FI93545C - Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,3-dioksaanialkeenihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

93545

Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,3-dioksaanialkeenihappojohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää uusien, 5 terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,3-dioksaanialkeenihap-

pojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I

H (CH2)2*CO-OH

10 1° jossa 15 a) R2 on vety; ja R1 on naftyyli- tai fenyylitio-(l-6C)alkyyli, joka käsittää valinnaisesti 1 tai 2 substituenttia valittuna halogeenin, syaanin, nitron, (l-4C)alkyylin, (1-4CRikoksin ja trifluorimetyylin muodostamasta ryhmästä; tai 20 R1 on ryhmä, jolla on kaava R3*A2-, jossa R3 on fenyyli, joka käsittää substituenttina seu-raavista valitun ryhmän; (l-4C)alkyyli, (1-4CRikoksi, hydroksyyli, (2-5C)alkenyyli, (l-4C)alkyylitio, (1-4CR1-kyylisulfinyyli, (l-4C)alkyylisulfonyyli ja (2-5C)alka- 25 noyyli, jolloin fenyyli käsittää valinnaisesti toisen, (l-4C)alkyylin, (1-4CRikoksin, halogeenin, trifluorime-tyylin, nitron ja syaanin muodostamasta ryhmästä valitun substituentin; tai R3 on tienyyli tai furyyli, joka käsittää valinnai-30 sesti yhden tai kaksi substituenttia, joka valitaan tai jotka valitaan toisistaan riippumatta seuraavista; halogeeni, (1-4CRlkyyli, nitro ja syaani; ja A2 on (l-6C)alkyleeni, oksi(1-6CRlkyleeni tai (2-6C)alkenyleeni, joista minkä tahansa korkeintaan kolme 35 hiiliatomia voivat olla täysin tai osittain fluorattuja, tai A2 on suora sidos R3:een; tai 2 93545 R1 on ryhmä, jolla on kaava Q^A3·^}1-, jossa: Q1 ja Q2 ovat aromaattisia osuuksia, joista Q1 on aina bentseeniosuus ja Q2 on bentseeni-, pyridiini- tai naftaleeniosuus ja joista mikä tahansa voi valinnaisesti 5 käsittää seuraavista valitun substituentin: halogeeni, syaani, nitro, (1-4C)alkyyli, (l-4C)alkoksi ja trifluori-metyyli, ja A3 on oksi, tio, sulfinyyli, sulfonyyli, kar-bonyyli tai oksi(l-6C)alkyleeni; 10 b) R1 on pentafluorietyyli ja R2 on vety tai R1 ja R2 ovat molemmat trifluorimetyylejä; tai c) R1 ja R2 ovat molemmat toisistaan riippumatta al-kyylejä siten, että R1 ja R2 sisältävät yhteensä 5-9 hiiliatomia; 15 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Arakidonihappometaboliitin tromboksaani-A2:n (lyhennetty tästä eteenpäin "TXA2:ksi") tiedetään olevan voimakkaasti verisuonia supistava aine sekä tehokkaasti verihiu-20 taleita aggregoiva aine. TXA2 supistaa niinikään tehokkaasti keuhkoputkien ja henkitorven sileitä lihaksia. TXA2 voi tämän vuoksi liittyä lukuisiin sairaustiloihin, esimerkiksi iskeemiseen sydänsairauteen, kuten sydäninfarkti, rintakipu, aivoverisuonisairauteen, kuten aivojen ohimenevä 25 verettömyys, migreeni ja halvaus, ääreisverisuonisairau-teen, kuten valtimokovettumatauti, pienten verisuonien sairaus, liian korkea verenpaine, sekä lipidiepätasapai-nosta johtuviin verenhyytymisvajavuuksiin.

TXA2:n arvellaan aikaansaavan fysiologisen vaiku-30 tuksensa tromboksaanireseptorin välityksellä, jonka reseptorin kautta muut, arakidonihappoperäiset supistavat pros-tanoidiyhdisteet, kuten prostaglandiinit H2, F2-alfa ja prostaglandiini-D2, voivat aikaansaada supistusvaikutuksia. Löytyy kaksi pääasiallista tapaa, joilla TXA2:n vaikutuksia 35 voidaan lievittää. Ensimmäisen on farmakologisen aineen antaminen, joka ensisijaisesti sitoutuu tromboksaaniresep- lii 93545 3 toriin, mutta ei kuitenkaan tuota TXA2:n (tai prostaglandiinin H2, F2-alfa ja/tai D2) sitoutumisesta seuraavia su-pistusvaikutuksia. Tällaisen aineen sanotaan omaavan TXA2:ta vastustavia ominaisuuksia. Toinen tapa on farmako-5 logisen aineen antaminen, joka inhiboi yhtä tai useampaa TXA2:n tuotantoon liittyvää entsyymiä ja joka inhiboi erityisesti tromboksaanisyntaasina (TXA2-syntaasina) tunnettua entsyymiä. Tällaista ainetta kutsutaan TXA2-syntaasi-inhibiittoriksi. Täten voidaan nähdä, että aineiden, jot-10 ka omaavat TXA2:ta vastustavia ominaisuuksia ja jotka inhiboivat TXA2-syntaasia, voidaan olettaa olevan terapeuttisesti arvokkaita yhden tai useamman edellä mainitun sairauden tai muiden sairauksien, joihin TXA2 liittyy, hoidossa. Niinikään TXA2:ta vastustavia ominaisuuksia omaavien 15 aineiden voidaan olettaa olevan arvokkaita myös sellaisten sairauksien hoidossa, joihin liitty tai liittyvät prostaglandiini H2, F2-alfa ja/tai D2, esimerkiksi erityisesti ast-masairauksien ja tulehdussairauksien hoidossa. Vaikka 1,3-dioksaani-TXA2-vastavaikuttajia tunnetaan (esimerkiksi ku-20 ten EP-patenttijulkaisussa julkaisu n:o 94239B1), kuten myös tiettyjä TXA2-syntaasi-inhibiittoreita (esimerkiksi kuten EP-hakemusjulkaisussa julkaisu n:o 98690A2), suoraviivaisesti ei voida saada yhdisteitä, joissa molemmat ominaisuudet yhdistyisivät hyödyllisessä määrin.

25 Olemme kuitenkin nyt todenneet (ja tämä muodostaa keksintömme perustan), että yllättävästi tietyt 1,3-diok-san-5-yylialkeenihapot, joilla on kaava I ja jotka sisältävät pyridyyliosuuden kiinnittyneenä 1,3-dioksaanirenkaan asemaan 4, ovat hyviä TXA2-syntaasi-inhibiittoreita ja 30 omaavat sen ohella merkittäviä TXA2:ta vastustavia ominaisuuksia sekä ovat hyödyllisiä farmaseuttisia aineita.

Todetaan, että kaavan I mukaiset yhdisteet omaavat asymmetrisiä hiiliatomeja, ja voivat esiintyä ja voidaan eristää raseemisina ja optisesti aktiivisina muotoina.

35 Keksintöön kuuluvat sekä raseemiset muodot että mikä tahansa optisesti aktiivinen muoto (tai näiden seokset), 4 93545 joka kykenee vastustamaan TXA2:n yhtä tai useampaa vaikutusta ja inhiboimaan TXA2:n synteesiä, jolloin alan puitteissa yksittäisten optisten isomeerien valmistus (esimerkiksi optisesti aktiivisista lähtöaineista syntetisoimalla 5 tai erottamalla raseeminen muoto) tunnetaan hyvin kuten myös TXA2:ta vastustavien ominaisuuksien ja TXA2-syntaasia inhiboivien ominaisuuksien määritys yhtä tai useampaa jäljempänä esitettyä standardikoetta käyttäen.

Kaavan I mukaisen yhdisteen 1,3-dioksaaniosuuden 10 asemissa 4 ja 5 (ja 2 silloin, kun R2 on vety) sijaitsevien ryhmien suhteellinen stereokemia on cis kuten myös sen 5-asemassa olevan sivuketjun vinyleeniosuuden viereisten ryhmien (eli viimemainitut yhdisteet esiintyvät '^"-isomeerinä). Edelleen vaikka oheisissa kemiallisissa kaavois-15 sa esitetään tietty konfiguraatio, tämä ei välttämättä vastaa absoluuttista konfiguraatiota.

Yleistermin "alkyleeni" piiriin kuuluvat sekä suo-raketjuiset että haarautuneen ketjun omaavat alkyleeniryh-mät, kuten etyleeni ja etylideeni, jolloin muut yleister-20 mit on ymmärrettävä vastaavasti. Kuitenkin käytettäessä spesifistä ilmaisua kuten "butyyli", se viittaa spesifisesti suoran ketjun omaavaan eli "normaali"-butyyliryh-mään, jolloin haarautuneen ketjun omaaviin isomeereihin kuten "t-butyyliin" viitataan tarvittaessa erikseen.

25 R^n ja R2:n nimenomaisia arvoja niiden ollessa al- kyyleja ovat esimerkiksi metyyli, etyyli, propyyli, iso-propyyli, butyyli ja pentyyli.

R1:n erityinen arvo sen ollessa fenyylitio(1-6C)-alkyyli on esimerkiksi l-metyyli-l-(fenyylitio)etyyli tai 30 fenyylitiometyyli valinnaisesti substituoituna yhdellä tai kahdella metyylisubstituentilla.

Erityisiä arvoja substituenteille, joita R1 voi käsittää ollessaan naftyyli- tai fenyylitio(l-6C)alkyyli tai joita voi sisältyä edellä määriteltyihin aromaattisiin 35 osuuksiin Q1 ja Q2, ovat esimerkiksi: (l-4C)alkyylille: 93545 5 metyyli ja etyyli; (l-4C)alkoksille: metoksi ja etoksi; ja halogeenille; fluori, kloori ja bromi.

Erityisiä arvoja R3:n mahdollisesti käsittämille substituenteille sen ollessa fenyyli, tienyyli tai furyyli 5 edellä määritellyn mukaisesti ovat esimerkiksi: (l-4C)al-kyylille: metyyli ja etyyli; (l-4C)alkoksille; metoksi ja etoksi; halogeenille: fluori, kloori ja bromi, (2-5C)alke-nyylille: vinyyli, 2-propenyyli ja 3,3-dimetyylipropenyy-li; (l-4C)alkyylitiolle: metyylitio ja etyylitio; (1-4C)-10 alkyylisulfinyylille: metyylisulfinyyli ja etyylisulfinyy-li; (l-4C)alkyylisulfonyylille: metyylisulfonyyli ja etyy-lisulfonyyli; (2-5C)alkanoyylille: asetyyli, propionyyli, butyryyli ja 2-oksopropyyli.

Erityisiä arvoja A2:lle sen ollessa (l-6C)alkyleeni 15 ovat esimerkiksi (l-4C)alkyleeni (kuten metyleeni, etylee-ni, trimetyleeni, isopropylideeni ja 1,1-dimetyylietylee-ni) ja 3,3-pentylidiini; kun se on (2-6C)alkenyleeni, esimerkiksi vinyleeni, 1,3-propenyleeni ja 1,4-buten-2-ylee-ni; ja kun se on oksi(l-6C)alkyleeni, esimerkiksi oksime-20 tyleeni, oksitetrametyleeni (eli ryhmä, jonka kaava on: -0·(CH2)4-), 1-oksi-l-metyylietyyli (eli ryhmä, jonka kaava on: -0*C(CH3)2-) ja 2-oksi-l, 1-dimetyylietyyli (eli ryhmä, jonka kaava on: -0*CH2*C(CH3)2-), jolloin oksisidos on ryhmään R3 eikä 1,3-dioksaanirenkaaseen.

25 Erityisiä arvoja A2:lie sen käsittäessä fluorisubs- tituentteja ovat esimerkiksi difluorimetyleeni tai 2,2,2-trifluori-l-oksi-l-trifluorimetyylietyyli (eli ryhmä, jonka kaava on: -0*C(CF3)2-).

Erityinen arvo R3:lle sen ollessa tienyyli tai fu-30 ryyli on esimerkiksi 2-tienyyli, 3-tienyyli tai 2-furyyli, joka käsittää valinnaisesti yhden tai kaksi substituent-tia, joka valitaan tai jotka valitaan toisistaan riippumatta metyylistä, etyylistä, kloorista, bromista, nitrosta ja syaanista.

35 Q1 on aina bentseeniosuus ja Q2 on bentseeni-, pyri- diini- tai naftaleeniosuus, joka on valinnaisesti substi-tuoitu edellä määritellyn mukaisesti.

6 g 7 ς a c y o H o

Erityisiä arvoja A3:lie sen ollessa oksi(l-6C)alky-leeni, ovat esimerkiksi oksimetyleeni, oksietyleeni tai oksitetrametyleeni (eli ryhmä, jonka kaava on: -0*(CH2)4-), jolloin oksisidos voi olla Q3:een tai Qz:een.

5 Spesifisiä arvoja R*:lle ja R2:lle ovat esimerkik si : a) R1 ja R2 ovat molemmat trifluorimetyylejä; b) R1 on tienyyli tai furyyli, joka sisältää valinnaisesti halogeeni-, syaani- tai nitrosubstituentin, ja R2 10 on vety; c) R1 on fenoksi(l-4C)alkyyli (erityisesti 1-metyy-li-l-fenoksietyyli), jossa fenyyliosuus sisältää ensimmäisen substituentin, joka valitaan (l-4C)alkyylista ja (l-4C)alkoksista, valinnaisesti yhdessä toisen substituen-15 tin kanssa, joka valitaan (l-4C)alkyylista, (1-4CRikoksista, halogeenista, nitrosta, trifluorimetyylistä ja syaanista, ja R2 on vety; d) R1 on fenyylitio(l-4C)alkyyli (erityisesti 1-metyyli-l-fenyylitioetyyli), jossa fenyyliosuus käsittää 20 valinnaisesti yhden tai kaksi substituenttia, joka vali taan tai jotka valitaan toisistaan riippumatta seuraavis-ta: (l-4C)alkyyli, (l-4C)alkoksi, halogeeni, nitro, tri-fluorimetyyli ja syaani, ja R2 on vety; e) R1 on naftyyli, joka käsittää valinnaisesti yh-25 den tai kaksi substituenttia, joka/jotka valitaan halogeenista, (l-4C)alkyylista ja nitrosta, ja R2 on vety; ja f) R1 on bentsyylioksifenyyli, (pyridyylimetoksi)fe-nyyli, (naftyylimetoksi)fenyyli, fenoksifenyyli ja (fenok-simetyyli)fenyyli.

30 Erityisen kiinnostavan ryhmän keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä muodostavat yhdisteet, joilla on kaava I, jossa R2 on vety ja R1 on naf tyyli tai tienyyli, joka käsittää valinnaisesti syaanin, nitron, halogeenin ja (l-4C)alkyylin muodostamasta ryhmästä valitun substituen-35 tin, tai R1 on ryhmä, jolla on kaava R**A5-, jossa: R6 on 93545 7 fenyyli, joka käsittää ensimmäisen substituentin, joka valitaan seuraavista: (l-4C)alkyyli, (l-4C)alkoksi/ hyd- roksyyli, (2-5C)alkenyyli, (l-4C)alkyylitio, (l-4C)alkyy-lisulfinyyli, (l-4C)alkyylisulfonyyli ja (2-5C)alkanoyy-5 li, jolloin sanottu fenyyli käsittää valinnaisesti toisen substituentin, joka valitaan (l-4C)alkyylin, (l-4C)alkok-sin, halogeenin, trifluorimetyylin, nitron ja syaanin muodostamasta ryhmästä, ja A5 on (l-4C)alkyleeni, oksi(l-4C)-alkyleeni tai suora sidos R*:een; mukaanlukien niiden far-10 maseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Erityisiä arvoja Rx:n ja R6:n osinaan mahdollisesti käsittämille substituenteille ovat esimerkiksi edellä R1:lle mainitut. Erityisiä arvoja R6:lle ovat esimerkiksi fenyyli, joka käsittää ensimmäisen (l-4C)alkyyli- (erityi-15 sesti metyyli- tai etyyli-), (l-4C)alkoksi- (erityisesti metoksi-) tai hydroksisubstituentin, valinnaisesti yhdessä toisen typpi-, halogeeni- (erityisesti fluori-, kloori-tai bromi-) tai trifluorimetyylisubstituentin kanssa.

Erityisiä arvoja A5:lie ovat esimerkiksi edellä 20 A2:lie määritellyt sen ollessa suora sidos, (l-4C)alkylee- ni tai oksi( l-4C)alkyleeni, kuten suora sidos, isopropyli-deeni ja 1,1-dimetyylietyleeni, 1-oksi-l-metyylietyyli (eli ryhmä, jonka kaava on: -0*C(CH3)2-).

Erityisiä arvoja R1:lle ovat esimerkiksi 1-naftyy-25 li, 2-naftyyli, 2-kloori-l-naftyyli, 2-tienyyli, 3-tienyy-li, 5-syaani-2-tienyyli, 5-bromi-2-tienyyli, 4-bromi-2-tienyyli, 4-kloori-2-tienyyli, 5-kloori-2-tienyyli, 2-fu-ryyli, 5-bromi-2-furyyli, l-(4-metoksifenoksi)-l-metyyli-etyyli, l-(4-tert-butyylifenoksi)-l-metyylietyyli, 1-(2-30 metoksifenoksi)-l-metyylietyyli, l-(2-metyylitiofenoksi)- 1-metyylietyyli, l-(4-metyylitiofenoksi)-l-metyylietyyli, l-(2-metyylisulfonyylifenoksi)-l-metyylietyyli, 1-(4-me-tyylisulfonyylifenoksi)-l-metyylietyyli, l-metyyli-l-(2-metyylifenoksi)etyyli, 2-fenyylitiofenyyli, 2-fenyylisul-35 fonyylifenyyli, 2-bifenylyyli, 2-bentsoyylifenyyli, alfa,- 93545 8 alfa-difluoribentsyyli, l-metyyli-l-(4-metoksi-2-nitrofe-noksi)etyyli, 1-metyyli-l-(4-metyyli-2-nitrofenoksi)etyyli , 1-metyyli-l-(2-syaani-4-metyylifenoksi)etyyli, 1-metyyli- 1- (4-kloori-2-syaanifenoksi)etyyli, 1-metyyli-l-(2-5 syaani-4-metoksifenoksi)etyyli, 1-metyyli-l-(2-syaani-5- metyylifenoksi)etyyli,l-metyyli-l-(2-nitrofenoksi)etyyli, 1-(2-hydroksifenoksi)-l-metyylietyyli tai (E)-2-metoksi-styryyli.

Seuraavan erityisen kiinnostavan ryhmän keksinnön 10 mukaisesti saatavia yhdisteitä muodostavat yhdisteet, joilla on kaava I, jossa R2 on vety ja R1 on ryhmä, jolla on kaava Q^A^Q1-, jossa A3 on oksi, tio, sulfonyyli, kar-bonyyli tai oksi(l-6C)alkyleeni, Q1 on bentseeni ja Q2 on bentseeni, pyridiini tai naftaleeni; jolloin Q1 ja Q2 voi-15 vat valinnaisesti ja toisistaan riippumatta käsittää subs-tituentin, joka on valittu seuraavista: halogeeni, syaani, nitro, (l-4C)alkyyli, (1-4C)alkoksi ja trifluorimetyyli; mukaanlukien niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Erityisiä arvoja A3:lie ovat esimerkiksi edellä 20 A3:lle määritellyt arvot sen ollessa oksi(l-6C)alkyleeni, kuten oksimetyleeni, sekä oksi, tio, sulfonyyli ja karbo-nyyli.

Esimerkkejä erityisistä arvoista Q1zn ja Q2:n mahdollisille substituenteille ovat fluori, kloori ja bromi 25 halogeenin osalta; metyyli ja etyyli alkyylin osalta; ja metoksi ja etoksi alkoksin osalta, sekä syaani, nitro ja trifluorimetyyli. Q2 on tyypillisesti fenyyli tai pyridyy-li.

Spesifisiä arvoja kaavan Q2*ä3- mukaiselle ryhmälle 30 kaavassa I ovat tällöin esimerkiksi fenoksi, fenyylitio, fenyylisulfonyyli, bentsoyyli, bentsyylioksi, 4-syaani-bentsyylioksi, 2-pyridyylimetoksi, 3-pyridyylimetoksi, 4-pyridyylimetoksi, fenoksimetyyli, 2-naftyylimetoksi, 2,5-dimetoksibentsyylioksi, 4-nitrobentsyylioksi ja 3-syaani-35 bentsyylioksi.

93545 9

Nimenomaisia keksinnön mukaisesti saatavia uusia yhdisteitä farmaseuttisesti hyväksyttävine suoloineen kuvataan oheisissa esimerkeissä. Näistä yhdisteistä erityisen kiinnostavia ovat esimerkeissä 18, 19, 20, 46 ja 48 5 kuvatut yhdisteet.

