HU212263B - Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU212263B
HU212263B HU895320A HU532089A HU212263B HU 212263 B HU212263 B HU 212263B HU 895320 A HU895320 A HU 895320A HU 532089 A HU532089 A HU 532089A HU 212263 B HU212263 B HU 212263B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
methyl
group
compound
Prior art date
Application number
HU895320A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT58075A (en
HU895320D0 (en
Inventor
Andrew George Brewster
George Robert Brown
Alan Wellington Faul
Reginald Jessup
Michael James Smithers
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888824668A external-priority patent/GB8824668D0/en
Priority claimed from GB888824667A external-priority patent/GB8824667D0/en
Priority claimed from GB898918937A external-priority patent/GB8918937D0/en
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of HU895320D0 publication Critical patent/HU895320D0/hu
Publication of HUT58075A publication Critical patent/HUT58075A/hu
Publication of HU212263B publication Critical patent/HU212263B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, az 1,3-dioxángyűrű 4-es helyzetében piridilcsoportot tartalmazó l,3-dioxan-5il-alkánkarbonsavak előállítására. Ezek a vegyületek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek, és a humánés állatgyógyászatban alkalmazhatók. A találmány tárgya továbbá eljárás az új hatóanyagokat tartalmazó humán- és állatgyógyászati készítmények előállítására.
Ismert, hogy az arachidonsav metabolitjai közül a tromboxán A2 (a továbbiakban: TXA2) erős érösszehúzó és vérlemezke-aggregáló hatással rendelkezik, és a hörgők és a légcső sima izomzatára is erős összehúzó hatást fejt ki. Ennek megfelelően a TXA2 igen sokféle kórkép, köztük az iszkémiás szívbetegségek (így a szívizom-infarktus és angina), agyi érrendszeri rendellenességek (így a tranziens agyi iszkémia, migrén és gutaütés), perifériás érrendszeri rendellenességek (így az atherosclerosis), továbbá a hajszálérbántalmak, a magas vérnyomás és a lipidegyensúly zavaraira visszavezethető vérrögképződés kialakulásában játszhat szerepet.
A jelenlegi feltételezések szerint a TXA2 élettani hatásait a tromboxán receptoron keresztül fejti ki, amely által számos egyéb arachidonsavból levezethető prosztanoid vegyület (így a prosztaglandin H2, F2a és D2) is összehúzó aktivitást vált ki. ATXA2 által előidézett élettani hatások elvben kétféleképpen enyhíthetők. Az egyik megoldás szerint az élő szervezetbe olyan gyógyászati anyagokat kell juttatni, amelyek preferenciálisan kapcsolódnak a tromboxán receptorhoz, ugyanakkor azonban (a TXA2, illetve a prosztaglandin Hí, F2a és/vagy D2 receptorhoz kötődésének következményeitől eltérően) nem fejtenek ki összehúzó hatásokat. Az ilyen típusú gyógyhatású anyagokat TXA2-antagonista hatóanyagoknak nevezik. A másik megoldás szerint az élő szervezetbe olyan gyógyhatású anyagokat kell juttatni, amelyek a TXA2 termelésében közreható egy vagy több enzim, elsősorban a tromboxán szintetáz (a továbbiakban: TXA2 szintetáz) enzim működését gátolják. Az ilyen típusú gyógyhatású anyagokat TXA2 szintetáz-inhibitoroknak nevezik. A TXA2antagonisla, illetve TXA2 szintetáz-inhibitor hatással rendelkező vegyületek tehát várhatóan alkalmasak a korábbiakban felsorolt, illetve a TXA2 által kiváltott egyéb megbetegedések vagy rendellenes állapotok kezelésére. A TXA2-antagonista hatással rendelkező anyagok a prosztaglandin H2, F2a és/vagy D2 élettani hatásaira visszavezethető rendellenességek (például az asztmás és gyulladásos betegségek) kezelésére is alkalmasak lehetnek. Noha a szakirodalomban már ismertettek TXA2-antagonista hatással rendelkező 1,3-dioxán-származékokat (94 239 B1 sz. európai közzétételi irat), és TXA2 szintetáz-inhibitorokról is beszámolt a szakirodalom (98 690 A2 sz. európai közzétételi irat), ezek alapján nem nyilvánvaló, hogy olyan vegyületek is léteznek, amelyekben a kétféle aktivitás farmakológiailag hasznosítható mértékben egyszerre jelenik meg.
Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű l,3-dioxan-5-il-alkénkarbonsavak a TXA2 szintetáz enzim működésére erős gátló hatást fejtenek ki, és ugyanakkor jelentős TXA2-antagonista hatással is rendelkeznek. Ezek a vegyületek tehát igen előnyösen alkalmazhatók gyógyászati célokra.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű l,3-dioxán-5-il-alkénkarbonsavak és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben n értéke 1 vagy 2.
a) R2 hidrogénatomot jelent, és ugyanakkor R1 jelentése (i) pentafluor-etil-csoport, vagy (ii) az aromás gyűrűn adott esetben egy halogénvagy ciano-szubsztituenst hordozó fenil-tio-(l-4 szénatomos)-alkil-, tienil-, furil- vagy naftilcsoport, vagy (iii) a) általános képletű csoport, amelyben
A2 vegyértékkötést, az egyik szénatomon adott esetben részlegesen vagy teljesen fluorozott 1-4 szénatomos alkiléncsoportot, oxi-(l-4 szénatomos)-alkilén-csoportot vagy 2-6 szénatomos alkeniléncsoportot jelent,
Rx 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfmil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonilvagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, és
R> hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy cianocsoportot jelent, vagy (iv) b) általános képletű csoport, amelyben
Q2 fenil-, piridil- vagy naftilcsoportot jelent, és
A3 oxi-, tio-, karbonil- vagy 1-6 szénatomos alkilénoxi-csoportot jelent, és a b) általános képletű csoportban szereplő bármely aromás gyűrűhöz adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig nitro-, cianoés/vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport kapcsolódhat; vagy
b) R1 és R2 egyaránt trifluor-metil-csoportot jelent; vagy
c) R1 és R2 azonos vagy eltérő 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent úgy, hogy összesen 5-9 szénatomot tartalmaznak.
Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomokat tartalmaznak, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek vagy izomer-elegyek (köztük racém elegyek) formájában létezhetnek. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek összes olyan lehetséges izomerjének és izomer-elegyének előállítására kiteljed, amelyek a TXA2 egy vagy több hatását gátolják, vagy a szervezetben gátolják a TXA2 szintézisét. Az optikailag aktív izomereket ismert módon (például optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racemátok rezolválásával) állíthatjuk elő, és az egyedi izomerek TXA2-antagonista, illetve TXA2 szintetáz-inhibitor hatását ismert módon (például a későbbiekben ismertetendő farmakológiai vizsgálatokkal) határozhatjuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületekben az 1,3-dioxán-gyűrű 4-es és 5-ös helyzetéhez, továbbá ha R2 hidrogénatomot jelent, 2-es helyzetéhez kapcsolódó szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-helyzetben helyezkednek el, és az Y helyén álló viniléncso2
HU 212 263 B porthoz is cisz-helyzetben kapcsolódnak a további csoportok (azaz a viniléncsoport szempontjából a vegyületek Z-izomerek). Megjegyezzük azonban, hogy noha az (I) általános képletű a vegyületeket egy meghatározott konfigurációban szemlélteti, ez a konfiguráció nem szükségszerűen azonos a vegyületek abszolút konfigurációjával.
A szénhidrogéncsoportok általános megnevezésein az egyenes vagy elágazó láncú csoportokat egyaránt értjük; így például az alkiléncsoport egyenes és elágazó láncú csoport (például etilén- és etilidéncsoport) egyaránt lehet. Az egyedi csoportok megnevezésekor azonban külön utalunk a láncelágazásokra; így például a „butil” megjelölésen csak az egyenesláncú butilcsoportot értjük, és az elágazó láncú izomereket a megfelelő betűjelzésekkel külön jelöljük.
R1 és R2 alkilcsoportként például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- és pentilcsoportot jelenthet.
R1 fenil-tio-( 1—4 szénatomos)-alkil-csoportként például 1 -metil-1-(fenil-tio)-etil- vagy fenil-tio-metilcsoportot jelenthet; ehhez a csoporthoz adott esetben a korábban felsorolt szubsztituensek kapcsolódhatnak.
Az R1 helyén álló a) általános képletű csoportban R\ illetve Ry 1—4 szénatomos alkilcsoportként például metilvagy etilcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxicsoportként például metoxi- vagy etoxicsoportot, halogénatomként például fluor-, klór- vagy brómatomot, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportként például metil-tio- vagy etil-tio-csoportot, 1—4 szénatomos alkil-szulfmil-csoportként például metil-szulfinil- vagy etil-szulfinil-csoportot, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-csoportként például metil-szulfonil- vagy etil-szulfonil-csoportot, míg 2-5 szénatomos alkanoilcsoportként például acetil-, propionil-, butirilvagy 2-oxo-propil-csoportot jelenthet.
Az a) általános képletű csoportban A2 helyén álló 1-4 szénatomos alkiléncsoport például metilén-, etilén-, trimetilén-, izopropilidén- vagy 1,1 -dimelil-etilén-csoport, a 2-6 szénatomos alkeniléncsoport például vinilén- 1,3propenilén- vagy 1,4-buten-2-ilén-csoport, míg az oxí-14 szénatomos alkilén-csoport például oximetilén-, oxitetrametilén- (-O-/CH2/4-), 1-oxi-l-metil-etil- (-0C/CH3/2-) vagy 2-oxi-l,l-dimetil-etil- (-O-CH2C/CH3/2-) csoport lehet. Az utóbbi csoportokban az oxicsoport nem az 1,3-dioxángyűrűhöz, hanem mindig a fenilcsoporthoz kapcsolódik.
A fluoratommal vagy fluoratomokkal szubsztituált A2 csoport például difluor-metilén-csoport lehet.
Az R1 helyén álló b) általános képletű csoportban a fenil csoporthoz és a Q2 helyén álló benzol-, piridinvagy naftalingyűrűhöz adott esetben szubsztituensként kapcsolódó 1-4 szénatomos alkoxicsoport például metoxi- vagy etoxicsoport lehet.
A b) általános képletű csoportban A3 1-6 szénatomos alkilén-oxi-csoportként például oxi-metilén-, oxietilén-, vagy oxi-tetrametilén- (-O-/CH2/4-) csoportot jelenthet. Ezekben a csoportokban az oxicsoport bármelyik aromás gyűrűhöz kapcsolódhat.
Az (1) általános képletű vegyületekben n értéke előnyösen 1, és a viniléncsoport előnyösen cisz-konfigurációjú.
R1 és R2 például a következő csoportokat jelentheti:
a) R1 és R2 egyaránt trifluor-metil-csoportot jelent;
b) R1 adott esetben halogénatommal vagy cianocsoporttal szubsztituált tienil- vagy furilcsoportot és ugyanakkor R2 hidrogénatomot jelent;
c) R1 a benzolgyűrűn 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, adott esetben a benzolgyűrűn további szubsztituensként halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy cianocsoportot is hordozó fenoxi-(l—4 szénatomos alkilj-csoportot (előnyösen 1-metil-1-fenoxi-etil-csoportot) és ugyanakkor R2 hidrogénatomot jelent;
d) R1 a benzolgyűrűn adott esetben egy halogénvagy ciano-szubsztituenst hordozó fenil-tio-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot (előnyösen 1-metil-1-fenil-tioetil-csoportot) és ugyanakkor R2 hidrogénatomot jelent;
e) R1 adott esetben egy halogénatommal szubsztituált naftilcsoportot és ugyanakkor R2 hidrogénatomot jelent; és
f) R1 benzil-oxi-fenil-, (piridil-metoxi)-fenil-, (naftil-metoxi)-fenil-, fenoxi-fenil- vagy (fenoxi-metil)-fenil-csoportot és ugyanakkor R2 hidrogénatomot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját alkotják a (II) általános képletű származékok a képletben
R5 adott esetben cianocsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált furil-, naftil- vagy tienilcsoportot jelent, vagy
R5 a) általános képletű csoportot jelent, amelyben Rx és Ry jelentése a fenti, A2 pedig vegyértékkötést,
1-4 szénatomos alkiléncsoportot vagy oxi-(l—4 szénatomos)-alkiléncsoportot képvisel.
Az a) általános képletű csoportban R* például 1—4 szénatomos alkilcsoportot (előnyösen metil- vagy etilcsoportot), 1—4 szénatomos alkoxicsoportot (előnyösen metoxicsoportot) vagy hidroxilcsoportot, míg Ry például hidrogénatomot, nitrocsoportot vagy halogénatomot (előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomot) jelenthet. A2 például vegyértékkötés, izopropilidén-csoport, 1,1-dimetil-etilén-csoport vagy 1-oxi-l-metil-etil-csoport (-O—C/CH3/2-) lehet.
A (II) általános képletű vegyületekben R5 például a következő csoportokat jelentheti: 1-naftil-, 2-naftil-, 2klór-1-naftil-, 2-tienil-, 3-tienil, 5-ciano-2-tienil-, 5bróm-2-tienil-, 4-bróm-2-tienil-, 4-klór-2-tienil-, 5-klór2-tienil-, 2-furil-, 5-bróm-2-furil-, l-(4-metoxi-fenoxi)-lmetil-etil-, l-(4-terc-butil-fenoxi)-l-metiI-etil-, l-(2-metoxi-fenoxi)-l-metil-etil-, l-(2-/metil-tio/-fenoxi)-l-metil-etil-, l-(4-/metil-tio/-fenoxi)-l-metil-etil-, l-(2-/metilszulfonil/-fenoxi)-1 -metil-etil-, 1 -(4-/metil-szulfonil/-fenoxi)-l-metil-etil-, l-metil-l-(2-metil-fenoxi)-etil-, 1metil-l-(4-metoxi-2-nitro-fenoxi)-etil-, 1-metil-l-(4-metil-2-nitro-fenoxi)-etil-, 1 -metil-l-(2-ciano-4-metil-fenoxi)-etil-, l-metil-]-(2-ciano-4-metoxi-fenoxi)-etil-, 1metil-l-(2-ciano-5-metil-fenoxi)-etil-, l-(2-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etil- vagy Ε-2-metoxi-sztiril-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös csoportját alkotják a (III) általános képletű származékok - a képletben
HU 212 263 Β
R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatomot, nitrocsoportot, cianocsoportot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent,
Q3 fenilén-, piridilén- vagy naftiléncsoportot jelent, és A3 jelentése azonos ab) általános képletű csoportnál megadottal.
A3 például oxi-, tio- vagy karbonilcsoportot vagy oxi-metilén-csoportot jelenthet.
R7 és R8 halogénatomként például fluor-, klórvagy brómatomot, alkoxicsoportként pedig például metoxi- vagy etoxicsoportot jelenthet.
Q3 előnyösen fenilén- vagy piridiléncsoport lehet.
A (III) általános képletű vegyületekben szereplő R8-Q3-A3- általános képletű csoport például fenoxi-, fenil-tio-, benzoil-, benzil-oxi-, 4-ciano-benzil-oxi-, 2piridil-metoxi-, 3-piridil-metoxi-, 4-piridil-metoxi-, fenoxi-metil-, 2-naftil-metoxi-, 4-nitro-benzil-oxi- vagy
3-ciano-benzil-oxi-csoport lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik egyes képviselőit a példákban soroljuk fel. Ezek közül kiemelkedően előnyöseknek bizonyultak a 18., 19., 20., 46. és 48. példa szerint előállított vegyületek és azok gyógyászatilag alkalmazható sói.
Az (I) általános képletű vegyületek amfoterek, így savakkal és bázisokkal egyaránt képezhetnek sókat. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói ennek megfelelően például alkálifém- és alkáliföldfém-sók, ammóniumsók, továbbá gyógyászatilag alkalmazható szerves aminokkal és kvaterner bázisokkal (így metil-aminnal, dimetil-aminnal, trimetilaminnal, etilén-diaminnal, piperidinnel, morfolinnal, pirrolidinnal, piperazinnal, etanol-aminnal, tríetanolaminnal, N-metil-glükaminnal, tetrametil-ammóniumhidroxiddal és benzil-trimetil-ammónium-hidroxiddal) képezett sók, valamint gyógyászatilag alkalmazható aniont szolgáltató savakkal, így hidrogén-halogenidekkel (például sósavval és hidrogén-bromiddal), kénsavval, foszforsavval és erős szerves savakkal (így p-toluol-szulfonsavval és metán-szulfonsavval) képezett sók lehetnek.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert és a rokonszerkezetű vegyületek előállítására általánosan alkalmazott szerves kémiai műveletekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas módszereket az alábbiakban ismertetjük.
a) R’ jelentésében hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására. Az (V) általános képletű vegyületeket - a képletben Ra és Rb egyike hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot, másika pedig etilvagy metilcsoportot jelent - sav jelenlétében fölöslegesen vett R'-CHO általános képletű aldehiddel ahol R1 jelentése a fenti a trifluormetil- és alkilcsoport kivételével - vagy annak hidrátjával, acetáljával vagy hemiacetáljával reagáltatjuk. A reakciót rendszerint 10-80 °C-on, adott esetben megfelelő oldószer vagy hígítószer jelenlétében végezzük.
Savként például hidrogén-bromidot, sósavat, kénsavat, foszforsavat, metán-szulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat, míg oldószerként vagy hígítószerként például diklór-metánt, toluolt, xilolt vagy éter-típusú oldószereket (így tetrahidrofuránt, dibutil-étert, metilterc-butil-étert vagy 1,2-dimetoxi-etánt) használhatunk.
A reakció során az (V) általános képletű vegyületek dioxángyűrűje a sav hatására felnyílik, és első lépésben olyan (IV) általános képletű vegyületek képződnek, amelyekben T1 és T2 egyike hidrogénatomot, a másik pedig -CRaRb-OH általános képletű csoportot jelent, míg n jelentése a fenti. Ezekből a vegyületekből savkatalizált alkoholizis révén alakulnak ki a megfelelő, Τ' és T2 helyén egyaránt hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek, amelyek az R’-CHO általános képletű aldehiddel reagálnak. Kívánt esetben a reakció során ezeket a közbenső termékeket elkülöníthetjük, azok elkülönítésére azonban rendszerint nincs szükség.
Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat például a 94 239. sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben leírt eljárással állíthatjuk elő.
b) Az R1 csoporton hidroxil-szubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy az R1 csoporthoz kapcsolódó védett hidroxilcsoport védőcsoportját lehasítjuk. Ezt a műveletet rendszerint a szintézis zárólépéseként végezzük.
A védett hidroxilcsoportok különösen előnyös képviselői a következők: 1-4 szénatomos alkoxicsoport (így metoxicsoport), benzil-oxi-csoport, allil-oxi-csoport, tetrahidropiran-2-il-oxi-csoport, 1-4 szénatomos alkán-szulfonil-oxi-csoportok (így metán-szulfoniloxi-csoport) és legföljebb 10 szénatomot tartalmazó trialkil-szilil-oxi-csoportok.
A védőcsoport lehasításának körülményei a védett hidroxilcsoport jellegétől függően változnak. A hidroxilcsoporthoz kapcsolódó védőcsoportok lehasításának módszerei szakember számára jól ismertek, és a szerves kémiai szakkönyvek részletes kitanítást adnak ezekről a módszerekről. Az egyes védőcsoportokat például a következőképpen hasíthatjuk le:
1. Az allil- vagy tetrahidropiran-2-il-csoport lehasítására a védett vegyületet erős savval, például trifluor-ecetsavval kezeljük rendszerint 10-40 ”C-on.
2. A trialkil-szilil-csoport (előnyösen terc-butil-dimetil-szilil-csoport) eltávolítására a védett vegyületet vizes tetrabutil-ammónium-fluoriddal vagy nátriumfluoriddal kezeljük. A reakciót rendszerint oldószer vagy hígítószer, így tetrahidrofurán vagy terc-butil-metil-éter jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken (például 10-35 °C-on) végezzük.
3. Az alkán-szulfonil-csoport eltávolítására a védett vegyületet vizes oldószerben (például vizes 1-4 szénatomos alkanolban), rendszerint 0-60 °C-on bázissal (így kálium- vagy nátrium-hidroxiddal) hidrolizáljuk.
4. Az alkilcsoport eltávolítására a védett vegyületet alkálifém-tio-alkoxiddal vagy -difenil-foszfiddal kezeljük. Reagensként például nátrium-tio-etoxidot használhatunk oldószer, így N,N-dimetil-formamid jelenlétében, és a reakciót például 50-160 'C-on végez4
HU 212 263 Β hetjük. Reagensként lítium-difenil-foszfidot is használhatunk oldószer, például metil-terc-butil-éter vagy tetrahidrofurán jelenlétében; a reakciót rendszerint 060 ’C-on végezzük.
5. A benzilcsoport lehasítására a védett vegyületet alkanolban, így etanolban, szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleten, palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, vagy a védett vegyületet folyékony ammóniában alkálifémmel, például nátriummal kezeljük.
c) A (VI) általános képletű észtereket - a képletben n, R1 és R2 jelentése a fenti, R9 pedig 1-6 szénatomos alkilcsoportot (előnyösen metil-, etil-, propil- vagy terc-butil-csoportot) vagy adott esetben egy vagy két halogén-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó fenil- vagy benzilcsoportot jelent - elbontjuk.
