PL140274B1 - Method of obtaining novel derivatives of 4-phenyl-1,3-dioxa-cis-5-iloalkenocarboxylic acids - Google Patents

Method of obtaining novel derivatives of 4-phenyl-1,3-dioxa-cis-5-iloalkenocarboxylic acids Download PDF

Info

Publication number
PL140274B1
PL140274B1 PL1983241920A PL24192083A PL140274B1 PL 140274 B1 PL140274 B1 PL 140274B1 PL 1983241920 A PL1983241920 A PL 1983241920A PL 24192083 A PL24192083 A PL 24192083A PL 140274 B1 PL140274 B1 PL 140274B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
oil
carbon atoms
cis
nmr
Prior art date
Application number
PL1983241920A
Other languages
English (en)
Other versions
PL241920A1 (en
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of PL241920A1 publication Critical patent/PL241920A1/xx
Publication of PL140274B1 publication Critical patent/PL140274B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych kwasów 4-fenylo-l,3-dio- ksan-cis-5-yloalkenokarboksylowych, które wywo¬ luja jedno lub wiecej dzialan antagonistycznych tromboksanu A2, oznaczanego dalej jako TXA2 i stanowia cenne srodki terapeutyczne.Wiadomo, ze TXA2 jest silnie dzialajacym srod¬ kiem, powodujacym skupienie plytek krwi i sku¬ tecznie zwezajacym naczynia. TXA2 jest równiez silnie dzialajacym zwieraczem oskrzelowych i tcha- wiczych miesni gladkich. Dlatego tez TXA2 moze byc zwiazany z szerokim zakresem chorób, na przy¬ klad z chorobami niedokrwienia serca takimi jak zawal miesnia sercowego, dusznica bolesna, z cho¬ robami naczyn mózgowych takimi, jak przejsciowe niedokrwienie mózgu, migrena i udar mózgu, z chorobami naczyn obwodowych takimi, jak miazdzycowe stwardnienie naczyn, choroba wlosni- czek, nadcisnienie i brak krzepnienia krwi spowo¬ dowany brakiem równowagi lipidów oraz z cho¬ robami plucnymi takimi, jak zator plucny, astma oskrzelowa, zapalenie oskrzeli, zapalenie pluc, za¬ burzenia w oddychaniu i rozedma. Mozna sie spo¬ dziewac, ze zwiazki, które wywoluja dzialanie antagonistyczne TXA2 sa cenne terapeutycznie w zapobieganiu lub leczeniu jednego lub wiekszej ilosci wymienionych wyzej chorób lub dowolnego innego stanu chorobowego, w którym pozadane jest wywolywanie dzialania antagonistycznegó TXA2.W zgloszeniu patentowym brytyjskim nr 8 004 647, opublikowanym pod nr 20467 33A opisano niektóre 4-podstawione kwasy l,3-dioksan-trans-5-yloalke- nokarboksylowe, których przykladem jest zwiazek 5 o wzorze A, jako inhibitory enzymu odpowiedzial¬ nego za synteze TXA2. Podobnie w publikacji Fried i in., Adv. Prostaglandin and ThromJao?cane Research, 1980, 6, 427^36 opisano niektóre kwasy 6-alkinylo -1,3-dioksan-cis-4-yloalkanokarboksylowe, 10 których przykladem jest zwiazek o wzorze B, sto¬ sowane do inhibitowania róznych enzymów w kas¬ kadzie kwasu arachidonowego. Jednakze dla ani jednej z grup kwasów 1,3-dioksanyloalkenokarbo- ksylowych nie opisano zadnego dzialania przeciw- 15 nego wobec dzialania TXA2. Nieoczekiwanie stwier¬ dzono, ze nowe, chemicznie odmienne 4-podstawio¬ ne kwasy l,3-dioksan-5-yloalkenokarboksylowe i ich pochodne o wzorze ogólnym 1 wykazuja wlasnosci antagonistycznie jednego lub wiecej 23 dzialan TXA* Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochod¬ nych kwasu 4-fenyloTl,3-dioksan-cis-5-yloalkeno- karboksylowych o wzorze ogólnym 1, w którym podstawniki Ra i Rb sa niezalezne od siebie i ozna- 2- czaja atom wodoru, grupe alkenylowa o 2—6 ato¬ mach wegla, grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla ewentualnie zawierajaca do trzech podstawników chlorowcowych, grupe pentafluorofenylowa, grupe arylowa lub aryloalkilowa, zawierajaca 1—4 ato- ¦d[} mów wegla w czesci alkilowej, z których ostatnie 140274140 274 dwie moga ewentualnie zawierac do trzech pod¬ stawników wybranych sposród atomów chlorowca, grup alkilowych o 1—6 atomach wegla, grup alko- ksylowych o 1—6 atomach wegla, grup alkileno¬ dioksylowych o 1—4 atomach wegla, trifluorome- tylowych, cyjanowych, nitrowych, hydroksylowych, alkanoiloksylowych; o 2—6 atomach wegla, alkilo- tio o 1—6 atomach wegla, alkanosulfonylowych o 1—6 atomach wegla, alkanoiloaminowych o 1—6 atomach wegla lub oksapolimetylenowych, zawie¬ rajacych 2—4 atomów wegla, z tym ograniczeniem, ze gdy oba podstawniki Ha i Rb oznaczaja grupy alkilowe lub alkenylowe, calkowita liczba atomów wegla w obu grupach Ra i Rb razem wynosi 8 lub mniej; lub Ra i Rb razem tworza grupe polimety- lenowa zawierajaca 2—7 atomów wegla ewentu¬ alnie podstawiona jedna lub dwiema grupami alki¬ lowymi o 1—4 atomach wegla, Re oznacza grupe hydroksylowa, n jest liczbe calkowita 1 lub 2, A oznacza grupe winylenowa, Y oznacza grupe po- limetylenowa zawierajaca 2—5 atomów wegla ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla; pierscien benzenowy B moze byc ewentualnie podstawiony jedna lub dwiema gru¬ pami wybranymi sposród atomów chlorowca, grup alkilowych o 1—6 atomach wegla, grup alkoksylo- wych o 1—6 atomach wegla, grup hydroksylowych, grup alkanoiloksylowych o 2—6 atomach wegla. grup alkanoiloaminowych o 1—6 atomach wegla, grup trifluorometylowych lub grup nitrowych; a podstawniki pierscienia dioksanowego w pozy¬ cjach 4 i 5 maja wzgledna konfiguracje cis; lub ich soli z zasada dostarczajaca fizjologicznie do¬ puszczalny kation.Jest zrozumiale, ze zwiazki o wzorze 1 zawieraja co najmniej dwa asymetryczne atomy wegla, to jest atomy wegla w pozycji 4 i 5 pierscienia dioksa¬ nowego i moga istniec i byc wyodrebnione w pos¬ taci racemicznej i optycznie czynnej. Ponadto zwiazki o wzorze 1 istnieja i moga byc wyodebnio- ne w postaci oddzielnych stereoizomerów E i Z.Wynalazek obejmuje swym zakresem postacie ra- cemiczne, optycznie czynne, stereoizomery lub ich mieszaniny zdolne do przeciwdzialania jednemu lub wiekszej liczbie dzialan TXA2 i znane sa spo¬ soby wytwarzania pojedynczych izomerów optycz¬ nych (na przyklad przez synteze z optycznie czyn¬ nych substratów lub przez rozklad postaci race- micznych) i pojedynczych stereoizomerów E i Z (na przyklad przez chromatograficzne rozdzielenie mieszanin) oraz sposób oznaczania wlasnosci anta- gonistycznych iTXA2 za pomoca standardowego testu przedstawionego w dalszej czesci opisu.W opisie symbole Ra, Rb, Re itd. sa stosowane do przedstawienia ogólnych rodników i nie maja zadnego innego znaczenia. Szczególnie cenna grupa Ra i Rb, gdy oznacza ona grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla jest na przyklad grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, pen- tylowa, heksylowa, heptylowa lub oktylowa, a gdy oznacza ona grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla podstawiona najwyzej trzema atomami chlorowca jest na przyklad grupa chlorometyIowa, 2-chloro- etylowa, trifluorometylowa lub 2,2,2-trifluoroety- lowa.Szczególnie cenna grupa Ra lub Rb, gdy oznacza ona grupe arylowa jest na przyklad grupa fenylo- wa, 1-naftyIowa lub 2-naftylowa, a gdy oznacza ona grupe aryloalkilowa zawierajaca 1—4 atomów 5 wegla w czesci alkilowej jest na przyklad grupa benzylowa, 1-fenyloetylowa lub 2-fenyloetylowa oraz gdy oznacza ona grupe alkenylowa zawiera- • jaca 2—6 atomów wegla jest na przyklad grupa winylowa, allilowa lub 2-metyloallilowa. 10 Szczególnie wartosciowymi podstawnikami, które moga byc obecne w pierscieniu benzenowym B lub w czesci aromatycznej i które stanowia lub sa czescia grup Ra lub Rb o wyzej podanym znacze¬ niu sa na przyklad wsród atomów chlorowca: atom 15 fluoru, chloru, bromu lub jodu, wsród grup alkilo¬ wych zawierajacych 1—6 atomów wegla: grupa metylowa, etylowa, propylowa lub izopropylowa, wsród grup alkoksylowych zawierajacych 1—6 ato¬ mów wegla: grupa metoksylowa, etoksylowa lub so propoksylowa, wsród grup alkilenodioksylowych zawierajacych 1—4 atomów wegla: grupa metyle- nodioksylowa, etylenodioksyIowa lub izopropyli- denodioksylowa, wsród grup alkilotio zawieraja¬ cych 1—6 atomów wegla: grupa metylotio lub ety¬ li lotio, wsród grup alkanosulfonylowych zawieraja¬ cych 1—6 atomów wegla: grupa metanosulfonylo- wa lub etanosulfonylowa, wsród grup alkanoilo¬ aminowych zawierajacych 1—6 atomów wegla: grupa formamidowa, acetamidowa lub propiona- 31 midowa, wsród grup alkanoiloksylowych zawiera¬ jacych 2—6 atomów wegla: grupa acetoksylowa lub propionyloksylowa i wsród grup oksapolimety¬ lenowych zawierajacych 2—4 atomów wegla: grupa o wzorze -CH2OCH2- lub -CH2CH2OCH2-. m Gdy jeden z podstawników Ra i Rb oznacza atom wodoru, korzystne jest, aby drugi z tych podstawników byl rozmieszczony przestrzennie tak, aby mial konfiguracje wzgledna cis w odniesieniu do podstawników w pozycja 4 i 5 pierscienia dio- 41 ksanowego. Szczególnie cenna grupa Ra i Rb, gdy razem tworza grupe polimetylenowa zawierajaca 2—7 atomów wegla jest na przyklad grupa etyle¬ nowa, trimetylenowa, tetrametylenowa, pentamety- lenowa lub heksametylenowa i szczególnie cennym 45 podstawnikiem tej grupy wybranym sposród grup alkilowych zawierajacych 1—4 atomów wegla jest na przyklad grupa metylowa. Szczególnie cenna grupa Y jest na przyklad grupa etylenowa, trime¬ tylenowa lub tetrametylenowa i szczególnie cen- 11 nym podstawnikiem tej grupy jest na przyklad grupa metylowa.Szczególnymi przykladami podstawników Ra i Rb sa na przyklad atom wodoru, grupa metylowa, ety¬ lowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, penty- 55 Iowa, heksylowa, oktylowa, winylowa, allilowa, 2-metyloallilowa, trifluorometylowa, chlorometylo- wa, 2-chloroetylowa, fenylowa, ewentualnie pod¬ stawiona atomem fluoru, chloru, bromu, grupa me¬ tylowa, metoksylowa, trifluorometylowa, metylotio, w metanosulfonylowa, nitrowa, hydroksylowa, cyja- nowa, acetamidowa, metylenodioksylowa lub mety- lenooksymetylenowa (-CH2OCH2-), grupa dichloro- fenylowa, dimetylofenylowa, pentafluorofenylowa, 1-naftylowa, 2-naftylowa lub benzylowa lub sa na • przyklad, gdy Ra i Rb razem toworza grupe trime-140 274 jtylenewa, pentainetylenowa lub heksametylenowa ewentualnie podstawiona grupa metylowa.^Szczególnie cennym pierscieniem benzenowym B jest gpupa Jenylowa, ZanetylafenyIowa, 2-etylofe- nylowa, :2-izopropylofenylGwa, 2-raietoksyfenylowa. 2-fluoro£enylowa, 2-chlorofenylowa, 2-bromofeny- lowa, 2-hydroksyfenylowa, '2-trifluorometylofenyIo¬ wa, 3-trlfluorometylofenylowa, 3-fluorofenyJowa, ^chlorofenylowa, 4-fluorofenylowa, 4-metylofeny- lowa lub 2^-difluorofenylowa.^Korzystraa wartoscia dla n Jest liczba calkowita jeden. Korzystne jest, gdy sasiednie w stosunku do A atomy wegla 'maja konfiguracje, wzgledna cis, to jest konfiguracje vZ. Korzystnie jest, gdy pier¬ scien benzenowy B Jest 'niepochstawiony, orto-pod- stawiony;atomem fluoru, trhloru, .grupa metylowa tayilteoksylowa, Maaetoksylowa, etylowa lub izopro- ipylowa lab ^metJHpodstawiony stton&eon fluoru lub chloru.Do korzystnej grupy pochodnych kwasu wedlug wynalazku naleza te zwiazki o wzorze la, w któ¬ rym (i) Ra i Rb sa njezatezne od ciebie i oznaczaja jatom wodoru iub &£*$&$ alkilowa o 1—r4 .atomach w^gla ewentuakaie;^ads4;awieiia 1—3 atomami chlo- r^wea^ (ii) jeden z podstawników Ra i Rb oznacza i atam wodoru lub grupe alkilowa o 1^4 atomach wegla a drugi z podstawników oznacza grupe fe- nylowa, naftyIowa Lub fenyloalkUowa zawierajaca 1—4 Dornów wegla w -czesci .alkilowej ewentualnie ,podfrt»wiana 1 lub 2 podstawnikami wybranymi sposród atomów chlorowca, grup alkilowych o 1—4 atomach -wegla,jgrup alkpk$y,lowych o .1^4. atomach wegla, gr.up alkilenodioksylowych o 1—4 atomach wegla, .grup trifluorometylowych, cyjanowych, nitrowych, hydroksylowych, grup alkanoiloksylo- wych o 2—4 atomach wegla, grup alkilotio o 1—4 atomach wegla, grup alkanosulfonylowych o 1—4 atomach wegla, grup alkanoiloaminowych o 1—4 atomach wegla i grup oksapolimetylenowych o 2—4 atomach wegla, lub .grupe pentófluorofenylowa, (iii) jeden z podstawników Ra i Rb oznacza atom wo¬ doru, a drugi oznacza grupe alkilowa zawierajaca 5—8 atomów wegla lub grupe alkenylowa zawiera¬ jaca 2—6 atomów wegla lub (iv) oba podstawniki Ra i Rb razem tworza grupe polimetylenowa za¬ wierajaca 2—7 atomów wegla ewentualnie podsta¬ wiona grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla: i pier¬ scien benzenowy B jest ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem znajdujacym sie w pozy¬ cji 2, wybranym sposród atomów chlorowca, grup alkilowych ^zawierajacych 1—4.atomów wegla, grup -aikoksyiowych -zawierajacych 1—4 atomów -wegla, grup hydroksylowych, grup alkanoiloksylowych za¬ wierajacych 2—4 atomów wegla, alkarwftfóamino- wyeh zawierajacych 1-^-4 atomów wegla i grup tri- fiuctfometylowych'lub jest podstawiony w pozycji 3 atomem chlorowca: i podstawniki w pozycji 4 i 5 pierscienia tfioksanowego maja ^wzglejdna konfigu¬ racje cis: ltfb-ich sole z zasada dostarczajaca fizjo¬ logicznie dopuszczalny kation.Korzystnymi grupami dla róznych podstawników wsród podanych powyzej grup sa na przyklad: wsród grup alkilowych zawierajacych 1—4 atomów wegla: grupa metylowa, etylowa, propylowa, izo- propylowa lub butylowa, wsród grup alkilowych zawierajacych 5—8 atomów wegla: grupa pentylo- wa, heksylowa, heptylowa, oktylowa, wsród grup alkoksylowych zawierajacych 1—4 atpmów wegla: grupa metoksylowa lub etoksylowa, wsród grup § alkilowych zawierajacych 1^4 atomów wegla pod¬ stawionych 1—3 atomami chlorowca: grupa chloro- metylowa, 2-chloroetylowa, 2,2;2-trifluoroetyIowa lub trifluorometylowa, wsród grap fenyloalkilo- wych zawierajacych 1—4 atomów wegla w czesci 10 alkilowej: grupa benzylowa, 2-fenyloetylowa, 1-fe- nyloetylowa, wsród atomów chlorowca: atom flu¬ oru, chloru lub bromu, wsród grup alkilenodioksy¬ lowych zawierajacych 1—4 atomów wegla: grupa metylenodioksyIowa, etylenodioksylowa lub izo- 15 propylidenodioksylowa, wsród grup alkanoiloksy- lowych zawierajacych 2—l atomów wegla, grupa acetoksylowa lub propionyloksylowa, wsród grup alkilotio -zawierajacych 1—4 atomów wegla, grypa metyiotio lub etylotio, wsród grup alkanosulfony- 20 lowych zawierajacych 1-^ Atomów wegla, grupa metanosulfonylówa' lub etanosulfonylowa, wsród grup alkanoiloaminowych: grupa acetamidowa lub propionamidowa i wsfoid grup oksapolimetyleno¬ wych zawierajacych 2—4 atomów ^wegla: grupa 25 metylenooksymetylenowa (-CH2OCH2)1 lub ejyleno- ksylowa (-CH2CH20-).Korzystne kombinacje podstawników Ra i Rb obejmuja na przyklad Ai) Ra i Rb oba oznaczaja atomy wodoru, grupy metylowe, etylowe, propylo- 30 we, butylowe lub trifluororrtetylowe, - (ii) Jeden z podstawników oznacza atom wodoru, .a ..'drugi oznacza grupe trifluorometylowa, chiorontelylawa, benzylowa, izopr^pyiowa, heksylowa, v oktalowa,,- fe¬ nyIowa, ewentualnie, podatawiKDna.il lute:& atomami 35 fkioru,; chhMfu, gcupami ttietylowirmi, metoksyltiwy- mi,. trifli^rjometyilowymi, hydcsoksylow/y^^yjado¬ wymi, metyiotio lub aeeiamidowy^ni; grupie vpy¬ lowa podstawiona g^Ui^a metyienodipksylowa iub metytenooksymetytlenowa (*€HiQjGH2-),, grupe,;pen- 40 tafluorofenyIowa, 1-naftylowaJuk 2-na£tylowa/ (iii) Ra i Rb razem -tworza grupe ttrimetyleoowa, tetrametylenowa., pentametytenowa, jfeiekaawjietyie- 1 nowa ;lub .grupe o wzocze ^CHgCIJr GHCU3 * 45 Szczególnie korzystnymi .grupami 41a < Ra lub cEb, gdy oznaczaja one mono -lub; ^wupodsifcawione .gru¬ py fenylowe-sa na przyklad grupy 2rrfluoto- 3-flu- oro-, 4-fluor,o-,. 2rchloro-, : 3-i€jiloro», ^rchloro-, 2-bromo-, 3-brorno^, 4-l?r:Qmo-y2-nietylO'.-, 3-nquetylo-, 50 Mnetylo^, .2r-n}etoksy-, 3rmetoksy-, ^^mejtpj^y-, ,,.2-p^ifluorometylo-, 3-triil^prom^t^J^, ^tritluoro- :metylo-, ^^ydroksy-,, 4Tcyjano-, _ 4rme^;Qtfp-, ^^acetami^do-, .^^dicl^lcrpTr 2,4-d?xnetylo-, 3&rrae- tylenodioksy- i .3fMmety^oQ^4^yleno).7j^^ 5C we.Szczególnie korzystnymi grupami .clla pierscienia benzenowego sa na przyklad fgrupa ;fenylowa lub grupy 2-fluoro-, 2-chloro-, 2^bromo-, ^rm^lo-, 2-etylo-, 2-izopropyl9-, , 2^metoksy-, 2-hydroksy-, 09 3-fluoro- lub 3-chlorofenylowe.Do dalszej korzystnej grupy kwasów wedlug wy¬ nalazku naleza zwiazki o wzorze - Ib, w którym (i) Ra i Rb oba oznaczaja atomy wodoru, grupy mety¬ lowe, etylowe, propylowe, butylowe lub trifluoro- w metylowe: (ii) Ra i Rb razem tworza grupe trime-140 274 7 8 tylenowa, tetrametylenowa, pentametylenowa, hek- sametylenowa lub grupe o wzorze -CH2CH2- -CHCH3-CH2CH2-: lub (iii) Ra oznacza grupe alki¬ lowa zawierajaca 3—8 atomów wegla, grupe tri- fluorometylowa, chlorometylowa, 2-chloroetylowa, pentafluorofenylowa, fenylowa, benzylowa lub naf- tylowa, z których trzy ostatnie moga byc ewentu¬ alnie podstawione 1 lub 2 atomami chlorowca lub grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, gru¬ pami alkoksylowymi o 1—4 atomach wegla, gru¬ pami trójfluorometylowymi, hydroksylowymi, cyja- nowymi, grupami alkilotio o l—4 atomach wegla lub grupami alkanoiloaminowymi o 1—4 atomach wegla, grupami metylenodioksylowymi lub metyle- nooksymetylenowymi, a Rb oznacza atom wodoru; pierscien benzenowy B jest niepodstawiony lub oznacza grupe 2-halogenofenylowa, 2-alkilofenylo- wa o 1—4 atomach wegla w czesci alkilowej, 2-al- koksyfenylowa o 1—4 atomach wegla w czesci al- koksylowej, 2-hydroksyfenylowa lub 3-halogeno- fenylowa; Ra i podstawniki w pozycji 4 i 5 pier¬ scienia dioksanowego maja wzgledna konfiguracja cis i atomy wegla sasiadujacego z grupa winyle- nowa maja wzgledna konfiguracje cis: lub sole tych zwiazków z zasada dostarczajaca fizjologicznie dopuszczalny kation.Korzystnymi grupami dla Ra, gdy oznacza ona grupe alkilowa zawierajaca 3—8 atomów wegla sa na przyklad grupa izopropylowa, butylowa, hek- sylowa lub oktylowa.Korzystnymi grupami wsród podstawników gru¬ py Ra, która oznacza grupe fenylowa, benzylowa lub naftylowa sa na przyklad wsród atomów chlo¬ rowca: atom fluoru, chloru lub bromu, wsród grup alkilowych zawierajacych 1—4 atomów wegla: gru¬ pa metylowa, wsród grup alkoksylowych zawiera¬ jacych 1—4 atomów wegla: grupa metoksylowa wsród grup alkilotio zawierajacych 1—4 atomów wegla: grupa metylotio i wsród grup alkanoiloami- nowych: grupa acetamidowa. Korzystnymi grupami wsród podstawników pierscienia benzenowego B sa na przyklad, wsród grup 2-chlorowcowych: grupa 2-fluoro, 2-chloro lub 2-bromo. wsród grup 3-chlo- rowcowych: grupa 3-fluoro lub 3-chloro, wsród grup 2-alkilowych zawierajacych 1—4 atomów wegla: grupa 2-metylo-, 2-etylo lub 2-izopropylo i wsród grup 2-alkoksylowych zawierajacych 1—4 atomów wegla: grupa 2-metoksylowa.Szczególnymi solami zwiazków o wzorze 1 sa na przyklad sole z metalami alkalicznymi i metalami ziem alkalicznych takimi, jak lit, sód, potas, magnez i wapn, sole glinowe i amonowe i sole iTaminami organicznymi lub zasadami czwartorze¬ dowymi tworzacymi fizjologicznie dopuszczalne ka¬ tiony takie, jak sole z metyloamina, dimetyloamina, trimetyloamina, etylenodiamina, piperydyna, mor- folina, pirolidyna, piperazyna, etanoloamina, trieta- noloamina, N-metyloglukamina, wodorotlenkiem tetrametyloamoniowym i wodorotlenkiem benzylo- trimetyloamoniowym.Korzystne zwiazki otrzymywane sposobem wed¬ lug wynalazku sa opisane w przykladach wykona¬ nia, a wsród nich szczególnie interesujacy jest kwas 5(Z)-7-(2,2-dietylo -4-fenylo-l,3-dioksan-cis - 5 - ylo)- heptenowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. , Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym podstawniki maja znaczenie wyzej podane, wytwa¬ rza sie przez reakcje aldehydu o wzorze ogólnym 2, w którym Ra, Rb, pierscien benzenowy B i n maja wyzej podane znaczenie, z odczynnikiem Wittiga o wzorze 3, w którym Rd oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, zwlaszcza grupe metylowa lub etylowa albo grupe arylowa, zwla¬ szcza fenylowa, M+ oznacza na przyklad kation metalu alkalicznego, taki jak kation litu, sodu lub lub potasu, a Y ma wyzej podane znaczenie. Proces ten na ogól prowadzi do otrzymania zwiazków o wzorze 1, w których atomy wegla przylegajace do grupy winylenowej maja przewaznie konfigu¬ racje wzgledna cis, to jest izomer Z. Jednakze zwiazki o wzorze 1 o konfiguracji wzglednej trans (izomer E) równiez tworza sie w procesie i moga byc otrzymane przez konwencjonalne rozdzielanie wytworzonej wczesniej mieszaniny izomerów Z i E.Proces dogodnie prowadzi sie w rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, na przyklad w rozpuszczalniku aromatycznym, takim jak benzen, toluen lub chlo- robenzen, w eterze takim jak 1,2-dimetoksyetan, eter dibutylowy, tetrahydrofuran, w dimetylosulfo- tlenku lub tetrametylenosulfonie lub w mieszaninie jednego lub wiekszej ilosci takich rozpuszczal¬ ników lub rozcienczalników. Proces zwykle pro¬ wadzi sie w temperaturze od —80°C do 40°C, lecz korzystnie w temperaturze zblizonej do tempera¬ tury pokojowej, to jest w zakresie 15—35°C.W razie potrzeby mozna zwiekszyc ilosc produk¬ tu o konfiguracji wzglednej trans przez dobór od¬ powiedniego rozpuszczalnika, na przyklad sulfonu tetrametylenowego i/lub dodatek halogenku me¬ talu alkalicznego, na przyklad bromku litu do mie¬ szaniny reakcyjnej.Stosowane odczynniki Wittiga o wzorze 3 sa na ogól zwiazkami znanymi o mozna je zwykle otrzy¬ mac przez reakcje odpowiednich halogenków fos- foniowych z mocnymi zasadami takimi, jak wodo¬ rek sodu, diizopropyloamidek litu, t-butanolan po¬ tasu lub butylolit, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jaki jest stosowany w tym procesie i zwykle wytwarza sie je in situ bezposrednio przed prowa¬ dzeniem procesu.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna otrzymac w procesach przedstawionych na schemacie 1, w którym wystepuja nastepujace oznaczenia: rea¬ genty — (i) NaOEt, EtOH, bromek allilu, (ii) LiAlH4 lub LiBH4, THF, (iii) p-TsOH,RaRb, Co lub RaRb, C(OMe)2, (iv) Zn(BH4)2, EfcO, (v) Os, CH2CH2, nastepnie PhsP; lub Os04, NaJ04, t-BuOH, H20, (vi) NaH, DMSO, BrCH^OMek, (vii) H+, HzO; a R oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, na przyklad Me lub Et, albo w procesach przedstawionych na schemacie 2, w którym wyste¬ puja nastepujace oznaczenia: reagenty — (i) B2H6; nastepnie H202, (ii) chlorockromian pirydyniowy, CH2C12; lub DCCJ, DMSO, pirydyna, TFA, (iii) NaBH4, EtOH, (iv) p-TsCl,pirydyna; nastepnie NaJ, aceton, H, (v) 1,3-ditian, diizopropyloamidek litu, THF, —78°C, (vi) Fjzotan cerpwoamonowy, 0°C. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 19 6014*274 Te procesy obejmuja selektywne przeksztalcanie grup funkcyjnych, znane w ?syntezie zwiazków o analogicznej budowie, takich jak prostaglandyny i ich analogi i zwykle stosuje sie warunki reakcji podobne do znanych. Na przyklad, gdy zwiazek za¬ wiera podstawniki alkilotio, wówczas stosuje sie odpowiednia kolejnosc, aby uniknac niewlasciwego etapu utleniania (np. etap (vi) na schemacie 2). Podobnie, gdy w pierscieniu benzenowym B znajduje sie podstawnik hydroksy¬ lowy, wówczas stosuje sie wyjsciowy zwiazek o wzorze 4, w którym podstawnik hydroksylowy jest zabezpieczony, na przyklad jako jego eter tri- metylosylilowy. Nastepnie grupe zabezpieczajac 4 usuwa sie, na przyklad przez reakcje z fluorkiem tetrabuty^oamoniowym jako koncowy -etap przed prowadzeniem procesu iwedlug wynalazku. Podob¬ nie, gdy w pierscieniu benzenowym B znajduje sic podstawnik acyloksylowy, mozna go otrzymac przez acylowanie odpowiedniej pochodnej hydroksylowej o wzorze 2 stosujac tonweucjonakiy proces jako etap koncowy.Mieszanine stereoizometfów w pozycji 4 4 5 pier¬ scieni dioktanowych otrzymuje sie wedlug sche¬ matu 14 konieczne jest wydzielenie zadanego ste- reóiaomeru cis, korzystnie po-cykRzacji 5-alMlo-l,3- -dloksanów o wzorze 7 w konwencjonalny sposób, taki jak chromatografia. 5-alliio-l,3-dk)ksany o wzorze 7 mozna równiez otrzymac przez reakcje wymiany acetalu, na przy¬ klad przez reakcje <4,5-cis)-5-a^ino-2,2-dimetylo-4- fenylo-l,3-dioksanu z nadmiarem odpowiedniego ketonu Lab aldehydu o wzorze KaRfe.CO (Lub jego dimetyleaoetalu lub ketalu) w obecnosci kwasu p-toluenosuifonowego. Ten sposób i zwiazane z nim alternatywy opisane sa w przykladach wykonania.Ketoestry o wzorze 4 mozna otrzymac znanymi sposobami opisanymi w przykladach wykonania.Gdy pozadana jest sól zwiazku o wzorze 1, w którym Re oznacza grupe hydroksylowa, wytwarza sie ja przez reakcje, z odpowiednia zasada dostar¬ czajaca fizjologicznie dopuszczalny kation lub w inny znany sposób. Gdy pozadana jest optycznie czynna postac zwiazku o wzorze 1, prowadzi sie jeden z opisanych wyzej procesów stosujac optycz¬ nie czynny zwiazek wyjsciowy. Albo tez, gdy Re oznacza grupe hydroksylowa, racemiczna postac tego zwiazku mozna poddac reakcji z optycznie czynna postacia odpowiedniej zasady, na przyklad eferydyny, wodorotlenku N;N,N-trimetylo(l-fenylo- etyló)amoniowego lub l-fenyloetyloaminy; a nas¬ tepnie po konwencjonalnym rozdzieleniu i;ak otrzy¬ manej mieszaniny diastereorzomeryeznej sbK, na przyklad przez krystalizacje frakcyjna -z odpiawied- niego rozpuszczalnika, takiego jak a^kanol o 1—4 atomach wegla, optycznie czynna ¦postac zwtaziku o wzorze 1 mozna wydzielic przez dzialanie kwa¬ sem w znany sposób, na przyklad kwasem solnym.Jak zaznaczono wczesniej zwiazki o wzorze 1 wykazuja wlasnosci antagonizowania jednego lub wiecej dzialan TXA2, na przyklad niektórych dziaT lan na plytki krwi, uklad naczyniowy i/lub pluca.Antagonizm mozna przedstawic w jednym z naste¬ pujacych testów: 36 55 60 10 (a) standardowy model aortalny królika obmyslo¬ ny przez Pipera i Vane'a (Nature, 1969, 2J3, 23^35) stosujac jato agoniste swieco «porza.toona próbke TXA2, wywolany przez dodanie 25fi#$ kwasu ara- chidenowego do 250 jwl osocza Hrólika bogatego w plytki z dodatkiem cytrynianu i pozostawienie mieszaniny do skupienia sie przez 96 sekund przed uzyciem; (b) standardowy test skupienia plytek krwi oparty na opisanym przez Borna (Nature, 1082, [194, 927— —929) i obejmujacy pomiar hamowania przez ba¬ dany zwiazek skupienia sie osocza ludzkiego boga¬ tego w plytki z dodatkiem cytrynianu indukowane¬ go przez submaksymalne stezenie kwasu arachido- nowego (w zakresie 25—100 ^g/ml) i (c) standardowy test na zwezenie oskrzelj obejmu¬ jacy pomiar hamowania przez badany* zwiazek zwezania oskrzelji indukowanego w mp£e|u swinki morskiej Konzett-Rosslera (zmodyfikowanym fwzez CoUie^a i Jemesa, Brrt. J. Pharnawsd., 1967, 30, 283—307), przez podawanie dozylne srodka nasla¬ dujacego TXA*, U4661J) w ilosci W /"g/kg.Dla ilustracji .zwiazek o wyprze X — kwa$ 5(Zh -7-(2^2-din:e.tylo-4-Jenylo ^^ioksaa - cis^ylo^epjte- nowy posiada nastepujace ^wlasciwosci w powyz* szych testach: (a) pA* 6,26 (b) ICM okolo 6,7X1Q-*M (c) 90% redukcji zw-e^enja pskrzejj pr.zy 4aw,oe .5 mg/kg lv.Na ogól inme zwiazki o wyprze X wykazuja po¬ dobny lub lepszy neziom aJktyjWBosci w tescie (ai (pA2 5/)) i w £0 .najmniej jednym z ,te#tów Xb) j te) bez znaczacej toksycznosc* #rzy da^ce Akt^w^ stosowanej w tescje (c).Fftdofrnje oas»tej^uad«e zmteimtetywm grwy kwaaów o wznrze jtb wyk*ffl*ja TRmsWA aktoWM&sc w tescie (a* *#Aj £,ty i afctyw**sc jprjsy ppflawa»iu dousitny*fl w .dawiee 50 mg&jg tiub m*£?me mmei) w tescie (e) bez zadnyefc -czftttk iMtsyiesnróe*. gw,iaz- ki te zestawiono w fcatoe&i X.Tabela 1 Zwiazek Ra 10 11 ~12~ ~13~ 14 etyl Rb etyl pen^metylen mety4 \ mt*ty* & metyl metyT metyl ^etyl .metyl 4 fenyjl **#jUOTQfonyi &-Ohtlor©ie»^l metyl metyl etyl heksametyten 43-m€5ty]x)peo(taaietylen irifluorometyll H 2-chlorofenyl 3-chlorofenyI 4-chl 3-tfluorofenyl H" 3-metoksy- fenyl feny ^^lMoroienyl iffinyl fenyl fenyl fenyl ryl n fenyl fenyl Jfienyl140 274 11 12 c. d. tabeli 1 ¦ 1 15 . 