Huomattakoon, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat amfoteerisia ja ne voivat muodostaa suoloja sekä happojen että emästen kanssa. Nimenomaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat tämän vuoksi esimerkiksi alkalime-10 talli- ja maa-alkalimetallisuolat, ammoniumsuolat, orgaanisten amiinien ja fysiologisesti hyväksyttäviä kationeja muodostavien kvaternääristen emäksien kanssa muodostetut suolat, kuten seuraavien kanssa muodostetut suolat: metyy-liamiini, dimetyyliamiini, trimetyyliamiini, etyleenidi-15 amiini, piperidiini, morfoliini, pyrrolidiini, piperatsii- ni, etanoliamiini, trietanoliamiini, N-metyyliglukamiini, tetrametyyliammoniumhydroksidi ja bentsyylitrimetyyliammo-niumhydroksidi, samoin kuin fysiologisesti hyväksyttäviä anioneja tarjoavien happojen kanssa muodostetut suolat, 20 kuten seuraavien kanssa muodostetut suolat: mineraaliha- pot, esimerkiksi halogeenivedyt (kuten kloorivety ja bro-mivety), rikki- ja fosforihappo, ja voimakkaat orgaaniset hapot, esimerkiksi p-tolueenisulfoni- ja metaanisulfoniha-pot.

25 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa ta vanomaisilla orgaanisen kemian alan menettelyillä, joita alalla tunnetaan rakenteellisesti samankaltaisten yhdisteiden valmistamiseksi. Täten keksinnön mukaiselle analogi amenetelmälie uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, 30 kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että

(a) 1,3-dioksaani, jolla on kaava V

10 93545

H (CH2)2-CO-OH

Ra 5 «ξ H l^Jj (V.

jossa toinen Ra:sta ja Rb:stä on vety, metyyli tai etyyli ja toinen on metyyli tai etyyli, saatetaan hapon läsnäol- 10 lessa reagoimaan ylimäärän kanssa kaavan Rl*CH0 mukaista aldehydiä tai sen hydraattia, asetaalia tai puoliasetaa-lia; (b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R1 sisältää hydroksyylisubstituentin, vastaavasta 15 kaavan I mukaisen yhdisteen suojatusta johdannaisesta poistetaan hydroksyylin suojaryhmä; tai

(c) hajotetaan esteri, jolla on kaava VIII

H (CH2)2'CO-OR9 r1 1^0 4 (VIII)

H2 H' UNJJ

25 jossa R9 on (l-6C)-alkyyli, fenyyli tai bentsyyli kahden viimemainitun valinnaisesti käsittäessä yhden tai kaksi halogeeni-, (l-4C)alkyyli, tai (l-4C)alkoksisubstituent-tia; minkä jälkeen haluttaessa valmistaa kaavan I mukai- 30 sen yhdisteen suola kaavan I mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan tarkoituksenmukaisen, fysiologisesti hyväksyttävän ionin muodostavan emäksen tai hapon kanssa, tai käytetään jotain toista tavanomaista suolamuodostusmenette-lyä; ja 35 haluttaessa valmistaa kaavan I mukaisen yhdisteen optisesti aktiivinen muoto jokin edeltävä menetelmä voi- 93545 11 daan suorittaa käyttäen optisesti aktiivista lähtöainetta, tai hajotetaan kaavan I mukaisen yhdisteen raseeminen muoto; jolloin R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä.

5 Menetelmässä (a) reaktio suoritetaan jonkin hapon, kuten kloorivedyn, bromivedyn, rikkihapon, fosforihapon, metaanisulfonihapon tai g-tolueenisulfonihapon läsnäollessa, valinnaisesti sopivan liuottimen tai laimentimen, kuten dikloorimetaanin, tolueenin, ksyleenin tai jonkin eet-10 terin, esimerkiksi tetrahydrofuraanin, dibutyylieetterin, metyyli-t-butyylieetterin, tai 1,2-dimetoksietaanin, läsnäollessa ja lämpötilassa esimerkiksi 10 - 80 °C.

Menetelmässä (b) niiden kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R1 sisältää hydroksyyli substi-15 tuentin, vastaavasta kaavan I mukaisen yhdisteen suojatusta johdannaisesta poistetaan hydroksyylin suojaryhmä tavanomaiseen tapaan.

Esimerkkejä erityisen soveliaista suojatuista hyd-roksyyliryhmistä ovat esimerkiksi (l-4C)alkoksi (kuten 20 metoksi).

Käytetyt suojanryhmänpoisto-olosuhteet ovat välttämättä riippuvaisia suojattujen hydroksyyliryhmien luonteesta. Spesifisten hydroksyylin suojaryhmien poistaminen on perusteellisesti dokumentoitu orgaanisen kemian vakio-25 lähdekirjoissa. Täten spesifisiä ryhmiä voidaan poistaa esimerkiksi seuraavasti: alkyyli poistetaan käsittelemällä alkalimetallitio-alkoksidilla tai difenyylifosfidillä (kuten natriumtio-etoksidilla) jossain liuottimessa, esimerkiksi N,N-dime-30 tyyliformamidissa lämpötilassa esim. 50 - 160 °C, tai li-tiumdifenyylifosfidillä jossain liuottimessa, esimerkiksi metyyli-t-butyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa esim.

0-60 °C:ssa.

Menetelmässä (c) hajotetaan kaava VIII mukainen 35 esteri, jossa R9 on (1-6C)alkyyli (erityisesti metyyli, etyyli, propyyli tai t-butyyli), fenyyli tai bentsyyli 93545 12 kahden viimemainitun käsittäessä valinnaisesti yhden tai kaksi halogeeni-, (l-4C)alkyyli- tai (l-4C)alkoksisubsti-tuenttia.

Hajottaminen voidaan suorittaa käyttäen mitä tahan-5 sa yhtä tai useampaa tavanomaista reagenssia sekä alalla esterien muuttamiseksi hapoiksi hyvin tunnettuja olosuhteita. Täten esimerkiksi hajotus voidaan suorittaa kätevästi emäskatalysoituna hydrolyysinä, esimerkiksi käyttämällä alkalimetallihydroksidia, kuten litium-, kalium- tai 10 natriumhydroksidia vesijärjestelmässä kätevästi sopivan liuottimen tai laimentimen, kuten tetrahydrofuraanin, me-tanolin, etanolin tai t-butyylimetyylieetterin läsnäollessa ja lämpötilassa, joka on yleensä ottaen esimerkiksi 10 - 60 °C:ssa, sekä kätevästi ympäristön, tai sitä lähellä 15 olevassa, lämpötilassa. Vaihtoehtoisesti R9:n ollessa t- butyyli hajottaminen voidaan suorittaa lämpöä käyttäen, jolloin kaavan VIII mukaista yhdistettä kuumennetaan lämpötilassa, joka on yleensä ottaen esimerkiksi 80 - 150 °C, yksinään tai sopivan laimentimen kuten difenyylieetterin 20 tai difenyylisulfonin läsnäollessa.

Tarvittavat lähtöaineet käytettäviksi edeltävissä menetelmissä (a) - (c) voidaan saada rakenteellisesti samankaltaisten yhdisteiden tuottamiseksi tunnettuja yleis-menettelyitä käyttäen, esimerkiksi käyttämällä EP-patent-25 tijulkaisussa n:o 94239B1 tai EP-hakemusjulkaisussa n:o 98690A2 kuvattuihin nähden analogisia menettelyitä. Kaavan VI mukaiset aldehydit voidaan saada esimerkiksi kuten on esitetty jäljempänä kaaviossa 1 ja havainnollistettu esimerkeissä. Vaihtoehtoisesti tarvittaessa tietty enantio-30 meeri se voidaan saada käyttäen lähtöaineena spesifistä kaavan XIV mukaista 3-[2-(1-hydroksi-l-pyridyylimetyyli)-pent-4-enyyli]oksatsolidin-2-oni-enantiomeeriä, jossa R10 on (l-4C)alkyyli (erityisesti isopropyyli), joka sinänsä saadaan vastaavan 3-(4-pentenoyyli)oksatsolidin-2-onin ja 35 pyridyylikarboksaldehydin välisestä aldolikondensaatiosta kuten esitetty kaaviossa 2.

13 93545

Kaavio 1 R02C\. RO2C OMe

^ N

(iv) + (ii) v sl· R°2c\/^i> R02c\^^- HO^^^OMe °v * h°^o e I (ii) (ii) (iii) » ψ Ψ "'XJ-O3'» (iii) (iii) (vii) *ίΧζ> -p^i

VI

Reagenssit; .. (i) NaOEt, EtOH, allyylibromdi (v) C>3, CH2C12, sitten Ph3P; (ii) LiAlH4 tai LiBH^, THF tai OsC>4 , NaIC>4, t-BuOH, (iii) TsOH, R^.CO tai R1R2.C(OMe)2 H2° (iv) Zn(BH )?, Et„0 (vi) NaH' DMS0' BrCH2(OMe)2 (vii) H+, H20

Huomautus: R = (1-4C)alkyyli, kuten metyyli (Me) tai etyyli (Et);

Ts = £-tolueenisulfonyyli 93545 14

Kaavio 2 R10 o R10 .Ξ 11 ixa (ii) nI/

OH "10 ° -H

r°2c^o γ3ϊ - V, 0-Λ M (xiv) (iv)

H

_li!_> i " l”1

H

Rl f2 (VI)

Reagenssit:

(i) pentenoyylikloridi BuLi/THF/-78 °C

(ii) BU2B.SO2CF.J/ (i-Pr) 2NEt/pyridiinikarboksaldehydi/CH2Cl2 ; H202/pH 7 (iii) NaOR/ROH /R = (1-4C)alkyyli, kuten Me/ 1 2 (iv) LiAlH^/THF (v) R R .CO/p-tolueenisulfonihappo (£-Ts.OH)

·* (vi) O2/CH2CI2/ sitten Me2S tai Ph^P

93545 15

Ne kaavan V mukaiset lähtöaineet, joissa jompikumpi Ra:sta tai Rb:stä on vety, metyyli tai etyyli ja toinen on metyyli tai etyyli, voidaan saada analogisella menettelyllä siihen menettelyyn nähden, joka on kuvattu EP-hakemus 5 julkaisussa julkaisu n:o 94 239. Tällöin kaavan VI mukainen aldehydi saatetaan reagoimaan Wittig-reagenssin kanssa, jonka kaava on : R3P=CH* (CH2)2*C02"M*, jossa R on (1-6C)-alkyyli tai aryyli (erityisesti fenyyli, joka on edullinen) ja M* on kationi, esimerkiksi alkalimetallikationi 10 kuten litium-, natrium- tai kaliumkationi.

Menetelmällä saadaan yleensä halutut kaavan V mukaiset yhdisteet, joissa kaksoissidoksen viereiset substi-tuentit omaavat valtaosin edulliseksi mainitun cis-suh-teellisen stereokemian, eli esiintyvät "Z"-isomeerinä.

15 Menetelmässä muodostuu kuitenkin tavallisesti myös pieniä määriä vastaavia trans-suhteellisen stereokemian omaavia yhdisteitä (eli "E"-isomeerejä), jotka voidaan poistaa tavanomaisesti menetellen kuten kromatografisesti tai kiteyttämällä.

20 Kaavan VIII mukaiset esterit voidaan valmistaa esi

merkiksi siten, että diolin, jolla on kaava IV

(CH2)2*CO-OH

25 (IV) T2o^r^|j ^ N ' jossa jompikumpi Tl tai T2 on vety ja toinen on vety tai 30 ryhmä, jonka kaava on -CRaRb*0H [jossa R, ja Rb ovat keskenään samanlaisia tai toisistaan poikkeavia (l-4C)alkyyle-jä], tarkoituksenmukainen esteri saatetaan reagoimaan kaavan R1*CH0 mukaisen aldehydi johdannaisen tai sen asetaalin, puoliasetaalin tai hydraatin kanssa.

35 Viimemainittua aldehydiä [tai sen hydraattia, tai sen asetaalia tai puoliasetaalia (l-4C)alkanolin (kuten 16 93545 metanolin tai etanolin)] kanssa voi kätevästi olla läsnä ylimäärin.

Reaktio suoritetaan yleensä jonkin hapon kuten kloorivedyn, bromivedyn, rikkihapon, fosforihapon, metaa-5 nisulfonihapon tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa, kätevästi sopivan liuottimen tai laimentimen, kuten di-kloorimetaanin, tolueenin, ksyleenin tai jonkin eetterin, esimerkiksi tetrahydrofuraanin, dibutyylieetterin, metyy-li-t-butyylieetterin, tai 1,2-dimetoksietaanin, läsnäol-10 lessa ja lämpötilassa esimerkiksi 0-80 T.

Ne kaavan IV mukaiset lähtöaineet, joissa sekä T1 että T2 ovat vetyjä, voidaan saada esimerkiksi lievällä, hapolla katalysoidulla dioksaanirenkaan hydrolyysillä tai alkoholyysilllä yhdisteestä, jonka kaava on V, jossa jom-15 pikumpi Ra tai Rb on vety tai (l-4C)alkyyli (kuten metyyli tai etyyli) ja toinen on (l-4C)alkyyli.

Kaavan Rl*CH0 mukaisia aldehydejä, jotka ovat uusia yhdisteitä, voidaan valmistaa alalla hyvin tunnettujen tavanomaisten menettelyiden mukaan, joita esimerkiksi ha-20 vainnollistetaan oheisissa esimerkeissä. Tarvittavat

Wittig-reagenssit voidaan saada tavanomaisilla menettelyillä, esimerkiksi käsittelemällä vastaavia fosfoniumha logenideja voimakkaalla emäksellä, kuten natriumhydridil-lä, litiumdi-isopropyyliamidilla, kalium-t-butoksidilla 25 tai butyylilitiumilla. Ne muodostetaan tavallisesti in situ juuri ennen edeltävän kondensaatiomenetelmän suorittamista.

Mikäli sitten halutaan kaavan I mukaisen yhdisteen suola, se voidaan saada reaktiolla tarkoituksenmukaisen, 30 fysiologisesti hyväksyttävän ionin muodostavan emäksen tai hapon kanssa, tai millä tahansa muulla tavanomaisella suo-lanmuodostusmenettelyllä.

Edelleen mikäli halutaan valmistaa kaavan I mukaisen yhdisteen optisesti aktiivinen muoto, jokin edellä 35 mainittu menetelmä voidaan suorittaa käyttäen optisesti aktiivista lähtöainetta (esimerkiksi kuten kuvattu esimer- 93545 17 keissä 46 ja 47). Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaisen yhdisteen raseeminen muoto voidaan saattaa reagoimaan sopivan orgaanisen hapon tai emäksen, esimerkiksi kamferisul-fonihapon, efedriinin, N,N,N-trimetyyli(1-fenyylietyyli)-5 ammoniumhydroksidin tai 1-fenyylietyyliamiinin, optisesti aktiivisen muodon kanssa, minkä jälkeen näin saatu diaste-reomeeristen suolojen seos erotetaan tavanomaiseen tapaan, esimerkiksi fraktioivasti kiteyttämällä sopivasta liuotti-mesta, esimerkiksi (l-4C)alkanolista, minkä jälkeen sano-10 tun kaavan I mukaisen yhdisteen optisesti aktiivinen muoto voidaan vapauttaa käsittelemällä hapolla (tai emäksellä) tavanomaista menettelyä käyttäen, esimerkiksi käyttäen mineraalihapon vesiliuosta kuten laimeaa kloorivetyhappoa (tai emäksen vesiliuosta kuten natriumhydroksidin vesi-15 liuosta).

Monet tässä määritellyt välituotteet ovat uusia yhdisteitä, esimerkiksi kaavojen V (Ra = Rb = etyyli), VI ja VIII mukaiset yhdisteet.

Kuten aiemmin on mainittu, kaavan I mukaiset yhdis-20 teet omaavat merkittäviä TXA2:ta vastustavia ominaisuuksia ja inhiboivat TXA2-syntaasia. TXA2:ta vastustava vaikutus voidaan osoittaa jollain seuraavalla vakiokokeella: (a) rotan aorttaliuska -malli, joka vastaa Piperin ja Vanen (Nature 223 (1969) 29 - 35) kehittämää mallia ja 25 jossa käytetään vaikuttajana TXA2:ta jäljittelevää U46619:nä tunnettua ainetta (jota kuvaavat R.L. Jones et. ai. kirjassa "Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids", toimittaneet S.M. Roberts ja F. Scheinmann, Pergamon Press, 1979, s. 211); 30 (b) verihiutaleiden aggregaatiokoe, joka perustuu

Bornin (Nature 194 (1962) 927 - 929) kuvaamaan kokeeseen ja jossa: (i) ihmisen sitraatilla käsiteltyä verihiutalepa-toista plasmaa aggregoidaan lisäämällä TXA2:ta jäljittele-35 vää ainetta U46619 annos-vastekuvaajan saamiseksi; 93545 18 (ii) U46619:lla stimuloidulle verihiutale-aggregaa-tiolle muodostetaan annos-vastekuvaaja kasvavien määrien tutkittavaa yhdistettä läsnäollessa (määrät ovat yleensä noin 10'5 M - 10‘10 M); ja 5 (iii) TXA2:ta vastustavan vaikutuksen voimakkuuden tutkittavalle yhdisteelle ilmoittava KB-arvo määritetään useasta pitoisuudesta saatuna keskiarvona U46619:n tutkittavan yhdisteen läsnäollessa ja vastaavasti puuttuessa aikaansaamalle aggregaatiolle lasketuista 50 %:n vasteen 10 tuottavista arvoista; tai (c) keuhkoputkensupistuskoe, jossa mitataan tutkittavan yhdisteen aikaansaama inhibitio keuhkoputkensupis-tuksessa, joka indusoidaan Konzett-Rosslerin nukutetun marsun mallissa (Collierin ja Jamesin, Brit.J.Pharmacol.

15 30 (1967) 283 - 307, mukaan modifioituna) antamalla laski monsisäisesti TXAjita jäljittelevää ainetta U46619:ää, jolloin; (i) U46619:llä indusoidulle keuhkoputkensupistuk-selle muodostetaan kumulatiivinen annos-vastekuvaaja anta-20 maila laskimonsisäisesti kasvavia U46619-pitoisuuksia (0,2 - 4 pg/kg) vakiotilavuudessa fysiologista suolaliuosta ja ilmaisemalla keuhkoputkensupistus teoreettisena maksimiarvona, joka saataisiin silloin kun koe-eläin ei saa lainkaan ilmaa; 25 (ii) U46619:llä indusoidulle keuhkoputkensupistuk- selle muodostetaan kumulatiivinen annos-vastekuvaaja 30 minuutin aikavälein 3 tunnin kuluessa siitä, kun koe-eläi-melle on annettu tutkittavaa yhdistettä suun kautta; ja (iii) tutkittavalle yhdisteelle lasketaan TXA2:ta 30 vastustavan vaikutuksen voimakkuuden ilmoittava annossuhde (joka on niiden U46619-pitoisuuksien suhde, jotka tarvitaan aikaansaamaan 50 %:n keuhkoputken supistus tutkittavan yhdisteen läsnäollessa ja vastaavasti puuttuessa).

Koetta (b) voidaan kätevästi modifioida TXA2:n vai-35 kutuksien vastustuksen osoittamiseksi in vivo, jolloin

Il , 19 93545 määritetään koe-eläimelle kuten kaniinille, rotalle, marsulle tai koiralle annetun tutkittavan yhdisteen vaikutukset verihiutaleiden aggregaatioon. Kuitenkin tutkittaessa koiran verihiutaleiden aggregaatiota joudutaan käyttämään 5 ennalta määrättynä kynnyspitoisuutena verihiutaleita agg-regoivaa ainetta adenosiinidifosfaattia (noin 0,4 - 1,2 x 10'6 M) TXA2:ta jäljittelevän aineen U46619:n ohella.

TXA2:n vaikutuksien verisuonistoon vastustus voidaan osoittaa myös esimerkiksi rotissa seuraavalla menet-10 telyllä: (d) urospuoliset rotat (jotka edustavat Alderley Park -kantaa) nukutetaan natriumpentobarbitaalilla ja verenpainetta päänvaltimossa tarkkaillaan. TXA2:ta jäljittelevää ainetta U46619 annetaan laskimonsisäisesti annos-15 tuksena 5 pg/kg kaulalaskimon kautta 20 - 30 mmHg:n (2640 - 3970 pascalia) nousun systolisessa verenpaineessa saamiseksi. Menettely toistetaan kahdesti riittävän vasteen varmistamiseksi. Sitten annetaan tutkittavaa yhdistettä joko laskimonsisäisesti (kaulalaskimon kautta) tai 20 suun kautta (kanyylin avulla) suoraan mahalaukkuun, minkä jälkeen eläimelle annetaan herkisteenä U46619:ää viiden minuutin kuluttua tutkittavan yhdisteen antamisesta ja sen jälkeen joka 10. minuutti, kunnes U46619:n verenpainetta nostava vaikutus ei enää salpaudu.

25 Tutkittavan yhdisteen TXA2-syntaasia inhiboivat omi naisuudet voidaan osoittaa käyttämällä tavanomaista in vitro -koemenettelyä [koe (e)], jota kuvaavat Howarth et. ai. (Biochem.Soc.Transac♦ 10 (1982) 239 - 240), ja jossa käytetään ihmisen verihiutaleiden mikrosomaalista TXA2-30 syntaasipreparaattia sekä kvantitatiivista ohutlevyradio- kromatografista menetelmää [l-14C]arakidonihapon konversion TXA2-metaboliitti tromboksaani-B2:ksi (TXB2:ksi) määrittämiseksi .