Az észterek elbontására az észterek savvá alakításához szokásosan alkalmazott reagenseket és reakciókörülményeket használhatjuk. így például az észtereket bázis-katalizált hidrolízissel bonthatjuk el. Bázisként például alkálifém-hidroxidokat, így lítium-káliumvagy nátrium-hidroxidot alkalmazhatunk víz és rendszerint egy alkalmas oldószer vagy hígítószer (például tetrahidrofurán, metanol, etanol vagy terc-butil-metiléter) jelenlétében. A reakciót rendszerint például 1060 ’C-on, előnyösen szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken végezzük. Ha R9 terc-butilcsoportot jelent, az észtert termikusán is elbonthatjuk. A termikus bontást például 80-150 ’C hőmérsékleten, adott esetben megfelelő hígítószer, így difenil-éter vagy difenil-szulfon jelenlétében végezhetjük.
A (VI) általános képletű észtereket például úgy állíthatjuk elő, hogy a találmány szerinti a) eljárásváltozatban az (V) általános képletű vegyület - vagy a közbenső termékként képződő (IV) általános képletű vegyületek megfelelő észtereiből indulunk ki. Az észterek előállítását a példákban részletesen ismertetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit ismert módon alakíthatjuk ki, például úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható iont szolgáltató bázissal vagy savval reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerjeit például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazzuk. Ilyen megoldást ismertet a 46. és 47. példa. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a racém (I) általános képletű vegyületeket rezolváljuk. A rezolválás során a racém vegyületeket optikailag aktív szerves savval vagy bázissal, például kámforszulfonsavval, efedrinnel, N,N,N-trimetil-(l-fenil-etil)-ammónium-hidroxiddal vagy 1-fenil-etil-aminnal reagáltatjuk, majd a diasztereomer sópár egyedi komponenseit ismert módon (például megfelelő oldószerből, így 1-4 szénatomos alkanolból végzett frakcionált kristályosítással) elkülönítjük egymástól, végül a sóból ismert módon, a megfelelő savval vagy bázissal kezelve felszabadítjuk az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet. Az utóbbi műveletben savként például vizes ásványi savakat, így híg sósavoldatot, bázisként pedig például vizes lúgoldatokat, így vizes nátrium-hidroxid oldatot használhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításához felhasznált (VI) általános képletű észterek, valamint az Ra és Rb helyén egyaránt etilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek újak.
Miként már közöltük, az (I) általános képletű vegyületek erős TXA2 antagonista hatással rendelkeznek, és gátolják a TXA2 szintetáz enzim működését. A vegyületek TXA2 antagonista hatását a következő módszerekkel vizsgálhatjuk:
a) Piper és Vane módszerével [Natúré 223, 29-35 (1969)] patkány aorta-preparátumon végzett vizsgálat, amelyben agonista anyagként U46 619 jelű TXA2-mimetikus anyagot használunk [lásd R. L. Jones és társai: „Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids” 211. oldal (szerk.: S. M. Roberts és F. Scheinmann; kiadó: Pergamon Press, 1979)];
b) vérlemezkék aggregációjának vizsgálata Bőm módszerével [Natúré 794, 927-929 (1962)], amelynek során (i) citráttal kezelt, vérlemezkékben dús emberi vérplazmához U46 618 jelű TXA2-mimetikus anyagot adunk és felvesszük a dózis-reakció görbét, (ii) növekvő mennyiségű (rendszerint 10-5-10”10 mól) vizsgálandó vegyület jelenlétében az (i) pont szerint ismét dózis-reakció görbéket veszünk fel, és (iii) a kapott görbék alapján kiszámítjuk az U46 619 jelű anyag aggregációkeltő hatását 50%-kal gátló hatóanyag-dózist (KB), ami a hatóanyag TXA2 antagonista hatására jellemző érték; vagy
c) hörgő-összehúzódás vizsgálata, amelynek során a Collier és James által módosított [Brit. J. Pharmacol. 30, 283-307 (1967)] Kenzett-Rossler módszerrel altatott tengerimalacokon intravénásán beadott U46 619 jelű TXA2-mimetikus anyaggal hörgőösszehúzódást váltunk ki, és a hatóanyag hörgő-összehúzódást váltunk ki, és a hatóanyag hörgő-összehúyódést gátló hatását a következőképpen vizsgáljuk:
(i) az állatoknak intravénás úton állandó térfogatú, de növekvő mennyiségű U46 619 jelű anyagot (0,24 μg/kg) tartalmazó fiziológiás sóoldatot adunk be, és az elméletileg elérhető maximumhoz (a légzés megszűnése) viszonyítva felvesszük a kumulatív dózis-reakció görbét, (ii) az állatoknak orálisan beadjuk a vizsgálandó vegyületet, és 3 óra elteltével 30 perces időközönként az (i) pontban leírtak szerint ismét felvesszük a kumulatív dózis-reakció görbét, majd (iii) a mért értékek alapján kiszámítjuk a vizsgált vegyület TXA2-antagonista hatására jellemző dózisarányt (azaz a vizsgált vegyület jelenlétében, illetve távollétében 50%-os hörgőösszehúzódás kiváltásához U46 619 koncentrációk arányát).
Ab) módszer módosításával a vegyületek TXA2 antagonista hatását in vivő körülmények között is vizsgálhatjuk úgy, hogy a vizsgálandó anyagokat laboratóriumi állatoknak (így nyulaknak, tengerimalacoknak vagy kutyáknak) adjuk be, és ezután vizsgáljuk az állatoktól vett vérmintában a vérlemezke-aggregáció mértékét. Ha a
HU 212 263 Β vizsgálatokat kutyán végezzük, az U46 619 jelű TXA2mimetikus anyaggal együtt adenozin-difoszfátot is kell használnunk előre meghatározott küszöbkoncentrációban (rendszerint 0,4-1,2x1ο-6 mól).
A TXA2 érrendszeri hatásainak gátlását patkányokon a következőképpen vizsgálhatjuk:
d) Alderley Park törzstenyészetbeli hím patkányokat nátrium-pentobarbitállal altatunk, és a carotis artériánál folyamatosan mérjük az állatok vérnyomását. Az állatok juguláris vénájába 5 pg/kg TXA2-mimetikus anyagot (U46 619) juttatunk; ennek hatására az állatok systolés vérnyomása 20-30 Hgmm-rel (2640-3970 Pa) emelkedik. A reakció megbízhatóságának értékelése céljából ezt a műveletet még kétszer megismételjük. Ezután az állatoknak intravénásán (a juguláris vénán keresztül) vagy orálisan (gyomorszondán keresztül közvetlenül a gyomorba bejuttatva) beadjuk a vizsgálandó vegyületet. 5 perc elteltével az állatoknak újból U46 619 jelű anyagot adunk be, és az U46 619 jelű anyag beadását és a vérnyomás vizsgálatát 10-10 percenként megismételjük mindaddig, amíg az U46 619 jelű anyag vérnyomásnövelő hatásának gátlása meg nem szűnik.
A vegyületek TXA2 szintetáz inhibitor hatását a következőképpen vizsgálhatjuk:
e) Howarth és munkatársai [Biochem. Soc. Transactions 10, 239-240 (1982)] módszerével in vitro körülmények között, emberi vérlemezke mikroszomális TXA2 szintetáz preparátum felhasználásával, és az 1l4C-arachidonsav tromboxán B2-vé (TXB2; a TXA2 métából itja) alakulásának kvantitatív vékonyréteg-radiokromatográfiás mérésével;
f) a vizsgálandó vegyülettel (rendszerint orális úton) előkezelt, illetve csak placébóval kezelt laboratóriumi állatok (rendszerint patkányok; azonban a vizsgálat tengerimalacokon, nyulakon vagy kutyákon is végrehajtható) vérmintájának vizsgálatával. A vizsgálat során az állatok véréből mintát veszünk, a vérmintához antikoaguláns anyagot adunk, körülbelül 100 pmól kollagén jelenlétében 37 “C-on inkubáljuk, majd a vérmintához körülbelül 10-3 mól indometacint (ciklooxigenáz-inhibitor) adunk, a vérmintát centrifugáljuk, és meghatározzuk a TXA2 metabolitjaként képződött TXB2 mennyiségéi. A TXB2 mennyiségét ismert radioimmunológiai méréssel mérjük, és a hatóanyaggal kezelt állatok vérplazmájában mért TXB2 mennyiségét összehasonlítjuk a placébóval kezelt állatok vérplazmájában meghatározott értékkel.
Az R1 és R4 helyén egyaránt hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a felsorolt vizsgálatokban általában a következő aktivitási értékeket mutatták:
a) vizsgálat:pA2 >5,5
b) vizsgálat: KB<l,5xlO-6mól
c) vizsgálat: 10 mg/kg hatóanyag beadása után 1 órával mért dózisarány 5
d) vizsgálata hatóanyag 50 mg/kg-os vagy annál kisebb orális dózisban beadva legalább 1 órán át jelentősen gátolja az U46 619 jelű anyag vérnyomásnövelő hatását
e) vizsgálatJC^l.OxlO^mól
f) vizsgálat: 100 mg/kg-os vagy annál kisebb dózis beadásától számított 1 óra elteltével a TXB2-termelés jelentősen csökken.
Az 1. példa szerint előállított vegyület jellemző farmakológiai adatai a következők: b) vizsgálat: KB = 3,0xl0-7 mól e) vizsgálat: IC50 = 4,0xl0-8 mól
Ennek megfelelően ez a vegyület TXA2-antagonista és TXA2 szintetáz-inhibitor hatással egyaránt rendelkezik.
A farmakológiai vizsgálatok során toxicitásra utaló tüneteket nem észleltünk.
Miként már korábban közöltük, az (I) általános képletű vegyületek TXA2-antagonista és TXA2 szintetáz-inhibitor hatásuk következtében melegvérűeken a TXA2 (vagy prosztaglandin H2, D2 és/vagy F2a) élettani hatásainak tulajdonítható betegségek vagy rendellenes állapotok megelőzésére, illetve kezelésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható sóit orálisan, rektálisan, intravénásán, szubkután. intramuszkulánsan vagy belégzéssel adagolható gyógyászati készítmények formájában használjuk fel. A kezelésenként szükséges dózis például 0,01-15 mg/testtömeg kg lehet napi legfeljebb 4 adagban; a dózis mennyiségét és az adagolás módját a kezelendő rendellenesség típusától, súlyosságától, a beteg testtömegétől, korától és általános fizikai állapotától függően választjuk meg.
A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületek, illetve gyógyászatilag alkalmazható sóik mellett gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmaznak. A gyógyászati készítmények például orálisan adagolható gyógyszerformák (így tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók), rektálisan adagolható kúpok, intravénás vagy intramuszkuláris injekció formájában beadható steril oldatok vagy szuszpenziók, belélegezhető aeroszolok, ködképző oldatok vagy ködképző szuszpenziók, továbbá gyógyászatilag alkalmazható közömbös szilárd hígítószerrel (így laktózzal) készített szippantóporok lehetnek.
A gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állítjuk elő. Az orálisan adagolható tablettákra vagy kapszulákra rendszerint bélben oldódó bevonatot (például cellulóz-acetát-ftalátot tartalmazó bevonatot) viszünk fel annak érdekében, hogy minimumra csökkentsük az (I) általános képletű vegyület érintkezését a gyomorsavval.
A gyógyászati készítmények adott esetben egy vagy több ismert, az adott rendellenesség vagy betegség kezelésére alkalmas más hatóanyagot, például ismert vérlemezke-aggregációt gátló anyagot, lipidszintcsökkentő anyagot, vérnyomáscsökkentő anyagot, vérrögoldó anyagot, β-adrenerg blokkolót vagy értágítót is tartalmazhatnak. Ezek a további hatóanyagok célszerűen akkor alkalmazandók, ha szív- és érrendszeri betegségeket vagy rendellenességeket kívánunk kezelni. A légzőszervi betegségek és rendellenességek kezelésére szánt készítmények további hatóanyagokként például
HU 212 263 Β antihisztamin-hatású anyagokat, szteroidokat (így baklometazon-dipropionátot), nátrium-kromoglükátot, foszfodiészteráz-inhibitorokat vagy β-adrenerg serkentőket tartalmazhatnak. A TXA2-antagonista és TXA2 szintetáz-inhibitor hatás terápiásán kedvező egyensúlyának beállítása céljából a gyógyászati készítményekhez további hatóanyagokként ismert TXA2-antagonista anyagokat (például a 201 354. sz. európai közzétételi iratban ismertetett előnyös vegyületeket) vagy ismert TXA2 szintetáz-inhibitorokat (például dezoxibent vagy furegrelátot) is adhatunk.
A humán gyógyászati alkalmazás mellett az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítményeket az állatgyógyászatban is felhasználhatjuk melegvérű haszonállatok (így kutyák, macskák, lovas és szarvasmarhák) kezelésére. Erre a célra az (I) általános képletű vegyületeket a humán gyógyászati felhasználásnál felsorolt szempontokat figyelembe véve adagoljuk. Az (I) általános képletű vegyületeket kutatási és kísérleti célokra is felhasználhatjuk például laboratóriumi állatok (így macskák, kutyák, nyulak, majmok, patkányok és egerek) TXA2-vizsgálatokra való előkészítésében, a farmakológiai TXA2-vizsgálatok standardizálásában, összehasonlító anyagokként és új vizsgálati módszerek kifejlesztésében. Az (I) általános képletű vegyületek TXA2-antagonista és TXA2 szintetáz-inhibitor hatásuk következtében a vér és véredények épen tartására is felhasználhatók a mesterséges testen kívüli keringtetés során (például szerv- és végtagátültetésekkor). Erre a célra az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható sóit rendszerint olyan dózisban adjuk be, hogy azok koncentrációja a vérben például 0,1-10 mg/liter közötti állandó érték legyen.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A
14. példában egy értékes kiindulási anyag előállítását írjuk le. Amennyiben a példákban mást nem közlünk, (i) a bepárlást és betöményítést csökkentett nyomáson, forgó bepárlókészülékben végeztük, (ii) a műveleteket szobahőmérsékleten (18-26 ’Con) végeztük, (iii) az oszlopkromatografáláshoz Fluka Kieselgel 60 típusú, 60 738. katalógusszámú szilikagélt használtunk (gyártja a Fluka AG, Buchs, Svájc), (iv) a megadott hozam-értékek csupán tájékoztató jellegűek, mert nem törekedtünk maximális hozam elérésére, (v) az NMR spektrumokat CDCl3-ban, 90 vagy 200 MHz frekvencián vettük fel, és a kémiai eltolódásokat (δ) tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva ppm egységekben adtuk meg, és (vi) a végtermékeket racemátok formájában különítettük el.
1. példa
0,469 g 4(Z)-6-[2,2-dimetil-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-cisz-5-il]-hexénkarbonsav („A” vegyület) 7 ml acetonitrille! készített oldatához 0,325 g p-toluol-szulfonsavat adunk, és az elegyet fél órán át keverjük. Az elegyhez 0,894 g 2-(4-metoxi-fenoxi)-2-metil-propanáI ml acetonitrillel készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 18 órán át, argon atmoszférában, visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet lehűlni hagyjuk, majd 2N vizes nátrium-hidroxid oldattal meglágyítjuk, és víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázist ecetsavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítjuk; eluálószerként kezdetben diklór-metánt, majd 1:10 térfogatarányú metanol-diklór-metán elegyet használunk. Olajos anyagként 0,345 g 4(Z)-6-[(2,4,5c isz )-2-(1 -/4-metoxi-fenoxi/-1 -metil-etil )-4-(3-piridil)l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsavat kapunk; a termék állás közben megszilárdul.
NMR spektrum vonalai: 1,35 (3H, s), 1,38 (3H, s),
1,55-1,8 (2H, m), 2,25-2,55 (5H, m), 3,75 (3H, s),
3,95-4,25 (2H, m), 4,75 (1H, s), 5,1-5,5 (3H, m),
6,75-7,0 (4H, m), 7,35-7,75 (2H, m) és 8,5-8,6 (2H, m).
A kiindulási anyagként felhasznált „A” vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(i) 2,3 g fémnátrium 200 ml metanollal készített oldatához argon atmoszférában 17,9 g 2-(nikotinoil)-ecetsav-metil-észtert [a J. Org. Chem. 48, 5006 (1983) közlemény szerint előállított termék] adunk, és a kapott elegyet 30 percig 25 ’C-on keverjük. Az elegyhez 12,0 g allil-bromidot adunk, és a keverést éjszakán át folytatjuk. Az elegyhez további körülbelül 2 g allil-bromidot adunk, az elegyet 48 órán át keverjük, majd betöményítjük. Az olajos maradékot víz és éter között megoszlatjuk, és a vizes fázist éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú petroléter (fp.: 6080 °C)-etil-acetát elegyet használunk. Halványsárga olaj formájában 13,8 g 2-nikotinoil-4-penténkarbonsav-metil-észtert („B” vegyület) kapunk.
NMR spektrum vonalai: 2,6-2,9 (2H, m), 3,7 (3H, s),
4,4 (1H, m), 4,9-5,2 (2H, m), 5,5-6,0 (1H, m),
7,2-7,5 (1H, m), 8,1-8,3 (1H, m), 8,7-8,8 (1H, m) és 9,1-9,2 (lH,m).
(ii) 1,8 g lítium-alumínium-hidrid 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához argon atmoszférában 8,8 g „B” vegyület 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 10 ’Cnál magasabb értékre. 2 óra elteltével az elegyet jéggel lehűtjük. Az elegyhez a reagens fölöslegének megbontása céljából 20 ml etil-acetátot, majd 50 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adunk. A kivált csapadékot kiszűrjük és etil-acetáttal (háromszor 50 ml) mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 95 : 5 térfogatarányú etil-acetát-metanol elegyet használunk. Olajos anyag formájában 5,3 g 2-allil-1-(3-piridil)-1,3-propándiolt („C” vegyület; diasztereoizomerek elegye) kapunk.
HU 212 263 Β
NMR spektrum vonalai: 1,8-2,2 (3H, m), 3,6-4,1 (4H, m), 4,7-5,2 (3H, m), 5,6-5,9 (IH, m), 7,2-7,4 (IH, m), 7,65-7,8 (IH, m) és 8,4-8,6 (2H, m).
(iii) 5,2 g „C” vegyület, 5,2 g p-toluol-szulfonsav és 50 ml 2,2-dimetoxi-propán elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy pH-ját trietil-aminnal 8 és 10 közötti értékre állítjuk, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 60 : 40 térfogatarányú petroléter (fp.: 40-60 °C)etil-acetát elegyet használunk. Olajos termékként 4,6 g
5-allil-2,2-dimetil-4-(3-piridil)-l ,3-dioxánt („D” vegyület; 4,5-cisz- és -transz-izomerek elegye) kapunk. NMR spektrum vonalai: 1,4-1,6 (6H, m), 1,6-2,5 (3H,
m), 3,65-4,25 (2H, m), 4,5-5,7 (4H, m), 7,2-7,4 (IH, m), 7,6-7,8 (IH, m), 8,45-8,65 (2H, m).
(iv) 3,4 g „D” vegyület 130 ml etil-acetáttal készített oldatába -70 °C-on a kék szín állandósulásáig ózontartalmú oxigéngázt vezetünk. Ezután az ózon fölöslegét argon bevezetésével kiűzzük, és az elegyhez 6,0 g trifenil-foszfin 50 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, éjszakán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékból 50 ml éterrel kicsapjuk a trifenil-foszfinoxidot. A csapadékot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és az olajos maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 60 : 40 térfogatarányú etilacetát—petroléter (fp.: 40-60 ’C) elegyet használunk. Első termékfrakcióként 0,8 g 2,2-dimetil-4-(3-piridil)l,3-dioxan-cisz-5-il-acetaldehidet kapunk, olajos anyag formájában („E” vegyület).
NMR spektrum vonalai: 1,5 (3H, s), 1,55 (3H, s),
2,0-2,3 (IH, m), 2,3-2,5 (IH, m), 2,8-3,0 (IH, m),
3,8 (IH, dd, J= 12 Hz, 1,5 Hz), 4,3 (IH, dm, J =
Hz), 5,25 (IH, d, J = 3 Hz), 7,25-7,35 (IH, m),
8,45-8,60 (2H, m), 9,6(1 H,s).
Második termékfrakcióként 0,7 g transz-izomert kapunk, olajos anyag formájában.
NMR spektrum vonalai: 1,47 (3H, s), 1,57 (3H, s),
2,0-2.6 (3H, m), 3,75-4.05 (2H, m), 4,68 (IH, d, J = 10 Hz), 7,25-7,40 (IH, m), 7,70-7,80 (IH, m),
8,50-8,65 (2H, m), 9,5 (IH, széles s).
