PL163178B1

PL163178B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,3-dioksanoalkenowego PL PL PL

Info

Publication number: PL163178B1
Application number: PL89286429A
Authority: PL
Inventors: Andrew G Brewster; George R Brown; Alan W Faull; Reginald Jessup; Michael J Smithers
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1988-10-21
Filing date: 1989-10-20
Publication date: 1994-02-28
Also published as: FI895007A0; MY104242A; PH27054A; PL163045B1; DK513789D0; HU895320D0; ZW12889A1; HU212263B; EP0365328A3; EP0365328A2; EP0365328B1; CA2001160C; HUT58075A; NO894190L; DE68926144T2; ATE136304T1; NO173735B; US5053415A; IE81170B1; NO173735C

Abstract

1 . Sposób w ytw arzania nowych pochodnych kwasu 1,3-dioksanoalkenow ego o wzorze 1, w którym n ozna- cza liczbe calkow ita 1 lub 2, X oznacza w odór, grupe hydroksylow a lub (1-4C)-alkoksylow a, Y oznacza grupe m etylenooksy, winylenowa lub etylenowa, A 1 oznacza grupe (1-6C)alkilenow a, a ponadto a) R2 oznacza w odór, R 1 oznacza grupe o wzorze R3. A2 - w którym R oznacza grupe fenylowa, podstaw iona podstaw nikiem takim jak grupa ( 1-4C)-alkilowa, (1-4C)alkoksylowa, (1-4C)alkilotio, (2-5C)alkanoilow a a grupa fenylowa moze ewentualnie zawierac drugi podstawnik, taki jak grupa (1-4C)alkilowa, (1-4C)alkoksylowa, trifluorometylowa, nitrowa, cyjanowa, lub atom chlorow ca, A oznacza grupe (1-6C)alkilenow a lub oksy(1-6C)alkilenow a, przy czym do trzech atom ów wegla kazdej z tych grup moze byc calkowicie lub czes- ciowo fluorow anych, albo b) R 1 i R2 niezaleznie ozna- czaja grupe alkilow a, tak, ze R 1 i R2 razem zawieraja 5-9 atom ów wegla, R oznacza grupe hydroksylow a, fizjolo- gicznie dopuszczalna reszte alkoholow a lub grupe ( 1- 4C)alkanosulfonam idowa lub ich farmaceutycznie dopusz- czalnych soli, znamienny tym, ze rozklada sie ester o wzorze 8, w którym R9 oznacza grupe (1-6C)-alkilowa, fenylowa lub benzylow a, przy czym dwie ostatnie grupy m oga byc ew entualnie podstaw ione 1 lub 2 atom am i chlorowca, grupam i ( 1-4C)alkilowymi lu b (1-4C)alkoksy lowymi, a nastepnie, gdy w ym agana jest sól zwiazku o wzorze 1 , zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji z zasada lub kwasem dostarczajacym fizjologicznie dopuszczalny jon lub innej znanej reakcji tw orzenia soli a gdy wyma- gana jest optycznie czynna postac zwiazku o wzorze 1 , Wzór 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,3-dioksanoalkenowego, a w szczególności pochodnych kwasu l,3-dioksan-5-yloalkenowego zawierających grupę pirydylową związaną w pozycji 4 pierścienia 1,3-dioksanowego. Kwasy wytwarzane sposobem według wynalazku mają cenne właściwości farmaceutyczne i nadają się do wytwarzania środków farmaceutycznych.

Wiadomo, że metabolit kwasu arachidonowego, tromboksan A2 (dalej nazywany ,,TXA2^U) stanowi silny czynnik zwężający naczynia oraz silny czynnik skupiający płytki krwi. ΤΧΑ2 stanowi również silny zawieracz oskrzelowego i tchawiczego mięśnia gładkiego. ΤΧΑ2 może zatem mieć

163 178 związek z wieloma stanami chorobowymi, np. z chorobami serca spowodowanymi niedokrwieniem, takimi jak zawał mięśnia sercowego, dusznica bolesna, choroba mózgowo-naczyniowa taka jak przejściowe niedokrwienie mózgu, migrena i udar, choroba naczyń obwodowych, taka jak stwardnienie tętnic, choroba włośniczek, nadciśnienie, wady spowodowane krzepnieniem krwi wywołanym brakiem równowagi lipidowej.

Uważa się, że ΤΧΑ2 wywiera swe działanie fizjologiczne poprzez receptor tromboksanu, przy którym mogą wywierać działanie kurczliwe także różne inne substancje prostanoidowe o właściwościach kurczliwych, pochodzące od kwasu arachidonowego, takie jak prostaglandyny H2, F2 alfa i prostaglandyna D2. Istnieją dwa główne sposoby, którymi można zmniejszyć skutki działania ΤΧΑ2. Pierwszy polega na podawaniu środka farmakologicznego, który najpierw łączy się z receptorem tromboksanu, ale jeszcze nie powoduje efektów kurczliwości występujących po związaniu ΤΧΑ2 (lub prostaglandyn H2, F2 alfa i/lub D2) O takim środku mówi się, że ma własności antagonistyczne wobec ΤΧΑ2. Drugi sposób polega na podawaniu środka farmakologicznego, który hamuje jeden lub więcej enzymów biorących udział w produkcji ΤΧΑ2, a zwłaszcza, który hamuje enzym zwany syntezą tromboksanu (synteza ΤΧΑ2). O takim środku mówi się, że jest inhibitorem syntezy ΤΧΑ2.

Z powyższego widać, że środki, które mają właściwości antagonistyczne wobec ΤΧΑ2 i które hamują syntezę ΤΧΑ2, powinny mieć wartość terapeutyczną w leczeniu jednej lub więcej z wyżej wymienionych chorób lub innych chorób, z którymi ma związek ΤΧΑ2. Można także oczekiwać, że środki o właściwościach antagonistycznych wobec ΤΧΑ2 będą miały znaczenie dodatkowo w leczeniu tych chorób, z którymi mają związek prostagladyny H2, F2 alfa i/lub D2, np. zwłaszcza chorób astmatycznych i zapalnych. Chociaż znane są związki 1,3-dioksanowe jako antagoniści ΤΧΑ2 (np. z europejskiego opisu patentowego, nr publikacji 94 239 B1 (i znane są pewne inhibitory syntezy ΤΧΑ2) np. z europejskiego zgłoszenia patentowego, nr publikacji 98 690 A2), uzyskanie związków, które łączyłyby obie cechy i miały szeroką użyteczność, nie jest łatwe.

Stwierdzono (i stanowi to podstawę niniejszego wynalazku), że pewne kwasy l,3-dioksan-3yloalkenowe o wzorze 1, zawierające grupę pirydylową związaną w pozycji 4 pierścienia 1,3dioksanowego, nieoczekiwanie są dobrymi inhibitorami syntezy ΤΧΑ2 i mają także znaczne właściwości antagonistyczne wobec ΤΧΑ2 i nadają się do stosowania jako środki farmaceutyczne.

Sposobem według wynalazku wytwarza się pochodną kwasu 1,3-dioksanoalkenowego o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, X oznacza wodór, grupę hydroksylową lub (1-4C) alkoksylową, Y oznacza grupę metylenooksy, winylenową lub etylenową, A1 oznacza grupę (l-6C)alkilenową,aponadtoa) R²oznacza wodór, R1 oznacza grupę o wzorze R³.a2-, w którym R³oznacza grupę fenylową, podstawioną podstawnikiem takim jak grupa (l-4C)alkilowa, (14C)alkoksylowa, (1 -4C)alkilotio, (2-5C)alkanoilowa, a grupa fenylowa może ewentualnie zawierać drugi podstawnik, taki jak grupa (l-4C)alkilowa, (l-4C)alkoksylowa, trifluorometylowa, nitrowa, cyjanowa lub atom chlorowca, a2 oznacza grupę (l-6C)alkilenową, oksy(l-6C)-alkilenową, przy czym do trzech atomów węgla każdej z tych grup może być całkowicie lub częściowo fluorowanych, albo b) R¹ oznacza grupę pentafluoroetylową a R2 oznacza wodór, albo obydwa R1 i R2 oznaczają grupę trifluorometylową, albo c) R1 i R2 niezależnie oznaczają grupę alkilową, tak, że R1 i R2 razem zawierają 5-9 atomów węgla, R⁴ oznacza grupę hydroksylową, fizjologicznie dopuszczalną resztę alkoholową lub grupę (l-4C)alkanosulfonamidową lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Należy zauważyć, że związki o wzorze 1 zawierają asymetryczne atomy węgla i mogą istnieć i być wyodrębnione w postaciach racemicznej i optycznie czynnych. Wynalazek dotyczy wytwarzania zarówno postaci racemicznych jak i optycznie czynnych (lub ich mieszanin), które są zdolne do antagonizowania jednego lub więcej działań ΤΧΑ2 i hamowania syntezy ΤΧΑ2, przy czym dobrze wiadomo, jak wytwarza się pojedyncze izomery optyczne (np. przez syntezę z optycznie czynnych substancji wyjściowych lub rozszczepienie postaci racemicznej), a także jak oznacza się właściwości antagonistyczne wobec ΤΧΑ2 i właściwości hamujące syntezę ΤΧΑ2 przy użyciu jednego lub więcej standardowych testów, opisanych poniżej.

163 178

Należy rozumieć, że grupy w pozycjach 4 i 5 (a także w pozycji 2 gdy R² oznacza wodór) ugrupowania 1,3-dioksanowego we wzorze 1 mają względną stereochemię cis, jak grupy sąsiadujące z grupą winylenową Y (tj. te ostatnie związki istnieją jako izomer Z). Ponadto, chociaż w załączonych wzorach chemicznych podano konkretną konfigurację, nie musi to odpowiadać konfiguracji absolutnej.

Należy także rozumieć, że termin „grupa alkilenowa“ obejmuje grupy o prostym i o rozgałęzionym łańcuchu, takie jak grupa etylenowa i etylidenowa i inne nazwy są konstruowane podobnie. Jednakże, nazwa taka jak „butyl jest właściwa dla grupy butylowej o prostym łańcuchu lub „normalnej, a rozgałęzione izomery takie jak t-butyl, będą w razie potrzeby, specjalnie określone.

Gdy R¹ i R2 oznaczają grupę alkilową, to jest to np. grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa i pentylowa, a gdy razem tworzą grupę alkilenową, to jest to np. grupa tetrametylenowa, pentametylenowa i heksametylenowa, przy czym każda z nich może zawierać 1 lub 2 podstawniki metylowe.

Gdy X oznacza grupę alkoksylową, to jest to np. grupa metoksylowa lub etoksylowa.

Podstawniki, które może zawierać R³ gdy oznacza grupę fenylową mogą być np.: jako grupa (l-4C)alkilowa; grupa metylowa i etylowa, jako grupa (l-4C)alkoksylowa; grupa metoksylowa i etoksylowa, jako chlorowiec; fluor, chlor i brom, jako grupa (l-4C)alkilotio; grupa metylowio i etylotio, jako grupa (2-5C)alkanoilowa; grupa acetylowa, propienylowa, butyrylowa i 2-oksopropylowa.

Gdy R⁴ oznacza fizjologicznie dopuszczalną resztę alkoholową, to jest to reszta, która nadaje utworzonemu estrowi zdolność do biodegradacji i jest wybrana np. z następujących grup: (16C)alkilowa ewentualnie podstawiona grupą hydroksylową lub (l-4C)alkoksylową, taka jak metylowa, etylowa, 2-hydroksyetylowa, 2-metoksyetylowa, propylowa lub 3-hydroksypropylowa; grupa fenylowa i benzylowa, przy czym dwie ostatnie mogą być podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców (takich jak fluor, chlor, brom lub jod), grup (1 -4C)alkilowych (takich jak grupa metylowa lub etylowa) i grup alkoksylowych (takich jak grupa metoksylowa lub etoksylowa).

Gdy R4 oznacza grupę (l-4C)alkanosulfonamidową, to jest to np. grupa metanosulfonamidowa, etanosulfonamidowa i butanosulfonamidowa.

Gdy A1 oznacza grupę (l-6C)alkilenową, to jest to np. grupa metylenowa, etylenowa, trimetylenowa, tetrametylenowa, 1,1-dimetyloetylenowa i 1,1-dimetylotrimetylenowa, przy czym korzystna jest grupa etylenowa i trimetylenowa, a zwłaszcza korzystna etylenowa.

Gdy A2 oznacza grupę (l-óC)alkilenową, to jest to np. grupa (l-4C)alkilenowa (taka jak metylenowa, etylenowa, trimetylenowa, izopropylidenowa i 1,1-dimetyloetylenowa) i 3,3-pentylidenowa; gdy A2 oznacza grupę oksy(l-6C)alkilenową, korzystnie jest to np. grupa oksymetylenowa, oksytetramerylenowa (tj. grupa o wzorze -O.(CH2/4-), 1-oksy-l-metyloetyiowa (tj. grupa o wzorze -O.C(CH3/2-), i 2-oksy-l,l-dimetyloetylowa (tj. grupa o wzorze -O.CH2.C(CH3)2-), przy czym należy rozumieć że grupa oksy jest związana z grupą R3, a nie z pierścieniem 1,3-dioksanu.

Gdy A zawiera podstawniki fluorowe to oznacza np. grupę difluorometylenową lub 2,2,2trifluoro-l-oksy-l-triflLiorometyloetylową (to jest grupę o wzorze -O.C(CF3)2-).

Na ogół korzystnie n jest równe 1, X oznacza wodór, Y oznacza grupę cis-winylenową, A1 grupę etylenową, a R4 grupę hydroksylową.

Przykładami R1 i r2 są następujące podstawniki:

a) R1 i R2 oznaczają grupę trifluorometylową

b) R1 oznacza grupę fenoksy(l-4C)alkilową (zwłaszcza 1-metylo-l-fenoksyetylową), przy czym część fenylowa zawiera jeden podstawnik taki jak grupa (l-4C)alkilowa i (l-4C)alkoksylowa i ewentualnie drugi podstawnik, taki jak grupa (l-4C)alkilowa, (l-4C)alkoksylowa, nitrowa, trifluorometylowa, cyjanowa, chlorowiec, a R2 oznacza wodór.

c) R¹ oznacza grupę benzylofenylową, benzyloksyfenylową, (pirydylometoksy)fenylową, (naftylometoksy)fenylową, fenoksyfenylową i (fenoksymetylo)fenylową.