Tutkittavan yhdisteen TXA2-syntaasia inhiboivat omi-35 naisuudet voidaan osoittaa myös tavanomaisella kokeella 20 93545 [koe (f)], jossa otetaan verinäytteitä koe-eläimistä (tyypillisesti rotista, mutta myös marsut, kaniinit tai koirat soveltuvat käytettäviksi), joille on annettu tutkittavaa yhdistettä yleensä suun kautta. Koaguloitumisen estävällä 5 aineella käsiteltyjä näytteitä inkuboidaan ensin 37 °C:ssa kollageenin kanssa (pitoisuus noin 100 μΜ), minkä jälkeen mukaan sekoitetaan syklo-oksygenaasi-inhibiittoria indome-tasiinia (pitoisuutena noin 10'3 M), sentrifugoidaan ja määritetään TXA2-metaboliitin, TXB2:n, pitoisuustaso tavan-10 omaista radioimmuunimääritystekniikkaa käyttäen. Vertaamalla TXB2:n määrää tutkittavaa yhdistettä saaneiden eläinten plasmassa valelääkettä saaneiden verrokkiryhmäeläin-ten plasman sisältämään määrään voidaan arvioida TXA2-syn-taasia inhiboivat ominaisuudet.

15 Yleensä ottaen valtaosa kaavan I mukaisista yhdis teistä, joissa R1 on hydroksyyli, osoittavat yhdessä tai useammassa edeltävässä kokeessa seuraavilla alueilla olevia vaikutuksia: koe (a): pA2 > 5,5

20 koe (b): KB < 1,5 x 10"6 M

koe (c): annossuhde > 5, tunnin kuluttua 10 mg:n/kg annoksesta

koe (d): merkittävä U46619:llä indusoidun korkean verenpaineen inhibitio ainakin tunnin ajan 50 mg:n/kg, tai 25 pienemmän, suun kautta annetun annoksen antamisesta koe (e): IC50 < 1,0 x 10"6 M

koe (f): merkittävä TXB2-tuotannoin inhibitio tunnin ajan 100 mg:n/kg, tai pienemmän, annoksen antamisesta. Edustavien kaavan I mukaisten yhdisteiden, joilla 30 on vaikutuksia in vivo -kokeissa (c), (d) tai (f), ei ole todettu aiheuttavan ilmeisiä myrkkyvaikutuksia tai muita epätoivottavia vaikutuksia pienimmän tehokkaan annoksen moninkertaisina monikertoina.

Jäljempänä esimerkissä 1 kuvattu yhdiste omaa sekä 35 TXA2:ta vastustavaa että TXA2-syntaasia inhiboivia ominai- 93545 21 suuksia, kuten osoittavat KB-arvo 3,0 x 10‘7 M kokeessa (b) ja IC50-arvo 4,0 x 10"8 M kokeessa (e).

Edellä kuvatuissa kokeissa (b) ja (e) saatiin esimerkeissä 1-60 kuvatuille yhdisteille seuraavat tulok-5 set, jolloin pA2-arvo on KB-arvon negatiivinen logaritmi:

Esim. Tromboksaanin Tromboksaanisyntaasin vastainen vaiku- inhibitio tus pA2 μΜ 10 —------- 1 6,52 0,041 2 5,72 0,278 3 5,94 0,048 4 6,03 0,028 15 5 5,98 0,039 6 6,18 0,025 7 6,00 0,071 8 5,99 0,045 9 5,89 0,164 20 10 5,95 0,047 11 5,81 0,498 12 6,11 0,076 13 5,85 0,223 14 5,73 0,038 25 15 5,95 0,037 16 7,04 0,034 17 6,65 0,060 18 7,23 0,042 19 8,34 0,027 30 20 7,02 0,032 21 5,56 0,031 23 5,66 0,045 24 5,81 0,037 25 5,77 0,053 35 26 6,19 0,038 93545 22

Esim. Tromboksaanin Tromboksaanisyntaasin vastainen vaiku- inhibitio tus pA2 μΜ 5 27 5,53 0,041 28 5,95 0,113 29 5,57 0,037 30 5,50 0,04 31 5,50 0,022 10 32 5,87 0,034 33 5,95 0,028 34 5,92 0,033 35 6,82 0,025 36 6,53 0,034 15 37 6,22 0,033 38 6,37 0,086 39 6,70 0,331 40 6,47 0,023 41 5,85 0,161 20 42 6,28 <0,01 43 6,22 0,032 44 5,89 0,032 45 6,17 0,032 46 9,03 0,034 25 47 6,86 0,054 48 8,13 0,048 49 7,76 0,051 50 8,22 0,046 51 5,62 0,044 30 52 6,23 0,045 53 7,05 0,036 54 6,43 0,039 55 6,38 0,031 56 8,21 0,037 35 57 7,04 0,047 il 93545 23

Esim. Tromboksaanin Tromboksaanisyntaasin vastainen vaiku- inhibitio tus pA2 μΜ 5 58 5,75 0,400 59 6,72 0,043 60 6,13 0,058

Lisäksi eräiden uusien kaavan I mukaisten 4-pyri-10 dyylijohdannaisten aktiivisuutta tromboksaanisyntaasin inhibiittoreina on verrattu ko. yhdisteiden rakenteeltaan läheisimpien analogien, ts. FI-patenttihakemuksesta 865302 ja EP-A-julkaisusta 201352 tunnettujen 4-fenyyli-l,3-diok san-5-yyli-alkeenihappojohdannaisten vastaavaan aktiivi-15 suuteen. Tällöin saatiin seuraavat tulokset:

Koeyhdiste IC^n (μΜ)

Esimerkin 21 yhdiste 0,031 20 Fl-patenttihakemuksen 865302 esimerkin 6 yhdiste 18,0

Esimerkin 5 yhdiste 0,039 25 EP-A-julkaisun 201352 esimerkin 3 yhdiste 60

Oheiset vertailukoetulokset osoittavat selvästi, että uudet kaavan I mukaiset yhdisteet omaavat myös yllät-30 tävät ominaisuudet.

Kuten aiemmin mainittu, yhdistettyjen TXA2:ta vastustavien ja TXA2-syntaasia inhiboivien ominaisuuksiensa ansiosta kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lämminverisissä eläimissä sellaisten sairauksien tai häiriö-35 tilojen hoidossa tai ennaltaehkäisyssä, joihin TXA2 (tai 24 93545 prostaglandiini H2, D2 ja/tai F2-alfa) liittyy. Yleensä tässä tarkoituksessa kaavan I mukaista yhdistettä annetaan suun kautta, peräsuolen kautta, laskimonsisäisesti, ihonalaisesti, lihaksen sisäisesti tai hengitysteitse annos, 5 joka on esimerkiksi 0,01 - 15 mg/kg potilaan ruumiinpainoa, korkeintaan neljästi päivässä riippuen antotiestä, tautitilan vakavuudesta sekä hoidettavan potilaan iästä ja koosta.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä käytetään yleensä far-10 maseuttisena koostumuksena, joka käsittää kaavan I mukaista yhdistettä, tai sen edellä määritellyn mukaista farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttävään laimentimeen tai kantajaan. Tällainen koostumus voi olla erilaisina annostusmuotoina. Esi-15 merkiksi se voi olla suun kautta annettavien tablettien, kapselien, liuoksien tai suspensioiden muodosssa; peräpuikkona peräsuolen kautta annettavaksi; steriilinä liuoksena tai suspensiona annettavaksi laskimonsisäisenä tai lihaksen sisäisenä ruiskeena; -aerosolina tai sumuteliuok-20 sena tai -suspensiona hengitysteitse annettavaksi; sekä jauheena yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttäviin inertteihin kiinteisiin laimentimiin kuten laktoosiin annettavaksi sisään puhaltamalla.

Farmaseuttiset koostumukset voidaan saada tavan-25 omaisilla menettelyillä farmaseuttisesti hyväksyttäviä, alalla hyvin tunnettuja laimentimia ja kantajia käyttäen. Suun kautta annettavat tabletit ja kapselit voidaan käytännöllisesti koostaa käsittämään suolistoliukoisen päällysteen, joka sisältää esimerkiksi selluloosa-asetaatti-30 ftalaattia, kaavan I mukaisen vaikuttavan ainesosan maha-happojen kanssa kosketuksiin joutumisen minimoimiseksi.

Tällaiset farmaseuttiset koostumukset voivat niinikään sisältää yhtä tai useampaa hoidettavien tautitilojen tai sairauksien yhteydessä hyödylliseksi tiedyttä ainetta; 35 esimerkiksi myös tunnettua verihiutale-aggregaation inhi- il : 93545 25 biittoria, lipidipitoisuutta alentavaa ainetta, korkeaa verenpainetta alentavaa ainetta, veritulppaa hajottavaa ainetta (kuten streptokinaasia), beeta-adrenergistä salpaajaa tai verisuonia laajentavaa ainetta voi hyödyllises-5 ti sisältyä keksinnön mukaiseen farmaseuttiseen koostumukseen, joka on tarkoitettu sydän- tai verisuonisairauden tai häiriötilan hoitoon. Vastaavasti esimerkiksi jotain antihistamiinia, steroidia (kuten beklometasoni-dipropio-naattia), natriumkromoglykaattia, fosfodiesteraasi-inhi-10 biittoria tai beeta-adrenergistä stimulanttia voi samoin hyödyllisesti sisältyä farmaseuttiseen koostumukseen, joka on tarkoitettu keuhkosairauden tai -häiriötilan hoitoon. Edelleen tunnettua TXA2:ta vastustavaa ainetta, kuten EP-hakemusjulkaisussa julkaisun:o 201354 kuvattua edullista 15 yhdistettä, tai tunnettua TXA2-syntaasi-inhibiittoria kuten datsoksibenia tai furegrelaattia (U63557) voi olla läsnä kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan ohella farmaseuttisesssa koostumuksessa kaiken kaikkiaan saatavien TXA2:ta vastustavien ja TXA2-20 syntaasia inhiboivien vaikutuksien modifioimiseksi tarvittavan terapeuttisen vaikutuksen saamiseksi jossain edeltävässä sairaudessa tai tautitilassa.

Käyttönsä terapeuttisessa lääketieteessä ohella kaavan I mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä myös farmako-25 logisina työvälineinä kehitettäessä ja standardoitaessa koejärjestelmiä TXA2:n vaikutuksien arvioimiseksi labora-torioeläimissä, kuten kissoissa, koirissa, kaniineissa, apinoissa, rotissa ja hiirissä osana uusien terapeuttisten aineiden löytymiseen kohdistuvaa etsintää. TXA2:ta vastus-30 tavien ja TXA2-syntaasia inhiboivien ominaisuuksiensa ansiosta kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan niinikään käyttää avustamassa veren ja verisuonien elinkelpoisuuden säilyttämisessä lämminverisissä eläimissä (tai niiden osissa), joiden verenkiertoa ylläpidetään keinotekoisesti 35 ruumiin ulkopuolella, esimerkiksi raajan siirtämisen tai 26 9 3 5 4 5 elinsiirron yhteydessä. Tässä tarkoituksessa käytettynä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa annetaan yleensä siten, että päästään veren steady state -pitoisuuteen, joka on esimerkiksi 5 0,1-10 mg/litra.

Seuraavaksi keksintöä havainnollistetaan seuraavil-la esimerkeillä, joista esimerkki 14 kuvaa kaavan V mukaisen lähtöaineen valmistusta ja joissa, ellei toisin ole mainittu: 10 (i) konsentroinnit ja haihdutukset suoritettiin pyöröhaihduttimessa tyhjössä; (ii) operaatiot suoritettiin huoneen lämpötilassa, eli lämpötilassa 18 - 26 °C; (iii) paisuntakromatografia-ajot suoritettiin tuot- 15 teessä Fluka Kieselgel 60 (katalogin:o 60738), joka hankittiin valmistajalta Fluka AG, Buchs, Sveitsi, CH-9470; (iv) saantoja ilmoitetaan vain havainnollistamis-tarkoituksessa, eivätkä ne välttämättä edusta korkeimpia saantoja, joihin huolellisella menetelmäkehityksellä olisi 20 mahdollista päästä; (v) protoni-nmr-spektrit määritettiin tavallisesti 90 tai 200 MHz:n taajuudella CDCl3:ssa tetrametyylisilaa-nia (TMS:ää) sisäisenä stadardina käyttäen, ja ne ilmoitetaan kemiallisina siirtyminä (delta-arvoina) miljoonaosis- 25 sa suhteessa TMS:ään sekä käyttäen tavanomaisia lyhenteitä pääasiallisten piikkien merkitsemiseksi: s, singletti; m, multipletti; t, tripletti; lev., leveä; d, dubletti; ja (vi) kaikki lopputuotteet eristettiin rasemaatteina ja niiden mikroanalyysit olivat tyydyttäviä.

30 Esimerkki 1

Liuokseen, jossa oli 4(Z)-6-[2,2-dimetyyli-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-cis-5-yyli]hekseenihappoa (A) (0,469 g) asetonitriilissä (7 ml), lisättiin p-tolueeni-sulfonihappoa (0,325 g) ja seosta sekoitettiin 0,5 tunnin 35 ajan. Seokseen lisättiin liuos, jossa oli 2-(4-metoksife- il : 27 95545 noksi)-2-metyylipropanaalia (0,894 g) asetonitriilissä (5 ml), minkä jälkeen sitä keitettiin palautusjäähdyttäen 18 tunnin ajan argon-suojakaasussa. Sitten seoksen annettiin jäähtyä. Liuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä nat-5 riumhydroksidin 2 M vesiliuosta, minkä jälkeen se ositettiin veteen ja etyyliasetaattiin. Vesifaasi erotettiin ja tehtiin happamaksi lisäämällä etikkahappoa, minkä jälkeen sitä uutettiin kolmeen kertaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit erotettiin, yhdistettiin ja kuivattiin (magne-10 siumsulfaatti), minkä jälkeen ne kuiviin haihduttamalla saatiin öljy, jota puhdistettiin paisuntakolonnikromato-grafisesti eluoiden ensin dikloorimetaanilla ja sitten metanoli/dikloorimetaanilla (1:10, v/v), jolloin saatiin 4( Z )-6-[( 2,4, 5-cis)-2-(l-(4-metoksifenoksi )-l-metyylietyy-15 li)-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-5-yyli]hekseenihappoa (0,345 g) öljynä, joka kiinteytyi seisoessaan; nmr 1,35 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,55-1,8 (2H, m), 2,25-2,55 (5H, m), 3,75 (3H, s), 3,95-4,25 (2H, m), 4,75 (1H, s), 5,1- 5,5 (3H, m), 6,75-7,0 (4H, m), 7,35-7,75 (2H, m), ja 8,5-20 8,6 (2H, m).

Lähtöaine A valmistettiin seuraavasti: (i) Metyyli-2-(nikotinoyyli)asetaattia [17,9 g, yhdiste valmistettiin E. Wenkertin et.ai., J.Org.Chem. 48 (1983) 5006) menetelmän mukaan] lisättiin argon-suojakaa-25 sussa liuokseen, jossa oli natriummetallia (2,3 g) metano-lissa (200 ml) ja saatua seosta sekoitettiin 25 °C:ssa 30 minuutin ajan. Sitten siihen lisättiin allyylibromidia (12,0 g) ja sekoittamista jatkettiin yön yli. Allyylibromidia lisättiin edelleen (noin 2 g), minkä jälkeen seosta 30 sekoitettiin 48 tunnin ajan ja haihdutettiin se sitten kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy ositettiin veteen ja eetteriin, vesifaasi erotettiin ja sitä uutettiin kolmeen kertaan eetterillä. Saadut uutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (magnesiumsul-35 faatti) sekä haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä puhdistettiin paisuntakolonnikromatografisesti eluoiden petrolieet- 93545 28 terin (kp. 60 - 80°) ja etyyliasetaatin (1:1, v/v) seoksella, jolloin saatiin metyyli-2-nikotinoyyli-4-penteno-aattia (B) vaalean keltaisena öljynä (13,8 g); nmr 2,6- 2,9 (2H, m), 3,7 (3H, s), 4,4 (1H, m), 4,9-5,2 (2H, m), 5 5,5-6,0 (1H, m), 7,2-7,5 (1H, m), 8,1-8,3 (1H, m), 8,7- 8,8 (1H, m), ja 9,1-9,2 (1H, m).

(ii) Liuos, jossa oli B:tä (8,8 g) kuivassa THF:ssä (40 ml), lisättiin lietteeseen, jossa oli litiumaluminium-hydridiä (1,8 g) kuivassa THF:ssä (80 ml), argon-suojakaa- 10 sussa sellaisella nopeudella, että lämpötila ei ylittänyt 10 °C:ta. Kahden tunnin kuluttua seos jäähdytettiin jäissä. Reagenssiylimäärän tuohoamiseksi lisättiin sitten etyyliasetaattia (20 ml) ja sen jälkeen ammoniumkloridin kyllästettyä vesiliuosta (50 ml). Muodostunut sakka ero-15 tettiin suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla. Vesi-faasi erotettiin ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Orgaaniset faasit erotettiin, yhdistettiin ja pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (magnesium-sulfaatti) sekä haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä puhdis-20 tettiin paisuntakolonnikromatografisesti etyyliasetaatin ja metanolin seoksella (95:5, v/v) eluoiden, jolloin saatiin 2-allyyli-l-(3-pyridyyli)-l,3-propaanidiolia (C) (5,3 g) öljynä (diastereomeerien seos); nmr 1,8-2,2 (3H, m), 3,6-4,1 (4H, m), 4,7-5,2 (3H, m), 5,6-5,9 (1H, m), 25 7,2-7,4 (1H, m), 7,65-7,8 (1H, m), ja 8,4-8,6 (2H, m).

(iii) Seosta, jossa oli C:tä (5,2 g) p-tolueenisul-fonihappoa (5,2 g) ja 2,2-dimetoksipropaania (50 ml), sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. pH säädettiin lukemaan 8-10 lisäämällä trietyyliamiinia, minkä jälkeen 30 liuos haihdutettiin alipaineessa kuiviin. Jäännöstä puh distettiin paisuntakolonnikromatografisesti eluoiden pet-rolieetterin (kp. 40 - 60°C) ja etyyliasetaatin seoksella (60:40, v/v), jolloin saatiin 5-allyyli-2,2-dimetyyli-4-(3-pyridyyli)-1,3-dioksaania (D) (4,5-cis- ja -trans-iso-35 meerien seos) öljynä (4,6 g); nmr: 1,4-1,6 (6H, m), 1,6- ,a 93545 29 2,5 (3H, m), 3,65-4,25 (2H, m), 4,5-5,7 (4H, m), 7,2-7,4 (1H, m), 7,6-7,8 (1H, m), ja 8,45-8,65 (2H, m).

(iv) Otsonia hapessa kuplitettiin liuokseen, jossa oli D:tä (3,4 g) etyyliasetaatissa (130 ml), -70°C:ssa, 5 kunnes sininen väri säilyi liuoksessa kauttaaltaan. Sitten liuokseen kuplitettiin argonia otsoniylimäärän poistamiseksi ja lisättiin liuos, jossa oli trifenyylifosfii-nia (6,0 g) etyyliasetaatissa (50 ml). Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, jossa sitä sekoitettiin yön 10 yli· Liuos haihdutettiin kuiviin ja lisättiin eetteriä (50 ml) trifenyylifosfiinioksidin saostamiseksi. Seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljy, jota puhdistettiin paisuntakolonnikromatografisesti etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp. 40 - 60°C) seok-15 sella (60:40, v/v) eluoiden, jolloin saatiin aluksi 2,2-dimetyyli-4-(3-pyridyyli)-1,3-dioksan-cis-5-yyliasetalde-hydiä (E) öljynä (0,8 g); nmr 1,5 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,0-2,3 (1H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 2,8-3,0 (1H, m), 3,8 (1H, kaksois-d, J=12Hz, 1,5Hz), 4,3 (1H, kaksois-m, 20 J=12Hz ), 5,25 (1H, d, J-3Hz), 7,25-7,35 (1H, m), 8,45-8,60 (2H, m), ja 9,6 (1H, s); ja sitten vastaavaa 4,5-trans-isomeeriä; nmr: 1,47 (3H, s), 1,57 (3H, s), 2,0-2,6 (3H, m), 3,75-4,05 (2H, m), 4,68 (1H, d, J=10Hz), 7,25-7,40 (1H, m), 7,70-7,80 (1H, m), 8,50-8,65 (2H, m), ja 9,5 (1H, 25 lev. s); öljynä (0,7 g).

(v) Liuos, jossa oli E:tä (0,20 g) kuivassa tetra-hydrofuraanissa (THF:ssä) (7 ml) lisättiin argon-suojakaa-sussa sekoitettuun ja jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli (3-karboksipropyyliJtrifenyylifosfoniumbromidista 30 (0,91 g) ja kalium-t-butoksidista (0,48 g) valmistettu ylidi kuivassa THF:ssä (30 ml). Seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan, minkä jälkeen siihen lisättiin jääkylmää vettä (50 ml). Liuos haihdutettiin kuiviin ja lisättiin vielä vettä (25 ml). pH säädettiin 7:ksi lisäämällä muutama kide 35 oksaalihappoa, minkä jälkeen liuosta uutettiin etyyliase- g x c / c y \j o ^ \j 30 taatilla (3 x 40 ml). Veslfaasi erotettiin ja tehtiin happamaksi pH 4:ään lisäämällä oksaalihappoa ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Nämä yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (50 ml), kuivattiin 5 (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä puhdistettiin paisuntakolonnikromatografisesti eluoiden dikloorimetaani/metanolilla (95:5, v/v), jolloin saatiin 4( Z )-6- [2,2-dimetyyli-4- ( 3-pyridyyli ) -1,3-dioksan-cis-5-yyli]hekseenihappoa (A) öljynä (0,19 g); nmr 1,55 (3H, s), 10 1,57 (3H, s), 1,5-2,6 (7H, m), 3,85 (1H, kaksois-d, J-12

Hz, 1,5 Hz), 4,15 (1H, kaksois-m, J=12Hz), 5,15-5,50 (3H, m), 7,3-7,4 (1H, m), 7,7-7,8 (1H, m), 8,1 (1H, lev. s), ja 8,45-8,60 (2H, m).