(v) 0,91 g (3-karboxi-propil)-trifenil-foszfóniumbromidból és 0,48 g kálium-terc-butoxidból 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített ilid-oldathoz keverés és jéghűtés közben, argon atmoszférában 0,20 g ,JE” vegyület 7 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 50 ml jéghideg vizet adunk hozzá. Az oldatot betöményítjük, és a koncentrátumhoz 25 ml vizet adunk. Az elegy pH-ját néhány oxálsav-kristállyal 7-re állítjuk, majd az oldatot háromszor 40 ml etil-acetáttal extraháljuk. Ezután a vizes fázist oxálsavval pH = 4 értékre savanyítjuk, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Ezeket az extraktumokat egyesítjük, 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 95 : 5 térfogatarányú diklór-metán-metanol elegyet használunk. Olajos anyagként 0,19 g 4(Z)-6[2,2-dimetil-4-( 3-piridil)-1,3-dioxan-cisz-5-il]-hexénkarbonsavat („A” vegyület) kapunk.
NMR spektrum vonalai: 1,55 (3H, s), 1,57 (3H, s),
1,5-2,6 (7H, m), 3,85 (IH, dd, J = 12 Hz, 1,5 Hz),
4,15 (IH, dm, J = 12 Hz), 5,15-5,50 (3H, m), 7,37,4 (IH, m), 7,7-7,8 (IH, m), 8,1 (IH, széles s),
8,45-8,60 (2H, m).
A 2-(4-metoxi-fenoxi)-2-metil-propanált a következőképpen állítjuk elő:
(vi) 32,8 g (1,35 mól) magnéziumforgácsból és 84,1 ml (1,35 mól) metil-jodidból 750 ml vízmentes éterben metil-magnézium oldatot készítünk, és az oldathoz argon atmoszférában, keverés közben, 0 C-on 77,18 g (0,54 mól) diklór-ecetsav-metil-észter 50 ml vízmentes éterrel készített oldatát adjuk olyan ütemben, hogy az elegy ne melegedjék 15 ”C-nál magasabb hőmérsékletre. A reakcióelegyet 30 percig 25 C-on keverjük, majd 0 ”C-ra hűtjük, 100 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet tömény sósavoldattal pH = 4 értékre savanyítjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist háromszor 100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Olajos termékként 57,81 g l,l-diklór-2-hidroxi-2-metil-propánt kapunk; fp.: 48-50 °C/20 Hgmm.
NMR spektrum vonalai: 1,45 (6H, s), 2,15 (IH, széles s), 5,65 (IH, s).
(vii) 21,72 g (0,175 mól) 4-metoxi-fenol 30 ml 5,8 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal készített oldatához 0,255 g (0,7 mmól) cetil-trimetil-ammóniumbromidot, majd 5,01 g (35 mmól) 1,1 -diklór-2-hidroxi2-metil-propán 70 ml éterrel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 18 órán át argon atmoszférában keverjük, majd 100 ml éterrel hígítjuk, és a reagálatlan fenolvegyület eltávolítására négyszer 50 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, és 100 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist 50 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd 100 ml vízzel mossuk. A szerves oldatokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 10 térfogat%-os etil-acetát-hexán elegyet használunk. Olajos anyagként 3,61 g 2-(4-metoxi-fenoxi)-2-metil-propanált kapunk.
NMR spektrum vonalai: 1,36 (6H, s), 3,76 (3H, s),
6,7-6,9 (4H,m), 9,85(1H, s).
Ezt a vegyületet a 201 351. sz. európai közzétételi iratban a 2-fenoxi-2-metil-propanál előállítására ismertetett eljáráshoz hasonlóan is előállíthatjuk.
2. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 2-(4terc-butil-fenoxi)-2-metil-propanálból indulunk ki. Állás közben megszilárduló olaj formájában 4(Z)-6[(2,4,5-cisz)-2-(l-/4-terc-butil-fenoxi/-l-metil-etil)-4(3-piridil)-l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsavat kapunk 24%-os hozammal.
NMR spektrum vonalai: 1,3 (9H, s), 1,35 (3H, s), 1,4 (3H, s), 1,55-1,8 (2H, m), 2,25-2,55 (5H, m), 3,958
HU 212 263 Β
4,25 (2H, m), 5,1-5,5 (3H, m), 6,9-7,75 (6H, m),
8,5-8,6 (2H, m).
A kiindulási anyagot az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő 4-terc-butil-fenolból és l,l-diklór-2-hidroxi-2-metil-propánból. A kapott 2-(4-terc-butil-fenoxi)2-metil-propanál olajos anyag.
NMR spektrum vonalai: 1,26 (9H, s), 1,41 (6H, s),
6,7-7,3 (4H, m), 9,85 (IH, s).
3. példa
305 mg 4(Z)-6-[2,2-dimetil-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-cisz-5-il]-hexénkarbonsav 10 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához keverés közben 500 mg 5-ciano-tiofén-2-karboxaldehidet és 220 mg p-toluol-szulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd 20 ml vizet és 30 ml 1 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. Az elegyet háromszor 20 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist ecetsavval pH =
4-5 értékre savanyítjuk, és háromszor 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A gumiszerű maradékot hexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. Színtelen szilárd anyagként 148 mg 4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)-2(5-ciano-2-tienil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsavat kapunk; op.: 129-132 ’C.
NMR spektrum vonalai: 1,68 (IH, m), 1,84 (IH, m),
2,32 (4H, m), 2,54 (IH, m), 4,20 (2H, m), 5,055,95 (4H, m), 5,96 (IH, s), 7,17 (IH, d), 7,36 (IH, m), 7.53 (IH, d), 7,72 (IH, d), 8,57 (2H, széles s). Tomegspektrum csúcsértéke: m/e 383 (M-H).
A kiindulási anyagként felhasznált 5-ciano-tiofén2-karboxaldehidet 5-ciano-2-metil-tiofén króm-trioxiddal végzett oxidálásával állíthatjuk elő [Org. Synth. Coll. Vol. II, 441 (1943)]. A 91-93 ’C-on olvadó színtelen szilárd anyagot 60%-os hozammal kapjuk.
Infravörös spektrum sávjai: 2210 (CN) és 1670 (CHO) cm-’.
Tomegspektrum csúcsértéke: m/e 137 (M+).
4-11. példa
A 3. példában leírt eljárással állítjuk elő az I. táblázatban felsorolt (VII) általános képletű karbonsavakat a megfelelően szubsztituált R’-CHO általános képletű heterociklusos aldehidekből kiindulva. A termékeket
24-42%-os hozammal kapjuk. A kiindulási aldehidek ismert vegyületek, és ismert módszerekkel (például az előzőekben ismertetett szintézissel) állíthatók elő.
I. táblázat (VII) általános képletű vegyületek
A példa száma R1 Op. ’C NMR spektrum jellemző vonalai
4. 4-Br-2-tienil- 72-74 5,92 (IH, s), 7,12 (IH, s), 7,23 (IH, m)
5. 5-Br-2-tienil- 143-145 5,88 (IH, s), 6,95 (IH, m)
6. 4-Cl-2-tienil- 112-116 5,91 (lH,s), 7,10 (2H, m)
7. 2-tienil- 149-151 5,97 (IH, s), 7,02 (lH,m), 7,18 (IH, m)
8. 5-Cl-2-tienil- 153-155 5,85 (IH, s), 6,80 (lH,d), 6,93(lH,md)
9. 2-furil- 139-141 5,80 (IH, s), 6,38 (lH,m), 6.53 (lH,m), 7.53 (IH, m)
10. 5-Br-2-furil- 157-158 5,75 (IH, s), 6,33 (lH,d), 6,55 (lH,d)
11. 3-tienil- 146-148 5,80 (IH, s), 7,30 (3H, m)
12. példa
420 mg 4(Z)-6-[2,2-bisz-(trifluor-metil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-cisz-5-il]-hexénkarbonsav-metil-észter („G” vegyület) 10 ml metanollal készített oldatához keverés közben 2,0 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. 2 óra elteltével az elegyhez 40 ml vizet adunk. Az oldatot ecetsavval megsavanyítjuk, és négyszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 20 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 70 : 30 : 0,1 térfogatarányú etil-acetát-hexán-ecetsav elegyet használunk. Kristályos anyagként 246 mg 4(Z)-6-[2,2-bisz(tri fluor-metil)-4-(3-pl ri dil)-1,3-dioxan-cisz-5-il]-hexénkarbonsavat kapunk; op.: 119-120 ’C.
NMR spektrum vonalai: 1,67 (IH, m), 1,94 (IH, m),
2,29 (4H, m), 2,51 (lH,m), 4,22 (IH, d,J= 11 Hz),
4,45 (IH, dm, J= 11 Hz), 5,20 (IH, m), 5,50 (IH, m), 5,62 (IH, d, J= 1,5 Hz), 7,40 (IH, m), 7,74 (IH, dm, J = 7 Hz), 8,60 (2H, m).
Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 414 (M+H)+.
Elemzés a C)7Hi7NO4F6 képlet alapján: számított % C: 49,4, H: 4,2, Ν: 3,4, talált % C: 49,4, H: 4,2, N: 3,2.
A kiindulási anyagként felhasznált „G” vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
(i) 1,42 g 4(Z)-6-[2,2-dimetil-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-cisz-5-il]-hexénkarbonsav 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 10 ml 1 mólos vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet 2 órán át keverjük. Az elegyhez 40 ml vizet adunk, és 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal pH = 12 értékre lúgosítjuk. Az elegyet kétszer 25 ml etil-acetáttal mossuk, majd ecetsavval pH = 5 értékre savanyítjuk, és szilárd nátrium-kloriddal telítjük. Ezután a vizes elegyet tizenkétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Barna olaj formájában 1,114 g 4(Z)-eritro-8-hidroxi-7-(hidroximetil)-8-(3-piridil)-4-okténkarbonsavat („H” vegyület) kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
HU 212 263 Β
Azonosítás céljából a termék mintáját gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1 :5 térfogatarányú metanol-diklór-metán elegyet használunk. NMR spektrum vonalai: 1,91 (3H, m), 2,23 (5H, m),
5,02 (1H, m), 3,59 (2H, m), 5,35 (3H, m), 7,30 (1H, m), 7,76 (1H, m), 8,46 (1H, dd, J = 4 és 1 Hz), 8,60 (1H, d, J = 2Hz).
(ii) 1,114 g „H” vegyület 25 ml metanollal készített oldatához 1,06 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk, és az elegyet 3 órán át keverjük. Az elegyhez 0,83 ml trietil-amint adunk, és kis térfogatra bepároljuk. A koncentrátumhoz 20 ml telített vizes nátriumklorid oldatot adunk, és az elegyet négyszer 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 10 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadék-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:12 térfogatarányú metanol-diklór-metán elegyet használunk. Olajos anyagként 1,044 g 4(Z)-eritro-8-hidroxi7-(hidroxi-metil)-8-(3-piridil)-4-okténkarbonsav-metilésztert („I” vegyület) kapunk.
NMR spektrum vonalai (250 MHz, CDC13): 1,82 (2H, m), 2,16 (1H, m), 2,44 (4H, m), 2,91 (2H, b), 3,67 (3H, s), 3,81 (2H, d, J = 3 Hz), 5,20 (1H, d, J = 2 Hz), 5,30 (2H, m), 7,33 (1H, m), 7,79 (1H, m), 8,51 (1H, m), 8,61 (1H, m).
(iii) 995 mg „Γ vegyület és 0,59 ml trietil-amin ml diklór-metánnal készített oldatához 10 perc alatt, keverés közben 0,32 ml metán-szulfonil-klorid 2,0 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. Az elegyet további 1 órán át keverjük, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. A kapott elegyet kétszer 15 ml vízzel és 15 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot közepes nyomású folyadék-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1 : 32 térfogatarányú metanol-diklór-metán elegyet használunk. Színtelen olaj formájában 88 mg 4(Z)-eritro-8-hidroxi-7-(metil-szulfonil-oxi-metil)-8(3-piridil)-4-okténkarbonsav-metil-észtert („J vegyület) kapunk.
NMR spektrum vonalai (250 MHz, CDC13): 2,24 (8H, m), 3,01 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,10 (ΪΗ, m), 4,31 (1H, m), 5,02 (1H, d, J = 2 Hz), 5,38 (2H, m), 7,34 (1H. m), 7,77 (1H, d, J = 7 Hz), 8,57 (2H, m).
(iv) 500 mg ,J” vegyület 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 2,78 g vízmentes kálium-karbonátot és 4,53 g hexafluor-aceton-szeszkvihidrátot adunk. Az elegyet 18 órán át 60 °C-on keverjük, majd lehűtjük és 50 ml vizet adunk hozzá. A kapott oldatot négyszer 20 ml éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 20 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot gyorskromatografál ássál tisztítjuk. Eluálószerként 40:60 térfogatarányú etil-acetát-hexán elegyet használunk. Halványsárga olajként 425 mg 4(Z)-6-[2,2-bisz(trifluor-metil)-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-cisz-5-il]-hexénkarbonsav-metil-észtert kapunk.
NMR spektrum vonalai: 1,61 (1H, m), 1,91 (1H, m),
2,27 (4H, m), 2,54 (1H, m), 3,65 (3H, s), 4,23 (1H, széles d, J= 11 Hz), 4,44 (1H, dm, J= 11 Hz), 5,16 (1H, m), 5,46 (1H, m), 5,62 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,38 (1H, m), 7,70 (1H, dm, J = 7 Hz), 8,58 (2H, m).
Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 428 (M+H)+.
13. példa
4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)-2-(pentafluor-etil)-4-(3-piridil)l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav-metil-észtert a 12. példában leírtak szerint hidrolizálunk. A megsavanyított reakcióelegyet extraháljuk, és az extraktumot bepároljuk. Színtelen olajat kapunk, ami hexánnal eldörzsölve megszilárdul. A szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)2-(pentafl uor-etil )-4-(3-piridí 1)-1,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsavat kapunk 61%-os hozammal; op.: 121 — 124 ’C.
NMR spektrum vonalai (250 MHz, CDC13): 1,68 (1H, m), 2,30 (4H, m), 2,51 (1H, m), 4,03 (1H, d, J = 11 Hz), 4,31 (1H, d, J= 11 Hz), 5,21 (3H, m), 5,46 (1H, m), 6,35 (1H, széles), 7,39 (1H, m), 7,72 (1H, m), 8,58 (2H, m).
Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 396 (M+H)+. Elemzés a C]7HI8NO4F5 képlet alapján:
számított % C:51,6, H: 4,6, N: 3,5;
talált % C:51,4, H: 4,5, N: 3,3.
A kiindulási metil-észtert a 12. példa (iv) pontjában leírtak szerint állítjuk elő, de hexafluor-aceton-szeszkvihidrát helyett pentafluor-propionaldehidet használunk. A 4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)-2-(pentafluor-etil)-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav-metil-észtert sárga olaj formájában 59%-os hozammal kapjuk.
NMR spektrum vonalai: 1,61 (1H, m), 1,81 (1H, m),
2,30 (4H, m), 2,53 (1H, m), 3,66 (3H, s), 4,02 (1H, dm, J= 11 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 11 és 1,5 Hz), 5.21 (3H, m), 5,45 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,68 (1H, dm, J = 7 Hz), 8,56 (2H,m).
Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 410 (M+H)+.
14. példa (referencia példa)
218 mg 4(Z)-6-[2,2-dietil-4-(3-piridil)-l,3-dioxancisz-5-il]-hexénkarbonsav-metil-észter 10 ml metanollal készített oldatához keverés közben 3,0 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. 5 óra elteltével a reakcióelegyhez 20 ml vizet adunk, az oldatot ecelsavval megsavanyítjuk, és háromszor 15 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 10 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 70:30:0,1 térfogatarányú etilacetát—hexán—ecetsav elegyet használunk. Halványsárga olajként 145 mg 4(Z)-6-[2,2-dietil-4-(3-piridil)-l,3dioxan-cisz-5-il]-hexénkarbonsavat kapunk.
NMR spektrum vonalai: 0,86 (3H, t, J = 7 Hz), 1,08 (3H, t, J = 7 Hz), 1,66 (4H, m), 1,95 (2H, m), 2,30 (4H, m), 2,52 (1H, m), 3,84 (1H, d, J = 11 Hz), 4,15
HU 212 263 Β (IH, d, J = 11 Hz), 5,23 (2H, m), 5,40 (IH, m), 6,32 (IH, széles), 7,35 (IH, m), 7,75 (IH, dm, J = 7 Hz),
8.55 (2H, m).
Tómegspektrum csúcsértéke: m/e 334 (M+H)+.
Az olajos anyagot néhány héten át +4 °C-on tartva az anyag lassan kristályosodik. A szilárd anyagot hexánnal eldörzsölve 72-77 ’C-on olvadó kristályokat kapunk.
Elemzés a C19H27O4 képlet alapján: számított % C: 68,4, H: 8,2, N: 4,26;
talált % C: 68,2, H: 8,4, N: 4,2.
A kiindulási anyagként felhasznált metil-észtert a következőképpen állítjuk elő.
(i) 5,0 g 4(Z)-6-[2,2-dimetil-4-(3-piridil)-l,3-dioxán-cisz-5-il]-hexénkarbonsav 50 ml metanollal készített oldatához 3,74 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd 75 ml 5 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatba öntjük. A kapott elegyet ecetsavval megsavanyítjuk, és négyszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szántjuk, és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 92 : 8 térfogatarányú diklór-metán-metanol elegyet használunk. Olajos termékként 4,20 g 4(Z)-eritro-8-hidroxi-7-(hidroxi-metil)-8-(3-piridil)-4-okténkarbonsav-metil-észtert kapunk. A termék NMR spektruma nagymértékben hasonló a 12. példa (ii) pontja szerint előállított dióiéhoz.
(ii) 400 mg. az (i) pont szerint kapott diói, 239 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrát, 290 pl dietil-keton és 383 pl ortohangyasav-trimetil-észter 10 ml acetonitrillel készített oldatát 4 órán át keverjük. Az elegyhez 20 ml 5 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk, és az elegyet háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 15 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szántjuk, és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 55 : 45 térfogatarányú etilacetát-hexán elegyet használunk, 218 mg halványsárga, olajos 4(Z)-6-[2,2-dietil-4-(3-piridil)-1,3-dioxancisz-5-il]-hexénkarbonsav-metil-észtert kapunk.
NMR spektrum vonalai (250 MHz, CDC13): 0,87 (3H, t, J = 7 Hz), 1,08 t, J = 7 Hz), 1,49 (IH, m), 1,61 (IH, m), 1,75 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,30 (4H, m),
2.55 (IH, m), 3,65 (3H, s), 3,81 (IH, d, J = 11 Hz),
4.13 (IH, d, J = 11 Hz), 5,20 (IH, m), 5,28 (IH, d,J = 2 Hz), 5,38 (IH, m), 7,31 (IH, m), 7,70 (IH, d, J = 7 Hz), 8,54 (2H, m).
Tómegspektrum csúcsértéke: m/e 348 (M+H)+.
15. példa
A 14. példában leírtak szerint járunk el, de 4(Z)-6[2,2-di-izopropil-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-cisz-5-il]-hexénkarbonsav-metil-észterből indulunk ki. Halványsárga olajként 4(Z)-6-[2,2-di-izopropil-4-(3-piridil)-1,3-dioxancisz-5-il]-hexénkarbonsavat kapunk 82%-os hozammal. NMR spektrum vonalai: 1,04 (12H, m), 1,59 (2H, m),
2.13 (IH, m), 2,28 (4H, m), 2,50 (IH, m), 2,96 (IH,
m), 3,82 (IH, d, J = 11 Hz), 4,18 (IH, d, J = 11 Hz),
5,25 (2H, m), 5,42 (IH, m), 7,33 (IH, m), 7,74 (IH, dm, J = 7 Hz), 8,64 (2H, m).
Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 362 (M+H)+.
Az olajos anyag néhány héten át 4 ’C-on tartva lassan kristályosodik. A szilárd anyagot hexánnal eldörzsölve 74-82 ’C-on olvadó kristályokat kapunk.
Elemzés a C21H3iNO4. 0,25 H2O képlet alapján: számított % C: 68,9, H: 8,6, N: 3,8;
talált % C:69,l, H: 8,8, N: 3,9.
Akiindulási észtert a 14. példa (ii) pontjában leírtak szerint állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy dietilaketon helyett 2,4-dimetil-3-pentanont használunk. A halványsárga, olajos 4(Z)-6-[2,2-di-izopropil-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-cisz-5-il]-hexénkarbonsav-metil-észtert 44%-os hozammal kapjuk.
NMR spektrum vonalai (250 MHz, CDCI3): 1,07 (12H, m), 1,57 (2H, m), 2,13 (IH, m), 2,30 (4H, m), 2,53 (IH, m), 2,96 (IH, m), 3,64 (3H, s), 3,80 (IH, dd, J = 11 és 1,5 Hz),4,14(IH,dm, J= 11 Hz),5,20(lH, m), 5,28 (IH, d, J = 1,5 Hz), 5,35 (IH, m), 7,30 (IH, m), 7,20 (IH, d, J = 7 Hz), 8,55 (2H, m). Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 376 (M+H)+.
16. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de aldehidként 2-metil-2-(4-/metil-szulfonil/-fenoxi)-propanált használunk. Olajos termékként 4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)-2(I -metil-1 -(4-/metil-szulfonil/-fenoxi)-etil-4-(3-piridil)l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsavat kapunk 20%-os hozammal.