16 .17.. 18 19 20 21 22 23 24 2 4-fluorofenyl 2-rtietylofenyl metyl 4-metoksy- fenyl 4-metylotio- fenyl izopropyl 3,4-metyleno- dioksyfenyl 3,4-(metyle- noksyme- tyleno)- fenyl metyl metyl 3 H H metyl H H H H H H metyl 4 fenyl fenyl 2-etylofenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl 2-metylofenyl Antagonizm dzialania TXA2 na uklad naczynio¬ wy mozna przedstawic w nastepujacy sposób: Samce szczurów (Alderley Park strain) znieczula sie pentaberbitalem sodu i kontroluje cisnienie krwi w tetnicy szyjnej. Srodek nasladujacy TXA2 znany jako U46619 (R. L. Jones i inni, Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids, wyd. S. M. Roberts i F. Scheinmamm, str. 211: Pergamon Press, 1979) podaje sie dozyl¬ nie poprzez zyle szyjna i ED50 (dawka konieczna do wytworzenia 5(rVb maksymalnego dzialania nad¬ cisnieniowego) ustala sie (n=3). Wartosc ED5o dla U46619 jest zblizona do 5 ^ug/kg. Nastepnie badany zwiazek podaje sie albo dozylnie przez zyle szyjna, albo doustnie przez rurke bezposrednio do zoladka i zwierze sprowokowane dawka ED50 zwiazku U46619, piec minut po podaniu badanego zwiazku a nastepnie kolejno po kazdych dziesieciu minutach az do chwili, gdy nadcisnieniowe dzialanie zwiazku U46619. nie jest dluzej blokowane.Dla zilustrowania w tym tescie lewoskretna pos¬ tac kwasu 5(Z)-(2,2-dietylo-4-fenylo-l,3-dioksan- -fcis-5-yloXheptenowego wykazuje znaczaca redukcje (30*/») nadcisnieniowego dzialania zwiazku U46619 nasladujacego TXA2 przez 120 minut po doustnym podaniu dawki 50 mg/kg. Jednakze korzystne zwiazki o wzorze 1 wykazuja znaczace zmniejsze¬ nie nadcisnieniowego dzialania U46619, na przyklad ptzez co najmniej 60 minut po dozylnym podaniu dawki 10 mg/kg lub mniejszej bez zadnych znaków toksycznosci tej cjawki aktywnej. Do innych zwiaz¬ ków wedlug wynalazku, Które wykazuja znaczace zmniejszenie nadcisnieniowego dzialania U46619 ; przez co najmniej 60 minut po podaniu doustnym w powyzszej próbie naleza na przyklad zwiazki 1, 2, 3, 5, 11, 13, 20, 21, 23 i 24 wymienione w tabeli 1., Jak zaznaczono juz wczesniej, zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac do zapobiegania lub leczenia cho¬ rób lub niepomyslnych stanów u zwierzat cieplo- krwistych, w których pozadane jest antagonizowa¬ nie jednego lub wiecej dzialan TXA2. Zwiazki o wzorze 1 w tym celu mozna podawac doustnie, doodbytniczo, dozylnie, podskórnie, domiesniowo lub przez inhalacje tak, aby dawka 0,5—20 mg/kg byla podawana do czterech razy dziennie zmienia¬ jac sie ze sposobem podawania, stanem, wielkoscia i wiekiem pacjenta.Zwiazki o wzorze 1 zwykle sa stosowane w pos¬ taci kompozycji farmaceutycznej zawierajacej zwia¬ zek o wzorze 1 lub jego sól okreslona powyzej ra¬ zem z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcienczal¬ nikiem lub nosnikiem. Takie kompozycje moga wystepowac w róznych postaciach. Na przyklad moga byc w postaci tabletek, kapsulek, roztworów lub zawiesin do podawania doustnego; w postaci czopków do podawania doodbytniczego; w postaci jalowych roztworów lub zawiesin do wstrzykiwa¬ nia dozylnego lub domiesniowego; w postaci aero¬ zoli roztworów do rozpylania lub zawiesin do po¬ dawania przez inhalacje i w postaci proszków razem z farjnaceutycznie dopuszczalnymi, obojetny¬ mi, stalymi rozcienczalnikami takimi jak laktoza do podawania przez wdmuchiwanie.Kompozycje farmaceutyczne mozna wytwarzac konwencjonalnymi metodami stosujac farmaceu¬ tycznie dopuszczalne rozcienczalniki lub , nosniki znane do tego celu. Tabletki i kapsulki do podawa¬ nia doustnego moga byc formowane dogodnie z. powloka jelitowa, na przyklad z octanoftalanu celulozy, aby zmniejszyc kontakt skladnika, aktyw¬ nego o wzorze 1 z kwasami zoladkowymi. ,¦ Kompozycje farmaceutyczne moga równiez za¬ wierac jeden lub wieksza ilosc srodków znanych i cennych w chorobach lub stanach, które beda poddane dzialaniu, na przyklad znane inhibitory agregacji plytek, srodki hypolipidemiczne, srodki antynadcisnieniowe, beta-adrenergiczne srodki blo¬ kujace lub srodki rozszerzajace naczynia moga znajdowac sie w kompozycjach farmaceutycznych wedlug wynalazku stosowanych do leczenia chorób serca lub naczyn. Podobnie antyhistamina, steroidy takie jak dipropionian beclometazonu, cromoglikat sodu, inhibitor fosfodiesteraza lub beta-adrener- giczny stymulat moga byc obecne w kompozycjach farmaceutycznych wedlug wynalazku stosowanych do leczenia chorób plucnych.Ponadto zwiazki o wzorze 1 moga byc równiez stosowane jako narzedzie farmakologiczne w roz¬ woju i standaryzacji systemu badan do oceny dzia¬ lania TXA2 na zwierzetach laboratoryjnych takich jak koty, psy, króliki, malpy, szczury i myszy, jako czesc badan nowych srodków terapeutycznych.Zwiazki o wzorze 1 moga byc równiez stosowane ze wzgledu na ich wlasnosci antagonistyczne TXA2 jako pomagajace w utrzymaniu zywotnosci krwi i naczyn krwionosnych u zwierzat cieplokrwistych poddanych sztucznemu, pozaustrojowemu obiegowi, na przyklad podczas transplantacji konczyn lub narzaclów. Stosowane do tego celu zwiazki o wzo¬ rze 1 lub ich farmakologicznie dopuszczalne sole sa podawane tak, aby osiagnac równomierne ste¬ zenie w zakresie 0,5—50 mg/l w krwi.Przedmiot wynalazku jest zilustrowany w przy¬ kladach wykonania nie ograniczajacych, jego za¬ kresu, w których jesli nie podano inaczej, to: (i) odparowanie prowadzi sie jako odparowanie ro¬ tacyjne pod próznia; 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 , 60140 274 13 14 (ii) operacje prowadzi sie w temperaturze pokojo¬ wej, w zakresie 18—26°C; (iii) kolumne chromatograficzna wykonano z Merck Kieselgel 60 (art 7734) stosujac okolo 50—70 g Si02 na gram próbki i kontrolujac proces za po¬ moca hromatografii cienkowarstwowej na Merck 0,25 mm Kiselgel 60F 254 plates (art. 5715); ma¬ terialy otrzymane z firmy E. Merck z DarmstadL w RFN; (iv) wydajnosci podano tylko dla ilustracji i nie zawsze sa one maksymalne; (v) widmo NMR oznaczano przy 90 MHz w CDC13 stosujac tetrametylosilan (THS) jako wzorzec wew¬ netrzny i wyrazano jako przesuniecie chemiczno (wartosci delta) w stosunku do TMS stosujac nas¬ tepujace skróty do oznaczania wazniejszych pików: s — singlet, m — multiplet, t — trijilet, ta; — sze¬ roki, d — dublet.Gdy wartosc pojedynczego przesunieci* chemicz¬ nego jest dana dla multipletu (m) odpowiada to centralnemu punktowi sygnalów tworzacych mul¬ tiplet; (vi) wszystkie koncowe produkty wyodrebniaro jako racematy i1 (vii) te zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza grupe winylenowa moga zawierac 2—5% wagowych stereoizomeru E.Przyklad I. 2,0 g (2,2-Dimetylo-4-fenylo-l,3- -dioksan-cis-5-ylo)acetaldehydu dodano w atmosfe¬ rze argonu, mieszajac i chlodzac lodem do roztworu ylidu otrzymanego z 11,25 g bromku (4-karboksy- butylu)trifenylofosfoniow€go i 5,4 g dimsylu sodu (sól sodowa dimetylosulfotlenku w 150 ml suchego dimetylosulf©tlenku i mieszanine mieszano przez noc. Ostroznie dodano 200 ml wody i ekstrahowano eterem 3X150 ml usuwajac obojetny material. War¬ stwe wodna zakwaszono do pH 5—6 wodnym roz¬ tworem kwasu szczawiowego, nastepnie ekstraho¬ wano eterem, suszono Na2S04 i odparowano otrzy¬ mujac surowy produkt w postaci zóltego oleju.Produkt poddano chromatografii kolumnowej elu- ujac kolumne mieszanina toluen/actan etylu/kwas octowy (80:20:2 obj./obj.) otrzymujac 1,8 g kwasu 5(Z)-7 - (2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo)- heptenowego w postaci oleju. Olej zestalono po odstawieniu otrzymujac zwiazek o temperaturze topnienia 76—?8°C. NMR: 1,55 <6H, s), 1,3—2,6 (9H, m), 3,7—4,3 <2H, m), 5,1—5,5 (3H, m), 7,3 (5H, br s) i 9,59 (1H, s) ppm.Material wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób: Roztwór 10 g 2-allilo-3-okso-3-fenyloprop:oniRnu etylu w 20 ml suchego tetratoydrofuranu dodawano przez 5 minut do zawiesiny 2 g glinowodórku litu w 130 ml tetrahydrofuranu mieszajac w temperaturze *—78°C w atmosferze argonu. Miesza¬ nine pozostawiono do ogrzania do temperatury po¬ kojowej, mieszano przez 6 godzin a nastepnie trak¬ towano 25 ml octanu etylu i 100 ml roztworu wod¬ nego nasyconego chlorku amonu. Przesaczono, eks¬ trahowano faze wodna eterem (3X150 ml), wysu¬ szono warstwe eterowa Na2S04 i odparowano otrzyr mujac jasno brazowy olej w ilosci 10 g. Olej pod¬ dano chromatografii kolumnowej stosujac jakc eLuent'mieszanine chloroform/octan etylu (9:1 obj./ /obj). i otrzymano 5,4 g 2-allilo-l-fenylo-l,3-propa- nodiolu w postaci bezbarwnego oleju. NMR: 1,6— —2,2 (3H, m), 3,0 (1H, s) i 7,3 (5H, br, s).Roztwór 5,4 g 2-allilo-l-fenylo-l,3-propanodiolu 1 w 250 ml 2,2-dimetoksypropanu traktowano 25 mg kwasu p-toluenosulfonowego i pozostawiono- do odstania w temperaturze pokojowej przez noc. Po¬ dano 5 kropli trietyloaminy i po odparowaniu otrzymano brazowy olej, który poddano chromato- 10 grafii kolumnowej (krzemionka 30:1 na gram wagi próbki), eluujac kolumne mieszanina toluen/heksan (1:1 obj./obj.) i otrzymano 2,1 g (4,5-cis)-5-all£Lo-2,2- -dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksanu w postaci bez¬ barwnego oleju, który zestalono po odstaniu cftrzy- 15 trujac produkt o temperaturze topnienia 41~43°C.NMR: 1,55 (6H, s), ,1,2—1,6 (3H, m) 3,8—4,2 (2H, m), 4,8—5,9 (3H, m), 5,2 <1#, d, J=2,7 Hz) i 7,3 <5H, br, s) ppm oraz 1,8 g (4,5-tran&)-5-allilo-2,2-dimetylo- -4-fenylo-l,3-dioksanu w postaci bezbarwnego ole- 20 ju, który zestalono po odstaniu i otrzymano produkt o temperaturze topnienia 31—34PC. NMR;: 1,4 (3H, s), 1,5 (3H, s), 1,3—2,2 (3H, m), 3,5-7-4,0 AZ&, m), 4,5 (1H, d, J= 10 Hz, 4,7—5,8 (3H, m) i 7,3 (5H, br, s) ppm. Przez roztwór 2,1 g (4,5-cis)-5-allilo*2,2- 25 -diinetylo-4-fenylo-l,3-dioksanu w 2fiQ ml chlorku metylenu w temperaturze —78°C przepuszczono ozon, a£ do wywolania trwalego niebieskiego ko* loru. Roztwór przeplukano argonem az do odbarwie¬ nia. Dodano roztwór 2,1 g tuifenylofosfii&y w 4i0.pl 3Q dichlorometanu i mieszanine, pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej*; Po odparowa¬ niu poddana , chromatografii tolijmnowej eluujar kolumne mieszanina chloroform/octan etylu (1-9:1 o|3J./obj,) i otrzymano 2,0 g (2,2-$irnetylp-^-i#n.ylo- 35 -l,3-dioksan-cis^5-ylo)acetaldehyduL w postaci bi?h lego,, osadu o temperaturze topnienia ,~ 67—6ft°C.NMR: 1,55 (6H, s), -?,fl—3,1 (3H, m,, 3^7—4,4 (zfl^JKi), 5,2 (1H, d, J=2,0 Hz) i 7^(5H, br^ s) ppm.- -.;.Otrzymany w postaci oleju sposobem aaialogiczh'- 40 nym do opisanego przez/C. S. Marvela-'i E D; Hegera w Organie Syntheses, Colli,; Vol. I,7str. 248), Przyklad II. Diazometan destylowano do hz- tworu 320 mg kwasic 5(Z)-7-(2,2-dimetylo-4-fenyló- -l,3-dioksan-cis-5-ylo)heptanowego w 10 ml suche¬ go eteru chlodzac lodem az do trwalego zóltozielo¬ nego zabarwienia w mieszaninie. Dodano lWo obj./ /obj. roztwór az do zakonczenia pienienia. Mieszai- nine zatezono, rozcienczono 20 ml tetracMÓrometa- nu, odbarwiono' weglem aktywnymi w temperatu¬ rze pokojowej i odparowano otrzymujac'' 3Ó01 mg- estru metylowego kwasu r5(Z)-M2iZ-cHmctyio-4-f¥- ' nylo-l,3-dioksan-Cls-5-ylo/heifcenowego 5 W postaci bezbarwnego oleju. NMR: 1,5 (6n, s),-4^4—2^,4 :(SH, m), 3,65 (3H, s), 3,7—4,3 (2H, rti), 5,2f(3H, m) i 7,3 (5H, s) ppm, m/e 332 (M+).Przyklad III. W sposób podobny do opisane¬ go w przykladzie I, z tym, ze stosowario bróhiek (4 - karboksypentyloHrifenylbfosfoniowy zamiast 60 bron-,ku (4-karboksybutylo)trifenylofosfoniowego, otrzymano 2,2 g kwasu 6(Z)-8~(2,2-dimetyIo-4-fe- nylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo) oktanowego w postaci, bezbarwnego oleju. NMR: 1,5 r(6H, s), 1,2—3,5 (UH, m), 3,7—4,3 (2H, m) i 7,3 (5H, m) ppm, m/e C5 404 M+ + (CH^Si. 55140 274 15 16 Przyklad IV. W sposób podobny do opisane¬ go w przykladzie I, lecz wychodzac z (2,2-dietylo- -4-fenylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo)-acetaldehydu otrzy¬ mano kwas 5(Z)-7-(2,2-dietylo-4-fenylo-l,3-dioksan- -cis-5-ylo)heptanowy w postaci bezbarwnego oleju z wydajnoscia 45%. NMR: 0,7—1,2 (6H, m), 1,3—2,6 (13H, m), 3,7—4,3 (2H, m), 5,1—5,5 (3H, m) i 7,3 (5H, br, s) ppm, m/e: 347 (M++ H) i 317 (M+ — —C2H5).Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco: Roztwór 20 g (4,5-cis)-5-allilo-2,2-dimetylo-4-fe- nylo-l,3-dioksanu w 400 ml tetrahydrofuranu trak¬ towano roztworem 10 ml 2M kwasu solnego w 100 ml wody i uzyskany roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Mieszanine od¬ parowano. Otrzymany brazowy olej rozpuszczone w 200 ml octanu etylu. Roztwór przemyto woda (3X100 ml), wysuszono nad Na2S04 i odparowano otrzymujac 17 g surowego erytro-2-allilo-l-fenylo- -1,3-propanodiolu w postaci bezbarwnego oleju, który stosowano bez dalszego oczyszczania.Roztwór 17 g surowego erytro-2-allilo-l-fenylo- -1,3-própanodiolu w 200 ml toluenu, zawierajacy 10 g 3-pentanonu i 50 mg kwasu p-toluenosulfono- wego ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny stosujac aparat Dean Starka do usuwa¬ nia wody.: Mieszanine reakcyjna rozcienczono 100 ml toluenu, przemyto 50 ml wodnego 2M roztworu wodorotlenku sodu, a nastepnie 100 ml wody, wy¬ suszono nad Na2S04 i odparowano otrzymujac bra¬ zowy olej, który poddano chrofatografii kolumno¬ wej stosujac toluen jako eluent i otrzymano 5,8 g (4,5-cis)-5-alliIo-2,2-dietylo-4-fenylo-l ,3-dioksanu w postaci bezbarwnego oleju. NMR: 0,7—1,2 (6H, m), 1,4^-2,6 (7H, m), 3,7^1,3 (2H, m), 4,7—5,9 (3H, m); 5,2 (1H, d, J = 3 Hz) i 7,3 (5H, m) ppm.- Przez 5,8 g (4,5-cis)-5-allilo-2,2-dietylo-4-fenylo- -1,3-dioksanu w 600 ml dichlorometanu w tempe¬ raturze —78°C przepuszczono ozon, az do wywola¬ nia trwalej barwy niebieskiej. Roztwór przepluka¬ no agronem az do odbarwienia. Nastepnie dodano roztwór 7,5 g trifenylofosfiny w 150 ml dichloro¬ metanu i mieszanine mieszano przez noc w tem¬ peraturze —2Q°C i przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszanine odparowano i pozostalosc oczyszczano przez chromatografie kolumnowa, elu- ujac kolumne mieszanina chloroform/octan etylu (19:1 obj./obj.) i otrzymano 4,3 g (2,2-dietylo-4-fe- nylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo)-acetaldehydu w postaci bezbarwnego oleju. NMR: 0,7—1,2 (6H, m), 1,6—3,0 (7H, m), 3,6^1,4 (2H, m), 5,2 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,3 (5H, br, s) i 9,5 (1H, s) ppm.Przyklad V. W sposób podobny do opisanego w przykladzie I, lecz - stosujac [2,2-dimetylo-4-(2- -metylofenylo)-l,3-dioksan-cis - 5 - ylo] - acetaldehyd otrzymano 0,69 g kwasu 5(Z)-7-[2,2-dimetylo-4-(2- -metylofenylo)-l,3-dioksan-cis-5-ylo]heptanowego w postaci bialego stalego produktu o temperaturze topnienia 72—75°C. NMR: 1,55 (6H, s), 2,3 (3H,s), 1,3—2,7 (9H, m)/3,7—4,3 (2H, m), 5,0—5,6 (3H, m) i 7,1—7,6 (4H, m), ppm, m/e: 333 (M+ + H).Zwiazek wyjsciowy otrzymano w postaci oleju stosujac proces analogiczny do opisanego w przy¬ kladzie I; NMR: 1,5 (3H, s), 1,6 (3H, s), 1,8—2,9 (3H, s), 2,4 (3H, s), 3,6-4,2 (2H, m), 4,9 (1H, d, J-9Hz), 7,1—7,6 (4H, m) i 9,45 (1H, s) ppm. Wyj¬ sciowy 2-allilo-3-(2-metylofenylo)-3-oksapropionian etylu otrzymano w postaci oleju stosujac sposób podobny do opisanego przez C. S. Marvela i i F.D. Hagers w Organie Syntheses Coli. Vol. I, str. 248.Wyodrebniono nastepujace zwiazki posrednio analogiczne do zwiazków otrzymanych w przykla¬ dzie I: 10 (a) 2-allilo-l-(2 - metylofenylo) - 1,3 - propanodiol w postaci bezbarwnego oleju: NMR: 1,6—2,6 (3H, m), 2,3 (3H, s), 3,7 (2H, d), 4,8—6,0 (4H, m) i 7,0—7,7 (4H, m) ppm; (b) (4,5-cis)-5-allilo-2,2-dimetylo-4-(2 - metylofenylo)- ii -1,3-dioksan w postaci oleju; NMR: 1,3—2,6 (3H, ml 1,55 (6H, s), 2,3 (3H, s), 3,7^1,3 (2H, m), 4,8—5,8 (3H, m), 5,3 (lH,d,J=2,7 Hz) i 7,0—7,7 (4H, m) ppm.Przyklad VI. W sposób podobny do opisane¬ go w przykladzie I, lecz stosujac (4-fenylo-l,3-dio- 20 ksan-cis-5-ylo)acetaldehyd otrzymano: kwas 5(Z)- -7-(4-fenylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo)heptenowy w pos¬ taci bezbarwnego oleju z wydajnoscia 61%, który nastepnie zestalono do produktu o temperaturze topnienia 42—46°C, NMR: 1,5—2,6 (9H, m), 3,7^,3 25 (2H, m), 4,8—5,6 (5H, m) i 7,3 (5H, br, s) ppm, m/e 290 (M+).Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco: Roztwór 50 g surowego erytro-2-allilo-3-fenylo- -1,3-propanodiolu w 100 ml toluenu zawierajacy 30 5 ml dimetoksymetanu i 25 mg kwasu p-tolueno- sulfonowego ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 2 godziny. Dodano dalsze 2 ml dimetoksyme¬ tanu i ogrzewanie kontynuowano przez godzine.Mieszanine reakcyjna ochlodzono i przemyto woda 35 (2X50 ml). Faze organiczna wysuszono nad Na2SOl i odparowano. Otrzymany brazowy olej oczyszcza¬ no metoda chromatografii kolumnowej eluujac ko¬ lumne toluenem i otrzymano 520 mg (4,5-cis)-5- -allilo-4-fenylo-l,3-dioksanu w postaci bezbarwne- 40 go oleju; NMR: 1,5—2,6 (3H, m), 3,7^,3 (2H, m), 4,8—5,9 (5H, m), 5,3 (1H, d, J= 6Hz) i 7,3 (5H, br s) ppm.Roztwór 500 mg zwiazku A w 5 ml alkoholu t-butylowego dodano do roztworu zawierajacego 45 1,2 g nadjodanu sodu, 5 ml wody, 35 ml alkoholu t-butylowego i 5 mg czterotlenku osmu. Miesza¬ nine mieszano przez 3 godziny, dodano 100 ml wody do rozpuszczenia osadu i wodny roztwór ekstrahowano toluenem (3X50 ml). Ekstrakty wy- 50 suszono nad Na2S04, odparowano i poddano chro¬ matografii kolumnowej, stosujac jako eluenut mie¬ szanine chloroform/octan etylu (19:1 obj./obj.).Otrzymano 200 mg (4-fenylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo)- acetaldehydu w postaci bezbarwnego oleju, NMR. 55 2,1—3,2 (3H, m), 4,1 (2H, m), 4,1 (2H, m), 4,9—5,4 (3H, m), 7,3 (5H, br, s) i 9,6 (1H, br, s) ppm.Przyklad VII. Roztwór 500 mg 3-(2,2-dime- tylo-4-fenylo - l,3-dioksan-cis-5-ylo)propionaldehydu w 5 ml suchego dimetylosulfotlenku dodano w 60 atmosferze argonu, chlodzac lodem do mieszanego roztworu ylidu wytworzonego z 24 g bromku (4-kar- boksypropylo)trifenylofosfoniowego i dimsylu sodu w ilosci 1,2 g w 20 ml suchego dimetylosulfotlenku.Mieszanine mieszanko przez 18 godzin, dodano 50 ml •» wody i wodny roztwór ekstrahowano eterem140 274 n 18 (3X50 ml) usuwajac obojetny material. Warstwe wodna zakwaszono do pH 5—6 przez dodnnie 2M kwasu solnego i ekstrahowano eterem (4X50 ml).Polaczone ekstrakty wysuszono nad Na2S04 i od¬ parowano. Pozostaly olej zólty oczyszczono przez chromatografie kolumnowa eluujac kolumne mie¬ szanina toluen/octan etylu/kwas octowy (80:20:2 obj./obj.obj.) i otrzymano 300 mg kwasu 4(Z)-7-(2,2- -dimetylo -4-fenylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo)heptanowe- go w postaci oleju: NMR: 1,5 (6H, s), 1,3—2,6 (9H, m), 3,7—4,3 (2H, m) 4,9—5,4 (3H, m) i 7,3 (5H, brs) ppm m/e: 191, 107 i 91.Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco: 11 ml IM roztworu borowodoru w tetrahydrofu- ranie dodawano przez 10 minut do chlodzonego lo¬ dem i mieszanego roztworu 2,32 g (4,5^cis)-5-allilo- -2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksanu w 50 ni suche¬ go tetrahydrofuranu w atmosferze argonu. Miesza¬ nie kontynuowano przez 30 minut i mieszanine traktowano kolejno 20 ml IM wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 5 ml 30% wag/obj. nadtlenku wodoru. Po uplywie dalszych 30 minut dodano 100 ml nasyconej solanki i mieszanine ekstrahowa¬ no octanem etylu (3X70 ml). Ekstrakty wysuszono nad Na2S04 i odparowano otrzymujac 2,6 g 3-(2,2- -dimetylo- 4-fenylo-l,3-dioksan-cis-5-yto)- 1 - propa- nolu (B) w postaci bezbarwnego oleju, który stoso¬ wano bez dalszego oczyszczania. Zawiesine 1,62 g chlorochromianu pirydyny w 25 ml dichlorometanu poddano reakcji z roztworem 1,25 g zwiazku B w 10 ml dichlorometanu. Mieszanine mieszan'; przez 40 minut, nastepnie dodano 100 ml eteru i roztwór wylano do krótkiej kolumay zawieraja¬ cej 25 g aktywnego krzemianu magnezu o 60— —100 Mesh. Kolumne calkowicie eluowano eterem i eluat odparowano. Pozostaly olej oczyszczano me¬ toda chromatografii kolumnowej eluujac kolumne mieszanina chloroform/octan etylu (9:1 obj./obj.) i otrzymano 550 mg 3-(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3- -dioksan-cis-5-ylo) propionaldehydu w postaci bez¬ barwnego oleju: NMR: 1,55 (6H, s), 1,2—2,3 (5H, m), 3,7—4,3 (2H, m), 5,2 (1H, br, s), 7,3 (5H, br, s) i 9,55 (1H, s) ppm.Przyklady VIII—XX. Stosujac proces po¬ dobny do opisanego w przykladzie I, lecz wycho¬ dzac z odpowiedniego aldehydu o wzorze 2, w któ¬ rym n= l i ylidu wytworzonego z bromku (4-kar- boksyhutylo)trifenylofosfonlowego, otrzymano zwia¬ zki o wzorze Ib, w którym Ra=^Rb=grupa metylo¬ wa, zestawiono w tabeli 2.Tabela 2 Przy¬ klad | 1 VIII IX X XI XII XIII XIV -XV XVI XVII XVIII Podstaw¬ nik pierscie¬ nia B ' 2 i 2-C1 2-F 2-CF3 2-OMe 2-Pri 2-Et 2,6-F2 3-F 4-Me 3-CF3 3-C1 1 Temperatura topnienia °C 3 58—62 71—74 olej 112—114 olej olej olej 50—53 94—99 55—58 olej NMR (pierscien B-IH) ppm 4 2,28 (3H,m 7,75 (lH,m) 7,07 (3H,m 7,5 (lH,m) 7,55 (4H,m) 7,1 (4H,m) 3,7 (5H,s; OMe) 7.2 (3H,m) 7.3 (lH,m) 3,03 (lH,m) 1,21 (6H,d) 7,17 (3H,m) 7,46 (lH,m) 2,57 (2IJ,q) 1,13 (3H,t) i 6,86 (3H,m) 7,19 (lH,m) 6,8—7,5 7,1—7,28 (4H,m) 2,3 (3H,s; CH3) 7,4—7,58 (4H,m) 7,0—7,3 (4H,m) Widmo ma¬ sowe m/e 1 5 (M+H) 353 (M+H) 337 (M+H) 387 , (M+H) 349 ; _~(M+H)_~ 361 (M+H) 347 (M+H) 35& | (M^-Me) 321,150 | (M+H) 333 (M-Me) 386,1698 J (M-Me) 337,120 Zasada/ /wydaj¬ nosc °/o 1 6 1 D/63 D/35 D/33 1 T/59 _D/32_ T/31 T/44 1 D/27 1 T/80 1 T/93 T/60140 274 19 20 i XIX XX 2 4-NOa 4-F 3 olej 74^77 4 7,4^-8,4 (4H,m) 6,5—7,4 (4H,m) c.d 5 (M) 363,1671 (M+H) 337 . tabeli 2 6 B/69 T/75 Uwagi: (i) NMR: oznaczano przy 90 MHz w CDC1, ; wszystkie widma zawieraly nastepujace dodatkowe sygnaly: 1,55 (6H, s, CH,), 1,3—2,6 (9H, m; CH2, CH), 3,7—4,3 (2H, m, OCH2) i 5,1—5,5—(3H, m; CH=CH, OCHPh). (ii) Zasady stosowano do wytwarzania ylidów: D — dimsyl sodu + dimetylosulfotlenek T — t-butanolah potasu + tetrahydrofuran b — butylolit + tetrahydrofuran Rozpuszczalnik stosowany do wytwarzania ylidu byl stosowany do reakcji miedzy ylidem i aldehydem o wzorze 2. (iii) W przykladzie XIX ylid dodawano do roztworu aldehydu w tetraliydrofuranie w temperaturze —70°C.Wyjsciowe aldehydy o wzorze 2, w którym Ra=Rb=CH3 a n=l, otrzymano z wydajnoscia 56—95tyo z odpowiednich pochodnych o wzorze 7, w którym Ra=Rb=CH3 sposobem analogicznym do opisanego w przykladzie I wychodzac z odpo¬ wiedniego 2-allilp-3-(podstawiony fenylo)-3-okso- propionianu etylu o wzorze 5, w którym R oznacza grupe etylowa. Wlasciwosci aldehydów przedsta¬ wiono w tabeli 3.Tabela 3 Nr VIIIa IXa Xa XIa XIIa XIIIa XIVa XVa XVIa XVIIa XVIIIa XIXa XXa Pod¬ stawnik pierscie¬ nia B 2-C1 2-F 2-CF3 2-OMe 2-Pri 2-Et 2,6-F2 3-F 4-Me 3-CF3 3-C1 4-NOj 4-F NMR (pierscien D-IH) 7,25 (3H, m) 7,55 (lH,m) 7,12 (3H,m) 7,4^-8,4 (4H,m)4 IR (-CHO) cm-*1 1720 1720 1720 1720 1720 1720 1720 1720 1720 1720 1720 1715 1720 Postac fizyczna olej 1 olej 1 olej olej olej 1 olej 1 stala 1 t.t 46— —47° | olej olej 1 olej 1 olej 1 olej 1 olej 1 Uwagi: IR: widmo w podczerwieni oznaczono jako ciekly film na plytkach z soli kamiennej. 