2-(4-metoksifenoksi)-2-metyylipropanaali saatiin 15 seuraavasti: (vi) sekoitettuun liuokseen, jossa oli metyylimag-nesiumjodidia [joka valmistettiin magnesiumlastuista (32,8 g, 1,35 mol) ja metyylijodidista (84,1 ml, 1,35 mol] vedettömässä eetterissä (750 ml), lisättiin 0°C:ssa argon- 20 suojakaasussa liuos, jossa oli metyylidiklooriasetaattia (77,18 g, 0,54 mol) vedettömässä eetterissä (50 ml) sellaisella nopeudella, ettei lämpötila ylittänyt 15 °C:ta. Seosta sekoitettiin 25 °C:ssa 30 minuutin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin 0 °C:seen. Lisättiin vettä (100 ml) 25 ja seos tehtiin happamaksi pH 4:ään lisäämällä konsentroitua kloorivetyhappoa. Muodostuneet faasit erotettiin ja vesifaasia uutettiin eetterillä (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatu öljy tislattiin alipaineessa, 30 jolloin saatiin 1,l-dikloori-2-hydroksi-2-metyylipropaania (57,81 g) öljynä; kp. 48 - 50 °C 20 mmHg:n paineessa; nmr: 1,45 (6H, s), 2,15 (1H, lev. s), ja 5,65 (1H, s).

(vii) Liuokseen, jossa oli 4-metoksifenolia (21,72 g, 0,175 mol) natriumhydroksidin vesiliuoksessa 35 (5,8 M, 30 ml), lisättiin setyylitrimetyyliammoniumbromi-

Il .

3i 93545 dia (0,255 g, 0,7 mmol) ja sitten liuos, jossa oli 1,1-dikloori-2-hydroksi-2-metyylipropaania (5,01 g, 35 mmol) eetterissä (70 ml). Seosta sekoitettiin argon-suojakaasus-sa 18 tunnin ajan, minkä jälkeen sitä laimennettiin eette-5 rillä (100 ml) ja uutettiin sitten natriumhydroksidin vesiliuoksella (2 M, 4 x 50 ml) reagoimatta jääneen fenolin poistamiseksi. Saadut vesifaasit erotettiin, yhdistettiin ja niitä uutettiin eetterillä (100 ml), minkä jälkeen saatu orgaaninen faasi pestiin natriumhydroksidin vesiliuok-10 sella (2 M, 50 ml) ja vedellä (100 ml). Orgaaniset faasit erotettiin ja yhdistettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin kuiviin, minkä jälkeen jäännöstä puhdistettiin paisuntakolonnikromatografisesti etyyliasetaat-ti/heksaanilla (10 %, v/v) eluoiden, jolloin saatiin 2-15 (4-metoksifenoksi)-2-metyylipropanaalia (3,61 g) öljynä; nmr: 1,36 (6H, s), 3,76 (3H, s), 6,7-6,9 (4H, m), ja 9,85 (1H, s).

Huomautus: Edeltävä lähtöaine voidaan saada myös käyttämällä EP-hakemusjulkaisussa julkaisun:o 201351 ku-20 vattuun menetelmään 2-fenoksi-2-metyylipropanaalin valmistamiseksi nähden analogista menettelyä.

Esimerkki 2 Käyttämällä esimerkissä 1 kuvattuun nähden analogista menettelyä, mutta lähtien 2-(4-t-butyylifenoksi)-2-25 metyylipropanaalista saatiin 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-[4-t-butyylifenoksi]-1-metyylietyyli)-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-5-yyli]hekseenihappoa öljynä, joka kiinteytyi seisoessaan; saanto oli 24 %; nmr: 1,3 (9H, s), 1,35 (3H, s), 1,4 (3H, s), 1,55-1,8 (2H, m), 2,25-2,55 (5H, m), 3,95-30 4,25 (2H, m), 5,1-5,5 (3H, m), 6,9-7,75 (6H, m), ja 8,5- 8,6 (2H, m).

Lähtöaldehydi saatiin öljynä analogisesti esimerkissä 1 kuvattuun nähden lähtien 4-t-butyylifenolista ja 1,l-dikloori-2-hydroksi-2-metyylipropaanista; nmr: 1,26 35 (9H, s), 1,41 (6H, s), 6,7-7,3 (4H, m), ja 9,85 (1H, s).

32 93545

Esimerkki 3 5-Syaanitio£eeni-2-karboksaldehydiä (500 mg) ja p-tolueenisulfonihappoa (220 mg) lisättiin sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 4(Z)-6-[2,2-dimetyyli-4-(3-pyridyy-5 li)-l,3-dioksan-cis-5-yyli]hekseenihappoa (305 mg) aseto-nitriilissä (10 ml). Seosta sekoitettiin 18 tunnin ajan. Seokseen lisättiin vettä (20 ml) ja 1 M natriumhydroksidi-liuosta (30 ml), minkä jälkeen se pestiin etyyliasetaatilla (3 x 20 ml). Vesifaasi tehtiin happamaksi (lisäämällä 10 etikkahappoa) pH-arvoon 4-5, minkä jälkeen sitä uutet tiin etyyliasetaatilla (3 x 30 ml). Saadut uutteet yhdistettiin ja pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) sekä haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatu kumi kiteytettiin heksaani/etyyliasetaa-15 tista, jolloin saatiin 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(5-syaani-2-tienyyli)-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-5-yyli]hekseenihap-poa (148 mg) värittömänä kiinteänä aineena; sp. 129 -132 °C; nmr: 1,68 (1H, m), 1,84 (1H, m), 2,32 (4H, m), 2,54 (1H, m), 4,20 (2H, m), 5,05-5,95 (4H, m), 5,96 (1H, s), 20 7,17 (1H, d), 7,36 (1H, m), 7,53 (1H, d), 7,72 (1H, d), ja 8,57 (2H, lev. s); m/e 383 (M-H).

Lähtöaineena käytetty 5-syaanitiofeeni-2-karboksal-dehydi saatiin hapettamalla 5-syaani-2-metyylitiofeenia kromitrioksidilla (Org.Syntheses, Collected Volume II, 25 (1943) 441) värittömänä kiinteänä aineena (60 %:n saanto); sp. 91 - 93 °C; IR: 2210 (CN) ja 1670 (CHO) cm'1; m/e 137 (M+).

Esimerkit 4-11

Esimerkissä 3 kuvattuun nähden samankaltaista me-30 nettelyä, mutta lähtöaineena tarkoituksenmukaisesti subs-tituoitua kaavan R1*CHO mukaista heterosyklistä aldehydiä käyttäen saatiin seuraavat kaavan I mukaiset hapot, joissa R2 on vety, saantojen ollessa 24 - 42 %: „ 93545 33

Esim. R1 sp. Osittaiset (°C) nxnr-tiedot 4 4-Br-2-tienyyli 72-74 5,92(1H, s), 7,12(1H, s) 5 7,23(1H, m) 5 5-Br-2-tienyyli 143-145 5,88(1H, s), 6,95(2H, m) 6 4-Cl-2-tienyyli 112-116 5,91(1H, s), 7,10(2H, m) 7 2-tienyyli 149-151 5,97(1H, s), 7,02(1H, m) 7,18(1H, m) 10 8 5-Cl-2-tienyyli 153-155 5,85(1H, s), 6,80(1H, d) 6,93(1H, d) 9 2-furyyli 139-141 5,80(1H, s), 6,38(1H, m) 6,53(1H, m), 7,53(1H, m) 10 5-Br-2-furyyli 157-158 5,75(1H, s), 6,33(1H, d) 15 6,55(1H, d) 11 3-tienyyli 146-148 5,80(1H, s), 7,30(3H, m)

Huomautus; Kaavan R^CHO mukaisia lähtöaldehydejä on kaupallisesti saatavana, mutta ne voidaan valmistaa myös 20 tässä kuvattuihin nähden analogisilla vakiomenetelmillä. Esimerkki 12

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli metyyli-4(Z)-6-[2,2-bis(trifluorimetyyli)-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-cis-5-yyli]heksenoaattia (G) (420 mg) metanolissa (10 ml), 25 lisättiin 2 M natriumhydroksidiliuosta (2,0 ml). Kahden tunnin kuluttua lisättiin vettä (40 ml). Liuos tehtiin happamaksi lisäämällä etikkahappoa, minkä jälkeen sitä uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 20 ml). Saadut uutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella 30 (20 ml) ja kuivattiin sitten (magnesiumsulfaatti). Liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin öljy, jota paisuntakromatografisesti puhdistamalla etyyliasetaatti/-heksaani/etikkahapolla (70:30:0,1, v/v/v) eluoiden saatiin valkeaa kiinteää ainetta. Tämä uudelleenkiteytettiin etyy-35 liasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin kiteistä 4(Z)-6- 34 93545 [2,2-bis(trifluorimetyyli)-4-(3-pyridyyli)-1,3-dioksan-cis-5-yyli]hekseenihappoa (246 mg); sp. 119 - 120 °C; nmr: 1,67 (1H, m), 1,94 (1H, m), 2,29 (4H, m), 2,51 (1H, m), 4,22 (1H, d, J=llHz), 4,45 (1H, kaksois-m, J=llHz), 5,20 5 (1H, m), 5,50 (1H, m), 5,62 (1H, d, J=l,5Hz), 7,40 (1H, m), 7,74 (1H, kaksois-m, J=7Hz), ja 8,60 (2H, m); mikro-analyysi: todettu C, 49,4; H, 4,2; N, 3,2 %; C17H17N04F6:lie laskettu C, 49,4; H, 4,2; N, 3,4 %; m/e 414 (M+H)\ 10 Tarvittava lähtöaine G valmistettiin seuraavasti: (i) Liuokseen, jossa oli 4(Z)-6-[2,2-dimetyyli-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-cis-5-yyli]hekseenihappoa (1,42 g) tetrahydrofuraanissa (THF:ssä) (15 ml), lisättiin 1 M kloorivetyhappoa (10 ml) ja seosta sekoitettiin 2 tun- 15 nin ajan. Lisättiin vettä (40 ml) ja säädettiin pH 12:een lisäämällä 2 M natriumhydroksidiliuosta. Seos pestiin etyyliasetaatilla (2 x 25 ml), tehtiin happamaksi pH 5:een lisäämällä etikkahappoa sekä kyllästettiin sitten kiinteällä natriumkloridilla. Sitten saatua vesiseosta uutet-20 tiin etyyliasetaatilla (12 x 50 ml) ja saadut yhdistetyt uutteet kuivattiin (magnesiumsulfaatti). Liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin 4(Z)-erytro-8-hydrok-si-7-hydroksimetyyli-8-(3-pyridyyli)-4-okteenihappoa (H) ruskeana öljynä (1,114 g), jota käytettiin edelleen puh-25 distamattomana. Karakterisointia silmälläpitäen näyte puhdistettiin paisuntakromatografisesti metanoli/dikloorime-taanilla (1:5, v/v) eluoiden; nmr: 1,91 (3H, m), 2,23 (5H, m), 3,59 (2H, m), 5,02 (1H, m), 5,35 (3H, m), 7,30 (1H, m), 7,76 (1H, m), 8,46 (1H, kaksois-d, J=4 ja 1Hz), ja 30 8,60 (1H, d, J=2Hz).

(ii) Liuokseen, jossa oli H:ta (1,114 g) metanolis-sa (25 ml), lisättiin p-tolueenisulfonihappo-monohydraat-tia (1,06 g) ja seosta sekoitettiin 3 tunnin ajan. Lisättiin trietyyliamiinia (0,83 ml), minkä jälkeen seos haih- 35 dutettiin pieneksi tilavuudeksi. Lisättiin kyllästettyä tl : 35 93545 suolaliuosta (20 ml) ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 25 ml). Saadut orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (10 ml), kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja poistettiin liuotin haihduttamal-5 la. Saatua öljyä puhdistettiin MPLC:llä metanoli/dikloori-metaanilla (1:12, v/v) eluoiden, jolloin saatiin metyyli-4(Z)-erytro-8-hydroksi-7-hydroksimetyyli-8-(3-pyridyyli)-4-oktenoaattia (I) öljynä (1,044 g); nmr (250 MHz, CDC13): 1.82 (2H, m), 2,16 (1H, m), 2,44 (4H, m), 2,91 (2H, b), 10 3,67 (3H, s), 3,81 (2H, d, J=3Hz), 5,20 (1H, d, J=2Hz), 5,30 (2H, m), 7,33 (1H, m), 7,79 (1H, m), 8,51 (1H, m), ja 8,61 (1H, m).

(iii) Liuos, jossa oli metaanisulfonyylikloridia (0,32 ml) dikloorimetaanissa (2,0 ml), lisättiin 10 minuu-15 tin aikana sekoitettuun liuokseen, jossa oli I:tä (995 mg) ja trietyyliamiinia (0,59 ml) dikloorimetaanissa (20 ml). Seosta sekoitettiin edelleen tunnin ajan, minkä jälkeen sitä laimennettiin etyyliasetaatilla (50 ml). Saatua seosta pestiin vedellä (2 x 15 ml), kyllästetyllä suolaliuok-20 sella (15 ml), minkä jälkeen se kuivattiin (magnesiumsulfaatti). Poistamalla liuotin haihduttamalla saatiin öljy, jota puhdistettiin MPLC:llä metanoli/dikloorimetaanilla (1:32, v/v) eluoiden, jolloin saatiin metyyli-4(Z)-erytro- 8-hydroksi-7-(metyylisulfonyylioksimetyyli)-8-(3-pyridyy-25 li)-4-oktenoaattia (J) värittömänä öljynä (886 mg); nmr (250 MHz, CDC13): 2,24 (8H, m), 3,01 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,10 (1H, m), 4,31 (1H, m), 5,02 (1H, d, J=2Hz), 5,38 (2H, m), 7,34 (1H, m), 7,77 (1H, d, J=7Hz), ja 8,57 (2H, m).

30 (iv) Liuokseen, jossa oli J:tä (500 mg) kuivassa THF:ssä (10 ml), lisättiin kidevedetöntä kaliumkarbonaattia (2,78 g) ja heksafluoriasetoni-seskvihydraattia (4,53 g). Seosta sekoitettiin 18 tunnin ajan 60 °C:ssa, se jäähdytettiin ja lisättiin vettä (50 ml). Saatua liuosta 35 uutettiin eetterillä (4 x 20 ml), saadut orgaaniset faasit 36 93545 yhdistettiin ja pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (20 ml) ja kuivattiin (magnesiumsulfaatti) sitten. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja saatua jäännöstä puhdistettiin paisuntakromatografisesti etyyliasetaatti/heksaanilla 5 (40:60, v/v) eluoiden, jolloin saatiin metyyli-4(Z)-6- [2,2-bis(trifluorimetyyli)-4-(3-pyridyyli)-1,3-dioksan-cis-5-yyli]heksenoaattia (G) vaalean keltaisena öljynä (425 mg); nmr: 1,61 (1H, m), 1,91 (1H, m), 2,27 (4H, m), 2,54 (1H, m), 3,65 (3H, s), 4,23 (1H, lev. d, J=llHz), 10 4,44 (1H, kaksois-m, J=llHz), 5,16 (1H, m), 5,46 (1H, m), 5,62 (1H, d, J=l,5Hz), 7,38 (1H, m), 7,70 (1H, kaksois-m, J=7Hz), ja 8,58 (2H, m); m/e 428 (M+H)\

Esimerkki 13 Käytettiin esimerkissä 12 kuvattuun nähden analo-15 gista hydrolyysimenettelyä, mutta lähtien metyyli-4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-pentafluorietyyli-4-(3-pyridyyli)-1,3-di-oksan-5-yyli]heksenoaatista. Haihduttamalla kuiviin happamasta reaktioseoksesta saadut uutteet saatiin väritön öljy, joka kiinteytyi heksaanilla trituroitaessa. Tämä 20 kiinteä aine etyyliasetaatti/heksaanista uudelleenkiteyt-tämällä saatiin 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-pentafluorietyyli-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-5-yyli]hekseenihappoa (61 %); sp. 121 - 124 °C; nmr (250 MHz, CDC13): 1,68 (1H, m), 1,85 (1H, m), 2,30 (4H, m), 2,51 (1H, m), 4,03 (1H, d, J=llHz), 25 4,31 (1H, d, J=llHz), 5,21 (3H, m), 5,46 (1H, m), 6,35 (1H, b), 7,39 (1H, m), 7,72 (1H, m), ja 8,58 (2H, lev. s); mikroanalyysi: todettu C, 51,4; H, 4,5; N, 3,3 %; C17H18N04F5:lie laskettu C, 51,6; H, 4,6; N, 3,5 %; m/e 396 (M+H)*.

30 Lähtöaineena käytetty metyyliesteri valmistettiin esimerkkiä 12 (iv) vastaavalla tavalla, mutta käyttäen pentafluoripropionaldehydiä heksafluoriasetoni-seskvihyd-raatin asemesta. Saatiin metyyli-4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-pentafluorietyyli-4-(3-pyridyyli)-1,3-dioksan-5-yyli]hek-35 senoaattia keltaisena öljynä (59 %); nmr: 1,61 (1H, m), II: 37 93545 1,81 (1H, m), 2,30 (4H, m), 2,53 (1H, m), 3,66 (3H, s), 4,02 (1H, kaksois-m, J=llHz), 4,29 (1H, kaksois-d, J=ll ja 1,5Hz), 5,21 (3H, m), 5,45 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,68 (1H, kaksois-m, J=7Hz), ja 8,56 (2H, m); m/e 410 (M+H)*.

5 Esimerkki 14

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli metyyli-4(Z)-6-[2,2-dietyyli-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-cis-5-yyll]hek-senoaattia (218 mg) metanolissa (10 ml), lisättiin 2 M natriumhydroksidiliuosta (3,0 ml). Viiden tunnin kuluttua 10 lisättiin vettä (20 ml) ja liuos tehtiin happamaksi lisäämällä etikkahappoa, minkä jälkeen sitä uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 15 ml). Saadut orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (10 ml) ja kuivattiin sitten (magnesiumsulfaatilla). Liuotin poistet-15 tiin haihduttamalla, jolloin saatiin öljy, jota puhdistettiin paisuntakromatografisesti etyyliasetaatti/heksaani/-etikkahapolla (70:30:0,1, v/v/v) eluoiden, jolloin saatiin 4(Z)-6-[2,2-dietyyli-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-cis-5-yyli]hekseenihappoa vaalean keltaisena öljynä (145 mg); 20 nmr: 0,86 (3H, t, J«7Hz), 1,08 (3H, t, J=7Hz), 1,66 (4H, m), 1,95 (2H, m), 2,30 (4H, m), 2,52 (1H, m), 3,84 (1H, d, J=llHz), 4,15 (1H, d, J=llHz), 5,23 (2H, m), 5,40 (1H, m), 6,32 (1H, lev.), 7,35 (1H, m), 7,75 (1H, kaksois-m, J*7Hz), ja 8,55 (2H, m); m/e 334 (M+H)\ Pitämällä öljyä 25 usean viikon ajan 4 °C:ssa se kiteytyi hitaasti. Trituroi-malla kiinteää ainetta heksaanissa saatiin kiteistä ainetta, jonka sulamispiste oli 72 - 77 °C; mikroanalyysi: todettu C, 68,2; H, 8,4; N, 4,2 %; C19H2704:lle laskettu C, 68,4; H, 8,2; N, 4,26 %.

30 Tarvittava lähtöaine-metyyliesteri valmistettiin seuraavasti: (i) Liuokseen, jossa oli 4(Z)-6-[2,2-dimetyyli-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-cis-5-yyli]hekseenihappoa (5,0 g) metanolissa (50 ml), lisättiin p-tolueenisulfoni-35 happo-monohydraattia (3,74 g). Seosta sekoitettiin 4 tun- 38 93545 nin ajan, minkä jälkeen se lisättiin 5-%:iseen, w/v, nat-riumvetykarbonaattiliuokseen (75 ml). Tämä seos tehtiin happamaksi (etikkahapolla) ja uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 20 ml). Saadut uutteet yhdistettiin ja pestiin vedel-5 lä (10 ml), minkä jälkeen ne kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännöksenä saatua öljyä puhdistettiin paisuntakromatografisesti di-kloorimetaani/metanolilla (92:8, v/v) eluoiden, jolloin saatiin metyyli-4(Z)-Z-erytro-8-hydroksi-7-hydroksimetyy-10 li-8-(3-pyridyyli)-4-oktenoaattia öljynä (4,20 g), jonka nmr-spektri muistutti huomattavasti esimerkissä 12 (ii) saadun diolin nmr-spektriä.