NMR spektrum vonalai: 1,45 (6H, s), 1,8-2,45 (7H, m), 3,2 (3H, s), 3,95-4,1 (2H, m), 4,9 (IH, s), 5,15-5,45 (3H, m), 7,2-7,85 (6H, m), 8,45-8,5 (2H, m).
A kiindulási aldehidet a 19. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő. 4-(Metil-tio)-fenolból kiindulva az első lépésben 2-metil-2-(4-/metil-tio/-fenoxi)-propionsav-etil-észtert állítunk elő; az olajos anyagot 20%os hozammal kapjuk.
NMR spektrum vonalai: 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,6 (6H, s), 2,45 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 6,757,2 (4H, m).
Ezt az észtert diklór-metános közegben, szobahőmérsékleten m-klór-perbenzoesavval oxidáljuk. A reakcióelegy feldolgozása után lassan megszilárduló olaj formájában 2-metil-2-(4-/metil-szulfonil/-fenoxi)-propionsav-metil-észtert kapunk, 92%-os hozammal.
NMR spektrum vonalai: 1,25 (3H, q, J = 7 Hz), 1,65 (6H, s), 3,0 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 6,9-6,95 (2H, m), 7,8-7,85 (2H, m).
A kapott terméket DIBAL-lal redukáljuk. Szilárd anyagként 2-metil-2-(4-/metil-szulfonil/-fenoxi)-propanált kapunk, 66%-os hozammal.
NMR spektrum vonalai: 1,5 (6H, s), 3,05 (3H, s),
6,9-7,0 (2H, m), 7,8-7,9 (2H, m), 9,8 (IH, s).
17-19. példa
Az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket a megfelelő aldehidekből:
ll
HU 212 263 Β
J 7. példa:
2-MetiI-2-(2-metoxi-fenoxi)-propanálból 4(Z)-6[(2,4,5-cisz)-2-( 1 -/2-metoxi-fenoxi/-1 -metil-etil)-4-(3 piridil)-l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsavat állítunk elő, 40%-os hozammal. Az olajos termék állás közben megszilárdul.
NMR spektrum vonalai: 1,35 (3H, s), 1,40 (3H, s),
1,55-1,80 (2H, m), 2,20-2,55 (5H, m), 3,78 (3H, s),
3,95-4,25 (2H, m), 4,80 (IH, s), 5,10-5,50 (4H, m),
6.80- 7,10 (4H, m), 7,40-7,75 (2H, m), 8,45-8,60 (2H, m).
18. példa:
2-Metil-2-(2-metil-fenoxi)-propanálból 4(Z)-6[ (2,4,5-cisz)-2-( 1 -/2-metil-fenoxi/-1 -metil-etil)-4-(3-p iridil)-l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsavat állítunk elő 15%-os hozammal. Az olajos anyag állás közben megszilárdul.
NMR spektrum vonalai: 1,40 (3H, s), 1,45 (3H, s),
1.50-1,80 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,15-2,60 (5H, m),
3,95-4,25 (2H, m), 8,50-8,60 (2H, m).
19. példa:
2-Metil-2-(2-nitro-4-metil-fenoxi)-propanálból
4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)-2-(l-/2-nitro-4-metil-fenoxí/-l-metil-etil)-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsavat állítunk elő, 28%-os hozammal. Az olajos anyag állás közben megszilárdul.
NMR spektrum vonalai: 1,45 (6H, s), 1,50-1,80 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,15-2,50 (5H, m), 3,90-4,20 (2H, m), 4,80 (IH, s), 5,05-5,50 (3H, m), 7,10-7,70 (5H, m), 8,45-8,60 (2H, m).
A 17. példában kiindulási anyagként felhasznált
2-metil-2-(2-metoxi-fenoxi)-propanált az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, de 2-metoxi-fenolból és 1,1diklór-2-hidroxi-2-metil-propánból indulunk ki. A termék olajos anyag.
NMR spektrum vonalai: 1,35 (6H, s), 3,75 (3H, s),
6.80- 7,25 (4H, m).
A 18. példában kiindulási anyagként felhasznált
2-metil-2-(2-metil-fenoxi)-propanált az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő, de 2-metil-fenolból és 1,1-diklór-2-hidroxi-2-metil-propánból indulunk ki. A termék olajos anyag.
NMR spektrum vonalai: 1,45 (6H, s), 2,25 (3H, s),
6,6-7,20 (4H, m).
A 19. példában kiindulási anyagként felhasznált
2-metil-2-(2-nitro-4-metil-fenoxi)-propanált a következőképpen állítjuk elő:
(i) 11,48 g 2-nitro-4-metil-fenol 50 ml 1,3-dimetil3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinonnal (DMPU) készített oldatához 5 °C-on, részletekben 3,27 g nátriumhidridet (55 tömeg%-os ásvány olajos diszperzió) adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 C-ra hűtjük, és 13,15 g 2-bróm-2-metilpropionsav-etil-észtert adunk hozzá. Az elegyet 18 órán át körülbelül 100 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 1 mólos vizes nátrium-hidroxid oldat és etil-acetát keverékébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 1 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szántjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5 : 95-ről 10 : 90 térfogatarányig növekvő mennyiségű etil-acetátot tartalmazó etil-acetát-hexán elegyeket használunk. Olajos anyagként 4,48 g 2-metil-2-(2-iiitro-4-metil-fenoxi)-propionsav-etil-észtert kapunk.
NMR spektrum vonalai: 1,25 (3H, t), 1,60 (6H, s), 2,35 (3H, s), 4,25 (2H, q), 6,8-7,6 (3H, m).
(ii) 4,47 g 2-metil-2-(2-nitro-4-metil-fenoxi)-propionsav-etil-észter 50 ml toluollal készített oldatába -78 ”C-on 11,3 ml 1,5 mólos toluolos di-izobutil-alumínium-hidrid (DIBAL) oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át keveijük, majd az elegyhez a reakció teljessé tételéhez szükséges mennyiségben további DIBAL oldatot adunk. A reakció menetét vékonyréteg-kromatografálással követjük. A reakció teljessé tételéhez körülbelül 4,4 ml DIBAL oldatra van szükség. A reakcióelegyet vizes ammónium-klorid oldat és éter beadagolásával elbontjuk, és a kapott elegyet szilikagélen átszűrve derítjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként növekvő mennyiségű (10 : 90-15 : 85 térfogatarány) etil-acetátot tartalmazó etil-acetát/hexán elegyeket használunk. Olajos anyag formájában 1,89 g 2-metil-2-(2-nitro-4-metilfenoxij-propanált kapunk.
NMR spektrum vonalai: 1,45 (6H, s), 2,35 (3H, s),
6,8-7,6 (3H, m), 9,85 (IH, s).
20. példa
0,331 g 4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)-2-(l-/2-metoxi-fenoxi/l-metil-etil)-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav 6 ml DMPU-val készített oldatához 5 °C-on váltakozva 216 mg nátrium-hidridet (50 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) és 0,3 ml etán-tiolt adagolunk. Ezután az elegyet 3 órán át 130-135 °C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és 1 mólos vizes nátrium-hidroxid oldat keverékébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és nátrium-hidroxid oldattal kétszer extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, diklórmetánnal mossuk, és ecetsavval pH 5-6-ra savanyítjuk. A savas elegyet diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Ezeket az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szántjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 3 : 97 és 10 : 90 térfogatarány között növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metanol-diklór-metán elegyeket használunk. 0,253 g 4(Z)-[(2,4,5-cisz)-2-(l-/2-hidroxi-fenoxi7-1 -metil-etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsavat kapunk; az olajos anyag állás közben megszilárdul.
NMR spektrum vonalai: 1,35 (3H, s), 1,45 (3H, s),
1,55-1,80 (2H, m), 2,20-2,55 (5H, m), 4,00-4,35 (2H, m), 4,80 (IH, s), 5,15-5,55 (3H, m), 6,70-7,05 (4H, m), 7,40-7,75 (2H, m), 8,50-8,65 (2H, m).
21. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de aldehidként 2-metoxi-fahéjaldehidet használunk. 4(Z)-6-[(2,4,512
HU 212 263 B cisz)-2-(2E-/2-metoxi-fenil/-etenil)-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsavat kapunk, 18%-os hozammal. Az olajos termék állás közben megszilárdul.
NMR spektrum vonalai; 1,60-1,80 (2H, m), 2,15-2,65 (5H, m), 3,85 (3H, s), 4,00-4,30 (2H, m), 5,10-5,50 (4H, m), 6,30-6,40 (1H, m), 6,85-7,85 (7H, m),
8,50-8,65 (2H, m).
22. példa
Az előző példák bármelyikében leírt savkatalizált aldehid/keton cserebomlási reakciókat úgy is végrehajthatjuk, hogy az 1. példa (v) pontjában ismertetett ,Λ” vegyület (2,2-dimetil-származék) helyett a 14. példában ismertetett 4(Z)-6-[2,2-dietil-4-(3-piridil)-l,3dioxan-cisz-5-il]-hexénkarbonsavból indulunk ki. Az (I) általános képletű vegyületeket általában a metilanalógokéhoz hasonló hozammal kapjuk.
23. példa
0,305 g 4(Z)-6-[2,2-dimetil-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-cisz-5-il]-hexénkarbonsav (az 1. példában ismertetett „A” vegyület) 10 ml acetonitrillel készített oldatához argon atmoszférában 0,468 g 2-naftaldehidet és 0,22 g p-toluol-szulfonsavat adunk. Az elegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűlni hagyjuk. Az elegyet 10 ml etil-acetáttal hígítjuk, és 60 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. A lúgos extraktumot ecetsavval pH = 4 értékre savanyítjuk, és 90 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1:10 és 1 : 5 között növekvő térfogatarányú metanoldiklór-metán elegyeket használunk. Szilárd anyag formájában 0,224 g 4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)-2-(2-naftiI)-4-(3piridi I)-1,3-dioxan-cisz-5-il]-hexénkarbonsavat kapunk; op.: 138-142 ’C.
NMR spektrum vonalai: 1,74 (2H, m), 2,28 (4H, m),
2,64 (1H, m), 4,18-4,34 (2H, m), 5,27 (3H, m),
5,43 (1H, m), 5,88 (1H, s), 7,33-7,68 (4H, m),
7,85-8,02 (5H, m), 8,52-8,63 (2H, m).
Tomegspektrum csúcsértéke: m/e 404 (M+H)+.
Elemzés a C25H25NO4. 0,25 H2O képlet alapján: számított % C: 73,6, H: 6,3, N; 3,4;
talált % C: 73,5, H: 6,3, N: 3,3.
24. példa
A 23. példában leírtak szerint járunk el, de 3-benziloxi-benzaldehidből indulunk ki. 125-128 ’C-on olvadó színtelen szilárd anyagként 4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)-2-(3benzil-oxi-fenil)-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-cisz-5-il]-hexénkarbonsavat kapunk, 43%-os hozammal.
NMR spektrum vonalai: 1,75 (2H, m), 2,28 (4H, m),
2,55 (1H, m), 4,12-4,28 (2H, m), 4,85 (1H, m),
5,12 (2H, s), 5,27 (2H, m), 6,98-7,75 (11H, m),
8,58 (2H, m).
Tomegspektrum csúcsértéke: m/e 459 (M+H)+.
Elemzés a C28H29NO5 képlet alapján: számított % C: 73,2, H: 6,4, N: 3,0;
talált % C: 72,8, H: 6,4, N: 2,9.
25—45. példa
Az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő az „A” vegyület és a megfelelő R'-CHO általános képletű aldehidek reakciójával a következő (VII) általános képletű vegyületeket:
25. példa:
R1 = 3-(4-ciano-benzil-oxi)-fenil-csoport; a termék 149-150 ’C-on olvadó szilárd anyag.
NMR spektrum vonalai: 5,70 (1H, s), 6,95 (1H, m),
7,28 (4H, m), 7,55 (2H, d), 7,65 (2H, d), 7,73 (1H, d), 8,53 (1H, m), 8,62 (1H, s).
26. példa:
R1 = 1-naftil-csoport. A termék 171-172 ’C-on olvadó szilárd anyag.
NMR spektrum vonalai: 6,3 (1H, s), 7,32 (1H, m), 7,52 (3H, m), 7,85 (4H, m), 8,22 (1H, s), 8,52 (1H, d),
8,63 (1H, s).
27. példa:
R1 = 4-(4-ciano-benzil-oxi)-fenil-csoport. A termék 162-164 ’C-on olvadó szilárd anyag.
NMR spektrum vonalai: 5,69 (1H, s), 6,97 (2H, d),
7,36 (1H, m), 7,52 (4H, m), 7.70 (3H, m), 8,53 (2H, m).
28. példa:
R1 = 2-benzil-oxi-fenil-csoport. A termék 142— 144 ’C-on olvadó szilárd anyag.
NMR spektrum vonalai: 6,15 (1H, s), 6,93 (1H, d),
7,05 (1H, t), 7,31 (7H, m), 7,78 (2H, s), 8,51 (1H, d), 8,58 (1H, s).
29. példa:
R1 =4-benzil-oxi-fenil-csoport. A termék 200204 ’C-on olvadó szilárd anyag.
NMR spektrum vonalai: 5,72 (1H, s), 7,02 (2H, d),
7,18 (1H, m), 7,40 (7H, m), 7,72 (1H, s), 8,48 (1H, d), 8,53 (1H, s).
30. példa:
R1 = 4-(3-piridil-metoxi)-fenil-csoport. A termék 174-177 ’C-on olvadó szilárd anyag.
NMR spektrum vonalai: 5,62 (1H, s), 6,93 (2H, d),
7,25 (2H, d), 7,43 (2H, d), 7,69 (2H, s), 8,50 (4H, m).
31. példa:
R1 = 4-fenoxi-fenil-csoport. A termék 142-144 ’Con olvadó szilárd anyag.
NMR spektrum vonalai: 5,72 (1H, s), 7,07 (5H, s), 7,35 (3H, s), 7,55 (2H, s), 7,78 (1H, m), 8,57 (2H, m).
32. példa:
R1 = 3-fenoxi-fenil-csoport. A termék 130-132 ’Con olvadó szilárd anyag.
NMR spektrum vonalai: 5,72 (1H, s), 7,07 (4H, m), 7,82 (1H. m), 8,55 (2H, m).
HU 212 263 Β
33. példa:
R1 = 3-(3-piridil-metoxi)-fenil-csoport. A termék 104-105 ’C-on olvadó szilárd anyag.
NMR spektrum vonalai: 5,70 (IH, s), 6,98 (IH, m),
7,18 (IH, m), 7,33 (4H,m),7,71 (IH, m),7,88(lH, m), 8,55 (3H, m), 8,82 (IH, m).
34. példa:
R1 = 2-(4-ciano-benzil-oxi)-fenil-csoport. A termék 159-162 ’C-on olvadó szilárd anyag.
NMR spektrum vonalai: 6,15 (IH, s), 6,88 (IH, d),
7,09 (IH, t), 7,37 (2H, m), 7,47 (2H, d), 7,58 (2H, d), 7,77 (2H, m), 8,55 (2H, m).
35. példa:
R1 = 2-(3-piridil-metoxi)-fenil-csoport. A termék 131-135 ’C-on olvadó szilárd anyag.
NMR spektrum vonalai: 6,15 (IH, s), 6,92 (IH, d), 7,08 (IH, t), 7,30 (3H, m), 7,72 (3H, m), 8,60 (4H, m).
36. példa:
R' = 4-(benzil-oxi)-3-nitro-fenil-csoport. A termék 150-152 ’C-on olvadó szilárd anyag.
NMR spektrum vonalai: 5,70 (IH, s), 7,12 (IH, d), 7,38 (6H, s), 7,73 (2H, m), 8,04 (IH, d), 8,57 (2H, d).
37. példa:
R'= 3-(l-naftil-metoxi)-fenil-csoport. A termék 115-117 ’C-on olvadó szilárd anyag.
NMR spektrum vonalai: 5,70 (IH, s), 6,52 (IH, m),
7,03 (IH, m), 7,18 (IH, d), 7,33 (3H, m), 7,47 (3H, m), 7,60 (IH, d), 7,81 (3H, m), 8,05 (IH, m), 8,55 (2H, m).
38. példa:
R1 = 3-(2,5-dimetoxi-benzil-oxi)-fenil-csoport. A tennék 53-54 ’C-on olvadó szilárd anyag.
NMR spektrum vonalai: 5,72 (IH, s), 6,82 (2H, m),
7,00(lH. m), 7,15 (2H, m), 7,31 (4H. m), 7,82 (IH, m). 8,57 (2H, m).
39. példa:
R1 = 2-(4-piridil-metoxi)-fenil-csoport. A termék 115-117 ’C-on olvadó szilárd anyag.
NMR spektrum vonalai: 6,14 (IH, s), 6,87 (IH, d), 7,0 (IH, t), 7,12 (IH, m), 7,60 (7H, m), 8,6 (2H, m).
40. példa:
R1 = 2-klór-l-naftil-csoport. A termék 188-190 ’Con olvadó szilárd anyag.
NMR spektrum vonalai: 6,73 (IH, s), 7,2 (IH, s), 7,46 (2H, m), 7,62 (IH, m), 7,75 (3H, m), 8,53 (2H, m),
9,02 (IH, d).
41. példa:
R1 = 2-(2-piridil-metoxi)-fenil-csoport. A termék 86-88 ’C-on olvadó szilárd anyag.
NMR spektrum vonalai: 6,18 (IH, s), 6,92 (IH, d),
7,05 (IH, t), 7,18 (IH, t), 7,29 (2H, m), 7,45 (IH, d). 7,57 (IH, d), 7,76 (2H, dd), 8,55 (3H, m).
42. példa:
R1 = 2-(4-nitro-benzil-oxi)-fenil-csoport. A termék 166-168 ’C-on olvadó szilárd anyag.
NMR spektrum vonalai: 6,14 (IH, s), 6,88 (IH, d),
7,11 (IH, t), 7,32 (2H, m), 7,50 (2H, d), 7,76 (2H, m), 8,16 (2H, m), 8,59 (2H, m).
43. példa:
R1 = 3-(benzil-oxi)-4-metoxi-fenil-csoport. A termék 128-130 ’C-on olvadó szilárd anyag.
NMR spektrum vonalai: 5,62 (IH, s), 6,90 (IH, d), 7,12 (2H, m), 7,44 (6H, m), 7,68 (IH, m), 8,55 (2H, m).
44. példa:
R1 = 3-(3-ciano-benzil-oxi)-4-metoxi-fenil-csoport. A termék 148-149 ’C-on olvadó szilárd anyag.
NMR spektrum vonalai: 5,63 (IH, s), 6,92 (IH, d),
7,13 (2H, m), 7,32 (IH, m), 7,45 (IH, m), 7,58 (IH, m), 7,68 (2H, m), 7,80 (IH, s), 8,55 (2H, m).
45. példa:
R1 = 4-(benzil-oxi)-3-ciano-fenil-csoport. A termék 164-165 ’C-on olvadó szilárd anyag.
NMR spektrum vonalai: 7,41 (7H, m), 7,78 (3H, m),
8,48 (IH, dd), 8,55 (lH,d).
A kiindulási R'-CHO általános képletű benzaldehid-származékok közül az új vegyületeket a következő közös általános eljárással állítjuk elő:
A megfelelő hidroxi-benzaldehidet és benzil-bromid- vagy (bróm-metil)-piridin vegyületet fölöslegesen vett vízmentes kálium-karbonát jelenlétében, etil-metil-ketonos közegben forralás közben reagáltatjuk. A reakció menetét vékonyréteg-kromatografálással (adszorbens: szilikagél) követjük. Amikor a reakció teljessé vált (2-18 óra elteltével), a reakcióelegy folyadékfázisát bepároljuk, és a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként legfeljebb 30 térfogat% hexánt tartalmazó hexán-etil-acetát elegyeket használunk. A kapott R'-CHO általános képletű benzaldehidszármazékokat képződésük után lehetőleg rövid időn belül felhasználjuk. Az előállított új aldehideket és azok fizikai jellemzőit az alábbiakban soroljuk fel:
(1) 3-(4-Ciano-benzil-oxi)-benzaldehid, op.: 9697 ’C.
NMR spektrum vonalai: 5,18 (2H, s), 7,24 (IH, m),
7,50 (5H, m), 7,68 (2H, d), 9,98 (IH, s).
(2) 4-(4-Ciano-benzil-oxi)-benzaldehid, op.: 105— 106 ’C.
NMR spektrum vonalai: 5,23 (2H, s), 7,06 (2H, d), 7,54 (2H, d), 7,69 (2H, d), 7,86 (2H, d), 9,90 (IH, s).
(3) 2-Benzil-oxi-benzaldehid, op.: 42-44 ’C.
NMR spektrum vonalai: 5,20 (2H, s), 7,03 (2H, s), 7,44 (6H, m), 7,86 (IH, m), 10,58 (lH,s).
(4) 4-(3-Piridil-metoxi)-benzaldehid, op.: 7577’C.
NMR spektrum vonalai: 5,16 (2H, s), 7,02 (2H, m), 7,30 (IH, m), 7,76 (3H, m), 8,63 (2H, m), 9,95 (IH, s).