Szczególnie korzystna grupa związków wytwarzanych sposobem według wynalazku obejmuje związki o wzorze 2, w którym R4 ma wyżej podane znaczenie, a4 oznacza grupę (l-4C)alkilenową, χ1 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, R⁵ oznacza grupę o wzorze R⁶.a5-, w którym R

163 178 oznacza grupę fenylową zawierającą jeden podstawnik, taki jak grupa (l-4C)alkilowa, (14C)alkoksylowa, (l-4C)alkilotio, (2-5C)alkanoilowa, oraz ewentualnie drugi podstawnik, taki jak grupa (l-4C)alkilowa, (l-4C)alkoksylowa, trifluorometylowa, nitrowa, cyjanowa, lub chlorowiec, a5 oznacza grupę (l-4C)alkilenową, oksy( l-4C)alkilenową oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Przykładami podstawników, które mogą stanowić część R5 lub R6 mogą być podstawniki wymienione wyżej dla Rl

Przykładem znaczenia R6 może być grupa fenylowa zawierająca jeden podstawnik (14C)alkilowy (zwłaszcza grupę metylową lub etylową), (l-4C)alkoksylowy (zwłaszcza grupę metoksylową) lub hydroksylowy oraz ewentualnie drugi podstawnik, taki jak grupa nitrowa, trifluorometylowa lub chlorowiec (zwłaszcza fluor, chlor lub brom).

Przykładami podstawnika A⁴ są podstawniki podane wyżej dla A¹, gdy oznacza on grupę (l-4C)alkilenową, np. etylenową, trimetylenową i 1,1-dimetyloetylenową, przy czym korzystna jest grupa etylenowa i trimetylenową.

Przykładami podstawnika A⁵ są podstawnikami podane wyżej dla A², gdy oznacza on grupę (l-4C)alkilenową lub oksy(l-C)alkilenową, takie jak grupa izopropylidenowa i 1, 1-dimetyloetylenowa, 1-oksv-l-metyloetylowa (to jest grupa o wzorze -O.C(CH3)2-)·

Przykładami R⁵ są następujące grupy: l-(4-metoksyfenoksy)-l-metyloetylowa, l-(4-t-butylofenoksy)-l-metyloetylowa, l-(2-metoksyfenoksy)-l-metyloetylowa, l-(2-metylotiofenoksy}-l-metyloetylowa, l-(4-metylotiofenoksy)-l-metyloetylowa, l-(2-metylosulfonylofenoksy)-l-metyloetylowa, l-(4-metylosulfonylofenoksy)-l-metyloetylowa, l-metylo-l-(2-metylofenoksy)-etylowa, 2-fenylotiofenylowa, 2-fenylosulfonylofenylowa, 2-bifenylilowa, 2-benzoilofenylowa, a, a-difluorobenzylowa, l-metylo-l-(4-metoksy-2-nitrofenoksy)-etylowa, l-metylo-l-(4-metylo-2-nitrofenoksyjetylowa, l-metylo-l-(2-metylo-6-nitrofenoksy)etylowa, l-metylo-l-(2-cyjano-4-metylofenoksy)etylowa, l-metylo-l-(4-chloro-2-cyjanofenoksy)etylowa, l-metylo-l-(2-cyjano-4-metoksyfenoksy)etylowa, l-metylo-l((2-cyjano-5-metylofenoksy)etylowa, l-metylo-l-^-nitrofenoksy)-etylowa, l-(2-hydroksyfenoksy)-l-metyloetylowa lub -E)-2-metoksystyrylowa.

Inna grupa szczególnie interesujących związków wytwarzanych sposobem według wynalazku obejmuje związki o wzorze 3, w którym a4 oznacza grupę (l-4C)alkilenową, χΐ oznacza wodór lub grupę hydroksylową, a6 oznacza grupę oksy, tio, sulfonylową, karbonylową, karbamoilową, iminokarbonylową, (l-óC)alkilenową, oksy(l-6C)alkilenową lub bezpośrednie wiązanie z Q³, Q³oznacza benzen, pirydynę lub naftalen, R⁷ i R⁸ niezależnie oznaczają wodór, chlorowiec, grupę cyjanową, nitrową, (l-4C)alkilową, (l-4C)alkoksylową lub trifluorometylową, R4 ma wyżej podane znaczenie oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Przykładami a4 we wzorze 3 są podstawniki wymienione powyżej dla wzoru 2.

Przykładami A⁶ są podstawniki wymienione wyżej dla A³, takie jak grupa (l-6C)alkilenowa lub oksy(l-6C)alkilenowa, np. metylenowa, etylenowa, izopropylidenowa i oksymetylenowa, jak również oksy, tio, sulfonylową, karbonylowa, karbamoilowa, iminokarbonylową oraz bezpośrednie wiązanie z Q³.

Przykładami R7 lub R8 jako chlorowca są fluor, chlor i brom, jako grupy alkilowej grupa metylowa i etylowa, jako grupy alkoksylowej grupa metoksylowa i etoksylowa oraz wodór, grupa cyjanowa, nitrowa i trifluorometylowa. Q³ zazwyczaj oznacza grupę fenylową lub pirydylową.

Przykładami grupy o wzorze R8.Q³.A⁶ - we wzorze 3 są grupy: fenoksylowa, fenylotio, fenylosulfonylowa, fenylowa, benzoilowa, benzylowa, benzyloksylowa, 4-cvjanobenzyloksylowa, 2-pirydylometoksylowa, 3-pirydylometoksylowa, 4-pirydylometoksylowa, fenoksymetylowa, 2naftylometoksylowa, 2,5-dimetotoksybenzyloksylowa, 4-nitrobenzyloksylowa i 3-cyjanobenzyloksylowa. '

Zwłaszcza korzystnie R4 oznacza grupę hydroksylową, χΐ oznacza wodór a A oznacza grupę etylenową.

Należy zauważyć, że związki o wzorze 1, w którym R4 oznacza grupę hydroksylową lub alkanosulfonamidową, są amfoteryczne i mogą tworzyć sole zarówno z kwasami jak i z zasadami. Korzystne farmaceutycznie dopuszczalne sole takich związków obejmują np. sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, sole amonowe, sole z organicznymi aminami i czwartorzędowymi zasadami dającymi fizjologicznie dopuszczalne kationy, takie jak sole z metyloaminową,

163 178 dimetyloaminą, trimetyloaminą, etylenodiaminą, piperydyną, morfoliną, pirolidyną, piperazyną, etanoloaminą, trietanoloaminą, N-metyloglukaminą, z wodorotlenkiem tetrametyloamoniowym i benzylotrimetyloamoniowym, jak również sole z kwasami dającymi fizjologicznie dopuszczalne aniony, takie jak sole z kwasami mineralnymi, np. z chlorowcowodorami (takimi jak chlorowodór, lub bromowodór), z kwasem siarkowym i fosforowym i z mocnymi kwasami organicznymi, np. z kwasem p-toluenosulfonowym i metanosulfonowym.

Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1 polega na tym, że rozkłada się ester o wzorze 8, w którym R9 oznacza grupę (l-óC)alkilową (zwłaszcza metylową, etylową, propylową lub t-butylową), fenylową lub benzylową, przy czym dwie ostatnie mogą być ewentualnie podstawione 1 lub 2 atomami chlorowców, grupami (l-4C)alkilowymi lub (l-4C)alkoksylowymi, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie.

Rozkład można prowadzić stosując jeden lub więcej konwencjonalnych odczynników i w warunkach dobrze znanych w technice, właściwych dla przeprowadzania estrów w kwasy. Tak więc, na przykład, korzystnie można przeprowadzić rozkład przez katalizowaną zasadą hydrolizę, np. stosując wodorotlenek metalu alkalicznego takiego jak wodorotlenek litu, potasu lub sodu w wodnym środowisku, korzystnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika takiego jak tetrahydrofuran, metanol, etanol lub eter t-butylowo-metylowy i w temperaturze w zakresie, np.10 do 60°C, a korzystnie w temperaturze otoczenia lub zbliżonej. Alternatywnie, gdy R⁹ oznacza grupę t-butylową, można przeprowadzić rozkład termiczny przez ogrzewanie związku o wzorze 8 w temperaturze w zakresie np. 80 do 150°C, samego lub w obecności odpowiedniego rozcieńczalnika takiego jak difenyloeter lub difenylosulfon.

Związki wyjściowe wytwarza się w sposób następujący, przy czym R1, R2, R⁴, X, Y, A1 n mają wyżej podane znaczenie:

a) Pochodną diolową o wzorze 4, w którym jeden z T1 T2 oznacza atom wodoru, a drugi atom wodoru lub grupę o wzorze -CRaRb.OH (w którym Ra i Rb oznaczają takie same lub różne grupy (l-4C)alkilowe) poddaje się reakcji z pochodną aldehydową o wzorze R\CHO lub z jej acetalem, półacetalem lub wodzianem.

Aldehyd (lub jego wodzian lub acetal lub półacetal z (l-4C)alkoholem) (takim jak metanol lub etanol) korzystnie można stosować w nadmiarze.

Reakcję zwykle prowadzi się w obecności kwasu takiego jak chlorowodór, bromowodór, kwas siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy lub p-toluenosulfonowy, korzystnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak dichlorometan, toluen, ksylen lub eter, np. tetrahydrofuran, eter fibutylowy, eter metylowo-t-butylowy lub 1,2-dimetoksyetan i w temperaturze w zakresie, np. 0 do 80°C.

Związki wyjściowe o wzorze 4, w których T i T² oznaczają atom wodoru, można wytwarzać np. przez łagodną, katalizowaną kwasem hydrolizę lub alkoholizę pierścienia dioksanu w związku o wzorze 5, w którym jedno z Ra i Rb oznacza atom wodoru lub grupę (l-4C)alkilową (taką jak metylowa lub etylowa), a drugie oznacza grupę (l-4C)alkilową, wytworzonego sposobem analogicznym do opisanego poniżej w punkcie d), np. analogicznym do opisanego w europejskim zgłoszeniu patentowym, nr publikacji 94 239. Hydrolizę lub alkoholozę zwykle przeprowadza się w temperaturze w zakresie 10 do 80°C stosując wodny roztwór kwasu mineralnego takiego jak kwas solny, w alkoholu takim jak etanol lub 2-propanol lub eterze (takim jak tetrahydrofuran) jako rozpuszczalniku.

Związki wyjściowe o wzorze 4, w którym jeden zT1 T2 oznacza atom wodoru a drugi oznacza grupę o wzorze -CRa.Rb.OH są półproduktami w wyżej opisanej reakcji wytwarzania związków wyjściowych o wzorze 4, w którym obydwa T i T2 oznaczają atomy wodoru. Jednak półproduktów tych zwykle się nie wydziela i nie charakteryzuje.

Sposób wytwarzania związków wyjściowych obejmuje także procedurę (b), która jest zmodyfikowaną procedurą (a) i polega na reakcji 1,3-dioksanu o wzorze 5, w którym jeden z Ra i Rb oznacza atom wodoru, grupę metylową lub etylową, a drugi grupę metylową lub etylową z nadmiarem aldehydu o wzorze R\CHO (lub jego wodzianu, acetalu lub półacetalu), w obecności kwasu (takiego jak jeden z wyżej wymienionych), korzystnie w temperaturze w zakresie, np. 10 do 80°C i ewentualnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika (takiego jak jeden z wyżej wymienionych).

163 178

W niektórych przypadkach niezbędne jest zmodyfikowanie sposobu (a) i (b), jeśli aldehyd o wzorze R¹.CHO, który nie jest szczególnie reaktywny lub wykazuje tendencję do tworzenia acyklicznego półacetalu gdy reaguje ze związkiem o wzorze 4 lub 5, np. gdy do wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę pentafluorometylową, stosuje się pentafluoropropionaldehyd. Tak więc sposób według wynalazku obejmuje również procedurę (c), która polega na reakcji związku o wzorze 4, w którym jeden z T¹ i T² oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupę alkanosulfonylową (zwłaszcza metanosulfonylową) lub arenosulfonylową (zwłaszcza benzeno- lub toluenosulfonylową) z aldehydem o wzorze R¹CHO (lub jego wodzianem, acetalem lub półacetalem), w obecności kwasu jako katalizatora i w takich samych warunkach ogólnych jak opisane powyżej dla sposobu (a), następnie na katalizowanej zasadą cyklizacji wytworzonego acyklicznego półproduktu, np. z użyciem węglanu lub wodorku metalu alkalicznego, takiego jak węglan potasu lub wodorek sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku (takim jak opisany powyżej eter) w temperaturze w zakresie np. 20 - 50°C.

Niezbędne wyjściowe estry alkanosulfonylowe lub arenosulfonylowe o wzorze 4 określonym powyżej można dogodnie wytworzyć z odpowiedniego diolu o wzorze 4 (T¹ = T2 = atom wodoru) przez reakcję z jednym molowym równoważnikiem odpowiedniego halogenku alkanosulfonylowego lub arenosulfonylowego (takiego jak chlorek metanosulfonylowy lub chlorek p-toluenosulfonylowy) w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku (takim jak eter lub dichlorometan) w temperaturze otoczenia lub zbliżonej i w obecności odpowiedniej zasady (takiej jak trietyloamina lub pirydyna), (d) w przypadku wytwarzania związków wyjściowych, w których Y oznacza grupę winylenową a R⁴ oznacza grupę hydroksylową, aldehyd o wzorze 6 poddaje się reakcji z odczynnikiem Wittiga o wzorze R3P — CH.A\CO2~M⁺, w którym R oznacza grupę (1-6C)alkilową lub arylową (zwłaszcza fenylową, która jest korzystna), a M+ oznacza kation, np. kation metalu alkalicznego taki jak kation litu, sodu lub potasu.