(ii) Liuosta, jossa oli kohdassa (i) saatua diolia (400 mg), p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia (293 mg), 15 dietyyliketonia (290 μΐ) ja trimetyyli-orto-formaattia (383 μΐ) asetonitriilissä (10 ml), sekoitettiin 4 tunnin ajan. Lisättiin 5-%:ista, w/v, natriumvetykarbonaatti-liuosta (20 ml) ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 25 ml). Saadut uutteet yhdistettiin, pestiin kylläs-20 tetyllä suolaliuoksella (15 ml) ja kuivattiin sitten (magnesiumsulfaatilla). Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännöksenä saatua öljyä puhdistettiin paisuntakromatografisesti etyyliasetaatti/heksaanilla (55:45, v/v) eluoiden, jolloin saatiin metyyli-4(Z)-6-[2,2-dietyyli-4-(3-pyridyy-25 li)-l,3-dioksan-cis-5-yyli]heksenoaattia vaalean keltaisena öljynä (218 mg); nmr (250 MHz, CDC13): 0,87 (3H, t, J=7Hz), 1,08 (3H, t, J=7Hz), 1,49 (1H, m), 1,61 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,30 (4H, m), 2,55 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,81 (1H, d, J=llHz), 4,13 (1H, d, J=llHz), 30 5,20 (1H, m), 5,28 (1H, d, J=2Hz), 5,38 (1H, m), 7,31 (1H, m), 7,70 (1H, d, J=7Hz), ja 8,54 (2H, m); m/e 348 (M+H)\ Esimerkki 15

Samoin kuin esimerkissä 14 mutta metyyli-4(Z)-6-[2,2-di-isopropyyli-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-cis-5-35 yyli]heksenoaatista lähtien saatiin 4(Z)-6-[2,2-di-isopro- il 39 93545 pyyli-4-(3-pyridyyli)-1,3-dloksan-cls-5-yyll]hekseenihap-poa vaalean keltaisena öljynä saannon ollessa 82 %; nmr: 1,04 (12H, m), 1,59 (2H, m), 2,13 (1H, m), 2,28 (4H, m), 2,50 (1H, m), 2,96 (1H, m), 3,82 (1H, d, J=llHz), 4,18 5 (1H, d, J=llHz), 5,25 (2H, m), 5,42 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,74 (1H, kaksois-m, J*7Hz), ja 8,64 (2H, m); m/e 362 (M+H) + . Pidettäessä tätä öljyä usean viikon ajan 4 °C:ssa se kiteytyi hitaasti. Trituroimalla kiinteää ainetta hek-saanissa saatiin kiteistä ainetta; sp. 74 - 82 °C; mikro-10 analyysi: todettu C, 69,1; H, 8,8; N, 3,9 %; C2iH3iNO4«0,25H2O:lle laskettu C, 68,9; H, 8,6; N, 3,8 %.

Lähtöaineena käytetty esteri valmistettiin käyttäen esimerkin 14 (ii) menettelyyn nähden samankaltaista menettelyä lukuunottamatta, että käytettiin 2,4-dimetyyli-3-15 pentanonia dietyyliketönin asemesta. Täten saatiin metyy-li-4( Z )-6-[2,2-di-isopropyyli-4-( 3-pyridyyli )-l, 3-dioksan-cis-5-yyli]heksenoaattia vaalean keltaisena öljynä (44 %); nmr (250 MHz, CDC13): 1,07 (12H, m), 1,57 (2H, m), 2,13 (1H, m), 2,30 (4H, m), 2,53 (1H, m), 2,96 (1H, m), 3,64 20 (3H, s), 3,80 (1H, kaksois-d, j-11, 1,5Hz), 4,14 (1H, kak- sois-m, J*llHz), 5,20 (1H, m), 5,28 (1H, d, J=l,5Hz), 5,35 (1H, m), 7,30 (1H, m), 7,20 (1H, d, J=7Hz), ja 8,55 (2H, m), m/e 376 (M+H) + .

Esimerkki 16 25 Esimerkissä 1 kuvattuun nähden samankaltaista me nettelyä mutta 2-metyyli-2-(4-metyylisulfonyylifenoksi)-propanaalia aldehydinä käyttäen saatiin 4-(Z)-6-[(2,4,5-cis )-2-( l-metyyli-l-(4-metyylisulfonyylifenoksi Jetyyli )-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-5-yyli]hekseenihappoa öljynä 30 saannon ollessa 20 %; nmr: 1,45 (6H, s), 1,8-2,45 (7H, m), 3,2 (3H, s), 3,95-4,1 (2H, m), 4,9 (1H, s), 5,15-5,45 (3H, m), 7,2-7,85 (6H, m), 8,45-8,5 (2H, m).

Tarvittava aldehydi saatiin esimerkin 19 yhteydessä kuvattavaan nähden analogisella menettelyllä käyttäen läh-35 töaineena 4-(metyylitio)fenolia, joka muutettiin etyyli- 40 93545 2-metyyli-2-(4-(metyylitio)fenoksi)propionaatiksi [öljy, saanto 20 %; nmr: 1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,6 (6H, s), 2,45 (3H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 6,75-7,2 (4H, m)]. Tätä esteriä hapetettiin m-klooriperbentsoehapolla dikloorimetaa-5 nissa ympäristön lämpötilassa, jolloin tavanomaisen jatko-työstön jälkeen saatiin etyyli-2-metyyli-2-(4-metyylisul-fonyylifenoksi)propionaattia [öljy, kiinteytyy hitaasti; saanto 92 %; nmr 1,25 (3H, q, J=7Hz), 1,65 (6H, s), 3,0 (3H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 6,9-6,95 (2H, m), 7,8-7,85 10 (2H, m)], jota pelkistettiin sitten yhdisteellä DIBAL ja saatiin 2-metyyli-2-(4-metyylisulfonyylifenoksi)propanaa-lia kiinteänä aineena (66 %:n saanto); nmr: 1,5 (6H, s), 3,05 (3H, s), 6,9-7,0 (2H, m), 7,8-7,9 (2H, m), 9,8 (1H, s).

15 Esimerkit 17 - 19

Esimerkissä 1 kuvattuun nähden analogista menettelyä mutta tarkoituksenmukaista aldehydiä käyttäen saatiin: (Esimerkki 17): 4(Z)—6—[(2,4,5-cis)-2-(l-[2-metok-sifenoksi] -1-metyylietyyli )-4-( 3-pyridyyli )-l, 3-dioksan-20 5-yyli]hekseenihappoa öljynä, joka seisotettaessa kiinteytyi kiinteäksi aineeksi saannon ollessa 40 %; nmr: 1,35 (3H, s), 1,40 (3H, s), 1,55-1,80 (2H, m), 2,20-2,55 (5H, m), 3,78 (3H, s), 3,95-4,25 (2H, m), 4,80 (1H, s), 5,10- 5.50 (4H, m), 6,80-7,10 (4H, m), 7,40-7,75 (2H, m), ja 25 8,45-8,60 (2H, m), 2-metyyli-2-(2-metoksifenoksi)propanaa- lia lähtöaineena käyttäen; (Esimerkki 18): 4(Z)—6—[(2,4,5-cls)-2-(1-[2-metyyli f enoksi ] -1-metyylietyyli)-4-(3-pyridyyli)-1,3-dioksan- 5-yyli]hekseenihappoa öljynä, joka seisotettaessa kiintey-30 tyi kiinteäksi aineeksi saannon ollessa 15 %; nmr: 1,40 (3H, S), 1,45 (3H, s), 1,50-1,80 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,15-2,60 (5H, m), 3,95-4,25 (2H, m), 4,85 (1H, s), 5,10- 5.50 (4H, m), 6,90-7,15 (4H, m), 7,30-7,75 (2H, m), 8,50- 8,60 (2H, m), käyttäen lähtöaineena 2-metyyli-2-(2-metyy- 35 lifenoksi)propanaalia; ja

«I

« 93545 (Esimerkki 19): 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-[2-nitro-4-metyylifenoksi]-1-metyylietyyli)-4-(3-pyridyyli)-1,3-dioksan-5-yyli]hekseenihappoa öljynä, joka seisotettaessa kiinteytyi 28 %:n saannoksi haluttua yhdistettä; nmr: 1,45 5 (6H, s), 1,50-1,80 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,15-2,50 (5H, m), 3,90-4,20 (2H, m), 4,80 (1H, s), 5,05-5,50 (3H, m), 7,10-7,70 (5H, m), ja 8,45-8,60 (2H, m), käyttäen lähtöaineena 2-metyyli-2-(2-nitro-4-metyylifenoksi)propanaalia.

Tarvittavat lähtöaldehydit saatiin seuraavasti: 10 (17) 2-metyyli-2-(2-metoksifenoksi)propanaali: saa tiin öljy, nmr: 1,35 (6H, s), 3,75 (3H, s), ja 6,80-7,25 (4H, m), käyttäen esimerkissä 1 kuvattuun nähden analogista menettelyä mutta lähtien 2-metoksifenolista ja 1,1-di-kloori-2-hydroksi-2-metyylipropaanista; 15 (18) 2-metyyli-2-(2-metyylifenoksi)propanaall: saa- tiin öljy, nmr: 1,45 (6H, s), 2,25 (3H, s), ja 6,60-7,20 (4H, m), käyttäen esimerkissä 1 kuvattuun nähden analogista menettelyä mutta lähtien 2-metyylifenolista ja 1,1-di-kloori-2-hydroksi-2-metyylipropaanista; j a 20 (19): 2-metyyli-2-(2-nitro-4-metyylifenoksi)propa- naali: (i) Liuos, jossa oli 2-nitro-4-metyylifenolia (11,48 g) 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidi-nonissa (DMPU:ssa) (50 ml), jäähdytettiin 5°C:seen ja sii-25 hen lisättiin pieninä erinä natriumhydridiä (55-%:inen w/w dispersio mineraaliöljyssä, 3,27 g). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin 5 °C:seen ja lisättiin etyyli-2-bromi-2-metyyli-propionaattia (13,15 g). Seosta kuumennettiin noin 30 100 °C:ssa 18 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin natriumhydroksidin vesi-liuoksen (1 M) ja etyyliasetaatin seokseen. Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin kahdesti 1 M natriumhydroksi-diliuoksella, minkä jälkeen se kuivattiin (magnesiumsul-35 faatti) ja haihdutettiin kuiviin. Saatua öljyä puhdistet- 42 93545 tiin paisuntakolonnikromatografisesti etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella (5:95 v/v -+ 10:90 v/v) eluoiden, jolloin saatiin etyyli-2-metyyli-2-(2-nitro-4-metyylifenok-si)propionaattia (4,48 g) öljynä; nmr: 1,25 (3H, t), 1,60 5 (6H, s), 2,35 (3H, s), 4,25 (2H, q), ja 6,8-7,6 (3H, m).

(ii) Liuos, jossa oli etyyli-2-metyyli-2-(2-nitro-4-metyylifenoksi)propionaattia (4,47 g) tolueenissa (50 ml), jäähdytettiin -78 °C:seen, minkä jälkeen siihen lisättiin tipoittain di-isobutyylialuminiumhydridiä 10 (DIBAL, 11,3 ml, 1,5 M liuos tolueenissa). Seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan, minkä jälkeen lisättiin edelleen DIBALia (noin 4,4 ml), kunnes reaktio oli ohutlevykromato-grafian (tlc:n) mukaan mennyt loppuun. Reaktio keskeytettiin lisäämällä ammoniumkloridin vesiliuosta ja eetteriä. 15 Saatu seos kirkastettiin suodattamalla kieselguhrilla.

Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin öljy. Puhdistamalla paisuntakolonnikromatografisesti etyyliasetaatin ja heksaanin seoksella eluoiden (10:90 v/v -» 15:85 20 v/v) saatiin 2-metyyli-2-(2-nitro-4-metyylifenoksi)propa-naalia öljynä (1,89 g), nmr: 1,45 (6H, s), 2,35 (3H, s), 6,8-7,6 (3H, m), ja 9,85 (1H, s).

Esimerkki 20 5 °C:ssa pidettyyn liuokseen, jossa oli 4(Z)-6-25 [(2,4, 5-cis )-2-( 1- [2-metoksif enoksi] -1-me tyy lie tyyli )-4- (3-pyridyyli)-l,3-dioksan-5-yyli]hekseenihappoa (0,331 g) DMPU:ssa (6 ml), lisättiin toisiaan seuraten natriumhydri-diä (216 mg, 50-%:inen w/w dispersio mineraaliöljyssä) ja etaanitiolia (0,3 ml), minkä jäleen seosta kuumennettiin 30 130 - 135 °C:ssa 3 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin etyyliasetaatin ja natriumhyd-roksidin 1 M vesiliuoksen seokseen. Orgaaninen faasi erotettiin ja sitä uutettiin kahdesti natriumhydroksidiliuoksella. Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja pestiin dikloo-35 rimetaanilla sekä tehtiin happamaksi pH-arvoon 5-6 etik- 11 43 93545 kahappoa lisäämällä. Seosta uutettiin kolmeen kertaan di-kloorimetaanilla ja saadut yhdistetyt uutteet kuivattiin (magnesiumsulfaatti) sekä haihdutettiin sitten öljyksi. Puhdistamalla paisuntakolonnikromatografisesti metanolin 5 ja dikloorimetaanin seoksella eluoiden (3:97 -* 10:90, v/v) saatiin 4(Z )-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-[2-hydroksifenoksi]-1-metyylietyyli)-4-(3-pyridyyli)-1,3-dioksan-5-yyli]heksee-nihappoa öljynä, joka kiinteytyi seisoessaan kiinteäksi aineeksi (0,253 g); nmr: 1,35 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,55-10 1,80 (2H, m), 2,20-2,55 (5H, m), 4,00-4,35 (2H, m), 4,80 (1H, s), 5,15-5,55 (3H, m), 6,70-7,05 (4H, m), 7,40-7,75 (2H, m), ja 8,50-8,65 (2H, m).

Esimerkki 21

Esimerkissä 1 kuvattuun nähden analogista menette-15 lyä mutta 2-metoksisinnamaldehydiä aldehydiosuutena käyttäen saatiin 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(2E-[2-metoksifenyyli]-etenyyli)-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-5-yyli]hekseenihap-poa öljynä, joka kiinteytyi seisoessaan kiinteäksi aineeksi saannon ollessa 18 %; nmr: 1,60-1,80 (2H, m), 2,15-2,65 20 (5H, m), 3,85 (3H, s), 4,00-4,30 (2H, m), 5,10-5,50 (4H, m), 6,30-6,40 (1H, m), 6,85-7,85 (7H, m), ja 8,50-8,65 (2H, m).

Esimerkki 22

Missä tahansa edeltävässä esimerkissä kuvatut hap-25 pokatalysoidut aldehydi/ketoni-vaihtoreaktiot voidaan suo rittaa myös käyttäen 4(Z)-6-[2,2-dietyyli-4-(3-pyridyyli)- 1,3-dioksan-cis-5-yyli]hekseenihappoa (kuvattu esimerkissä 14) 2,2-dimetyylijohdannaisen [yhdiste (A), jota kuvattiin esimerkin 1 osassa (v)] asemesta. Yleensä ottaen voidaan 30 saada valtaosin samankaltaisia kaavan I mukaisten yhdisteiden saantoja.

Esimerkki 23 2-Naftaldehydiä (0,468 g) ja p-tolueenisulfonihap-poa (0,22 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 4(Z)-6-[2,2-35 dimetyyli-4- (3-pyridyyli) -1,3-dioksan-cis-5-yyli ] hekseeni- 93545 44 happoa (A, esimerkissä 1 kuvatun mukaisesti) (0,305 g) asetonitriilissä (10 ml) argon-suojakaasussa. Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 18 tunnin ajan, minkä jälkeen sen annettiin jäähtyä. Lisättiin etyyliasetaattia (10 ml) 5 ja seosta uutettiin natriumhydroksidin 2 M vesiliuoksella (60 ml). Saatu emäksinen uute tehtiin happamaksi pH 4:ään lisäämällä etikkahappoa, minkä jälkeen sitä uutettiin etyyliasetaatilla (90 ml). Saadut orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) sekä haihdu-10 tettiin öljyksi, jota puhdistettiin paisuntakolonnikroma-tografisesti metanoli/dikloorimetaanilla eluoiden (1:10 -» 1:5, v/v), jolloin saatiin 4(Z )-6-[(2,4,5-cis)-2-(2-naf-tyyli)-4-( 3-pyridyyli) -1,3-dioksan-cis-5-yyli] hekseenihap-poa kiinteänä aineena (0,224 g); sp. 138° - 142°C; nmr: 15 1,74 (2H, m), 2,28 (4H, m), 2,64 (1H, m), 4,18-4,34 (2H, m), 5,27 (3H, m), 5,43 (1H, m), 5,88 (1H, s), 7,33-7,68 (4H, m), 7,85-8,02 (5H, m), ja 8,52-8,63 (2H, m); m/e 404 (M+H)+; mikroanalyysi: todettu C, 73,5; H, 6,3; N, 3,3 %; C25H25N04.0,25H20:lle laskettu C,73,6; H, 6,3; N, 3,4 %.

20 Esimerkki 24

Esimerkissä 23 kuvattuun nähden analogista menettelyä käyttäen, mutta lähtien 3-bentsyylioksibentsaldehydis-tä saatiin 4(Z )-6-[(2,4,5-cis)-2-(3-bentsyylioksifenyyli)-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-cis-5-yyli]hekseenihappoa vä-25 rittömänä kiinteänä aineena; sp. 125° - 128°C saannon ollessa 43 %; nmr: 1,75 (2H, m), 2,28 (4H, m), 2,55 (1H, m), 4,12-4,28 (2H, m), 4,85 (1H, m), 5,12 (2H, s), 5,27 (2H, m), 6,98-7,75 (UH, m), ja 8,58 (2H, m); m/e 459 (M+H) + ; mikroanalyysi: todettu: C, 72,8; H, 6,4; N, 2,9 %; 30 C28H29N05:lie laskettu: C, 73,2; H, 6,4; N, 3,0 %.

Esimerkit 25 - 45

Esimerkissä 1 kuvattuun nähden analogista menettelyä käyttäen mutta lähtien tarkoituksenmukaisesta kaavan R^CHO mukaisesta aldehydistä ja dioksaanihekseenihaposta 35 A saatiin seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2=H: II: 45 93545 (Esimerkki 25): R1 = 3-(4-syaanibentsyylioksi)fe-nyyli; eristettiin kiinteänä aineena, sp. 149 - 150 °C; osittainen nmr: 5,70 (1H, s), 6,95 (1H, m), 7,28 (4H, m), 7,55 (2H, d), 7,65 (2H, d), 7,73 (1H, d), 8,53 (1H, m), 5 8,62 (1H, s); (Esimerkki 26): R1 = 1-naftyyli; eristettiin kiinteänä aineena; sp. 171 - 172 °C; osittainen nmr: 6,3 (1H, s), 7,32 (1H, m), 7,52 (3H, m), 7,85 (4H, m), 8,22 (1H, s), 8,52 (11H, d), 8,63 (1H, s); 10 (Esimerkki 27): R1 = 4-(4-syaanibentsyylioksi)fe- nyyli; eristettiin kiinteänä aineena; sp. 162 - 164 °C; osittainen nmr: 5,69 (1H, s), 6,97 (2H, s), 7,36 (1H, m), 7,52 (4H, m), 7,70 (3H, m), 8,53 (2H, m); (Esimerkki 28): R1 = 2-bentsyylioksifenyyli; eris-15 tettiin kiinteänä aineena; sp. 142 - 144 °C; osittainen nmr: 6,15 (1H, s), 6,93 (1H, d), 7,05 (1H, t), 7,31 (7H, m), 7,78 (2H, s), 8,51 (1H, d), 8,58 (1H, s); (Esimerkki 29): R1 * 4-bentsyylioksifenyyli; eristettiin kiinteänä aineena; sp. 200 - 204 °C; osittainen 20 nmr: 5,72 (1H, s), 7,02 (2H, d), 7,18 (1H, m), 7,40 (7H, m), 7,72 (1H, s), 8,48 (1H, d), 8,53 (1H, s); (Esimerkki 30): R1 « 4-(3-pyridyylimetoksi)fenyyli; eristettiin kiinteänä aineena; sp. 174 - 177 °C; osittainen nmr: 5,62 (1H, s), 6,93 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,43 25 (2H, d), 7,69 (2H, s), 8,50 (4H, m); (Esimerkki 31): R1 * 4-fenoksifenyyli; eristettiin kiinteänä aineena; sp. 142 - 144 °C; osittainen nmr: 5,72 (1H, s), 7,07 (5H, s), 7,35 (3H, s), 7,55 (2H, s), 7,78 (1H, m), 8,57 (2H, m); 30 (Esimerkki 32): R1 - 3-fenoksifenyyli; eristettiin kiinteänä aineena; sp. 130 - 132 °C; osittainen nmr: 5,72 (1H, s), 7,07 (4H, m), 7,35 (6H, s), 7,82 (1H, m), 8,55 (2H, m); (Esimerkki 33): R1 = 3-(3-pyridyylimetoksi)fenyyli; 35 eristettiin kiinteänä aineena; sp. 104 - 105 °C; 5,70 (1H, 46 93545 s), 6,98 (1H, m), 7,18 (1H, m), 7,33 (4H, m), 7,71 (1H, m), 7,88 (1H, m), 8,55 (3H, m), 8,82 (1H, m); (Esimerkki 34): R1 - 2-(4-syaanibentsyylioksi)fe-nyyli; eristettiin kiinteänä aineena; sp. 159 - 162 °C; 5 osittainen nmr: 6,15 (1H, s), 6,88 (1H, d), 7,09 (1H, t), 7,37 (2h, m), 7,47 (2H, d), 7,58 (2H, d), 7,77 (2H, m), 8,55 (2H, m); (Esimerkki 35); R1 = 2-(3-pyridyylimetoksi)fenyyli; eristettiin kiinteänä aineena; sp. 131 - 135 °C; osittai-10 nen nmr: 6,15 (1H, s), 6,92 (1H, d), 7,08 (1H, t), 7,30 (3H, m), 7,72 (3H, m), 8,60 (4H, m); (Esimerkki 36): R1 = 4-bentsyylioksi-3-nitrofenyy-li; eristettiin kiinteänä aineena; sp. 150 - 152 °C; osittainen nmr: 5,70 (1H, s), 7,12 (1H, d), 7,38 (6H, s), 7,73 15 (2H, m), 8,04 (1H, d), 8,57 (2H, d); (Esimerkki 37): R1 = 3-(1-naftyylimetoksi)fenyyli; eristettiin kiinteänä aineena; sp. 115 - 117 °C; osittainen nmr: 5,70 (1H, s), 6,52 (1H, m), 7,03 (1H, m), 7,18 (1H, d), 7,33 (3H, m), 7,47 (3H, m), 7,60 (1H, d), 7,81 20 (3H, m), 8,05 (1H, m), 8,55 (2H, m); (Esimerkki 38): R1 = 3-(2,5-dimetoksibentsyyliok-si)fenyyli; eristettiin kiinteänä aineena; sp. 53 - 54 °C; osittainen nmr: 5,72 (1H, s), 6,82 (2H, m), 7,00 (1H, m), 7,15 (2H, m), 7,31 (4H, m), 7,82 (1H, m), 8,57 (2H, m); 25 (Esimerkki 39): R1 = 2-(4-pyridyylimetoksi)fenyyli; eristettiin kiinteänä aineena; sp. 115 - 117 °C; osittainen nmr: 6,14 (1H, s), 6,87 (1H, d), 7,0 (1H, t), 7,12 (1H, m), 7,60 (7H, m), 8,6 (2H, m); (Esimerkki 40): R1 = 2-kloori-l-naftyyli; eristet-30 tiin kiinteänä aineena; sp. 188 - 190 °C; osittainen nmr: 6,73 (1H, s), 7,2 (1H, s), 7,46 (2H, m), 7,62 (1H, m), 7,75 (3H, m), 8,53 (2H, m), 9,02 (1H, d); (Esimerkki 41): Rx * 2-(2-pyridyylimetoksi)fenyyli; eristettiin kiinteänä aineena; sp. 86 - 88 °C; osittainen 35 nmr: 6,18 (1H, s), 6,92 (1H, d), 7,05 (1H, t), 7,18 (1H,