(5) 3-(3-Piridil-metoxi)-benzaldehid, op.: 48-50 ’C. NMR spektrum vonalai: 5,09 (2H, s), 7,47 (5H, m),
7,70 (IH, m), 8,47 (2H, m), 9,90 (IH, s).
HU 212 263 Β (6) 2-(4-Ciano-benzil-oxi)-benzaldehid, op.: 102— 103 ’C.
NMR spektrum vonalai: 5,28 (2H, s), 7,01 (2H, m),
7,55 (3H, m), 7,70 (2H, m), 7,88 (1H, m), 10,55 (1H, s).
(7) 2-(3-Piridil-metoxi)-benzaldehid, op.: 58-59 ’C.
(8) 4-Benzil-oxi-3-nitro-benzaldehid, op.: 86-88 ’C. NMR spektrum vonalai: 5,34 (2H, s), 7,24 (2H, m), 7,42 (4H, m), 8,03 (1H, dd), 8,37 (1H, d), 9,93 (1H, s).
(9) 3-(l-Naftil-metoxi)-benzaldehid, op.: 6364’C.
NMR spektrum vonalai: 5,55 (2H, s), 7,27 (1H, m), 7,52 (7H, m), 7,87 (2H, m), 8,03 (1H, m), 9,98 (1H, s).
(10) 3-(2,5-Dimetoxi-benzil-oxi)-benzaldehid, olajos anyag.
NMR spektrum vonalai: 5,28 (2H, s), 6,83 (2H, d), 7,05 (1H, m), 7,26 (1H, m), 7,45 (3H, m), 9,97 (1H, s).
(11) 2-(4-Piridil-metoxi)-benzaldehid, op.: 137— 140’C.
NMR spektrum vonalai: 5,33 (2H, s), 7,20 (2H, m), 7,52 (2H, d), 7,71 (2H, m), 8,58 (2H, d), 10,48 (1H, s).
(12) 2-(2-PiridiI-metoxi)-benzaldehid, op.: 67-68 ’C. NMR spektrum vonalai: 5,32 (2H, s), 7,06 (2H, m),
7,25 (1H, m), 7,53 (2H, m), 7,75 (1H, m), 7,84 (1H, dd), 8,61 (lH,d), 10,62 (1H, s).
(13) 2-(3-Nitro-benzil-oxi)-benzaldehid, op.: 1 ΙΟΙ 11 ’C.
NMR spektrum vonalai: 5,31 (2H, s), 7,0 (1H, d), 7,1 (1H, t), 7,59 (3H, m), 7,88 (1H, dd), 8,28 (2H, m),
10,36 (lH,s).
(14) 3-(Benzil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid, olajos anyag.
NMR spektrum vonalai: 5,19 (2H, s), 6,99 (1H, m),
7,38 (7H, m), 9,82( 1H, s).
(15) 3-(3-Ciano-benzil-oxi)-4-metoxi-benzaldehid, op.: 113-114 ’C.
NMR spektrum vonalai: 5,20 (2H, s), 7,02 (1H, d),
7,42 (1H, d), 7,49 (2H, m), 7,65 (2H, m), 7,80 (1H, m), 9,83 (lH,s).
(16) 4-(Benzil-oxi)-3-ciano-benzaldehid, op.: 117— 118’C.
NMR spektrum vonalai: 5,32 (2H, s), 7,14 (1H, d),
7,42 (5H, m).
46-47. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 4(Z)-6[(4S,5R)-2,2-dimetil-4-(3-piridil-1,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsavból, valamint 2-metil-2-(2-nitro-4-metilfenoxij-propanálból, illetve 2-(4-metoxi-fenoxi)-2-metil-propanálból indulunk ki. A következő termékeket kapjuk szilárd anyagok formájában:
46. példa:
4(Z)-6-[(2S,4S,5R)-2-( 1 -metil-1 -/2-nitro-4-metilfenoxi/-etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav, hozam: 25%, [a] b = -117,6° (c = 0,635%, etanolban). NMR spektrum vonalai: 1,45 (6H, s), 1,5-1,75 (2H,
m), 2,2-2,4 (8H, m), 3,9-4,2 (2H, m), 4,8 (1H, s),
5,05-5,5 (3H, m), 7,15-7,6 (5H, m), 8,4-8,55 (2H, m).
47. példa:
4(Z)-6-[(2S,4S,5R)-2-( l-/4-metoxi-fenoxi/-l -metiletil)-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav, hozam: 28%, [a]$ = -122,9’ (c = 0,59%, etanolban). NMR spektrum vonalai: 1,35 (3H, s), 1,4 (3H, s),
1,55-1,8 (2H, m), 2,2-2,6 (5H, m), 3,75 (3H, s),
3,9-4,2 (2H, m), 4,75 (1H, s), 5,05-5,5 (3H, m),
6,75-7,7 (6H, m), 8,5-8,6 (2H, m).
Az optikailag aktív kiindulási 2,2-dimetil-l,3-dioxán-hexénkarbonsav-származékot a következőképpen állítjuk elő:
(i) 4,68 g 4S-(-)-izopropil-2-oxazolidinon 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -78 ’C-on, argon atmoszférában 23,9 ml 1,53 mólos hexános butil-lítium oldatot adunk. Az elegyet -50 ’C-ra hagyjuk melegedni, és 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet újra -78 ’C-ra hűtjük, és az elegybe 4,33 g 4-pentenoil-klorid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. A reagens beadagolása után az elegyet még 30 percig -79 ’C-on keverjük, majd -20 ’C-ra hagyjuk melegedni. Az elegyhez 20 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot adunk, és az elegyet háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 20 : 80 térfogatarányú etil-acetát-hexán elegyet használunk. Olajos anyagként 6,34 g (4S)-4-izopropil-3-(4-pentenoil)-oxazolidin-2-ont (,A” vegyület) kapunk.
NMR spektrum vonalai: 0,85-0,95 (6H, m), 2,3-2,5 (3H, m), 2,9-3,2 (2H, m), 4,15^1,5 (3H, m), 4,955,15 (2H, m), 5,75-6,0 (lH,m).
(ii) 6,28 g „A” vegyület 110 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatához 5 ’C-on, argon atmoszférában 32,7 ml 1 mólos diklór-metános dibutil-bor-triflát oldatot, majd 6,25 ml di-izopropil-etil-amint adunk. A reakcióelegyet 30 percig 5 ’C-on keverjük, ezután -78 ’Cra hűtjük, és az elegybe 3,1 ml 3-piridin-karboxaldehidet csepegtetünk. Az elegyet 30 percig -78 ’C-on keverjük, ezután 30 perc alatt -50 ’C-ra hagyjuk melegedni. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 5 ’C-ra hűtjük, és
11,5 ml 30 tömeg/térfogat%-os vizes hidrogén-peroxid oldatot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 50 ml vízbe öntjük, és háromszor 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként kezdetben 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát-hexán elegyet használunk, majd az eluálószer etil-acetát tartalmát fokozatosan 100%-ra növeljük. Szilárd termékként (4S)-3[(2S)-2-(/l S/-1 -hidroxi-1 -/3-piridil/-metil )-pent-4-enoí 1]4-izopropil-oxazolidin-2-ont („B” vegyület) kapunk; op.: 112-113 ’C (toluolból átkristályosítva), [a]® = +136,0° (c = 0,311%, etanolban).
NMR spektrum vonalai: 0,85 (6H, dd, J = 7 Hz), 2,152,7 (4H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 4,3-4,55 (2H, m),
4,95-5,1 (3H, m), 5,65-5,9 (1H, m), 7,25-7,35 (1H, m), 7,75-7,85 (1H, m), 8,5-8,65 (2H, m).
HU 212 263 B (iii) 5,76 g „B” vegyület 40 ml metanollal készített oldatához 5 °C-on 3,65 ml 30 tömeg%-os metanolos nátrium-metoxid oldatot adunk. Az elegyet 15 percig keverjük, majd 10 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot és 50 ml étert adunk hozzá. Az elegyhez az esetleg kivált szervetlen csapadék feloldásához elegendő mennyiségű vizet adunk, és az elegyet háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Olajos termék formájában 3,245 g (2S)-2-[( 1S)-1 -hidroxi-1 -(3-piridil)-metil]-pent-4-én-karbonsav-metil-észtert („C” vegyület) kapunk.
NMR spektrum vonalai: 2,3-2,6 (2H, m), 2,8-2,9 (1H, m), 3,6 (3H, s), 4,95-5,1 (3H, m), 5,65-5,85 (1H, m), 7,25-7,35 (1H, m), 7,7-7,75 (1H, m), 8,45-8,6 (2H, m).
(iv) 767 mg lítium-alumínium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójába hűtés közben 3,88 g „C” vegyület 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 10 ”C alatti érték maradjon. A reagens beadagolása után az elegyet 4 órán át 5 °C-on keverjük. Az elegyhez 20 ml etil-acetátot, ezután 10 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot, végül 10 ml vizet adunk. Az elegyet háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatografálással tisztítjuk. Az eluálást etil-acetáttal kezdjük, majd az eluálószerhez metanolt adunk, és a metanol-tartalmat fokozatosan 1 : 9 térfogatarányig növeljük. Olajos termékként 2,69 g (lS,2R)-2-allil-l-(3-piridil)-l,3-propándiolt („D” vegyület) kapunk.
NMR spektrum vonalai: 1.65-1,8 (1H m), 1,95-2,15 (2H. m). 3,15-3,45 (2H, m). 4,4-4,5 (1H, m), 4,755.0 (3H, m), 5,25 (1H, d, J = 7 Hz), 5,6-5,85 (1H, m), 7,3-7,4 (1H, m), 7,65-7,7 (1H, m), 8,4-8,5 (2H, m).
(v) 2,68 g „D” vegyület 15 ml 2,2-dimetoxi-propánnal készített oldatához 2,91 g p-toluol-szulfonsavmonohidrátot adunk, és az elegyet 18 órán át keverjük. Az elegyhez 10 ml trietil-amint adunk, és az elegyet 50 ml éter és 20 ml víz között megoszlatjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát-hexán elegyet használunk. Olajos anyagként 2,39 g (4S,5R)-5-allil-2,2-dimetil-3-(3-piridil)-1,3-dioxánt („E” vegyület) kapunk.
NMR spektrum vonalai: 1,53 (3H, s), 1,55 (3H, s),
1,6-1,75 (1H, m). 1,9-2,0 (1H, m), 2,3-2,5 (1H, m), 3,85-4,2 (2H, m), 4,9-5,0 (2H, m), 5,27 (1H, d, J = 3 Hz), 5,45-5,7 (1H, m), 7,25-7,35 (1H, m), 7,65-7,7 (1H, m), 8,5-8,6 (2H, m).
(vi) 530 mg „E” vegyület 30 ml metanollal készített. -78 °C-os oldatába a kék szín állandósulásáig ózont vezetünk. Az ózon fölöslegét argonnal kiűzzük, és az elegyhez 1,6 ml metil-szulfidot adunk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml éter és 20 ml víz között megoszlatjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 5 :95 térfogatarányú metanol-metilénklorid elegyet használunk. Olajos anyagként 2[(4S,5R)-2,2-dimetiI-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]-acetaldehidet („F’ vegyület) kapunk.
NMR spektrum vonalai: 1,53 (3H, s), 1,55 (3H, s),
2,15-2,4 (2H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,8-3,85 (1H, m), 4,25-4,35 (1H, m), 5,28 (1H, d, J = 3 Hz),
7,25-7,7 (2H, m), 8,5-8,6 (2H, m), 9,6 (1H, s).
A tennék NMR spektroszkópiai úton meghatározott optikai tisztasága 99%-osnál nagyobb [a meghatározás során a termékhez (R)-(-)-2,2,2-trifluor-l-(9-antril)etanolt adunk, és a 2,7-2,9 ppm közötti vonaltartományt vizsgáljuk, ahol négy dublett jelenik meg 2,77, 2,71,2,82 és 2,85 ppm centrummal (1H, CH-CHO)].
(vii) Az ,F” vegyületet az 1. példa (v) pontjában leírt eljárással alakítjuk át 4(Z)-6-[(4S,5R)-2,2-dimetil4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsavvá; [a]^ = -113,3° (c = 0,465%, etanolban). A termék NMR spektruma lényegében megegyezik az 1. példában leírt racém vegyületével.
48. példa
570 mg 4(Z)-6-[2,2-dimetil-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-cisz-5-il]-hexénkarbonsav és 568 mg 2-(2-ciano4-metil-fenoxi)-2-metiI-propanáI 5 ml acetonitrillel készített oldatához keverés közben 409 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk, és a reakcióelegyet 18 órán át 80 °C-on keverjük. Az elegyhez 40 ml vizet és 4 ml 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, majd kétszer 20 ml éterrel mossuk. A vizes fázist ecetsavval megsavanyítjuk, és háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat kétszer 15 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A gumiszerű maradékot közepes nyomású folyadék-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 70:30:0,1 térfogatarányú etil-acetát-hexán-ecetsav elegyet használunk. Fehér, habszerű anyag formájában 249 mg 4(Z)-6-[(2,4,5cisz)-2-(l-/2-cíano-4-metíl-fenoxi/-l-metiI-etil)-4-(3piridil)-1,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav-hemihidrátot kapunk.
NMR spektrum vonalai: 1,48 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,57 (1H, m), 1,72 (1H, m), 2,09 (0,75 H, s), 2,27 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,43 (1H, m), 4,02 (1H, dm, J = 11 Hz), 4,19 (1H, dd, J = 11 és 1,5 Hz), 4,98 (1H, s), 5,18 (1H, d, J = 2 Hz), 5,25 (1H, m), 5,41 (1H, m), 5,77 (1H, széles), 7,09 (1H, d, J = 9 Hz), 7,28 (3H, m), 7,57 (1H, dm, J = 8 Hz), 8,45 (1H, széles s), 8,51 (1H, széles d, J = 4 Hz).
Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 451 (M+H)+.
Elemzés a C26H30N2O5.0,5 H2O képlet alapján: számított % C: 68,0, H: 6,7, N:6,l;
talált % C: 68,0, H: 6,5, N: 6,0.
A kiindulási anyagként felhasznált aldehidet a következőképpen állítjuk elő:
(i) 19,0 g 2-bróm-4-metil-fenol és 27,7 g 2-bróm-216
HU 212 263 Β metil-propionsav-etil-észter 80 ml 2-butanollal készített oldatához keverés közben 14,0 g vízmentes kálium-karbonátot adunk, és az elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 400 ml vízbe öntjük. A kapott elegyet 300 ml, majd kétszer 150 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 100 ml 1 mólos vizes nátrium-hidroxid oldattal, kétszer 100 ml vízzel, végül 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. Olajos anyagként 2-(2-bróm-4-metil-fenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észtert („A” vegyület) kapunk; fp.: 116-118 °C/0,5 Hgmm; hozam: 18,7 g. NMR spektrum vonalai: 1,28 (H, t, J = 7 Hz), 1,60 (6H, s), 2,26 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8 és 1,5 Hz),
7,35 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 318 (M+NH4)+.
(ii) 10,54 g „A” vegyület 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 3,76 g réz(I)-cianidot adunk. A reakcióelegyet 4,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk (fürdőhőmérséklet: 180 °C). Az elegyet lehűtjük, és keverés közben 14 g vas(III)-klorid és 3,5 ml 12 mólos vizes sósavoldal 55 ml vízzel készített oldatába öntjük. A kapott elegyet még 30 percig keverjük, majd 100 ml, ezután kétszer 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, háromszor 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szántjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 10 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 7,01 g 2-(2-ciano-4-metil-fenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észtert („B” vegyület) kapunk. A színtelen, olajos anyag állás közben, 4 ’C-on lassan kristályosodik, és 5456 “C-on olvadó kristályokat képez.
NMR spektrum vonalai: 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65 (6H, s), 2,91 (3H, s), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 6,74 (1H, d, J = 9 Hz), 7,21 (1H, m), 7,35 (1H, d, J =
Hz).
Tómegspektrum csúcsértéke: m/e 265 (M+NH4)+.
(iii) 2,47 g „B” vegyület 40 ml vízmentes toluollal készített oldatába keverés közben, argon atmoszférában, -70 ’C-on 7,3 ml 1,5 mólos toluolos di-izobutil-alumínium-hidrid oldatot csepegtetünk. Az elegyet még 30 percig -70 ’C-on keverjük, majd 2 ml, 10 térfogat% metanolt tartalmazó toluolt adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük. Az oldatot erélyes keverés közben 50 ml jeges vízbe öntjük, 2 órán át keverjük, majd szilikagélen átszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 75 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 40 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadékkromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1 : 9 térfogatarányú etil-acetát-hexán elegyet használunk. A kapott olajos anyag lassan kristályosodik. A megszilárdult anyagot hexánnal eldörzsöljük és szűrjük.
600 mg 2-(2-ciano-4-metil-fenoxi)-2-metil-propanált kapunk; op.: 60-64 ’C.
NMR spektrum vonalai: 1,50 (6H, s), 2,31 (3H, s), 6,74 (1H, d, J = 9 Hz), 7,26 (1H, m), 7,39 (1H, d, J = 2 Hz), 9,83 (1H, s).
Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 221 (M+NH4)+.
49. példa
A 48. példában leírtak szerint járunk el, de 2-(2-ciano-4-metil-fenoxi)-2-metil-propanál helyett 2-(2-ciano-5-metil-fenoxi)-2-metil-propanálból indulunk ki, és az elegyet 18 óra helyett 48 órán át melegítjük. Fehér hab formájában 4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)-2-(l-/2-ciano-5metil-fenoxi/-1 -metil-etil )-4-( 3-piridil)-1,3-dioxan-5il]-hexénkarbonsavat kapunk 17%-os hozammal.
NMR spektrum vonalai: 1,49 (3H, s), 1,52 (3H, s), 1,59 (1H, m), 1,73 (1H, m), 2,28 (4H, m), 2,36 (3H, s),
2,43 (1H, m), 4,03 (1H, dm, J= 11 Hz), 5,41 (1H, m), 6,92 (1H, dd, J = 7,l Hz), 5,17 (1H, d, J = 2 Hz), 5,23 (1H, m), 7,02 (1H, s), 7,30 (1H, m),
7,36 (1H, d, J = 7 Hz), 7,57 (1H, m), 8,49 (2H, m). Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 451 (M+H)+. Elemzés a C26H30N2O5. 1/2 H2O képlet alapján:
számított % C: 68,0, H: 6,7, N:6,l;
talált % C:68,l, H: 6,5, N: 5,9.
A kiindulási anyagként felhasznált aldehidet a következőképpen állítjuk elő:
(i) A 48. példa (i) pontjában leírtak szerint járunk el, de 2-bróm-4-metil-fenol helyett 2-klór-5-metil-fenolból indulunk ki, és az elegyet 3 óra helyett 18 órán át forraljuk visszafolyatás közben. Színtelen olajként 2-(2-klór-5-metil-fenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észtert kapunk, 72%-os hozammal; fp.: 109110 ’C/0,5 Hgmm.
NMR spektrum vonalai: 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 1,60 (6H, s), 2,26 (3H, s), 4,26 (2H, q, J = 7 Hz), 6,72 (2H, m), 7,21 (1H, d,J = 7Hz).
Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 274 (M+NH4)+.
(ii) A 48. példa (ii) pontjában leírtak szerint járunk el, de 2-(2-bróm-4-metil-fenoxi)-2-metil-propionsavetil-észter helyett 2-(2-klór-5-metil-fenoxi)-2-metilpropionsav-etil-észterből indulunk ki, oldószerként dimetil-formamid helyett DMPU-t használunk, és az elegyet 18 órán át 200 ’C-on tartjuk. A diklór-metános extraktumok bepárlásával kapott folyadékot 200 ml éterben oldjuk, az oldatot a DMPU eltávolítás céljából háromszor 50 ml vízzel mossuk, majd magnéziumszulfát fölött szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot közepes nyomású folyadék-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 1 : 9 térfogatarányú etil-acetát-hexán elegyet használunk. Színtelen olajként 2-(2-ciano5-metil-fenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észtert kapunk, 38%-os hozammal.
NMR spektrum vonalai (250 MHz, CDC13): 1,24 (3H, t, J = 7 Hz), 1,67 (6H, s), 2,33 (3H, s), 4,24 (2H, q, J = 7 Hz), 6,60 (1H, s), 6,84 (1H, dm, J = 8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8 Hz).
Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 265 (M+NH4)+.
(iii) A 48. példa (iii) pontjában leírtak szerint járunk el, de 2-(2-ciano-4-metil-fenoxi)-2-metil-propionsav17
HU 212 263 Β etil-észter helyett 2-(2-ciano-5-metil-fenoxi)-2-metilpropionsav-etil-észterből indulunk ki. 2-(2-Ciano-5-metil-fenoxi)-2-metil-propanált kapunk, 28 %-os hozammal; a kristályos szilárd anyag 57-59 ’C-on olvad.
NMR spektrum vonalai (250 MHz, CDC13): 1,53 (6H,
s), 2,34 (3H, s), 6,62 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8 Hz),
7,47 (1H, d, J = 8 Hz), 9,34 (1H, s).
Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 221 (M+NH4)+.