Sposobem tym wytwarza się żądane związki, w których podstawniki sąsiadujące z podwójnym wiązaniem głównie są w korzystnym położeniu cis, tj. w postaci izomeru Z. Jednak powstają także małe ilości analogicznych związków o stereochemii względnej trans (tj. izomeru E), które można usunąć konwencjonalnym sposobem, takim jak chromatografia lub krystalizacja.

Sposób korzystnie prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, np. w aromatycznym rozpuszczalniku takim jak benzen, toluen lub chlorobenzen, w eterze takim jak 1,2-dimetoksyetan, eter t-butylo-metylowy, eter dibutylowy lub tetrahydrofuran, w dimetylosulfotlenku lub tetrametylenosulfonie, bądź też w mieszaninie jednego lub więcej takich rozpuszczalników lub rozcieńczalników. Sposób zwykle prowadzi się w temperaturze w zakresie, np. -80°C do 40°C, ale korzystnie w temperaturze pokojowej lub zbliżonej, np. w zakresie 0°C do 35°C, (e) w przypadku wytwarzania związków wyjściowych, w których X oznacza grupę hydroksylową, ze związku o wzorze 7, w którym P oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową, w tym grupę (l-4C)alkoksylową, usuwa się grupę zabezpieczającą konwencjonalnym sposobem.

Przykłady szczególnie odpowiednich zabezpieczonych grup hydroksylowych obejmują np. grupy (l-4C)alkoksylowe (takie jak metoksylowa), grupę benzyloksylową, alliloksylową, tetrahydropiran-2-yloksy, (l-4C)alkanosulfonyloksy (zwłaszcza metanosulfonyloksy) i trialkilosililoksy zawierającą do 10 atomów węgla.

Warunki usuwania grupy zabezpieczającej zależą od rodzaju tej grupy. Sposoby usuwania poszczególnych grup zabezpieczających grupę hydroksylową są dobrze opisane w podstawowych podręcznikach z chemii organicznej i takie konwencjonalne sposoby, dobrze znane w technice, są wykorzystane w sposobie według wynalazku. I tak np. poszczególne grupy usuwa się następującym sposobem: (1) allilową lub tetrahydropiran-2-ylową - przez działanie silnym kwasem takim jak trifluorooctowy, w temperaturze np. 10 do 40°C, (2) trialkilosililową (taką jak t-butylodimetylosililową, która jest korzystna) - przez reakcję z wodnym roztworem fluorku tetrabutyloamoniowego lub fluorku sodu, dogodnie w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub eter t-butylo-metylowy i zwykle w temperaturze otoczenia lub zbliżonej, np. w zakresie 10 do 35°C, (3) alkanosulfonylową - przez hydrolizę w obecności zasady (takiej jak wodorotlenek sodu lub potasu) w odpowiednim wodnym rozpuszczalniku (takim jak wodny roztwór (l-4C)alkoholu) i w temperaturze np. 0 do 60°C, (4) alkilową - przez działanie

163 178 tioalkoholanem metalu alkalicznego lub difenylofosforkiem (takim jak tioetanolan sodu w rozpuszczalniku takim jak N, N-dimetyloformamid w np. 50 - 160°C lub difenylofosforkiem litu w rozpuszczalniku takim jak eter metylowo-t-butylowy lub tetrahydrofuran w np. 0 - 60°C lub (5) benzylową - przez katalizowaną palladem hydrogenolizę w alkoholu takim jak etanol, w temperaturze otoczenia lub zbliżonej i pod ciśnieniem otoczenia lub przez użycie metalu alkalicznego takiego jak sód w ciekłym amoniaku.

Sposób wytwarzania związków wyjściowych obejmuje również procedurę f), analogiczną do e), w której grupę hydroksylową wymaganą jako podstawnik dla R wprowadza się przez usunięcie dogodnej grupy ochronnej, takiej jak grupa (l-4C)alkilowa, zwłaszcza metylowa. Usuwanie prowadzi się w ostatnim etapie, np. stosując warunki opisane powyżej dla grupy hydroksypirydylowej, g) w przypadku wytwarzania związków wyjściowych, w których Y oznacza grupę etylenową, uwodornia się związek o wzorze 9, w którym Y² oznacza winylen lub etynylen.

Uwodornienie korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak katalizator z metalu szlachetnego, np. palladu lub platyny, dogodnie na obojętnym nośniku, takim jak węgiel, siarczan baru, węglan baru lub węglan wapnia, stosując wodór pod ciśnieniem około 1-2 bara. Proces zazwyczaj prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, np. (l-4C)alkanolu (takim jak metanol, etanol lub propanol) i w temperaturze w zakresie np. 15 - 35°C.

Sposób wytwarzania związków wyjściowych obejmuje również modyfikację powyższej procedury, dostosowaną do wytwarzania związków, w którym Y oznacza grupę winylenową, polegającą na częściowym uwodornieniu związku o wzorze 9, w którym Y2 oznacza etynylen. W tej modyfikacji stosuje się odpowiedni zatruty katalizator, np. katalizator Lindlara, taki jak pallad na węglanie wapnia, zatruty ołowiem, razem z podobnymi rozpuszczalnikami i w podobnej temperaturze jak w procesie h). h) W przypadku wytwarzania związków wyjściowych, w których Y oznacza grupę metylenooksy, poddaje się reakcji alkohol o wzorze 10 z pochodną kwasu alkanowego o wzorze 11, w którym L oznacza grupę opuszczającą, np. chlorowiec, taki jak chlor, brom lub jod, grupa alkanosulfonyloksylowa, taka jak metanosulfonyloksylowa lub grupa arenosulfonyloksylowa, taka jak benzeno- lub toluenosulfonyloksylowa.

Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady, np. alkoholanu metalu alkalicznego, takiego jak metanolan sodu lub etanolan sodu, wodorku, takiego jak wodorek sodu lub pochodnej alkanu, takiej jak butylolit oraz w rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku odpowiednim dla takiej zasady, np. w (l-4C)alkanolu gdy stosuje się alkoholan metalu alkalicznego, w Ν,Ν-dimetyloformamidzie lub eterze, takim jak tetrahydrofuran lub t-butylometyloeter, gdy stosuje się wodorek metalu alkalicznego oraz w eterze, gdy stosuje się pochodną alkanu. Reakcję na ogół prowadzi się w temperaturze w zakresie np. 0 - 50°C. W wielu przypadkach korzystnie jest gdy tworzy się sól alkoholu o wzorze 10 w reakcji z odpowiednią zasadą, a następnie wytworzoną sól poddaje się reakcji z pochodną kwasu alkanowego o wzorze 11 w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, takim jak wymienione powyżej. Należy zaznaczyć, że gdy podstawnik X oznacza grupę hydroksylową, to zazwyczaj konieczne jest chronienie tego podstawnika odpowiednią dla grupy hydroksylowej grupą ochronną, taką jak wymienione w procesie e) powyżej, przed rozpoczęciem procesu h), a następnie usuwa się grupy ochronne, stosując warunki analogiczne do podanych w procesie e) powyżej.

Niezbędne związki wyjściowe do powyższych sposobów (a)-(h) można wytwarzać dobrze znanymi sposobami wytwarzania związków strukturalnie podobnych, np. sposobami analogicznymi do opisanych w europejskim opisie patentowym nr 94 239 Bl i w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 98 690 A2.

Aldehydy o wzorze 6 można wytwarzać, np. jak przedstawiono na schematach 1 i 2 i zilustrowano w przykładach. Alternatywnie, konkretny enancjomer można wytworzyć wychodząc z określonego enancjomeru 3-[2--l-hydroksy-l-pirydylometylo)pent-4-enylo]oksazolidyn-2-onu o wzorze 14, w którym R¹⁰ oznacza grupę (l-4C)alkilową (zwłaszcza izopropylową) uzyskanego z kondensacji aldolowej odpowiedniego 3-(4-pentenoilo)oksazolidyn-2-onu z pirydylokarboksyaldehydem, jak przedstawiono na schemacie 3.

Pochodne z zabezpieczoną grupą hydroksylową o wzorze 7 można wytwarzać np. przez przeprowadzenie powyższego sposobu (a) lub (b) z odpowiednim związkiem analogicznym do

163 178

1,3-dioksanu o wzorze 5, ale w którym X oznacza odpowiednio zabezpieczoną grupę hydroksylową, przy czym związek taki łatwo wytwarza się standardowymi sposobami analogicznymi do sposobów opisanych powyżej i przedstawionych w przykładach.

Odpowiednie diole o wzorze 4, stosowane do wytwarzania dioksanów o wzorze 1 lub 5, w którym grupa pirydynowa jest podstawiona przez X a boczny łańcuch kwasu alkanowego ma konfigurację cis, można wytworzyć, np. sposobem analogicznym do opisanego w europejskim zgłoszeniu patentowym, nr publikacji 142 323, wychodząc z odpowiedniego pirydynokarboksaldehydu i bezwodnika bursztynowego i odpowiedniej zasady takiej jak stosowana w reakcji (ii) na schemacie 3 do kondensacji aldolowej.

Estry o wzorze 8 można wytwarzać np. sposobem (a) stosując odpowiedni ester diolu odpowiadającego wzorowi 4.

Związki o wzorze 9, w którym Y² oznacza grupę etynylenową, można wytworzyć np. jak pokazano na schemacie 4. Alkohole o wzorze 10 można otrzymać z odpowiadających związków alkilowych o wzorze 12 (otrzymując związki o wzorze 10, w których n = 2), za pomocą konwencjonalnego hydroborowania (borowodór, następnie traktowanie nadtlenkiem wodoru) lub przez redukcję odpowiadających aldehydów (np. borowodorek sodu) o wzorze 6, np. jak wskazany w schemacie 2, w celu otrzymania związków o wzorze 10, w którym n= 1.

Aldehydy lub ketony o wzorze R¹.CHO lub R¹.CO.R2, które są nowymi związkami, można wytwarzać sposobami dobrze znanymi, takimi jak opisano w poniższych przykładach.

Potrzebne odczynniki Wittiga można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami, np. przez reakcję odpowiedniego halogenku fosfoniowego z mocną zasadą taką jak wodorek sodu, diizopropyloamid litu, t-butanolan potasu lub butylolit. Zwykle wytwarza się je in situ przed kondensacją (d).

Należy rozumieć, że związek o wzorze 1, w którym R⁴ oznacza grupę hydroksylową można także wytwarzać innymi konwencjonalnymi sposobami znanymi w technice, np. przez katalizowaną zasadą hydrolizę odpowiednich amidów lub nitryli. Ponadto, te związki o wzorze 1, w którym R⁴ ma znaczenie inne niż grupa hydroksylowa, można wytwarzać na drodze konwencjonalnej estryfikacji lub sulfonamidowania ze związków, w których R4 oznacza grupę hydroksylową (lub ich reaktywnych pochodnych) i odpowiedniego alkoholu, fenylu lub (l-4C)alkanosulfonamidu. Takie sposoby wchodzą także w zakres wynalazku.

Sól związku o wzorze 1 wytwarza się przez reakcję z odpowiednią zasadą lub kwasem dostarczanym fizjologicznie dopuszczalne jony lub innym konwencjonalnym sposobem wytwarzania soli.

W przypadku optycznie czynnej postaci związku o wzorze 1 można ją wytwarzać jednym z powyższych sposobów stosując optycznie czynny związek wyjściowy (np. sposób opisany w przykładach XLVI i XLVII).

Alternatywnie, racemiczną postać związku o wzorze 1 można rozszczepić, np. przez reakcję z optycznie czynną postacią odpowiedniego kwasu organicznego lub zasady, np. kwasu kamforosulfonowego, efedryny, wodorotlenku N, N, N-trimetylo(-l-fenyloetylo)amoniowego lub 1-fenyloetyloaminy, a następnie przez konwencjonalne rozdzielenie diastereoizomerycznej mieszaniny soli, np. przez frakcjonowaną krystalizację z odpowiedniego rozpuszczalnika, np. (l-4C)alkoholu, po czym optycznie czynną postać związku o wzorze 1 można uwolnić przez działanie kwasem (lub zasadą) konwencjonalnym sposobem, np. stosując wodny roztwór kwasu mineralnego taki jak rozcieńczony kwas solny (lub wodny roztwór alkaliów taki jak wodny roztwór wodorotlenku sodu).

Wiele z opisanych w niniejszym opisie półproduktów stanowi nowe związki np. związki o wzorach 5 (Ra = Rb-etyl), 6, 7, 8, 9 i 10.

W reakcjach przedstawionych na schematach 1, 2, 3 i 4 stosuje się następujące reagenty:

163 178

Schemat 1:

(i) NaOEt(EtOH)bromek allilu (ii) LiAlH lub LiBH₄/THF (iii) TsOH, R1R².CO lub R1R².C(OMe)₂ (iv) Zn(BH₄)₂, Et₂O (ν) O3, CH₂Cl₂, następnie PhsP, albo OsO₄, NaJO₄, t-BuOH, H2O (vi) NaH, DMSO, BrCH2CH(OMe,2 (vii) H+, H2O

R = (l-4C)alkil taki jak metyl (Me) lub etyl (Et),

Ts — p-toluenosulfonyl

Schemat 2:

(i) B2H6, następnie H2O2 (ii) chlorochromian pirydyniowy, CH2O2 lub DCCJ, DMSO, pirydyna, TFA (iii) NaBH4, EtOH (iv) TsCl, pirydyna; następnie NaJ/aceton, 40 - 60°C (ν) l ,3-ditian, LiN(i-Pr)₂, THF w -78°C (vi) (NH4)2Ce(NO3)e-azotan amoniowo-cerowy (IV), 0°C

Schemat 3:

(i) chlorek pentanoilu(BuLi/THF)-78°C (ii) Bu2B.SO₂CFs((i-Pr/2NEt)pirydynokarboksaldehyd)CH₂Cl2; H2O2/PH7 (iii) NaOR/ROH[R = (l-4C)alkil taki jak metyl] (iv) LiAlH4/THF (v) R¹.r2.CO (kwas p-toluenosulfonowy/p-Ts.OH) (vi) O3/CH2Cl2, następnie Me2S lub PhsP.