1 NMR: wszystkie widma zawieral^ nastepujace dodatkowe sygnaly: 1,55 (8H, s, CH,), 2,0—3,1 (3H, m, CH-,CH, CHO), 3,7 (2H, m, OCH,) i 5,2 (1H, d, J=2Hz, OCHPh). widma NMR nie oznaczano; zwiazek zasadniczo czysty, co stwierdzono metoda chromatografii cienkowarstwowej (TLC) (SiO,:l:9 obj./obj. octan etylu/chloroform), W tabeli 4 przedstawiono wyodrebnione zwiazki posrednie -(4,5-cis)-allilo-2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3« -dioksy o wzorze 7, w którym Ra=Rb=grupa me¬ tylowa (izomeryczny (4,5-trans)-5-allilo-2,2-dimety- lo-4-fenylo-l,3-dioksan usunieto przez chromatogra¬ fie): Tabela 4 25 45 50 et §5 Nr VIIIb IXb 1 Xb XIb XIIb XIIIb XIVb XVb XVIb XVIIb XVIIIb XIXb XXb Podstaw¬ nik pier¬ scienia B 2-C1 2-F 2-CF3 2-OMe 2-Pri 2-Et 2,6-F2 3-F 4-Me 3-CF3 3-C1 4-NOa 4-F NMR (pier¬ scien B-i H) 7,27 (3H,m) 7,07 (3H,m) 7,52 (4H,m) 7,11 (4H,m) 7,17 (3H,m) 7,42 (lH,m) 1,21 (3H,m,Me) 6,95 (2H,m) 7,31 (lH,m) 6,8—7,45 (4H,m) 7,0—7,25 (4H,m) 2,3 (3H,s,CH3) 7,4^7,65 (4H,m) 7,1—7,35 (4H,m) 7,4^8,4 (4H,m) 6,9—7,4 (4H,m) Wydaj¬ nosc 38 24 10 56 21 42 80 28 21 30 26 33 39 Pos¬ tac fi¬ zycz¬ na olej olej olej 1 stala 1 olej 1 olej 1 olej 1 olej 1 olej 1 olej | olej olej olej Uwagi: NMR: widma wszystkich zwiazków zawieraly nastepujace sygnaly: 1,55 (6H, m), 1,2—1,6 (3H, m), 3,8—4,2 (2H, m), 4,8—5,9 (3H-m) i 5,2 (1H, d, J=2,7 Hz).Wydajnosci: wydajnosci podane sa z 2-allilo-3- -(podstawione fenylo)-3-oksopropionianu o wzo¬ rze 5, w którym Ra=Rb=metyl a R=etyl. Podana dla przykladu XIVb jest z zasadniczo czystego ery- tro-2-allilo-l -(2,6 - difluorofenylo) - 1,3 - propandiolu,140 274 21 22 a podanoa dla przykladu XIb jest z erytro- do treo-2-allilo-l-(2-metoksyfenylo)-l ,3-propandiolu.Pochodne 5-allilo-l,3-dioksanu o wzorze 7, w któ¬ rym Ra=Rb=metyl, otrzymano przez cyklizacje formy erytro odpowiedniego 2-allilo-l-(podstawiony fenylo)-l,3-propandiolu o wzorze 0a, w którym Ra=Rb=metyl, w obecnosci 2,2-dimetoksypropanu, sposobem analogicznym do opisanego w przykla¬ dzie I. Zadane erytrodiole o wzorze 6a otrzymano razem z odpowiadajacymi im treo-diolami o wzo¬ rze 6b w postaci olejów przez redukcje 2-allilo-3- -(podstawiony fenylo) - 3 - oksopropionianu etylu o wzorze 5 glinowodorkiem litu lub borowodor¬ kiem litu i stosowano bez dalszego oczyszczania ]ub charakteryzowania.Mozna tez wytwarzac erytro-diole o ozorze 6o zasadniczo nie zawierajace izomeru treo o wzo¬ rze 6b w dwuetapowym procesie redukcji, stosujac najpierw borowodorek cynku, a nastepnie glinowo- dorek litu. Ten ostatni proces jest zilustrowany w sposobie wytwarzania erytro-2-allilo-l-p(2,6-diflu- orofenylo)-l,3-propandioli: (a) Roztwór 1,7 g bezwodnego chlorku cynku w 20 ml bezwodnego eteru dodano do mieszanej zawiesiny 1,1 g borowodorku sodu w 40 ml bez¬ wodnego eteru i mieszanine mieszano przez 18 go¬ dzin. Staly produkt usunieto przez odsaczenie. Nas¬ tepnie dodano roztwór 1,4 g 2-allilo-3-(2,6-diflu- orofenylo)-3-oksopropionianu etylu w 10 ml bez¬ wodnego eteru w czasie 5 minut do przesaczu, który ochlodzono do temperatury 0°C. Mieszanine mieszano przez 45 minut w temperaturze 0°C, a nastepnie dodano 2M kwas solny az do za¬ przestania wydzielania sie gazu. Faze organiczna oddzielono, przemyto nasyconym roztworem solan¬ ki, wysuszono nad MgS04 i odparowano. Otrzyma¬ no 1,3 g oleju, który oczyszczano metoda chroma¬ tografii kolumnowej na krzemionce (40 g) stosujac 15*/o obj./obj. octanu etylu w eterze naftowym o temperaturze wrzenia 60—80°C jako eluent.Otrzymano 400 mg erytro-2-allilo-3-(2,6-difluoro- fenylo)-3-hydroksypropionianu etylu (A) w postaci oleju; NMR: 1,02 (3H,t), 2,58 (3H,m), 3,12 (lH,m), 3,90 (2H,q), 5,13 (3H,m), 5,83 (lH,m), 6,83 (2H,m) i 7,24 (b) Roztwór 340 mg estru A w 10 ml bezwodnego eteru dodawano przez 3 minuty w atmosferze azotu do mieszanej zawiesiny 12G mg glinowodorku litu w 3€ ml bezwodnego eteru w temperaturze 0'C.Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 30 minut i ochlodzono woda z lodem. Nastepnie dodano 2 mi octanu etylu w 1© ml bezwodnego eteru, a nastepnie 23 mi nasyconego roztworu chlorku amonu. Mieszanine rozdzielono przez fil¬ tracje. Faze organiczna przemyto nasyconym roz¬ tworem solanki, wysuszono nad MgS04 i odparo¬ wano otrzymujac 252 mg erytro^-allilo-MS^-di- fluorofenylo)-l,3-propanodioiu w postaci oleju; NMR: 2,30 (5H,m, 3;6G (2H,d), 5,18 (3H,m), 5,9 (lH,m), 6,«5 (2H,m) i 7,30 (lH,m) ppm.Sposób z uzyciem borowodorku iitu zilustrowano na przykladzie wytwarzania 2-allilo-l-(2-etylofe- nyloM ,3-propandiolu: Roztwór 7,3 g 2-allilo-3-(2-etylofenylo)-3-okso- propionianu w 40 ml suchego tetrahydrofuranu po¬ dawano przez 10 minut do mieszanej zawiesiny 1,32 g borowodorku litu w 40 ml suchego tetrahyd¬ rofuranu w temperaturze 0°C w atmosferze azotu Nastepnie mieszanine mieszano w temperaturze po- , kojowej przez 18 godzin, ochlodzono do temperatu¬ ry 0—5°C i dodano 40 ml wody. Wodna miesza¬ nine zakwaszono do pH 2 stezonym kwasem sol¬ nym i ekstrahowano octanem etylu (3X120 ml).Polaczone ekstrakty przemyto nasyconym roztwo- 10 rem solanki, wysuszono nad MgSOl i odparowano.Pozostaly olej w ilosci 6,1 g oczyszczono przez chro¬ matografie na krzemionce (180 g) stosujac jako eluent mieszanine 3:7 obj/obj. octan etylu/eter naf¬ towy o temperaturze wrzenia 60—80°C i otrzymano 15 4,0 g 2-allilo-l-(2-etylofenylo)propano-l,3-diolu za¬ wierajacego postac erytro i treo w stosunku 4:1 NMR: 1,19 (3H,m), 2,04 (5H,m), 2,59 (3H,m), 3,76 (2H,m), 5,02 (3H,m), 5,67 (lH,m), 7,17 (3H,m) i 7,47 (lH,m) ppm. 20 Wyjsciowe 2 - allilo - 3 - (podstawione fenyJo)-3- -oksopropioniany etylu o wzorze 5, w którym R oznacza grupe etylowa, mozna otrzymac w postaci olejów przez allilowanie odpowiedniego 3-(podsta- wione fenylo)3-oksopropionianu stosujac ogólny 25 sposób Marvela i Hagera. Przykladami estrów o wzorze 5 otrzymanych w ten sposób sa te, w któ¬ rych pierscien benzenowy B oznacza grupe 2-chlo- ro-, 3-chIoro-, 3-fluoro, 2-metoksy-, 2-izopropylo-, 2-trifluorometylo-, 3-trifluorometylo- i 4-metylo- 3{) fenyIowa. Wyjsciowe 3-oksopropioniany otrzymano stosujac jeden z nastepujacych znanych i typowych procesów: (a) reakcje odpowiedniego podstawionego chlorku benzoilu z etylomalonianem t-butylu i etanolanem 36 magnezu z wytworzeniem etylo-2-(podstawionego benzoilo)ma]onianu t-butylu, który nastepnie pod¬ daje sie termolizie w temperaturze 1Q0°C pod próz¬ nia w obecnosci kwasu p-toluenosulfonowego (na przyklad takie 3-oksopropioniany, w których pier- 40 scien benzenowy B oznacza grupe 2-chloro-, 2-me¬ toksy-, 2-izopropylo- i 2-trifluorómetylpfenylowa); lub (b) reakcje odpowiedniego podstawionego chlorku benzoilu z dwulitowa sola majonianu etylu (ptrzy- 45 mana z dwóch równowazników molowych butylo- litu w heksanie w temperaturze —70°C) w tempe¬ raturze —65°C, a nastepnie zakwaszenie W tempe¬ raturze pokojowej (na przyklad takie 3-oksoprppjo- niany, w których pierscien benzenowy B oznacza se grupe^ 3-fluoro-, 3-chloro-, 3-tjijluprometylo- i 4- -metylofenylowa).Alternatywnie wyjsciowe 2-aIlilo-3-(poclstawi9ne fenylo)-3-oksopropioniany o wzorze 5, w którym R oznacza grupe etylowa mozna otrzymac z etylo- M malonianu t-butylu, jak przedstawiono ponizej: (a) 28,0 g weglanu potasu podano do mieszanego roztworu 37,6 g etylomalonianu t-butylu w 100 ml suchego N,N-dimetyloformamidu. Po uplywie 1 go¬ dziny dodano 34 ml bromku allilu. Mieszanine n0 ogrzewano w temperaturze 70°C przez 66 godzin, ochlodzono do temperatury pokojowej i rozcien¬ czono 900 ml wody. Otrzymana mieszanine ekstra¬ howano octanem etylu (3X200 ml). Ekstrakty wy¬ suszono nad MgSC4 i odparowano. Otrzymany olej ^ oczyszczano metoda chromatografii kolumnowej140 274 23 24 eluujac kolumne mieszanina 1:15 obj./obj. octanu etylu/eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60— —80°C otrzymujac 15,6 g etylo-2-allilomalonianu t-butylu w postaci bezbarwnego oleju o tempera¬ turze wrzenia 70—72°C przy 26,6 Pa; NMR: 1,21 (3H, t), 1,42 (9H,s), 2,66 (2H,m), 3,28 (1H, m), 4,16 (2H,q), 5,06 (2H,m) i 5,76 (lH,m) ppm. (b) 2,8 g wodorku sodu (50°/o obj./obj. dyspersja w oleju mineralnym) dodawano przez 15 minut do ochlodzonego lodem roztworu 13,4 g etylo-2-allilo- malonianu t-butylu w 120 ml suchego DMF w at¬ mosferze azotu. Mieszanine mieszano w tempera¬ turze pokojowej przez 45 minut i ochlodzono do temperatury 0°C. Przez 2 minuty dodawano 10,1 g chlorku 2-etylobenzoilu i mieszanine mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Odparo¬ wano DMF i pozostalosc wytrzasano z woda w ilosci 100 ml i octanu etylu w ilosci 200 ml. Faze octanowa oddzielono, przemyto nasyconym roztwo¬ rem solanki, wysuszono nad MgS04 i odparowano.Otrzymano 21,8 g oleju oczyszczano metoda chro¬ matografii kolumnowej na krzemionce (650 g) sto¬ sujac toluen jako eluent i otrzymano 14,3 g etylo- -2-allilo-2-(2-etylobenzoilo)malonianu t-butylu w postaci oleju; NMR: 1,25 (15H, m), 2,7 (2H,q), 2,9 (2H,d), 4,12 (2H,q), 5,31 (2H,m), 6,05 (lH,m) i 7,35 (4H,m) ppm. (c) mieszanine 14,3 g etylo-2-allilo-2-(2-etyloben- zoilo)malonianu t-butylu, 4 ml bezwodnika octowe¬ go i 100 ml kwasu p-toluenosulfonowego w 200 ml kwasu octowego ogrzewano w temperaturze 140°C w atmosferze azotu przez 75 minut, a nastepnie od¬ parowano. Pozostalosc wytrzasano z mieszanina 100 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodu i 100 ml octanu etylu. Faze organiczna wysuszono nad MgS04 i odparowano. Otrzymano 9,3 g oleju, który oczyszczano metoda chromatografii kolumno¬ wej stosujac toluen jako eluent. Otrzymano 7,4 g 2-allilo-3-(2-etylofenylo)-3-oksopropionianu etylu w postaci jasnozóltego oleju; NMR: 1,19 (6H,m), 2,74 (4H,m), 4,15 (3H,m), 5,05 (2H,m), 5,79 (lH,m), 7,30 (3H,m) i 7,61 (lH,m) ppm.Sposób analogiczny do powyzszego (a)—(c) sto¬ sowano ponadto do wytwarzania: (i) 2-allilo-3-(2,6-difluorofenylo)-3 - oksopropionia- nu etylu w postaci oleju; NMR: 1,2 (3H,t), 2,70 (2H,m), 4,17 (3H,m), 4,92 (2H,m), 5,73 (lH,m), 6,95 (2H,m) i 7,26 (lH,m) ppm; i (ii) 2-allilo - 3-(2-fluorofenylo)-3 - oksopropionianu etylu w postaci oleju; NMR: 1,23 (3H,t), 2,67 (2H,m), 4,20 (3H,m), 5,04 (2H,m), 5,83 (lH,m), 7,09 (2H, m), 7,37 (lH,m) i 7,73 (lH,m) ppm.Charakterystyczne dane NMR dla innych repre¬ zentatywnych 2-allilo-3-oksopropionianów o wzo¬ rze 5, w którym R oznacza grupe etylowa, otrzy¬ manych w postaci olejów przez bezposrednia re¬ akcje etanolami sodu i odpowiedniego 3-(podsta- wionego fenylo)-3-oksopropionianu etylu sa naste¬ pujace: (i) 2-alliior3-(2-trifluorometylofenylo)- 3- oksopro- pionian efylu; NMR: 1,21 (3H,m), 2,75 (2H,m), 4,14 (3H,m), 5,04 (2H,m), 5,90 (lH,m) i 7,59 (4H,m) ppm; (ii) 2-allilo - 3-(2 - chlorofenylo)-3 - oksopropionian etylu; NMR: 1,20 (3H,m), 2,71 (2H,m), 4,18 (3H,m), 4,93 (2H,m), 5,73 (lH,m) i 7,34 (4H;m) ppm; i (iii) 2-allilo-3-(2-metoksyfenylo)-3 - oksopropionian etylu; NMR: 1,17 (3H,m), 2,69 (2H,m), 4,10 (6H,m) 5,00 (2H,m), 5,81 (lH,m), 6,95 (2H,m), 7,38 (lH,m) i 7,51 (lH,m) ppm. 5 Przyklady XXI—XXII. Stosujac sposób po¬ dobny do opisanego w przykladzie I otrzymano nastepujace kwasy o wzorze 1: (Przyklad XXI): Kwas 5(Z)-7-[(2,4,5-cis)2-metylo-4- -fenylo-l,3-dioksan-5-ylo]heptenowy w postaci sta- io lej o temperaturze topnienia 31—32°C, z wydaj¬ noscia 55°/o; NMR 1,0—2,4 (12H,m), 3,7^1,3 (2H,m), 4,7—5,0 (2H,m) i 7,1—7,5 (5H,m) ppm; Jako zwia¬ zek wyjsciowy stosowano [(2,4,5-cis)-2-metylo-4-fe- nylo-l,3-dioksan-5-ylo]acetaldehyd oraz t-butano- 15 lan potasu i tetrahydrofuran zamiast dimsylu sodu i dimetylosulfotlenku.(Przyklad XXII): kwas 5(Z)-7-(2,2-dipropylo-4-fe- nylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo)heptenowy w postaci ole¬ ju z wydajnoscia 60°/o; NMR: 0,8—2,8 (23H,m), 3,6— 20 —4,3 (2H,m), 5,0—5,6 (3H,m), 7,1—7,6 (5H,m) i 9,3 (1H, br, s) ppm. Jako zwiazek wyjsciowy stosowano (2,2-dipropylo-4-fenylo-l,3-dioksan-cis-5 - ylo)acetal- dehyd.Wyjsciowy acetaldehyd w przykladzie XXI otrzy- 25 mano jako olej [NMR: 1,45 (3H,d, J=5,0 Hz), 2,1— —3,1 (3H,m), 4,05 (2H,s), 4,7—5,1 (2H,m), 7,1—7,5 (5H,m) i 9,55 (lH,s) ppm] z wydajnoscia 89°/o przez utlenianie (2,4,5-cis-5-allilo-2-metylo-4-fenylo-l,3- -dioksanu, który otrzymano w postaci oleju [NMR: 30 1,45 (3H,d, J = 5,0 Hz), 1,5—2,6 (3H,m), 3,7^i,3 (2H,m), 4,8—5,1 (4H,m), 5,3—5,8 (lH,m) i 7,1—7,5 (5H,m) ppm] z wydajnoscia 79% przez cykli- zacje formy erytro-2-allilo-l-fenylo-l,3-propanodiolu z acetaldehydem, stosujac sposób analogiczny do 35 sposobu opisanego w przykladzie I.Wyjsciowy acetaldehyd w przykladzie XXII otrzymano jako olej z wydajnoscia 95°/o przez utle¬ nianie (4,5-cis)-5-allilo-2,2-dipropylo-4-fenylo-l,3- -dioksanu stosujac proces podobny do opisanego w przykladzie IV. Ostatni dioksan otrzymano w pos¬ taci oleju; NMR: 0,7—2,7 (17H,m), 3,7^4,2 (2H,m), 4,7—5,8 (4H,m) i 7,0—7,4 (5H,m) ppm, z wydajnoscia 4210/© przez reakcje erytro-2-allilo-l-fenylo-l,3-pro- panodiolu z 3-pentanonem stosujac podobny proces do opisanego dla analogicznego zwiazku w przykla¬ dzie IV.Przyklad XXIII. Stosujac sposób podobny do opisanego w przykladzie IV otrzymano kwas 5(Z)- 50 -7-[2,2-dietylo-4-(2-fluorofenylo)-l,3 - dioksan - cis-5- -ylo]heptenowy; NMR: 0,7—1,2 (6H,m), 1,3—2,6 (13H,m), 3,7—4,3 (2H,m), 5,1—5,5 (3H,m), 7,11 (3H,m) i 7,52 (lH,m) ppm; produkt otrzymano w postaci oleju z wydajnoscia 54°/o wychodzac z [2,2-dietylo- ^ -4-(2-fluorofenylo)- l,3-dioksan-cis-5-ylo]acetaldehy- du, który zostal otrzymany z wydajnoscia 64% w postaci oleju o absorpcji w podczerwieni przy 1720 cm-1 przez utlenianie (4,5-cis)-5-allilo-2,2-di- etylo-4-(2-fluorofenylo)-l,3-dioksanu. Ten ostatni 60 zwiazek wykazywal sygnaly aromatycznych proto¬ nów (NMR) przy 7,15 (3H,m) i 7,58 (lH,m) ppm i byl otrzymywany z wydajnoscia 23°/o z erytro-2- -allilo-l-(2-fluorofenylo)-l,3-propappdiolu sposobem analogicznym do opisanego dla odpowiedniego w zwiazku wyjsciowego w przykladzie IV, lecz sto- 40140 274 25 26 sujac jako zwiazek wyjsciowy (4,5-cis)-5-allilo-2,2- -dietylo-4-(2-fluorofenylo)-l,3-dioksan.Przyklad XXIV. W sposób podobny do opi¬ sanego w przykladzie I, wychodzac z [2,2-bis(triflu- orometylo)- 4-fenylo-l,3-dioksan-cis-5 - ylo]acetalde- hydu otrzymano