50. példa
A 48. példában leírtak szerint járunk el, de 2-(2-ciano-4-metil-fenoxi)-2-metil-propanál helyett 2-(2-ciano-4-metoxi-fenoxi)-2-metil-propanálból indulunk ki. 4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)-2-( 1 -/2-ciano-4-metoxi-fenoxi/-1 metil-etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]-hexénkarbon savat kapunk 10%-os hozammal; op.: 130-140 ’C. NMR spektrum vonalai: 1,46 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,58 (1H, m), 1,72 (1H, m), 2,26 (4H, m), 2,42 (1H, m),
3,76 (3H, m), 4,03 (1H, dm, J= 11 Hz), 4,20 (1H, dd, J= 11 és 1,5 Hz), 4,97 (1H, s), 5,17 (1H, d, J = 2 Hz), 5,24 (1H, m), 5,40 (1H, m), 6,93 (1H, d, J =
2,5 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 8 és 2,5 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (1H, m), 7,57 (1H, m), 8,50 (2H, m).
Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 467 (M+H)+.
Elemzés a C26H30N2O6 képlet alapján: számított % C: 66,9, H: 6,5, N: 6,0;
talált % C: 66,5, H: 6,2, N: 5,8.
A kiindulási anyagként felhasznált aldehidet a következőképpen állítjuk elő:
(i) 9,4 g 2-hidroxi-5-metoxi-benzaldehid és 5,37 g hidroxilamin-hidroklorid 100 ml metanollal készített oldatához keverés közben, lassú ütemben 7-es pH-érték eléréséig 2 mólos vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. Az elegyet további 20 percig keverjük, majd 600 ml vízbe öntjük. Az elegyet körülbelül 2 órán át 4 °C-on tartjuk, majd a kivált fehér szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 9,84 g 2-hidroxi5-metoxi-benzaldoximot („A” vegyület) kapunk, 119120 °C-on olvadó fehér kristályok formájában.
NMR spektrum vonalai: 3,77 (3H, s), 6,70 (1H, d, J =
Hz), 6,90 (2H, m), 7,47 (1H, s), 8,19 (1H, s), 9,39 (1H, széles).
Tomegspektrum csúcsértéke: m/e 168 (M+H)+.
(ii) 9,84 g „A” vegyület 50 ml ecetsav-anhidriddel készített oldatát 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd erélyes keverés közben 400 ml jeges vízhez adjuk. 1 óra elteltével a kivált szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot 50 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz keverés közben 150 ml 2 mólos vizes nátriumhidroxid oldatot adunk. Az elegyet még 1 órán át keverjük. A kapott átlátszó oldatot 50 ml éterrel mossuk, 2 mólos vizes sósavoldattal pH = 4 értékre savanyítjuk, és háromszor 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 20 ml vízzel és 20 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 783 g 2-ciano-4-metoxi-fenolt („B” vegyület) kapunk; a fehér szilárd anyag 128-138 ’C-on olvad.
NMR spektrum vonalai (250 MHz, CEX213/DMSO-d6):
3,66 (3H, s), 6,86 (3H, m).
Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 167 (M+NH4)+.
(iii) 745 mg „B” vegyület és 755 mg 2-bróm-2metil-propanál 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 1,38 g vízmentes kálium-karbonátot adunk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyhez 20 ml vizet adunk, és kétszer 20 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 10 ml vízzel, majd 10 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot közepes nyomású folyadék-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 25 : 75 térfogatarányú etil-acetát-hexán elegyet használunk. Színtelen olaj formájában 677 mg 2(2-ciano-4-metoxi-fenoxi)-2-metil-propanált kapunk. NMR spektrum vonalai: 1,47 (6H, s), 3,80 (3H, s), 6,83 (1H, d, J = 9 Hz), 7,03 (2H, m), 9,86 (1H, s).
Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 237 (M+NH4)+.
51. példa
4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)-2-(fenil-difluor-metil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav-metil-észtert a
12. példában leírtak szerint hidrolizálunk. A megsavanyított reakcióelegy extrahálásával kapott szerves oldatot bepároljuk, és a kapott halványsárga olajat hexánnal eldörzsöljük. A képződött szilárd anyagot etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 4(Z)-6[(2,4,5-cisz)-2-(fenil-difluor-metil)-4-(3-piridil)-l,3dioxan-5-il]-hexénkarbonsavat kapunk, 58%-os hozammal; op.: 146-148 ’C.
NMR spektrum vonalai: 1,34 (1H, m), 1,64 (1H, m),
1,99 (3H, m), 2,23 (2H, m), 3,96 (1H, széles d, J =
Hz), 4,13 (1H, széles d, J= 11 Hz), 5,09 (3H, m), 5,35 (1H, m), 7,13 (1H, m), 7,46 (3H, m), 7,60 (3H, m), 8,51 (2H, m).
Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 404 (M+H)+.
Elemzés a C22H23NF2O4 képlet alapján: számított % C: 65,5, H: 5,7, N: 3,5;
talált % C: 65,4, H: 5,8, N: 3,5.
A kiindulási észtert a következőképpen állítjuk elő:
(i) 1,0 g α,α-difluor-fenil-ecetsav-etil-észter [Middleton és Bingham módszerével előállított vegyület; J. Org. Chem. 45, 2883 (1980)] 15 ml vízmentes toluollal készített oldatába keverés közben, argon atmoszférában, -70 ’C-on 15 perc alatt 3,5 ml 1,5 mólos toluolos di-izobutil-alumínium-hidrid oldatot csepegtetünk. Az elegyet további 1 órán át -70 ’C-on keverjük, majd 1 ml metanolt adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és erélyes keverés közben jeges vízbe öntjük. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd szilikagélen átszűrjük, és a szűrlet fázisait elválasztjuk. A vizes fázist háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, kétszer 20 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. Az olajos maradékot közepes nyomású folyadék-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 20 : 80 térfogatarányú etil-acetát-hexán elegyet használunk. 760 mg színtelen olajos anyagot („A” termék) ka18
HU 212 263 Β púnk, ami NMR spektrum alapján α,α-difluor-fenil-acetaldehid, a megfelelő hidrát és a megfelelő hemiacetál elegye.
(ii) A 12. példa (iv) pontjában leírtak szerint járunk el, de hexafluor-aceton-szeszkvihidrát helyett az ,,Α” termékből indulunk ki, és a kromatografálás során eluálószerként 60 : 40 térfogatarányú etil-acetát-hexán elegyet használunk. Viaszos szilárd anyagként 4(Z)-6[(2,4,5-cisz)-2-(fenil-difluor-metil)-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav-metil-észtert kapunk, 31%os hozammal.
NMR spektrum vonalai: 1,30 (1H, m), 1,54 (1H, m),
1,98 (3H, m), 2,20 (2H, m), 3,57 (3H, s), 3,97 (1H, dm, J= 11 Hz), 4,14 (1H, d, J= 11 Hz), 5,08 (3H, m), 5,31 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,47 (3H, m), 7,61 (3H, m), 8,49 (1H, d, J = 1 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 4 és 1 Hz).
Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 418 (M+H)+.
52. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de aldehidként 2-metil-2-(2-/metil-szulfonil/-fenoxi)-propanált használunk. Olajos anyag formájában 4(Z)-6-[(2,4,5cisz)-2-(l-metil-1-/4-(metil-szulfonil)-fenoxi/-etil)-4(3-piridil)-l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsavat kapunk, 29%-os hozammal.
NMR spektrum vonalai: 1,6 (6H, s), 1,7-2,6 (7H, m),
3,2 (3H, s), 4,0-4,25 (2H, m), 5,1 (1H, s), 5,2-5,5 (3H, m), 7,1-8,0 (6H, m), 8,5-8,6 (2H, m).
A kiindulási anyagként felhasznált aldehidet a 16. példában 2-metil-2-(4-/metil-szulfonil/-fenoxi)-propanál előállítására ismertetett eljárással állítjuk elő 2(metil-tio)-fenolból kiindulva. A szilárd 2-metil-2-(2/metil-szulfonil/-fenoxi)-propanált az észterre vonatkoztatva 51%-os hozammal kapjuk.
NMR spektrum vonalai: 1,55 (6H, s), 3,25 (3H, s),
6,85-7,55 (3H, m), 8,0-8,5 (1H, m), 9,85 (1H, s).
A szintézis során a következő közbenső termékeket különítjük el:
a) 2-Metil-2-(2-/metil-tio/-fenoxi)-propionsav-etilészter. Az olajos anyagot a fenolvegyületre vonatkoztatva 38%-os hozammal kapjuk.
NMR spektrum vonalai: 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,6 (6H, s), 2,4 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 6,7-7,2 (4H, m).
b) 2-Metil-2-(2-/metil-szuIfonil/-fenoxi)-propionsav-etil-észter. Az olajos anyagot az a) pont szerinti vegyületre vonatkoztatva 89%-os hozammal kapjuk. NMR spektrum vonalai: 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,7 (6H, s), 3,25 (3H, s), 4,3 (2H, q, J = 7 HZ), 6,97,55 (3H, m), 7,95-8,05 (1H, m).
53-54. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 2-metil2-(2-/metil-tio/-fenoxi)-propanálból, illetve 2-metil-2(4-/metil-tio/-fenoxi)-propanóIból indulunk ki. A következő termékeket kapjuk:
53. példa:
4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)-2-(l-metil-l-/2-(metil-tio)fe-noxi/-etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]-hexénkarbon-sav (szilárd anyag; hozam: 45%).
NMR spektrum vonalai: 1,45 (3H, s), 1,5 (3H, s), 1,55 (2H, m), 2,2-2,5 (8H, m), 4,0-4,25 (2H, m), 5,0 (1H, s), 5,1-5,5 (3H, m), 7,0-7,7 (6H, m), 8,5-8,6 (2H, m).
54. példa:
4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)-2-(l -metil-l-/4-(metil-tio)-fenoxi/-etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav (szilárd anyag; hozam: 26%).
NMR spektrum vonalai: 1,35 (3H, s), 1,4 (3H, s),
1.6- 1,8 (2H, m), 2,2-2,5 (8H, m), 3,95-4,25 (2H, m), 4,75 (1H, s), 5,1-5,5 (3H, m), 6,9-7,75 (6H, m), 8,5-8,6 (2H, m).
A kiindulási aldehideket a 16. példában 2-metil-2(4-/metil-szulfonil/-fenoxi)-propanál élőállítására közöltekhez hasonlóan állítjuk elő.
a) 2-Metil-2-(2-/metil-tio/-fenoxi)-propionsav-etilészter redukálásával 53%-os hozammal 2-metil-2-(2/metil-tio/-fenoxi)-propanált állítunk elő; a termék olajos anyag.
NMR spektrum vonalai: 1,45 (6H, s), 2,4 (3H, s),
6.7- 7,2 (4H,m), 9,9 (1H, s).
b) A fentivel analóg módon állítjuk elő a 2-metil-2(4-/metil-tio/-fenoxi)-propanált; a termék olajos anyag. NMR spektrum vonalai: 1,4 (6H, s), 2,45 (3H, s),
6,75-7,25 (4H,m), 9,85 (1H, s).
55. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de aldehidként 2-(fenil-tio)-benzaldehidet használunk. Szilárd anyag formájában 4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)-4-(3-piridil)-2(2-/fenil-tio-fenil/-l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsavat kapunk, 26%-os hozammal.
NMR spektrum vonalai: 1,7-1,9 (2H, m), 2,2-2,5 (5H, m), 4,1-4,3 (2H, m), 5,2-5,5 (3H, m), 6,15 (1H, m), 7,1-7,9 (11H, m), 8,45-8,6 (2H, m).
A 2-(fenil-tio)-benzaldehidet ismert módon állítjuk elő 2-fluor-benzaldehidből és tiofenolból.
56-57. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de 2-metil2-(2-nitro-4-metoxi-fenoxi)-propanálból, illetve 2-metil-2-(2-metiI-6-nitro-fenoxi)-propanálból indulunk ki. A következő termékeket kapjuk:
56. példa:
4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)-2-(l-metil-l-/2-nitro-4-metoxifenoxi/-etil)-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav (szilárd anyag; hozam: 10%).
NMR spektrum vonalai: 1,35 (6H, s), 1,45-1,7 (2H, m), 2,1-2,4 (5H, m), 3,75 (3H, s), 3,85-4,1 (2H, m), 4,75 (1H, s), 5,0-5,4 (3H, m), 6,9-7,55 (5H, m), 8,4-8,5 (2H, m).
57. példa:
4(Z)-6-[ (2,4,5-cisz)-2-( 1 -metil-1 -/2-metil-6-nitrofenoxi/-etil)-4-(3-piridil)-l ,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav (szilárd anyag; hozam 7%).
HU 212 263 Β
NMR spektrum vonalai; 1,25 (3H, s), 1,3 (3H, s),
1,45-1,65 (2H, m), 2,05-2,4 (8H, m), 3,8-4,05 (2H, m), 4,7 (IH, s), 5,0-5,5 (3H, m), 6,95-7,5 (5H, m), 8,35-8,5 (2H, m).
A kiindulási aldehideket a 16, példában 2-metil-2(4-/metil-szulfonil/-fenoxi)-propanál előállítására közölt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő.
a) 4-Metoxi-2-nitro-fenol alkilezésével 8%-os hozammal 2-metil-2-(2-nitro-4-metoxi-fenoxi)-propionsav-észtert állítunk elő. A termék olajos anyag.
NMR spektrum vonalai: 1,3 (3H, t, J = 7 Hz), 1,6 (6H, s),
3,8 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 7,0-7,3 (3H, m).
Az észter redukálásával 2-metil-2-(2-nitro-4-metoxi-fenoxi)-propanált állítunk elő, 41 %-os hozammal. A tennék narancsvörös olaj.
NMR spektrum vonalai: 1,45 (6H, s), 3,8 (3H, s),
6,9-7,3 (3H,m), 9,85 (IH, s).
b) 2-Metil-6-nitro-fenol alkilezésével 2-metil-2-(2metil-6-nitro-fenoxi)-propionsav-etil-észtert állítunk elő, 8%-os hozammal. A termék olajos anyag.
NMR spektrum vonalai: 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 1,5 (6H, s), 2,3 (3H, s), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 7,057,55 (3H, m).
Az észter redukálásával 2-metil-2-(2-metil-6-nitrofenoxi)-propanált állítunk elő, 65%-os hozammal. A termék sárga olaj.
NMR spektrum vonalai: 1,35 (6H, s), 2,3 (3H, s),
7,1-7.6 (3H,m), 9,85 (IH, s).
58. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, de aldehidként 2-benzoil-benzaldehidet használunk. Szilárd anyag formájában 4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)-2-(2-benzoil-fenil)-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsavat kapunk, 64%-os hozammal.
NMR spektrum vonalai: 1,15-1,45 (2H, m), 1,85-2,25 (5H, m), 3,6-3,9 (2H, m), 4,7-5,3 (3H, m), 5,55 (IH, m), 6,8-7,65 (1 IH, m), 8,05-8,2 (2H, m).
A 2-benzoil-benzaldehid előállítása során 2-(a-hidroxi-benzil)-benzil-alkoholt -50 C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten oxalil-kloriddal és dimetilszulfoxiddal oxidálunk. A terméket 82%-os hozammal kapjuk; a termék szilárd anyag.
NMR spektrum vonalai; 7,4-8,1 (9H, m), 10,05 (IH, s).
A 2-(oc-hidroxi-benzil)-benzil-alkoholt 2-benzoilbenzoesav lítium-alumínium-hidrides redukciójával állítjuk elő, 26%-os hozammal. A termék szilárd anyag.
NMR spektrum vonalai: 2,95 (IH, széles s), 4,45-4,65 (2H, m), 6,05 (IH, s), 7,2-7,4 (9H, m).
59-60. példa
A 23. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő R'-CHO általános képletű benzaldehid-származékokból kiindulva a következő vegyületeket:
59. példa:
2-Metil-2-(fenil-tio)-propanálból 4(Z)-6-[(2,4,5ci sz)-2-( 1 -metil-1 -/fenil-tio/-eti 1 )-4-(3-pi ridil -1,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsavat állítunk elő, 63%-os hozammal. A termék 118-120 C-on olvadó színtelen, szilárd anyag.
NMR spektrum vonalai: 1,32 (6H, s), 1,65 (2H, m),
2,31 (5H, m), 3,90 (IH, d), 4,18 (IH, d), 4,55 (IH, s), 5,00 (IH, d), 5,22 (IH, m), 5,40 (IH, m), 5,70 (IH, m), 7,28 (4H, m), 7,53 (2H, m), 7,62 (IH, d), 8,50 (2H, m).
Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 428 (M+H)+.
60. példa:
2-Metil-2-(4-fluor-fenil-tio)-propanálból 4(Z)-6[(2,4,5-cisz)-2-(l-metil-l-/4-fluor-fenil-tia/-etil)-4-(3piridil)-l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsavat állítunk elő, 61 %-os hozammal. A színtelen, szilárd tennék 109111 C-on olvad.
NMR spektrum vonalai: 1,33 (6H, s), 1,64 (2H, m),
2,34 (5H, m), 3,90 (IH, m), 4,18 (IH, m), 4,56 (IH, s), 5,02 (IH, d), 5,31 (2H, m), 6,94 (2H, m), 7,35 (IH, m), 7,55 (3H, m), 8,52 (2H, m).
Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 444 (M+H)+.
A kiindulási anyagokként felhasznált benzaldehidszármazékokat az 1. példa (vii) pontjában leírt eljárással állítjuk elő.
a) Fenil-tiolból és l,l-diklór-2-hidroxi-2-metilpropánból 2-metil-2-(fenil-tio)-propanált állítunk elő, 40%-os hozammal. A termék olajos anyag.
NMR spektrum vonalai: 1,25 (6H, s), 7,25 (5H, m),
9,28 (IH, s).
Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 194 (M+NH4)+.
b) 4-Fluor-fenil-tiolból és l,l-diklór-2-hidroxi-2metil-propánból 2-metil-2-(4-fluor-fenil-tio)-propanált állítunk elő, 14%-os hozammal. A tennék olajos anyag. NMR spektrum vonalai: 1,31 (6H, s), 6,99 (2H, m),
7,36 (2H, m), 9,28 (IH, s).
Tömegspektrum csúcsértéke: m/e 216 (M+NH4)+.
61. példa
A 23-60. példák bármelyikében leírt savkatalizált aldehid/keton cserebomlási reakciót a 14. példában leírt 4(Z)-6-[2,2-dietil-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsavon is elvégezhetjük a megfelelő 2,2-dimetil-származék helyett [ez a vegyület az 1. példa (v) pontjában leírt „A” vegyület]. Az (I) általános képletű vegyületeket rendszerint a megfelelő 2,2-dimetil-származékokéhoz hasonló hozammal kapjuk.
62. példa
Ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állítjuk elő a következő összetételű, hatóanyagokként (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazó gyógyászati készítményeket:
a) Tabletta:
Hatóanyag 1,0 mg/tabletta
Laktóz (P. Eur. minőségű) 93,25 mg/tabletta
Kroszkarmellóz-nátrium 4,0 mg/tabletta
Kukoricakeményítő (5 tömeg/térfogat%-os vizes pép) 0,75 mg/tabletta
Magnézium-sztearát 1,0 mg/tabletta
b) Tabletta:
Hatóanyag 50,0 mg/tabletta
HU 212 263 Β
Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 223,75 mg/tabletta
Kroszkarmellóz-nátrium 6,0 mg/tabletta
Poli(vinil-pirrolidon) (5 tömeg/
térfogat%-os vizes pép) 2,25 mg/tabletta
Kukoricakeményítő 15,0 mg/tabletta
Magnézium-sztearát 3,0 mg/tabletta
c) Tabletta:
Hatóanyag 100,0 mg/tabletta
Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 182,75 mg/tabletta
Kroszkarmellóz-nátrium 12,0 mg/tabletta
Kukoricakeményítő (5 tömeg/térfo-
gat%-os vizes paszta) 2,25 mg/tabletta
Magnézium-sztearát 3,0 mg/tabletta
d) Kapszula:
Hatóanyag 10,0 mg/kapszula
Laktóz (Ph. Eur. minőségű) 488,5 mg/kapszula
Magnézium-sztearát 1,5 mg/kapszula
e) 50 mg/ml hatóanyag-tartalmú injekció:
Hatóanyag (szabad sav) 5,0 tömeg/térf.%?