II

g τ. c / c “ o j 47 t), 7,29 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,76 (2H, kaksois-d), 8,55 (3H, m); (Esimerkki 42): R1 2-(4-nitrobentsyylioksi)fenyy-li; eristettiin kiinteänä aineena; sp. 166 - 168 °C; osit-5 täinen nmr: 6,14 (1H, s), 6,88 (1H, d), 7,11 (1H, t), 7,32 (2H, m), 7,50 (2H, d), 7,76 (2H, m), 8,16 (2H, m), 8,59 (2H, m); (Esimerkki 43): R1 - 3-bentsyylioksi-4-metoksife-nyyli; eristettiin kiinteänä aineena; sp. 128 - 130 °C; 10 osittainen nmr; 5,62 ( H, s), 6,90 (1H, d), 7,12 (2H, m), 7,44 (6H, m), 7,68 (1H, m), 8,55 (2H, m); (Esimerkki 44): R1 * 3-(3-syaanibentsyylioksi)-4-metoksifenyyli; eristettiin kiinteänä aineena; sp. 148 -149 °C; osittainen nmr: 5,63 (1H, s), 6,92 (1H, d), 7,13 15 (2H, m), 7,32 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,68 (2H, m), 7,80 (1H, s), 8,55 (2H, m); (Esimerkki 45): R1 = 4-bentsyylioksi-3-syaanifenyy-li, eristettiin kiinteänä aineena; sp. 164 - 165 °C; osittainen nmr; 7,41 (7H, m), 7,78 (3H, m), 8,48 (1H, kaksois-20 d), 8,55 (1H, d).

Uudet kaavan Rx»CH0 mukaiset lähtöaine-aldehydit saatiin oleellisesti saman yleisen menettelyn mukaan käyttäen lähtöaineina tarkoituksenmukaista hydroksibentsalde-hydiä ja tarkoituksenmukaisesti bentsyylibromidia tai 25 (bromietyyli)pyridiiniä. Näitä lähtöaineita keitettiin yhdessä ylimäärän kidevedetöntä kaliumkarbonaattia läsnä ollessa etyylimetyyliketonissa palautusjäähdyttäen 2-18 tunnin ajan, kunnes reaktio oli oleellisesti mennyt loppuun ohutlevykromatografisen (tie-) analyysin silikagee-30 Iissä perusteella. Tuote eristettiin sitten haihduttamalla reaktioseos-supernatantti, minkä jälkeen jäännöksenä saatua materiaalia puhdistettiin paisuntakromatografisesti heksaani/etyyliasetaatilla (-* 30 %, v/v) eluoiden. Saatuja kaavan R1*CH0 mukaisia bentsaldehydejä käytettiin niin pian 35 kuin mahdollista ja niiden ominaisuudet olivat seuraavat: 48 93545 (1) 3-(4-syaanibentsyylioksi)bentsaldehydi; sp. 96- 97 °C; osittainen nmr: 5,18 (2H, s), 7,24 (1H, m), 7,50 (5H, m), 7,68 (2H, d), 9,98 (1H, s); (2) 4-(4-syaanibentsyylioksi)bentsaldehydi; sp.

5 105 - 106 °C; osittainen nmr: 5,23 (2H, s), 7,06 (2H, d), 7.54 (2H, d), 7,69 (2H, d), 7,86 (2H, d), 9,90 (1H, s); (3) 2-bentsyylioksibentsaldehydi; sp. 42 - 44 °C; osittainen nmr: 5,20 (2H, s), 7,03 (2H, s), 7,44 (6H, m), 7,86 (1H, m), 10,58 (1H, s); 10 (4) 4-(3-pyridyylimetoksi)bentsaldehydi; sp. 75 - 77 °C; osittainen nmr: 5,16 (2H, s), 7,02 (2H, m), 7,30 (1H, m), 7,76 (3H, m), 8,63 (2H, m), 9,95 (1H, s); (5) 3-(3-pyridyylimetoksi)bentsaldehydi; sp. 48 -50 °C; osittainen nmr: 5,09 (2H, s), 7,47 (5H, m), 7,70 15 (1H, m), 8,47 (2H, m), 9,90 (1H, s); (6) 2-(4-syaanibentsyylioksi)bentsaldehydi; sp.

102 - 103 °C; osittainen nmr: 5,28 (2H, s), 7,01 (2H, m), 7.55 (3H, m), 7,70 (2H, m), 7,88 (1H, m), 10,55 (1H, s); (7) 2-(3-pyridyylimetoksi)bentsaldehydi; sp. 58 - 20 59 °C; (8) 4-bentsyylioksi-3-nitrobentsaldehydi; sp. 86 -88 °C; osittainen nmr: 5,34 (2H, s), 7,24 (2H, m), 7,42 (4H, m), 8,03 (1H, kaksois-d), 8,37 (1H, d), 9,93 (1H, s); (9) 3-(1-naftyylimetoksi)bentsaldehydi; sp. 63 - 25 64 °C; osittainen nmr: 5,55 (2H, s), 7,27 (1H, m), 7,52 (7H, m), 7,87 (2H, m), 8,03 (1H, m), 9,98 (1H, 5); (10) 3-(2,5-dimetoksibentsyylioksi)bentsaldehydi; saatiin öljy; osittainen nmr: 5,28 (2H, s), 6,83 (2H, d), 7,05 (1H, m), 7,26 (1H, m), 7,45 (3H, m), 9,97 (1H, s); 30 (11) 2-(4-pyridyylimetoksi)bentsaldehydi; sp. 137- 140 °C; osittainen nmr: 5,33 (2H, s), 7,20 (2H, m), 7,52 (2H, d), 7,71 (2H, m), 8,58 (2H, d), 10,48 (1H, s); (12) 2-(2-pyridyylimetoksi)bentsaldehydi; sp. 67 -68 °C; osittainen nmr: 5,32 (2H, s), 7,06 (2H, m), 7,25 35 (1H, m), 7,53 (2H, m), 7,75 (1H, m), 7,84 (1H, kaksois- d), 8,61 (1H, d), 10,62 (1H, s); 49 93545 (13) 2-(4-nitrobentsyylioksi)bentsaldehydi; sp.

110 - 111 °C; osittainen nmr: 5,31 (2H, s), 7,0 (1H, d), 7,1 (1H, t), 7,59 (3H, m), 7,88 (1H, kaksois-d), 8,28 (2H, m), 10,36 (1H, s); 5 (14) 3-bentsyylioksi-4-metoksibentsaldehydi, saa tiin öljy; osittainen nmr: 5,19 (2H, s), 6,99 (1H, m), 7,38 (7H, m), 9,82 (1H, s); (15) 3-(3-syaanibentsyylioksi)-4-metoksibentsalde-hydi; sp. 113 - 114 °C; osittainen nmr: 5,20 (2H, s), 7,02 10 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,49 (2H, m), 7,65 (2H, m), 7,80 (1H, m), 9,83 (1H, s); (16) 4-bentsyylioksi-3-syaanibentsaldehydi; sp.

117 - 118 °C; osittainen nmr: 5,32 (2H, s), 7,14 (1H, d), 7,42 (5H, m), 8,03 (1H, kaksois-d), 8,11 (1H, d), 9,88 15 (1H, s).

Esimerkki 46-47

Esimerkissä 1 kuvattuun nähden analogista menettelyä käyttäen mutta lähtien 4(Z)-6-[(4S,5R)-2,2-dimetyyli- 4- (3-pyridyyli)-l,3-dioksan-5-yyli]hekseenihaposta ja 2- 20 metyyli-2-(2-nitro-4-metyylifenoksi)propanaalista ja vas taavasti 2-(4-metoksifenoksi)-2-metyylipropanaalista saatiin: (Esimerkki 46): 4(Z)-6-[(2S,4S,5R)-2-[1-metyyli-l-(2-nitro-4-metyylifenoksi Jetyyli]-4-(3-pyridyyli)-l,3-25 dioksan-5-yyli]hekseenihappoa kiinteänä aineena saannon ollessa 25 %; 25[alfa)D = -117,6° (EtOH, c=0,635); ja nmr: 1,45 (6H, s), 1,5-1,75 (2H, m), 2,2-2,4 (8H, m), 3,9-4,2 (2H, m), 4,8 (1H, s), 5,05-5,5 (3H, m), 7,15-7,6 (5H, m), 8,4-8,55 (2H, m); ja 30 (Esimerkki 47 ): 4(Z )-6-[(2S,4S,5R)-2-[l-(4-metok- sifenoksi )-l-metyylietyyli] -4-( 3-pyridyyli )-l, 3-dioksan- 5- yyli]hekseenihappoa kiinteänä aineena; saanto oli 28 %; 25[alfa]0 = -122,9° (EtOH, c-0,59); ja nmr: 1,35 (3H, s), 1,4 (3H, s), 1,55-1,8 (2H, m), 2,2-2,6 (5H, m), 3,75 (3H, 35 s), 3,9-4,2 (2H, m), 4,75 (1H, s), 5,05-5,5 (3H, m), 6,75- 7,7 (6H, m), 8,5-8,6 (2H, m).

50 93545 Lähtöaineena käytetty optisesti aktiivinen 2,2-di-metyyli-1,3-dioksaanihekseenihappojohdannainen saatiin seuraavasti: (i) 1,53 M butyylilitiumliuosta heksaanissa 5 (23,9 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 4S(-)-isopropyy- li-2-oksatsolidinonia (4,68 g) kuivassa THF:ssä (75 ml) ja joka oli jäähdytetty -78 °C:seen argon-suojakaasussa. Seoksen annettiin lämmetä -50 °C:seen, jossa sitä sekoitettiin 30 minuutin ajan. Sitten seos jäähdytettiin jälleen 10 -78 °C:seen ja lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 4-pen- tenoyylikloridia (4,33 g) kuivassa THF:ssä (10 ml). Lisäyksen tultua suoritetuksi seosta sekoitettiin -78 °C:ssa 30 minuutin ajan, minkä jälkeen sen annettiin lämmetä -20 °C:seen. Seokseen lisättiin ammoniumkloridin kyllästet-15 tyä vesiliuosta (20 ml), minkä jälkeen sitä uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Orgaaniset faasit erotettiin, yhdistettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) sekä haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä puhdistettiin paisuntako-lonnikromatografisesti etyyliasetaatti/heksaanilla (20:80, 20 v/v) eluoiden, jolloin saatiin (4S)-4-isopropyyli-3-(4- pentenoyyli)oksatsolidin-2-onia (A) (6,34 g) öljynä; nmr: 0,85-0,95 (6H, m), 2,3-2,5 (3H, m), 2,9-3,2 (2H, m), 4,15- 4,5 (3H, m), 4,95-5,15 (2H, m), 5,75-6,0 (1H, m).

(ii) 1 M dibutyylibooritriflaattiliuosta dikloori-25 metaanissa (32,7 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli A:ta (6,28 g) kuivassa dikloorimetaanissa (110 ml) ja joka oli jäähdytetty 5 °C:seen argon-suojakaasussa, minkä jälkeen lisättiin di-isopropyylietyyliamiinia (6,25 ml). Reaktio-seosta sekoitettiin 5 °C:ssa 30 minuutin ajan, minkä jäl-30 keen se jäähdytettiin -78 °C:seen. Lisättiin tipoittain 3-pyridiinikarboksaldehydiä (3,1 ml). Seosta sekoitettiin 30 minuutin ajan -78 °C:ssa, minkä jälkeen sen annettiin lämmetä -50 °C:seen 30 minuutissa. Jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tun-35 nin ajan. Sitten seos jäähdytettiin 5 °C:seen ja lisättiin vetyperoksidia (11,5 ml, 30-%:inen w/v vesiliuos). Seosta li > « 93545 sekoitettiin 30 minuutin ajan, minkä jälkeen se kaadettiin veteen (50 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (3 x 100 ml). Saadut uutteet yhdistettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä puhdis-5 tettiin paisuntakolonnikromatografisesti etyyliasetaatti/-heksaanilla eluoiden (1:1, v/v, nostaen vähän kerrallaan 100-%:iseen etyyliasetaattiin), jolloin saatiin (4S)-(3-[(2S)-2-[(lS-l-hydroksi-l-(3-pyridyyli)metyyli]pent-4 enoyyli)-4-isopropyylioksatsolidin-2-onia (B) kiinteänä 10 aineena; sp. 112 - 113 °C (tolueenista uudelleenkiteytetty-nä), 25[alfa]D * +136,0 (EtOH, c*0,311); nmr: 0,85 (6H, kak-sois-d, J=7Hz), 2,15-2,7 (4H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 4,3- 4,55 (2H, m), 4,95-5,1 (3H, m), 5,65-5,9 (1H, m), 7,25- 7,35 (1H, m), 7,75-7,85 (1H, m), 8,5-8,65 (2H, m).

15 (iii) Liuosta, jossa oli natriummetoksidia (30 %, w/w) metanolissa (3,65 ml), lisättiin liuokseen, jossa oli B:tä (5,76 g) metanolissa (40 ml) ja joka oli jäähdytetty 5°C:seen. Seosta sekoitettiin 15 minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisättiin ammoniumkloridin kyllästettyä vesi-20 liuosta (10 ml) ja eetteriä (50 ml). Riittävästi vettä lisättiin mahdollisen saostuneen epäorgaanisen aineksen liuottamiseksi, minkä jälkeen seosta uutettiin eetterillä (3 x 50 ml). Saadut uutteet yhdistettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä puh-25 distettiin paisuntakolonnikromatografisesti etyyliasetaatilla eluoiden, jolloin saatiin metyyli-(2S)-2-[(IS)-1-hydroksi-l-(3-pyridyyli)metyyli]pent-4-enoaattia (C) (3,245 g) öljynä; nmr: 2,3-2,6 (2H, m), 2,8-2,9 (1H, m), 3,6 (3H, s), 4,95-5,1 (3H, m), 5,65-5,85 (1H, m), 7,25-30 7,35 (1H, m), 7,7-7,75 (1H, m), 8,45-8,6 (2H, m).

(iv) Liuos, jossa oli C:tä (3,88 g) THF:ssä (10 ml), lisättiin tipoittain jäähdytettyyn lietteeseen, jossa oli litiumaluminiumhydridiä (767 mg) THF:ssä (50 ml), sellaisella nopeudella, ettei lämpötila ylittänyt 35 10 °C:ta. Lisäyksen tultua suoritetuksi seosta sekoitettiin 5 °C:ssa 4 tunnin ajan. Lisättiin etyyliasetaattia (20 ml), 93545 52 ja sen jälkeen anunonlumkloridin kyllästettyä vesiliuosta (10 ml) ja vettä (10 ml). Seosta uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Saadut uutteet yhdistettiin ja kuivattiin (magnesiumsulfaatti), minkä jälkeen ne haihdutettiin 5 kuiviin. Jäännöstä puhdistettiin paisuntakolonnikromato-grafisesti eluoiden etyyliasetaatilla, joka vähän kerrassaan vaihdettiin metanoli/etyyliasetaatiksi (1:9, v/v), ja saatiin (IS,2R)-2-allyyli-l-(3-pyridyyli)-l,3-propaanidi-olia (D) (2,69 g) öljynä; nmr: 1,65-1,8 (1H, m), 1,95-2,15 10 (2H, m), 3,15-3,45 (2H, m), 4,4-4,5 (1H, m), 4,75-5,0 (3H, m), 5,25 (1H, d, J=7Hz), 5,6-5,85 (1H, m), 7,3-7,4 (1H, m), 7,65 -7,7 (1H, m), 8,4-8,5 (2H, m).

(v) p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia (2,91 g) lisättiin liuokseen, jossa oli D:tä (2,68 g) 2,2-dimetok- 15 sipropaanissa (15 ml), minkä jälkeen seosta sekoitettiin 18 tunnin ajan. Lisättiin trietyyliamiinia (10 ml) ja ositettiin seos eetteriin (50 ml) ja veteen (20 ml). Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä puhdistettiin paisunta-20 kolonnikromatografisesti etyyliasetaatti/heksaanilla (1:1, v/v) eluoiden, jolloin saatiin (4S,5R)-5-allyyli-2,2-di-metyyli-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksaania (E) (2,39 g) öljynä; nmr: 1,53 (3H, s), 1,55 (3H, s), 1,6-1,75 (1H, m), 1,9-2,0 (1H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 3,85-4,2 (2H, m), 4,9-25 5,0 (2H, m), 5,27 (1H, d, J=3Hz), 5,45-5,7 (1H, m), 7,25- 7,35 (1H, m), 7,65-7,7 (1H, m), 8,5-8,6 (2H, m).

(vi) Liuokseen, jossa oli edellä saatua allyyliyh-distettä (E) (530 mg) metanolissa (30 ml) ja joka oli jäähdytetty -78 °C:seen, virratettiin otsonia, kunnes saa- 30 tiin sininen väri. Seokseen johdettiin argonia, minkä jälkeen lisättiin metyylisulfidia (1,6 ml). Sitten seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tunnin ajan, minkä jälkeen se haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja jäännös ositettiin eetteriin (50 ml) ja veteen (20 ml). Orgaaninen 35 faasi erotettiin, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä puhdistettiin paisuntakolon- 93545 53 nikromatografisesti metanolin ja metyleenikloridin seoksella (5:95, v/v) eluoiden, jolloin saatiin 2-[(4S,5R)- 2,2-dimetyyli-4-(3-pyridyyli )-1,3-dioksan-5-yyli]asetal-dehydiä (F) öljynä: nmr: 1,53 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,15-5 2,4 (2H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,8-3,85 (1H, m), 4,25- 4,35 (1H, m), 5,28 (1H, d, J=3Hz), 7,25-7,7 (2H, m), 8,5- 8,6 (2H, m), 9,6 (1H, s).

[Huomautus: optiseksi puhtaudeksi saatiin >99 % protoni-nmr:ää käyttäen, jolloin lisättiin (R)-(-)-2,2,2-10 trifluori-l-(9-antryyli)etanolia ja havainnoitiin aluetta 2,7-2,9 (delta), jolla esiintyi 4 dublettia asemissa 2,77, 2,71, 2,82 ja 2,85 (1H, CH-CHO)].

(vii) Asetaldehydi (F) muutetaan sitten 4(Z)-6-[(4S,5R)-2,2-dimetyyli-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-5-15 yyli]hekseenihapoksi, jonka 25[alfa]D * -113,3 (EtOH, c= 0,465) ja jonka nmr-spektri oli oleellisesti samankaltainen kuin esimerkissä 1 kuvatun raseemisen materiaalin, kun käytettiin esimerkin 1 osassa (v) kuvattuun nähden analogista menettelyä.