kwas 5(Z)-7-[2,2-bis(trifluoromety~ lo)-4-fenylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo]heptanowy w pos¬ taci bezbarwnego oleju z wydajnoscia 65%; NMR: 1,3—2,6 (9H,m), 4,0—4,5 (2H,m), 4,9—5,6 (3H,m), i 7,1—7,5 (5H,m) ppm; 426 (M+).Zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób: (a) roztwór 15,8 g chlorku p-toluenosulfonylu w 50 ml chlorku metylenu dodawano przez godzinr. do mieszanego roztworu 15,4 g surowero erytro-2- -allilo-l-fenylo-l,3-propanodiolu w 150 ml chlorku metylenu zawierajacego 12,0 ml trietyloaminy i utrzymywano w temperaturze 4°C. Mieszanina mieszano przez dalsza godzine w temperaturze 4°C, a nastepnie przez 64 godziny w temperaturze poko¬ jowej, po czym rozcienczono 500 ml eteru. Nastep¬ nie mieszanine przemyto kolejno 100 ml wody, 100 mi 5% wag/obj. wodoroweglanu sodu, 2X100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu solanki i wysuszono nad MgS04, po czym zatezono do oleju, który pod¬ dano chromatografii kolumnowej eluujac kolumna 10% obj./obj. roztworem octan etylu/heksan. Otrzy¬ mano p-toluenosulfonian 3-(erytro-2-allilo-l-fenylo- -1,3-propandiolu) (X) w postaci bezbarwnego oleju z wydajnoscia 69%. NMR: 1,8—2,3 (4H,m), 2,4 (3H,s), 3,7—4,2 (2H,m), 4,7—5,0 (3H,m), 5,35—5,3 (lH,m), 7,2—7,4 (7H,m) i 7,75 (2H,d, J = 8Hz) ppm. (b) roztwór 3,46 g estru (X) w 10 ml suchego eteru zawierajacy 5 mg kwasu p-toluenosulfono- wego dodawano przez 10 minut do mieszanego roz¬ tworu heksafluoroacetonu otrzymanego z 3,0 ml seskwihydratu, w temperaturze —70°C. Mieszanine mieszano przez 2,5 godziny, a nastepnie pozosta¬ wiono do ogrzania do temperatury pokojowej mie¬ szajac przez 16 godzin. Odparowano rozpuszczalnik i pozostaly olej rozpuszczono w 50 ml bezwodnego eteru i dodano 0,36 g wodorku sodu. Mieszana mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine i traktowano 2 ml etanolu i 50 ml eteru.Mieszanine przemyto woda (4X15 ml) wysuszono nad MgS04 i odparowano. Pozostaly olej poddano chromatografii kolumnowej eluujac kolumne 1,5% obj./obj. roztworem octan etylu/heksan i otrzymano (4,5-cis)- 5-allilo - 2,2-bis-(trifluorometylo)-4 - fenylo- -1,3-dioksan (Y) w postaci krystalicznej z wydaj¬ noscia 61l0/o. Produkt mial temperature topnienia 34—35°C a NMR: 1,6—2,5 (3H,m), 4,1—4,5 (2H,m), 4,8—5,7 (4H,m) i 7,1—7,4 (5H,m) ppm; m/e: 340 (M+). (c) przez roztwór 1,70 g dioksanu (Y) przepusz¬ czono ozon w 100 ml octanu etylu w temperaturze —78°C, az do wywolania trwalego niebieskiego za¬ barwienia. Nastepnie roztwór przeplukano argonem az do odbarwienia. Dodano roztwór 1,97 g trifeny- lofosfiny w 20 ml octanu etylu, a nastepnie miesza¬ nine mieszano przez 1 godzine w temperaturze —78°C i przez noc w temperaturze 4°C. Miesza¬ nine odparowano i pozostalosc oczyszczano metoda chromatografii kolumnowej, eluujac kolumne 15% obj./obj. roztworem octanu etylu/heksan. Otrzy- mono [2,2-bis(trifluorometylo)-4-fenylo-l,3-dioksan- -cis-5-ylo]acetaldehyd w postaci krystalicznej o temperaturze topnienia 52,5—53,5°C z wydaj¬ noscia 93%; NMR: 2,15—3,1 (3H,m), 4,0^,7 (2H,m), 5,55 (1H, br, s), 7,15—7,55 (5H,m) i 9,55 (lH,m) ppm; 5 m/e: 342 (M+).Przyklady XXV—XXVI. W sposób podobny do opisanego w przykladzie XXIV otrzymano: kwas 5(Z)-7-[(2,4,5]-2-trifluorometylo-4-fenylo-l,3- -dioksan-5-ylo]heptenowy (przyklad XXV) w pos- 10 taci krystalicznej o temperaturze topnienia 87,5— —88,5°C z wydajnoscia 76%; NMR; 1,2—2,7 (9H,m), 3,8—4,3 (2H,m), 4,95—5,6 (4H,m), 7,1—7,4 (5H,m) i 9,25 (1H, br, s) ppm; m/e: 357 (M+—H); i kwas 5(Z)-7-[(2,4-trans-4,5-cis)-2-trifluorometylo- 15 -4-fenylo-l,3-dioksan-5-ylo]heptenowy (przyklad XXVI) w postaci krystalicznej o temperaturze top¬ nienia 62—64°C z wydajnoscia 96%; NMR: 1,5—2,6 (9H,m), 3,85—4,5 (2H,m), 5,05—5,6 (4H,m, 7,1—7,5 (5H,m) i 9,85 (1H, br, s) ppm; m/e: 358 (M+). 20 Otrzymano nastepujace zwiazki posrednie: (i) [(2,4,5-cis)- 2-trifluorometylo-4-fenylo - 1,3 - dio- ksan-5-ylo]acetaldehyd w postaci oleju z wydaj¬ noscia 96%; NMR; 2,15—3,2 (3H,m), 4,0-4,2 (2H,m), 5,0—5,2 (2H,m), 7,15—7,5 (5H,m) i 9,6 (lH,s) ppm; 25 m/e: 274 (M+), i'' (ii) [(2,4-trans-4,5-cis)-2-trifluorometylo-4 - fenylo- -l,3-dioksan-5-ylo]acetaldehyd w postaci krystalicz¬ nej o temperaturze topnienia 62—63°C z wydaj¬ noscia 92%; NMR: 2,2—3,05 (3H,m), 3,8^1,65 (2H,m), .w 5,1—5,55 (2H,m), 7,15—7,5 (5H,m) i 9,6 (lH,s)l ppm.Te aldehydy otrzymano przez utlenianie odpo¬ wiednich 5-allilo-l,3-dioksanów sposobem opisa¬ nym w przykladzie XXIV. Te dioksany otrzymano razem przez zastapienie trifluoroacetaldehydu przez 35 heksafluoroacetoh w procesie (b) przykladu XXIV, a nastepnie przez chromatograficzne rozdzielanie na krzemionce z zastosowaniem 2% obj./obj. roz¬ tworu octan etylu/heksan jako eluenta. W wyniku rozdzielania otrzymano: (iii) (2,4,5-cis)- 5-allilo-2-trifluorometylo - 4-fenylo- -1,3-dioksan w postaci krystalicznej o temperatu¬ rze 60—61°C z wydajnoscia 49%; NMR: 1,6—1,95 (2H,m), 2,1—2,6 (lH,m), 3,9—4,4 (2H,m), 4,8—5,15 (4H,m), 5,3—5,8 (lH,m) i 7,2—7,4 (5H,m) ppm; m/e: 272(M+); i ¦ . (iv) (2,4-tran.g-4,5-cis)-5-allilo - 2 - trifluorometylo- -4-fenylo-l,3-dioksan w postaci krystalicznej o tem¬ peraturze topnienia 78—79°C z wydajnoscia 15%; M NMR: 1,65—2,45 (3H,m), 3,9-4,5 (2H,m), 4,8—5,8 (5H,m) i 7,25—7,45 (5H,m) ppm; m/e: 272 (M+).Przyklad XXVII. Roztwór zawierajacy eta- nolan sodu (otrzymany z 0,095 g metalicznego sodu) w 20 ml etanolu traktowano roztworem 0,12 g 51 kwasu 5(Z)-7-(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksari-cis- -5-ylo)heptenowego w 20 ml etanolu i mieszanine mieszano 2 godziny. Odparowano rozpuszczalnik do otrzymania bialego proszku, który krystalizowano z mieszaniny dichlorometan/heksan otrzymujac sól 60 sodcwa kwasu 5(Z)-7-(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3- -dioksan-cis-5-ylo)hetenowego w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 160—169°C (z rozkladem);mikroanaliza: znaleziono: C 66,1, H 7,5%; obliczono dla wzoru (Ci9H2504Na+l/4H20): w C 66,2 H 7,4%. 45140 2*74 27 28 Przyklad XXVIII. Roztwór zawierajacy 250 mg kwasu erytro-9-hydróksy-8-hydroksymetylo-9-feny- lononanowy, 93 mg 2,2-dimetoksypropanu i 3 mg kwasu p-toluenosulforiowego w 10 ml suchego THF mieszano przez 30 minut, a nastepnie pozostawiono do odstania przez noc. Podano 2 krople trietyloami- ny i mieszanine rozdzielono miedzy 50 ml eteru i 50 ml wody. Warstwe organiczna przemyto 20 ml nasyconego roztworu solanki, wysuszono nad MgS04 i odparowano otrzymujac olej, który poddano chro¬ matografii kolumnowej. Kolumne eluowano miesza¬ nina toluen/octan etylu/kwas octowy (80:20:2 obj.obj). otrzymujac 180 mg kwasu 7-(2,2-dimetylo- -4-fenyIo-l,3-dioksan-cis-5-ylo)heptenowego w pos¬ taci bezbarwnego oleju; NMR: 1,55 (6H,d), 0,9—2,4 (13H,m), 3,7-^,3 (2H,m), 5,15 (1H, br, s) i 7,3 (5H, bf, s) ppm.Zwiazek wyjsciowy otrzymano w nastepujacy sposób: Roztwór 320 mg kwasu S(Z)-*erytrc*-9-hydro- ksy-8-hydroksymetylo^-fenylononezowego w 20 ml octanu etylu, poddano uwodornieniu stosujac kata¬ lizator Adam'a (30 mg) przez 2 godziny pod cisnie¬ niem atmosferycznym, a nastepnie przesaczono i odparowano otrzymujac 317 mg kwasu erytro-9- -hydroksy-8-hydroksymetylo-9-fenylononanowego w postaci oleju, który byl zasadniczo czysty, co spraw¬ dzono za pomoca analizy TLC i stosowano dalej bez charakteryzowania.Przyklad XXIX. 7,4 g t-Butanolanu potasu dodano do mieszanej mieszaniny 14,7 g bromku (4-karboksybutylo)trifenylrOfosfomowego i 170 ml THF w temperaturze 0—5°C w atmosferze azotu.Mieszanine wkraplano przez 10 mjnut do miesza¬ nego roztworu 3,1 g (2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3-dio- ksan-cis-5-ylo)-acetaldehydu w 50 ml THF w tempe¬ raturze 0—5°C. Mieszanine mieszano przez 18 go¬ dzin, wylano do 400 g lodu i odparowano rozpusz¬ czalnik. Pozostalosc wodna przemyto octanem etylu i nierozpuszczalna czesc usunieto przesaczajac przez ziemie okrzemkowa. Przesacz ochlodzono do 0°C i zakwaszono do pH 4 przez dodanie 160 ml nasyco¬ nego roztworu wodorowinianu sodowego. Otrzyma¬ na emulsje ekstrahowano mieszanina eteru i pen¬ tanu w stosunku 1:1.Polaczone ekstrakty przemyto nasyconym roz¬ tworem solanki, wysuszono nad Na2S04 i od¬ parowano do oleju, który oczyszczono przez chromatografie stosujac mieszanine heksanu i ete¬ ru 3:1 objiobj. jako* eluent. Otrzymano 2,6 g kwa¬ su 5(Z)-7-(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksan - cis - 5- -ylo)heptenowego w postaci oleistego stalego pro¬ duktu o temperaturze topnienia 79—85°C, który krystalizowano trzykrotnie z heksanu otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 86—86,5°C; iH-ttMR: 1,55 (6H,s), 1,4^-2,7 (9H,m), 3,80 (lH,dd), 4,15 (lH, br, d), 5,0—5,5 (3Hm), 7,30 (5H,s) i 11,0 (lii, br, s) ppm; i i*C-NMR (CDC13, 22,5 Hz): 19,02 (axial CH3),Z1,67 (C7*,cis), 24,49 (C3*), 26,28 (C4*,cis), 29,64 (eauatorial CH3), 33,37 (C2*), 39,66 (dioksan- -C5), 62,52 (dioksan-C6), 73,08 (dioksan C4), 76,93 (COClaJ, 98,98 (dioksan-C2), 125,31 (fenyl-C2), 126,72 (fenyl-C4), 127,96 (fenyl-C3), 128,99 (C6*), 130,18 (C5*), 140,80 (fenyl-Cl) i 179,05 (Cl*, C02H) ppm (w stosunku do TMS). 20 25 35 50 (* odnosi sie do atomów wegla kwasu heptenowe- go); to jest zasadniczo nie zawiera izomeru 5(E).Wyjsciowy aldehyd otrzymano w nastepujacy sposób: Roztwór 47 mg czterotlenku osmu w 6,0 ml wody dodano do mieszanego roztworu 3,6 g (4,5-cis)-5- -allilo-4-fenylo-l,3-dioksanu w 160 ml THF. Gdy roztwór po okolo 5 minutach przybral zabarwienie brazowe, wkroplono przez 30 minut roztwór 13,7 g nadjodanu sodu w 90 ml wody. Mieszanine mie¬ szano dalej przez 2 godziny i osad usunieto prze/ filtracje. Placek filtracyjny przemyto najpierw 15 ml THF, nastepnie 200 ml heksanu. Faze wodna przesaczu przemyto heksanem i przemywki heksa- nowe polaczono z organiczna faza przesaczu. Otrzy¬ many roztwór zatezono pod próznia do malej obje¬ tosci i pozostaly material rozcienczono heksanem.Roztwór przemyto 10% wag./obj. roztworem siar¬ czku sodu, a nastepnie nasyconym roztworem solan¬ ki, wysuszono nad Na2SO* i odparowano. Pozostaly olej oczyszczano metoda chromatografii kolumno¬ wej stosujac jako eluent mieszanine heksanu i ete¬ ru 1:1 obj./obj. Otrzymano (2,2-dimetylo-4-fenylo- -l,3-dioksan-cis-5-ylo)acetaldehyd w postaci stalej o temperaturze topnienia 69—70°C (po krystalizacji z heksanu); NMR: 1,56 (6H,s), 2,09—2,45 (2H,m) 2,87 (lH,m), 3,80 (lH,dd), 4,33 (lH,dt), 5,24 (lH,d), 7,33 (5H,m) i 9,59 (lH,s) ppm.Przyklady XXX—XXXI. Stosujac proces po¬ dobny do opisanego w przykladzie XXXVI, lecz wychodzac z (+)-(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksan- -cis-5-ylo)acetaldehydu otrzymano kwas (+)-5(Z)-7- -(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksan -cis - 5-ylo)hepte- nowy (przyklad XXX) w postaci syropu z wydaj¬ noscia 62°/o, Mj,0 + 99,5° (c,4,00, MeOH), którego widmo NMR jest identyczne z widmem postaci ra- cemicznej opisanej w przykladzie XXIX, zawiera¬ jacy okolo 4°/o izomeru 5(E), na co wskazuje spek¬ troskopia 18C-NMR.Podobnie otrzymano kwas (—)-5(Z)-7-(2,2-dime- tylo-4-fenylo-1,3-dioksan-cis-5-ylo)heptenowy (przy¬ klad XXXI) w postaci syropu z wydajnoscia 65%, Md0- 101° (c, 4,24 MeOH), którego widmo NMR jest identyczne z widmem postaci racemicznej, opi¬ sanej w przykladzie XXXVI, zawierajacy okolo 5*/o izomeru 5(E), na co wskazuje spektroskopia llC-NMR. Substratem w procesie byl (—)-(2,2-dime- tylo-4-fenylo-l,3-dioksan-cis-5-ylo)acetaldehyd.Wyjsciowe enancjomeryczne aldehydy otrzymane w nastepujacy sposób: (i) roztwór 14,0 g przekrystalizowanego (±)-2,2- -dimetylo-4-fenylo -1,3-dioksan-cis-5-ylo)acetaldehy- du o temperaturze topnienia 69—70°C i 9,9 g (—)-efedryny w 200 ml benzenu ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 2,5 godziny stosujac apa¬ rat DeanStark'a do azeotropowego usuwania wody Nastepnie roztwór odparowano i pozostaly olej utarto na proszek z heksanem otrzymujac staly produkt, który krystalizowano z heksanu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 30—40°C. Otrzy¬ mano 5,9 g (—)-(2,4,5-cis)-3,4-dimetylo-2-[(2,fr-dime- tylo-4-fenylo-1,3-dioksan-cis-5-ylo)metylo]-5-fenylo- oksazolidyny (A) w postaci stalego krystalicznego produktu o temperaturze 104r-105°C, [a]D° -^16Q140 274 29 30 (c, 4,23, aceton); mikroanaliza znaleziono: C 75,5, H 8,3, N 3,7%; obliczono dla wzoru C24H31NO3: C 75,5, H 8,2, N 3,7%; m/e: 382 (M++ H). (ii) roztwór 2,98 g bezwodnego kwasu (+)-wino- wego w 299 ml acetonu zawierajacy 1% obj./obj. wody dodano do roztworu 7,6 g anancjomeru (—) powyzszego zwiazku A w 50 ml acetonu. Miesza¬ nine mieszano przez 18 godzin i osad winianu efedryny oddzielono przez filtracje. Pozostalosc przemyto acetonem i polaczono przemywki i prze¬ sacz odparowano. Pozostalosc rozdzielono miedzy eter i wode. Faze eterowa wysuszono nad Na2S04 i odparowano. Otrzymany olej oczyszczano przez chromatografie kolumnowa stosujac mieszanine heksan/eter 3:1 obj./obj. jako eluent. Otrzyma::;) (—)-(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksan-cis-3-ylo)ace- taldehyd w postaci syropu w ilosci 4,3 g [a)f^ —58° (c, 4,20, MeOH), którego widmo NMR jest identycz¬ ne z widmem postaci racemicznej opisanej w przy¬ kladzie XXIX. (iii) w procesie podobnym do (i) stosujac (+)-efe- dryne i wychodzac z 12,9 g racemicznej postaci al¬ dehydu otrzymano (+)-(2,4,5-cis/-3,4-dimetylo--2- -[(2,2-dimetylOr4rfenylo-l,3-dioksan - cis-5-yIo)mety- lo]-5-fenylooksazoline (B) w postaci krystalicznego stalego produktu w ilosci 4,5 g, o temperaturze topnie¬ nia 104—105°C, [a] d +46° (c, 4,02, aceton); mikroana¬ liza: znaleziono: — C 75,9, H 8,0, N 3,6%; obiiczorio dla wzoru C24H3iN03: C 75,5, H 3,2 N 3,7%; m/e: 382 (M+ +H). (iv) w procesie podobnym do (ii) stosujac kwas (+)-winowy i 7,9 g enancjomeru (+) zwiazku B otrzymano (+)-(2,2-dimetylo-4-fenylo-l,3--dioksan- -cis-5-ylo)acetaldehyd w ilosci 4,4 g, w postaci sy¬ ropu, [a]D°+57° (c, 4,20, MeOH), którego widmo NMR jest identyczne z widmem postaci racemicz¬ nej aldehydu opisanego w przykladzie XXIX.Przyklady XXXII—XXXIII. Roztwór 6,0 g kwasu (+)-5(Z)-7-(2,2-dimetylo-4-fenylo - 1,3-dio- ksan-cis-5-ylo)heptenowego o temperaturze topnie¬ nia G4—S4,5°C i 1,14 g (—)-a-metylobenzyloaminy w 100 ml eteru zaszczepiono krysztalami soli X (patrz ponizej). Wydzielone krysztaly odsaczono i roztwór macierzysty pozostawiono (A). Krysztaly [«] d +45°C (c, 3,08, MeOH) przekrystalizowano przez rozpuszczenie w minimalnej objetosci wrza¬ cego metanolu i dodanie eteru w ilosci 30 ml/g krysztalów. Po czterokrotnej krystalizacji otrzy¬ mano czysta sól X w postaci igiel (B) w ilosci 1,6 g o [a]™ + 68,8° (c, ?,14, MeOH) i temperaturze top- . nienia 123—128°C. Krystalizacja roztworu macie-, rzystego dala dalsze ziarna soli X o róznej czys¬ tosci [a]" +44 do +68° i roztwór macierzysty (C).Polaczone roztwory macierzyste (A) i (C) odparo¬ wano. Pozostalosc rozpuszczono w minimalnej obje¬ tosci zimnego metanolu. Otrzymany roztwór roz¬ cienczono eterem, przemyto trzykrotnie buforem Mellvicine o pH 4,0, pieciokrotnie woda, wysuszono nad Na2S04 i odparowano. 4,0 g oleistego stalego produktu Aa] ™ —29,9° (s, 3,60, MeOH) rozpuszczono w 100 ml eteru zawierajacego 1,0 g (+)-a-metylo- benzyloaminy. Roztwór zaszczepiono sola Y (patrz ponizej). 3,2 g krysztalów, które oddzielono i. [a] D 40 50 —55,3° (c, 3,05, MeOH) krystalizowano cztery razy w sposób opisany dla soli X otrzymujac czysta sól Y w postaci igiel (D) w ilosci 1,72 g o [a]£e —68,7°C (c, 3,10 MeOH) i temperaturze topnienia 123—128DC. s 1,7 g igiel D (sól Y) rozpuszczono w minimalnej objetosci metanolu i roztwór rozcienczono eterem.Nastepnie roztwór przemyto trzy razy buforem Me Ilvaine o pH 4,0, piec razy woda, wysuszono nad Na2S04 i odparowano. Nastepnie roztwór pozosta¬ lo losci w 15 ml pentanu przesaczono przez 0,6 g krzemionki. Przesacz i przemywki polaczono i od¬ parowano otrzymujac 1,02 g kwasu (—)-5(Z)-7-(2,2- -dimetylo-4-fenylo-l,3-dioksan - cis-5-ylo)heptenowe- go (przyklad XXXIX w postaci syropu o [a] £° 15 __io5° (c, 3,99, MeOH), którego widmo NMR jest identyczne z widmem racemicznej postaci kwasu opisanego w przykladzie XXIX.Z podobnie traktowanych igiel B (1,6 g, sól X) atrzymano (+)-5(Z)-7-(2,2-dimetyloh4-fenylo-l,3-dio- 20 ksan-cis-5-ylo)-heptenowy w ilosci 0,95 g w postaci syropu o [a]£ +106° (c, 4,1 MeOH), którego widmo NMR jest identyczne 2 widmem racemicznej postaci kwasu opisanego w przykladzie XXIX.Krysztaly do szczepienia otrzymano w nastepu¬ jacy sposób: Z roztworu 163 mg kwasu (+) (przyklad XXX) i 62 mg (—)-a-metylobenzyloaminy w 2 ml eteru wytracila sie odpowiednia sól X jako slupy w ilosci 30 201 mg, o temperaturze topnienia 123—128°C (nie¬ oznaczona), [a]£° +67,8° (c, 3,17; MeOH).Podobnie z roztworu 187 mg kwasu (—) (przy¬ klad XXXI) i 71 mg (+)-a-metylobenzyloaminy w 2 ml eteru wytracilo sie 221 mg odpowiedniej soli Y 35 w postaci slupów o temperaturze topnienia 123— —128°C (nieoznaczana), 1 [a]™ —67,9° (c, 2,78 MeOH).Przyklady XXXIV—XXXV. Postekujac w sposób opisany w przykladzie I, otrzymuje sie nas¬ tepujace zwiazki o wzorze Ib: (Przyklad XXXIV): kwas 5(Z)-7-(2-behzyIo-4-feriy- lo-l,3-dioksan-cis-5-ylo)-heptenowy w postaci bla- dozóltego oleju, NMR: 1,3—2,6 (9H,m) 3;0 (2H,d), 3,7—4,3 (2H,m); 4,8—5,5 (4H,rn) i 7,3 (5H,br,s) ppm, mikroanaliza: znaleziono: C 75,7, H 7,6%;- obliczo¬ no: C 75,79; H 7,37% (zastepujac 2,2-dwumeJoksy- propan acetalem dwumetylowym fenyloacetalde- hydu w materiale wyjsciowym).(Przyklad XXXV): kwas 5(Z)-7-(4'-fenylo-[cyWo- heksanospirc-2'-l,3 - dioksano]-cis-5'-ylo/-heptenowy jako bezbarwny olej, który zestala sie tworzac sub- sfetancje stala o temperaturze topnienia 76—79°C: NMR: 1,3—2,7 (19H,m), 3,7—1,3 (2H,m),: 5,2^5,0 (3H,m) i 7,3 (otl, br s) ppm; m/e; 358 (M+); (zasta¬ je pujac 2,2-dwumetoksypropan dwumetyloacetalem cykloheksanonu w materiale wyjsciowym).Przyklady XXXVI—XL.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, lecz wychodzac z odpo¬ wiedniego ketonu lub aldehydu o wzorze RaRb.CO e# (albo z ich dwumetyloacetalu) oraz odpowiedniego erytro-diolu o wzorze 6a, otrzymuje sie nastepu¬ jace zwiazki o wzorze Ib, w którym pierscien ben¬ zenowy B jest niepodstawiony: (Przyklad XXXVI): Ra+Rb=trójmety]eri; olej: ii NMR: 1,3—2,7 (15H,m), 3,7—4,1 (2H,m), 5,0 (IH, d,140 274 31 32 J=2Hz), 5,1—5,5 (2H,m) 7,1—7,4 (5H,m) i 9,0 (IH, br s) ppm; m/e: 330 M+.(Przyklad XXXVII): Ra+Rb = heksametylen; olej; NMR: 1,2—2,6 (21H,m) 3,6—4,3 (2H, m), 5,1—5,5 (3H; m) i 7,1—7,5 tfH, m) ppm; m/e: 372 M+.(Przyklad XXXVIII): Ra=Rb =butyl; olej; NMR- 0,7—2,6 (27H,m), 3,7^,2 (2H,m), 5,1—5,4 (3H,m) i 7,1— —7,4 (5H,m) ppm.(Przyklad XXXIX): Ra=fenyl, Rb=fenyl; olej: NMR: 1,65 (3H,s), 7,0—7,6 (10H,m) i 7,7—8,7 (IH, br s) ppm: m/e: 380 (M+).(Przyklad XL): Ra=fenyl, Rb=H; lepki olej; NMR: 1,4^-2,8 (9H, m), 4,1^,3 (2H, m); 5,1—5,5 (3H,m), 5,75 (IH, s), 7,2—7,7 (10H,m) ppm; m/e: 366 (M+), 348 (M-H20), 279 [M-(CH2)3-C02H] 260 (M-PhCHO).Przyklady XLI—LXIX. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XL, lecz zastepujac benzal¬ dehyd odpowiednim podstawionym aldehydem o wzorze Ra.CHO, mozna otrzymac' zebrane w tabeli 5 kwasy o wzorze Ib (pierscien benzenowy B jest niepodstawiony, Rb=H), przy czym jako elu- ent w chromatografii wyplywowej stosuje sie 10°/o obj./obj. metanol w chlorku metylenu, 40% obj./obj. aceton w chlorku metylenu albo 40:10:1 (obj./toluen/octan etylu) kwas octowy.Tabela 5 1 Nr przy¬ kladu 1 1 XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI ¦ XLVII Ra 2 4C1-Ph 4F-Ph 2C1-Ph 3C1-Ph 2Me-Ph 4Me-£h 4-NO2- -Ph Postac 3 olej olej olej olej olej stala t.t. 93—95% | olej 1 iHNMR (ppm) 4 7.2—7.7 (9H,m) 5.70 (1H,S) 6.95—7.65 (9H,m) 5.70 (lH,s) 7.8—8.0 (lH,m) 7.25—7.6 (8H,m) 6.17 (lH,s) 7.0—7.6 (9H,m) 5.7 (lH,s) 7.7 (lH,dd; J10,3) 7.0—7.5 (8H,m) 5.85 (lH,s) 2.5 (3H,s) 7.0—7.5 (9H,m) 5.65 (lH,s) 2.35 (3H,s) 8.25 (2H, d: J8) 7.7 (2H,d; J8) 7.25 (5H,s) 5.75 (lH,s) 1 Widmo 1 masowe (m/eM+) 5 400,402 (3:1) 384 400,402 | (3:1) 400^102 (3:1) 380 380 429* li 35 40 41 60 o5 1 1 XLVIII XLIX L LI LII LIII LIV LV LVI 1 2 4-MeO- -Ph 3Br-Ph 1-na- phth 2-na- phth 3-Me- -Ph 3,4C12- -Ph 4CF3- -Ph 3CF3- -Ph 3-MeÓ- -Ph 1 3 olej 1 olej 1 olej stala t.t. 118— —119°C olej olej olej olej olej c. 4 7.6^8.2 (IH, CO2H) 7.5 (2H,d; J8.5) 7.35 (5H,s) 6.9 (2H,d; J8.5) 5.6 (lH,s) 3.8 (3H,s) 7.15—8.2 (10H,m; aroma- tyczny+ +G02H) 5.65 (lH,s) 8.25 (lH,m) 8.0—7.7 (3H,m) 7.2—7,7 (9H,m; aroma- tyczny+ +CO2H) 7.0-8.0 (13H,m; aroma- tyczny+ +CO2H) 5.85 (lH,s) 7.1—7.5 (10H,m; aroma- tyczny+ +CO2H) 5.85 (lH,s) 7.1—8.5 (9H,m; aroma- tyczny+ +CO2H) 5.65 (lH,s) 7.75 (4H,s) 7.3 (5H,s) 5.8 (lH,s) 7.0—8.8 (10H,m; aroma- tyczny+ +CO2H) 5.75 (lH,s) 9.0—10.0 (IH; br C02H) 7.05—7.5 (8H,m) 6.85 (IH dd; J8,2) 5.7 (lH,s) 3.8 (3H,s) | d. tabeli 5 5 1 396 462,464* (1:1) 416 416 380 452,454 456* 434 452* " 396 1140 274 33 34 1 1 | 2 LVII LVIII LIX LX 1 LXI LXII LXIII LXIV LXV 2F-Ph 2-MeO- -Ph 4Br-Ph 4CN-Ph 3F-Ph 2CF3-Ph' 4MeS- -Ph 3-HO- -Ph 4AcNH- -Ph 3 olej olej olej olej olej olej olej olej stala 1 1.1. 157— | —159°C c. 4 8.0—9.4 (IH, br COzH) 7.75 (lH,m) 6.95—7.5 (8H,m) 6.05 (lH,s) 7.8 (IH, dd; J8,2) 7.2—7.5 (6H), 7.05 (lH,dt; J 1.5,8) 6.9 (lH,dd; J 1.5,8 6.07 (lH,s) 3.85 (3H,s) 7.5 (4H,m) 7,2 (5H,m) 5.7 (lH,s) 8.0—9.2 (IH; br C02H) 7.7 (4H,m) 7.3 (5H,m) 5.75 (lH,s) ~8~.0—9,0 (IH, br C02H) 6.8—7,4 (9H,m) 5.7 (lH,s) 7.3—8,7 (IH; br C02H) 8.1 (IH; d,J8) 7.2—7.8 (8H,m) 6.05 (lH,s) 8.3—9.2 (IH, br C02H) 7,5 (d,J8) 7.35 (s) -9H 7.25 (d,J8) 5.7 (lH,s) 2.5 (3H,s) 6.65—7,5 (9H,m) 6.0—6.65 (2H,brs 8.9 (IH, br NH) 7.4—7.7 (4H,m) 7.1—7.4 (5H,m) 5.65 (lH,s) 2.1 (3H,s) d. tabeli 5 5 402* 396 "4&2,464* 409* 384"" 1 452* 412 382 441* 1 10 25 35 45 50 55 1 1 LXVI LXVII LXVIII LXIX 2 F6-Ph 3,4- -OCH20.-Ph 2,4- -MzPh 3,4- -(CHar -OCH2)- -Ph 3 olej olej olej olej c. d. tabeli 5 1 4 10.2—10.6 (IH, br COzH) 7.1—7.6 (5H,m) 6.1 (lH,s) 7.2—7.4 (5H,m) 7.1 (IH, br s) 7.05 (IH, dd; J8,2) 6.8 (l£,dd; J8,2) 5.95 (2H,s) 5.65 (lH,s) 7.55 (IH, d,J8) 7.2—7,4 (5H,m) 7.05 (IH, 1 dd,J8,2) 7,0 (IH, br s) 5.8 (lH,s) 2.4 (3H,s) 2.3 (3H,s) 7.1—7.6 (8H,m) 5.75 (lH,s) 5.2 (4H,s) 1 5 456. 410 394 408 65 Uwagi: (i) NMR: wszystkie protony NMR zostaly ozna¬ czone w CDC18, przy 90MHz z wyjatkiem przy¬ kladu LIII, który zostal oznaczony w oy -ace¬ tonie; sygnaly w tabeli podane sa dla protonów pierscienia B i fragmentu Ra.CH, lecz widma dodatkowo zawieraja sygnaly przy 1,4—2,8 (9R,m), 4,1—4,3 (2H,m) i 5,1—5,5 (3H,m) ppm; stale sprze¬ zenie (J) podane sa w Hz; (ii) MS: wszystkie widma masowe zawieraja do¬ datkowe charakterystyczne sygnaly odpowiada¬ jace m/e = M-Ra.CHO; oznaczone gwiazdka (*)' zostaly oznaczone przez chemicztia jonizacje przy uzyciu amoniaku i odpowiadaja raczej m/e = M+NH4 niz m/e = M; wzgledna moc war- wartosci izotropowych zostala podana w nawia¬ sach.Wyjsciowy aldehyd dla przykladu LXIX mozna wytwarzac w sposób nastepujacy: Do roztworu 1,265 g l,3-dwuwodoro-(5-benzo[c]- furylo)-metanolu w 10 ml suchego chlorku metyle¬ nu dodaje sie 3,23 g dwuchromianu pirydyniowego w jednej porcji. Ciemna mieszanine miesza sie w ciagu 90 minut i rozciencza 100 ml eteru. Uzyskana zawiesine oddziela sie droga saczenia przez ziemie okrzemkowa. Pozostalosc przemywa sie 50 ml eteru i odparowuje sie polaczone przesacza i przemywki.Otrzymany jako pozostalosc olej oczyszcza sie droga wyplywowej chromatografii kolumnowej, eluujac 40% ¦ obj./obj. octan etylu/heksan i otrzy¬ muje l,3-dwuwodoro-(5-benzo[c]furylo)-karbonal- dehyd w postaci pólstalej masy w ilosci 0,66 g: NMR: 9,95 (IH, s); 7,7—7,8 (2H,m); 7,3 (IH d, J-8H) i 5,1 (4H, s) ppm.140 274 35 26 Przyklady LXX—LXXVIII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, lecz wychodzac z odpowiedniego aldehydu o wzorze Ra.CHO i ery- tro-diolu o wzorce Ga, otrzymuje sie nastepujace kwasy o wzorze Ite: (Przyklad LXX): Ea =* izopropyl, Rb = H, pierscien benzylowy B jest niepodstawiony; olej; NMR: 10,0 (1H, br s), 7,1—7,5 (5H,m), 5,0—5,6 (2H,m), 4,9 (1H, d, J = 1Hz), 4;5 (1H, d, J =3Hz), 3,8—4,2 (2H,m), 1,3—2,7 (10H, m) i 1,05 (6H, d, J =8Hz) ppm: m/e: (M+ + H); wychodzac z aldehydu izomaslowego.(Przyklad LXXI): Ra = pentyl, Rb = H, pierscien benzenowy B jest niepodstawiony; olej; NMR: 7,2— —7,4 (5H, m); 5,2—5,5 (2H, m), 4,9 (1H, d, J=2Hz), 4,7 (lH,t,J ^ 3Hz), 3,7-^,2 (2H, m) i 0,7—2,6 (20H, m) ppm-, m/e: 359 (M+ + H); wychodzac z heksanalu.(Przyklad L3ptII: Ra =oktyl, Rb = H, pierscien B jest niepodstawiony; olej; NM$: 7,1—7,4 <5H, m), 5,1—5,5 (2H, m), 4,9 (1H, d, J = 1Hz), 4,75 (1H, t, J = 3Hz), 3,7—4,2 <2H, m), 1,05—2,6 (23H, m) i 0,85 (3H, br t) ppm; m/e: 403 (M+ + H); wychodzac iz nonanalu.(Przyklad; LXXIII): Ra = 2-chlorofenyl, Rb = — H, pierscien benzenowy B stanowi 2-fluorofenyl; olej; NMR: 1,4—2,8 (9H, m), 4,1—4,3 (2H, m) 5,1— —5,5 (3H,m), 6,05 (1H, s), 7,22 (7H, m) i 7,82 (1H, m) ppm; wychodzac z 2-chlorobenzaldehydu.(Przyklad LXJttV): Ra = 2-metylofenyl, Rb = H, pierscien benzenowy B stanowi 2-metoksyfenyl; olej; NMR: 1,4—2,8 (9H, m), 2,44 (3H; s), 3,85 (3H, s), 4,0^4,3 (2H, ni), 5,1—5,5 (3H,m), 5,87 (1H, s) i 7,28 d8H,m), ppm; wychodzac z 2-metylobenzaldehydu.(Przyklad LXXV): Ra = Rb = metyl, pierscien benzenowy B stadowi 2-hydroksyfenyl; olej; NMR: 1,50 (6H, s), 2,22 (9H, m), 3,97 (2H, m), 5,31 (3H, m), 6,98 (4H, m) i 8,35 (2H, s) ppm, wychodzac z 2,2- -dwumetoksypropanu.(Przyklad LXXVI): Ra = 2-chlorometyl, Rb = H, pierscien benzenowy B jest niepodstawiony, krysta¬ liczna substancja stala o temperaturze topnienia 58—CfC; NMR: 1,4^-2,7 (9H, m), 3,65 (2H, d, J = 4Hz), 3,85—4,3 (2H, m), 4,85—5,55 (4H, m), 7,2— —r7,4 (5H, m) i 8,4 <1H, br s) ppm; wychodzac z 2 chloro-l,l-dwumetoksyetanu.(Przyklad LXXII): Ra = 2-chloroetyl, Rb = H, pierscien benzenowy B jest niepodstawiony; krysta¬ liczna substancja stala o temperaturze topnienia 54^-54,5°C; NMR: 1,4—2,6 <11H, m), 3,75 (2H, t, J « 7Hz), 3,8-^,2 {2H, m), 4,9—5,55 (4H, m), 7,2—7,4 (5H, m); i 9,8 <1H, br s) ppm, wychodzac z 3-ohloro- -l^dwumetolciypropanu, (Frzytóad LXXVIII): aa^ftb-H, pierscien ben¬ zenowy B stanowi 2rmetylolenyl; olej; który zestala sie tworzac l^ryslaliczny (material o temperaturze topnienia 83—86°C; ^MR: 7,1-^-7,5 {4H, m) 4,9—5,4 (5H, ro), */8—4,1 #H, an), 1^—2^5 #H, m) i 2,25 (3H, s) ppm; wychodzac x idwometoksymetanu. 2a«^tT.zez^nia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów 4-fenylo-1,3-dieksan-cis-5-yl©-alkenokarboksy- 1owych o wzorze ogólnym 1, w którym Ra i Rb sa niezalezne od siebie i oznaczaja atom wodoru, gru¬ pe alkenylowa o 2—6 atomach wegla, grupe alki¬ lowa o 1—8 atomach wegla ewentualnie zawiera¬ jaca do trzech podstawników chlorowcowych, grupe pentafluorofenyLowa, grupe arylowa lub aryloalki- 5 Iowa zawierajaca 1—4 atomów wegla w czesci al¬ kilowej, z których ostatnie dwie moga ewentualnie zawierac do trzech podstawników wybranych sposród atomów chlorowca, grup alkilowych o 1—6 atomach wegla, grup alkoksylowych o 1—6 ato- ao mach wegla, grup alkilenodioksylowych o 1—4 atomach wegla, grup trifluorometylowyeh, cyjano- wych, nitrowych, hydroksylowych, alkanoiloksylo- wych o 2—6 atomach wegla, alkilotio o 1—6 ato¬ mach wegla, alkanosulfonylowych o 1—6 atomach 15 wegla, alkanoiloaminowych o 1—6 atomach wegla lub oksapolimetylenowych, zawierajacych 2—4 ato¬ mów wegla, z tym ograniczeniem, ze gdy oba pod¬ stawniki Ra i Rb oznaczaja grupy alkilowe lub alke- nylowe, calkowita liczba atomów wegla w obu gru- 2o pach Ra i Rb wynosi 8 lub mniej; albo Ra i Rb razem tworza grupe polimetylenowa zawierajaca 2—7 atomów wegla ewentualnie podstawiona jedna lub dwiema grupami alkilowymi o 1—4 atomach wegla, Re oznacza grupe hydroksylowa, n jest 25 liczba calkowita 1 lub 2, A oznacza grupe winyle- nowa, Y oznacza grupe polimetylenowa, zawiera¬ jaca 2—5 atomów wegla ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla; pierscien benzenowy B moze byc ewentualnie podstawiony 30 jedna lub dwiema grupami wybranymi sposród atomów chlorowca, grup alkilowych o 1—f ato¬ mach wegla, grup alkoksylowych o 1—6 atomach wegla, grup hydroksylowych, gmip alkanoiloksylo- wych o 2—6 atomach wegla, grup alkanoiloamino- 35 wych o 1—6 atomach wegla, griap trifluorometylo¬ wyeh lub grup nitrowych, a podstawniki pierscie¬ nia dioksanowego w pozycjach 4 i 5 maja wzgled¬ na konfiguracje cis oraz ich soli z zasada dostar¬ czajaca fizjologicznie dopuszczalny kation, znamien- 40 ny tym, ze aldehyd o wzorze ogólnym 2, w którym Ra, Rb, pierscien benzenowy B i n maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji z odczynnikiem Wittiga o wzorze 3, w którym Rd oznacza grupe alkilowa, zawierajaca 1—6 atomów wegla lub gru- 45 pe arylowa, M+ oznacza kation metalu alkalicz¬ nego, a Y ma znaczenie wyzej podane po czym w przypadku wytwarzania soli zwiazku o wzorze 1 zwiazek ten poddaje sie reakcji z odpowiednia za¬ zada dostarczajaca fizjologicznie dopuszczalny ka¬ so tion i gdy pozadana jest optycznie czynna postac zwiazku o wzorze 1 prowadzi sie opisany powyzej proces stosujac optycznie czynny zwiazek wyjscio¬ wy, albo racemiczna postac zwiazku o wzorze 1 poddaje sie reakcji z optycznie czynna postacia 55 odpowiedniej zasady organicznej, a nastepnie po rozdzieleniu tak otrzymanej mieszaniny diastereo- izomerycznej soli wydziela sie zadana optycznie czynna postac zwiazku o wzorze 1 przez dzialanie kwasem. 60 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku lub roz¬ cienczalniku takim, jak rozpuszczalnik aromatyczny, eter albo w mieszaninie takich rozpuszczalników lub rozcienczalników, w temperaturze —80°C do 61 40°C.140 274 RQf- 0: B WZÓR U (vi) RC^C y ^ ° »B WZÓR5 \ lii) dv) SCHEMAT 1 cz.1 OMe ^OMc WZÓR 9 WZÓR 10 WZÓR 7 WZÓR 2 (n-1) SCHEMAT 1 cz.2.146274 O' Ru sS O" ^ ^CHO 'Rd^hO' Kb WZÓR 7 WZÓR 2 (n-1) Rn PO O Ru WZÓR 11 CH2OH WZÓR 12 SCHEMAT 2 cz.1 In) .CHO Rn^ro ,ivj CH,J SCHEMAT 2-C2.2140 274 O ¦~ /(CH2)n.A.Y.CO.Rc 1 5| B Rr k ¦ (CH2)n.CH0 WZÓR 1 WZÓR 2 CH2.CH=CH.(CH,L.C0.Rc (Rd)3P= CH.Y.C0,~M" WZÓR 3 WZORIa RrT= O WZÓR Ib CO.H WZÓR A OH WZÓR A C02HHOrlli R02C.B WZÓR 5 O' -L ^Y^^ Ra—P-O^^^ ;; B WZÓR 7 O' Ra-7^0- R*.,OMe -OMe B WZÓR 10 HO HO B WZÓR 6a WZÓR 6b RO,C ,OMp ¦OMf: B ' WZÓR 8 OMe OMe WZÓR 9 WZÓR 11 CH?OH WZÓR 12 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 549 (85+15) 12.87 Cena 130 zl PL
PL1983241920A 1982-05-12 1983-05-11 Method of obtaining novel derivatives of 4-phenyl-1,3-dioxa-cis-5-iloalkenocarboxylic acids PL140274B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8213702 1982-05-12

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL241920A1 PL241920A1 (en) 1985-03-26
PL140274B1 true PL140274B1 (en) 1987-04-30

Family

ID=10530304

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983250099A PL140463B1 (en) 1982-05-12 1983-05-11 Method of obtaining novel derivatives of 1-phenyl-1,3-dioxan-cis-5-yl-alkenocarboxylic acids
PL1983250098A PL140462B1 (en) 1982-05-12 1983-05-11 Method of obtaining novel derivatives of 1-hydroxyphenyl-1,3-dioxancis-5-ylalkenocarboxylic acids
PL1983241920A PL140274B1 (en) 1982-05-12 1983-05-11 Method of obtaining novel derivatives of 4-phenyl-1,3-dioxa-cis-5-iloalkenocarboxylic acids

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983250099A PL140463B1 (en) 1982-05-12 1983-05-11 Method of obtaining novel derivatives of 1-phenyl-1,3-dioxan-cis-5-yl-alkenocarboxylic acids
PL1983250098A PL140462B1 (en) 1982-05-12 1983-05-11 Method of obtaining novel derivatives of 1-hydroxyphenyl-1,3-dioxancis-5-ylalkenocarboxylic acids

Country Status (32)

Country Link
US (3) US4567197A (pl)
EP (1) EP0094239B1 (pl)
JP (1) JPS58222081A (pl)
KR (1) KR880002001B1 (pl)
AR (1) AR240817A1 (pl)
AT (1) ATE28329T1 (pl)
AU (1) AU562056B2 (pl)
CA (4) CA1258464A (pl)
CS (2) CS245795B2 (pl)
CY (1) CY1453A (pl)
DD (2) DD219769A5 (pl)
DE (1) DE3372483D1 (pl)
DK (1) DK163431C (pl)
ES (4) ES8407038A1 (pl)
FI (1) FI80027C (pl)
GB (1) GB8310407D0 (pl)
GR (1) GR78138B (pl)
HK (1) HK17889A (pl)
HU (1) HU198705B (pl)
IE (1) IE55114B1 (pl)
IL (1) IL68628A0 (pl)
KE (1) KE3823A (pl)
MW (1) MW1583A1 (pl)
NO (1) NO162383B (pl)
NZ (1) NZ204202A (pl)
PH (1) PH21691A (pl)
PL (3) PL140463B1 (pl)
PT (1) PT76684B (pl)
SG (1) SG57088G (pl)
SU (1) SU1277893A3 (pl)
ZA (1) ZA833179B (pl)
ZW (1) ZW10083A1 (pl)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8310407D0 (en) * 1982-05-12 1983-05-25 Ici Plc 1 3 - dioxan -5- ylalkenoic acids
FR2551446B1 (fr) * 1983-08-31 1987-03-20 Elf Aquitaine Compositions de resines ayant une resistance amelioree au choc renfermant un polymere thermoplastique, un additif choc du type copolymere greffe, et eventuellement d'autres additifs, et copolymere greffe correspondant, a caractere d'additif choc
GB8330094D0 (en) * 1983-11-11 1983-12-21 Ici Plc Diphenyl compounds
GB8330120D0 (en) * 1983-11-11 1983-12-21 Ici Plc Chemical process
GB8330097D0 (en) * 1983-11-11 1983-12-21 Ici Plc Cyclic ethers
GB8417314D0 (en) * 1984-07-06 1984-08-08 Ici Plc Carboxylic acid derivatives
GB8511895D0 (en) * 1985-05-10 1985-06-19 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB8511891D0 (en) * 1985-05-10 1985-06-19 Ici Plc Alkenoic acids
EP0201352B1 (en) * 1985-05-10 1992-06-24 Imperial Chemical Industries Plc Alkene derivatives
GB8511892D0 (en) * 1985-05-10 1985-06-19 Ici Plc Fluoralkane derivatives
GB8511890D0 (en) * 1985-05-10 1985-06-19 Ici Plc Benzene derivatives
GB8511894D0 (en) 1985-05-10 1985-06-19 Ici Plc Phenol derivatives
DK212786A (da) 1985-05-10 1986-11-11 Ici Plc 1,3-dioxanethere
GB8511897D0 (en) * 1985-05-10 1985-06-19 Ici Plc Carboxylic acids
WO1987002983A1 (en) * 1985-11-12 1987-05-21 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
GB8611174D0 (en) * 1986-05-08 1986-06-18 Ici Plc Amide derivatives
GB8531892D0 (en) * 1985-12-30 1986-02-05 Ici Plc Carboxylic acids
DE3603662A1 (de) * 1986-02-06 1987-08-13 Basf Ag Acetalisierte oder ketalisierte dihydroxyaldehyde, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende loesungen
GB8626296D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Ici Plc Therapeutic agents
GB8626297D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Ici Plc Pharmaceutical compositions
GB8709794D0 (en) * 1987-04-24 1987-05-28 Ici Plc Heterocyclic acids
US5248780A (en) * 1988-02-16 1993-09-28 Imperial Chemical Industries, Plc Pyridyl substituted alkenoic acid derivatives
GB8901201D0 (en) * 1988-02-16 1989-03-15 Ici Plc Pyridine derivatives
EP0346511A1 (en) * 1988-06-15 1989-12-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxygen-containing hererocyclic compound, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
IE81170B1 (en) * 1988-10-21 2000-05-31 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
CN1034120C (zh) * 1988-10-21 1997-02-26 曾尼卡有限公司 制备二噁烷链烯酸衍生物的方法
GB9021571D0 (en) * 1990-10-04 1990-11-21 Ici Plc Heterocyclic acids
US5925795A (en) * 1996-09-16 1999-07-20 Zeneca Limited Processes for the preparation of aryl-β-diketones, arylpyrimidine ketones and crop protection intermediates
GB0413970D0 (en) * 2004-06-22 2004-07-28 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
US20110178112A1 (en) * 2006-01-18 2011-07-21 Evolva Sa PPAR Modulators
EP2150111B1 (en) 2007-01-18 2016-10-19 Evolva SA Substituted 1,3-dioxanes useful as ppar modulators
CA2676439A1 (en) * 2007-01-18 2008-07-24 Evolva Sa Substituted 1,3-dioxanes and their uses
SI2850070T1 (en) * 2012-05-18 2018-01-31 Sanofi Benzo (1,3) dioxin derivatives and their use as LPAR5 antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4243592A (en) * 1979-03-12 1981-01-06 The Upjohn Company 9,11-Dideoxy-10-oxa-TXB compounds
GB8310407D0 (en) * 1982-05-12 1983-05-25 Ici Plc 1 3 - dioxan -5- ylalkenoic acids
GB8417314D0 (en) * 1984-07-06 1984-08-08 Ici Plc Carboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HU198705B (en) 1989-11-28
NZ204202A (en) 1986-05-09
AU1422383A (en) 1983-11-17
FI80027C (fi) 1990-04-10
ATE28329T1 (de) 1987-08-15
PL140463B1 (en) 1987-04-30
PL140462B1 (en) 1987-04-30
DK163431C (da) 1992-07-20
FI831664L (fi) 1983-11-13
FI831664A0 (fi) 1983-05-12
ZA833179B (en) 1984-04-25
IE55114B1 (en) 1990-06-06
KR880002001B1 (ko) 1988-10-11
JPS58222081A (ja) 1983-12-23
CS245795B2 (en) 1986-10-16
AR240817A2 (es) 1991-02-28
US4745198A (en) 1988-05-17
ES528577A0 (es) 1986-06-16
GB8310407D0 (en) 1983-05-25
FI80027B (fi) 1989-12-29
US5166377A (en) 1992-11-24
DD212515A5 (de) 1984-08-15
DK211883D0 (da) 1983-05-11
GR78138B (pl) 1984-09-26
CY1453A (en) 1989-07-21
ES8700250A1 (es) 1986-10-16
PH21691A (en) 1988-01-13
CA1268772A (en) 1990-05-08
NO162383B (no) 1989-09-11
PT76684A (en) 1983-06-01
DK163431B (da) 1992-03-02
AR240817A1 (es) 1991-02-28
ES528576A0 (es) 1986-10-16
ZW10083A1 (en) 1984-11-28
PT76684B (en) 1986-01-14
DE3372483D1 (de) 1987-08-20
EP0094239B1 (en) 1987-07-15
ES528575A0 (es) 1986-10-16
DD219769A5 (de) 1985-03-13
ES8700249A1 (es) 1986-10-16
PL241920A1 (en) 1985-03-26
SG57088G (en) 1989-01-27
IL68628A0 (en) 1984-05-31
US4567197A (en) 1986-01-28
EP0094239A2 (en) 1983-11-16
PL250099A1 (en) 1985-07-02
SU1277893A3 (ru) 1986-12-15
CA1268771A (en) 1990-05-08
JPH0378389B2 (pl) 1991-12-13
KR840004739A (ko) 1984-10-24
CA1258464A (en) 1989-08-15
IE831005L (en) 1983-11-12
ES8608507A1 (es) 1986-06-16
NO831679L (no) 1983-11-14
AU562056B2 (en) 1987-05-28
ES522331A0 (es) 1984-08-16
HK17889A (en) 1989-03-10
KE3823A (en) 1988-10-21
PL250098A1 (en) 1985-07-02
CS725784A2 (en) 1985-09-17
DK211883A (da) 1983-11-13
EP0094239A3 (en) 1984-12-12
CS245783B2 (en) 1986-10-16
CS333683A2 (en) 1985-09-17
ES8407038A1 (es) 1984-08-16
MW1583A1 (en) 1985-02-13
CA1269109A (en) 1990-05-15
CA1268771C (pl) 1990-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL140274B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of 4-phenyl-1,3-dioxa-cis-5-iloalkenocarboxylic acids
PL163178B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,3-dioksanoalkenowego PL PL PL
US6117874A (en) Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene B4 (LTB4 ) antagonists
US5552435A (en) Benzopyran and related LTB antagonists
FR2642065A1 (fr) Derives d&#39;acides benzocycloalcenyl dihydroxy alcanoiques, procede de preparation et medicaments les contenant
EP0142324B1 (en) Phenylalkanoic acid derivatives
US4571428A (en) 6-Substituted-4-hydroxy-tetrahydropyran-2-ones
US4895962A (en) 2,4-diphenyl-1,3-dioxanes
CA1258863A (en) Cyclohexane derivatives
US4704399A (en) 1,3-dioxan-4-ylalkenoic acids
EP0202086B1 (en) Hexenoic acids
US4735963A (en) Anti-platelet aggregating 1,3-oxathiane derivatives, compositions, and method of use therefor
EP0201351B1 (en) 1,3-dioxane ethers
US4360467A (en) Process for preparing 8-oxabicyclo[3.2.1]-octane-1-acetic acids
EP0059094A1 (en) Novel cycloheptanes
JPH0466581A (ja) ベンゼンジオール誘導体