Schemat 4:

(i) NaOEt, EtOH, Br(CH2)n. C=C.A\CO2R (ii) NaBH4, następnie RiR2CO, TsOH (iii) NaOR/ROH (iv) LiAlH4/THF (v) RiRZ.CO (kwas p-toluenosulfonowy/p-Ts.OH) (vi) O3/CH2G2, następnie Me2S lub PhsP R = (l-4C)alkil, taki jak Me

Jak wcześniej stwierdzono, związki o wzorze 1 mają znaczne właściwości antagonistyczne wobec TXA2 i są inhibitorami syntezy TXA2. Antagonizm wobec TXA2 można wykazać za pomocą jednego z następujących standardowych testów:

(a) Model oparty na paskach z aorty szczura analogiczny do modelu zaprojektowanego przez Pipera i Vene'a (Naturę, 1969, 223, 29 - 35), w którym stosuje się jako agonistę środka naśladującego TXA2, znany pod nazwą U46 619 (opisany przez R.L. Jonesa i in. w „Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids wyd. S. M. Roberta i F. Scheinmann, str. 211; Pergamon Press, 1979);

(b) test na agregację płytek krwi oparty na teście opisanym przez Borna (Naturę, 1962, 194, 927-929) i obejmujący:

(i) agregację plazmy ludzkiej bogatej w płytki, cytrynowanej, przez dodatek środka naśladującego TXA₂ U46619 i uzyskanie krzywej zależności dawka-odpowiedź;

(ii) uzyskanie krzywej dawka-odpowiedź dla agregacji płytek stymulowanej przez U46619 w obecności wzrastających ilości badanego związku (zwykle w zakresie 10_^SM do 10i°M) i (iii) obliczenie wartości Kb wskazującej skuteczność antagonistycznego działania wobec TXA2 badanego związku, stanowiącej średnią z kilku stężeń, z obliczonej 50% wartości odpowiedzi na agregację za pomocą U46619 w obecności i w nieobecności badanego związku lub (c) test na zwężenie oskrzeli obejmujący pomiar hamowania przez badany związek zwężenia oskrzeli wywołanego na modelu Konzett-Rosslera znieczulonej świnki morskiej (zmodyfikowanym przez Colliera i Jamesa, Brit. J. Pharmacol., 1967,30,283-307) przez podanie dożylne środka naśladującego TXA₂ - U46619 i obejmujący:

163 178 (i) uzyskanie kumulującej się krzywej dawka-odpowiedź dla zwężenia oskrzeli wywołanego przez U46 619, który podaje się dożylnie w postaci stałych objętości roztworu w soli fizjologicznej o wzrastających stężeniach U46619 (0,2 - 4/yg/kg) a zwężenie oskrzeli wyraża się jako maksimum zwężenia teoretycznie możliwego do otrzymania bez dopływu powietrza do testowanego zwierzęcia;

(ii) uzyskanie kumulującej się krzywej dawka-odpowiedź dla zwężenia oskrzeli wywołanego przez U46619 w odstępach 30 minutowych w ciągu 3 godzin, po doustnym dawkowaniu testowanego związku i (iii) obliczenie stosunku dawek U46 619 dla badanego związku (to jest stosunku stężeń U46619, które powodują 50% zwężenia oskrzeli w obecności i w nieobecności testowanego związku) wskazującego moc antagonizmu wobec ΤΧΑ2.

Test (b) można korzystnie modyfikować w celu wykazania antagonizmu wobec działania ΤΧΑ2 in vivo przez ocenę wpływu testowanego związku na agregację płytek krwi po podaniu tego związku zwierzęciu laboratoryjnemu takiemu jak królik, szczur, świnka morska lub pies. Jednakże gdy bada się agregację płytek krwi psa, konieczne jest użycie wraz ze środkiem naśladującym ΤΧΑ2 - U46619 środka agregującego płytki, difosforanu adenozyny, w uprzednio ustalonym progowym stężeniu (około 0,4 - 1,2 X 10^_6M).

Antagonizm wobec działania ΤΧΑ2 na układ naczyniowy może być również wykazany, np. u szczurów, w następującym doświadczeniu:

(d) Samce szczurów (szczep Alderley Park) znieczula się pentobarbitalem sodu i kontroluje się ciśnienie krwi przy tętnicy szyjnej. Podaje się dożylnie środek naśladujący ΤΧΑ2 U46619 w ilości 5 /yg/kg przez żyłę szyjną do wytworzenia wzrostu ciśnienia skurczowego krwi o 2640 - 3970 Pa (20 -30 mm Hg). Proces ten powtarza się dwukrotnie, aby zapewnić odpowiednią odpowiedź. Następnie wprowadza się testowany związek albo dożylnie (przez żyłę szyjną) albo doustnie (przez rurkę) bezpośrednio do żołądka i zwierzę prowokuje się za pomocą U46619 pięć minut po dawkowaniu testowanego związku i następnie sukcesywnie co każde dziesięć minut, aż działanie nadciśnieniowe U46619 przestanie być blokowane.

Właściwość testowanego związku hamowania syntezy ΤΧΑ2 można wykazać stosując standardowy test in vitro [test (e)] opisany przez Howartha i in. (Biochem. Soc. Transactions, 1982,10, 239 - 240), w którym stosuje się preparat mikrosomalny syntezy ΤΧΑ2 z płytek ludzkich i wykorzystuje się ilościową cienkowarstwową radiochromatografię do oceny konwersji kwasu [l-1⁴C]-arachidonowego do tromboksanu B2 (ΤΧΒ2), będącego metabolitem ΤΧΑ2.

Właściwość testowanego związku hamowania aktywności syntezy ΤΧΑ2 można także wykazać standardowym sposobem [test (f)] obejmującym otrzymanie próbek krwi od zwierząt laboratoryjnych (zazwyczaj szczurów, lecz również świnek morskich, królików lub psów), którym podano testowany związek, zazwyczaj doustnie. Próbki potraktowane środkami przeciwkrzepliwymi najpierw inkubuje się w 37°C z kolagenem (przy około 100μΜ), następnie miesza się z inhibitorem cyklooksygenazy indometacyną (przy około 10³M), wiruje się i oznacza się poziom metabolitu ΤΧΑ2, ΤΧΒ2, za pomocą standardowej techniki radioimmunologicznej. Przez porównanie ilości ΤΧΒ2 w plazmie zwierząt, którym podano badany związek z ilością ΤΧΒ2 w plazmie zwierząt w grupie kontrolnej, którym podano placebo, można ocenić właściwości hamujące aktywność syntezy ΤΧΑ2.

Na ogół, związki o wzorze 1, w którym R¹ i R² oznaczają grupę hydroksylową, wykazują działanie w następujących zakresach w jednym lub więcej z powyższych testów: test (a): pA2>5,5; test (b) KbX 1,5X10^_6M ; test (c): stosunek dawek >5, po upływie 1 godziny od podania dawki lOmg/kg; test (d): znaczące hamowanie nadciśnienia wywołanego przez U46619 w ciągu co najmniej 1 godziny po doustnym podaniu dawki’50mg/kg lub mniejszej; test (e): ICso<l,0 X10^_6m; test (f): znaczące hamowanie produkcji ΤΧΒ2 po upływie 1 godziny od podania dawki 100 mg/kg lub mniejszej.

Nie zaobserwowano widocznej toksyczności lub innych niekorzystnych efektów przy stosowaniu reprezentatywnych związków o wzorze 1, które wykazywały działanie w testach in vivo (c), (d) lub (f), przy stosowaniu kilku wielokrotności minimalnej skutecznej dawki.

163 178

Związki o wzorze 1, w którym R⁴ ma znaczenie inne niż grupa hydroksylowa, zwykle wykazują mniejszą aktywność w powyższych testach in vitro, ale podobną aktywność do aktywności związków o wzorze 1, w którym R⁴ oznacza grupę hydroksylową, w testach in vivo.

Dla ilustracji, związek z przykładu 1 ma zarówno właściwości antagonistyczne wobec ΤΧΑ2 jak i właściwości hamowania aktywności syntazy ΤΧΑ2 na co wskazuje Kb = 3,0 X 10⁷M w teście (b) i IC50 — 4,0 X 10^aM w teście (e).

Jak stwierdzono uprzednio, dzięki połączonym właściwościom antagonistów ΤΧΑ2 i inhibitorów syntezy ΤΧΑ2, związki o wzorze 1 można stosować do leczenia lub zapobiegania chorobom lub niekorzystnym stanom u zwierząt ciepłokrwistych, mającym związek z ΤΧΑ2 (lub z prostaglandynami H2, D2 i/lub F2 alfa).

Na ogół związki o wzorze 1 podaje się w tym celu doustnie, doodbytniczo, dożylnie, podskórnie, domięśniowo lub przez inhalację, tak aby podać dawkę rzędu np. 0,01 -15 mg/kg ciężaru ciała, do czterech razy dziennie, zależnie od sposobu podawania, przebiegu choroby, wielkości i wieku pacjenta.

Związki o wzorze 1 stosuje się na ogół w postaci środków farmaceutycznych, zawierających związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, określoną powyżej, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem. Takie środki mogą mieć różne postacie użytkowe. Tak np. mogą mieć postać tabletek, kapsułek, roztworów lub zawiesin do podawania doustnego; postać czopków do podawania doodbytniczego; postać jałowych roztworów lub zawiesin do podawania dożylnego lub domięśniowego; postać aerozolu lub roztworu lub zawiesiny w rozpylaczu do inhalacji oraz postać proszku, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym obojętnym stałym rozcieńczalnikiem takim jak laktoza, do podawania przez wdmuchiwanie.

Środki farmaceutyczne można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami stosując farmaceutycznie dopuszczalne rozcieńczalniki i nośniki dobrze znane w technice. Tabletki i kapsułki do podawania doustnego mogą być korzystnie wytwarzane z powłoką rozpuszczającą się dopiero w jelitach, np. zawierającą octanoftalan celulozy, w celu zminimalizowania kontaktu substancji czynnej o wzorze 1 z kwasami żołądkowymi.

Środki farmaceutyczne mogą także zawierać jedną lub więcej substancji, o których wiadomo, że wykazują działanie w chorobach lub stanach, które zamierza się leczyć; tak np. preparaty farmaceutyczne zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku, przeznaczone do leczenia chorób lub stanów chorobowych serca lub naczyń korzystnie mogą również zawierać znany inhibitor agregacji płytek krwi, środek obniżający poziom lipidów we krwi, środek przeciw nadciśnieniu, środek rozpuszczający skrzepy, betaadrenergiczny środek blokujący lub środek rozszerzający naczynia. Podobnie, środki farmaceutyczne zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku, przeznaczone do leczenia chorób lub -stanów chorobowych płuc, mogą korzystnie zawierać np. antyhistaminę, sterydy (takie jak dipropionian beklometanonu), chromoglikan sodu, inhibitor fosfodiesterazy lub beta-adrenergiczny środek pobudzający).

Ponadto, w środku farmaceutycznym obok związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, może się znajdować znany antagonista ΤΧΑ2, taki jak korzystny związek opisany w europejskim zgłoszeniu patentowym, nr publikacji 201 354 lub znany inhibitor syntazy ΤΧΑ2 taki jak dazoxiben lub furegrelat [U63 557], w celu zmodyfikowania ogólnej równowagi działania antagonizującego wobec ΤΧΑ2 i hamującego aktywność syntezy ΤΧΑ2, dla uzyskania żądanego efektu terapeutycznego w którejkolwiek wyżej wymienionej chorobie lub stanie chorobowym.

Poza wyżej wymienionym zastosowaniem w medycynie terapeutycznej, związki o wzorze 1 są również cennymi farmakologicznymi środkami pomocniczymi stosowanymi do opracowywania i standaryzacji systemów testowych dla oceny działania ΤΧΑ2 na zwierzęta laboratoryjne takie jak koty, psy, króliki, małpy, szczury i myszy, wnosząc swój udział w ciągłym poszukiwaniu nowych i ulepszonych środków terapeutycznych. Związki o wzorze 1 można także stosować dzięki ich właściwościom antagonistycznym wobec ΤΧΑ2 i hamującym syntazę ΤΧΑ2 do wspomagania w utrzymywaniu zdolności do życia krwi i naczyń krwionośnych u zwierząt ciepłokrwistych (lub ich częściach), w których zachodzi sztuczna cyrkulacja poza ciałem, np. przy przeszczepianiu kończyn lub organów. Związki o wzorze 1 lub ich fizjologicznie dopuszczalne sole, stosowane do tego celu, podawane są na ogół w ten sposób, aby uzyskać stały stan stężenia, w zakresie np. 0,1 -10 mg/1 we krwi.

163 178

Wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami, które nie ograniczają jego zakresu. We wszystkich przykładach, jeśli nie zaznaczono inaczej, (i) zatężania i odparowania prowadzono w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem, (ii) operacje przeprowadzano w temperaturze pokojowej, tj. w zakresie 18 - 26°C, (iii) szybką chromatografię kolumnową przeprowadzono na żelu Fluka Kieselgel 60 (nr katalogowy 60 738) z firmy Fluka AG, Buchs, Szwajcaria CH-9470, (iv) wydajności podano tylko w celu ilustracyjnym i nie oznaczają one wydajności maksymalnych możliwych do uzyskania, (v) widmo NMR oznaczano zwykle przy 90 lub 200 MHz w CDCU stosując tetrametylosilan jako wzorzec wewnętrzny (TMS) i wyrażono jako przesunięcia chemiczne (wartości delta) w częściach na milion w odniesieniu do TMS, stosując konwencjonalne skróty do oznaczania głównych pików: s - singlet, m - multiplet, t - triplet, br - szeroki, d - dublet, (vi) wszystkie produkty końcowe wydzielono w postaci racematów i wszystkie wykazywały zadowalającą mikroanalizę.