20 Esimerkki 48 p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia (409 mg) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4(Z)-6-[2,2-di-metyyli-4-(3-pyridyyli )-l, 3-dioksan-cis-5-yyli]hekseeni-happoa (570 mg) ja 2-(2-syaani-4-metyylifenoksi)-2-metyy-25 lipropanaalia (568 mg) asetonitriilissä (5 ml), ja saatua seosta sekoitettiin 18 tunnin ajan 80°C:ssa. Seokseen lisättiin vettä (40 ml) ja 2 M natriumhydroksidiliuosta (4 ml), minkä jälkeen seos pestiin eetterillä (2 x 20 ml). Vesifaasi erotettiin ja tehtiin happamaksi lisäämällä 30 etikkahappoa, minkä jälkeen sitä uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 25 ml). Saadut uutteet yhdistettiin ja pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 15 ml), kuivattiin (magnesiumsulfaatti) sekä haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatua kumia puhdistettiin MPLC:llä etyyliasetaatti/-35 heksaani/etikkahapolla (70:30:1, v/v/v) eluoiden, jolloin saatiin4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(l-(2-syaani-4-metyylifenok- 54

9 ä b S

si)-l-metyylietyyli)-4-(3-pyridyyli)-1,3-dioksan-5-yyli]-hekseenihappo-puolihydraattia (249 mg) valkeana vaahtona; nmr: 1,48 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,57 (1H, m), 1,72 (1H, m), 2,09 (0,75H, s), 2,27 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,43 (1H, 5 m), 4,02 (1H, kaksois-m, J=llHz), 4,19 (1H, kaksois-d, J=ll, 1,5Hz), 4,98 (1H, s), 5,18 (1H, d, J=2Hz), 5,25 (1H, m), 5,41 (1H, m), 5,77 (1H, b), 7,09 (1H, d, J=9Hz), 7,28 (3H, m), 7,57 (1H, kaksois-m, J=8Hz), 8,45 (1H, lev. s), 8,51 (1H, lev. d, J=4Hz); mikroanalyysi: todettu C, 68,0; 10 H, 6,5; N, 6,0%; C26H30N2O5^H2O:lle laskettu C, 68,0; H, 6,7; N, 6,1%; m/e 451 (M+H)+.

Lähtöaineeksi tarvittava aldehydi saatiin seuraavasti : (i) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-bromi-4- 15 metyylifenolia (19,0 g) ja etyyli-2-bromi-2-metyylipropio- naattia (27,7 g) 2-butanonissa (80 ml), lisättiin kideve-detöntä kaliumkarbonaattia (14,0 g) ja saatua seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja kaadettiin ve-20 teen (400 ml). Tätä seosta uutettiin eetterillä (1 x 300 ml, 2 x 150 ml) ja saadut uutteet yhdistettiin, pestiin 1 M natriumhydroksidiliuoksella (2 x 100 ml), vedellä (2 x 100 ml) sekä kyllästetyllä suolaliuoksella (1 x 100 ml), minkä jälkeen ne kuivattiin (magnesiumsulfaatti) 25 ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännöksenä saatua öljyä alipaineessa tislaamalla saatiin etyyli-2-(2-bromi-4-metyylifenoksi)-2-metyylipropionaattia (A) (18,7 g) öljynä; kp. 116 - 118 °C 0,5 mmHg:n paineessa; nmr: 1,28 (3H, t, J=7Hz), 1,60 (6H, s), 2,26 (3H, s), 4,26 (2H, q, 30 J=7Hz), 6,78 (1H, d, J=8Hz), 6,96 (1H, kaksois-d, J=8, 1,5Hz), 7,35 (1H, d, J=l,5Hz); m/e 318 (M+NH4)\ (ii) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli A:ta (10,54 g) dimetyyliformamidissa (20 ml), lisättiin kupari-(l)syanidia (3,76 g), minkä jälkeen seosta keitettiin pa- 35 lautusjäähdyttäen (kylpylämpötila 180 °C) 4,5 tunnin ajan. Jäähdytetty jäännös lisättiin sekoitettuun liuokseen, jos- 55 93545 sa oli rairta(3 )kloridia, 12 M kloori vety happoa ja vettä (14 g, 3,5 ml ja vastaavasti 55 ml), ja sekoitettiin edelleen 30 minuutin ajan. Tätä liuosta uutettiin dikloorime-taanilla (1 x 100 ml, 2 x 50 ml), saadut uutteet yhdistet-5 tiin, pestiin vedellä (3 x 50 ml), kuivattiin sen jälkeen (magnesiumsulfaatilla) sekä poistettiin liuottimet tyhjössä haihduttamalla. Jäännöstä puhdistettiin MPLCtllä eluoi-den liuoksella, joka sisälsi 10 % v/v etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saatiin etyyli-2-(2-syaani-4-metyyli-10 fenoksi)-2-metyylipropionaattia (B) (7,01 g) värittömänä öljynä, joka kiteytyi hitaasti 4 °C:ssa pidettynä; sp.

54 - 56 °C; nmr: 1,24 (3H, t, J=7Hz), 1,65 (6H, s), 2,91 (3H, s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 6,74 (1H, d, J=9Hz), 7,21 (1H, m), 7,35 (1H, d, J=2Hz); m/e 265 (M+NH4)\ 15 (iii) Sekoitettu liuos, jossa oli B:tä (2,47 g) kuivassa tolueenissa (40 ml), jäähdytettiin argon-suoja-kaasussa -70 °C:seen ja siihen lisättiin tipoittain 1,5 M di-isobutyylialuminiumhydridiliuosta tolueenissa (7,3 ml). Sekoittamista -70 °C:ssa jatkettiin edelleen 30 minuutin 20 ajan, minkä jälkeen lisättiin liuosta, jossa oli 10 % v/v metanolia tolueenissa (2 ml), ja seos lämmitettiin ympäristön lämpötilaan. Liuos lisättiin kiivaasti sekoitettuun jää-vesiseokseen (50 ml), sekoitettiin 2 tunnin ajan ja suodatettiin sitten kieselguhrilla. Orgaaninen faasi ero-25 tettiin ja vesifaasia uutettiin eetterillä (2 x 75 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin ja pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 40 ml), kuivattiin (magnesiumsulfaatti) sekä haihdutettiin kuiviin. Puhdistamalla jäännöstä MPLC:llä eluoiden liuoksella, jossa oli 10 % v/v etyyli-30 asetaattia heksaanissa, saatiin öljy, joka kiteytyi hitaasti. Heksaanissa trituroimalla ja suodattamalla saatiin 2-(2-syaani-4-metyylifenoksi)-2-metyylipropanaalia (600 mg); sp. 60 - 64 °C; nmr: 1,50 (6H, s), 2,31 (3H, s), 6,74 (1H, d, J-9Hz), 7,26 (1H, m), 7,39 (1H, d, J=2Hz), 35 9,83 (1H, s); m/e 221 (M+NH4) + .

0 7 C A C 56

Esimerkki 49

Esimerkkiin 48 nähden vastaavalla tavalla mutta lähtien 2-(2-syaani-5-metyylifenoksi)-2-metyylipropanaa-lista 2-(2-syaani-4-metyylifenoksi)-2-metyylipropanaalin 5 asemesta sekä reaktioseosta 48 tunnin ajan 18 tunnin asemesta kuumentaen saatiin 4(Z)-6-[(2,4, 5-cis)-2-(l-(2-syaa-ni-5-metyylifenoksi )-l-metyylietyyli) -4- (3-pyridyyli )-1,3-dioksan-5-yyli]hekseenihappo-puolihydraattia (17 %) valkeana vaahtona; nmr: 1,49 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,59 (1H, 10 m), 1,73 (1H, m), 2,28 (4H, m), 2,36 (3H, s), 2,43 (1H, m), 4,03 (1H, kaksois-m, J=llHz), 4,20 (1H, kaksois-d, J-ll, 1Hz), 4,97 (1H, s), 5,17 (1H, d, J=2Hz), 5,23 (1H, m), 5,41 (1H, m), 6,92 (1H, kaksois-d, J=7,lHz), 7,02 (1H, s), 7,30 (1H, m), 7,36 (1H, d, J=7Hz), 7,57 (1H, m), 8,49 15 (2H, m); mikroanalyysi: todettu C, 68,1; H, 6,5; N, 5,9 %; θ26Η3οΝ2θ5·%H20: lie laskettu C, 68,0; H, 6,7; N, 6,1 %; m/e 451 (M+H)\ Lähtöaineeksi tarvittava aldehydi valmistettiin seuraavasti: 20 (i) Esimerkkiin 48(i) nähden vastaavalla tavalla mutta käyttämällä lähtöaineena 2-kloori-5-metyylifenolia 2-bromi-4-metyylifenolin asemesta ja keittämällä palautus-jäähdyttäen 18 tunnin ajan 3 tunnin asemesta saatiin etyy-li-2-(2-kloori-5-metyylifenoksi)-2-metyylipropionaattia 25 (72 %) värittömänä öljynä; kp. 109 - 110 °C 0,5 mmHg:n pai neessa; nmr: 1,28 (3H, t, J=7Hz), 1,60 (6H, s), 2,26 (3H, s), 4,26 (2H, q, J=7Hz), 6,72 (2H, m), 7,21 (1H, d, J*7Hz); m/e 274 (M+NH4)*.

(ii) Esimerkkiin 48(ii) nähden vastaavalla tavalla 30 muttä käyttämällä lähtöaineena etyyli-2-(2-kloori-5-metyy-lifenoksi)-2-metyylipropionaattia etyyli-2-(2-bromi-4-me-tyylifenoksi)-2-metyylipropionaatin asemesta, käyttämällä DMPU:ta liuottimena dimetyyliformamidin asemesta sekä kuumentamalla 18 tunnin ajan 200 °C:ssa saatiin dikloorime-35 taaniuutteet haihduttamalla neste. Tämä neste liuotettiin 57 93545 eetteriin (200 ml) ja saatu liuos pestiin vedellä (3 x 50 ml) DMPU:n poistamiseksi, minkä jälkeen se kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöstä puhdistettiin MPLC:llä eluoiden liuoksella, jossa oli 5 10 % v/v etyyliasetaattia heksaanissa, jolloin saatiin etyyli-2-(2-syaani-5-metyylifenoksi)-2-metyylipropionaat-tia (38 %) värittömänä öljynä; nmr (250 MHz, CDC13); 1,24 (3H, t, J=7Hz), 1,67 (6H, s), 2,33 (3H, s), 4,24 (2H, q, J=7Hz), 6,60 (1H, s), 6,84 (1H, kaksois-m, J=8Hz), 7,44 10 (1H, d, J=8Hz); m/e 265 (M+NH4)\ (iii) Esimerkkiin 48(iii) nähden vastaavalla tavalla mutta käyttämällä lähtöaineena etyyli-2-(2-syaani-5-metyyli fenoksi)-2-metyylipropionaattiaetyyli-2-(2-syaani-4-metyylifenoksi)-2-metyylipropionaatin asemesta saatiin 15 2-(2-syaani-5-metyylifenoksi)-2-metyylipropanaalia (28 %) kiteisenä kiinteänä aineena; sp. 57 - 59 °C; nmr (250 MHz, CDC13): 1,53 (6H, s), 2,34 (3H, s), 6,62 (1H, s), 6,91 (1H, d, J=8Hz), 7,47 (1H, d, J«8Hz), 9,34 (1H, s); m/e 221 (M+NH4)\ 20 Esimerkki 50 Käyttäen samankaltaista menettelyä kuin kuvattu esimerkissä 48 mutta lähtemällä 2-(2-syaani-4-metoksife-noksi)-2-metyylipropanaalista 2-(2-syaani-4-metyylifenoksi )-2-metyylipropanaalin asemesta saatiin 4-(Z)-6-[(2,4,5-25 cis)-2-(l-(2-syaani-4-metoksifenoksi)-l-metyylietyyli)-4- (3-pyridyy1i)-1,3-dioksan-5-yy1i]hekseenihappoa saannon ollessa 10 %; sp. 130 - 140 °C; nmr; 1,46 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,58 (1H, m), 1,72 (1H, m), 2,26 (4H, m), 2,42 (1H, m), 3,76 (3H, m), 4,03 (1H, kaksois-m, J=llHz), 4,20 30 81H, kaksois-d, j-11, 1,5Hz), 4,97 (1H, s), 5,17 (1H, d, J=2Hz), 5,24 (1H, m), 5,40 (1H, m), 6,93 (1H, d, J=2,5Hz), 7,02 (1H, kaksois-d, J=8, 2,5Hz), 7,12 (1H, d, J=8Hz), 7,30 (1H, m), 7,57 (1H, m), 8,50 (2H, m); mikroanalyysi; todettu C, 66,5; H, 6,2; N, 5,8%; C26H30N2O6:lie laskettu C, 35 66,9; H, 6,5; N, 6,0%; m/e 467 (M+H)\ 58 93545 Lähtöaineena käytetty aldehydi valmistettiin seuraavasti: (i ) 2 M natriumhydroksidiliuosta lisättiin hitaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-hydroksi-5-metoksi-5 bentsaldehydiä (9,4 g) ja hydroksyyliamiini-hydrokloridia (5,37 g) metanolissa (100 ml), kunnes pH oli 7. Sekoittamista jatkettiin vielä 20 minuutin ajan, minkä jälkeen seos kaadettiin veteen (600 ml). Kahden tunnin jäähdytyksen noin 4 °C:ssa jälkeen muodostunut valkea kiinteä aine 10 otettiin suodattamalla talteen, se pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin 2-hydroksi-5-metoksibentsaldok-siinia (A) (9,84 g) valkeina kiteinä; sp. 119 - 120 °C; nmr: 3,77 (3H, s), 6,70 (1H, d, J=2Hz), 6,90 (2H, m), 7,47 (1H, s), 8,19 (1H, s), 9,39 (1H, b); m/e 168 (M+H)\ 15 (ii) Liuosta, jossa oli A:ta (9,84 g) asetanhydri- dissä (50 ml), keitettiin palautusjäähdyttäen 6 tunnin ajan. Seos jätettiin ympäristön lämpötilaan yöksi ja kaadettiin sitten kiivaasti sekoitettuun jää-vesiseokseen (400 ml). Tunnin kuluttua muodostunut kiinteä aine otet-20 tiin talteen suodattamalla. Sekoitettuun liuokseen, jossa oli tämä kiinteä aine metanolissa (50 ml), lisättiin 2 M natriumhydroksidiliuosta (150 ml), minkä jälkeen sekoittamista jatkettiin tunnin ajan. Saatu kirkas liuos pestiin eetterillä (50 ml), minkä jälkeen se tehtiin happamaksi 25 lisäämällä 2 M kloorivetyhappoliuosta kunnes pH oli 4, ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Saadut uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä (20 ml) ja sen jälkeen kyllästetyllä suolaliuoksella (20 ml), kuivattiin (magnesium-sulfaatti) sekä poistettiin liuotin haihduttamalla, jol-30 loin saatiin 2-syaani-4-metoksifenolia (B) (783 mg) valkeana kiinteänä aineena; sp. 128 - 138 °C; nmr (250 MHz, CDCl3/DMSOd6): 3,66 (3H, s), 6,86 (3H, m); m/e 167 (M+NH4)\ (iii) Kidevedetöntä kaliumkarbonaattia (1,38 g) 35 lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli B:tä (745 mg)

II

59 93545 ja 2-bromi-2-metyylipropanaalia (755 mg) tetrahydrofuraanissa (20 ml). Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan, minkä jälkeen se jätettiin yöksi ympäristön lämpötilaan. Vettä (20 ml) lisättiin ja seosta uutettiin eet-5 terillä (2 x 20 ml). Saadut uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä (2 x 10 ml) ja sitten kyllästetyllä suolaliuoksella (10 ml), minkä jälkeen ne kuivattiin (magnesiumsulfaatti). Poistamalla liuotin haihduttamalla ja puhdistamalla jäännöksenä saatua öljyä keskipainenestekromatografisesti 10 (MPLCrllä) eluoiden liuoksella, jossa oli 25 % v/v etyyliasetaattia heksaanissa, saatiin 2-(2-syaani-4-metoksi£e-noksi)-2-metyylipropanaalia (677 mg) värittömänä öljynä; nmr: 1,47 (6H, s), 3,80 (3H, s), 6,83 (1H, d, J«9Hz), 7,03 (2H, m), 9,86 (1H, s); m/e (M+NH4)\ 15 Esimerkki 51 Käytettiin esimerkissä 12 kuvattuun nähden analogista hydrolyysimenettelyä, lukuunottamatta että lähtöaineena käytettiin metyyli-4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-fenyylidi-fluorimetyyli-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-5-yyli]hekse-20 noaattia. Happamaksi tehdystä reaktioseoksesta saadut uutteet haihduttamalla saatiin vaalean keltainen öljy, joka kiinteytyi heksaanissa trituroitaessa. Etyyliasetaatti/-heksaanista uudelleenkiteyttämällä saatiin 4( Z)—6— C(2,4,5-cis) -2-f enyylidif luorimetyyli-4- (3-pyridyyli) -1,3-dioksan-25 5-yyli]hekseenihappoa (58 %; sp. 146 - 148 °C; nmr: 1,34 (1H, m), 1,64 (1H, m), 1,99 (3H, m), 2,23 (2H, m), 3,96 (1H, lev. d, J=llHz), 4,13 (1H, lev. d, J*llHz), 5,09 (3H, m), 5,35 (1H, m), 7,13 (1H, m), 7,46 (3H, m), 7,60 (3H, m), 8,51 (2H, m); mikroanalyysi: todettu C, 65,4; H, 5,8; 30 N, 3,5 %; C22H23NF204:lie laskettu C, 65,5; H, 5,7; N, 3,5 %; m/e 404 (M+H)\ Lähtöaineena käytetty esteri valmistettiin seuraavasti: (i) Sekoitettu liuos, jossa oli etyyli-alfa,alfa-35 difluorifenyyliasetaattia (1,0 g) (joka valmistettiin 60 93545

Middletonin ja Binghamin, J.Org.Chem. 45 (1980) 2883, mukaan) kuivassa tolueenissa (15 ml), jäähdytettiin argon-suojakaasussa -70 °C:seen, minkä jälkeen siihen lisättiin tipoittain 1,5 M di-isobutyylialuminiumhydridiä tolueenis-5 sa (3,5 ml) 15 minuutin aikana. Sekoittamista -70 °C:ssa jatkettiin edelleen tunnin ajan, minkä jälkeen lisättiin metanolia (1 ml). Liuoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan, minkä jälkeen se kaadettiin kiivaasti sekoitettuun jää-vesiseokseen. Sekoittamista jatkettiin 2 tun-10 nin ajan, minkä jälkeen seos suodatettiin kieselguhrilla ja muodostuneet faasit erotettiin. Vesifaasia uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 25 ml), orgaaniset faasit erotettiin ja yhdistettiin sekä pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (2 x 20 ml), kuivattiin sitten (magnesiumsul-15 faatilla) sekä haihdutettiin öljyksi. MPLCtllä puhdista malla eluoiden liuoksella, jossa oli 20 % v/v etyyliasetaattia heksaanissa, saatiin 760 mg väritöntä öljyä (A), joka osoitettiin nmr:n avulla alfa,alfa-difluorifenyyli-asetaldehydin ja tätä vastaavien hydraatin ja puoliasetaa-20 Iin seokseksi.

(ii) Esimerkkiin 12(iv) nähden vastaavalla tavalla mutta käyttäen aldehydiseosta A heksafluoriasetoni-seskvi-hydraatin asemesta sekä käyttäen kromatografisessa puhdistuksessa eluenttina liuosta, jossa oli 60 % v/v etyyliase-25 taattia heksaanissa, saatiin metyyli-4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(fenyylidifluorimetyyli)-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-5-yyli]heksenoaattia vahamaisena kiinteänä aineena (31 %); nmr: 1,30 (1H, m), 1,54 (1H, m), 1,98 (3H, m), 2,20 (2H, m), 3,57 (3H, s), 3,97 (1H, kaksois-m, J=llHz), 4,14 (1H, 30 d, J=llHz), 5,08 (3H, m), 5,31 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,47 (3H, m), 7,61 (3H, m), 8,49 (1H, d, J=lHz), 8,54 (1H, kak-sois-d, J=4,1Hz); m/e 418 (M+H)+.

Esimerkki 52

Esimerkissä 1 kuvattuun nähden vastaavaa menette-35 lyä, mutta 2-metyyli-2-(2-metyylisulfonyylifenoksi)propa- ti 61 93545 naalia aldehydinä käyttäen saatiin 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(l-metyyli-l-(4-metyylisulfonyylifenoksi)etyyli )-4-(3-pyri dyy li )—1,3-dioksan-5-yyli]hekseenihappoa öljynä saannon ollessa 29 %; nmr: 1,6 (6H, s), 1,7-2,6 (7H, m), 3,2 (3H, 5 s), 4,0-4,25 (2H, m), 5,1 (1H, s), 5,2-5,5 (3H, m), 7,1- 8,0 (6H, m), 8,5-8,6 (2H, m).

Tarvittava aldehydi saatiin lähtemällä 2-(metyyli-tio)fenolista ja käyttämällä esimerkissä 16 2-metyyli-2-(4-metyylisulfonyylifenoksi )propanaalille kuvattuun nähden 10 analogista menettelyä. 2-Metyyli-2-(2-metyylisulfonyylife- noksi)propanaali saatiin kiinteänä aineena saannon ollessa 51 % (karboksylaatista); nmr: 1,55 (6H, s), 3,25 (3H, s), 6,85-7,55 (3H, m), 8,0-8,5 (1H, m), 9,85 (1H, s), jolloin eristettiin seuraavat välituotteet: 15 (a) etyyli-2-metyyli-2-(2-(metyylitio)propionaat- ti: öljy (38 %:n saanto fenolista laskettuna); nmr: 1,25 (3H, t, J-7HZ), 1,6 (6H, s), 2,4 (3H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 6,7-7,2 (4H, m); ja (b) etyyli-2-metyyli-2-(2-metyylisulfonyylifenok-20 si)propionaatti: öljy [89 %:n saanto (a):sta]; nmr: 1,25 (3H, t, J=7Hz), 1,7 (6H, s), 3,25 (3H, s), 4,3 (2H, q, J=7Hz), 6,9-7,55 (3H, m), 7,95-8,05 (1H, m).

Esimerkit 53 - 54

Esimerkissä 1 kuvattuun nähden samankaltaista me-25 nettelyä, mutta 2-metyyli-2-(2-metyylitiofenoksi)propanaa- lia ja vastaavasti 2-metyyli-2-(4-metyylitiofenoksi)pro-panaalia käyttäen saatiin: (Esimerkki 53): 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-metyyli- 1-( 2-metyylitiofenoksi )etyyli )-4-( 3-pyridyyli )-l, 3-diok-30 san-5-yyli]hekseenihappoa kiinteänä aineena saannon olles sa 45 %? nmr: 1,45 (3H, s), 1,5 (3H, s), 1,55 (2H, m), 2,2-2,5 (8H, m), 4,0-4,25 (2H, m), 5,0 (1H, s), 5,1-5,5 (3H, m), 7,0-7,7 (6H, m), 8,5-8,6 (2H, m); ja (Esimerkki 54): 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-metyyli- 35 l-(4-metyylitiofenoksi )etyyli )-4-( 3-pyridyyli )-l, 3-diok- 62 93545 san-5-yyli]hekseenihappoa kiinteänä aineena saannon ollessa 26 %; nmr: 1,35 (3H, s), 1,4 (3H, s), 1,6-1,8 (2H, m), 2.2- 2,5 (8H, m), 3,95-4,25 (2H, m), 4,75 (1H, s), 5,1-5,5 (3H, m), 6,9-7,75 (6H, m), 8,5-8,6 (2H, m).

5 Lähtöaineina käytetyt aldehydit saatiin esimerkissä 16 2-metyyli-2-(4-metyylisulfonyylifenoksi)propanaalille kuvattuun nähden analogisella tavalla: (a) 2-metyyli-2-(2-metyylitiofenoksi)propanaali, eristettiin öljynä; nmr: 1,45 (6H, s), 2,4 (3H, s), 6,7- 10 7,2 (4H, m), 9,9 (1H, s); saanto 53 % etyyli-2-metyyli-2- (2-metyylitiofenoksi)propionaattia pelkistämällä; ja (b) 2-metyyli-2-(4-metyylitiofenoksi)propanaali, eristettiin öljynä; nmr: 1,4 (6H, s), 2,45 (3H, s), 6,75- 7,25 (4H, m), 9,85 (1H, s).

15 Esimerkki 55

Esimerkissä 1 kuvattuun nähden analogisella menettelyllä, mutta 2-tiofenoksibentsaldehydiä aldehydinä käyttäen saatiin 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-4-(3-pyridyyli)-2-(2-tio-fenoksifenyyli)-l,3-dioksan-5-yyli]hekseenihappoakiinteä-20 nä aineena saannon ollessa 26 %; nmr: 1,7-1,9 (2H, m), 2.2- 2,5 (5H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 5,2-5,5 (3H, m), 6,15 (1H, m), 7,1-7,9 (UH, m), 8,45-8,6 (2H, m).

2-tiofenoksibentsaldehydi valmistettiin tunnetulla tavalla 2-fluoribentsaldehydistä ja tiofenolista.

25 Esimerkit 56 - 57

Esimerkissä 1 kuvattuun nähden analogisella menettelyllä, mutta 2-metyyli-2-(2-nitro-4-metoksifenoksi)pro-panaalista ja vastaavasti 2-metyyli-2-(2-metyyli-6-nitro-fenoksi)propanaallsta lähtien saatiin: 30 (Esimerkki 56): 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-metyyli)- 1-( 2-nitro-4-metoksifenoksi )etyyli ) -4- (3-pyridyyli )-1,3-dioksan-5-yyli]hekseenihappoa kiinteänä aineena saannon ollessa 10 %; nmr: 1,35 (6H, s), 1,45-1,7 (2H, m), 2,1- 2,4 (5H, m), 3,75 (3H, s), 3,85-4,1 (2H, m), 4,75 (1H, s), 35 5,0-5,4 (3H, m), 6,9-7,55 (5H, m), 8,4-8,5 (2H, m); ja

II

63 ”545 (Esimerkki 57): 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-metyyli- l-( 2-metyyli-6-nitrofenoksi )etyyli )-4- (3-pyridyyli )-1,3-dioksan-5-yyli]hekseenihappoa kiinteänä aineena saannon ollessa 7 %; nmr: 1,25 (3H, s), 1,3 (3H, s), 1,45-1,65 5 (2H, m), 2,05-2,4 (8H, m), 3,8-4,05 (2H, m), 4,7 (1H, s), 5,0-5,5 (3H, m), 6,95-7,5 (5H, m), 8,35-8,5 (2H, m).

Lähtöaineina käytetyt aldehydit saatiin esimerkissä 16 2-metyyli-2-(4-metyylisulfonyylifenoksi)propanaalille kuvattuun nähden analogisella tavalla: 10 (a) 2-metyyli-2-(2-nitro-4-metoksifenoksi)propa- naali, eristettiin oranssin värisenä öljynä; nmr: 1,45 (6H, s), 3,8 (3H, s), 6,9-7,3 (3H, m), 9,85 (1H, s); saannoksi saatiin 41 % etyyli-2-metyyli-2-(2-nitro-4-metoksi-fenoksi)propionaattia pelkistämällä, joka viimemainittu 15 saatiin öljynä; nmr: 1,3 (3H, t, J=7Hz), 1,6 (6H, s), 3,8 (3H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 7,0-7,3 (3H, m), saannoksi saatiin 8 % 4-metoksi-2-nitrofenoksolia alkyloimalla; ja (b) 2-metyyli-2-(2-metyyli-6-nitrofenoksi)propa-naali, eristettiin keltaisena öljynä; nmr: 1,35 (6H, s), 20 2,3 (3H, s), 7,1-7,6 (3H, m), 9,85 (1H, s); saannoksi saa tiin 65 % etyyli-2-metyyli-2-(2-metyyli-6-nitrofenoksi)-propionaattia pelkistämällä, joka viimemainittu saatiin öljynä; nmr: 1,35 (3H, t, J«7Hz), 1,5 (6H, s), 2,3 (3H, s), 4,25 (2H, q, J«7Hz), 7,05-7,55 (3H, m); saannoksi saa-25 tiin 8 % 2-metyyli-6-nitrofenolia alkyloimalla.

Esimerkki 58

Esimerkissä 1 kuvattuun nähden samankaltaista menettelyä, mutta 2-bentsoyylibentsaldehydiä aldehydinä käyttäen saatiin 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(2-bentsoyylifenyy-30 li )-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-5-yyli]hekseenihappoa kiinteänä aineena saannon ollessa 64 %; nmr: 1,15-1,45 (2H, m), 1,85-2,25 (5H, m), 3,6-3,9 (2H, m), 4,7-5,3 (3H, m), 5,55 (1H, m), 6,8-7,65 (UH, m), 8,05-8,2 (2H, m).

2-bentsoyylibentsaldehydi saatiin kiinteänä aineena 35 saannon ollessa 82 %; nmr: 7,4-8,1 (9H, m), 10,05 (1H, s), 93545 64 hapettamalla oksalyylikloridi/dimetyylisulfoksidilla lämpötilassa -50 °C:sta ympäristön lämpötilaan 2-(alfa-hyd-roksibentsyyli)bentsyylialkoholia, joka viimemainittu saatiin kiinteänä aineena saannon ollessa 26 %; nmr: 2,95 5 (1H, lev. s), 4,45-4,65 (2H, m), 6,05 (1H, s), 7,2-7,4 (9H, m); pelkistämällä 2-bentsoyylibentsoehappoa litium-aluminiumhydridillä.

Esimerkit 59 - 60

Esimerkissä 23 kuvattuun nähden analogisella menet-10 telyllä, mutta lähtien tarkoituksenmukaisesta kaavan R1*CH0 mukaisesta bentsaldehydistä saatiin seuraavat yhdisteet: (Esimerkki 59): 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-metyyli- 1- ( fenyylitio)etyyli)-4-(3-pyridyyli) -1,3-dioksan-5-yyli) -15 hekseenihappoa värittömänä kiinteänä aineena; sp. 118 - 120 °C; nmr: 1,32 (6H, s), 1,65 (2H, m), 2,31 (5H, m), 3,90 (1H, d), 4,18 (1H, d), 4,55 (1H, s), 5,00 (1H, d), 5,22 (1H, m), 5,40 (1H, m), 5,70 (1H, m), 7,28 (4H, m), 7,53 (2H, m), 7,62 (1H, d), 8,50 (2H, m); m/e 428 (M+H)\* saan-20 to oli 63 %; lähtöaineena käytettiin 2-metyyli-2-(fenyyli tio )propanaalia; ja (Esimerkki 60): 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-metyyli- 1- (4-fluorif enyylitio )etyyli) -4- (3-pyridyyli) -1,3-dioksan- 5-yyli]hekseenihappoa värittömänä kiinteänä aineena; sp. 25 109 - 111 °C; nmr: 1,33 (6H, s), 1,64 (2H, m), 2,34 (5H, m), 3,90 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,56 (1H, s), 5,02 (1H, d), 5,31 (2H, m), 6,94 (2H, m), 7,35 (1H, m), 7,55 (3H, m), 8,52 (2H, m); m/e 444 (M-H)*; saanto oli 61 %; lähtöaineena käytettiin 2-metyyli-2-(4-fluorifenyylitio)propa-30 naalia.

Lähtöaineina käytetyt aldehydit saatiin käyttämällä samankaltaista menettelyä kuin kuvattu esimerkin 1 osassa (vii) ja niiden ominaisuudet olivat seuraavat: (a) 2-metyyli-2-(fenyylitio)propanaali: saatiin 35 40 %:n saanto öljynä; nmr: 1,25 (6H, s), 7,25 (5H, m), 65 93545 9,28 (1H, s); m/e 194 (M+NH4)*; lähtöaineina käytettiin fenyylitiolia ja 1,l-dikloori-2-hydroksi-2-metyylipropaa-nia; ja (b) 2-metyyli-2-(4-fluorifenyylitio)propanaali; 5 saatiin 14 %:n saanto öljynä; nmr: 1,31 (6H, s), 6,99 (2H, m), 7,36 (2H, m), 9,28 (1H, s); m/e 216 (M+NH4)*; lähtöaineina käytettiin 4-fluorifenyylitiolia ja 1,1-dikloori-2-hydroksi-2-metyylipropaania.

Esimerkki 61 10 Missä tahansa edeltävässä esimerkissä 23 - 60 kuva tut happokatalysoidut aldehydi/ketoni-vaihtoreaktiot voidaan toteuttaa myös käyttämällä 4(Z)-6-[2,2-dietyyli-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-cis-5-yyli]hekseenihappoa (jota kuvattiin esimerkissä 14) 2,2-dimetyylijohdannaisen ase-15 mesta [esimerkin 1 osassa (v) kuvattu yhdiste (A)]. Yleensä ottaen voidaan saada samankaltaisia kaavan I mukaisten yhdisteiden saantoja.

Esimerkki 62

Esimerkkejä farmaseuttisista annostusmuodoista, 20 jotka soveltuvat keksinnön mukaisten yhdisteiden tarjoamiseksi terapeuttiseen tai ennaltaehkäisevään käyttöön, ovat seuraavat tabletti-, kapseli-, ruiske- ja aerosoliformu-laatiot, jotka voidaan saada farmasian alalla hyvin tunnetuilla, tavanomaisilla menettelyillä ja jotka soveltuvat 25 terapeuttiseen tai ennaltaehkäisevään käyttöön ihmisellä: (a) Tabletti I mg/tabletti yhdiste Z* 1,0 laktoosi Ph.Eur. 93,25 30 kroskarmelloosi-natrium 4,0 maissitärkkelyspasta 0,75 (5-%:inen v/v vesipasta) magnesiumstearaatti 1,0 66 95545 (b) Tabletti II mg/tabletti yhdiste Z* 50 laktoosi Ph.Eur. 223,75 kroskarmelloosi-natrium 6,0 5 maissitärkkelys 15,0 polyvinyylipyrrolidoni 2,25 (5-%:inen w/v vesipasta) magnesiumstearaatti 3,0 10 (c) Tabletti III mg/tabletti yhdiste Z* 100 laktoosi Ph.Eur. 182,75 kroskarmelloosi-natrium 12,0 maissitärkkelyspasta 2,25 (5-%:inen w/v vesipasta) magnesiumstearaatti 3,0 (d) Kapseli mg/kapseli yhdiste Z* 10 20 laktoosi Ph.Eur. 488,5 magnesiumstearaatti 1,5 (e) Ruiske I (50 mg/ml) yhdiste Z* (vapaa happo -muoto) 5,0 % w/v 25 IM natriumhydroksidiliuos 15,0 % v/v 0,1 M kloorivetyhappo (pH:n säätämiseksi 7,6reen) polyetyleeniglykoli 400 4,5 % w/v injisointivettä qs. 100 % 30 (f) Ruiske II (10 mg/ml) yhdiste Z* (vapaa happo -muoto) 1,0 % w/v natriumfosfaatti EP 3,6 % w/v 0,1 M natriumhydroksidiliuos 15,0 % v/v injisointivettä qs. 100 % il

O 7 £ Λ C

67 y u o h o (g) Ruiske III (1 mg/ml, puskuroitu pH 6:een) yhdiste Z* (vapaa happo -muoto) 0,1 % w/v natriumfosfaatti BP 2,26 % w/v sitruunahappo 0,38 % w/v 5 polyetyleeniglykoli 400 3,5 % w/v injisointivettä qs. 100 % (h) Aerosoli I mg/ml yhdiste Z* 10,0 10 sorbitaanitrioleaatti 13,5 trikloorifluorimetaani 910,0 diklooridifluorimetaani 490,0 (i) Aerosoli II mg/ml 15 yhdiste Z* 0,2 sorbitaanitrioleaatti 0,27 trikloorifluorimetaani 70,0 diklooridifluorimetaani 280,0 diklooritetrafluorietaani 1094,0 20 (j) Aerosoli III mg/ml yhdiste Z* 2,5 sorbitaanitrioleaatti 3,38 trikloorifluorimetaani 67,5 25 diklooridifluorimetaani 1086,0 diklooritetrafluorietaani 191,6 (k) Aerosoli IV mg/ml yhdiste Z* 2,5 30 soijalesitiini 2,7 trikloorifluorimetaani 67,5 diklooridifluorimetaani 1086,0 diklooritetrafluorietaani 191,6 68 >' b b 4 5

Huomautus * Vaikuttava ainesosa, yhdiste Z, on kaavan I mukainen yhdiste, tai sen suola, esimerkiksi jossain edeltävässä esimerkissä kuvattu kaavan l mukainen yhdiste, ja 5 erityisesti esimerkissä 18, 19, 20, 46 tai 48 kuvattu yhdiste.

Tablettikoostumukset (a) - (c) voivat olla päällystetyt suolistoliukoisella päällysteellä tavanomaiseen tapaan, esimerkiksi selluloosa-asetaattiftalaatilla. Aeroso-10 likoostumuksia (h) - (k) voidaan käyttää tavanomaisista, mitta-annostelijan käsittävistä aerosolipakkauksista ja suspendoimisaineet sorbitaanitrioleaatti ja soijalesitiini voidaan korvata vaihtoehtoisella suspendoimisaineella kuten sorbitaanimono-oleaatilla, sorbitaaniseskvioleaatilla, 15 polysorbaatti-80:lla, polyglyserolioleaatilla tai öljyha-polla.

Il

Claims (2)

69 9 3 5 4 5

1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,3-dioksaanialkeenihappojohdannaisten valmistamisek-5 si, joilla on kaava I H (CH2)2‘CO*OH jossa a) R2 on vety; ja

15 R1 on naftyyli- tai fenyylitio(l-6C)alkyyli, joka käsittää valinnaisesti 1 tai 2 substituenttia valittuna halogeenin, syaanin, nitron, (l-4C)alkyylin, (l-4C)alkok-sin ja trifluorimetyylin muodostamasta ryhmästä; tai R1 on ryhmä, jolla on kaava R3*A2-, jossa 20 R3 on fenyyli, joka käsittää substituenttina seu- raavista valitun ryhmän; (l-4C)alkyyli, (l-4C)alkoksi, hydroksyyli, (2-5C)alkenyyli, (l-4C)alkyylitio, (l-4C)al-kyylisulfinyyli, (l-4C)alkyylisulfonyyli ja (2-5C)alka-noyyli, jolloin fenyyli käsittää valinnaisesti toisen, 25 (l-4C)alkyylin, (l-4C)alkoksin, halogeenin, trifluorime tyylin, nitron ja syaanin muodostamasta ryhmästä valitun substituentin; tai R3 on tienyyli tai furyyli, joka käsittää valinnaisesti yhden tai kaksi substituenttia, joka valitaan tai 30 jotka valitaan toisistaan riippumatta seuraavista: halogeeni, (l-4C)alkyyli, nitro ja syaani; ja A2 on (l-6C)alkyleeni, oksi(l-6C)alkyleeni tai (2-6C)alkenyleeni, joista minkä tahansa korkeintaan kolme hiiliatomia voivat olla täysin tai osittain fluorattuja, 35 tai A2 on suora sidos R3:een; tai R1 on ryhmä, jolla on kaava Q^A3·!}1-, jossa: 70 9 5 5 4 5 Q1 ja Q2 ovat aromaattisia osuuksia, joista Q1 on aina bentseeniosuus ja Q2 on bentseeni-, pyridiini- tai naftaleeniosuus ja joista mikä tahansa voi valinnaisesti käsittää seuraavista valitun substituentin: halogeeni, 5 syaani, nitro, (l-4C)alkyyli, (l-4C)alkoksi ja trifluori-metyyli, ja A3 on oksi, tio, sulfinyyli, sulfonyyli, karbonyyli tai oksi(l-6C)alkyleeni; b) R1 on pentafluorietyyli ja R2 on vety tai R1 ja R2 10 ovat molemmat trifluorimetyylejä; tai c) R1 ja R2 ovat molemmat toisistaan riippumatta alkyylejä siten, että R1 ja R2 sisältävät yhteensä 5-9 hiiliatomia; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen 15 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) 1,3-dioksaani, jolla on kaava V H (CH2)2*CO*OH

20 Ra— R; h 1m jossa toinen Ra:sta ja Rb;stä on vety, metyyli tai etyyli 25 ja toinen on metyyli tai etyyli, saatetaan hapon läsnäollessa reagoimaan ylimäärän kanssa kaavan R1*CH0 mukaista aldehydiä tai sen hydraattia, asetaalia tai puoliasetaa-lia; (b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 30 jossa R1 sisältää hydroksyylisubstituentin, vastaavasta kaavan I mukaisen yhdisteen suojatusta johdannaisesta poistetaan hydroksyylin suojaryhmä; tai (c) hajotetaan esteri, jolla on kaava Vili 71 93545 H (CH2)2*CO-OR9 5 f Ο ΗΓ I (VIII) R2 H U jossa R9 on (l-6C)alkyyli, fenyyli tai bentsyyli kahden 10 viimemainitun valinnaisesti käsittäessä yhden tai kaksi halogeeni-, (l-4C)alkyyli- tai (l-4C)alkoksisubstituent-tia; minkä jälkeen haluttaessa valmistaa kaavan I mukaisen yhdisteen suola kaavan I mukainen yhdiste saatetaan 15 reagoimaan tarkoituksenmukaisen, fysiologisesti hyväksyttävän ionin muodostavan emäksen tai hapon kanssa, tai käytetään jotain toista tavanomaista suolamuodostusmenette-lyä; ja haluttaessa valmistaa kaavan I mukaisen yhdisteen 20 optisesti aktiivinen muoto jokin edeltävä menetelmä voidaan suorittaa käyttäen optisesti aktiivista lähtöainetta, tai hajotetaan kaavan I mukaisen yhdisteen raseeminen muoto; jolloin R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on 4( Z) -6- [ (2,4,5-cis)-2-( l-[2-metyylifenoksi] -1-metyylietyy-li)-4-(3-pyridyyli)-1,3-dioksan-5-yyli]hekseenihappo; 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-[2-nitro-4-metyylifenoksi]-1-me-30 tyylietyyli)-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-5-yyli]hekseeni-happo; 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-[2-hydroksifenoksi]-1-metyyli-etyyli )-4-(3-pyridyyli)-1,3-dioksan-5-yyli]hekseenihappo; 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-[2-syaani-4-metyylifenoksi]-1-35 metyylietyyli)-4-(3-pyridyyli)-l,3-dioksan-5-yyli]heksee- 93545 72 4(Z)-6-[(2,4,5-cis)-2-(1-[2-syaani-4-metoksifenoksi]-1-metyylietyyli)-4-(3-pyridyyli)-1,3-dioksan-5-yyli]heksee-nihappo; tai 4( Z )-6- [ (2S, 4S, 5R)-2- [ 1-metyyli-l-(2-nitro-4-metyylifenok-5 si )etyyli] -4-( 3-pyridyyli )-1,3-dioksan-5-yyli]hekseenihap- po; tai näiden farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. Il, 73 93545