1 mólos nátrium-hidroxid oldat 15,0 térf./térf. %
0,1 mólos sósavoldat (a pH 7,6-ra állításához szükséges mennyiség)
Poli(etilén-glikol) 400 4,5 tömeg/térf.%
Injekciós célokra alkalmas víz ad 100%
f) 10 mg/ml hatóanyag-tartalmú injekció:
Hatóanyag (szabad sav) 1,0 tömeg/térf.%
Nátrium-foszfát (EP minőségű) 3,6 tömeg/térf.%
0,1 mólos nátrium-hidroxid oldat 15,0 térf./térf. %
Injekciós célokra alkalmas víz ad 100%
g) 1 mg/ml hatóanyag-tartalmú, pH = 6-ra puffé
rolt injekció:
Hatóanyag (szabad sav) 0,1 tömeg/térf.%
Nátrium-foszfát (EP minőségű) 2,26 tömeg/térf.%
Citromsav 0,38 tömeg/térf.%
Poli(etilén-glikol) 400 3,5 tömeg/térf.%
Injekciós célokra alkalmas víz ad 100%
h) Aeroszol:
Hatóanyag 10,0 mg/ml
Szorbitán-trioleát 13,5 mg/ml
Tri klór-fluor-metán 910,0 mg/ml
Diklór-difluor-metán 490,0 mg/ml
i) Aeroszol:
Hatóanyag 0,2 mg/ml
Szorbitán-trioleát 0,27 mg/ml
Tri klór-fluor-metán 70,0 mg/ml
Diklór-difluor-metán 280,0 mg/ml
Diklór-tetrafluor-etán 1094,0 mg/ml
j) Aeroszol:
Hatóanyag 2,5 mg/ml
Szorbitán-trioleát 3,38 mg/ml
Triklór-fluor-metán 67,5 mg/ml
Diklór-difluor-metán 1086,0 mg/ml
Diklór-tetrafluor-etán 191,6 mg/ml
k) Aeroszol:
Hatóanyag 2,5 mg/ml
Szójalecitin 2,7 mg/ml
Triklór-fluor-metán 67,5 mg/ml
Diklór-difluor-metán 1086,0 mg/ml
Diklór-tetrafluor-etán 191,6 mg/ml
A felsorolt készítmények hatóanyagokként előnyösen a 18., 19., 20., 46. vagy 48. példa szerint előállított vegyületet tartalmazzák.
A tablettákra kívánt esetben ismert módon bélben oldódó bevonatot (például cellulóz-acetát-ftalátot tartalmazó bevonatot) vihetünk fel. Az aeroszolos készítményeket előre beállított mennyiségű aeroszolt kibocsátó adagolóval felszerelt palackokba töltve hozhatjuk forgalomba. Az aeroszolos készítmények szorbitán-trioleát, illetve szójalecitin helyett más szuszpendálószereket, például szorbitán-monooleátot, szorbitán-szeszkvioleátot, polysorbate 80-at, poliglicerin-oleátot vagy olajsavat is tartalmazhatnak.
63. példa
A 12. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a megfelelő észterből indulunk ki. A terméket közepes nyomású folyadék-kromatografálással tisztítjuk; adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 70:30:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán/ecetsav elegyet használunk. 336 mg 4(Z)-6-[(2S,4S,5R)-2-(l-/2-ciano-4etil-fenoxi/-l-metil-etil)-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-5-il]hexénkarbonsavat kapunk; op.: 108-110 ’C (éteres átkristályosítás után).
NMR spektrum adatai: 1,21 (3H, t, J = 2 Hz), 1,48 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,59 (IH, m), 1,74 (IH, m), 2,26 (4H, m), 2,42 (IH, m), 2,60 (2H, q, J = 7 Hz), 4,03 (IH, dm, J = 11 Hz), 4,20 (IH, d, J= 11 Hz), 4,57 (IH, széles), 4,97 (IH, s), 5,18 (IH, d, J = 2Hz), 5,22 (IH, m), 5,41 (IH, m), 7,11 (IH, m), 7,31 (3H, m), 7,58 (IH, dm, J = 8 Hz), 8,50 (2H, széles). Elemzés a C27H32N2O5 képlet alapján:
számított % C: 69,8, H: 6,9, N: 6,0;
talált % C: 69,4, H:7,l, N: 6,0.
Tömegspektrum: m/e = 465 (M+H)+.
[a]D =-127,2’ (c = 0,51 %, metanolban).
A kiindulási anyagként felhasznált észtert a következőképpen állítjuk elő:
(i) 24 ml 1 mólos diklór-metános bór-triklorid oldathoz keverés és jeges hűtés közben, argon atmoszférában 2,44 g 4-etil-fenol 10 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. Ezután az elegyhez 1,64 ml metiltio-cianátot, majd 2,66 g vízmentes alumínium-kloridot adunk. Az elegyet 1 órán át 4 ’C-on keverjük, ezután 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk (fürdőhőmérséklet: 60 °C), végül 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet óvatosan, keverés és jeges hűtés közben 4 mólos nátrium-hidroxid oldathoz adjuk. A kapott elegyet 30 percig 70 °C-on tartjuk, majd lehűtjük. A vizes fázist elválasztjuk, kétszer 25 ml diklór-metánnal mossuk, majd 6 mólos sósavoldattal pH 2 értékre savanyítjuk, és háromszor 75 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, háromszor 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott barna szilárd anyagot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Ezután az anyagot hexánból átkristályosítjuk. 2,56 g 2-ciano-4etil-fenolt („A” vegyület) kapunk; op.: 95-98 ’C.
HU 212 263 Β
NMR spektrum adatai: 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 2,59 (2H, q, J = 7 Hz), 5,70 (IH, széles), 6,90 (IH, m), 7,29 (2H, m).
Tómegspektrum: m/e = 165 (M+NH4)+.
(ii) 420 mg nátrium-hidrid (60 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) 10 ml l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro2(lH)-pirimidinonnal készített szuszpenziójához keverés és jeges hűtés közben, részletekben, argon atmoszférában 1,47 g szilárd „A” vegyületet adunk. A reakcióelegyet még 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 4 ’C-ra hűtjük, és 2,26 g 2-bróm-2-metil-propanál és 2 ml l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinon elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet még 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 50 ml vizet adunk, és a kapott elegyet háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 30 ml vízzel és kétszer 30 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 2,04 g 2-(2-ciano-4-etil-fenoxi)-2metil-propanált („B” vegyület) kapunk, színtelen olaj formájában.
NMR spektrum adatai: 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,51 (6H, s), 2,61 (2H, q, J = 7 Hz), 6,76 (IH, d, J = 7Hz),
7,28 (IH, dd, J = 7,2 Hz), 7,41 (IH, d, J = 2Hz), 9,85 (IH, s).
Tómegspektrum: m/e = 235 (M+NH4)+.
(iii) 460 mg 4(Z)-(7R,8S)-8-hidroxi-7-(hidroxi-metil)-8-(3-piridil)-4-okténkarbonsav-metil-észter („C” vegyület), 481 mg „B” vegyület és 451 mg ortohangyasavtrimetil-észter 5 ml acetonitrillel készített oldatához keverés közben 364 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk, és az elegyel még 1 órán át keverjük. Ezután az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a hűtőt eltávolítjuk, és a fürdő hőmérsékletét 130 ’C-ra növelve 1 óra alatt kidesztilláljuk az oldószert. A maradékot 80 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 20 ml 5 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd kétszer 20 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Az olajos maradékot közepes nyomású folyadék-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 60 térfogat% etilacetátot tartalmazó hexánt használunk. Színtelen olaj formájában 595 mg 4(Z)-6-[(2S,4S,5R)-2-(l-/2-ciano-4etil-fenoxi/-1 -metil-etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]hexénkarbonsav-metil-észtert kapunk.
NMR spektrum adatai: 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,53 (IH, m), 1,71 (IH, m), 2,27 (4H, m), 2,45 (IH, m), 2,61 (2H, q, J = 7 Hz), 3,63 (3H, s), 4,03 (IH, dm, J = 11 Hz), 4,18 (IH, dd, J = 11 és 1 Hz), 4,99 (IH, s), 5,12-5,47 (2H, m), 5,19 (IH, d, J = 2 Hz), 7,11 (IH, m), 7,29 (3H, m), 7,52 (IH, m), 8,46 (IH, d, J= 1,5 Hz), 8,52 (IH, dd, J =
4,5 és 1,5 Hz).
Tómegspektrum: m/e = 479 (M+H)+.
A „C” vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
A 14. példa (i) lépésében leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4(Z)-6-[(4S,5R)-2,2-dimetil-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsavból indulunk ki. Termékként 4(Z)-6-[(7R,8S)-8-hidroxi-7(hidroxi-metil)-8-(3-piridil)-4-okténkarbonsav-metilésztert („C” vegyület) kapunk, 87%-os hozammal. [α]ο = -41,9' (c = 1,3%, metanolban). A termék NMR spektruma hasonló a racém vegyületnek a 14. példa (i) pontjában ismertetett NMR spektrumához.
64—70. példa
A 63. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a következő (VII) általános képletű vegyületeket a megfelelő észterekből:
64. példa:
4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)-2-( 1 -/2-ciano-4-etil-fenoxi/-1 me ti l-etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav; hozam: 60%, op.: 118-119 ’C (éter és hexán elegyéből átkristályosítva). A termék NMR spektruma hasonló a 6. példában ismertetett enantiomeréhez.
Elemzés a C27H32N2O5 képlet alapján: számított % C: 69,8, H: 6,9, N: 6,0;
talált % C: 69,4, H: 7,1, N: 6,1.
Tömegspektrum: m/e = 465 (N+H)+.
65. példa:
4(Z)-6-[(2S,4S,5R)-2-(l-/4-ciano-2-metoxi-fenoxi/l-metil-etil)-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav; hozam: 58%, op.: 133-134 ’C (etil-acetát és éter elegyéből átkristályosítva).
NMR spektrum adatai: 1,40 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,61 (IH, m), 1,73 (IH, m), 2,28 (4H, m), 2,41 (IH, m), 3,81 (3H, s), 4,00 (IH, dm, J= 11 Hz), 4,21 (IH, d, J = 11 Hz), 4,88 (IH, s), 5,12 (IH, d, J = 2 Hz), 5,22 (IH, m), 5,40 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 2 Hz), 7,16 (2H, m), 7,34 (1H, m), 7,59 (IH, dm, J = 8 Hz), 8,54 (2H, széles).
Elemzés a C26H30N2O6 képlet alapján:
számított % C: 67,0, H: 6,4, N: 6,0;
talált % C: 67,0, H:6,l, N: 5,9.
Tömegspektrum: m/e = 467 (M+H)+.
[a] d = -129,3° (c = 0,59%, metanolban).
66. példa:
4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)-2-(1-/2,4-dimetil-fenoxi/-l-metil-etil)-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav; hozam: 74%, op.: 122-124 ’C (éter és hexán elegyéből átkristályosítva).
NMR spektrum adatai: 1,36 (3H, s), 1,41 (3H, s), 1,69 (2H, m), 2,21 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,28 (4H, m),
2,49 (IH, m), 4,02 (IH, dm, J= 11 Hz), 4,24 (IH, széles d, J= 11 Hz), 4,85 (IH, s), 5,13 (IH, d, J = 2 Hz), 5,24 (IH, m), 5,42 (IH, m), 6,89 (3H, m), 7,35 (IH, m), 7,71 (IH, dm, J = 8 Hz), 8,53 (IH, dd, J = 4 és 1 Hz), 8,57 (IH, d, J = 1 Hz).
Elemzés a C26H33NO5 képlet alapján:
számított % C: 71,1, H: 7,5, N: 3,2;
talált % C: 70,8, H: 7,8, N: 3,1.
Tömegspektrum: m/e = 440 (M+H)+.
HU 212 263 Β
67. példa:
4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)-2-(l-/2-bróm-4-metil-fenoxi/-l
-metil-etil)-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav; hozam: 73%, op.: 145-147 C (éter és hexán elegyéből átkristályosítva).
NMR spektrum adatai: 1,43 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,67 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,28 (4H, m), 2,45 (IH, m), 4,03 (IH, dm, J = 11 Hz), 4,23 (IH, d, J= 11 Hz), 4,98 (IH, s), 5,15 (IH, d, J = 2 Hz), 5,24 (IH, m), 5,41 (IH, m), 7,00 (2H, m), 7,33 (2H, m), 7,65 (IH, dm, J = 8 Hz), 8,51 (2H, m).
Elemzés a C25H30BrNO5 képlet alapján: számított % C: 59,5, H: 6,0, N: 2,8;
talált % C: 60,0, H: 6,0, N: 2,8.
68. példa:
4(Z)-6-[(2S,4S,5R)-2-( 1 -/2-nitro-4-(metil-tio)-fenoxi/-1 -metil-etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav; hozam: 59%, op.; 99-102 ’C (éteres átkristályosítás után).
NMR spektrum adatai: 1,45 (6H, s), 1,50-1,80 (2H, m), 2,15-2,45 (5H, m), 2,48 (3H, s), 3,90-4,20 (2H, m), 4,80 (IH, s), 5,05-5,5 (3H, m), 7,18-7,60 (5H, m), 8,40-8.60 (2H, m).
Elemzés a C25H30N2O7S képlet alapján: számított % C: 59,8, H: 6,0, N: 5,6;
talált % C: 59,5, H:6,l, N: 5,8.
Tomegspektrum: m/e = 503 (M+H)+.
[a] = -109 (c = 0,78%, etanolban).
69. példa:
4(Z)-6-[(2S,4S,5R)-2-(l-/4-acetil-2-nitro-fenoxi/1-metil-etiI)-4-(3-piridil)-l ,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav; hozam: 48%, op.: 151-155 ’C (éteres átkristályosítás után).
NMR spektrum adatai: 1,55 (6H, s), 1,55-1,75 (2H, m), 2.15-2,45 (5H, m), 2,55 (3H, s), 3,90-4,20 (2H, m), 4,82 (1H, s), 5,05-5,50 (3H, m), 7,25-7,60 (3H, m), 8,0-8,20 (2H, m), 8,40-8,55 (2H, m).
Elemzés a C26H30N2O8 képlet alapján:
számított % C: 62,6, H: 6,0, N: 5,6;
talált % C: 62,4, H: 6.2, N: 5,3.
Tomegspektrum: m/e = 499 (M+H)+.
[α] β = -92,6° (c = 0,77%, diklór-metánban).
70. példa:
4(Z)-6-[(2S,4S,5R)-2-( 1 -/4-metil-2-nitro-fenoxi/-1 meti 1-etil )-4-(3-piridi 1)-1,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav; hozam: 65%, op.: 114-116 ’C (éter és hexán elegyéből átkristályosítva).
NMR spektrum adatai: 1,42 (6H, s), 1,52-1,75 (2H, m), 2,15-2,47 (8H, m), 3,90-4,17 (2H, m), 4,80 (IH, s), 5,08 (IH, d, J = 2 Hz), 5,15-5,47 (2H, m), 7,13-7,64 (5H, m), 8,42-8,55 (2H, m).
Elemzés a C25H30N2O7 képlet alapján:
számított % C: 63Λ H: 6,4, N: 5,95;
talált % C: 63,7, H: 6,4, N: 5,8.
Tomegspektrum: m/e = 470 (M+H)+.
[a] p = -123,5’ (c = 0,77%, etanolban).
A 64-70. példában kiindulási anyagokként felhasznált észtereket a 63. példa (iii) pontjában leírtakkal analóg módon állítjuk elő a megfelelő aldehidekből. A következő vegyületeket állítjuk elő:
64. példához:
4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)-2-( 1 -/2-ciano-4-etil-fenoxi/-1 metil-etil)-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbon sav-metil-észter; olajos anyag, hozam: 48%. A vegyület NMR spektruma hasonló a 63. példa (iii) pontjában leírt enantiomeréhez.
Tömegspektrum: m/e = 479 (M+H)+.
65. példához:
4(Z)-6-[(2S,4S,5R)-2-(l-/4-ciano-2-metoxi-fenoxi/l-metil-etil)-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav-metil-észter; olajos anyag, hozam: 66%.
NMR spektrum adatai: 1,40 (3H, s), 1,43 (3H s), 1,54 (IH, m), 1,72 (IH, m), 2,27 (4H, m), 2,46 (IH, m),
3,63 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,99 (1H, dm, J = 11 Hz),
4,19 (IH, széles d, J = 11 Hz), 4,89 (IH, s), 5,12 (IH, d, J = 2 Hz), 5,22 (IH, m), 5,41 (IH, m), 7,05 (IH, d, J = 2 Hz), 7,17 (2H, m), 7,31 (IH, m), 7,55 (IH, dm, J = 8 Hz), 8,54 (2H, m).
Tömegspektrum: m/e = 481 (M+H)+.
66. példához:
4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)-2-( 1 -/2,4-dimetiI-fenoxi/-1 -metiletil)-4-(3-piridil)-l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav-metilészter; olajos anyag, hozam: 54% (közepes nyomású folyadék-kromatografálással végzett tisztítás után; eluálószer: 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegy).
NMR spektrum adatai: 1,36 (3H, s), 1,42 (3H, s), 1,58 (IH, m), 1,72 (IH, m), 2,22 (3H, s), 2,26 (3H, s),
2,28 (4H, m), 2,51 (IH, m), 3,63 (3H, s), 4,01 (IH, dm, J= 11 Hz), 4,22 (IH, dd, J = 11 Hz és 1 Hz), 4,86 (IH, s), 5,15 (IH, d, J = 2 Hz), 5,24 (IH, m), 5,39 (IH, m), 6,90 (3H, m), 7,35 (IH, m), 7,68 (IH, széles d, J = 8 Hz), 8,57 (2H, széles). Tömegspektrum: m/e = 454 (M+H)+.
67. példához:
4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)-2-( 1 -/2-bróm-4-metil-fenoxi/1 -metil-etil )-4-(3-piridi I)-1,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav-metil-észter; olajos anyag, hozam: 40%.
NMR spektrum adatai: 1,42 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,55 (IH, m), 1,71 (IH, m), 2,27 (7H, m), 2,49 (IH, m),
3,63 (3H, s), 4,01 (IH, széles d, J = 11 Hz), 4,20 (IH, d, J= 11 Hz), 4,98 (IH, s), 5,17 (IH, d, J =
Hz), 5,23 (IH, m), 5,40 (IH, m), 7,01 (2H, m),
7,30 (2H, m), 7,59 (IH, széles d, J = 8 Hz), 8,52 (2H, m).
Tömegspektrum; m/e = 518 (M+H)+.
68. példához:
4(Z)-6-[(2S,4S,5R)-2-(l-/2-nitro-4-(metil-tio)-fenoxi/-1 -metil-etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav-metil-észter; olajos anyag, hozam: 68%. NMR spektrum adatai: 1,45 (6H, s), 1,45-1,71 (2H,
m), 2,20-2,45 (5H, m), 2,48 (3H, s), 3,62 (3H, s),
3,91^,15 (2H, m), 4,79 (IH, s), 5,08 (IH, d, J =
HU 212 263 B
Hz), 5,10-5,45 (2H, m), 7,23-7,52 (5H, m), 8,478,52 (2H, m).
Tomegspektrum: m/e = 517 (M+H)+.
69. példához:
4(Z)-6-[(2S,4S,5R)-2-(l-/4-acetil-nitro-fenoxi/-lmetil-etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav-metil-észter; olajos anyag, hozam: 84%.
NMR spektrum adatai: 1,53 (3H, s), 1,55 (3H, s),
1,55-1,75 (2H, m), 2,15-2,45 (5H, m), 2,57 (3H, s),
3,62 (3H, s), 3,90-4,15 (2H, m), 4,83 (1H, s), 5,07 (1H, d, J = 2 Hz), 5,10-5,45 (2H, m), 7,23-7,55 (3H, m), 8,05 (1H, dd, J = 9 és 2 Hz), 8,22 (1H,
J = 2 Hz), 8,45-8,55 (2H, m).
Tomegspektrum: m/e = 512 (M+H)+.
70. példához:
4(Z)-6-[(2S,4S,5R)-2-(l-/4-metil-2-nitro-fenoxi/-lmeti 1-etil )-4-( 3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]-hexénkarbon sav-metil-észter; olajos anyag, hozam: 69%.
NMR spektrum adatai: 1,45 (6H, s), 1,5-1,75 (2H, m),
2,15-2,45 (8H. m), 3,62 (3H, s), 3,90-4,18 (2H, m),
4,80 (1H, s), 5,10 (1H, d, J = 2 Hz), 5,15-5,45 (2H, m), 7,13-7,65 (5H, m), 8,43-8,55 (2H, m).
A 65-68. példában kiindulási anyagokként felhasznált észterek előállításához szükséges aldehideket a 63. példa (ii) pontjában leírtakkal analóg módon állítjuk elő. A következő aldehideket állítjuk elő:
65. példához:
2-(4-Ciano-2-metoxi-fenoxi)-2-metil-propanál; színtelen olaj, hozam: 71% (gyorskromatografálással végzett tisztítás után; eluálószer: 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán).
NMR spektrum adatai: 1,38 (6H, s), 3,81 (3H, s), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 2 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8 és 2 Hz), 9,77 (1H, s).
Tomegspektrum: m/e = 237 (M+NH)+.
66. példához:
2-(2,4-Dimetil-fenoxi)-2-metil-propanál; színtelen olaj, hozam: 73% (gyorskromatografálással végzett tisztítás után, eluálószer: 2 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán).
NMR spektrum adatai: 1,41 (6H, s), 2,22 (3H, s), 2,25 (3H, s), 6,55 (1H, d, J = 8 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8 és 2 Hz), 6,97 (1H, széles s), 9,86 (1H, s). Tomegspektrum: m/e = 210 (M+NH4)+.
67. példához:
2-(2-Bróm-4-metil-fenoxi)-2-metiI-propanál; színtelen olaj, hozam: 82% (gyorskromatografálással végzett tisztítás után; eluálószer: 1,5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán).