Przykład I. 2,0ml2M roztworu wodorotlenku sodu dodaje się podczas mieszania do 420mg 4(Z)-6-[2,2-bis((rifluorometylo)-4-(3-pirydylo)-l,3-dioksan-cis-5-ylo]-heksenianu metylu (G) w 10 ml metanolu. Po 2 godzinach dodaje się 40 ml wody. Roztwór zakwasza się kwasem octowym, a następnie ekstrahuje się octanem etylu (4X 20 ml). Połączone ekstrakty przemywa się nasyconą solanką (20 ml) i suszy się nad MgSOą. Odparowuje się rozpuszczalnik i uzyskuje się olej, który oczyszcza się na drodze szybkiej chromatografii eluując układem octan etylu/heksan/kwas octowy (70:30:0,1 obj.) i uzyskuje się białe ciało stałe. Rekrystalizuje się je z układu octan etylu/heksan i otrzymuje się 246 mg krystalicznego kwasu 4(Z)^(^^[i^,;^^l^i^(i^ri^^^rometylo)-4-(3-pirydylo)l,3-dioksan-cis-5-ylo]-heksenowego o temperaturze topnienia 119 - 120°C; NMR: 1,67 (1H, m), 1^),,^,51111-^, ,^),4/22211-^,(^,^= 11 Hz),4,45(lH,dm,J= 11 Hz), 5,20(lH,m),5,50(lH, m), 5,62 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,40 (1H, m), 7,74 (1H, dm, J = 7Hz) i 8,60 (2H, m); mikroanaliza: stwierdzono; C 49,4 H 4,2 N 3,2%; dla C17H17NO5F6 wyliczono: C 49,4 H 4,2 N3,4%;m/e414 (M + H)⁺.

Niezbędny związek wyjściowy G wytwarza się następującym sposobem:

(i) 10 ml kwasu solnego dodaje się do roztworu l,42g kwasu 4(Z)-6-[2,2-dimetylo-4-(3pirydylo)-l ,3-dioksan-cis-5-ylo]heksenowego w 15 ml tetrahydrofuranu (THF) i miesza się mieszaninę przez 2 godziny. Dodaje się 40 ml wody i doprowadza się pH do 12 za pomocą 2M roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę przemywa się octanem etylu (2X25 ml), zakwasza się do pH 5 kwasem octowym, następnie nasyca się stałym chlorkiem sodu. Wodną mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (12Χ 50 ml) i suszy się połączone ekstrakty nad MgSO4. Usuwa się rozpuszczalnik przez odparowanie i uzyskuje się 1,114 g kwasu 4(Z)-erytro-8-hydroksy-7-hydroksymetylo-8-(3pirydylo)-4-oktenowego (H) w postaci brązowego oleju, którego używa się bez dalszego oczyszczania. Próbkę związku, przeznaczoną do analizy, oczyszcza się na drodze chromatografii eluując układem metanol/dichlorometan (1:5 obj./obj.); NMR: 1,91 (3H, m), 2,23 (5H, m), 3,59 (2H, m), 5,02 (1H, m), 5,35 (3H, m), 7,30 (1H, m), 7,76 (1H, m), 8,46 (1H, dd, J = 4 i 1Hz) i 8,60 (1H, d, J = 2 Hz).

(ii) 1,06 g monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego dodaje się do roztworu 1,114 g H w 25 ml metanolu i miesza się mieszaninę przez 3 godziny. Dodaje się 0,83 ml trietyloaminy i zatęża się mieszaninę do małej objętości. Dodaje się 20 ml solanki i ekstrahuje się octanem etylu (4 X 25 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa się w 10 ml nasyconej solanki, suszy się nad MgSO4 i odparowuje się rozpuszczalnik. Uzyskany olej oczyszcza się na drodze MPLC, eluuje się układem metanol/dichlorometan (1:12 obj./obj.) i uzyskuje się 1,044 g 5(Z)-erytro-8-hydroksy-7-hydroksymetylo-8-(3-pirydylo)-oktenianu metylu (I) w postaci oleju: NMR: (250 MHz, CDC3): 1,82 (2H, m), 2,16 (1H, m), 2,44 (4H, m), 2,91 (2H, b), 3,67 (3H, s), 3,81 (2H, d, J = 3 Hz), 5,20 (1H, d, J = 2 Hz), 5,30 (2H, m), 7,33 (1H, m), 7,79 (1H, m), 8,51 (1H, m) i 8,61 (1H, m).

(iii) Do roztworu 995 mg I i 0,59 ml trietyloaminy w 20 ml dichlorometanu dodaje się w ciągu 10 minut i podczas mieszania roztwór 0,32 ml chlorku metanosulfonylu w 2,0 ml dichlorometanu. Mieszaninę miesza się dalej przez 1 godzinę, po czym rozcieńcza się 50 ml octanu etylu. Wytworzoną mieszaninę przemywa się wodą (2 X 15 ml), 15 ml nasyconej solanki i suszy się nad MgSO4. Odparowuje się rozpuszczalnik i uzyskuje się olej, który oczyszcza się na drodze MPLC eluując układem metanol/dichlorometan (1:32 obj./obj.) i otrzymuje się 886 mg Z(4)-erytro-8-hydroksy-714

163 178 (metylosulfonyloksymetylo)-8-(3-pirydylo)-4-oktenianu metylu (J) w postaci bezbarwnego oleju;

NMR: (250 MHz, CDCb): 2,24 (8H, m), 3,01 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,10 (1H, m), 4,31 (1H, m), 5,02 (1H, d, J = 2H), 5,38 (2H, m), 7,34 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 7 Hz) i 8,57 (2H, m).

(iv) Doroztworu 500 mg J w 10 ml suchego THF dodaje się 2,78 g beewodnego węglanu potasu i 4,53 g półtorawodzianu heksafluoroacetonu. Mieszaninę miesza sig przez 18 godzin w 60°C, ozigbia sig i dodaje sig 50 ml wody. Wytworzony roztwór ekstrahuje sig eterem (4X20 ml) i przemywa sig połączone ekstrakty organiczne 20 ml nasyconej solanki, a następnie suszy sig nad MgSO». Odparowuje sig rozpuszczalnik, a uzyskaną pozostałość oczyszcza sig na drodze szybkiej chromatografii, eluując układem octan etylu/heksan (40:60 obj./obj.) i uzyskuje sig 425 mg 4(Z)-6[2,2-bis(trifluorometylo)-4-(3-pirydylo)-l,3-dioksan-cis-5-ylo']heksenianu metylu (G) w postaci bladożółtego oleju; NMR: 1,61 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,27 (4H, m), 2,54 (1H, m), 3,65 (3H, s), 4,23 (lH.bd, J= 11 Hz), 4,44 (1H, dm, J = 11 Hz), 5,16 (1H, m), 5,46 (1H, m), 5,62 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,38 (1H, m), 7,70 (1H, dm, J = 7 Hz) i 8,58 (2H, m); m/e 428 (M + H)+

Przykład II. Przeprowadza sig hydrolizg sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie XII, ale wychodząc z 4(Z)-6-[(2,4,5-cis))2-pentanuoroetylo^ą-fJ-pirydyloj-I^-dioksan^ylojheksenianu metylu. Po odparowaniu ekstraktów zakwaszonej mieszaniny reakcyjnej uzyskuje sig bezbarwny olej, który zestala sig w czasie rozcierania z heksanem. Po rekrystalizacji zestalonego oleju z układu octan etylu/heksan uzyskuje sig kwas 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-pentafluoroetylo-4-(3pirydylo)-l 3-dioksan-5-ylo]heksenowy o temperaturze topnienia 121 - 124°C, z wydajnością 61%; NMR (250 MHz, CDCb): 1,68 (1H, m), 1,85 (1H, m), 2,30 (4H,m), 2,51 (1H, m), 4,03 (1H, d, J= llHz),4,31((H,d,J= 11 Hz),5,21 (3H,m),5,46(lH,m),6,35(lH,m),7,39(lH,m),7,72(lH, m) i 8,58 (2H, bs);

mikroanaliza: stwierdzono: C 51,4 H 4,5 N 3,3%; dla C17H18NO4F5 wyliczono: C 51,6 H 4,6 N 3,5%; m/e 396 (M + H)+.

Wyjściowy ester metylowy wytwarza sig sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie XII (iv), ale stosując pentafluoropropionaldehyd zamiast półtorawodzianu heksafluoroacetonu. 4(Z)6-[(2,4,5-Cls))2-pentajfuoroetylo-4-(3-pirydylor)l J-dioksantó-ylojhekseman metylu uzyskuje sig w postaci żółtego oleju z wydajnością 59%; NMR: 1,61 (1H, m), 1,81 (1H, m), 2,30 (4H, m), 2,53 (1H, m), 3,66 (3H, s), 4,02 (1H, dm, J = 11 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 11,1,5 Hz), 5,21 (3H, m), 5,45 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,68 (1H, dm, J = 7 Hz) i 8,56 (2H, m); m/e 410 (M + H)+.

Przykład III. 3,0ml 2M roztworu wodorotlenku sodu dodaje sig podczas mieszania do roztworu 218mg 4(Z)-6-[2,2-dietylo-0-(--pirydylo)-l,3-dioksan-cis-5-ylo]hek)enianu metylu w 10 ml metanolu. Po 5 godzinach dodaje sig 20 ml wody, roztwór zakwasza sig kwasem octowym i ekstrahuje sig octanem etylu (3X15 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemywa sig 10 ml nasyconej solanki, a nastgpnie suszy sig nad MgSO4. Odparowuje sig rozpuszczalnik i uzyskuje sig olej, który oczyszcza sig na drodze szybkiej chromatografii eluując układem octan etylu/heksan/ kwas octowy (70:30:0,1 obj.) i otrzymuje sig 145 mg kwasu 4(Z)-6-[2,2-dietylo-4-(3pirydylo)-l J-dioksantó-ylojheksenowego w postaci bladożółtego oleju; NMR: 0,86 (3H, t, J = 7 Hz), 1,08 (3H, t, J = 7 Hz), 1,66 (4H, m), 1,95 (2H, m), 2,30 (4H, m), 2,52 (1H, m), 3,84 (1H, d, J= 11 HzM.UOH.dJ 11 Hz),5,^3 ((^2^,1^),,^,,^0((1^,m),6,i^^(^H,br),7,3^(lH,m),7,75(lH, dm, J = 7 Hz) i 8,55 (2H, m); m/e 334 (M + H)+. Po kilku tygodniach utrzymywania w temperaturze 4°C olej wolno wykrystalizował. Po rozcieraniu substancji stałej z heksanem uzyskano substancjg krystaliczną o temperaturze topnienia 72 - 77°C; mikroanaliza: stwierdzono: C 68,2 H 8,4 N 4,2; dla C19H27NO4 wyliczono: C 68,4 H 8,2 N 4,26%.

163 178

Niezbędny wyjściowy ester metylowy wytwarza się następującym sposobem:

(i) Na roztwór 5,0g kwasu4(Z)-6-[2,2-dimetylo-4-(3-pirydylo>-l,3-dioksan-cis-5-ylo]heksenowego w 50 ml metanolu działa się 3,74 g monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszaninę miesza się przez 4 godziny, po czym dodaje się do 75 ml 5% wag./obj. roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę zakwasza się kwasem octowym i ekstrahuje się octanem etylu (4X20 ml). Połączone ekstrakty przemywa się 10 ml wody, następnie suszy się nad MgSC>4 i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostały olej oczyszcza się na drodze szybkiej chromatografii, eluuje się układem dichlorometan/metanol (92:8 obj./obj.) i uzyskuje się 4,20g 4(Z)-Z-erytro-8-hydroksy-7-hydroksymetylo-8-(3-pirydylo)-4-oktenianu metylu w postaci oleju, który wykazywał widmo NMR bardzo zbliżone do widma diolu wytworzonego w przykładzie XII (ii).

(ii) Roztwór 400 mg diolu z etapu (i), 293 mg monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego, 290 mikrolitrów dietyloketonu i 383 mikrolitry ortomrówczanu trimetylu w 10 ml acetonitrylu miesza się w ciągu 4 godzin. Dodaje się 20 ml 5% wag./obj. roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahuje się mieszaninę octanem etylu (3X26 ml). Połączone ekstrakty przemywa się 15 ml nasyconej solanki, a następnie suszy się nad MgSC>4. Odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostały olej oczyszcza się na drodze szybkiej chromatografii eluując układem octan etylu/heksan (55:45 obj./obj.) i uzyskuje się 218 mg/4(Z)-6-[2,2-dietylo-4-(3-pirydylo)-l,3-dioksan-cis-5-ylo]heksenianu metylu w postaci bladożółtego oleju; NMR (250 MHz, CDC13): 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 1,08 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (lH,m), 1,61 (lH,m), 1,75 (2H,m), 1,97 (2H, m), 2,30 (4H, m), 2,55 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,81 (1H, d, J = 11 Hz), 4,13 (1H, d, J = 11 Hz), 5,20 (1H, m), 5,28 (1H, d, J = 2 Hz), 5,38 (1H, m), 7,31 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 7 Hz) i 8,54 (2H, m); m/e 348 (M + H)+

Przykład IV. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie XIV, ale wychodząc z 4(Z)-6-[2,2-diizopropylo-4-(3-pirydylo)-l,3-dioksan-cis-5-ylo]heksenianu metylu, wytwarza się kwas 4(Z)-6-[2,2-diizopropylo-4-(3-pirydylo)-l J-dioksan-cis-5-ylo]heksenowy w postaci bladożółtego oleju, z wydajnością 82%; NMR: 1,04 (12H, m), 1,59 (2H, m), 2,13 (1H, m), 2,28 (4H, m), 2,50(1H, m), 2,96(1H, m,), 3,82(1H, d,J= 11 Hz),4,18(lH,d, J= 11 Hz), 5,25 (2H,m),5,42(lH, m), 7,33 (1H, m), 7,74 (1H, dm, J = 7 Hz) i 8,64 (2H, m); m/e 362 (M + H)+ Po kilku tygodniach utrzymywania w temperaturze 4°C olej wolno wykrystalizował. Po roztarciu z heksanem uzyskano substancję krystaliczną o temperaturze topnienia 74 - 82°C; mikroanaliza: stwierdzono; C 69,1 H 8,8 N 3,9%; dla C₂1H31NO4 0.25 H₂O wyliczono C 68,9 H 8,6 N 3,8%.

Wyjściowy ester wytwarza się sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie III (ii), z tą różnicą, że zamiast dietyloketonu stosuje się 2,4-dimetylo-3-pentanon. Uzyskuje się wówczas 4(Z)-6-[2,2-diizopropylo-4-(3-pirydylo)-l,3-dioksan-cis-5-ylo]heksenian metylu w postaci bladożółtego oleju z wydajnością 44%; NMR (250 MHz, CDC3): 1,07 (12H, m), 1,51 (2H, m), 2,13 (1H, m), 2,30 (4H, m), 2,53 (1H, m), 2,96 (1H, m), 3,64 (3H, s), 3,60 (1H, dd, J = 11, 1,5 Hz), 4,14 (1H, dm, J = 11 Hz), 5,20 (1H, m), 5,28 (1H, d, 5 Hz), 5,35 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 7 Hz) i 8,55 (2H, m); m/e 376 (M + H)+

Przykład V. Stosuje się analogiczny sposób hydrolizy do opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)2-ffnyIocIifluorometylo-4-(3-ρίτγ<!γ 1o^1 ,3-dioksan-5-ylo]-heksenianu metylu. Po odparowaniu ekstraktów zakwaszonej mieszaniny reakcyjnej uzyskuje się bladożółty olej, który zestala się podczas rozcierania z heksanem. Po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan uzyskuje się z wydajnością 58% kwas 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-ffnylodiffuorometylo-4(3-pirydylo)-l,3-dioksan-5-ylo]hekseniowy o temperaturze topnienia 146- 148°C;NMR: 1,34(1H, m), 1,64 (1H, m), 1,99 (3H, m), 2,23 (2H, m), 3,96 (1H, bd, J = 11 Hz), 4,13 (1H, bd, J = 11 Hz), 5,09 (3H, m), 5,35 (1H, m), 7,13 (1H, m), 7,46 (3H, m), 7,60 (3H, m), 8,51 (2H, m); mikroanaliza: stwierdzono: C 65,4 H 5,8 N 3,5%; dla C22H23NF2O4 wyliczono: C 65,5 H 5,7 N 3,5%; m/e 404 (M + H)+

Wyjściowy ester wytwarza się następującym sposobem:

(i) Roztwór 1,0 g a, tc-diifuorofenyJooctanu etylu (wytworzony sposobem według Micldletona i Binghama, J. Org. Chem. 1980, 45, 2883) w 15 ml suchego toluenu miesza się pod argonem i oziębia się do -70°C, po czym w ciągu 15 minut wkrapla się 3,5 ml 1,5M roztworu wodorku diizobotyloglinowego w toluenie. Miesza się jeszcze przez 1 godzinę w temperaturze -70°C, dodając w tym czasie 1 ml metanolu. Roztwór pozostawia się do ogrzania do temperatury otoczenia i dodaje

163 178 się do intensywnie mieszanej mieszaniny wody z lodem. Miesza się przez dalsze 2 godziny, mieszaninę sączy się przez ziemię okrzemkową i rozdziela się fazy. Fazę wodną estrahuje się octanem etylu (3 X 25 ml), połączone fazy organiczne przemywa się nasyconą solanką (2 X 20 ml) następnie suszy się nad MgSO₄ i odparowuje się uzyskując olej. Po MPLC, elucji 20% obj./obj. octanem etylu w heksanie uzyskuje się 760 mg bezbarwnego oleju (A), który, jak wykazał NMR jest mieszaniną a, σ-difluorofenyloacetaldehydu i odpowiedniego jego wodzianu i półacetalu.

(ii) Sposobem zbllżonym do opisanego w przykładzie XII (iv) ale stosując mieszaninę aldehydu i jego pochodnych A zamiast półtorawodzianu heksafluoroacetonu i stosując 60% obj./obj. octan etylu w heksanie jako eluent podczas chromatograficznego oczyszczania, wytwarza się z wydajnością 31 % 4(Z)-6-[(2,4,5-cis))2--fenylodifluorometylo)-4-(3-pirydylo)-1,3-dioksan-4-ylo]heksenian metylu w postaci woskowatego ciała stałego; NMR: 1,30 (1H, m), 1,54 (1H, m), 1,98 (3H, m), 2,20 (2H, m), 3,57 (3H, s), 3,97 (1H, dm, J = 11 Hz), 4,14 (1H, d, J = 11 Hz), 5,08 (3H, m), 5,31 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,47 (3H, m), 7,61 (3H, m), 8,49 (1H, d, J = 1 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 4 Hz); m/e 418 (M + H)⁺.

Przykład VI. postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie I, lecz wychodząc z odpowiedniego estru i stosując oczyszczanie metodą średyiociśninniowej chromatografii cieczowej (MPLC) na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu/heksanem/kwasem octowym (70:30:1 objętościowo), otrzymano 336mg kwasu 4(Z)-6-/(2S,4S,5R)-2-(l-(2-cyjano-4-ntylofenok)y)-lmetyloetyIo-4-(3-pirydylo)-l ,3-dioksay-5-ylo/hekseyowego o temperaturze topnienia 108 - 110°C (eter). NMR: 1,21 (3H, t, J = 2Hz), 1,48 (3H,s), l,5O(3H,)), l,59(lH,m), 1,74(1H, m), 2,26(4H, m),2,42(lH,m),2,60(2H,q, J = 7 Hz), 4,03(lH,dm, J= 11 Hz),4,20(lH,d, J= 11 Hz),4,57(lH, b), 4,97 (1H, s), 5,18 (1H, d, J = 2 Hz), 5,22 (1H, m), 5,41 (1H, m), 7,11 (1H, m), 7,31 (3H, m), 7,58 (1H, dm, J = 8 Hz), 8,50 (2H, b).

Mikroanaliza - znaleziono: C 69,4 H 7,1N 6,0%;

dla C^H-N^ obliczono: C 69,8 H 6,9 N 6,0%;

m/e 465 (M + H)+; (σ^⁷ - 127,2° (c = 0,51, metanol).

Potrzebny ester wyjściowy otrzymano w następujący sposób:

(1) Roztwór 2,44g 4-etyloennolu w 10ml dichlorometanu dodano do mieszanego, chłodzonego lodem roztworu 1M trichlorku boru w 24 ml dichlorometanu w atmosferze argonu, po czym 1,64 ml tiocyjanianu metylu i następnie 2,66 g bezwodnego chlorku glinu. Mieszaninę mieszano przez godzinę w temperaturze 4°C, po czym ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną (temperatura łaźni 60°C) przez 4 godziny i na koniec mieszano przez 16 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę dodawano ostrożnie do mieszanego, chłodzonego lodem 4M roztworu wodorotlenku sodu i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C przez 30 minut i następnie ochłodzono. Fazę wodną oddzielono, przemyto dichlorometanem (2 X 25 ml), następnie zakwaszono do pH 26M kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu (3X75 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconą solanką (3 X 50 ml), wysuszono MgSO.» i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią otrzymując brązową stałą substancję. Po oczyszczaniu przez szybką chromatografię eluując 20% obj./obj. octanem etylu w heksanie, następnie przez krystalizację z heksanu otrzymano 2,56 g (A) 2-cyjano-4-etvlofenolu o temperaturze topnienia 95 - 98°C.

NMR: 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 2,59 (2H, q, J = 7 Hz), 5,70 (1H, b), 6,90 (1H, m), 7,29 (2H, m); m/e 165 (M + NH₄)⁺.

(ii) 1,47 g stałej substancji A dodawano porcjami do mieszanej, chłodzonej lodem zawiesiny 420 mg wodorku sodu (60% wag./wag. dyspersja w oleju mineralnym) w 10 ml DMPU, w atmosferze argonu. Mieszanie kontynuowano przez godzinę w temperaturze otoczenia, mieszaninę ochłodzono do 4°C i dodano 2,26 g 2-bromo-2-mntylopropanalu w 2 ml DMPU. Mieszanie kontynuowano przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Dodano 50 ml wody i uzyskaną mieszaninę estrahowano eterem (3X50 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą (2X30 ml) i nasyconą solanką (2 X 30 ml), po czym wysuszono MgSO₄. Po odparowaniu rozpuszczalnika i oczyszczaniu pozostałego oleju przez szybką chromatografię eluując 20% obj./obj. octanem etylu w heksanie, otrzymano (B) 2-(2-cyjano-4-etylofenoksy)-2-metylopropanalu (2,04 g) w postaci bezbarwnego oleju. NMR: 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,51 (6H,s), 2,61 (2H, q, J = 7 Hz), 6,76 (1H, d, J = 7 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 7,2 Hz), 7,41 (1H, d, J = 2Hz), 9,85 (1H, s); m/e 235 (M + NH₄)⁺.

163 178 (iii) Mieszany roztwór 460 mg (C) 4(Z)-(7R, 8S)-8-hydroksy-7-hydroksymetylo-8-(3-pirydylo)-4-oktenianu metylu, 481 mg (B) i 451 mg ortomrówczanu trimetylu w 5 ml acetonitrylu, traktowano 364 mg monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego i mieszanie kontynuowano przez godzinę. Następnie mieszaninę ogrzewano pod chłonicą zwrotną przez godzinę, po czym usunięto chłodnicę i podniesiono temperaturę łaźni do 130°C na godzinę, aby oddestylować rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w 80 ml octanu etylu i roztwór przemyto 5% obj./obj. roztworem wodorowęglanu sodu (1 X20ml), następnie nasyconą solanką (2X20 ml) i wysuszono MgSCh. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymany olej oczyszczono przez MPLC eluując 60% obj./obj. octanu etylu w heksanie. Otrzymano 595 mg 4(Z)-6-/(2S, -4S, 5R)-2-(l-(2-cyjano-4etylofenoksy)-l-metyloetylo)-4-(3-pirydylo)-l,3-dioksan-5-ylo/-heksenianu metylu w postaci bezbarwnego oleju. NMR: 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,53 (1H, m), 1,71 (1H, m), 2,27 (4H, m), 2,45 (1H, m), 2,61 (2H, q, J = 7 Hz), 3,63 (3H, s), 4,03 (1H, dm, J = 11 Hz), 4,18 (1H, dd, J = 11, 1 Hz), 4,99 (1H, s), 5,12 do 5,47 (2H, m), 5,19 (1H, d, J = 2 Hz), 7,11 (1H, m), 7,29 (3H, m), 7,52 (1H, m), 8,46 (1H, d, J = 1, 5 Hz), 8,52 (1H, dd, J = 4,5, 1,5 Hz); m/e 479 (M + H)+

Związek C otrzymano w następujący sposób: W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XIV (i) lecz wychodząc z (D) kwasu 4(Z)-6-/(4S, 5R)-2,2-dimetylo--4-(3-pirydylo)-l,3-dioksan5-ylo/heksenowego, otrzymano (C)4(Z)-(7R, 8S)-8-hydroksy-7-hydroksymetylo-8-(3-pirydylo)-4oktenian z wydajnością 87%, mający (a)D²⁷-41,9° (c = 1,3, metanon) i NMR podobne do widma produktu racemicznego opisanego w części (i).

Przykład XIV. Związek D otrzymano w następujący sposób:

(i) 23,9 ml i 53 M roztworu butylolitu w heksanie dodano do roztworu 4,68 g 4S-(-)-izopropylo2-oksazolidynonu w 75 ml suchego THF, ochłodzono do -78°C w atmosferze argonu. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do -50°C, po czym mieszano przez 30 minut. Następnie ponownie mieszaninę ochłodzono do -78°C i wkroplono roztwór 4,33 g chlorku 4-pentenoilu w 10 ml suchego THF. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut, po czym pozostawiono do ogrzania do -20°C. Dodano 20 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i ekstrahowano mieszaninę octanem etylu (3X 100 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSCh i zatężono. Pozostałość oczyszczano na drodze szybkiej chromatografii kolumnowej, eluując układem octan etylu/heksan (20:80 obj./obj.). Otrzymano 6,34(A) (4S)-4izopropylo-3-(4-pentenoilo)oksazolidyn-2-onu w postaci oleju. NMR: 0,85-0,95 (6H, m), 2,3-2,5 (3H, m), 2,9-3,2 (2H, m), 4,15-4,5 (3H, m), 4,95-5,15 (2H, m), 5,75-6,0 (1H, m).

(ii) Do roztworu 6,28 g A w 110 ml suchego dichlorometanu dodano 32,7 ml IM roztworu trifluorometanosulfonianu dibutyloboru i ochłodzono do temperatury 5°C w atmosferze argonu, a następnie dodano 6,25 ml diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 5°C przez 30 minut, po czym ochłodzono do -78°C i wkroplono 3,1 ml 3-pirydynokarboksaldehydu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze -78°C, po czym pozostawiono na 30 minut do ogrzania się do -50°C. Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie mieszaninę ochłodzono do 5°C i dodano 11,5 ml 30% wag./wag. wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym wylano do 50 ml wody i ekstrahowano dichlorometanem (3X 100 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Pozostałość oczyszczono przez szybką chromatografię kolumnową, eluując układem octan etylu/heksan (1:1 obj./obj.) stopniowo wzrastającym do 100% octanu etylu. Otrzymano (4S)-3-/(2S))2-/(lS)-l-hydroksy-l-(3-pirydylo)metylo/pent-4-enoilo/-4-izopropyloksazolidyn-2-on (B) w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 112-113°C (po rekrystalizacji z toluenem); /σ/Ε^⁵ = -136,0 (EtOH, c = 0,311). NMR: 0,85 (6H, dd, J = 7Hz), 2,15- 2,7 (4H, m), 4,0 - 4,2 (2H, m), 4,3 - 4,55 (2H, m), 4,95 - 5,1 (3H, m), 5,65 -5,9 (1H, m), 7,25 - 7,35 (1H, m), 7,75 -7,85 (1H, m), 8,5 - 8,65 (2H, m).

(iii) Do roztworu 5,76g (B) w 40 ml metanolu ochłodzonego do 5°C dodano 3,65 ml 30% wag./wag. roztworu metanolanu sodu w metanolu. Mieszaninę mieszano przez 15 minut, po czym dodano 10 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i 50 ml eteru. Dodano wodę w ilości wystarczającej do rozpuszczenia wytrąconych substancji nieorganicznych i mieszaninę ekstrahowano eterem (3 X 50 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Pozostałość oczyszczono przez szybką chromatografię kolumnową, eluując octanem etylu. Otrzymano 3,245 g

163 178 (2S)-2-/(lS)-l-hydroksy-l-(3-pirydylo)metylo/pent-4-enianu metylu (C) w postaci oleju. NMR: 2,3 - 2,6 (2H, m), 2,8 - 2,9 (1H, m), 3,6 (3H, s), 4,95 - 5,1 (3H, m), 5,65 -5,85 (1H, m), 7,25 - 7,35 (1H, m), 7,7 -7,5 (1H, m), 8,45 - 8,6 (2H, m).

(iv) Do ochłodzonej zawiesiny 767g wodorku litowoglinowego w 50 ml THF wkroplono roztwór 3,88 g (C) w 10 ml THF z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej 10°C. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano w temperaturze 5°C przez 4 godziny. Dodano 20 ml octanu etylu, następnie 10 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i 10 ml wody. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (3 X 50 ml). Połączone ekstrakty wysuszono MgSO₄ i odparowano. Pozostałość oczyszczano przez szybkę chromatografię kolumnową, eluując octanem etylu, który stopniowo doprowadzano do układu metanol-octan etylu (1:9 obj./obj.). Otrzymano 2,69 g (D) (1S, 2R)-2-allllo-l-(3-pirydylo)-l,3-propandiolu w postaci oleju. NMR: 1,65- 1,8(1H, m), 1,95 - 2,15 (2H, m), 3,15 - 3,45 (2H, m), 4,4 - 4,5 (1H, m), 4,75 - 5,0 (3H, m), 5,25 (1H, d, J = 7Hz), 5,6 -5,85 (1H, m), 7,3 - 7,4 (1H, m), 7,65 -7,7 (1H, m), 8,4 - 8,5 (2H, m).

(v) 2,91 g monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego dodano do roztworu 2,68 g (D) w 15 ml

2.2- dimetoksypropanu i mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Dodano 10 ml trietyloaminy i mieszaninę rozdzielono między 50 ml eteru i 20 ml wody. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO₄ i odparowano. Pozostałość oczyszczano przez szybką chromatografię kolumnową, eluując układem octan etylu/heksan (1:1 obj./obj.) i otrzymano 2,39 g (E) (4S, 5R)-5-allilo-2,2-dimetylo-4(3-p irydy lo)-1,3-dioksanu w postaci oleju. NMR: 1,53 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,6 -1,75 (1H, m), 1,9 -2,0 (1H, m), 2,3 -2,5 (1H, m), 3,85 - 4,2 (2H, m), 4,9 -5,0 (2H, m), 5,27 (1H, d, J = 3Hz), 5,45 - 5,7 (1H, m), 7,25 - 7,35 (1H, m), 7,65 - 7,7 (1H, m), 8,5 -8,6 (2H, m).

(vi) Przez roztwór 530 mg związku allilowego (E) w 30 ml metanolu, ochłodzony do -78°C, przepuszczano ozon, aż do zabarwienia roztworu na kolor błękitny. Mieszaninę przedmuchano argonem przed dodaniem 1,6 ml siarczku metylu. Następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 godzin, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozdzielono między 50 ml eteru i 20 ml wody. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Pozostałość oczyszczano przez szybką chromatografię kolumnową, eluując mieszaninę metanolu i chlorku metylenu (5:95 obj./obj.) i otrzymano (F) 2-/(4S, 5R)-2,2-dimetylo-4-(3-pirydylo}-l,3-dloksan-5ylo/acetaldehydu w postaci oleju. NMR: 1,53 (3H, s), 1,53 (3H, s), 2,15 - 2,4 (2H, m), 2,85 - 2,95 (1H, m), 3,8 - 3,85 (1H, m), 4,25 -4,35 (1H, m), 5,20 (1H, d, J = 3Hz), 7,25 - 7,7 (2H, m), 8,5 - 8,6 (2H, m), 9,6 (1H, s).

/Uwaga Czystość optyczną oceniono na > 99% na podstawie widma protonowego NMR: przy dodatku (R)-(-)-2,2,2--rifluoro-l-(9 antrylo)etanolu obserwowano rejon 2,7-2,9 (delta), który wykazuje 4 dublety w 2,77, 2,71 2,82 i 2,85 (1H, CH-ChO)/.

(vii) Acetaldehyd (F) przeprowadzono w kwas 4-(Z)-6-/(4S, 5R)2,2-dimetylo-4-(3-pirydylo)1.3- dioksan^-yh/heksenowy wykazujący /a/D -113,3 (EtOH, c 0,465) i widmo NMR zasadniczo takie same jak w przypadku substancji racemicznej opisanej w przykładzie I, przy czym powyższą konwersję przeprowadzono w sposób analogiczny jak opisany w przykładzie I część (v).

Przykłady VII do XIII. Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie VI, lecz stosując odpowiedni ester, otrzymano następujące kwasy o wzorze 13:

Przykład VII. Kwas 4(Z)-6-/(2,4,5-cis)-2-(l-(2-cyjano-4-etylofenoksy)-l-metyloetylo)-4~ (3-pirydylo)-l,3-dioksan-5-ylo/heksanowy z wydajnością 60%, o temperaturze topnienia 118 119°C (z eteru/heksanu); widmo NMR podobne do enacjomeru opisanego w przykładzie VI. Mikroanaliza - znaleziono: C 69,4, H7,l, N 6,1%, dla wzoru CzyHazNaOs obliczono: C 69,8, H 6,9, N 6,0%; m/e 465 (M + H)+

Przy kład VIII: Kwas 4(Z)-6-/(2S, 4S, 5R)-2-(l-(4-cyjano-2-metoksyfenoksy)-l-metyloetylo)-4-(3-pirydylo))l,3-dioksan-5-ylo/heksenowy z wydajnością 58%, o temperaturze topnienia 133 - 134^OC (z octanu etylu/eteru); NMR: 1,40 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,61 (1H, m), 1,73 (1H, m), 2,28 (4H, m), 2,41 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,00 (1H, dm, J = 11 Hz), 4,21 (1H, d, J= 11 Hz), 4,88 (1H, s), 5,12(lH,d,J = 2Hz),5,22(lH,m),5,40(lH,m),7,05(lH,d,J = 2Hz), 7,16(2H, m),7,34(lH,m), 7,59 (1H, dm, J = 8Hz), 8,54 (2H, b); mikroanaliza - znaleziono: C 67,0, H 6,1, N 5,9%, dla wzoru C(6H3(N(O6 obliczono: C 67,0, H 6,4, N 6,0%; m/e 467 (M + H)+; /ff/₀” - 129,3° (c 0,59, metanol).

163 178

Przykład IX: Kwas 4(Z)-6-/2,4,5-cis)-2-( 1 -(2-4-dimetylofenoksy)-1 -metyloetylo)-4-(3-pirydylo)-l ,3-dioksan-5-ylo/heksenowy, z wydajnością 74%, o temperaturze topnienia 122 - 124°C (z eteru/heksanu). NMR: 1,36 (3H,s), 1,41 (3H,s), 1,69 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,28 (4H, m), 2,49 (1H, m), 4,02 (1H, dm, J= 11 Hz), 4,24 (1H, bd, J= 11 Hz), 4,85 (1H, s), 5,13 (1H, d, J=2Hz), 5,24 (IH, m), 5,42 (IH, m), 6,89 (3H, m), 7,35 (1H, m), 7,71 (1H, dm, J = 8Hz), 8,53 (1H, dd, J = 4Hz, 1Hz), 8,57 (1H, d, J = 1Hz); mikroanaliza - znaleziono: C 70,8, H 7,8, N 3,2%, dla wzoru C26H33NO5 obliczono: C 71,1, H 7,5, N 3,2%; m/e 440 (M + H)+.

Przykład X: Kwas 4(Z)-6-/(2,4,5-cis)-2--l-(2-bromo-4-metylofenoksy)-l-metyloetylo)-4(3-pirydylo(-l,3-dioksan-5-ylo/heksenowy z wydajnością 73%, o temperaturze topnienia 145 147°C (z eteru/heksanu); NMR: 1,43 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,67 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,28 (4H, m), 2,45 (1H, m),4,03 (1H, dm, J = 11Hz),4,23 (1H,d, 1lHz),4,98 (lH,s), 5,15 (1H,d, J = 2Hz), 5,24 (1H, m), 5,41 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,33 (2H, m), 7,65 (1H, dm, J = 8Hz), 8,51 (2H, m); mikroanaliza - znaleziono: C 60,0, H6,0, N 2,8%; dla wzoru C^sHsoBrNOs obliczono: C 59,5, H 6,0, N 2,8%; m/e 504 (M + H)⁺.

Przykład XI: Kwas 4(Z)-6-/(2S,4S,5R)-2-(2-nitro--4--iometylofenoksy)-l-metyloetylo)-4(3-pirydylo(-l,3-dioksan-5-ylo/heksenowy z wydajnością 59%, o temperaturze topnienia 99 102°C (z eteru); NMR: 1,45 (6H, s), 1,50 - 1,80 (2H, m), 2,15- 2,45 (5H, m), 2,48 (3H, s), 3,90 - 4,20 (2H, m), 4,80 (1H, s), 5,05 - 5,5 (3H, m), 7,18 - 7,60 (5H, m), 8,40 - 8,60 (2H, m); mikroanaliza -znaleziono: C 59,5, H6,l, N 5,8%, dla wzoru C25H30N2O7S obliczono: C 59,8, H 6,0, N 5,6%; m/e 503 (M + H)⁺; /ot^⁵ - 109° (c 0,78, etanol).

Przykład XII: Kwas 4(Z)-6-/(2S,4S,5R)-2--l-(4-acetylo-2-nitrofenoksy)-l-metyloetylo)-4(3-pirydylo(-l,3-dioksan-5-ylo/heksenowy z wydajnością 48%, o temperaturze topnienia 151 155°C (z eteru); NMR: 1,55 (6H, s), 1,55 - 1,75 (2H, m), 2,15- 2,45 (5H, m), 2,55 (3H, s), 3,90 - 4,20 (2H, m), 4,82 (1H, s), 5,05 - 5,50 (3H, m), 8,0 - 8,20 (2H, m), 8,40 - 8,55 (1H, m); mikroanaliza -znaleziono: C 62,4, H 6,2, N 5,3%; dla wzoru C26H30N2O8 obliczono: C 62,6, H 6,0, N 5,6%; m/e 499 (M + H)⁺; /ct/d²⁵ -92,6° (c 0,77, dichlorometan).

Przykład XIII: Kwas 4(Z)-6-/(2S.4S,5R)-2-(l-(4-metylo-2-nitrofenoksy)-l-metyloetylo-4(3-pirydylo)-l,3-dioksan-5-ylo/heksenowy z wydajnością 65%, o temperaturze topnienia 114 116°C (z eteru/heksanu); NMR: 1,42 (6H, s), 1,52 - 1,75 (2H, m), 2,15 - 2,47 (8H, m), 3,90 - 4,17 (2H, m), 4,80 (1H, s), 5,08 (1H, d, J = 2Hz), 5,15 - 5,47 (2H, m), 7,13 - 7,64 (5H, m), 8,42 - 8,55 (2H, m); mikroanaliza - znaleziono: C 63,7, H 6,4, N 5,8%; dla wzoru C25H30N2O7 obliczono: C 63,8, H 6,4, N 5,95%; m/e 470 (M + H)⁺; /a/o 2⁵ -123,5° (c 0, 77, etanol).

Wyjściowe estry dla przykładów VII - XIII otrzymano z odpowiednich aldehydów w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie VI, część (iii) następująco:

Przykład VII: 4(Z)-6-/(2,4.5-cis)-2-(l-(2-cyjano-4-etylofenoksy)-l-metyloetylo)-4-(3-pirydylo(-l,3-dioksan-5-ylo/heksenian metylu otrzymano z wydajnością 48% w postaci oleju mającego widmo NMR podobne do widma enancjomeru opisanego w przykładzie VI (iii); m/e 479 (M + H)⁺.

Przykład VIII: 4(Z)-6-/(2S,4S,5R)-2-(l-(4-cyjano-2-metoksyfenoksy)-l-metyloetyIo)-4-(3pirydylo)-l,3-dioksan-5-ylo/heksenian metylu otrzymano z wydajnością 66%, w postaci oleju; NMR: 1,40 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,54 (1H, m), 1,72 (1H, m), 2,27 (4H, m), 2,46 (1H, m), 3,63 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,99 (1H, dm, J = 11 Hz), 4,19 (1H, bd, J = 11Hz), 4,89 (1H, s), 5,12 (1H, d, J = 2Hz), 5,22 (1H, m), 5,41 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 2Hz), 7,17 (2H, m), 7,31 (1H, m), 7,55 (1H, dm, J = 8Hz), 8,54 (2H, m), m/e 481 (M + H)+.

Przykład IX: 4(Z)-6-/(2,4,5-cis)-2-(2,4-dimety lofenoksy) 1 -metyloetylo)-4-(3-pirydylo(-1,3-dioksan-5-ylo/-l,3-dioksan-5-ylo/heksenian metylu otrzymano po MPLC eluując 50% obj./obj. octanu etylu w heksanie z wydajnością 54% w postaci oleju; NMR: 1,36 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,58 (1H, m), 1,72 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,28 (4H, m), 2,51 (1H, m), 3,63 (3H, s), 4,01 (1H, dm, J= 11Hz), 4,22 (1H, dd, J = 11Hz, lHz),4,86(lH,s),5,15(lH,d, J = 2Hz), 5,24(lH,m),5,39 (1H, m), 6,90 (3H, m), 7,35 (1H, m), 7,68 (IH, bd, J = 8Hz), 8,57 (2H, b); m/e 454 (M + H)+.

Przykład X: 4(Z)-6-/(2,4,5-cis)-2-(l-(2-bromo-4-metylofenoksy)-l-metyloetylo)-4-(3-pirydylo)-l ,3-dioksan-5-ylo/heksenian metylu otrzymano z wydajnością 40% w postaci oleju; NMR: 1,42 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,55 (1H, m), 1,71 (1H, m), 2,27 (7H, m), 2,49 (1H, m), 3,63 (3H, s), 4,01 (1H, bd, J = 11Hz), 4,20 (1H, d, 11Hz), 4,98 (1H, s), 5,17 (1H, d, J = 2Hz), 5,23 (1H, m), 5,40 (1H, m), 7,01 (2H, m), 7,30 (2H, m), 7,59 (1H, bd, J = 8Hz), 8,52 (2H, m); m/e 518 (M + H)⁺.

163 178

Przykład XI: 4(Z)-6-/(2S,4S,5R)-2-(2-nitro-4-tiometylofenoksy)- l-metyloetylo)-4-(3-pirydylo)-1,3-dioksan-5-ylo/heksenian metylu otrzymano z wydajnością 68% w postaci oleju: NMR: 1,45 (6H, s), 1,45 - 1,71 (2H, m), 2,20 - 2,45 (5H, m), 2,48 (3H, s), 3,62 (3H, s), 3,91-4,15 (2H, m), 4,79 (1H, s), 5,08 (1H, d, J = 2Hz), 5,10 - 5,45 (2H, m), 7,23 - 7,52 (5H, m), 8,47 - 8,52 (2H, m); m/e 517 (M + H)+.

Przykład XII: 4(Z)-6-/(2S,4S,5R)-2-(l-(4-nitrofenoksy)-l-metyloetylo)-4-(3-pirydylo(-l,3dioksan-5-ylo/heksenian metylu otrzymano z wydajnością 84% w postaci oleju: NMR: 1,53 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,55 - 1,75 (2H, m), 2,15 - 2,45 (5H, m), 2,57 (3H, s), 3,62 (3H, s), 3,90-4,, 15 (2H, m), 4,83 (1H, s), 5,07 (1H, d, J = 2Hz), 5,10 - 5,45 (2H, m), 7,23 - 7,55 (3H, m), 8,05 (1H, dd, 2Hz), 8,22 (1H, d, J = 2Hz), 8,45 - 8,55 (2H, m); m/e 512 (M + H)+.

Przykład XIII:4(Z)-6-/(2S,4S ,5R)-2-( 1 -(<^me ty lo-2-n itrofenoksy)-1 -metyloetylo)-4-(3-pirydylo)-l ,3--dioks^n-5-^-^4c^/^/heksenian metylu otrzymano z wydajnością 69% w postaci oleju. NMR: 1,45 (6H, s), 1,5-1,75 (2H, m), 2,15-2,45 (8H, m), 3,62 (3H, s), 3,90 - 4,18 (2H, m), 4,80 (1H, s), 5,10 (1H, d, J = 2Hz), 5,15 -5,45 (2H, m), 7,13 - 7,65 (5H, m), 8,43 - 8,55 (2H, m); m/e 485 (M + H)⁺.

Wyjściowe aldehydy potrzebne do wytwarzania estrów dla przykładów VIII - XII otrzymano postępując w sposób podobny do opisanego w przykładzie VI, część (ii), jak następuje:

2-(4-cyjano-2-metoksvff noksyfe-metyyopropanal stosowany w przykładzie VIII otrzymano po szybkiej chromatografii, eluując 20% obj./obj. octanu etylu w heksanie, z wydajnością 71% w postaci bezbarwnego oleju. NMR: 1,38 (6H, s), 3,81 (3H, s), 6,95 (1H, d, J = 2Hz), 7,12 (1H, d,

J = 2Hz),7,21 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz), 9,77 (1H, s); m/e 237 (M + NH)⁺.

Stosowany w przykładzie IX 2-(2,4-dimetylofenoksy)-2--netylopropanal otrzymano po szybkiej chromatografii, eluując 2% obj./obj. octanu etylu w heksanie, z wydajnością 73%, w postaci bezbarwnego oleju. NMR: 1,41 (6H, s), 2,22 (3H, s), 2,25 (3H, s), 6,55 (1H, d, J = 8Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8Hz, 2Hz), 6,97 (1H, bs), 9,86 (1H, s); m/e 210 (M + NH₄)⁺.

Stosowany w przykładzie X 2-(2-bromo-4-metylofenoksy)-2-metylopropanal otrzymano po szybkiej chromatografii, eluując 1,5% obj./obj. octanu etylu w heksanie, z wydajnością 82% w postaci bezbarwnego oleju. NMR: 1,44 (6H, s), 2,28 (3H, s), 6,74 (1H, d, J = 8Hz), 6,99 (1H, dd,

J = 8Hz, 2Hz), 7,39 (1H, d, J = 2Hz), 9,90 (1H, s); m/e 274 (M + NH₄)⁺.

Stosowany w przykładzie XI 2-(2-nitro-4-tiometylofenoksy)-2-metylopropanol otrzymano po szybkiej chromatografii, eluując 15% obj./obj. octanu etylu w heksanie, z wydajnością 45%, w postaci oleju: NMR: 1,48 (6H, s), 2,49 (3H, s), 6,99 (1H, d, J = 4Hz), 7,33 (1H, dd, J = 4Hz, 1Hz), 7,63 (1H, d, J = 1Hz); m/e 273 (M + NH₄)+.

Stosowany w przykładzie XII 2-(4-acetylo-2-nitrofenoksy-2-metylopropanal otrzymano po szybkiej chromatografii, eluując 30% obj./obj. octanu etylu w heksanie, z wydajnością 49%, w postaci oleju. NMR: 1,58 (6H, s), 2,60 (3H, s), 6,96 (1H, d, J = 9Hz), 8,05 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 8,36 (1H, d, J = 2Hz); m/e 269 (M + NH4)+.

Stosowany w przykładzie XIII 2-metylo-2-(2-nitro-4-metylofenoksy)propanal otrzymano w następujący sposób:

(i) Roztwór 11,48g 2-nitro-4-metylofenolu w 50ml l,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pirymidynonu (DMPU) ochłodzono do 5°C i traktowano porcjami wodorku sodu (55% wag./wag. dyspersji w oleju mineralnym, 3,27 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie ochłodzono do 5°C i traktowano 13,15 g 2-bromo-2-metylopropionianu etylu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze zbliżonej do 100°C przez 18 godzin, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do mieszaniny IM wodnego roztworu wodorotlenku sodu i octanu etylu. Roztwór organiczny oddzielono i przemyto dwa razy IM roztworem wodorotlenku sodu, następnie wysuszono MgSO41 zatężono. Otrzymany olej oczyszczono przez szybką chromatografię kolumnową, eluując mieszaninę octanu etylu i heksanu (zwiększając z 5:95 obj./obj. do 10:90 obj./obj.). Otrzymano 4,48 g 2-metylo-2-(2-nitro-4-metylofenoksy)propiomanu etylu w postaci oleju. NMR: 1,25 (3H, t), 1,60 (6H, s), 2,35 (3H, s), 4,25 (2H, q) i 6,8 - 7,6 (3H, m).

(ii) Roztwór 4,47 g 2-metylo-2-(2-nitΓo-4-metylofenoksy)propionianu etylu w 50 ml toluenu ochłodzono do -78°C i traktowano po kropli wodorkiem diizobutyloglinu (DIBAL, 11,3 ml, 1,5M roztwór w toluenie). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny i następnie dodano dalszą ilość DIBAL, aż do zakończenia reakcji (około 4,4 ml), co stwierdzono przez chromatografię cienkowarstwową (tle). Reakcję przerwano przez dodanie wodnego roztworu chlorku amonu i eteru. Otrzymaną

163 178 mieszaninę sklarowano przez filtrację przez ziemię okrzemkową. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono MgSC>4 i zatężono otrzymując olej. Po oczyszczaniu przez szybką chromatografię kolumnową, eluując mieszaninę octanu etylu i heksanu (zwiększając z 10:90 obj./obj. do 15:85 obj./obj.), otrzymano 1,89g 2-metylo-2-(2-nitro-4-metylofenoksy)-propanalu w postaci oleju.

NMR:1,45 (6H, s), 2,35 (3H, s), 6,8 - 7,6 (3H, m) i 9,85 (1H, s).

Stosowany do otrzymania wyjściowego aldehydu dla przykładu XI 2-nitro-4-tiometylofenol otrzymano następująco:

Roztwór 1,4 g 4-(metylomerkapto)fenolu w mieszaninie 30 ml eteru i 5 ml metanolu dodano do roztworu 0,85 g azotanu sodu i 0,044 g azotanu lantanu (III) w 8 ml stężonego kwasu solnego rozcieńczonego 8 ml wody. Po 48 godzinach, gdy mieszanina reakcyjna zmieniła barwę na pomarańczową, mieszaninę ekstrahowano chloroforem (2X30 ml). Połączone ekstrakty wysuszono MgSC>4 i odparowano otrzymując pomarańczowy olej, który oczyszczano przez szybką chromatografię, eluując 20% obj./obj. octanu etylu w heksanie. Otrzymano 0,82 g 2-nitro-4-tiometylofenolu w postaci pomarańczowej stałej substancji. NMR: 2,50 (3H, s), 7,10 (1H, d, 9Hz), 7,53 (1H, dd, J = 9Hz, 2Hz), 7,96 (1H, d, J = 2Hz), 10,48 (1H, s); m/e 185 (M)+.

Wzór 3

Wzór 9

Schemat 1 stu

Schemat 2 str 1

Schemat 2 su 2

Schemat 3 str. 1

Wzór 6

Schemat 3 str 2

estryfikacja lub sulfonamidowanie

Ψ

Schemat 4

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,3-dioksanoalkenowego o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, X oznacza wodór, grupę hydroksylową lub (1-4C)alkoksylową, Y oznacza grupę metylenooksy, winylenową lub etylenową, A1 oznacza grupę (l-óC)alkilenową, a ponadto a) R2 oznacza wodór, R1 oznacza grupę o wzorze R³.a2-, w którym R³oznacza grupę fenylową, podstawioną podstawnikiem takim jak grupa (l-4C)-alkilowa, (14C)alkoksylowa, (1-4C)alkilotio, (2-5C)alkanoilowa a grupa fenylowa może ewentualnie zawierać drugi podstawnik, taki jak grupa (l-4C)alkilowa, (l-4C)alkoksylowa, trifluorometylowa, nitrowa, cyjanowa, lub atom chlorowca, A² oznacza grupę (l-óC)alkilenową lub oksy(l-6C)alkilenową, przy czym do trzech atomów węgla każdej z tych grup może być całkowicie lub częściowo fluorowanych aho ^b) ^r1 i ^r2 nieza^me oznaczają ^grupę alkUow^ tah ^że ^{r1 i r2} razem zawhrają 5-9 atomów węgla, R⁴ oznacza grupę hydroksylową, fizjologicznie dopuszczalną resztę alkoholową lub grupę (l-4C)alkanosulfonamidową lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że rozkłada się ester o wzorze 8, w którym R⁹ oznacza grupę (l-óC)-alkilową, fenylową lub benzylową, przy czym dwie ostatnie grupy mogą być ewentualnie podstawione l lub 2 atomami chlorowca, grupami (l-4C)alkilowymi lub (l-4C)alkoksylowymi, a następnie, gdy wymagana jest sól związku o wzorze l, związek o wzorze l poddaje się reakcji z zasadą lub kwasem dostarczającym fizjologicznie dopuszczalny jon lub innej znanej reakcji tworzenia soli a gdy wymagana jest optycznie czynna postać związku o wzorze l, jeden z powyższych procesów prowadzi się stosując optycznie czynny związek wyjściowy albo rozdziela się postać racemiczną związku o wzorze 1, przy czym w wymienionych powyżej wzorach R\ r2, R⁴, η, Y, A1 i X mają wyżej podane znaczenie.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,3-dioksanoalkenowego o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, X oznacza wodór, grupę hydroksylową lub (14C)alkoksylową, Y oznacza grupę metylenooksy, winylenową lub etylenową, A1 oznacza grupę (^l-6^C)alki^lenow^ą. ^r2 oznacza wod^ór, ^r1 oznacza ^grup^{ę p}entafluoroet^ylową aho obydwa ^r1, ^r2oznaczają grupę trifluorometylową, R⁴ oznacza grupę hydroksylową, fizjologicznie dopuszczalną resztę alkoholową lub grupę (l-4C)alkanosulfonamidową lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych sob, znamtenny tym, że rozkłada się ester o wzorze ⁸, w klórym ^r9 oznacza ^gru^pę (l-óCjahihwą, fenylową lub benzylową, przy czym dwie ostatnie grupy mogą być ewentualnie podstawione 1 lub 2 atomami chlorowca, grupami (l-4C)alkilowymi lub (l-4C)-alkoksylowymi, a następnie, gdy wymagana jest sól związku o wzorze 1, związek o wzorze 1 poddaje się reakcji z zasadą lub kwasem dostarczającym fizjologicznie dopuszczalny jon lub innej znanej reakcji tworzenia soli a gdy wymagana jest optycznie czynna postać związku o wzorze 1, jeden z powyższych procesów prowadzi się stosując optycznie czynny związek wyjściowy albo rozdziela się postać racemiczną zw^iąz^ku o wzorze 1 ^prz^y cz^ym w w^ymiemon^ych ^pow^yżej wzorach ^r1, ^{r2 r4}, η, ^Y, A^{1 i X maj}ą wyżej podane znaczenie.