NMR spektrum adatai: 1,44 (6H, s), 2,28 (3H, s), 6,74 (1H, d, J = 8 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 8 és 2 Hz), 7,39 (1H, d, J = 2 Hz), 9,90 (1H, s).
Tömegspektrum: m/e = 274 (M+NH4)+.
68. példához:
2-(2-Nitro-4-(metil-tio)-fenoxi)-2-metil-propanál; olajos anyag, hozam: 45% (gyorskromatografálással végzett tisztítás után; eluálószer: 15 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán).
NMR spektrum adatai: 1,48 (6H, s), 2,49 (3H, s), 6,99 (1H, d, J = 4 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 4 és 1 Hz), 7,63 (1H, d,J = 1 Hz).
Tömegspektrum: m/e = 273 (M+NH4)+.
69. példához:
2-(4-Acetil-2-nitro-fenoxi)-2-metil-propanál; olajos anyag, hozam: 49% (gyorskromatografálással végzett tisztítás után; eluálószer: 30 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán).
NMR spektrum adatai: 1,58 (6H, s), 2,60 (3H, s), 6,96 (1H, d, J = 9 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 9 és 2 Hz), 8,36 (1H, d,J = 2Hz).
Tömegspektrum: m/e = 269 (M+NH4)+.
A 70. példa szerinti vegyület előállításához szükséges 2-metil-2-(2-nitro-4-metil-fenoxi)-propanált a következőképpen állítjuk elő:
(i) 11,48 g 2-nitro-4-metil-fenol 50 ml 1,3-dimetil3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinonnal készített, 5 °C-ra hűtött oldatához részletekben 3,27 g nátriumhidridet (55 tömeg%-os ásványolajos diszperzió) adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 °C-ra hűtjük, és 13,15 g 2-bróm-2-metilpropionsav-etil-észtert adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át körülbelül 100 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 1 N vizes nátrium-hidroxid oldat és etil-acetát keverékébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, 1 N vizes nátrium-hidroxid oldattal kétszer mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajos anyagot gyors oszlopkromatografálással tisztítjuk; eluálószerként 5 : 95 és 10 : 90 között változó térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyeket használunk. Olaj formájában 4,48 g 2metil-2-(2-nitro-4-metil-fenoxi)-propionsav-etil-észtert kapunk.
NMR spektrum adatai: 1,25 (3H, t), 1,60 (6H, s), 2,35 (3H, s), 4,25 (2H, q), 6,8-7,6 (3H, m).
(ii) 4,47 g 2-metil-2-(2-nitro-4-metil-fenoxi)-propionsav-etil-észter 50 ml toluollal készített oldatát -78 “Cra hűtjük, és az oldatba 11,3 ml 1,5 mólos toluolos di-izobutil-alumínium-hidrid oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd addig adunk hozzá további di-izobutil-alumínium-hidrid oldatot, amíg a reakció vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint teljessé nem válik (ehhez körülbelül 4,4 ml diizobutil-alumínium-hidrid oldatra van szükség). A reakcióelegyet vizes ammónium-klorid oldat és éter beadagolásával elbontjuk. A kapott elegyet szilikagélen keresztülszűrve derítjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot gyors oszlopkromatografálással tisztítjuk; eluálószerként 10:90 és 15:85 között növekvő térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyeket használunk. Olaj formájában 1,89 g 2-metil-2(2-nitro-4-metil-fenoxi)-propanált kapunk.
HU 212 263 Β
NMR spektrum adatai: 1,45 (6H, s), 2,35 (3H, s),
6,8-7,6 (3H,m), 9,85 (1H, s).
A 68. példa szerinti vegyület előállításához szükséges aldehid kialakításában kiindulási anyagként felhasznált 2-nitro-4-(metil-tio)-fenolt a következőképpen állítjuk elő:
0,85 g nátrium-nitrát és 0,044 g lantán(III)-nitrát ml tömény sósav és 8 ml víz elegyével készített oldatához 1,4 g 4-(metil-tio)-fenol 30 ml éter és 5 ml metanol elegyével készített oldatát adjuk. 48 óra elteltével, amikor a reakcióelegy narancsvörösre színeződik, az elegyet kétszer 30 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott narancsvörös olajat gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. Narancsvörös szilárd anyag formájában 0,82 g 2-nitro-4-(metil-tio)-fenolt kapunk.
NMR spektrum adatai: 2,50 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 9 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 9 és 2 Hz), 7,96 (1H, d, J = 2 Hz), 10,48 (lH,s).
Tómegspektrum: m/e = 185 (M)+.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű 1,3-dioxán-alkénkarbonsav-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben n értéke 1 vagy 2, és
    a) R2 hidrogénatomot jelent, és ugyanakkor R1 jelentése (i) pentafluor-etil-csoport, vagy (ii) az aromás gyűrűn adott esetben egy halogénvagy ciano-szubsztituenst hordozó fenil-tio-(l —4 szénatomos )-alkil-, tienil-, furil- vagy naftilcsoport, vagy (iii) a) általános képletű csoport, amelyben
    A2 vegyértékkötést, az egyik szénatomon adott esetben részlegesen vagy teljesen fluorozott 1-4 szénatomos alkiléncsoportot, oxi-(l—4 szénatomos)-alkilén-csoportot vagy 2-6 szénatomos alkiléncsoportot jelent,
    R* 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfmil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonilvagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, és
    Ry hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy cianocsoportot jelent; vagy (iv) b) általános képletű csoport, amelyben
    Q2 fenil-, piridil- vagy naftilcsoportot jelent, és
    A3 oxi-, tio-, karbonil-, vagy 1-6 szénatomos alkilénoxi-csoportot jelent, és a b) általános képletű csoportban szereplő bármely aromás gyűrűhöz adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig nitro-, cianoés/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport kapcsolódhat; vagy
    b) R1 és R2 egyaránt trifluor-metil-csoportot jelent; vagy
    c) R1 és R2 azonos vagy eltérő 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent úgy, hogy összesen 5-9 szénatomot tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy
    a) R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (V) általános képletű 1,3-dioxán-vegyületet - a képletben n értéke a tárgyi kör szerinti, és Ra és Rb egyike hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot, másika pedig metilvagy etilcsoportot jelent - sav jelenlétében fölöslegben vett R’-CHO általános képletű aldehiddel - a képletben R1 jelentése a tárgyi kör szerinti a trifluor-metil- és 1-6 szénatomos alkilcsoportok kivételével - vagy annak hidrátjával, acetáljával vagy hemiacetáljával reagáltatunk; vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben az R1 csoport hidroxil-szubsztituenst tartalmaz, egy megfelelő, védett hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület védőcsoportját lehasítjuk; vagy
    c) egy (VI) általános képletű észtert - a képletben n, R1 és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, és R9 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben egy vagy két halogén-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó fenil- vagy benzilcsoportot jelent - elbontunk;
    és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható iont szolgáltató bázissal vagy savval reagáltatva vagy más ismert sóképzési módszerrel gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk, és/vagy kívánt esetben optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek előállítására a szintézist optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával végezzük, vagy a racém (I) általános képletű vegyületeket rezolváljuk.
    (Elsőbbség: 1989. 10. 16.)
  2. 2. Eljárás racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű 1,3-dioxán-alkénkarbonsav-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben n értéke 1 vagy 2, és
    a) R2 hidrogénatomot jelent, és ugyanakkor R1 jelentése (i) adott esetben egy halogén- vagy ciano-szubsztituenst hordozó tienil-, furil- vagy naftilcsoport, vagy (ii) a) általános képletű csoport, amelyben
    A2 vegyértékkötést, az egyik szénatomon adott esetben részlegesen vagy teljesen fluorozott 1-4 szénatomos alkiléncsoportot, oxi-(l-4 szénatomos)-alkilén-csoportot vagy 2-6 szénatomos alkiléncsoportot jelent,
    R* 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil- vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, és
    Ry hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy cianocsoportot jelent; vagy (iii) b) általános képletű csoport, amelyben
    HU 212 263 Β
    Q2 fenil-, piridil- vagy naftilcsoportot jelent, és A3 tio-, karbonil- vagy 1-6 szénatomos alkilén-oxicsoportot jelent, és a b) általános képletű csoportban szereplő bármely aromás gyűrűhöz adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig nitro-, cianoés/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport kapcsolódhat; vagy
    b) R1 és R2 azonos vagy eltérő 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent úgy, hogy összesen 5-9 szénatomot tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy
    a) R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (V) általános képletű 1,3-dioxán-vegyületet - a képletben n értéke a tárgyi kör szerinti, és Ra és Rb egyike hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot, másika pedig metilvagy etilcsoportot jelent - sav jelenlétében fölöslegben vett R'-CHO általános képletű aldehiddel - a képletben R1 jelentése a tárgyi kör szerinti 1-6 szénatomos alkilcsoport kivételével - vagy annak hidrátjával, acetáljával vagy hemiacetáljával reagáltatunk; vagy
    b) egy (VI) általános képletű észtert - a képletben n, R1 és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, és R9 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben egy vagy két halogén-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó fenil- vagy benzilcsoportot jelent - elbontunk;
    és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható iont szolgáltató bázissal vagy savval reagáltatva vagy más ismert sóképzési módszerrel gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk, és/vagy kívánt esetben optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek előállítására a szintézist optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával végezzük. vagy a racém (I) általános képletű vegyületeket rezol váljuk.
    (Elsőbbsége: 1988. 10. 21.)
  3. 3. Eljárás racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű 1,3-dioxán-alkénkarbonsav-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - a képletben n értéke 1 vagy 2, és
    a) R2 hidrogénatomot jelent, és ugyanakkor R1 jelentése (i) pentafluor-etil-csoport, vagy (ii) adott esetben egy halogén- vagy ciano-szubsztituenst hordozó tienil-, furil- vagy naftilcsoport, vagy (iii) a) általános képletű csoport, amelyben
    A2 vegyértékkötést, az egyik szénatomon adott esetben részlegesen vagy teljesen fluorozott 1-4 szénatomos alkiléncsoportot, oxi-(l—4 szénatomos)-alkilén-csoportot vagy 2-6 szénatomos alkiléncsoportot jelent,
    Rx 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-szulfmil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonilvagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, és
    Ry hidrogénatomot, halogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy cianocsoportot jelent; vagy (iv) b) általános képletű csoport, amelyben Q2 fenil-, piridil- vagy naftilcsoportot jelent, és A3 oxi-, tio-, karbonil- vagy 1-6 szénatomos alkilénoxi-csoportot jelent, és a b) általános képletű csoportban szereplő bármely aromás gyűrűhöz adott esetben egy vagy két azonos vagy eltérő szubsztituens, éspedig nitro-, ciano- és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport kapcsolódhat; vagy
    b) R1 és R2 egyaránt trifluor-metil-csoportot jelent; vagy
    c) R1 és R2 azonos vagy eltérő 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent úgy, hogy összesen 5-9 szénatomot tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy
    a) R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására egy (V) általános képletű
    1,3-dioxán-vegyületet - a képletben n értéke a tárgyi kör szerinti, és Ra és Rb egyike hidrogénatomot, metilcsoportot vagy etilcsoportot, másika pedig metil- vagy etilcsoportot jelent - sav jelenlétében fölöslegben vett R'CHO általános képletű aldehiddel - a képletben R1 jelentése a tárgyi kör szerinti a trifluor-metil- és 1-6 szénatomos alkilcsoportok kivételével - vagy annak hidrátjával, acetáljával vagy hemiacetáljával reagáltatunk; vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelyben az R' csoport hidroxil-szubsztituenst tartalmaz, egy megfelelő, védett hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület védőcsoportját lehasítjuk; vagy
    c) egy (VI) általános képletű észtert - a képletben n, R1 és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, és R9 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben egy vagy két halogén-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituenst hordozó fenil- vagy benzilcsoportot jelent - elbontunk;
    és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható iont szolgáltató bázissal vagy savval reagáltatva vagy más ismert sóképzési módszerrel gyógyászatilag alkalmazható sóikká alakítjuk, és/vagy kívánt esetben optikailag aktív (I) általános képletű vegyületek előállítására a szintézist optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával végezzük, vagy a racém (I) általános képletű vegyületeket rezolváljuk. (Elsőbbség: 1989.08. 18.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás 4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)-2-( 1 -/2-metil-fenoxi/-1 -metil-eti 1 )4-(3-piridi 1)-1,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav, 4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)-2-( 1 -/2-nitro-4-metil-fenoxi/-1 -metiletil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-iI]-hexénkarbonsav, 4(Z)-6-[(2,4,5-cisz)-2-(l-/2-ciano-4-metil-fenoxi/-l-metil-etil)-4-(3-piridil)-1,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav, 4(Z)-6- [(2,4,5-ci sz)-2-( 1 -/2-ciano-4-metoxi-fenoxi/-1 meti 1 -etil )-4-(3-piridi 1)-1,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav, 4(Z)-6-[(2S,4S,5R)-2-(l-metil-l-/2-nitro-4-metil-fenoxi/-etil )-4-(3-piridi 1)-1,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav, és a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és reagenseket használunk.
    (Elsőbbség: 1988. 10. 21.)
  5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás 4(Z)-6-[(2,4,526
    HU 212 263 B cisz)-2-(l-/2-hidroxi-fenoxi/-l-metil-etil)-4-(3-piridil) -l,3-dioxan-5-il]-hexénkarbonsav és gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket és reagenseket használunk.
    (Elsőbbség: 1989.08. 18.)
  6. 6. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját - a képletben n, R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott - a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1989. 10. 16.)
  7. 7. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerint előállított racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját - a képletben n, R1 és R2 jelentése a 2. igénypontban megadott - a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítménnyé alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1988. 10. 21.)
  8. 8. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerint előállított racém vagy optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját - a képletben n, R1 és R2 jelentése a 3. igénypontban megadott - a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU895320A 1988-10-21 1989-10-16 Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU212263B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888824668A GB8824668D0 (en) 1988-10-21 1988-10-21 Alkenoic acids
GB888824667A GB8824667D0 (en) 1988-10-21 1988-10-21 Carboxylic acids
GB898918937A GB8918937D0 (en) 1989-08-18 1989-08-18 Acid derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU895320D0 HU895320D0 (en) 1990-01-28
HUT58075A HUT58075A (en) 1992-01-28
HU212263B true HU212263B (en) 1996-04-29

Family

ID=27264134

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895320A HU212263B (en) 1988-10-21 1989-10-16 Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00227P HU211522A9 (en) 1988-10-21 1995-06-16 Pyridine derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00227P HU211522A9 (en) 1988-10-21 1995-06-16 Pyridine derivatives

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5053415A (hu)
EP (1) EP0365328B1 (hu)
JP (1) JPH0699426B2 (hu)
KR (1) KR0161260B1 (hu)
AT (1) ATE136304T1 (hu)
AU (1) AU627230B2 (hu)
CA (1) CA2001160C (hu)
DE (1) DE68926144T2 (hu)
DK (1) DK513789A (hu)
ES (1) ES2087868T3 (hu)
FI (1) FI93545C (hu)
GR (1) GR3019550T3 (hu)
HU (2) HU212263B (hu)
IE (1) IE81170B1 (hu)
IL (1) IL92028A (hu)
MY (1) MY104242A (hu)
NO (1) NO173735C (hu)
PH (1) PH27054A (hu)
PL (2) PL163045B1 (hu)
PT (1) PT92035B (hu)
RU (1) RU2045526C1 (hu)
ZW (1) ZW12889A1 (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8901201D0 (en) * 1988-02-16 1989-03-15 Ici Plc Pyridine derivatives
US5248780A (en) * 1988-02-16 1993-09-28 Imperial Chemical Industries, Plc Pyridyl substituted alkenoic acid derivatives
IE66512B1 (en) * 1989-02-28 1996-01-10 Ici Plc Heterocyclic ethers as 5-lipoxygenase inhibitors
GB9021571D0 (en) * 1990-10-04 1990-11-21 Ici Plc Heterocyclic acids
FR2702213B1 (fr) * 1993-03-02 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1-(1R,2R).
US5371096A (en) * 1993-08-27 1994-12-06 Ciba-Geigy Corporation (3-pyridyl)tetrafuran-2-yl substituted carboxylic acids
IN2015DN00502A (hu) * 2006-01-18 2015-06-26 Evolva Sa
CA2676437A1 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Evolva Sa Substituted 1,3-dioxanes and their uses
US8486994B2 (en) 2007-01-18 2013-07-16 Evolva Sa Prodrugs of substituted 1,3-dioxanes and their uses
SI3141542T1 (sl) 2011-12-28 2020-11-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituirane spojine benzaldehida in metode njihove uporabe pri povečanju oksigenacije tkiva
WO2013102145A1 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
CN105246477A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
KR101971385B1 (ko) 2013-03-15 2019-04-22 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN105073728A (zh) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
WO2014145040A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
EA028529B1 (ru) 2014-02-07 2017-11-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Кристаллические полиморфные формы свободного основания 2-гидрокси-6-((2-(1-изопропил-1н-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил)метокси)бензальдегида
MX2018006832A (es) 2015-12-04 2018-11-09 Global Blood Therapeutics Inc Regimenes de dosificacion de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-piraz ol-5-il)-piridin-3-il)-metoxi)-benzaldehido.
TWI663160B (zh) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
CN106700129B (zh) * 2016-10-20 2018-11-23 北京吉海川科技发展有限公司 一种位阻酚的酯类抗氧化剂及其制备方法和应用
EP3860975B1 (en) 2018-10-01 2023-10-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8310407D0 (en) * 1982-05-12 1983-05-25 Ici Plc 1 3 - dioxan -5- ylalkenoic acids
GB8330099D0 (en) * 1983-11-11 1983-12-21 Ici Plc Cycloalkane derivatives
US4554011A (en) * 1984-08-24 1985-11-19 Chevron Research Company Herbicidal 2S-(2β,4β,5β)-5-Arylmethoxy-4-substituted 2-alkyl-1,3-dioxane derivatives
GB8511895D0 (en) * 1985-05-10 1985-06-19 Ici Plc Heterocyclic compounds
GR861209B (en) * 1985-05-10 1986-08-29 Ici Plc Process for preparing novel alkene derivatives
GB8511894D0 (en) * 1985-05-10 1985-06-19 Ici Plc Phenol derivatives
AT387860B (de) * 1985-09-16 1989-03-28 Optical Sensing Technology Verfahren und vorrichtung zur tumordiagnose mittels sera
GB8709794D0 (en) * 1987-04-24 1987-05-28 Ici Plc Heterocyclic acids
GB8901201D0 (en) * 1988-02-16 1989-03-15 Ici Plc Pyridine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0365328B1 (en) 1996-04-03
NO173735B (no) 1993-10-18
ATE136304T1 (de) 1996-04-15
FI93545C (fi) 1995-04-25
HU211522A9 (en) 1995-11-28
CA2001160A1 (en) 1990-04-21
IE893300L (en) 1990-04-21
AU627230B2 (en) 1992-08-20
HUT58075A (en) 1992-01-28
RU2045526C1 (ru) 1995-10-10
IE81170B1 (en) 2000-05-31
EP0365328A2 (en) 1990-04-25
IL92028A (en) 1994-06-24
ES2087868T3 (es) 1996-08-01
NO894190L (no) 1990-04-23
CA2001160C (en) 2000-09-05
DK513789A (da) 1990-04-22
MY104242A (en) 1994-02-28
NO173735C (no) 1994-01-26
PT92035A (pt) 1990-04-30
JPH0699426B2 (ja) 1994-12-07
PL163045B1 (pl) 1994-02-28
KR900006324A (ko) 1990-05-07
KR0161260B1 (ko) 1998-12-01
JPH02164877A (ja) 1990-06-25
PT92035B (pt) 1995-05-31
PH27054A (en) 1993-02-01
FI93545B (fi) 1995-01-13
DE68926144T2 (de) 1996-10-17
HU895320D0 (en) 1990-01-28
GR3019550T3 (en) 1996-07-31
IL92028A0 (en) 1990-07-12
AU4293689A (en) 1990-04-26
PL163178B1 (pl) 1994-02-28
ZW12889A1 (en) 1989-12-06
FI895007A0 (fi) 1989-10-20
DK513789D0 (da) 1989-10-16
PL286429A1 (en) 1991-04-22
EP0365328A3 (en) 1990-11-28
US5053415A (en) 1991-10-01
DE68926144D1 (de) 1996-05-09
NO894190D0 (no) 1989-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU212263B (en) Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU198467B (en) Process for producing 2,4-diphenyl-1,3-dioxanes
JP2620298B2 (ja) １，３‐ジオキサンアルカノイツク酸誘導体、その製法、これを含有する心臓及び血管の疾病の治療剤及び中間体
EP0329360B1 (en) Pyridine derivatives
KR100191763B1 (ko) 헤테로시클릭산
HU198466B (en) Process for producing dioxanyl-hexenecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
US5248780A (en) Pyridyl substituted alkenoic acid derivatives
RU2040525C1 (ru) 1,3-дииоксаноновые производные алкеновой кислоты или их фармацевтически приемлемая соль

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: ZENECA LTD., GB

HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ASTRAZENECA AB, SE

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee