PL163045B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,3-di oksanoalkenowego PL PL PL - Google Patents

Abstract

1 ,3 - d io k s a n o a l k e n o w e g o o w z o r z e 1 . w k t ó r y m n o z n a c z a lic z b e c a lk o w it a 1 l u b 2 , X o z n a c z a w o d ó r, g r u p e h y d r o k s y lo w a l u b ( 1 - 4 C ) a lk o k s y lo w a , Y o z n a c z a g r u p e m e t y le n o o k s y , w in y le n o w a l u b e ty le n o w a , A o z n a c z a g r u p e (1 - 6 C ) a ik lle n o w a , a p o n a d to a ) R 2 o z n a c z a w o d ó r, R 1 o z n a c z a g r u p e o w z o r z e R 3, A 2 w k t ó r y m R 3 o z n a c z a g r u p e fe n y lo w a , p o d s t a - w io n a p o d s t a w n ik ie m t a k im , j a k g r u p a ( 1 - 4 C )a l k i l o w a , ( 1 -4 C ) a l k o k s y lo w a , ( 2 -5 C ) a lk e n y lo w a , ( 1 - 4 C ) a l k iloto o, ( 1 - 4 C ) a l ikilo s u l fin y lo w a , ( 1 - 4 C )a k l i lo s u lf o n y lo w a , ( 2 - 5 C ) a l - k a n o ilo w a , k a r b o k s y lo w a , [( 1 -4 C ) a lk o k s y ] -k a r b o n y lo w a , [N - ( 1 - 4 C ) a l k i l o ] k a r b a m o ilo w a , ( 1 - 5 C ) a lk a n o ilo a m in o w a l u b ( 1 -4 C ) a lk ilo w a , p o d s t a w io n a g r u p a ( 1 - 4 C ) a l k o k s y l o - w a , c y ja n o w a , k a r b o k s y lo w a l u b [(1 -4 C ) a l k o k s y ] k a r b o - n y lo w a , a g r u p a fe n y lo w a m o z e e w e n t u a ln ie z a w ie r a c d r u g i p o d s t a w n ik t a k i , j a k g r u p a ( 1 - 4 C ) a lk ilo w a , ( 1 - 4 C ) - a l k o k s y l o w a , tri f lu o r o m e t y lo w a , n it r o w a , c y ja n o w a l u b a t o m c h lo r o w c a , a lb o R 3 o z n a c z a g r u p e ti e n y lo w a l u b f u r y lo w a , e w e n t u a ln ie p o d s t a w io n a 1 l u b 2 p o d - s t a w n i k a m i n ie z a le z n ie w y b r a n y m i z g r u p y o b e jm u ja c e j a t o m c h lo r o w c a , g r u p e ( 1 - 4 C ) a l k i lo w a , n it r o w a i c y j a n o - w a , A 2o z n a c z a g r u p e ( 1 -6 C ) a lk ile n o w a , o k s y ( 1- 6 C ) a l k i - le n o w a l u b ( 2 -6 C ) a l k e n y le n o w a , p r z y c z y m d o t r z e c h a t o m ów w e g la k a z d e j z t y c h g r u p m o z e b y c c a lk o w ic ie l u b c z e s c io w o f lu o r o w a n y c h , a lb o A 2 o z n a c z a b e z p o - s r e d n ie w ia z a n ie z R 3 , b) R 1 i R 2 n ie z a le z n ie o z n a c z a j a g r u p e a l k i low a a lb o r a z e m tw o r z a g r u p e a lk ile n o w a t a k , z e R 1 i R 2 r a z e m z a w ie r a ja 5 - 9 a t o m ó w w e g la , R 4 o z n a c z a g r u p e h y d r o - k s y lo w a , f iz jo lo g ic z n ie d o p u s z c z a l n a r e s z t e a lk o h o lo w a l u b g r u p e (1- 4 C ) a l k a n o s u lf o n a m i d o w a l u b ic h f a r m a - c e u t y c z n ie d o p u s z c z a l n y c h s o li, znamienny tym, ze 1 , 3 - d io k s a n o w z o r z e 5 , w k t ó r y m j e d e n . . . . Wzór 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,3-dlokszaoelklaowθgo, z w szczególności pochodnych kwasu 1,3-dgokβaa-5-ygaalkngowθgo ^^ιπ^ου^ grupę SlΓydygooę zmiennę w pozycji 4 pierścienia 1,3-dgok8anowlgo. Kwasy sposobem według wynalazku maj clnal właściwości farmaceutyczne i nadaję się do wytwarzania środków fz rmacautycznych.

Wiadomo, że Mlaboglk kwasu lrachldonoolgo, ^^boksm A2 /dalej nwzyoaaw *ΤΧΑ₂·/ zkwadwi silny czynnik zwężajęcy naczynia oraz silny czynnik zkupiwjęyy płytki krwi. TXA₂ etanowi również silny zoιerwcr dskrzegowlgd i tchawiczego mięśnie gładkiego. TX>2 może π^«^ι mieć zwięnk z melon zkaawyi chorobowymi, np. z chorobami serca spowodowanymi niedokrwieniem, takni Jak zawał m^ann sercowego, dusznica bolesna, chorobo yózgo^kOdnaczynlowa tako. Jak przejócgooe nleddkπkllaie mózgu, migrena i udar, choroba naczyń obwodowych, taka Jak stwardnienie tętnic, choroba włdśnijzlk, nadecśniann, wody spowodowane krzepnięcem krwi wywołanym brakiem równowagi lipcowej.

Uważa się, że TXAg woliera swe działanie fizoooogcczne poprzez receptor krombokswau, przy którym mogę ^^iarzć działanie kurczliwe także różne inne substancje prdstenoldooe o ołzścioościzch kurczliwych, pochodzę^ od kwasu erachldonowlgo, takie Jak srdstzglandnny ^h2* ^2 al^a ¹ proztzglandnnz Di. Istnieję dwa główne sposoo^, którymi można zmnaθjszyć skutki działania ΤΧΑ2· Pie™szy polega nz podawaniu środka farmakologicznego, który najpierw łęczy się z receptor-am ^^boksmu, zle Jeszcze nie powoduje efektów kurczlwoś ci wys ęcycn po zmęzaniu ΤΧΑ2 /Jo srozkeglanlyn H2» F2 al^ia i/uuD O2/· O kailm środku mówi się, ze ma własności ankagdnlstyczne wobec ΤΧΑ2. Drugi sposób polega na podawaniu środka famakgloglcznlgo, który hamuję jeden lub męcej enzymów bioręcych udział w produk^i ΤΧΑ2, z zo£zzrjza, który hamuj enzym zozay syntezę trombdkzaat /synteza ΤΧΑ2/. O takim środku mówi się, że jest i μι^ηοιοι syntezy ΤΧΑ2.

Z powyższego widać, że środki, które maję właściwości zntagonistyczne wobec ΤΧΑ2 1 które hamutę syntezę ΤΧΑ2» powinny mć naΓkgść klrapeu ty cznę w jednej lub więcej z wyżej wymienionych chorób lub innych chorób, z którymi ma zwięzek TXA?.. Można także oczekiwać, że środki o właściwościach ^tagon^tycznych wobec ΤΧΛ-, będą miały «ιοζ-ιι- dodatkowo w leczeniu tych chorób, z którymi maję zwięzek prdzkl3lendyay ł^, Fg alfa i/uub D„, np.

163 045 zwłaszcza chorób astmatycznych 1 zapalnych. Chociaż znana sę zwięzki 1,3-dioksanowa Jako anta goniści TKAj /np. z europejskiego opisu patentowego nr 9423B1/ i znane sę pewne inhibitory syntezy TXA₂ /ⁿp. z europejskiego zgłoszenia patentowego nr 9869C0A2/, uzyskania zwięzków.

które łęczyłyby obie cechy i mały szerokę użyteczność, nie jest łatwe.

Stwierdzono /i stanowi to podstawę niniejszego wynalazku/. ze pewne kwasy 1.3-dioksan-5-yloakknnowe o wzorze 1. zawierajęce grupę pirydylowę zwięzanę w pożyci 4 pierścienia 1.3dioksanowego. nieoczekiwanie sę dobrymi inhibmorami syntezy TXA/ i maję także znaczne właściwości an tagon is tyczne wobec TXAg 1 nedaję się do stosowania Jako środki farmaceutyczne.

Sposobem według wynalazku wytwarza się pochodnę kwasu 1.3-dlok8anoalkθnowegn o wzorze 1. w którym n oznacza liczbę całkowitę 1 lub /. X oznacza wodór. grupę hydroksylowe lub /--CC/βlloksylowę. Y oznacza grupę metylanooksy. winylenowę lub etylenowę. oznacza grupę /-6CC,/alkilβnowę. a ponadto a/ R oznacza wodór. R oznacza grupę naftylowę. ewentualnie zawierajęcę 1 lub / podstawniki.

takie Jak atom chlorowca. grupa cyjanowa. nitrowa. /1-C/alkHowa/. /--4C/alnok8ynowa lub 1 3/3 tnflunromθtylnwa. albo R oznacza grupę o wzorze R .A -, w którym R oznacza grupę fenylowę. podstawionę podstawnik eem takim Jak grupa /--C/alkioowa. /--CC/eHoka yoowa. hydroksylowa. /2-iC/alkenylowa. /l-4C/elk 1I0110. /--C/akkHoaulfindowa. /--CC/akkllouulniπylowα. /2-5C/akkanoilowa. karboksylowa. / /l-CC/alll0ny_7karnonylowα, ^Ń-/l-4C/alkiloT/ka^amaHowa. /l-CC/alkinollommtnowα lub /l-C/alk ^owa. podstawiona grupę /l-C:/alnok8ylooę. cyjanowę. karboksylowe lub ^~/l-4C/alllOny_/aerbonylooę. a grupa fenyl twa może ewθntualnik zawierać drugi podstawnik. taki jak grupa /l-C/alkUowa. /--C//llnlkβylooα. triflunrnnetnlooe. nitrowa. cyjanowa lub atom chlorowca. albo R oznacza grupę tlθnylowk lub furylowę. ewentualnie podθtaoinię 1 lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom /

chlorowca. grupę /l-C/βkkllowę. nitrowę. 1 cyjanowę. A oznacza grupę /-6C/alkilinooę.

oksy/l-6C/alkllilowę lub /2-6C/8lkβπykθπowę. przy czym do trzech atomów węgla każdej z tycn . / grup może byc całkowicie lub częściowo fluorOwanych. albo A oznacza bezpośrednia więżenie

1 2 3 1 12 z R . albo R oznacza grupę o wzorze Q .A .Q -, w Którym Q 1 Q sę ugrupowaniami aromatycznymi. Jeden oznacza benzen. a drugi benzen lub pirydynę. przy czym każda z tych grup może oyc ewennualnie podstawiona atomem cnlomwca. grupę cyjanowę. nitrowę. /l-C/aiklnowę.

/--4CkθlllS8ylowę lub t nfluorometylowę. a A oznacza grupę tu, sulfmyoowę. oulfoinlooę.

karbonyl-owę. larbomoilnoę. imiiokarbnnnlowę. ureidowę. /l6^/alkllinowę. ok8ynl-6CCelkilk1 2 nowę. /266C/alknnyeinooιę lub bezpośrednia wiązania pomiędzy Q i Q .

1 0/ R oznacza grupę pantaflJornetylooę. a R oznacza wodór. albo każdy z podstawników R p

R* oznacza grupę t rff locumetylowę . albo 1 2 c/ R i R niezależnie oznaczaję grupę alkllowę albo razem tworzę grupę alkleinowę tak. że R^ 1 R^ razem zawieraję 5-9 atomów węgla. R^- oznacza ^gru^pę ^drnlksylowę. ^flzjo^gicznia ^dopuazczalne resztę alkoholowę lub grupę /l-CC/8lkenouunfonamlnowę lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Należy zauwazyc. ze zwięzki o wzorze 1 zawieraję asymetryczne atomy węgla 1 mogę istnieć 1 być wyodrębnione w postaciach racencznej 1 optycznie czynnych. Wynalazek dotyczy wytwarzania zarówno postaci racemicznych. jak 1 optycznie czynnych /uub ich mlθszanin/. która sę zdolne do antagonizowania Jednego lub więcej działań TKA/ 1 hamowwma syntezy TXA/. przy czym dobrze wiadomo. jak wytwarza się pojedyócze izomery optyczne /np. przez syntezę z optycznie czynnych substancj1 wyjściowych lub rozszczepienie postaci racamicczne/. a także Jak oznacza się właściwości antagnnlotyJZie wobec TKAg i właściwości nallJęce syntezę TXA/ przy użyciu jednego lub więcej standardowych testów. opisanych p^nn^^j.

Należy rozumieć. ze grupy w pozycjach - 1 5 /a także w pożyci 2. gdy R oznacza wodór/ ugrupowania 1.3-dll0snnowegn we wzorze 1 maję względnę staΓ^ΐ9(:^(^ήβϋς cis. jak grupy sęsiadujęce z grupę winylanowę Y /tj. te ostatnie zwięzki istnieję jako izomer Z/. Ponadto. chociaż w załęczonych wzorach Jnkm.JziyJn podano konkretnę konfigurację. nie musi to odpowiadać konfiguracji absolutnej

Należy także rozumieć. ze termin grupa alllkinowa° obejmuje grupy o prostym i o rozgałęź lonym łańcuchu. takie jak grupa etyeenowa i atnliknnowa 1 inne nazwy sę konstruowana po163 045 doDnia. Jednakże, nazwa taka Jak Jest właściwa dla grupy butylowej o prostym łańcuchu lub “normalnej, a rózgałęznna izomery takie, Jak t-butyl, będę w razie potrzeby, specjalnie określone.

2

Gdy R i R oznaczaję grupę alkilowę, to jest to np. grupa aaeylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa i pantylowa, a gdy razem tworzę grupę alkUnnowę, to Jest to np. grupa teteamętylanowe, pentametylenowa i heksaaeeylenowa, przy czya każda z nich może zawierać 1 lub 2 podstawniki mθJyiooe.

Gdy r oznacza grupę ^fenylot lo/l-l:C/alkl^lowę^, to Jest to np. ^grupa l-^matylo-l-/^nylotio/atyoowa lub fenylotlOletylooa, ewenlt^el.nle podstawione w sposób wyżej opisany.

Podstawnikami ^kt^óre eoenluallle może zawl.Jrac ^{r1 g}d^y oznacza ^grup^ę natty^wę l.ub fenylo1 2 tlo/-66C/alkllowę, aioo aromatyczne ugrupowanie Q luD Q zdef^mo^ane powyżae , mogę byc np.: jako grupa /^cc/alkiowi'! grupa metylowa i etylowe. Jako grupa /l-dlalllksylowa grupa metoksylowa i etoksy^owe, jako atom chlorowca fluor, chlor i brom.

Gdy X oznacza grupę alkoksyiowę, to Jest to np. grupa aθtlksylowa lub etoksylooa. o

Podstawnikami, które może zawierać R , gdy oznacza grupę fenylowę, tianyoowę lub furyoowę mogę być np. : Jako grupa /-44C/8lkllowa grupa metylowa i etylowa, Jako grupa /^cc/akkoksylowa, grupa aeJoksylooa i Jtlksylooa, jako chlorowiec fluor, chlor i brom, jako grupa /2-5C/allJnylooa grupa winylowa, 2-propJlylooa i 3,3-dlaJtylopfopθnylooa, jako grupa /l44C/alkilotio grupa (mey^rio, i Jtylltio, jako grupa /l4CC/akkilosulfmyliwwa grupa metylosu lfinyoowa i ety llsulflnylowa, jako grupa /l4C;/akkilouulfltylowa grupa meeylosulfonylowa i etylooullonylooa. Jako grupa /2-5C/allanoilowa grupa acetylowa, propionylowa, butyrylowa i 2-oksopropylowa, jako grupa /^-/l-4C/alklksy_7larDlnylooa, grupa aθJoksykarbolyllwa, etokJylαrbolylooα i t-butolsyklrblnylowa, Jako grupa /lN-/l4c;/ekillo_7karbmmollowa grupa N-meJylokarblmollooa, N-etyllkarbθmollooa i N-propylolarDamolllwa, Jako grupa /l-CClalkalOlloamloowa grupa flrmlmidlwa, aJatamldowa i propllnaaldooa, Jako podstawiona grupa /l4C/alkilow8 grupa metylowe, Metylowa, 2-etylowa lub 1-, 2- lub 3-pΓopyllwa, podstawione grupę /l4c;llkllksylowę /eskę jak metoksylowa lub etokoylooa/, cyjanowę, karboksylowę lub / /l-CClalko0^y27^taDlonylowę /eakę Jak mθtoksylarbonylowa lub JtlkJykarDlnyllwa/·

G^{dy r4} oznacza ^fiz.jorógiczne dopuszczalnę resz^tę alkoholowę, to Jest to raozta^{, k}tóra nadaje utworzonemu estrowi zdolność do biodegradacji i jest wybrana np. z lβ8tępsJęcych grup: /l6CC/akkllowa ewamuelnu podstawiona grupę hydroksylowę lub /l4CClaklok^ylooę, taka Jak metylowa, etylowa, 2lhydrlloyβtyłowa, 2-aetolsyetylloa, propylowa lub 3-hydroksyprlpylll waj grupa fenylowa i benzylowa, przy czym dwie ostatnie mogę byc podstawione 1 lub 2 podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców /takich, jak fluor, chlor, brom lub jod/, grup /^.^/οΙ^^κυ^ /aakich, jak grupa metylowa lub etylowa/ i grup alklkoylowyJn /aakich, jak grupa ^^toksyl^o^wa lub Jtolsylloa/.

Gdy R oznacza grupę /l-4Clθlknlosulllaamldooę, to jest to np. grupa meJanosulfllamldowa, Jtalooullnaθmldowa i Dstanooslfonaaidloa.

Gdy oznacza grupę /^cc/alkilnnowę, to Jest to np. grupę mθJylenowa, etylenowa, tn.meJylJlowa, te t ram etylenowa, 1,1-dima tyło e tyJnlowα i 1,1-d ima t ylo tnme tyee nowa, przy czym korzystna Jest grupa etyJenooa i tn»ietye^nowa, a zwłaszcza korzystna etylenowa.

Gdy A oznacza grupę /l6C/alkllnlooę, to Jest to np. grupa /l-cc/alillθlowa /aaka. Jak mθJylJlooa, etylenowa, tnme t yJenooa, izopropyliJnnooe i 1,1-dimatylutylernwa/ i 3,3-pji2 tylldanowa. Gdy A oznacza grupę /2-6C/alkanylenowę, korzystnie jest to np. grupa winylanowa,

1,3-plopenyJlnooa i 1,4dCuten-2-yJnnowa, e gdy A oznacza grupę lksy/ll6C/alklelnowę, korzystne jest to np. grupa oksyme tylJnlwa, oksytet rametyJlⁿooa /tj . grupa o ^^t^rze -O ./CH^j/^-/, 1-okoy-l-metyloθtylowa /tj. grupa o wzorze -O.C/CH/'/-/ 1 2-oksy-l,1-dimatyloetyoowa /tj . grupa o wzorze -O.CH^.C^Ci^HH/^g/, przy czym należy rozumieć, że grupa Oksy jest zwięzana ^{z g}r^upę r\ a nie z pierścien^m ¹,3-d oksmu.

Gdy A zawiera podstawrnki fluorowe, to oznacza np. grupę difborcuetylanowę lub 2,2,2-tnfluoΓO-l-oklo^-l--trifluoromatyloetylowę /to Jest grupę o wzorze -O.C/CF^^-/»

Gdy ^r3 oznacza grupę tianyoowę lub furylowę, to Jest to np. grupa 2-tJenylowa, 3-tiany6

163 045

Iowa lub 2-furylowa, ewentualnie podstawiona 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grup takich, jek grupa metylowa, etylowe, nitrowa, cyjanowa, chlor 1 brom.

2

Q korzystnie oznacza ugrupowanie benzenie, a Q typowo oznacza ugrupowanie benzenowe, pirydynowe lub naftalenowe, ewentualnie podstawione, jek zdefiniowano powyyej.

Gdy A oznacza grupę /WCC/akki lnoię, to Jest to np. grupa /l-4C/akl /taka Jak mylnna, etylenowa, trimetylenowa, izopropy^nia i 1,1-0ιοι^1οι ΙυΙιποοθ/ i pentametylenowa, gdy oznacza grupę /2-6C/aklnnylnnowę, to Jest to np. grupa winylen^a, 1,3-propenylenowa i i,4-buJθn-2rylrnowα, gdy oznacza grupę okeyyl-6C/llkiennowę, to jest to np.

grupa oksymeι^/1ιπ^^, oksy^len^a i lksytltrametylnnooa /to jest grupa o wzorze • 1 2

1O./CH2/4^-/· przy czym więżenie oksy może byc skierowane do Q lub Q .

Ne ogól korzystnie r jest równe 1, X oznacza wodór, Y oznacza grupę cis-winylenowę,

4

A grupę etylenową, a R grupę hydroksylową.

2

Przykładami R 1 R sę następujęce podstawniki 1 1 2 a/ R 1 R ^inaczeję grupy trffluormmβrylowl b/ R^! oznacza ^grup^ę tleny¹ow^ę lu^{b f}ur^y^ow^ę, ewentualnie ^podstaoion^a c^hlofoocem^{, g}rup^ę cyja2 nowę lub ritrowę, a R oznacza wodór, cj R oznacza ^grup^{ę f}lrok8y_l-⁴C/α^lkl¹ow^ę /zwłaszcza ^l-mθtylo-l-^lnnoksyet^ylowę/^, prz^y cz^ym częśc fenylowe zawiera Jeden podstawnik taki.. Jak grupa /l44C/alkllowa 1 /l-CCealloSrylowa 1 ewentualn u drugi podetawnik, taki jek grupa /l44C/βlkilowa, /l4CCeallokβylooa, nitrowa, tr i f loom tyłowa, cyjanowa, chlorowiec, a R oznacza wodór, d/ R^! oznacza ^grup^ę .ιγ^ΙοΙ io/l-C/a^kkilow^ę /zwłaszcza ^l-mθtylo-l-fθnylotlOθtylowę/. część fenylowa jest ewenii^elnu podstawiona 1 lub 2 podstawnikami niezależnie wybranymi z grup ta kich, Jak grupa /l44C/alkllowa , y'l-CCaa^Hok^i^o^wa, nitfooa, tnf llOlmme t y^ia, cyjanowa 2 chlorowiec, a R oznacza wodór, i/ R^a oznacza ^grup^ę nθ^lty¹oo^e ewentualne podstawiln^a 1 lub 2 podstawiali takim, ^jek 2 chlorowiec, grupa /l4CC/θlkllowa luo ntfooa, R oznacza wodór oraz ^f/ R^! oznacza ^grupę benzylo^fen^ylow^{ę , b}θnzylo^k8y^lln^ylowę^, /pirydy^u toks^y/f en^ilowę^, /naM^ lloθtoksy/lenylowę, fenokBrflrylooę 1 / fenole ey^/fenylowę.

Szczególnie korzystna grupa zwięzków wytwerzanycn sposobem według wynalazku obejmuje 4 4 zwięzki o ozorze 2, o którym R me wyżej podane znaczenie, A oznacza grupę /l-4C/alkilerloą^, X¹ oznacza iuo ^grup^ę r^yyroks^ylooę. R⁵ oznacza ^gru^pę na^ftylow^ę luo tienylow^ę, ewentualnie podθtawlon^{e g}ru^pę c^yjanooą, rit^o^w^ę /^l.4^Ct;^£l^kkl^oo»^{ę l}ub chlorowcem, albo R^b oznacza grupę o wzorze R^b.A -, w tct^yo R^b oznacza grupę ^ler^yLo^e zawiera^jęc^ę Je^n pudstawnik, taki jak grupa /i44C/alk1oowa, /l4CCαβiloksylooa, hydroksylowa, /2-fC/alkenylooa, /l44C/alkilot10, /l4C/alkllo8ul0lrylowa, /l4CC/akkllo8ullrrylowa, /2-5C/aleanollowα, karboksylowa, / /l-cceβllokry77karbonylooa, / N-/l-4C/alkilo /karbamoilowa, /l-C/alkanolloaml nowa lub /l44C/alkllooa, przy czym ostatnia Jest podstawiona grupę /l-cceilloksy owę, cyjanową, karboksylowa lub / i-4C/akloksy_/earbonrlooę, oraz ewentualne drugi podstawnik, taki jak grupa /l44C/alkllowa, /l4CC/alloksylooa, trl^llOlMltylowα₁ nitrowa, cyjanowa lub chloroollc^, oznacza ^grup^ę /'^l-C/^lki^ 1 now^ę, oksy^-^C/alkilnową ^lu^b bezpośn^nie o^zeiie z R^b oraz ich Uroaceu^czne ^puszcza^e sole.

Prz^ładaoi ^podstawπl^kóo. kt^óre mogą stanowić częśc R^{b l}u^b R mog^ę b^yć podstawniki wymeriorl wyżej ^dla ^R^.

c

Przykaadeo znaczenia R może byc grupa fenylowa zawierające jeden podstawnik /l^^c/alkilowy /zwłaszcza grupę metylowę lub etylową/, /l4CCeβlloksylowy /^^w^aszcza grupę ut^lcs^^looą/ lub hydroksylowy oraz ewemualnie drugi poosteonik, taki Jak grupa nitrowa, tn.fuuonoetylowa lub chlorowiec /zwłaszcza fluor, chlor lub brom/.

^Prz^ykładeoi podstawnika A⁴ s^ę podstaonrki p^are wyżej dla α\ ^gd^y ozn^acza on ^gru^pę /l4C{^y^^kk3^1no^oę , rp. etylenową , tromθrylnlową 1 1,1-d ima tylu ty lsnową , przy czym korzystna jest grupa ι^Ιθποοι i trOmetylnlowa ·

2

Przykładami podstawnika A sę podstawniki podane wyżej dla A , gdy oznacza on bezpośrednie więżenie, grupę /WCC/alkileoowę lub oksyyl-4C/alkllnnooę, takie jak bezpośrednie więze163 045 nie, grupa izopropylidenowa i l,1-dimatyleatylnnowa, l-oksy-l-rnatyloatylowa /to Jest grupa o wzorze -O.C/CHh/j^-/·

Prz^ykładam R³ s^ę na9tę^puj^ąca ^gru^pyi l-nohylowa, 2^-nafty^lowa^, 2-chlⁿrⁿ-l-naf^ty1owa, 2-tOenylowa, 3-tianylowa, 5-cyJano-2-tlenylowa, 5-brn-oi2-tien/lowa, 4-bro-on2-tianylowe, 4-chloro-2-tianylowo, 5-chlnrn-2-taanylowa, 2-furylowa, 5-bro-Oo--furylowa, l-/--metoksyfanoksyy-l--atylnatylowa, 1-/4-t-buty1ofanoks//-=--0 tyInat ylnwa, l-/--matoksyfanoksy/-l--atyloatyłowa, 1-/2---tyyotufanoksy/-l-mat/loetylowa, l-/4-natyłot iiOenokey/łl-motyłoatyłowa, 1-/2--atylosu1fon/lnfonok8y/-l--otyloo tyłowa, 1-/4--at/losll0on/lo0oeok8y/-llmety1oβty1owa ,

1- matylo-l-/2-matylofanokey/-atyłowa, 2-fanylntioaanylowa, 2-fenylosulfenylofenyIowa,

2- bifan^it-owa, 2-benzol^lofβn^ylooa^, , ^oC -dof^unolbbθnzylowt, l^et^o-l-^-mato^y-2-fii^- trofθnoksy/-etylooa, l--etylo-l-/4--atylo-2-ηιtrnfanoksy/atylowa, l^e tylo-l-/2-ma t/lo-6nit rofanoksy/a tyłowa, l--etyło-1-/2-cyJ aeo-/--tt/lof onoksy/at/lowa, l^a tylo-lł/4-clloro-2-cyJ ano tenoksy/ot/lowa, 1-rna tylo-ł-/2-cyJ aeo-/-lαtoksyfonokey/at/lowa, ^^γΐο-ΐ^ί-ο/Jano-5-lθtylnfonoksy/θt/lowa, l-«ia ty 10-1-/2^^rofonoksy/atyłowa, l-^hhydroka/f anokko/-!- tylootylowa lub /6/22--0toks/styrylowa,

Inna grupa szczególnie interesujących zwlęzków wytwarzanych sposobo- według wynalazku 4 X nbaj-uja związki o wzorze 3, w który- A oznacza grupę /l-4C/alklOnnowę, X oznacza wodór l^ub ^gru^pę hydrnks^nwą, A⁸ oznacza ^gru^pę olts^ t io, sulfon^owę^{, k}af^bo^n/lową, ka^omoilowę , l-innkarDneylooę, /ł-CC/akkilnoowę, ok9y/l-6C/alkllnlowę lub bezpośrednie więżenia z ^{q3, q3} ozn^acz^a bonzon^, pirydynę lub naftalen, R⁷ i ^r8 eιeza^lożeie oznaczają wodór, cłilorowiec, grupę cyjanową, ntrowę, /-44C/alkl1owę, /ł/CC/al1oSsy1owę lub tr0flooi-m etylową,

R⁴ -a wyżej podana znaczenie oraz lc^{h f}ar-acaut^ycznia dopuszczalna sola.

Przykłeda-i a4 wo ^^orza 3 sę podstawmki oymiθnlone powyżej dla wzoru 2.

3

Przykłada-1 A sę podstawnnki o^ι^l^r^:Loeo wyżej dla A , takie jak grupa /ł6CC/akkolθnowa lub nksy/l-ec/alk lOnnowa, np. -a t/lannwβ, ot/lanowo, izoprnpyliannowa i oks/rnatylonowa, Jak również iksy, tin, sulfonyiooα, karbonylowe, karba-oiłowa, l-lnokarboeylooa oraz bozpośrod3

-a wiązania z Q .

δ

Przykładam R⁷ lub R^δ jako chlorowca sę fluor, chlor i nro-, jako grupy alkilowej grupa -etylowa i ot/lowa, jako grupy alkoksylowej grupa -etoksylooa 1 otoks/lowa oraz wodór, grupa cyjanowa, nuiowa i trOfloon-netylowa. Q zazwyczaj oznacza grupę Oee/lową lub plrydylo:.?

3 6

Przykłada-i grupy o wzorze R ⁸ .Q³«Α⁶- wa wzorze 3 sę grupyi fonoks/lowa, Oanylotio, fonylosulfonylowa, fenylowa, benzoilową, banzylowa, benzy^ka/lowa, 4łC/Jaeobθnzyloksylooa,

2łpl/ydyn--atoks/looa, 3łplrydylot>etoksylooa, /-pl/ydy1o-etokβ/lowa, Oanokeyrnatylowa, 2-nafł tylo-atoks/lowa, 2,5«’dl-αtokβybeezylok8/looa , 4-eltnobθnzylok8ylooa i 3łCyJaeobonz/loks/1owa 4 14

Zwłaszcza korz/etmo R oznacza grupę hydroksylową, X oznacza wodór, b A oznacza grupę etylenowę.

Sposób wytwarzania now/ch związków oraz ich famacautycznia dopuszczalnych soli w^iD.u/ wynalazku Jast opisany w przykładach, z których przykłady XVIII, XIX, XX, XLVI i XLVIII przedetawiają sposoby wytwarzania szczególnie korzystnych związków.

Naloż^y zauważyć, żo związki o wzorze ¹, w ktćiry- ^r4 oznacza ^grup^{ę h/d}roks^ylow^ę luo aikanotu0lenβ-ldnoę, sę a-fotαr/czee i -ogę tworzyć sola zarówno z kwasami, Jak i z zasada-i. Korzystno far-eceutycznia dopuszczalna sola takich związków obaj-uję np. solo -stali alkalicznych i -tali zia- alkalicznych, sola sola z organicznym a-inan i czwartorzędowym zasada-ι dajęcy^^ fizjologicznie dopuszczalna kationy, takie jek sola z -atylnanną, dilθt/lntmnę, tm-etylca-iną , otylenollalleę, ρ^par/l/ną; -olfolinę, p^i^dynę, piperazynę, ot anoloa-iną, trasa nnonoamnę, N-^^tylngiukarn.ną, z wodorotlankoa- tatra-aty loa-omowy- i benzy lotna ty la-rnon iowy-, Jak również solo z k^^sa^^ dającym fizjologicznie dopuszczalno aniony, takie Jak solo z kwasa-i -maralny-i, np. z cliolowcooodorαm /aaki-i jak chlorowodór lun brorn^nwlór/, z kwase- siakl(}wyfl i 0nstolowy- i z -ocny-i kwasam organliznym, np. z kwaso- p-tolonnosulfeoowyl i -0^51101^101/-,

Sposóo według wynalazku wytwarzania zolą2^:ί^o o 1 niiego no reakcji 1.3-dioksenu o v‘zorze 5, w króryn jeden z Ra i Rb oznacza ovi>- wodoru, /-'jo? -etylowa luo etylową, a drugi grupę -otyloo·; lub oty.o^wą z nadmarain aidan/du o wzorze R.CHO /lub Jego wodzianu, ace6

163 045 talu lub półacetelu/ w obecności kwasu /takiego Jak jeden z poniżej w p. a wymienionych/, korzystnie w temperaturze w zakresie, np. 10 do 80°C 1 ewentualnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika /takeego, jak jeden z wymienionych poniżej w p. a/<

4 1

Związki wyjściowe wytwarza się w sposób następujący, przy czyi R , R , R , X, Y, A i n wyżej podane znaczeniu

2 e/ Pochodną diolową o wiórze 4, w którym Jeden z T i T oznacza atom wodoru, a drugi atom wodoru lub grupę o w:orze -CRa.Rb.OH /w którym Ra i Rb oznaczają takie same lub różne grupy /l44C/alkilowe/ poddaje s^ię reakcji z pochio^ą aldehydow^ę o wzorze R^A.CHO lub z ^je^j acetalem, pólacetaeam lub w^!^zeatemι

Aldehyd /uub jego wodzian lub acetal lub półacetal z /l4H;/akloholθm/ takim. Jak m8nol lub etanol/ /korzystnie można etosować w tadmlerze.

Reakcję zwykle prowadzi się w obecności kwasu takiego, jak chlorowodór, bromowodór, kwas siarkowy, fosforowy, metanosulfonowy, lub p-toluanosuHonowy, korzystnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego Jak dichlorometan, toluen, ksylan lub eter, np. tetrahydrofuran, eter dibutylowy, eter metylowoot-butyłowy lub 1,Z-dimetokeyetan i w temperaturze w zakresie, np. 0 do 80°C.

2 d/ Zwięzki wyjściowe o wzorze 4, w którym T i T oznaczają atom wodoru, można wytwarzać np. przez łagodną, kαtαlioowanę kwasem hydrolizę lub alkoholizę pierścienia dioksanu w zwięzku o wzorze 5, w którym jedno z Ra i Rb oznacza atom wodoru lub grupę /^CJ/akkilowę /aakę Jak metylowa lub etylowa/, a drugie oznacza grupę /l44C/βlkllowę, wytworzonego sposobem analogicz nym do opisanego poniżaj w punkcie d/, np. analogicznym do opisanego w europejskim zgłoszeniu patentowym, nr 94239. Hydrolizę lub alkoholizę zwykle przeprowadza się w temperaturze w zakresie 10 do 80°C, stosujęc wodny roztwór kwasu mineralnego takiego. Jak kwas solny, w alkoholu takim jak etanol lub 2-propanol lub eterze jak tetrahydrofuran/ jako rozpuszczalniku.

2

Związki wyjściowe o wzorze 4, w którym jeden z T i T oznacza atom wodoru, a drugi oznacza grupę o wzorze -CRa.Rb.OH sę półproduktami w wyżej opisanej reakcji wytwarzania 1 2 związków wyjściowych o wzorze 4, w którym obydwa T i T oznaczaję atomy wodoru. Oednak półproduktów tych zwykle się nie w^ziela i nie charakteryzuje.

W niektórych przypadkach niezbędne Jest zmoOyflklwanle sposobu /a/ i /b/, jeśli aldehyd o wzorze R^A,CHO^, łctćiry nie Jest szczecinie rea^ktywny i.ub wykazuje tendencj^ę do tworzeⁿia acyklicznego półacetalu, gdy reaguje ze związkiem o wzorze 4 lub 5, np. gdy do wytwarzania związków o wzorze w ^którym ^rA oznacza ^grup^{ę p}enta^uoroatylowę, stosuje s^ię penta^uonpnpionaldehyd. Tak więc sposób według wynalazku obejmuje również procedurę,

2 c/ Która polega na reakcji związku o wzorze 4, w którym jeden z T i T oznacza atom wodoru a drugi oznacza grupę alkenosullonylowę /zwłaszcza metano8ulflnyllwę/ lub arenlsullonylowę /zwłaszcza ber^izen^- lub toluenosulf ony Iowę/ z aldehydem o w^^rze rXchO /iub Jego wbdzeetem, acetalem lub półacatalem/, w obecności kwasu Jako katalizatora i w takich samych warunkach ogólnych, Jak opisane powyżej dla sposobu /a/, następnie na katalioowanej zasadę cykllLzacji wytworzonego acyklicznego półproduktu, np. z użyciem węglanu lub wodorku alka^^nego, takiego Jak węglan potasu lub wodorek eodu, w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku /aakni ja^k opisen^y piowyżej eter/ w temperaturze w dresie np. ²O-5^O°C.

Niezbędne wyjściowe estry elkanosillonylowe lub arenosulfonyIowę o wzorze 4 okreś^n^

2 powyżej można dogodnie wytworzyć z odpowiedniego dniu o w^^rze 4 /T = T = atom wodoru/ przez reakcję z Jednym molowym równoważnikiem ldpowOθdniegl halogenku elkanl6ullonylowθgo lub αrenosilfonylowegl /takeego, Jak chlorek litanosuifonylowy lub chlorek p-toluenosulfonylowy/ w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku /aakn. Jak eter lub dichlorometan/ w temperaturze otoczenia lub zbliżonej i w obecności ldpowoedniθj zasady /takiej, jak trietyloamina lub pirydyna/, dy w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę olnylθnooę, a R oznacza grupę hydroksylową, aldehyd o wzorze 6 pn^t^s^je się reakcji z odczytnikeθm Wittiga o wzorze R,jPnCH.A^A.OO^o_M*, w ^kt^órym R oznacza grupę /l66C/aalki^lw»ę lub erylow^ę /zwłaszcza

163 045 fenylowę, które Jest korzystna/ e M+ oznacza kation, np. kation metalu alkalicznego taki jak kation litu, sodu lub potasu.

Sposobem tym wytwarza się żędane zwięzki o wzorze 1, w których podetawnnkl sęaladujęce z podwójnym więzaniem głównie sę w korzystnym położeniu cis, tj. w postaci izomeru Z. Jednak powstaję także małe ilości analogicznych zwięzków o steraocnemii względnej trans /tj . izomeru E/, które można usunęć konwencjonalnym sposobem, takim jak chromatoogafia lub krystalizacja.

Sposób korzystnie prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, np. w aromatycznym rozpuszczalniku takim, jak benzen, toluen lub chioΓtoanzan, w eterze takim jak 1,2-damettksyθtan, eter t-butylo-metylowy, eter dibutyjwy lub tet^^^dro^^n, w dimetyloeulfotlenku lub tetramθtylenosulftnae, będź też w mieszaninie Jednego lub więcej takich rozpuszczalników luo rozcieńczalników. Sposób zwykle prowadzi eię w temperaturze w zakresie, np. -80°C do 40°C, ale korzystnie w tem^er^turca pokojowej lub zbliżonej, np. w zakre^sie O°C do 35°C.

W przypadku wytwarzania zwięzków o wzorze 1, w którym x oznacza grupę hydroksylowę, ze zwięzku o wzorze 7, w którym P oznacza zabezpieczony grupę nydroksylowę, w tym grupę /-44C/aktoksyltwę/, usuwa się grupę zabezpleczajęcę konwencjonalnym sposobem.

Przykłady szczególnie zabezpieczonym grup hydroksylowych ooejmuJę np. grupy /-4CC/alo^sy^Ne /takie jak rmeoksy lowee, grupę bθnzyloltylowę, allltlSsytowę, tetranydropiran-2-yloksy, /-4C:/al/zo^3u^^^ny^okss /zwłaszcza meeanosslfonyloksy/ i trialklJsliilkksy zawiieraję^cę do 10 atomów węgla.

Warunki usuwania grupy c/bezplaczaJęcaJ zależę od rodzaju tej grupy. Sposoby usuwania poszccególnycz grup zabezpleccaJęcycz grupę hydroksylowę sę doDrze opisane w podstawowych podręcznikach z chemii organicznej i takie konwencjonalne sposoby, dobrze znane w technice, sę wykorzystane w sposfooie według wynalazku. I tak np. poszczególne grupy usuwa 6ię następuję cym sposobem; /1/ allilowę lub t et rahydropiran^-yoowę - przez działanie sUnym kwasem talla^{, j}ak tni floo tooctoo^s, w tei^ees^^e np. ¹⁰ do ⁴0°C, /2/ t r lalkiJs llilwwę /eakę ^ja^k t-butyoodimetylos 1111^6, która jest korzystna/ - przez reakcję z wodnym roc^otr^^m fluorku tettDbuSylommontowegt lub fluorku sodu, dogodnie w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub eter t-butytomΠlθtytowy i zwykle w temperaturze oto«enw l.ub zbliżonej ^, np. w zalesie ¹⁰ do ³⁵°^ /3/ alkanosuHonyJwę ^- przez tnydrolizę w obecności zasady /takiej, jek wodom tlenek sodu lub potasu/ w odpowiednim wodnym rozpuszczalniku /takla^{, j}a^k ^^^dn^y roztw^ /JCc/aJoholu/ i w mmoeraturze np. ^{0 d}o ⁶⁰°C, /4/ αl¹l^t.ow^ę - przez działanie ttoakthhotnaem meealu αlkalJcznθgo lub difθnylofosforka-m /takimi, jak tioatanolan sodu w rozpuszczalniku ta¹l-^{, j}a^k t^-diMtyk^nne^mid w np. 5^0-16⁰°^C luti diJzylolosforkaam litu w rozpuszczalniku takim,jak eter ma)^^OHOo^.Dutyt(^wy lub tati^^hydrofuran w np. 0-60°C lub /5/ benzylowę - przez kat/lcoowazę paltadem hydrogenooizę w alkoholu takim, Jak etanol, w temperaturze otoczenia lub zbliżonej i pod cićnl6na— otoczenia lub przez użycie meialu alkalJcnnegt takiego, jak sód w clθkSym /-ο^θ^.

Sposób według wynalazku obejmuje również procedurę f/, ^analo^giczn^ę do e/, w Icjrej grupę ^hy^doo^ks^slowę w^eganę jako pod6tawni^k <Jla ^R wprowadza się przez usunięcie dogodnej grupy ochronnee, takiej Jak grupa /Jcc/e lk łjwa, zwłaszcza tmeylowa. Usuwanie prowadzi się w ostatnim etapie, np. stosujęc warunki opisane powyżej dla grupy hydroksyyirydylowee.

g g/ rozkłada się ester o wzorze Θ, w którym R oznacza grupę /l-CC/ekkltowę /zwłaszcza metylowę, etylowę, propylowę, lub t-butylowę/, fenylowę lub benzylowę, przy czym dwie ostatnie mogę być ewennualnie podstawione 1 lub 2 βΙομ-ι chlorowców, grupami /l4C:/akkllowymi lub /^cC/al^s s^oowym..

Rozkład m^żna prowadzić stosujęc Jeden lub więcej konwen^ on^lnych odczynników i w warunkach dobrzo czansJh w technice, właέJlosJh dla nrzeprtoadzanl/ estrów w kwasy. Tak więc, na przykład, korzystnie można przeprowadzić rozkład prce.·' ke·alctw^anę zasadę hydrolizę, np. stosujęc wodorotlenek meelu alkalJcnnego takiego, jak wodorotlenek litu, potasu lub sodu w wodnym środowisku, korzystnie w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika lu

163 045 takiego, jak tetrahydrofuran, Mte^r^ol, etanol lub eter t-butylowo-matylowy 1 w temperaturze w zakresie, np. 10 do 60°C, a korzystnie w temperaturze otoczenie lub zbliżonej, Alternatywnie, gdy R oznacza grupę t-butyłową, można przeprowadzić rozkład termiczny przez ogrzewanie związku o wzorze 6 w temperaturze w zakresie np. bO do 15O⁰C, samego lub w obecni^^ci odpowiedniego rozcieńczalnika takiego. Jak óifenyloeter lub difenylosulfon.

n/ w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę etylenową, uwodor2 nie się związek o wzorze 9, w którym Y oznacza wlnylen lub atynylan.

Uwoldlrlθnlt korzystnie prowadzi się w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak katalizator z mealu szlachetnego, np. palladu lub platyny, dogodnie na obojętnym nośniku, takim jak wę¹^!, siarczan baru, węglan baru lub węglan wspona, stosując wodór pod ndnieneem oluło 1.-2 . 10^ Pa, Proces z^wyczaj prowadzi si^ę w od^wie^im rozpuszczalmku lub rozcieńczalniku, np. /1-CC/akkarnlu /takim jak κ^ηο!, etanol lub propand/ i w temperaturze w zakresie np. 15-35°C.

Sposób według wynalazku obejmuje również moodffkację powyższej procedury, dostosowaną do wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Y oznaczę grupę olnylenloą, polegającą na o

częśc^Nym uwoOdlntenlu związku o wzorze S, w którym Y oznacza etynylan. W tej molyfikacj i stosuje się odpowiedni zatruty katalizator, np. katalizator Lindlara, taki jak pallad na węglanie wapnia, zatruty ołowiem, razem z podobnym rozpuszczalnikami i w podobnej temperaturze, jak w procesie h/, i/ W przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę metylenlllsy, poddaj e się reakcji alkohol o wzorze 10 z pocnodną kwasu a^amowego o wzorze 11, w którym L oznacza grupę odszczepialną, np. chlorowiec, taki Jak chlor, brom lub Jod, grupę alkanosulfonyloksylooa, taka Jak rθtano8ulfonylok8ylooα lub grupę krenoβulflnyloksylooa, taka jek benzeno- lub toluenoaulfonyloksylowa.

Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności KJpowwedniej zasady, np. alkoholanu metalu alkalicznego, takiego Jek mθtanolan sodu lub eta^len sodu, woaorku, takiego jak wodorek sodu lub pochodnej alkanu, takiej Jak butylolit oraz w rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku odpowiednim dla takiej zasady, np. w /1-CC/akkanolu, gdy stosuje się alkoholan metalu alkalicznego, w N,N-dimetyloformamidzie lub eterze, takm jak tetranydrofuran lub t-butylomatyloi eter, gdy stosuje się wodorek meslu alkaH^nego oraz w eterze, gdy stosuje się pochodną alkanu. Reakcj^ę ne ogół (^^βάζΐ si^ę w temperaturze w zakresi-e ⁰~5⁰°C. ^W wie-lu irzyia^dkal^y korzystnie Jest, gdy tworzy się eól alkholu o wzorze 10 w reakcji z odpowiednią zasadą, a następnie wytworzoną sól poddaje się reakcj z pochodną kwasu amonowego o wzorze ll w odpowiednim rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, takm jak oymθnlona powyzee. Należy zaznaczyć, ze gdy podstawnik X oznacza grupę hydroksylową, to zazwyczaj konieczne jest chronienie tego podstawnika odpc^^wi^i^^^ą dla grupy nydroksylowej grupą ochronną, taką jak wymenlltt w procesie e/ powyzże, przed rozpoczęłam procesu i/, a następnie usuwa się grupy ochronne, stosując warunki analogiczne do podanych w procesie e/ iowyzżt.

Niezbędne związki wyjściowe do powyższych sposobów /a/-/i/ można wytwarzać dobrze znanym sposobami wytwarzania związków strukturalnie podobnych, np. sposobami analogicznymi do opisanym w europejskim opisie iatθnlowyr nr 9-23931 i w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 98690A2.

Aldehydy o wzorze ó można wytwarzać, np. jak przedstawiono na schematach 1 i 2 zilustrowano w przykładach. Alternatywnie, konkretny enancjomer można wytworzyć wychodząc z określonego tnanlJoraru 3-^ 2-/1-fydloksy-1pplryfylmmetylo/peyt-4aynylo_/oksazollfyn-2oonu o wzorze 14, w którym R oznacza grupę /1-4C/alkilwwą /^^o^aszlza izopropylową/ uzyskanego z kondensacc i aldo^^wej ldpowoedyίtgo 3-/^^1-(1(^tenoilo/oksazolidyn^-onu z piΓydylokarbllsyaidtl hydem, jak przedstawiono na schemacie 3.

Pochodne z zabezpieczoną grupą hydroksylową o wzorze 7 można wytwarzać np. przez przeprowadzenie powyższego sposobu /a/ lub /b/ z odpowiednim związkiem analog cenom do 1,3-dnki sanu o wzorze 5, ale w którym X oznacza odpowiednio zabezpieczoną grupę hydroksylową, przy czym związek taki łatwo wytwarza się standardowymi sposobami analogicznym do sposobów opisanych powyżej i przedstawionych w przykładach.

163 045

Odpowiednie diole o wzorze 4, stosowane do wytwarzania diokaanów o wzorze 1 lub 5» w którym grupa pirydynowa jest podstawiona przez X, a boczny łańcuch kwasu alkanowego ma konfigurację cis, można wytworzyć np. sposobem analogicznym do opisanego w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 142323, wychodzęc z odpowiedniego pirydynokarbokaaldahydu i bezwodnik bursztynowego i odpowiθdniθj zasady takiej jak stosowane w reakcji /ii/ na schemacie 3 do kondensacji aldolowej .

Estry o wzorze 8 można wytwarzać np. sposobem /a/ stosujęc odpowiedni ester diolu odpowlαdajęcegz norowi 4.

Zwięzki o walorze 9, w którym Y oznacza grupę etynylanowę, można wytworzyć np. Jak poka zano ne schemacie 4. Alkohole o wzorze 10 można otrzymać z odpc^s^ż^i^^^jęcych zwięzków alkilowych o wzorze 12 /otrzymujęc zwięzki o wzorze 10, w których n»2/, za pomocę konwennJonalnego hydroborowania /borowodór, następnie traktowanie nad-tlankiem wodoru/ lub przez redukcję odpowiadajęcych aldehydów /np. borowodorek sodu/ o 6, np. Jak wskazany w schemacie 2 w celu otrzymania zwięzków o wzorze 10, w którym n-l,

12

Aldehydy lub ketony o wzorze R .CHO lub R .CO.R , które sę nowymi zwięzkami, można ^twarzać sposobami dobrze znanymi, takimi jak opisano w poniższych przykładach.

Potrzebne odczynniki Wittiga można wytwarzać konwannconainymi sposobami, np. przez reakcję odpowiedniego halogenku fosfonoowago z mocnę zaeadę takę. Jak wodorek sodu, diizopropyloamid litu, t-butanolan potasu lub butyZotlt. Zwykle wytwarza się Ja ln situ przed kondensację /d/.

Należy rozumieć*, że zwięzki o wzorze 1, w którym R oznacza grupę yzdrokaylowę można także wytwarzać innymi konwβncZonainymί sposobami znanymi w technice, np. przez katalzzowanę zasadę hydrolizę odpowiednich amidów lub nitryli. Ponadto, ta zwięzłe! o wzorze 1, w których R ma znaczenie inna niż grupa hydroksylowa, można wytwarzać na drodze kznwoęnJonnl4 nej estryfikacji lub sultonamldzwanie ze zwięzków, w którycn R oznacza grupę hydroksylowe /lub ich reaktywnycn pochodnych/ i odpowiedniego alkono^u, fenolu lub /l-CC/alkynoβuitonemidu. Takie sposoby wchodzę także w zakres wynalazku.

Sól zwięzku o wzorze 1 wytwarza się przez reakcję z zdpowOednię zasadę lub kwasem dostarczajcymm fizjoooglcznie dopuszczalne Jony lub innym konwθncJznαlnym sposobem wytwarzania sol i.

W przypadku optycznie czynnej postaci męzku o wzorze 1 można Ję wytwarzać j adnym z powyższych sposobów stosujęc optycznie czynny zwięzak wyjściowy /np. sposób opisany w przykładach XLVI i XLVII/.

Alternatywnie, racemicryę postać zwięzku o wzorze 1 można rozszczepić, np. przez reakcję z optycznie czynnę postacię odpowiedniego kwasu organicznego lub zasady, np. kwasu kamforo8ultonowęgz, efedryny, woddzotlθnlu N ,N ,N-trimetylo/l-fezyloetzlę/βzyniowθgz lub 1-fθnylzętzloaylyy, a następnie przez konwθnyJonalye rozdzielanie diastθΓθorzomęrycrnej mieszaniny eoli, np. przez fΓakctonowαnę krystalizację z odpowiedniego rozpuszczalnika, np. /-4CC/alkoholu, po czym optycznie czynnę postać zwięz^ o wzorze 1 można uwolnić przez działanie kwasem /!jti zasadę/ konwencjonalnym sposobem, np, stzsujęz wodny roztwór kwasu mineralnego taki, Jak rozcieńczony kwas solny /uub wodny roztwór alkaliów taki., Jek wodny roztwór wodorotlenku sodu/.

Wale z zpis/yyzh w niniej^ym opisie półproduktów stenowi nowe związki, np. męzki o wzorach 5 /Ρ/οΡΙ3-θΙυΖ/, 6, 7, 8, 9 i U.

W reakcjach przedstawionych ne schematach 1, 2, 3 i 4 stosuje się yestępuJęzJ reagenty: Schemat 1:

/1/ NaOEt/EtCH/bromek allilu /ii/ LiAlH. lub LiBH./THF

I o * 1 o /Ui/ TsOH^, R^aR.00 l.ub R¹R².C/OM^^j'² /W Zn/BH^, Et2O /^v/ 03, CHgCirg· następne Ph^P, albo 0s04, NaJO₄, »-6uOH, r^O /vi/ NaH, CMSO. ęrCH2ωH^0Mί^z'2

163 045 /νιι/ Η*, η₂0

R ο /l44C/alkil taki.. Jak metyl /Me/ lub etyl /Et/,

Ts a p-toluenosulfonyl Schemat 2:

/1/ ^B2^H6' eetępme HgOg /ii./ chlorocnromien pirydynowy, CH2CI2 lub OCd, 0M>0, pirydyna, TFA /ni/ NaBH4, EtOH /iv/ TaCl, pirydyna» nastę^pnie ^NaO /aceton, 40-60°^C /v/ 1^,3-ditlan^, LiN/i-Pr/^2, THF w -78°C /vi/ /N^H4/₂ ^Ce/NO.j/^g- azotan amonlowo-cerow^y /IV/, ⁰°C Schemat 3:

/i/ chlorek pentenollu BuLi/THF/-78°C /ii/ Bu2B.S02CF3//i-Pr/2NEt/piryyynokarbokealdehyd/CH2Cl2J HgO^/pH 7 /in/ NaOR/ROH ^“r a /1-^C/elkil taki Jak meey^/ /iv/ LiAiH.TTHF 1 2* /v/ R .R .00 /kwas p-toUuenosulfnnowy /p-TsOH' /vi/ O-y/CIHClj, następnie Me₂S lub Ph^P.

Schemat 4:

/1/ ^, EtOH, Br/CH_/ .C“C.A¹.00²R /11/ NaBH^ następnie R^IR^Z^^^, Ts^OH /11i/ NaOR/ROH /iu/ LlAlH.THHF 12 * /v/ R R .00 /kwa6 p-toUuenosulfnnowy /p-Ts.OH/ /vi/ O₃/CH₂Cl₂, następne Me2S lub Ph^P R a /l44C/aikil, taki Jak Me

Jak wcześniej stwierdzono, zwięzki o wzorze i maję znaczne właściwości antagonstyczne wobec TXA₂ 1 sę inhibioorami syntezy TXA2· Antagonizm wobec TXA2 można wykazać za pomocę jednego z następujęcych standardowych testów:

a/ Model oparty na paskach z aorty szczura analogiczny do modelu zaprojekoowanego przez Pipera i Vene*a /Naturę, 1969, 223, 29-35/, w którym stosuje się Jako agornstę środka naśladujący TXA2, znany pod nazwę U46619 /opisany przez R.L. □onesa i in. w Cnemutry, Biocnem^try and Pnannmaooogical Activity of Prostanoids* wyd. S.M. Rooerts i F^cheinmann. str.

211» Pargamon Press, 1979/j b/ Test na agregację płytek krwi oparty na teścia opisanym przez Borna /Nature, 1962, 194, 927-929/ i ob^cjmiuęcy:

/1/ agregację plazmy ludzkiej bogatej w płytki., cytrynowanaj , przez dodatek środka naśladującego TXA₂ U46619 i uzyskane krzywej zależności dawka-odpowwedżi /ii/ uzyskane krzywej dawka-odpowiedź dla agregacci płytek stymulowanej przez U46619 w obecności wzrasta^jącyc^h .Iości ^ba^dane^go związku /zw^le w zalesie 1° ^bM ^do 1Ο~^θΜ/' i /111/ obliczanie wartości Kg wskazującej skuteczność antagonistycznego działania wobec TXA₂, badanego związku, stanowiącej średnią z kilku stężeń, z obliczonej 50% wartości odpowwedzi na agregację za pomocą U46619 w obecności i w nieobecności badanego związku lub c/ test na zwężenie oskrzeli obejmujący pomiar ham^f^oΓ^iα przez badany związek zwężenia oskrzeli wywołanego na modelu Konzee t-Rosslers znieczulonej świnki moskiej /zmody^ikOwanym przez Colliera i Janasa, Brnt.J. Pharllαcr,. 1967, 30, 263-307/ przez podanie dożylne środka naśladującego TCA₂ - U46619 i obejmujący:

/1/ uzyskanie kumlUuU^cej się krzywej dawka-odpowiedź dla zwężanie oskrzeli wywołanego przez U46619, który podaje się dożylnie w postaci stałych objętości roztworu w soli fizjooogIcznej o wzrastających stężeniach U46619 /0,2-4, /ug/kg/, a zwężenie oskrzeli wyraża się Jako maksimum z^^^enza teoretycznie moOlioego do otrzymania bez dopływu powwatrza do refowanego zwierzęcia.

163 045 /11/ uzyskanie kumulujęcej się krzywej dawka-odpowiedź dla zwężania oskrzeli wywołanego przez U46619 w odstępach 30 mnutowych w cięgu 3 godzin, po doustnym dawkowaniu testowanego zwięzku i /111/ obliczenie stosunku dawek U46619 dle badanego zwięzku /to Jeet stosunku stężeń U46619, które powoduję 50% zw^^^ni.e oskrzeli w obecności 1 w nieobecności testowanego zwięzku/ wakazujęcego moc antagonizmu wobec ΤΧΑ₂·

Test /b/ można korzystnie uooyyikować w celu wykonania antagonizmu wobec dzielenie TXA? in vivo przez ocenę wpływu testowanego zwięzku ne agregację płytek krwi po podaniu tego zwięzku zwierzęciu laboratoyyjeumu takemu Jak królik, szczur, świnka morska lub pies· Jednakże gdy bada się agregację płytek krwi psa, konieczna Jest użycie wraz ze środkiem neśladujęcym ΤΧΑ- - U46619 środka agregujęcago płytki, difosforanu adenozyny, w uprzednio ustało—6 nym progowym stężeniu /około 0,4-1,2 x 10 M/.

Antagonizm wobec działania TXA₂ na układ naczyniowy może być również wykazany, np. u szczurów, w następującym doświadczaniu:

d/ Samce szczurów /^^^^ep Aidarley Park/ znieczula się pθntobaΓbltβaθm sodu i kontroluje się ciśnienia krwi przy tętnicy szyjnej. Podaje się dożylnie środek naśladujęcy TXA₂ U46619 w ilości 5 /Ug/kg przez żyłę szyjnę do wytworzenia wzrostu ciśnienia skurczowego krwi o 2640-3970 Pa. Proces ten powtarza się dwuurotnie, aby zapewnie odpow^Cnię oypowlθdź. Następnie wprowadza się testowany zwięzek albo dożylnie /przez żyłę szyjnę/ albo doustnie /przez rurkę/ bezpośrednio do źołędka 1 zwierzę się za pomocę U46619 plęc minut po dawkowaniu testowanego zwięzku 1 następnie sukcesywnie co każde dziesięć minut, aż działanie nadciśnienoowa U46619 przestania być blokowana.

Właściwość tes^acego zwięzku hamowmia syntazy TXA2 można wykazać atoeujęc standardowy test ln vitro /test /e/_/ opisany przez Howwrtha 1 in. /Blochem. Soc. Transactions,

1982, 10, 239-240/, w którym stosuje się preparat mikrosomalny syntezy TXA2 z płytek ludzkich 1 wykorzystuje się ilosdowę clθnkowar8lwowę radiochromatograflę do oceny konwlaβJi _— 14 « kwasu / 1- C_/-atccnytooowago do trombokaanl B2 /TXB2/» będęcego meeabolieem TXA₂·

Właściwość tastowanago zwięzku ham^ł^lt^iβ aktywności syntazy TXA2 można także wykazać st^r^c^^ddw^^^m sposobem /2test /f/_7obeUluJęcym otrzymania próbek krwi od zwiarzęt laboratoryjnych /zazwyczaj szczurów, lecz również świnek Md^klch_l królików lub psów/, którym podano testowany zwl.ęzek, zazwyczaj doustnie. Próbki potrakocwane środkami przeciwkrzapllwyui najpierw in^^je się w ³⁷°C z Itolagenem /prz^y otuta ¹⁰⁰ yjM/, nast^ępnie uIjsz⁰ aię z intii^toeam c^ykldd^kay^genaz^y In^matacynę /prz^{y 1}0~^ M/, wiruj al^ę i dznacz^a się ^ziom mβtabbditl TXA2« TXB2, za pomocę standardowej techniki radidluuuuododrczneJ. Przez porównanie ilości TXB2 w plaźmie zwierząt, którym podano badany zwózek z llościę TXB2 w plazmie zwierząt w grupie kontrolnej, którym podano placebo, można ocenić włαści/dści hamuJęca aktyr ność syntazy ΤΧΑ.

fc 1 4

Na ogóit zwięzki o wzorze 1, w którym R^x 1 R^ dztaczayę grupę hydroksylowę, wykazuję działanie w następujęcych zakresach w jednym lub męcej z powyższych testów: test /a/s pA₂ > 5,5 test /b/s Κθ < 1,5 x 1O^—6M test /c/: stosunek dawek >5, po upływie 1 godziny od podania dawki 10 mg/kg test /d/: znaczęce ham^t^/at.a nadciśnienia wywołanego przez U46619 w cięgu co najmniej 1 godziny po doustnym podaniu dawki 50 mg/kg lub untθJszaJ test /e/^: < 1,0 x U°“⁶M test /f/s znaczęce haw^t^lt^la produkkji TXB₂ po upływie 1 godziny od podania dawki 100 mg/kg lub mnnejszaj.

Nie zadDsar^/dwatd widocznej toksyczności lub innych niekorzystnych efektów przy stosowaniu repΓezθttβtwwnych zwięzltów o wzorze 1, która wykazywały działanie w testach in vivo /c/, /d/ lub /f/, przy stoao/aull kilku wielokrotność: minimalnej skutecznej dawki.

Zwięzki o wzorze 1, w którym R me znaczenie inne niż grupa ny^;-oksylo^^_J zwykle wykozuję mntβJsza aktywność w powyższych testach in vitro, ale podoonę aktywność do okty/ndści zwięz^ków o wzorze 1, w Iktórym ^r4 oznaczę ^gru^pę hydro^^ow^ w testacn ln vivo.

163 045

Ola ilustracji, związek z przykładu I ma zarówno właściwości antagonistyczna wobec ΤΧΑ-, jak i właściwości ham^r^ar^ia aktywności syntezy ΤΧΑ? na co wskazuje Kg o 3,0 x 10 M w teście /0/ i = ^4,0 x ¹O~°^M w te^ścⁱe /a/.

Jak stwierdzono uprzednio, dzięki połączonym właściwościom antagonistów TXA> i inhibitorów syntazy T^A^, związki o wzorze 1 można stosować do leczenia lub zapobiegania chorooom lub niekorzystnym stenom u zwierząt ciepłokrwistycn, mającym związek z TXAj /Uub z prostaglandynami h₂, 0₂ i/!ud F₂alfa/.

Na ogół związki o wzorze 1 podaje się w tym celu doustnie, doodbbtniczo, dożylnie, podskórnie, domięśniowo lub przez inhalację, tak aby podać dawkę rzędu np. 0,01-15 mg/kg ciężaru ciała, do czterech razy dziennie, zależnie od sposobu podawania, przebiegu choroby, we^l.kości i wieku pacjenta.

Związki o wzorze 1 stosuje się na ogół w postaci środków farmaceutycznych, zawierających związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, określoną powyżże, wraz z faryaceuUycznia dopuszczalnym rozciaóczallikaem lub nośnikiem, Takie środki mogą mleć różne postacie użytkowe. Tak np. mogą mieć postać tabletek, kapsułek, roztworów lub zawiesin do podawania doustnego) postać czopków do podawania doodbytniczego) postać· Jałt owych roz^woi^ów lub zawiesin do podawana dożylnego lub domięśniowego) postać aerozolu lub roztworu lub zawiesiny w rozpylaczu do inhalacji oraz postać proszku, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym obljęmym sta^^m rlzcleńczalnukiem takim. Jak laktoza, do podawania przez wdmuuhiwaalθ.

środki farmaceutyczne można wytwarzać konwencjonalnymi sposobami stosując farmaceutycznie dopuszczalna rozcieńczalniki i nośniki dobrze w technice. Tabletki i kapsułki do podawania doustnego mogą być korzystnie wytwarzane z powłoką rozpuszczającą eię dopiero w Jelitach, np. zawierającą oc tenof tal^an celulozy, w celu zminimalizowania kontaktu substancci czynnej o wzorze 1 z kwasami żołądkowymi.

środki farmaceutyczne mogą także zawierać Jedną lub więcej subetannci, o których wiadomo, ża wykazują działania w chorobach lub stanach, która zamierza eię leczyć) tak np. preparaty farmaceutyczne zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku, przeznaczone do leczenia chorób lub etanów chorobowych serca lub naczyć korzystnie mogą również zawierać znany inhibitor agrega^i płytek krwi, środek obniżający poziom lipidów we krwi, środek przeciw nadciśnieniu, środek rozpuszczający skrzepy, Dθtnairalarglczly środek blokujący lub środek rozszerzający. naczynia. Podobna, środki farmaceutyczne zawierające związki wytwarzane sposobem według wynalazku, przeznaczone do leczenie chorób lub stanów chorobowych płuc, mogą korzystnie zawierać np. en tyhis tam inę, sterydy /takie Jak dipropionan bek^ma tononu/, ^πιοglikan sodu, inhibitor fosfodiestarazy lub Detn-ndralerglczly środek pobu/ianącyż.

Ponadto, w środku farmaceutycznym obok związku o wzorze 1 lub Jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, może się znajdować znany antagonista TXA₂, taki Jak korzystny związek opisany w europejskim zgłoszeniu patθnlowyy nr 201354 lub znany inhibitor syntezy TXA₂ taki.. Jak daz^^en lub furegra^lat /U63557J, w calu zmodulowania ogólnej równowagi działania antagonizującego wobec TXA2 i ham^u ącego aktywność syntazy TXA2« dla uzyskania żądanego efektu teΓapθutycznegl w którejkolwiek wyżej wymienionej chorobie lub stanie chorobowym.

Poza wyżej wymienionym zastosowaniem w rneeycynie taΓnpautycznej , związki o wzorze 1 są również cenymi farmakologicznymi środkami ilmmlclczyml stosowanym¹ do opracowywania i staldaryzacji systemów tislowżch dla oceny działania TXA2 na zwierzęta laboratoryjne takie. Jak koty, psy, króliki, napy, szczury i myszy, wnosząc swój udział w ciągy^^m poszukiwaniu nowych i ulepszonych środków terapeutycznych. Związki o wzorze 1 można także stosować dzięki ich włnśclwośjlol altnglllttyclnyy wobec TXA2 i hamującym syntazę TXA2 do wspommngnln w utrzymywaniu zdolności do życia krwi i naczyń krwionośnych u zwierząt jieiłlkrwlstych /uub ich częściach/, w których zachodzi sztuczne cyrkulacja poza ciałem, np. przy przeszczepianiu kończyn lub organów. Związki o wzorze 1 lub ich fizjdogicziie dopuszczalne sole, stosowane do tego calu, podawane są na ogół w tan sposób, aby uzyskać stały stan stężana w zakresie, np. 0,1-10 mg/1 we krwi.

Wynalazek jest zdusn^a^ następującymi przykładami, która nie ograniczają jego zakresu. W przykładzie XIV opisany Jest sposób wytwarzana związku wyjściowego o wzorze 5. We

163 045 wszystkich przykładach, jeśli me zaznaczono inaczej, /1/ zatężania 1 odparowania prowadzono w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem, /ii/ operacja przeprowadzano w ta^^s^raturza pokojowej, tj. w zakresie 18-26°C, /in/ szybkę chromatografię kolumnowę przeprowadzono na żelu Fluks Kieselgel 60 /nr katalogowy 670738/ z firny Fluka AG, Bucha, Szwajona CH-9470, /iv/ wydajności podano tylko w celu ilustaacyjnym i nia oznaczaję one wydajności maksyrnmlnych moHiwych do uzyskanie, /v/ widmo NMR oznaczano zwykle przy 90 lub 200 MHz w CDCi^ atosujęc tetrematylosilan jako wzorzec wewnętrzny /TMS/ i wyrażono Jako przesunięcia cha^czne /wartości delta/ w częściach na milion w odniesieniu do T^, etosujęc konwθeęaonalne skróty do oznaczania głównych pików: s - singlet, m - muutiplet, t - triplat, br - szeroki, d - dublet, /vi/ wszystkie produkty końcowe wydzielono w postaci racematów i wszystkie wykazywały zadowasajęcę mikroanalizę*

Przykład I. 0,325 g kwasu p-toUuθnosuilę/awθgo dodaJa się do roztworu 0,469 g kwaeu 4/Z/-6-52,2-dimθnylo-4-/P-tnrydol-/-l,3odiok8an--i-n5-y.l.o_7hetnanawθgo /A/ w 7 ml acatonitryJ 1 mesza się mieszaninę przez 0,5 godziny. Następnie dodaje się roztwór 0,894 g 2-/4myletoksnfθnoksn/-2-matyloplopantlu w 5 ml acetonitrylu 1 ogrzewa się mieszaninę do wrzenia przez 18 godzin w atm^efarza argonu, po czym pozostawia się mieszaninę do oziębiania. Roztwór elkalizuja się 2M wodnym roztworem wodorotlenku sodu i rozdziela się pomiędzy wodę 1 octan stylu. Fazę wodnę zakwasza się kwasam octowym 1 ekstrahuje się trzy razy octanem etylu. Połęczone ekstrakty organiczne suszy się nad MgSO, 1 zatęża się. Uzyskuje się olej, który oczyszcza się drogę szybkiej chromatograf 11 kolumnowaJ, siuujęc najpierw dichlorometanem, a następnie metanolem 1 dichlolmmetanem /1:10 obj/obj./. ^rzymuja eię 0,345 g kwasu 4/Z/-6-£/2,4,5-cie/2--/l-/m-metOksyfanekksZ-l-romeyJotyio/--4/3-pirydyyo/-!, 3-dlokeaę-5-ylo^nakeanowago w postaci oleju, który zestala się po odstaniu: NIMRt 1.35 /3H, s/, 1,38 /3H, s/, 1,55-1,8/2H,m/, 2,25-2,55/5H,m/, 3,75/3H,s/, 3,95-4,25/2H,m/, 4,75/lH, s/, 5,1-5,5/ /3H, m/, 6,75-7,0/4H,m/, 7,35-7,75/2H,m/ i 8,5-8,6/2H, m/.

Zwięzak wyjściowy /A/ wytwarza się następującym ep/s/bem:

/1/ Oo roztworu 2,3 g metalicznego sodu w 200 ml metanolu dodaje się 17,9 g 2-^^^ynoilo/ octanu metylu /wytworzonego sposobem E. Wannarta 1 mn,, O.Org.Cham., 1983, 48, 5006/ 1 miesza się wytaitz/nę mieszaninę w 25°C w cięgu 30 minut. Następnie dodaje się 12,0 g bromku allilu 1 dalej masza się przez całę noc. DodaJa się Jaszcze około 2 g bromku allllu, miesza się mieszaninę przez 48 godzin, po czym zatęza eię. Pozostały olaj rozdziela się pomiędzy wodę 1 atar 1 warstwę wodnę ekstrahuje się trzy razy eterem. Połęczona ekstrakty przemywa się nasnconę solankę, suszy się nad MgSO^ 1 zatęża się. Pozostałość oczyszcza się na drodza szybkiej chrommto/ ma ii k/JyJ/aey eluujęc mieszaninę ateru naftowego /0 tem^pri^tiirze wzama 60-80°C/ 1 octanu at^u /1:1, obj./obj./. Uzyskuje si^ę 13J ^{g 2}/ęi^kotⁿęoίl/-⁴^pantayαnu metylu /B/ w postaci blαdożółtθg/ oleju) NMR 2,6-2,9 /2H, m/, 3,7 /3H, s/, 4,4 /lH, m/,

4,9-5,2 /2H, m/, 5,5-6,0 /lH, m/, 7,2-7,5 /lH, m/, 8,1-8,3 -'J.m/, 6,7-8,8 /lH, m/ 1 9,1-9,2 /1H. m/.

/11/ Oo zawiesiny 1,8 g wodorku illawoglJ/awer/ w 80 ml suchego tetrahydrofuranu dodaja się roztwór 8.8 g B w 40 ml suchego te ranu, pod argonem 1 z takę prędkościę, aby temperatura nie przełtrocz^a U0°C. FO 2 ^dżinach mieszany ozjbia si^ę w indzie. Nastanie dodaje się 20 ml octanu atylu w celu rozłożenia nadmiaru reagentów, po czym dodaje się 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Wytręcony osad odsęcza się 1 przemywa octanem etylu. Odddiela się fazę wodnę 1 ekstrahuje się octanem etylu /3 x 50 ml/. Połęczua frakcje organiczne przemywa się ntena/Jt solankę, suszy się nad MgSO^ 1 zatęza się. Pozostałość oczyszcza się na drodze szybkiej ch runm a oo gahu OoJmnowaJ , eluujęc mieszaninę octanu etylu i meJanoJ /95:5 obj ./OjJ ./. Uzyskuje się 5,3 g 2-allilo-l-/3-pirydyloo-l,3-pmpandiolu /Cw postaci oleju /mieszanina diastere/lzomθrówa : NMR: 1,8-2,2 /3H, m/, 3,6-4,1 /4H, m/,

4,7-5,2 /3H, m/, 5,6-5,9 /J, m/, 7,2-7,4 /lH, m/, 7,65-7,8 /lH, m/ 1 8,4-8,6 /2H, m/.

/ni/ Mieszaninę 5,2 g C, 5,2 g kwasu p-toJθnosuilę/ower/ 1 50 ml 2 ,2-dymθloksypropanu miesza się przaz noc w tθy^eι^ίιtιrza pokooowej . Dofirowadza się pH do wartości 8-10 dodajęc tnJθny/αmmint i zatęża się roztwór pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się na drodze szybkiej ahrommtolrttii OoJmπowaJ, eluujęc mieszaninę ateru nailowego /0 tempe16

163 045 raturze wrzenia 40-⁶⁰°C/ i octanu etylu /6°i4⁰ obj./obj·/. Uzyskuje się ^4,6 g 5-allilo-2,2dimatylo-4-/3-pirydylo/-l,3-dioksanu /0/ /w postaci meszanlny izomerów 4,5-cio i trans/ w postaci oleju: NMR: 1,4-1,6 /6H, m/, 1,6-2,5 /3H, m/, 3,65-4,25 /2H, m/, 4,5-5,7 /4H, m/,

7,2-7,4 /1H, m/, 7,6-7,0 /lH, m/ i 0,45-6,65 /2H, m/.

/iv/ Przez roztwór 3,4 g 0 w 130 ml octanu etylu przepuszcza się ozon w tlenie w temperaturze -70°C, dopt^lt^ utrzymuje się niebieskie zabarwienie roztworu. Następnie przez roztwór przepuszcza się argon, aby usunęć nadmiar ozonu i dodaje się roztwór 6,0 g trieanylofosfmy w 50 ml octanu etylu. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temppratury pokojowae, po czym miesza się przez noc. Roztwór zatęża się i dodaje się 50 ml eteru w celu wytręcenia tlenku tΓiaenylofosilny. Mieszaninę sęczy się i zatęza się przesęcz, uzyskujęc olej, który oczyszcza się na drodze szybkiej chroπlaSoggaSii kolumnowej eluujęc mieszaninę/60 »40 obj./obj./ octanu et^ylu ⁱ eteru naMowe^ Jo temperaturze wrzenia ⁴0-⁶⁰°C/· Uzyskuje si^ę pocz^ętkowo 0,0 g 2,2-dimβaylo--4/3-piryddlo/-l,3-dlo0ssn-cls-5-ylosaeθSalaβhydu /E/ w postaci oleju.

NMRs 1,5 /3H, s/, 1,55 /3H, s/, 2,0-2,3 /lH, m/, 2,3-2,5 /lH, b/, 2,8-3,0 /lH, m/, 3,0 /lH, dd, 0-12HZ, 1,5Hz/, 4,3 /lH, dm, 3=l2Hz/, 5,25 /lH, d, 0»3Ηζ/, 7,25-7,35 /lH, m/, 8,45-8,60 /2H, m/ i 9,6 /lH, s/, a następnie odpowiedni izomer 4,5-trans, NMR: 1,47 /3H, s/, 1,57 /3H, s/, 2,0-2,6 /3H, m/, 3,75-4,05 /2H, m/, 4,68 /lH, d, 0=1ΟΗζ/, 7,25-7,40 /lH, m/,

7,70-7,80 /lH-m/, 8,50-8,65 /2H, m/ i 9,5 /lH, br s/ w postaci oleju i w ilości 0,7 g.

/v/ Podczas mieszania do chłodzonego lodem roztworu ylidu, wytworzonego z 0,91 g bromku /3-karbokeypropylo/trifmylitsifoni^ego i 0,48 g tart-busanolanu potasu, w 30 ml suchego tetrahydrofuranu dodi^Je się roztwór 0,20 g E w 7 ml suchego tetrahydrofuranu /THF/, w atmosferze argonu. Mieszaninę mesza się w cięgu 2 godzin, a następnie zadaje się 50 ml wody oziębionej za pomocę lodu. Roztwór zatęża się i dodaje się Jeszcze 25 ml wody, pH doprowadza się do wartości 7 dodajęc kilka kryształów kwasu szczawiowego i ekstrahuje się roztwór octanem etylu /3 x 40 ml/. Następnie fazę wodnę zakwasza się do pH 4 kwasem szczawuwym i ekstrahuje się octanem etylu /3 x 50 ml/. Połęczone ekstrakty przemywa a lę 50 ml nasyconej solanki, suszy się nad HgSO^ i zatęża się. Pozostałość oczyszcza się na drodze szybkiej chrommSolΓaSil kolumnowej i eluuje układam dichlorometan/metanol /95:5, obb./obb./. Uzyskuje się 0,19 g kwasu 4/Z/-6-/”2,2-dimetylo-4-/3-piΓydylo/-l,3-dioason-caβ-5-ylo_7hoSseπo^^go /A/ w postaci oleju: NMR: 1,55 /3H, s/ 1,57 /3H, s/, 1,5-2,6 /7H, m/, 3,85 /M^d,

0-12 HZ, 1,5Hz/, 4,15 /lH, dm, 0·ΐ2Ηζ/, 5,15-5.50 /3H, m/, 7,3-7,4 /lH, m/, 7,7-7,8 /lH, e/,

8.1 /lH, br s/ i 8,45-8,60 /2H, o/.

2-/4mrilato0slieook8yl-2-setylopropanal wytwarza się następu;)ęcym sposobem:

/vi/ Do roztworu jodku mθτylomsgnazowago /wytworzonego z 32,8 g /1 ^SM/opiłków magnezu i

84.1 ml /1.35M/ Jodku maeylu/ w 750 ml bezwodnego eteru dodaje się podczas mieszania w temper^aturze 0°C w atmos^rze argonu roztw^ór 77,18 ^g /0,54^M/ mchlorooc tanu metylu w ⁵⁰ ml bezwodnego ateru^, z te^{kę p}rę^dkościę^, ab^y temperatura me pirzeltrocz^a 15°^C. Mieszsoin^ę mesza ^si^ę w 25°C w cię^gu 30 minut^{, p}o cz^ym ozi^ia si^{ę d}o 0°C. s^{ię 100} ml nd^y i zagasza się mieszaninę do pH 4, stosujęc stężony kwas solny. Rozdziela się warstwy i fazę wodnę ekstrahuje się eterem /3 x 100 ml/. Pouczone ekstrakty suszy się nad MgSO^ i zatęża się. Pozostały olej destyluje się pod zmniejszonym clśnlθnaem i uzyskuje się 1.lddichloro^-hydrl^ks^y-2-met^llopropsn w ilości 5⁷,^{61 g} w ^postaci ole.ju o temperaturze wrzenia ⁴⁸-5⁰°^C po^d ciέnlθπaem 2^,66· lO^Pa ^j NMR: ^1,45 /6^ s/^{, 2,15} /lH, ^br s/ i ^5,65 /IH, s/.

/vn/ Do roztworu 21,72 g /0,175 inda/ 4-mθtlksyfanllu w 30 ml 5,8M wodnego roztworu wodorotlenku sodu dodaje się 0,255 g /0,7 mmmoa/ bromku cetylotrmesyyloarnoniowego, a następnie roztwór 5,01 g /35 mmoli/ 1,1-dlchloro22hlydloksy22-mety^poopanu w 70 ml eteru. Mieszaninę mesza się w atmosferze argonu w cięgu 18 godzin, po czym rozcieńcza się 100 ml eteru i ekstrahuje się 2M wodnym roztworem ι^Οο^Ι lenku sodu /4 x 50 ml/, w celu usunięcia ο«przθΓeagowsoego fenolu. Połączone ioOoa ekstrakty ekstrahuje się eterem w ilości 100 ml i fazę organicznę przemywa się 50 ml 2M wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 100 ml wody. Połączone ekstrakty organiczne suszy się nad MgSO^, zatęża się i oczyszcza się na drodze szybkiej chrommtooraafi kolumnowy, eluujęc układem octan etylu/heksan /10% obb ./obj./ i

163 045 uzyskuje się 3,61 g 2-/4-metoksyfenoksy/-2-metylopropanalu w postaci, oleju: NMR 1,36 /6H, s/,

3,76 /3H, s/, 6,7-6,9 /4H, m/ i 9,85 /lH, s/.

Uwaga: powyższe związki wyjściowe można także wytworzyć sposobem analogicznym do opisanego w zgłoszeniu na patent europejski, nr publikacji 201351, dotyczącym sposobu wytwarzania 2-fenoksy-2-metylopropenalu.

Przykład II. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z 2-/4-Jθrl-^butylofenoSsy--2-mθ-ylopΓopanalu, uzyskano kwas 4/Z/-6-^72,4,5-cia/-2-/l-/” 4-tertbbutyloJθnoksy^-l“metyloet-lo/-4-/--pίryyylo/-l.3odioks-5-y-ylo_/hekaenowy w postaci oleju zestalającego się po odstaniu, z wydajnością 24%} NMR: 1,3 /9H, s/, 1,35 /3H, s/,

1,4 /3H, »/, 1,55-1,8 /2H, 2,25-2,55 /5H, m/, 3,95-4,25 /2H, m/, 5,1-5,5 /3H, m/, 6,9-7,75 /6H, m/ i 8,5-8,6 /2H, m/.

Wyjściowy aldehyd wytwarza się w postaci oleju sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I z 4-tertbbutyloJθnolu i l,l-dichloro-2-hydrok-y-2-metylpplopαsu,> NMRi 1,?6/9H, s/, 1,41 /6H, s/, 6,7-7,3 /4H, / i 9,85 /lH, s/.

Przykład III. 500 mg S-cyJanGolofeno-2-karbokeyaldehydu i 220 mg kwasu p-toluθnosullonooegl dodaje się podczas mieszania do zawiesiny 305 mg kwasu 4/Z/-6-->/-2,2-dimθt-ly-4-/3pplrl-ylo/-l,3-dloksac-ci8-5oylh_7heknanowθgo w 10 ml Jcetonstrylu. Mieszaninę miesza się przez 18 godzin. Oodaje się 20 ml wody i 30 ml M roztworu woduotlenku sodu i przemywa się mieszaninę octanem etylu /3 x 20 ml/. Fazę wodną zakwasza się kwasem octowym do pH 4-5 i ekstrahuje się octanem etylu /3 x 30 ml/. Ekstrakty przemywa się nksycysą solanką, suszy się nad MgSO^ i odparowuje się. Żywicowatą pozostałość krystalizuje się z mβ6^lkπ::s- heksanu i octanu etylu i uzyskuje się 148 mg kwasu 4/Z/-6-/ /2»4,5-cis/-2-/5-cyJano-2-tienylo/ -4-/3pplrl-ylo/-ll3-dloks-n-5-yh^'hθJsenowθgo w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topienia ¹²⁹-132°C} ^NMR: l,⁶⁸ /lH, m/, I,⁸⁴ /lH, m/^, 2^2 /4H^, m/, 2^,54 /lH, m/,

4,20 /2H, m/, 5,05-5.95 /4H, m/, 5,96 /lH, s/, 7,17 /lH, d/, 7,36 /lH, m/, 7,53 /lH, d/,

7,72 /IH, d/ i 6,57 /2H, br s/: m/e 383 /M-H/.

Wyjściowy 5^^^01lofeso-2-k8rboksaldθhyl wytwarza się przez utlenienie 5-cyJano-2-metylytloJθnu za pomocą troj^noku chromu /Org. Syntheees, CaJ-lectad Volume II, 441, 1943,/ w postaci bezbarwnego ciała stałego z wydeanością 60% i o temperaturze topnienia 91-93°C}

IR ^: 2210 /CN/ i 1670 /CHO/ cm^-1} m/a 137 /M*/·

Przykłady IV-XI. Sposobem zbliys-ym do opisanego w przykładzie IH, ale wyc^^ęc z y^dpol^w9dnl.y po^Uwione^ aldeh^ydu o wzorze ^R^^CH°, w^^^^rz^a się nas^pujące koa^sy

0	wzorze 13,	z wydajnoscia^i! 24-42%:
	Przykład	1 1 1 1	r1	1 1 1 1	T.topn. /°c/	1 1 1 1	Cząstkowy NMR j
u	1	1	2	i —-JL.	3	i —	4
	IV	1 1 |	4-Br-2-tlenyl	1 1 |	72-74	1	5,92/1h,s/,	7,12/lH, s/, 7,23/^,41/ i
	V	1	5-Br-2-tienyl	1 1	143-145		5,88/1h,s/,	6,95 /2H, m/ J
	VI		4-^.-2-1 lenyl	i f	112-116		5,91/1h,s/,	7,10 /2H, m/ !
	VII		2-tlenyl	1 1	149-151		5,97/lh, s/	, 7,02 /Hm/, 7,18/!,m/j
	VIII		5-Cl-2-tlenyl	ł 1	153-155		5,85/lH,s/,	6,80 /lH,d/, 6,93/1h,1/ [
	IX	1	2-furyl	1 1 1 1	139-141	1	5,80/lH.s/. 7,53/iH ,m/	6,38/ll,m/, 6,53/lH,m/, [
	X	1 1	5-Br-2-furyl	1 1 |	157-158	1 |	5,75/lH,s/,	6,33/lH,d/ 6,55/H.d/ J
	XI	1 1 1	3-tlenyl	1 1 1	146-148	1 1 1	5,80/1h,s/,	7,30 /3H, m/ J -----------

Uwaga: ^Wyjściowe kldJ^h-ly o ozorze R^XCH^O są tiannowo ^llstępnJ, ab możn^e Je wytworzyć standardowymi sposobami analogicznymi do opisanych o slnleJs-ym opisu.

Przykład XII. 2,0 ml 2M roztworu wodnotlenku soIu dodaje się podczas mieszania do 420 mg 4/Z/-6-/ 2,2-bis/tnfflmometylo/-4~03-pirydylo/-l,3ddccksan-c:s-5--1o_/-hel:~ senianu metylu /G/ o 10 ml Po 2 godzinach dodaje się 40 ml wody. Roztwór zakwasza się kwasem octowym, a następnie ekstrahuje się octanem etylu /4 x 20 ml/, Połączone ekstrak18

163 045 ty przemywa się nasyconą solanką /20 ml/ 1 suszy się nad MgSo₄. Odparowuje aię rozpuszczalnik i uzyskuje sią olej, który oczyszcza się na drodze szybkiej chromatoorafii eluując układem octan etylu/hakaan/kwas octowy /70i30i0,1 obj./ i uzyskuje się białe ciało stałe. Rakkyataaizuje się Je z układu octan etylu/hakaan i otrzymuje się 246 ag krystalicnnego kwasu 4/Z/-6/~2,2-btβ/tiiflrOΓamθtylo/-43/p..pidydy/o/-l,3-dtok8aneciβ-5-ylo^-hakaanowago o temperaturze topnienie 119-12O°C» NMR 1,67 /lH, m/, 2,29 /4H,m/, 2,51 /H,m/, 4,22 /H,d, 3-11 Hz/, 4,45 /IH, dm, 3.1lHz/, 5,20 /Hm/’, 5,50 /H,m/, 5,62 /lH, d, 3.1,5Hz/, 7,40 /H, m/, 7,74 /lH, dm, 3o7Hz/ i 8,60 /2H, m/1 mikroannaiza i stwierdzono: C 49,4, H 4,2, N 3,2%j dle C17H17NO4F6 wyliczono: C 49,4, H 4,2, N 3,4%j m/e 414 /M+H/+.

Niezbędny zwięzek wyjściowy G wytwarza się następującym sposobami /i/ 10 ml IM kwasu solnego dodaje sią do roztworu 1,42 r kwasu 4/Z/-6-4/72,2-dimetylo-4-/3-pirydyloZ-ljS-okokenn^is-S-y^/^bat^^^oww^ęjo w 16 mm tatrahydrofuranu /THF/ i miesza się mieszaninę przez 2 godziny. Dodaje się 40 ml wody i doprowadza się pH do 12 ze pomocę 2M roztworu wodorotlenku wodu. Mieszaninę przemywa aię octanem etylu /2 x 25 ml/, zakwasza się do pH 5 kwasem octowym, następnie nasyca się stałym chlor^am sodu. Wodnę mieszaninę ekstrahuje aię octanem atylu /12 χ-8Ο ml/ i suszy się połęczons ekstrakty ned MgSO^, Usuwa eię rozpuszczalnik przez odparowania i uzyskuje aię 1,113 r kwasu 4/Z/wθłytro-θ-łydrotły77/łydroksymθtylo-8-l3pχlrdłylo/-0-okaanowθgo /H/ w postaci bryzowego oleju, którego uZywa się bez dalszego oczyszczanie. Próbkę zwięzku, przaznaczonę do en^lizy, oczyszcza się na drodze szybkiej c/Γommkoogβkii sluujęc układam mθwanol/dichlormmwaaa /1:5 obj./obj ·/1 NMRi 1,91 /3H, mm,

2,23 /5H. m/, 3,59 /2H, m/, 5,02 /lH, m/, 5,35 /3H,m/, 7,30 /lH, m/, 7,76 /lH, m/, 8,45 /lH, dd, 0-4 i 1hz/ i 8,60 /H, d, 3-2Hz/.

/11/ 1,06 g aonowodzlanu kwasu p-touennosuifnowwago dodaje się do roztworu l,H4g H w 25 ml metanolu 1 miesza eię mieszaninę przez 3 godziny. Oodaje się 0,83 ml artθłynwmminy i zatęża się mlθszwalnę do małej objętości. Dodaje się 20 ml solanki i ekstrahuje się octanem etylu /4 x 25 ml/. Pouczone ekstrakty organiczne przemywa się 10 ml nasyconej solanki, suszy się ned MgS04 i odparowuje się rozpuszczalnik. Uzyskany olej oczyszczę się na drodzw M>l_C, eluuje aię układam aθtanoO/dichlonoawaaa /1:12 obj./obj./ i uzyskuje się 1,044 g 4/Z/wβłatno-8/łydnokβy-7-hydrnkβ^łnatyłon8-/3-piΓydylo/ooktθπkβnu metylu /1/ w postaci oleju: NMR« /250 Μζ, CCDC₃/i 1,82 /2H,m/, 2,16 /^.m/, 2,44 /4H,m/, 2,91 /2H, b/, 3,67 /3H, 8/,

3,81 /2H, d, 3·3Ηζ/. 5,20 /'lH.d, 0«2Hz/, 5,30 /2H,m/, 7,33 /H,m/, 7,79 /lH, m/, 8,51 /Hm/ i 8,61 /H, mm.

/iii/ Do roztworu 995 mg I i 0,59 ml artełynkmminy w 20 ml dic/J^^^^met^nu dodaje się w ciągu 10 minut i podczas mieszania roztwór 0,32 ml chlorku metβnontUionylu w 2,0 ml dichlorometanu. Mieszaninę miesza się dalej przez 1 godzinę, po czym rozcieńcza się 50 ml octanu etylu. Wytwor/naę mieszaninę przemywa się wodę /2 x 15 ml/, 15 ml nasyconej solanki i suszy się nad MgSO^. Odparowuj w się rozpuszczalnik i uzyskuje się olej, który oczyszcza się na drodze MPLC wluujęc układam mstanoo/ dichlorometan /1:32 obb,/obj./ i otrzymuje się 886 mg 4/Z/-erytro-8-hydroksy-7-/aetylosulioaylokβymmtyłon-θ-/3-prłydyno/-4-oktanowθgo /H/ w postaci bręzoz wtgo oleju, którego używa się bwz dalszego oczyszczania. Próbkę zwięzku, przeznaczona do analizy, oczyszcza się na drodzw szybkiej chrnmmkangβkii wluujęc układem metannn/dli/lnrometan /1:5 obb·/^./: NMR: 1,91 /3H, m/, 2,23 /5H, m/, 3,59 /2H, m/, 5,02 /H,m/, 5,35 /3H,m/, 7,30 /H,m/, 7,76 /H,m/, 8,46 /lH, dd, 3 = 4 i Hz/ i 8,60 /H,d, □2Hz/'.

/11/ 1,06 g manowonzlkau kwasu p-toUwθnosuinanowegn dodajw się do roztworu 1,114 g H w 25 ml metanolu i miesza się mies/αaiaę przez 3 godziny. D^c^^Jw się 0,83 ml trtθłynαmminł i zatęża się mles/aalaa do mmas/ objętości. Doi^^je się 20 ml solanki i ekstrahuje się octanem stylu /4 x 25 ml/. Pouczone ekstrakty organiczne przemywa się 10 ml nasyconej solanki, suszy się nad MgSO4 i odparow^Jw się rozpuszczaanik. Uzyskany olwj oczyszcza 6ię na drodzw MPLC, wluujęc się układam aetannn/dii/lonomwaαa /1:12 obj ./obj./ i uzyskuje się 1,044 g 4/2/-βΓ^ro-8-hydroksy-7-/łdΓoksyyatwlo-8-/3lpirydylo/-okkθnkanu metylu /1/ w postaci oleju: NMR:

/250 MHz, COCly: 1,82 /2H, m/, 2,16 /lH, m/, 2,44 /4H, m/, 2,91 /2H, b/, 3,67 /3H, s/,

3,81 /2H, d, ^Hz/, 5,20 /H,d, 3.2Hz/, 5,30 /2H,m/. 7,33 /H,m/, 7,79 /H,m/, 8,51 /H,m/ i 8,61 /H, mm.

163 045

Przykład XIII· Przeprowadza elę hydrolizę spoeobem analogicznym do opisanego w przykładzie XII, ale wychodząc z 4/Z/-6-/?2,4,5-ciB/-2-pentafluoroetyyoo4-/3-pirydyyo/-l,3-diokaan-5-ylo_7hekeenianu ι^γΐυ. Po odparowaniu ekstraktów zakwaszonej mieszaniny reakcyjnej uzyskuje eię bezbarwny olej, który zestala eię w czasie rozcierania z heksanem· Po re-krystalizacji zestalonego oleju z układu octan atylu/haksan uzyakuje aię kwas 4/Z/-6-/72.4, 5-cie/-2-pentafUuoroety/o-4-/3-pidydylo/3/,3/deokββn-5/ylo_7hekβe/owy o temperaturze topnienia 121-124°C, z wydajnością 61%: NMR /250 IMlz, OOLj/i 1,68 1,85 /Ή,η/, 2,30 /4H,m/, 2,51 /ll, m, 4,03 /lH,d, 3«lllz/, 4,31 /lH.d, 3-llHz/, 5,21 /31, m/, 5,46 /lH, m/, 5,35 /lH, b/, 7,39 /lH, m/, 7,72 /lH,m/ 1 8,58 /21, ba/j mikroanallzai stwierdzono: C 51,4,

4^,5, N 3^,3%: dla ^7^8^⁴^ wyliczono: C 51.,6, l 4,6, N 3,5 %: m/e 3⁹6 /M+H/⁺.

Wy/ściowy aster metylowy wytwarza si« sposobem zblioonym do opisenego w przykładzie XII /iv/, ale stosujęc pβntafluoΓoprop/onaldβhyd zamiast półtorawodzianu hθkθaflu/Γoacet/nu, 4/Z/-6-/*2,4,5-ceβ/-2-eentailuorottylo-4-/3-pirydyl//-l,3ddiokβan-5—ylo_7hakąenian metylu uzyskuje się w postaci żółtego oleju z wydajnością 59%: NIMR: 1,61 /lH, m/, 1,81 /lH, m/,

2,30 /4l, m/, 2,53 /lH, m/, 3,66 /3l,s/, 4.02 /lH, dm, 0-lllz/, 4,29 /lH, dd, 3-11, 1,5lz/,

5.21 /3l, m/, 5.45 /lH, /, 7,34 /lH, m/, 7,68 /lH, dm, 3»7Hz/ i 8,56 /2l, m/^: m/e 410 /M+H/*.

Przykład XIV. 3,0 ml 2M roztworu wodorotlenku sodu dodajs alę podczas mieszania do roztworu 218 mg 4/Z/-6-~”2,--deetylo-4-/P-r/rydyl-/-/,3odlokoec-ci8-5oyl7_7hθktnnJonu mf/lu w 10 ml metanolu. Po 5 godzinach dodaje się 20 ml wody, roztwór zakwasza się kwasem octowym i ekstrahuje się octanem st/lu /3 x 15 ml/. Połęczone ekstrakty organiczne przemywa się 10 ml nasyconej solanki, a następnie susz/ się nad MgS04. Odparowuje się rozpuszczalnik 1 uzyskuje się olej, który oczyszcza się na drodze szybkiej chromaJoygaJii eluujęc układam octan at/lu/heksan/kwas octowy /70:30:0,1 obj./ i otrzymuje się 145 mg kwasu 4/Z/-6-/~^_2,2distylo-4---ppiry/ylo/-lr3/deokoan-ci8-5yyloJkhekoanowθgo w postaci blado^ltego oleju:

NIM?: 0,86 /3l,t, 3<=7lz/, 1,08 /3l, t, 3-7lz/, 1,66 /4l,m/, 1,95 /2l, m/, 2,30 /4l, m/, 2,52 /lH, m/, 3,84/ll, d, 3-ll^lz^, 4,15 /'lH.d, 3-lllz/, 5,23 /2l, m/, 5,40 /lH, m/, 6,32 /lH, brA 7,35 /lH, m/, 7,75 /lH, dm, 3-7^^/^/ i 8,55 /2l, m/j m/e 334 /M+H/⁺. Po kilku ty^dmach utrzymywania w temperaturze 4°C olej wolno wykrystalizował. ^Po rozcieraniu substancji stałej z heksanem uzyskano substancję krystaliczną o temperaturze topnienia 72-77°C: mikroanallza: atwltΓrz/oo: C 68,2, l 8,4, N 4,2%: dle c^/1₂₇N04 wyllcz/oo: C 68,4, l 8,2,

N 4,26 %.

Niezbędny wyjściowy ester ιπθι/Ι^/ wytwarza się następującym sposobem:

/1/ Na roztwór 5,0 g kwasu /4/Z/-6-/“2,2-dimθtylo-4-/3-plrsrylo//l,3-dyokβao-ciβ-5-yyo_7 heksenowe/o w 50 ml metanolu działa się 3,74 g monowoodianu kwasu p-toluθnotultonowego. Mieszaninę mesza się przez 4 godziny, po czym dodaje się do 75 ml 5% wag./obj. roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę zakwasza sią kwasem octowym i ekstrahuje sią octanem et/lu /A x 20 ml/. Pouczone ekstrakt/ przemywa się 10 ml wody, następnie suszy się nad MgS04 i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostały olej oczyazcza się na drodze szybkiej JhrymmJoygaJii, eluuje się układam dichloromettn/mβtanol /92:8 obj ./obj./ 1 uzyskuje się 4,20 g 4/Z/-Z-erytro-8—h/droksy-7-hydrokkesetyls-8-//-piryryly/-4-oktenaenu metylu w postaci oleju, który wykazywał widmo NMR bardzo zbliżone do widma diolu wytworzonego w przykładzie XII /ii/· /ii/ Roztwór 400 mg diolu z etapu /1/, 293 mg aonowoyrianu kwasu p-toUuenoeulyonowagy, 290 mikroUlrów dietyOiokceitonu i 383 rnkrool-try ortomrówczanu trimatylu w 10 ml acetonitrylu miesza się w ciągu 4 godzin. Dodajs się 20 ml 5% oaą./obJ. roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahuje się mieszaninę octanem etylu /3 x 26 ml/. Połęczone ekstrakt/ przemywa 6ię 15 ml oatsJyf^θj solanki, a następnie suszy się nad MgSO^. Odparowuje się rpzpuszcJaąnik, a pozostał/ olej oczyszcza się na drodze szybkiej chrommJoyraJii eluując układem octan at/lu/heksan /55:45 obb./obj./ i uzyskuje się 218 mg 4/Z/-6-/^-2,2-dietylo-4-/3-pirydylo/-ł,3rdiokθao/ Jit-5-yyo77hek8θolanu mt^lu w postaci bladoi^tego oleju: NMR /250 MHz, COClg/: 0,87 /3l, t, 3-7lz/, 1,06 /3l,t, 3-7lz/, 1,49 /lH, m/, 1,61 /lH, m/, 1,75 /2l,m/, 1,97 /2l, m/, 2,30 /4l, m. 2,55 /lH, m, 3,65 /3l, 8/, 3,31 /lH.d, J^iil,:/, 4.13 /iri.d, -1ilz/, 5,20 /lH.m/,

5,28 /lH.d. 3.2^/, 5,38 /lH, m/, 7.31 /lH, m/. 7,70 /lH, d. 3=7Hz/ i 8,54 /2l, m/l m/e 348 ^Mi^*.

153 045

Przykład XV. Sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie XIV, ale wychodząc z 4/Z/-6-^~2,2-diizopropylo-4-/3-piyddylo/-3 ,d-di3esan-eis-y-ylo_7eaeeaneanu me^ł.u,

W^^w^r^za się kwae 4/Z/-6-^2,2-dilzoplPlylo-/-/^-plrydyl-/l/,3odiokoac-ci8-5-ylo7hek8θoowy w postaci bladozółtego oleju, z wydajnością 82%: NMR : 1,04 /12H,m/, 1,59 /2H,m/, 2,13 /HH.m/, 2,28 /4H,m/, 2,50 2,96 /HH.m/, 3,82 /'lH.d, C«llHz/, 4,18 /lH.d, 0-llHz/,

5,25 /2H,-/, 5,42 /lH, m/, 7,33 /lH, 7,74 /lH, dm, 0.7Hz/ i 8,64 /2H, m/ι m/e 362 /M+H/⁺. ^po ^kilku t^ygo^d°iac^h utrzymywania w te^^ar^tuize ⁴°C olej wolno wykryytalizował. ^po ioz^iciu z ^he^ktanern uz^yt^kaoo substancję ^ki^ysta'.iczn^y o temperaturze to^pnieoia 74-62°Ci mikroanoliza: stwierdzono: C 69,1, H 8,6, N 3,9%: dla C2₁H3]_N0₄0.2SH20 wyliczono: C 68,9,

H 8,6, N 3,8%.

Wyjściowy astai w^^warza się sposobem zbliżonym do opisanego w przykładzie XIV /ii/, z tę ióżnicę, że zamiast dietylokatonu stosuje się 2,4-dlmatylo-3-pθotaooo. Uzyskuje się wówczas 4/Z/-6-/”2 ,2-diizopiopy1ο-4-/3-ρ1ιυ0υ1ο/-1 ,3-0koks8n-cis-5-ylo_7aθkβenlan metylu w postaci blldyżółtego oleju z wydajnościę 44%: NMR /250 MHh, COCl-j/: 1,07 /12/,m/, 1,57 /2H,m/, 2,13 /HH.m/, 2,30 /4H,m/, 2,53 /lH,m/, 2,96 /HH.m/, 3,64 /3H, s/, 3,80 /lH, dd, □ nil, 1,5 Hz/, 4,14 /HH.dm, 0=llHz/, 5,20 /lH,m/, 5,28 /lH.d, 0-1,5Hz/, 5,35 /lH, m/, 7,30 /Hm/', 7,20 /lH,d, 3=7Hz/ i 8,55 /2/, m/: m/e 376 /M+H/*.

Przykład XVI. Sposobem zblionnym do opisanego w pizykładzie I, ale stosując Jako aldehyd 2/metylo-2-/4-mttylosu/foπylofenoksy/pilpanθl, wytwaiza się kwas 4-/Z/-6-/ /2,4,5-cis/-2-/jmatylo-/-/4-m. ty los ul f onylof enolky/etyloy-4-/3-piiydyloy-l , 3/dioJksan-5-ylo7haksenowy w postaci oleju z wydajnościę 2C%: NMR: 1,45 /6h, s/, 1,8-2,45 /7H,m/, 3,2 /3H,S/, 3,95-4,1 /2H,-/, 4,9 /lH, s/, 5,15-5.45 /3H, m/, 7,2-7,85 /6H, m/, 8,45-8,5 /2H,m/.

Niezbędny aldehyd w/rwadza się sposobem analogicznym do opisanego w zwięzku z przykładem XIX, wychodząc z 4-/mθtylo-rlo/fθnylu, któiy pizeprowadza się w 2-metylo-2-/4-/metylot iofe moks y/piop ionian etylu /olej, wydajność 20%: NIM?: 1,25 /3H, t, 3n7Hz/, 1,6 /6H, aj, 2,45 /3H,s/, 4,25 /2H,q, Jo7Hzz, 6,75-7,2 /4H, -/J· Eatei ten utlenia się za pomocę kwasu ^^chl^^i^c^t^c^r^i^c^e^^c^wego w dichlorometanie w te-leratuize otoczenia i uzyskuje się, po konwencjonalnej obióbce, 2-mθtylo-2-/4-matylo3ullonylotonoksy/proplonlan etylu /olej , wolno zasta/ający się, wydajność 92%j NMR: 1,25 /3/, q, 3 = 7Hz/, 1,65 /6H, s/, 3,0 /3H, s/, 4,25 /2H, q 0-7Hz/, 6,9-6,95 /2H, m/, 7,8-7,85 /2/, m/_7, któiy następnie poddaje się iedukeci za pomocę DIBAL i uzyskuje się 2-metylo-2-/4-n]θtylosuflolylotnook^y/propanal w postaci ciała stałego i z wydajościę 66%; NIM?: 1,5 /6H, s/, 3,05 /3H, s/ 6,9-7,0 /2H, m/, 7,8-7,9 /2H,m/, 9,8 /lH, s/.

Przykłady XVII-XIX. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I, ale stosując odpowiedni aldehyd, wytwarza się:

Przykład XVII: kwas 4/Z/-6-/72,4_ł5-cls/-Z-//-^2-ιtθlok/yf enoksy_7-l~me tlloe tyło/ -4-/3-ρι^1υ1ο/-1,3-dl/lnas-5“ylo_7heksnlowl w postaci oleju, zestalaj ącago się po pewnym czasie, pizy czym substancję stałę uzyskuje się z !υ0θ1οο0ο^ 40%: NfMR: 1,35 /3H, s/, 1,40 /3H,s/, 1,55-1,80 /2H, m/, 2,20-2,555 /5H,-/, 3.78 /3/^/, 3,95-4,25 /2H,-/, 4,80 /lH^/. 5,10-5,50 /4H,m/, 6,80-7,10 /4H, m/, 7,40-7,75 /2/, m/ i 8,45-8,60 /2H, m/, wychodzęc z Z/-etyll/Z-/2-mttoktlfenoktl/pΓoplnβlu|

Przykład XVIII kwas 4/Z/-6-/ /2,4,5-c i s/ -2-/ l^~2ime tyło e^r^oksy_^-:i-^^ tyloetylo/ -4-/3-ριγυ1υ1ο/-1,3-dltloas-5-ylo_7keksellWl w postaci oleju zestalaęącego się po pewnyczasie, pizy czym substancję stałę uzyskuje się z wydalnlsclJ 15%: NIM?: 1,40 /3H,s/, 1,45 /3Η,^, 1,50-1,80 /2H,m/, 2,25 /3/^/, 2,15-2,60 /5H,m/, 3,95-4,25 /2H,-/, 4,85 /lH,s/, 5,10-5,50 /4H, m, 6,90-7,15 /4H,-/, 7,10-7,75 /2H,m/, 8,50-8,60 /2H,m/, wychodząc z 2--ΘΙι/ο /Z-Z/-^metylotθnoksl/pΓoplnalu;

Przykład XIX: kwas 4/Z/-6-/ /2,4 , ^^1213/-^^2-12-n liio^-me t yloe nπoksl^-l--etyti1o/-4-/3-pi yydy lo/-1,3-dioksan-5l/ll_7tkseelowy w postaci oleju, zestalajęcego się po pewnym czasie, pizy czym substancję stałę uzyskuje się z wydaa nościę 28%) NiM?: 1,45 /6H,s/, 1,50-1,80 /2ń,m, 2,35 /3/,//, 2,15-2,50 /5H,-/, 3,90-4,20 /2h,m,/, 4,80 /lH,s/ 5,05-5,50 /3H,-/, 7,10-7,70 /5H , m/, 8,45-8,60 /2H, -/, wychodzęc z 2--eey1ο-2-/2-οιιoo-4-metylofenoksy/piipmalu.

163 045

Niezbędne wyjściowe aldehydy wytwarza się następującym sposobami /XVII// 2-matylo-2-/2-metoksyfenokey/propanal, wytworzony w postaci oleju, NMR : 1,35 /6H, a/,

3,75 /3H,a/ 1 6,80-7,25 /4H,m/, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I, ale t^cho dząc z 2-matoksyfenolu 1 1,lddchhloro-2-hddrkksy22-matylopropanuj /XV1H/ 2-meeylo^-^-matylofendey/propanal i wytworzony w postaci oleju, NMR: 1,45 /6H, e/, 2,25 /3H, a/ 1 6,60-7,20 /4H, m/, wychodząc z 2-m<Jtylofenolu 1 1·l-daehrooo22-hydrohay-2mθtyll-plopanu 1 stosując sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I| /XIX/ 2--θlylo-2-/2-nloro4--oetyrflenokky/prrpenβl« /1/ Roztwór 11,48 g 2-nltfo-4-eletylofanolu w 50 ml l,3-dimθtylr-3,4,5,6-tθttahydro-2/lH/-pirymidynonu /DMPU/ ozięble elę do 5°C 1 traktuje się porcjami 3,27 g wodorku sodu w postaci 55% wag./wag. dy8ppaoki w oleju mineralnym. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej ^{w c}ią^gu 2 godzin^, po czym ozię^a sią ^do 5°C i za^daje si^ę 13,15 ^{g 2}-bromo-2-mθt^yloporpionianu et^ylu. M.e^sz^anin^ę o^grzawa si^ę w temperaturze oltota 1W°C w ciągu ^{18 g}odzln, po czym ozl^^e elę do temperatury pokojowej 1 przelewa się do mieszaniny wodnego lM roztworu wodorotlenku sodu i octanu etylu. Roztwór organiczny oddziela się i przemywa się dwaurotnie IM roztworem wodorotlenku sodu, po czym suszy się nad MgSO^ i zatęża się. Pozostały olej oczyszcza się na drodze szybkiej chrom-torraf fi krhu-nowθt, sluujęc mieszaninę octanu etylu i heksanu /wzrastającą od 5«95 obj./obj . do 10:90 obj ./obj./ i uzyskuje się 2-metylo-2-/2-ml0ro-4-matyhrfsnrk3y/porpionian etylu w Ilości 4,48 g, w postaci oleju: NMR: 1,25 /3H, t/, 1,60 /6H, s/, 2,35 /3H, s/, 4,25 /2H,q/ 1 6,8-7,6 /3K, m/.

/ii/ Roztwór 4,47 g 2-mθtyloo--/2-nitoo-4-mθOylofenokty/porpionienu etylu w 50 ml toluenu oziębia się do -78°C 1 wkrapla się 11,3 ml 1,5M roztworu wodorku dlizobutyrggllotwθgo /01 BAL/ w toluenie. Mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin, a następnie dodaje się Jeszcze około 4,4 ml OIBAL, aż do zakończania reakcji, na które wskazuje chrrmmfoorofia cienkowarstwowa /tle/. Reakcję zatrzymuje się dodając wodnego roztworu chlorku aminu i eteru· Uzyskanę mieszaninę klaruje się przez przesączenie przez ziemię rhoiamkowę· Odddiela się fazę organiczną, suszy się nad MęSC^ i zatęża się uzyskując olej. Po oczyszczeniu na drodze szybkiej chrommaoo^afi kohumnowtt, elucjl mieszaninę octanu etylu i heksanu o wzrastających stężeniach od 10:90 odb^^J. do 15:85 rbj./obJ.· uzyskuje się 2-metylo-2-/2-nltro-4-ma0ylofenokey/propanal w postaci oleju w ilości 1,89 gj NMR: 1,45 /6H,e/, 2,35 /3H,s/, 6,8-7,6 /3H,m/ i 9,85 /lH, s/.

Przykład XX. Roztwór 0,331 g kwasu 4/Z/-6-/~/2,4,5-cks/-2-/l-/'’m-ιnθtok8ytenoksy^-l-metyloetylr/-4-/3pplrydylo/-l,3ldSok3anyhrylo^hsαsantwegr w 6 ml DWU, utrzymywany ^w temperaturze 5°C, zada^ si^ę («olejno ^{216 mg} wodorku so^du w postaci ⁵°% weg./wa^ dy8pθa8Sⁱ w oleju mineralnym i 0,3 ml etanotulu, po czym ogrzewa się mieszaninę w temperaturze 130-135°C w ciągu 3 godzin. Mieszaninę oziębia się do temperatury pokojowej i przelewa się do mieszaniny octanu etylu i lM wodnego roztworu wodorotlanku sodu. Odddiela się fazę organiczną i ekstrahuje się dwukkotnie roztworem wodorotlenku sodu. Połączone wodne ekstrakty przemywa się dichlolmmef8nβm i zakwasza się kwasem octowym do pH 5-6. Mieszaninę ekstrahuje się trzy razy dlchrormmafanem i suszy się połączone ekstrakty nad MgSO^, po czym zatęża się i uzyskuje się olej. Po oczyszczeniu na drodze szybkiej chromafolraffi kohkmnowtt, elucjl mieszaninę ^^ea^^lu i dichlolomatanu /3:97 do 10:90, obb ./obj./ uzyskuje się kwas 4/Z/-6/“/2,4,5-JIsS-2“/1-/^-2-hydrokskfθaoklyk7-l-mθteOohtalo/o4-/33-lrydylo/-l·3-dioksαn-5-ylo_7 htksanowy w postaci oleju, który zestala się, dając 0,253 g substancji stałej: NMR: 1,35 /3H.S5/, 1,45 /3H, s/. 1,55-1,80 /2H, m/, 2,20-2,55 /5H. m/, 4,00-4,35 /2H, -/, 4,80 /lH, β/τ 5,15-5,55 /3H, m/, 6,70-7,05 /4H, m/, 7,40-7,75 /2h, m/ i 8,50-8,65 /2H, m/.

Przyk ład XXI. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I, ale stosując jako aldehyd 2-mttoksycyαmmonrwy aldehyd, wytwarza się kwas 4/Z/-6-/”/2,4,5-ci8/-2-/2E/ 2-mθtokkyfenylo /e t enylo/^-za-pirydylol-l.3odioksan-5-ylo^hski^any w postaci oleju, który zestala się, dając substancję stałą z wydajnością 18%: NMR: 1,60-1,80 /ZH^m/, 2,15-2,65 /^SH^rn, 3,85 /3Η,ϋ/, 4,00-4,30 /2H,-/, 5,10-5,50 /4h.m/, 5,30-6,40 /lH.m/, 6,85-7,85 /7H, m/ i 8,50-8,65 /ΣΗ,-/.

163 045

Przyk ład XXII. Reakcję wymiany aldehyd/keton, katalizowane kwasem, opiaanę w którymkolwiek z poprzednich przykładów, można także przeprowadzić atoaujęc kwas 4/Z/-6^^_2,2-dietylo-4~33ppiryyylo/-l,3-diakaan-ci5-y-ylo/kekeezowy /opisany w przykładzie XIV/ zaiast pochodnej 2,2-dimetyłowej /związek /A/ opisany w części /v/ przykładu I_/. Zwykła uzyskuje się bardzo podobne wydajności zwięzków o I.

Przyk ład XXIII. 0,468 g aldehydu naftaanzowago i 0,22 g kwasu p-toluenoeulfonowego dodaje się do roztworu 0,305 g kwaeu 4/Z/-6-^_2,2-dlmθtylo-4/3-pirydylo/-l,3ddZok8ancis-5-ylo /haksanowego /związek A opisany w przykładzie 1/ w 10 ml ecetonitryłu, w atmosferze argonu. Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia przez 1C godzin, po czym pozostawia się do oziębienia. Dodaje się 10 ml octanu etylu i ekstrahuje się 60 ml 2M wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Zasadowe ekstrakty zakwasza się kwasem octowym do pH 4 i ekstrahuje się 90 ml octanu etylu. Połęczone ekstrakty organiczne suszy się nad MgS0₄, zatęża się i uzyskuje się Hej, który oczyszcza się na drodze szybkiej chromylozΓaliu kz1umnowoa, eluujęc układem mθaθnol/dichlozometan /1:10 do 1:5 obj./obj./. Uzyskuje się 0,224 g kwasu 4/Z/-6-/72,4,5-cis/22-/2-niftyl-/-4-/3-pirydylo3^_l•o-dian-an-cis-5-yloa7hekionoaegz w postaci ciała stałej w temperaturze topienia 13^C-142°C j NM?^: 1,74 /2H, m/, 2,2^c /4H, m/, 2,64 /^HH,m/, /,1C2/,3/ /2H,m/, 5,27 /3H,m/, 5,43 /HH.m/, 5,CC /lH,s/, 7,33-7,68 /4H, m/, 7,C5-C,02 /5H, m/ i ^c,5²-^c,63 /2^H, m/^j m/e ⁴⁰⁴ /^M+H/+^j mikroannliza: stwierdzono: C 73,^5, H ⁶,^3, N 3,3%^j Ha ^25^25^04’ ^0,25 ^h2° ''yliczoro: C 73,6, N 6,3, N 3,4%.

Przykład XXIV. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie XXIII, ale wychodzęc z 3-banzyloksybenilldθhyll, wytwarza się kwas 4/Z/-6-//2,4,5acss222-/3-aθnzploksyfθnyPoZ“4-/3-plrpdylo/-l,-ldzok9en-ail-5—ylo_7heksanowy w postaci bezbarwnego ciała stałego o tamppa8turie ¹²⁵-^12C°C i z wydajoścj ⁴3%: ^NMR ^1,75 /2H,m/, ²»^2C /4^/, 2^,55 /lHm/, 4,12-4,28 /2H,m/, 4,85 /IH.m/, 5,12/2H,s/, 5,27 /2H,m/, 6,98-7,75 /lHH.m/ i C,5C /2H, m/: ^e 459 /M+H/*: : stwierdzono: C 72,C, H 6,4, N 2,9%: Ha CjgHggNO^ wyliczono: C 73,2, H 6,4, N 3,0%.

Przykłady XXV-XLV. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I, ale ^cholzj z ocJpowi-adnieijo Hda^iJu o wzoi^ze RuHO ⁱ kwasu ^ll¢ιksanoha^ksanowa^gz A^, wytwarza się następujęce zwięzki o w^(^ria 13.

^Pr^zykład ^χχV^{, rA} n 3«-/4-cyJanobθni^ipo^z8yPfθny^p: wydiie^lon^y w ^postaci cuła st^ałe^go o temperaturze topnienia ¹49^1^i^^o0Cj cz^ęstkow^p NWR: 5,70 /lH,s/, 6,95 /J.m/, ^7,2^C /4H, m/, 7,55 /2H, 1/, 7,65 /2H,d/, 7,33 /lH. 1/, C,53 /lH, m/, C,62 /lH,s/j ^priykład XXVI. ^R^ = l-nafjl: wydzlalzn^p w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia ^1-172¹¾) ai^ęstkow^p NM?: ^6,3 /IH, s/, ⁷,32 /jLHm/, ^7,52 /3^1^/^, 7,^C5 /^^/^{, C,}2² /lH,s/, C,52 _lH,d/, C,63 /lH,s/j

Przyltład XXV^pI. ^R^ n ^^-cyj 8no^banzyloksypfθny^p: ^w^dlle¹zi^y w jstaci ciała stałej o temperaturze topnienia ¹⁶2-¹⁶4⁰Cj cięstkoo^p NMR: 5^,6⁹ /lHj/, ^6,97 /2^^, ⁷,36 /Hum/, 7,52 /4H,m/, 7,70 /3H,m/, C,53 /2H,m/j

Pri^pkład OTIII. ^R a 22^beiiyloks^plai^p1: w^c^2la¹zi^y w ^postaci μι⁾ι stałego o tem tojienia Uł-n^C: aięstkow^p NM?: ^6,15 /lH,s/, 6^³ /Ih,¹/, ^7,05 /lH, t/, ^7,31 /7H,m/, 7,7C /2H,s/, C,51 /lH,d/, C,5C /lH, s/.

Przykład XXIX. ? = ^^nzyloksyfenyl^; wydzieb^ w postaci ciała stałego o te^y^θr^^lria topnienia ^0-²⁰⁴⁰^ ai^ęstkow^y NIM?: ^5,72 /lH,s/, ⁷,02 /2^H,^d/, ^7,1C /lH, m,

7.40 ^H.m/, 7,72 /lH,s/, C,4C /lH.d/, C,53 /lH,s/.

Przy^kład XXX. R¹ o /-/3-piP^ddy^zomθtzksypfenyl^{; w}^c^2la¹zi^y w postaci ciała stałego o tempe naturze topnienia 174-1770cj częstkowy NM?: 5,62 /Hh, s/, 6,93 /2^1/, 7,25 /2H,l/, 7,43 /2H.1/. 7,69 /2^8/, C,50 ^H.m/.

Przykład XXXI. = ⁴-f anoksyf anyl^: wydziei-o^ w jstaci ciała stałego o temperaturze topienia ^2-144^: cząstkowy NMR: 5,72 /lH,s/, ^7,07 /5H,s/, ^7,35 /3^/, ^7,55 /2^6/, 7,7C /Hm/, C,57 /2^/.

Przykład X^X^XI. ^R* = Jfenoks^ enyl^: wydziej^ w postaci Hała stałego o temperaturze topnienia 130-132°Cj częstkowy NM?: 5,72 /1h,s/, 7,07 /4H,m/, 7,35 /eH.s/, 7,C2 /Hm/, c,55 ^2H,m^/.

163 045

Przykład Χ3ΧΙΙΙ. R² » 3-^/^3^-^f)i.ryd'yl^netokt^>y/fen>yi.j wydzielony w postaci ciała

6tałego o temperaturze to^pnlenia ¹04~¹05°Cj NMR: 5,70 /lH.s/, ⁶,98 /H,m/, 7,¹8 /lH, o/,

7,33 /4H, m/, 7,71 /lH,o/, 7,88 /lH, m/, 8,55 /3H, o/, 8,82 /H, o/.

Prz^ykład ^XXXIV. ^r2 2-/4ccyJanobanzyl.okk^s/f any^y: wydzle^lon^y w postaci ciała stałego o temperaturze tanienia 159-162⁰Cj cząstkowy NMR» 6,1.5 /lH, s/, ^6,88 /lH, ^d/, 7,09 /ll.t/, 7,37 /21,0/, 7,47 /21,d/, 7,58 /2H, d/, 7,77 /21, V. 8,55 /2H, m/.

^przyk ład XXXV. R² = ²-/3-pryydylome to^ksy/fen^y].i wydzie^lon^y w postaci ciała 9tała^go o temperaturze to^pnieni.a ¹³1-¹³5°C» cząstkow^y NM(R^j 6^,15 /lH,s/, ^6,92 /lH,^y/, 7,0⁸ /lH,t/, 7,30 /3H,m/, 7,72 /3H,o/, 8,60 /4H,m/.

^prz^ykład ^χχχνΐ. ^r2 o ⁴-^bθnzy^dokkyd3--ii rofenyl^{; w}^(^zlβ^lln^y w ^postaci ciała sta^łe^go o temperaturze ^pnieni.8 ¹⁵0~¹⁵²°^Cj cząstkow^y NMR: 5,70 /lH,s/, ^7,12 /lH, ^y/, ^7,38 /6H,s/, 7,73 /21,0/, 8,04 /lH,d/, 8,57 /2H,d/.

^prz^ykład ΧΧ^χΙΙ. ^r2 a ³-/^-nnaf ly^lometl^ksy/fenyl^: wydz w ^poataci ciała stałego o temperaturze topnienia ¹^^~¹¹⁷°C» częstkow^y NMR: 5,70 /lH,s/, 6,52 /lH,m/, 7,03 /lH,m/, 7,18 /lH,d/, 7,33 /3H, 0/, 7,47 /3H, 0/, 7,60 /lH, d/, 7,81 /3H, 0/, 8,05 /H, /, 8,55 /2H, 0/.

^prz^/kład ΧΧΧΧΙΙΙ. R a ³-/2 ^-cJime toltsybann^dky/feny¹. j wydzielon¹ w ^postaci ciała stałego o temperaturze topnieni.a 5³~5⁴°Cj cz^ęstkow^y NMR» 5,⁷² /lH,s/, ⁶,82 /2^ ^^, 7,00 /lH.m/. 7,15 /2H, 0/, 7-31 /4M,m/, 7,82 /lH.m/, 8,57 /2H,m/_; ^przykład ^χΧΧΙΧ. ^r2 = ^^-pid^y^metoksy/lfanyl: wydzie^lon^y w ^pos^aci ciała stałego o temperaturze topnienia ¹¹5~¹¹7°C| cz^i^w¹ NMR» 6^,14 /lH,s/, ^6,87 /lH,^d/, 7^,0 /lH, t/, 7,12 /Ih, 0/, 7,60 /7H, 0/, 8,6 /2H, 0/.

^prz^ykład ^χ1.. ^R a ^chlorool.-naf ayl: ^w^l^zie^lln^y w postaci dała stałego o teo^paraturze topnienia ¹88-¹⁹0°C: cząstkow^y NMR: 6,⁷3 /Hj/, ^7,2 /lHjs/, ⁷,46 /21,0^ 7^,62

7,75 /3H,m/, 8,53 /2H,o/, 9,02 /lH,d/.

Przykład XLI. R a 2-/2-pldydylooetoksy/fenylj wydzielony w postaci ciała stała^go o temperaturze ^pnienia 86-88°C: cz^ęstkow^y NMR» 6^,18 /Hj/, 6^,92 /lH, d/, 7^,05 /lH, t/, 7,18 /lH, t/, 7,29 /2H, 0/, 7,45 /lH, d/, 7,57 /lH, d/, 77,6 /2H,dd/, 8,55 /31,0/.

^prz^ykłed ^χΙ_ΙΙ. ^r2 a ^^-ni^obanz^oksy/^nyl j wydzie^n^¹ w ^postaci ciała stałej o temperaturze ^pnien^ ¹66^¹⁶⁸°Cj częstkow^y NMR» 6,14 /lH,s/, 6,88 /lH,^d/, 7^¹ /ll,t/, 7,32 /21,0/, 7,50 /2H.d/, 7,76 /21,0/, 8,16 /2H,o/, 8,59 /2H,o/.

^prz^ykład ^χΙ-ΙΙΙ. ^R a 3-^benzyloksy-⁴-metoksyfeny^y» wydzia^].ln^d w postaci ciał^{a s}t^{a ł}e^go o temperaturze tanienia ¹28-¹30°Cj częstkowy NMR» 5,6² /H,s/, 6^,90 /lH,d/, ^7,12 /2H^,

0/, 7,44 /6H,o/ 7,68 /lH,o/, 8,55 /2H,o/.

^prz^ykład ^XL^^V· ^r2 a 3-/3-c^yJano^bβnzylok9yy-4-oetoksy^dθny^{d j} ^^y^zi.e^]^on^y w ^s^ci ciała stałego o temperaturze topienia ¹48~¹4⁹°C| cz^ęstkow^y NMR» 5,63 /lH,s/, 6^2 /lH^/, 7,13 /2H,o/, 7,32 /lH.m/. 7,45 /lH.m/, 7,58 /lH.m/, 7,68 /21,0/. 7,80 /lH,s/, 8,55 /2H,o/.

^prz^ykład XLV. ^R a 4-^banzyllksy-3-c^yy anofenylo: wydzie^lon^y w ^ciała ^st^{a- ł}e^go o faoperaturze tanienia ¹64-¹65°Cj częstkow^y NMR: 7,4¹ /7H, 0/^, 7,78 /3H. ^^, 8^,48 /lH.dd/, 8,55 /lH,d/.

Nowe wyjściowe tanzaldetyty o wzorze ^R CHO wytwarza się zasa^iiczo takio stjo^o oijólny⁰ sposobem, wychodzęc z odpowiedniego hddlokydbeπzaldβhydu i odpowiedniego bromku benzylu lub /brl0olay1o/plrydyπy. Te zwięzki wyjściowe ogrzewa się razeo w obecności nadmiaru bezwodnego w^t^l.anu potasu w ketonie afylowl-oetylowyo, do temperatury wrzenia i pod chłodnicę zwrotnę, w cięgu 2-18 godzin, aż do zakończenia reakcji, które potwierdza analiza chromatograficzne cienkowarstwowa /TLC/ na krzemionce. Następnie produkt wydziela się przez zatęzenia superπafaπfu m^^zaniny reakcyjnej i pozostałę substancję oczyszcza się na drodze szybkiej 00^^11 yflsuJęJ jako eluent układ heksan/octan etylu /do 30% obj./obj./. Wytworzone benzalda^hydd o wzorze ^r2c^ho wykorzystuj się mooliwie sz^ybko. Wykazuję one nast^ujce ^mości /1/ a-Zzl-cyannobenzyloksy/benzaldehyd, fampprθtur8 topnienia 96-97°C,j Jząst^kowy NHR 5,18 /21,8/, 7,24 /lH,m/, 7,50 /51,0/, 7.68 /2H,d/, S,9e /H.s/.

/2/ 4-/^zlc^^a π n enzy k s y,^ nz a c^e hy d, fao^er^turl topnienia 1O5-1O6°C: częstkowy NMR: 5,23 /21,9/, 7,06 /2H,d/, 7,54 /2H,d/, 7,69 /21,d/, 7,86 /2Η^/, 9,90 /lH,s/.

/3/ 2-baπz^dio^ka^ybθnzal^de^hyy, temperatura ^pnienla 4²-4⁴°Cj cz^i^w¹ NMR» 5,20 /2H,^y'^, 7,03

163 045 /2Η.β/, 7,44 /6Hm/, 7,86 /H,m/. 10,58 /lH, s/>

/4/ 4-/3-pirydylometokey/benzaldehyd^, temperatura topnienia ⁷⁵-⁷⁷°C, cząstkowy NIM?; ^5,16 /2H,a/. 7,02 /2H,m/, 7,30 /Hm/, 7,76 /3H,m/. 8,63 /2H,m/, 9,95 /Hm/.

/5/ 3-/3-pr^ryy^ylmmatoka^y/benzaldeh^yd, temperatura ^pnienie ^48-50°Cj cząstkowy ^NM?j ⁵,⁰⁹ /2H,s/, 7,47 /5H.m/, 7,70 /lH.m/, 8,47 /2H,m/, 9,90 /1h,b/.

/6/ 2^-/4c^yyj_anoben^zyyoks^y/benz^alde^hyd, temperatura topnienia 102-^10/°^cj cz^ąstko^wy ^NM?:

5,28 /2H,s/, 7,01 /2H,m/, 7,55 /3H,m/, 7,70 /2H,m/, 7,88 /Hm/. 10,55 /lH.s/.

/7/ 2-/3-ρ1^@Πιηθΐoks^y/benzalde^hyd^, temperatura ^pnienia ⁵⁸-5⁹°^C· /8/ 4-benzyl^okey-3-nitoobenzalde^hyd, temperatura topnieni-a ⁸⁶-⁸⁸°C, cz^ąstkowy ^NM?: 5,3⁴ /2H,s/, 7,24 /2H,m/, 7,42 /4H,m/. 8,03 /H,dd/, 8,37 /lH,d/, 9,93 /lH,e/.

/9/ 3-/--aaft^olmeetkksybbenzalde^hyd, temperatura topnienia 6^--6⁴°^cj cz^ąstkowy ^NM?: ^5,5⁵ /2H,s/, 7,27 /Hm/, 7,52 /7Hm/, 7,87 /2Hm/, 8,03 ^HH,^, 9,98 /Π.5/.

/10/ 3-/2,5-dimetoksybenzyloksy/benzayyehyd, wytworzony w postaci oleju: cząstkowy NM?:

5,28 /2H,s/, 6,83 /2H, d/, 7,05 /H.m/, 7,26 /Hm/, 7,45 /3H,m/, 9.97 /lH,s/.

/11/ S-^ppir^^mmstoksy/benzalds^hyd, temperatura topnienia ^y3^7-l40°^Cj cząetko^wy ^NMR:

5,33 /2H,s/, 7,20 /2H,m/» 7,52 /2H,d/, 7,71 /2H,m/, 8,58 /2H,d/, 10,48 /lH, 8/.

/12/ 2-/2pplΓ^yr^ylomθtoksy/bθnzβldθ^hyd, temperatura topnienia 67-6⁸°^Cj cz^ąstkowy ^NM?: ^5,32 /2H,s/, 7,06 /2H, m, 7,25 /lH, m/, 7.53 /2H,m/, 7,75 /lH, m/, 7,84 /lH, dd/, 8,61 /lH, d/, 10,62 /lH, s/.

/13/ 2-/4-nitrbbnnzyHksy/benzalds^hyd, temperatura topnien^ 110-lll°^Cj cząstkowy NM?:

5.31 /2H, s/, 7,0 /H.d/. 7,1 /lH, t/, 7,59 /3H, m/, 7,88 /lH.dd/, 8,28 /2H,m/, 10,36 /lH, s/.

/14/ 3-benzyyoksy-4-mstoksybsnzaydehyd, wytworzony w postaci oleju: cząstkowy NM?: 5,19 /2Hs/, 6,99 /H,m/, 7,38 /7H, m/, 9,82 /lH, s/.

/15/ 3-/3cr^yJano^benz^yyo^ks^r/-4mmθtoksy^bsnza^ydsh^yd, imperatura topnienia 113-’114°^Cj cząst^ko~ wy NM?: 5,20 ^H.s/, 7,02 /lH, d/, 7,42 /lH, d/, 7,49 /2H, m/, 7,65 /2H, m/, 7,80 /lH, m/, 9,83 /lH, s/.

/16/ 4-benz^yylksy-3-cyJanobenzaldshy^d, temperatura topnien^ 117-118°Cj cząstkowy N^MR:

5.32 /2H, s/, 7,14 /lH.d/, 7,42 /5H,m/, 8,03 /lH, dd/, 8,11 /H.d/. 9,88 /lH, s/.

Przykłady XLVI-XLVII. Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z kwasu 4/Z/-6-/”/4S ,5R/-2,2-dimetylo-4-/3pplryrylo/-l,3ldloks-5-r-ylo_7keSsθnowθgl i 2-mety yl-2-/2-nltro-4-metlasfenoSry/plppanalu i 2-/4-metoksrasnlksy/-2-mθtylopropβnβlu, odpowiednio, wytwarza sią:

Przykład XLVI: kwas 4/Z/-6-^“/2S ,4S, 5R/-2-^”l-me tyrooly/2-nl tn-4-me tylof ernksy/ stylo /-4-/3-Pyryyyloy-1,3odloksan-y-l/o/hθksnlowy, w postaci ciała stałego, z wydajnością 25%, ^z _7_q-¹¹⁷,6° /EtO^ c 0^,635/': 1 NMR: H45 /6^ s/^, 1^,5-1,75 /2^^ 2^,2-2,4 /8^ m, 3,9-4,2 /2H, m/, 4,8 /H, s/, 5,05-5,5 /3H, m/, 7,15-7,6 /5H, m/, 8,4-8,55 /2H, m/ i

Przykład XLVII: kwas 4/Z/-6-/”/2S , 4S , 5R/-2-/I-/ -^-m^o^ksy fenoli, j^/-l-metyloetylo_/-4-/3-ρ/υ/υ1ο/-1 .S-dioksan-y-olo_/ehel^^now^y w poeteci ciała stałego, z wydajności ²8%^, z ²⁵/^< _7_D-122,9° /EtO^ c 0^9/ 1 NM?^{: y},35 ·/3l,s/^, ^4 /3H,s/, 1^,55-1^,8 /2^ m, 2,2-2,6 /5H,m/, 3,75 /S^si/, -,9-4,2 /2H,m/', 4,75 /lH,s/, 5,05-5,5 /3Hm/, 6,75-7,7 /6H,m/, 8,5-8,6 /2H, m/.

Optycznie czynną wyjśdową pochodną kwasu 2,2-d-mstylo--,d-dioksanohθSsSlowθgo wytwarza sią naetąpuj^^^^m o-lSO/s-:

/1/ 23,9 ml 1,53 M roztworu butylolitu w heksanie dodaje sią do roztworu 4,68 g Sty-Z-izopropyll-2-okeazollrynonu w 75 ml suchego THF, oziąbia sią do -78°C pod agrlse-. Mieszaninę pozostawia si^{ą d}o ogrzania ^yo ^-5^o°C, po cz^ym mieia si^ą przez -0 minut. Nastę^pnie ^ponownie ^-ίeozasls^ą oziftua się ^yo -7⁸°^C i wkrapla się roztwór 4^,33 ^g dilo^u 4-^pssinoilu w 10 ml suchego THF. Po dodaniu mieszaniną miesza 6ią w -78°C przez -0 minut, po czym pozostawia si^{ą d}o ogrzania ^yo ^-2⁰°C. ^Oodaje s^ią 20 ml sao^rclne^gl roztworu cfilorku mosu i ekstrahuje sią mieszaniną octanem etylu /3 x 100 ml/. Połączone fazy organiczne suszy 6ią nad MgS04 i zatąza sią. t:ał^ośc oczyszcza sią na drodze szybkiej chrommtooreafi kolumnowee, eluuje sią układem octan eorlu/hθksas /20:80 oib./obj^/ i uzyskuje sią ^S/^-izoprtpylo-/-/4-pentθnolloloksazolidys-2-on /A/ w ilości 6,34 g w poeteci olejuj NM?: 0,850,95 /6H, m, 2,3-2.5 /3H, m/, 2,9-3,2 /2H, m/, 4,15-4,5 /3H, m/, 4,95-5,15 /2H. m,

5,75-6,0 /Π, m/.

163 045 /11/ Do roztworu 6,28 g A w 110 ml suchego dichlorometanu dodaje się 32,7 ml lM roztworu trifluorometanosulfonianu dibutyloboru, oziębię się do 5°C pod argonem, następnie dodaje się 6,25 ml diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę reakcyjnę miesza się w 5°C w ciągu 30 minut, po c^{zym o}zię^bia ^się ^{do -78}°^C. wkrapla si^{ę 3,1} ml ^piirydynokarboksaldeti^u· Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze -78°C, po czym pozostawia się na 30 minut do ogrzania si.ę -5O°c· Usuwa si.ę łaźnię ctiłonącą i miesza si.ę mieszaninę rea^kc^yjn^ę w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie oziębia się mieszaninę do 5°C i dodaje się 11,5 ml 30% wag./obj. wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Mieszaninę miesza się przez 30 minut, po czym przelewa się do 50 ml wody i ekstrahuje się ylchrormmθtnnθo /3 x 100 ml/. Połączone ekstrakty suszy się nad MgSO^ i odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się na drodze szybkiej chΓomotorratil kolumnowee, eluuje się układam octan etylu/heksan /1:1 obj./obj., stopniowo wzrastający do 100% octanu etylu/ i uzyskuJe się /4S/-/3-/-/2S/-2-/^-/SS-l-hydarksyrl-/3-pirrdylo/oθtylo_7pent-4-enollo/-4-ioppropyloksazolidyn-2-on /B/ w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia H2-11³°C /po rekrystalizacji z tobenu/: ²⁵^“<oC_^Ο·-136^,0 /EOOH, c 0,311/j NMR: 0,85 /6H,dd, J»7Hz/, 2,15-2,7 /^H,^, 4,0-4,2 /2Hm/, 4,3-4,55 /2H,m/, 4,95-5,1 /3H,m/, 5.65-5,9 /H, m, 7,25-7,35 /lH,m/, 7,75-7,85 /lH, O, 8,5-8,65 /2H, O· /111/ Oo roztworu 5,76 g B w 40 ol metanolu, oziębionego do 5°C, dodaje się 3,65 ml 30% wag./wag. roztworu metenolanu sodu w me^r^olu· Mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut, po czym dodaje się 10 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku amonu 1 50 ml eteru. Oodaje się wody w ilości s, aby rozpuścić wytręcone substancje nieorganiczne i ekstrahuje się mieszaninę eterem /3 x 50 ml/, Połączrne ekstrakty suszy się nad MgS04 i odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się na drodze szybkiej chromoIooraHi kolumnowej eluuje się octanem etylu i uzyskuje się 3,245 g /2S/-2-/7SS/-h-hydroksy-l-/3-plryryro/metylo /pent-4-enianu meeylu /0/ w postaci oleju: NMR: 2,3-2,6 /2H, m/, 2,8-2,9 /lH, m/ 3,6 /3H, s/, 4,95-5,1 ^.m/, 5.65-5,85 /Ujm/, 7,25-7,35 /lH, m/, 7,7-7,5 /Hm/, 8,45-8,6 /2H, m/.

/iv/ Oo oziębionej zawl.eslmy 767 g wodorku ^^wcgn^Nego w 50 ml THF wkrapla się roztwór 3,88 g C w 10 ol THF z takę szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej 1O⁰C· Po zakończeniu (dodawania m.etztnin^ę mies/a si^ę w ⁵°C przez 4 ^godziny· Oodaje si^ę 20 ml uouli następnie 10 ol nasyconego wodnego ro/tworu chlorku amonu i 10 ml wody. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu /3 x 50 ml/. Połączrme ekstrakty suszy się nad MgSO^ i odparowuje się. Pozostałość oczys/c/a się na drod/e szybkiej chrrmmtorgafi koiumnowet, eluuje się octanem etylu, stopniowo doprreadzaJęc do układu mθtanol/rct8n etylu /1:9 oój./obj./ i uzyskuje się /lS ·2R/-2-Blliro-l3/p.-pryydylo/-l»3-arppandlrl /D/ w ilości 2,69 g, w postaci oleju: NMR: 1,65-1,8 /lH, m/, 1,95-2,15 /2H,m/, 3,15-3,45 /2H,m/, 4,4-4,5 /Hm/, 4,75-5,0 /3H,m/, 5,25 /lH, d, 3=7Hz/, 5,6-5,85 /lH, o/, 7,3-7,4 /H,m/, 7,65-7,7 /1h, m/, 8,4-8,5 /2H, o/.

/v/ 2,91 g monoweOdianl kwasu p-toUuθnoslironowego dodaje się do ro/tworu 2,68 g O w 15 ml 2·2-dimθrok8ypΓoptnu i miesza się mieszaninę w ciągu 16 godzin. Oodaje się 10 ol orietyloam.ny 1 rozdziela się mieszaninę pomiędzy 50 ml eoeru i 20 ml wody. Warstwę organicznę suszy się ned MgSO^ i odparowuje się. Pozostełość oc/yszcza się na drod/e szybkiej chromatografii kriumnowet, eluuje się układam octan etylu/heksan /1:1 obb./obj./ i uzyskuje się 2,39 g /45, 5R/-5-aliiro22,2ddimetrlo-4-/3-plrydylo/-l,3-0loStmπu /E/ w postaci oleju: NOW : 1,53 /3H,s/, 1,55 /3H,s/, 1,6-1,75 /H,m/, 1,9-2,0 /H,m/, 2,3-2,5 /H,m/, 3,85-4,2 /2H,m/, 4,9-5,0 /2H,m/, 5,27 /H,d. 0»3Hz/, 5,45-5,7 /m,l«/, 7,25-7,35 /H,m/, 7,65-7,7 /Hm/, 8,5-8,6 /2H, o/.

/vi/ Przez roztwór 530 mg /wię/ku aHt^wego E w 30 ml metβnolu· oziębiony do -78°C, przepuszcza się ozon, aż do zabarwienia ro/tworu na kolor błękitny. Mieszaninę przedmuchuje s’.ę argonem pr/ed dodaniem 1,6 ol suliidu metyll· Następnie mies/a się mieszaninę w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin, po c/ym /atęza się pod zm^j.ej|soonym ciśnieneeo i ro/dziela się pomiędzy 50 ol eieru i 20 ml wody. Warstwę organicznę suszy się ned MgSO^ i odparowuje się. Pozostałość oczys/cza się na droczę szybkiej chromotooratϋ krilmπowet, eluuje się mieszaninę metanolu i cnlorku metylenu /5:95 oój./obj ./ i uzyskuje się 2-/74S, 5R/-2,2-dimetylr-4-/3ppardc!yro/-l,d-oioksnn-5-ylo_yaeotβlehhy^d /F/ w postaci oleju: NMR: 1,53 /3H, s/, 1,55 /3H, s/, 2,15-2,4 /2H,m/, 2,85-2,95 /H,m/, 3,8-3,85 /Hm/, 4,25-4,35 /H,m/, 5,28 /lH.d, 3=33h/, 7,25-7,7 /2ri,m/, 8,5-8,6 /2H,m/, 9,6 /lH, s/.

163 045 /uwaga: Czystość optyczną oceniono na > 99% na podstawie protonowego NMRt przy dodatku /R/-/-/-2,2,2-t nf luoro-l-/9-antrylo/etanolu obserwuje sią rejon 2,7-2,9 /delta/, który wykazuje 4 dublety w 2,77, 2,71, 2,82 i 2,85 /lH, CH-CHO/_/.

/vn/ Acetaldehyd /F/ przeprowadza sią w kwas 4/Z/-6- /74S,5R/-2,2-dimetylo-4-/3—pirydyn/ — 25 — _— w

-1,3-dlok8an-5-ylo_/-eθSsnnowy, wykazujący Z cO _/q -113,3 /EtOH, c 0,465/ i NMR zasadniczo taki sam, jak substancji recemicznej opisanej w przykładzie 1, przy czym powyższą konwersją przeprowadza sią sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 cząść /v/.

Przykład XLVI1I' 409 mg monowoodianu kwasu p-toUuenosuHooo«ego dodaje sią podczas mieszania do roztworu 570 mg kwasu 4/Z/-6-Z5,2-dematyll-4-/3-pitydylo/-l,3-dloksan-cis-S-ylo_/heksanowego i 568 mg 2-/2JcyJono-4ematyloaθnoksy/22mιnetylopiopaoalu w 5 ml acetonitrylu i miesza sią mieszaniną w 80°C w ciągu 18 godzin. Dodaje sią 40 ml wody 1 4 ml 2M roztworu wodorotlenku sodu i przemywa sią mieszaniną eterem /2 x 20 ml/. Fazą wodną zakwasza sią kwasem octowym i ekstrahuje sią octanem etylu /3 x 25 ml/. Ekstrakty przemywa sią nasyconą solanką /2 x 15 ml/, suszy sią nad MgS04 i odparowuje sią. Żywicowatą pozostałość oczyszcza eią na drodze MPLC, eluuje sią układem octan etylu/heksan/kwas octowy /70:30:1 obj./obj./ i uzyskuje sią 249 mg półwodzlanu kwasu 4/Z/-6-Z~/2₁4,-JCl8/-/-/l-/y-aoJβno-m~mθtylofeloksy/ -l-matyloatylo/-43/p-ptΓydo/o/-l,3-dSaOsantloyho7haaoθnowθgo w postaci białej plany:

NMRs 1.48 /3H,s/, 1,50 /3H,s/, 1,57 /H,m/, 1,72 /H,m/, 2,09 /0,75H,s/, 2,27 /4H,m/, 2,30 /3H,s/, 2,43 /lH, m/, 4,02 /lH.mm 3-llHz/, 4,19 /H.dd, 3 = 11, 1,5Hz/, 4,98 /lH,s/, 5,18 /H,d,3-2Hz/, 5,25 /Hm/. 5,41 /lH,m/, 5,77 /lH,b/, 7,09 /H.d, 7,28 /3H,m/, 7,57 /H,dm, 3=8Hz/, 8,45 /H, bs/ 8,51 /H,bd, 3»4Hz/| rnikroannliza: stwierdzono: C 68,0,

H 6,5, N 6,0%: dla ε26^Η3θ^Ν2θ5·°«5Η₂0 wyliczono: C 65,0, H 6,7, N 6,1%: m/e 451 /M+H/*.

NiazJędot aldehyd wyjściowy wytwarza sią nastąpu^ącym sposobem:

/1/ 14,0 g bezwodnego węglanu potasu dodaje sią podczas meszann do roztworu 19,0 g 2-broml-4-metylofenolu i 27,7 g 2——broeo-2-mθttloprlpllnianu etylu w 80 ml 2-butanonu i ogrzewa sią mieszaniną do wrzenia w ciągu 3 godzin, po czym oziąbia sią do temperatury otoczenia i dodaje sią do 400 ml wody. Mieszaniną teką ekstrahuje sią etseem /1 x 300 ml, 2 x 150 ml/, połączone ekstrakty przemywa sią lM roztworem oodolollenku sodu /2 x 100 ml/, wodą /2 x 100 ml/ i neo^oną solanką /1 x 100 ml/, nastąpnie suszy sią nad MgS04 i odparowuje sią rozpuszczalnik. Pozostałą substancją oleistą destyluje sią pod zmniejszonym ciśnieneem i uzyskuje sią 18,7 g 2-/2-blomo-4-metylofenoksy/-2emθtyloploplonlanu etylu /A/ w postaci oleju o temperaturze wzen^a ¹16~¹1⁸°C po^d ciemen^m 0^,66.10²Paj NM!i ^1,28 ^3H^,t/ 3.7Hz/, 1^60 /6H,s/, 2,26 /3H,s/, 4,26 /2H, q, 3.7Hz/, 6,78 /lH.d, 3.8Hz/, 6,96 /lH.dd, 3.8, 1,5Hz/, 7,35 /lH.d, 3.1,5Hz/j m/e 318 /M+NHh/*.

/11/ 3,76 g cyjanku miedzi dodaje sią podczas mieszania do roztworu 10,54 g A w 20 ml dimety^llfoemamidu, po cz^m ogezawa si.ę do wrzenia /temperatura ^łażni ¹⁸0°C/ w cią^^gu 4,5 godzin.

Po oziąbieniu pozostałość dodaje sią podczas mieszania do roztworu zawiarającago chlorek Żelazowy, 12M kwas solny i wodą w stosunku 14 g: 3,5 ml:55 ml i miesza sią dalej przez 30 mnut. Roztwór ekstrahuje sią dichlolmmθtanθm /1 x 100 ml, 2 x 50 ml/, połączone ekstrakty przemywa sią wodą /3 x 50 ml/, nastąpnie suszy sią nad MgSO/ i usuwa sią rozpuszczalnik w próżni. Pozostałość oczyszcza sią na drodze MPLC, eluuje sią 10% obj,/obj . octanom etylu w heksanie i uzyskuje sią 7,01 g 2-/2JtyJaπo-4-eθttllf eooksy/-2-eθtylypropionlanu etylu /B/ w postaci bezbarwnego oleju, który wolno krystalizuje podczas utrzymywania w 4°Ci temperatura topnienia 54-56°Cj NMR: 1,24 /3H,t, 3=7Hz/, 1,65 /6H,s/, 2,91 /3H,s/, 4,23 /2H,q,

3.7Hz/, 6,74 /lH,d, 3»9Hz/, 7,21 /H,m/, 7,35 /H,d. 3«2Hz/j m/e 265 /M+NH4/*.

/111/ Roztwór 2,47 g B w 40 ml suchego toluenu nesza sią pod argonem i oziąbia sią do -70°C, po czym wkrapla sią do roztworu 7,3 ml 1,5M roztworu wodorku dl/zobutylgglllowθgo w toluenie. Miesza sią jeszcze przez 30 minut w -70°C i w tym czasie dodaje sią 2 ml roztworu IO4 odj ./obj. ^^eiani^Jlu w toluenie 1 ogrzewa sią mieszaniną do temperatury otoczenia. Roztwór dodaje sią do lo^^osywole mieszanej mieszaniny 50 ml wody z lidem, miesza sią przez 2 godziny, pi czym suszy sią przez ziemią okrzemkową. Odddimla sią fazą organiczną, a fazą wodną ekstrahuje sią eterem /2 x 75 ml/. Połączone fazy organiczne przemywa sią nasyconą solanką /2 x 40 ml/, suszy sią nad MgSO/ i odparowuje sią. Po lc/tszJzαoiu pezosta163 045 łoścl na drodze MPLC. elucji 10% obj./obj. oct^r^^n atylu w heksanie uzyskuje eię olej, który powoli krystalizuje. Po roztarciu z heksanem i filtracji uzyskuje się 600 mg 2-/2-cyjano-4-matylofenoksyy-2-matylo-propanaiu o temperaturze topnienie 60-64°Cj NM?: 1,50 /6H,s/,

2,31 /3H,s/, 6,74 /H,d, 3.9Hz/, 7,26 7,39 /lH,d, 3-2Hz/, 9,83 /HH.sj m/e 221 /m*nh₄/*.

Przykład XLIX. Sposobem zbiionnym do opisanego w przykładzie XLVIII, aie wychodzęc z 2-/2-cyJaoo-5-mθtyllfθooksn/-2nmityloplopanalu zamast 2-/2-cyjano-4-matyllfanoksy/' -/-netylopropαnalu i ogrzewajęc mieszaninę w cięgu 48 godzin zaMast 18 godzin, wytwarza się półwodzian kwasu 4/Z/-6-/ /2,4,5-ce9/-2-/l-/n-cyJano-5-ιnenylofβnoksy/-l-metyllβtylo/-4-/-ppirdnylo/-l,3-dieks^5-n-ylo_yheinθnowegl z wydajnościę lT%, w postaci białej piany] NMR: 1,49 /31, s/, 1,52 /3H,s/, 1,59 /lH,n/, 1,73 /lH,m£, 2,28 /4H,m/, 2,36 /3H,s/, 2,43 /IH.m/, 4,03 /lH.dm, 3-llHz/, 4,20 /IH.dd, 3-11, 1Hz/, 4,97 /lH,s/, 5,17 /H.d, 3-2Hz/,

5,23 /IH.m/, 5,41 /lH,m/, 6,92 /'H.dd, 3-7,lHz/, 7,02 /H,a/, 7,30 /lH.m/, 7,36 /lH.d, 3-7Hz/, 7,57 /lH,n/, 8,49 /2H,n/: mikroannaiza: stwierdzono: C 68,1, H 6,5, N 5,9%] dla C₂6H3qN20₅.0,5H₂° /Ποζοπο : C 68,0, H 6,7, N 6,1%j m/e /M+H/*.

Niezbędny aldehyd ^twarze się następującym sposobem:

/i/ Sposobem podobnym do opisanego w przykładzie XLVIII /i/, ale wychodzęc z 2-^1^^5-metylofenolu zamast 2-brlmo-4-meiylofinolu i ogrzewajęc do wrzenia przez 18 godzin zamiast 3 godzin, wytwarza się 2-/2-hh0ol-55-mι^nyloennoken/-2mmetnlopΓlpionian etylu z wydajnościę 72%, w postaci bezbarwnego oleju] temperatura wzenia 1O9-11O°C pod ciśnieniem o

0.66.10²Paj NMF?^{: 1}.28 /3H,t, 3-7Hz/. 1..60 /6H,s/, 2.26 /3H,s/, 4.26 /2H. q. 3»7Hz/. 6.72 /2H,n/. 7,21 /lH,d, 3»7Hz/] m/e 274 /M+NH4/*.

/11/ Splilbim podobnym do opisanego w przykładzie XLVIII /11/, ale wychodząc z 2-/2-^1^^ -5-nitylofβnlksy/-2-mθtylopropilniβnu etylu zamiast /2-/2-bromo-4-metyloiβnoken/-2mmityloprn pionianu etylu 1 etlsując jako rozpuszczalnik OMPU zamast dlmθtylofloιnamidu oraz ogr/ioajęc ^przez ¹⁸ godzin w ²°°°^C. wytwarza si^ę sutistancję cⁱekł^ę po otdparowaniu elcstra^ów dlc^hllrofnatenowych. Substancję tę rozpuszcza się w 200 ml eteru 1 przemywa się roztwór wodę 3 x 50 ml. w celu usunięcia OMPU. po czym suszy się nad MgS04 1 odparowuje się. Pozostałość oc/ne/cza się na drodze M^C. eluuje się 10% obj ./obj . octanem etylu w heksanie i uzyskuje się

2- /2-cyjnno-5-oitnlofθnlk3y/-2-oetnloprlpionian etylu z wydaanościę 38%, w postaci bezbarwnego oleju: NM? /250 MHz. CDCl-j/: 1,24 /3M, 3-7Hz/ , 1,67 /«.s/, 2,33. /31. s/, 4,24 /2H,

Q. J-7HZ/. 6,60 /H.s/, 6,84 /lH.dm, 3=8Hz/, 7,44 /lH,d, 3=8Hz/j m/e 265 /M+Nl₄/*.

/lii/ Sposobem zblUonym do opisanego w przykładzie XLVIII /iii/ ale wychodzęc z 2-/2inyJano -5-netylofenoksy/-2-mityllpropionlaπu etylu zamast 2-/2-cyjaoo-4-oθtnloiθnoksn/·2-mitylopro pilolanu etylu, wytwarza się 2-/2-c/jono5-omθtyloienokey/-2-mitnlopΓlpaoβl z wydaj nościę 28% w postaci krystali^nego ciała stałego o temperaturze topnienia 57-59°C| NM?: /250 MHz. CDO^y : 1.53 /6H,^^. 2.34 /3H,s/, 6,62 /H.s/, 6,91 /lH,d, 3-8H/. 7.47 /lH.d, 3-8lz/, 9,34 /lH,s,/j m/e 221 /M+NH₄/+.

Przykłao L. Sposobem ^Ι^ογη do opisanego w przykładzie XLVIII. ale wychodzęc z /-/2in/jnlO-4mmirokeyfeook^y/-2-oatylopropenalu zawast z /-/2iCyjθnl-4-mitnlofθnoksy/-/-metnlopΓopjOjlu , wytwarza się kwas 4-/2/-6-^/2.4. 5-ci s^J/l-^^yjaol-4-oetoksyfenoksy/ -l-metyloθtynol-4-/3-plrydylol-l ,3-dlokθθn-5nylo7ikeiθnowy. z wydaanościę 10%. o temperaturze topnienia l30-l40°Cj NMR 1,46 /3H,s/, 1,48 /31,s/, 1.58 /lH.m/, 1,72 /H,o/. 2.26 /4l,m/, 2,42 /lH,m/, 3,76 /3H,n/, 4.03 3·1Πζ/, 4.20 /H,dd. 3-11, 1,5 Hz/. 4.97 /lH.s/, 5,17 /H.d, 3 = 2Hz/, 5,24 /lH.m/, 5.40 /lH.m/, 6,93 /lH,d, 3 = 2,5 Hz/. 7,02 /lH_T dd.

3- B. 2,5Hz/, 7.12 /H, d, 3«8Hz/. 7,30 /lH,n/, 7,57 /1h,o/, 8,50 /2H,m/, mikroanneiza: stwierdzono: C 66,5. l 6.2. N 5,£%j dla C26H30^N206 onliizono: C 56,9, H 6.5. N 6,0%j m/e /M+H/*·

Wyjściowy aldehyd wytwarza się następującym eplsobio:

/1/ 2i 1 roztwór oodolo-lenku 'sodu dodaje się powoJ placzae mieszania do roztworu 9,4 g 2-hydrokey-5-metoksnbinzaldehydu 1 5,37 g chlorowodorKU hydroksyloaminy w 100 ml mθiaπolu. aZ do uzyskania pl 7. Miesza się jaszcze przez dalsze 20 minut 1 następnie dodaje się niee/αoin^{ę d}o 600 ni wody. ^po oziębieniu J około 4°C w cięciu ² godzin. odsącza si^ę bia^ły osad. przemywa się wodę 1 suszy się 1 uzyskuje się 9,84 g /-hndroksy-5-net oksybenzalOoSnn^π,u /A/

163 045 w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia H.9-¹²0°Cj NMR : 3,77 /3H,s/, ^6,70 /lH.d, 3^-2Hz/, 6,90 /2H,m/, 7,47 /lH,s/, 8,1.9 /lH.s/. 9,39 /1h^,j/j m/e 1.68 /M+H/*.

/ii/ Roztwór 9,84 g A w 50 ml bezwodnika octowego ogrzewa się do wrzenia w cięgu 6 godzin. Mieszaninę pozostawia się na noc w tem^ei^Eiturze otoczenia, a następnie dodaje się do intensywnie mieszanej mieszaniny wody z lodem w ilości 400 ml. Po 1 godzinie odsęczono wytworzoną substancję stałę. Oo roztworu tej substancji w 50 ml metanolu dodaje się podczas meszania 150 ml 2M roztworu wodorotlenku sodu. Miesza się jeszcze w ciągu 1 godziny. Wy tworzony przezroczysty roztwór przemywa się 50 ml eteru, zakwasza się 2M roztworem kwasu solnego do pH 4 1 ekstrahuje się octanem etylu /3 x 50 ml/. Połączone ekstrakty przemywa się 20 ml wody, następnie 20 ml nasyconej solanki, suszy się nad MgSOo· odparowuje się rozpuszczalnik i uzyskuje się 783 g 2-cyjano-4-metoksyfenolu /6/ w postaci białego ciała stałego o temperaturze ^topni^enia 128-138°Cj NMR /250 ^^^^, CDCl^/DreOOg/ ^: 3^,66 /3Η,8Λ 6,86 /3H,m/j m/z l⁶⁷ /^m+NH^h/* /iii/ Do roztworu 745 mg 0 i 755 mg 2-bromo-2-metylopropanalu w 20 ml tetrahydrofuranu dodaje eię podczas mieszania 1,38 g bezwodnego węglanu potasu. Mieszaninę ogrzewa się do wzenia w ciągu 1 godziny, po czym pozostawia się na noc w temperaturze otoczenia. Dodaje się 20 ml wody i ekstrahuje się mieszaninę eterem /2 x 20 ml/. Połączone ekstrakty przemywa się wodą /2 x 10 ml/, następnie 10 ml nasyconej solanki i suszy się nad MgS0₄. Po odparowaniu rozpuszczalnika i oczyszczeniu pozostałego oleju na drodze średniociśnienlowej chrumaroogarli /MPLC/ i elucji 25% obj./obj . octanem etylu w heksanie, uzyskuje się 677 mg 2-/2-cyjeno-4metoksyfenokky/-2-metylopropanalu w postaci bezbarwnego oleju: NMR: 1,47 /6H,s/, 3,80 /3H, s/, 6,83 /lH.d, 3b9Hz/, 7,03 /2H,m/, 9,85 /lH,s/j m/e /M+NH₄/*.

Przykład LI. Stosuje się analogiczny sposób hydrolizy do opisanego w przykładzie XII, ale wychodząc z 4/Z/-6-/”/2,4,5-cιy/-2-tθn/ludllluoromθtyfou4-/3-plr/dy/oU-l ,3dioksan-5-/lo_7^-hokseniαnu meeylu. Po odparowaniu ekstraktów zakwaszonej weszamny reakcyjnej uzyskuje się bladożółty olej, który zestala się podczas rozcierania z heksanem. Po rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/heksan uzyskuje się z wydajością 58% kwas 4/Z/-6/”/2,4 .S-css/-²-f n/ylddi f lur rmmetylo-4-/3-pirydy lo/-l,3-dioksan-5-ylo 7*¹®ksenowy o temperaturze topnienia 146-148°C| NMR: 1,34 /lH,m/, 1,64 /lH.m/, 1,99 /3H,m/, 2,23 /2H,m/, 3,96 /lH.bd, 3-llHz/, 4,13 /lH.bd. 3»llHz/, 5,09 /3H,m/, 5,35 /lH,m/, 7,13 /lH,m/, 7,46 /3Η, m/, 7,60 /3H,m/, 8,51 /2H,m/j mikroannaiza: stwierdzono: C 65,4, Η 5,8, N 3,5%; dla C22H23NF2/4 wyli czono: C 65,5, Η 5,7, N 3,5%; m/e 404 /M+H/*.

Wyjściowy aeter wytwarza się następującym sposobem:

/1/ Roztwiir ^{1,0 g} °C ^,JC-^dlf^fuoul^rnπy^loocranf et^ylu /w^ytwurzun^y spusotiam wedłu^g M1i^-dleton^a i Binghama, 3. Org. Cham. 1980, 45, 2883/ w 15 ml suchego toluenu miesza się pod argonem i oziębia się do -70^oC, po czym w ciągu 15 minut wkrapla się 3,5 ml 1,5M roztworu wodorku dilzobutyloglloowθgo w toluenie. Miesza się jaszcze przez 1 godzinę w tem^eri^lturze -70°, dodając w tym czasie 1 ml mK^r^olu. Roztwór pozostawia się do ogrzania -o temperatury otoczenia i dodaje się -o inteneywnie mieszanej mieszaniny wody z lodem. Miesza się przez dalsze 2 godziny, mieszaninę sączy się przez ziemię okrzemkową i rozdziela się laz/. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu /3 x 25 ml/, połączone laz/ organiczne przemywa się nasyconą solanką /2 x 20 ml/ następnie suszy się nad MgS04 i odparowuje się uzyskując Hej .

Po MPLC, zIucJI 20% obj./obj. uJtr^f^^m etylu w heksanie uzyskuje się 760 mg bezbarwnego oleju /A/· który, jak NMR Jest mieszaninę/ć ,oC -dlfluoultn/ylaJcera-aθhydu i o-powiedniago Jego wodzianu i półacetalu.

/11/ Sposobem zblUonym do opisanego w przykładzie XII /iV/ ale stosując mieszaninę al-eh/-u i Jego pochodnych A zamiast półtorawodzianu hakaallumacetonu i stosując 60% obj/obj . octan etylu w heksanie jako eluent podczas JhrumarouΓaflcznθgu oczyszczenia, wytwarza się z wydajnością 31% 4/Z/-6-/72 ,4,5-cιζ/-2-1 tθπ/lodll luornimtylo/-3-/3-pirydyfoo-l,3-dlukyαn-5-ylo_7hθkytnιan meylu w postaci woskowatego ciała stałego: NMR: 1,30 /lH,m/, 1,54 /lH,m/, 1,98 /3Η^/, 2,20 /2H,m/, 3,57 /3H,s/, 3,97 /lH.mrn,0 = llHz/. 4,14 /lH,d, 3«llHz/, 5,08 /3H, ,w/ , 5,31 /lH,m/, 7,33 /lH.m/, 7,47 /3H,m/, 7,61 /SH.m/, 8,49 /lH,d, 3»lHz/, 8,54 /lH,dd, 3=4,lHz/i m/e 4lS /M+H/*.

P r z / k e - LII. Sposobem zJliunπya -o opisanego w prz/Ołr-zit T; ele stosując jako aldeh/d 2-met / lo-2-/2amθt yUo8ullonylotθno0sy/propanal, w/twirza się z s-y'’jjnuyJl? 29%

163 045 kwas //Z/4i5~cis/-2-/--metylo-l/4-metylo8ulfonylofanoksy/atylo/-4-/3-pirydylo/-l,3dioksan-5-ylo_/haksanowy, w postaci olaju: NMR: 1,6 /6H,s/, 1,7-2,6 /7H,m/, 3,2 /3H,s/,

4,0-4,25 /21,m/, 5,1 /lH,a/, 5,2-5,5 /3H,m/, 7,1-8,0 /6H,m/, 8,5-8,6 /2H, -/.

Niezbędny aldahyd wytwarza się wychodzęc z 2-/matylotio/fanolu sposobem analogicnnym do opisanego w przykładzie XVI sposobu wytwarzania 2-metylk-2-/4-π>atllosulkonylofanoksy/ propanalu. 2-mtylo^-^-metyoosulfonylofanoksy/propanal wytwarza się w postaci ciała stałego z wydejnościę 51% /z karboksylanu:/ j NMR: 1,55 /6H,s/, 3,25 /3H,s/, 6,85-7,55 /3H,m/, 8,0-8,5 /lH,-/, 9,85 /lH,s/, z wydzialanis- następujęcych zwięzków przajśckowlch: a/ 2--θtylk-2-/2--atylktko/fnooksy/propionian atylu w postaci olaju z wydajnościę 38%, z lanolu: NMR: 1,25 /31,t, 3=7Hz/, 1,6 /6H,s/, 2,4 /3H, s/, 4,25 /2H,q, 3=7Hh/, 6,7-7,2 /4H,-/ i /b/ 2--θtylo-2/2--θtylksullknllkl anoksy/propionian atylu w postać i olaju, z wydaJnkέcię 89%, z /a/: NMR: 1,25 /3H,t, 3»7Hz/, 1,7 /6H,s/, 3,25 /3H,s/, 4,3 /2H,q,0-7Hz/, 6,9-7,55 /3H,-/, 7,95-8,05 /lH, -/.

Przykłady LIII-LH. Sposobem /blionnym do opisanago w pr/ykładzia I, ala stosujęc 2--etylk-2-/2--atllotkofθkoksy/-pkopankl 1 2--θtylk-2-/4--atylotfotθnoksy/propanal, odpowiadnio, wytwarza Się:

Przykład LIII: kwas 4/Z/-6-/ /2,4,n-cls/-2-/l-mβtylo-l-/2-ιtθlykotiofskoksy/ftylk/-4-33-plrylyfo/-l,3-dioJsan-llklOh/hθksβkowy w postaci ciała stałego z wydajnościę 45%: NMR: 1,45 /31^/. 1,5 /3H,s/, 1,55 /2H,m/, 2,2-2,5 /8H.-/, 4,0-4,25 /21,-/, 5,0 /lH, s/, 5,1-5,5 /31,m/7,0-7,7 /6H, rn/, 8,5-8,6 /2H,m/.

Przykład LIV.: kwas 4/Z/-6-//2,4.5-cis/-2-/l-mθtyfο-1-/4-«θιyootlofβkoksl/ftylk/ -4-/3-pllydyko/-l,d-kooksan-5-klo_7hθSJθnowy, w postaci ciała stałego i z wydajnościę 26%: NMR: 1,35 /3H,s/, 1,4 /3H,s/, 1,6-1,8 /2H, — , 2,2-2,5 /8l,m/, 3,95-4,25 /2H,m/, 4,75 /ΙΗ^/, 5,1-5,5 /3h,-/, 6,9-7,75 /5H,m/, 8,5-6,6 /2H,m/.

Wyjściowa aldali^y ^^t^^r/a się sposobem analogicznym do kpisanagk w pr/ykładzia XVI sposobu ^^tw^i-/anu 2-maylo-2-/4-ma0ylooulfonykofθnoksl/propanalu :

/a/ 2l-θtylk-2-/2--etylktlotenkOoy/prkpanal, wydzialony w postaci olajut NMR: 1,45 /δΗ^/,

2,4 /3H,s/, 6,7-7,2 /4H,-/, 9,9 /1h,b/j wydajność 53%, przaz radukcję 2--atylo-2-/2-mθtlloOlotθnokay/proplonaanu atylu 1 /b/ 2--eJylo-2-/4--θtylkOlofθnoOol/prkpanal, wydzialony w postaci olaju: NMR: 1,4 /6H, s/, 2,45 /31.8/, 6,75-7,25 /4H,-/, 9,85 /lH, s/.

Przykład LV. Sposobem analogicznym do opisanago w przykładzia I, ala otksuJac Jako aldahyd 2-tkofnkoksyban/aldahyd, wytwarza się kwas 4/Z/-6-/^-/2,4,5“Ci8/l4l/3-piΓydllk/l l;-l-flffekokslίfnofko/-l,3-αlof:ooJ'-5-ylk_7haOoankwy, w postaci ciała stałego / wydajnościę 26%j NMR: 1,7-1,9 /21, —, 2,2-2,5 /51,-/, 4,1-4,3 /2H,m/, 5,2-5,5 /3H,-/, 6,15 /lH,-/, 7,1-7,9 /lUm/, 8,45-8,6 /21,-/.

2-tfotekoSβybenzaldθhyd wytwarza się znany^m sposobem z 2lfluokobenzaldθhydu 1 tiofanolu.

Przykłady LVI-LVII. Sposobem analogicznym do opisanago w przykładzia I, ala wychodzęc z 2l-βtylkl2-/--nltrt>4-matok8yfenkkal/propanalu i 2-mθtolok22/2-aθtll/-6-nltkotnkoksl/prkl panelu, odpowiednio, wytwarza się:

Przykład LVI. Kwas 4/Z/-6l/”/2,4,n-cis/-2-/l-aθlyko/-l-/2-nktrom4amoooksyfskokol/ /θtykol---/3-plrydylo/-l,3kdloas-n-y-ylo_/0βk8θkwy w postaci ciała stałego, z wydajnościę 10% j NMR: 1,35 /61,s/, 1,45-1,7 /2l,m/, 2,1-2,4 /5H,m/, 3,75 /31.a/, 3,85-4,1 /2H,m/, 4,75 /ΐΗ^/, 5,0-5,4 /3H,m/, 6,9-7,55 /5H,-/, 8,4-8,5 /2H,m/.

Przykład LVII. Kwas 4-Z-/-6-/7^«⁴·5-cis/-2-/l-matylo-l-/2-mati1o-6-s1troienoksy/atllk/-4-/3-ρilydllk/-l,3-dlo0san-5-ylo27he0sankil w postaci ciała stałego / wydaanoś;ię 7%j NMR: 1,25 /31,s/, 1,3 /3H.E!/, 1,45-1,65 /2H,m/, 2,05-2,4 /8H, —, 3,8-4,05 /2H,-/, 4,7 /lH,a/, 5,0-5,5 /31,— , 6,95-7,5 /5H,-/, 8,35-8,5 /2H, —,

Wy^nowa aldahydy się sposobem analogicznym do kploanagk w przykładz^ XII sposobu wytwarzania 2-me tylo-2-/4-mbtyiosulf onyo ctnni:>k9l/Drϋpanalu :

/a/ 2-me a olokl-12-ni t ro^-me t oksy f anoksy/p ropanal, iydziflknl w postaci po-9rańczoiago olaju: NMR: 1,45 /61,s/, 3,6 /3H,o/, 6,9-7,3 /3H,m/, 9,85 /lH.s/, z wydaanościę 41%, przaz radukcję 2-me a ylo^-^nnt t ro-4-aa o kssy a nnok sy/propion łanu atylu, wytwor/onago w postaci olajui NMR:

1,3 /3H, t 3 = 7Hz/, 1,6 /61,s/, 3,8 /3H,s/, 4,25 /21,q, 3=77h/, 7,0-7,3 /3H,m/, / wydaj noś30

163 045 cię 8%, przez alkilowanie 4-metoksy-2-nitrofanoksolu i /b/ 2-metylo-2-/2-metylo-6-nitoofnrioksy/propanel, wydzielony w postaci żółtego oleju: NMR:

1,35 /6H,s/, 2,3 /3H,s/, 7,1-7,6 /3H,m/, 9,85 /lH,s/, z wydajnoćcię 65%, przez redukcję

2-meey1ο-2-/2-ι.tylo-6-nitrnfernksypropionianu etylu, wytworzonego w postaci oleju: NMR:

1,35 /3H,t, 3 = 7Hz/, 1,5 /6H,s/, 2,3 /3H,s^/, 4,25 /2H,q, 3 = 7Hz/, 7,05-7,55 /3H,m/, z wydaanościę 8%, przez alkioowame 2-matylo-6-nitroOenolu.

Przykład LVIII. Sposobem zblUnnym do opisanego w przykładzie 1, ale stosujęc Jako aldehyd 2-ben/lilobθn/aldθhyd, wytwarza się kwas 4/Z/-6-/”/2,4,5-cSs/-2-/2-aynzlilo0anyll/-4-/3-plΓddylo/-l,3-dloksan-5-llo_7heksnlowy w postaci ciała stałego z wydajnościę 64%: NMR: 1,15-1,45 /2H,m/, 1,85-2,2 /5H,.m/, 3,6-3,9 /2H,m/, 4,7-5,3 /3H,m/, 5,55 /Hm/, 6,8-7,65 /UH,·/ 8,05-8,2 /2H,m/.

2-bβn/lilobenzaldehyd wytwarza się w postaci ciała stałego z wydeanościę 82% NMR:

7,4-8,1 /9H, m/, 10,05 /lH,s/, przez utlenianie za pomocę układu chlorek s/c//oilwy/dimθtyl^osul^ootl.ene^k w temperaturze -50°C ^do temperatury otoczenia 2-/©< -h^ydrlks^lbθnzylo/benzylowago alkoholu, wytworzonego w postaci ciała stałego z wydaanościę 26%j NMR: 2,95 /lH, br s/, 4,45-4,65 /2H,m/, 6,05 /lH,s/, 7,2-7,4 /9H, m/ przez redukcję kwasu 2-bθnzoilobθ/loβl0wegl wodorkiem lnowoglnoowym.

Przykłady LIX-LX. Sposobem analogicnnym do opisanego w przykładzie XXIII, ale wychodząc z l^dpowiθdniβg^o tien^ldatiycJu o wzorze ^R CHO, wytwarza s^ię naatę^pu^jęce zw^zlki:

Przykład LIX. Kwas 4/Z/-6-/ /2,4,5-cis/-2-/lmmetylo-l-0tθnylot io/44-/³-ptrydy^/-1,3-d:l.oSsnn55-ylo/hθk8nlowy w postaci bezbarwnego ciała stałego o tem^βr^tur/e topnienia 118-120°C: NMR: 1,32 /6H,s/,l,65 /2H,m/, 2,31 /5H,m/, 3,90 /lH, d/, 4,18 /lH, d/, 4,55 /lH.s/, 5,00 /!, d/, 5,22 /lH, m/, 5,40 /H,m/, 5,70 /Hm/, 7,28 /4H,m/, 7,53 /2H,m/, 7,62 /lH, d/, 6,5⁰ /2H, ^m/e ⁴²⁸ /M+N/⁺j ^dajność ⁶³%^, związek wyjściow^y - 2-mθtylo-2-/^oenylot 10/ /prnpanal.

Przykład LX. Kwas 4/Z/-6-/7²·4,5-cis/-2-/l-me tylool-^-O luorofanylono/etylo/-4-/3-ptrydylo/-l,3-dloksan-5-ll/h7^hθkselooy, w postaci bezbarwnego ciała stałego o temperaturze topnienia 109-lll°C: NMR: 1,33 /6H,s/, 1,64 ^HmA ^2,34 3^,90 /lH,m/^, 4^,18 /H,m/, 4,56 /lH,s/, 5,02 /lH,d/, 5,31 /2H,m/, 6,94 /2H,m/, 7,35 /H,m/, 7,55 /3H,m/, 8,52 /2Hm/^j m/e ⁴⁴⁴ /M-H/* j wydaj^{ność 61}%, związek wyJ^iow¹ - ²-mat^ylo 2-/4-f luoro⁰enylot n-/ /propanal.

Wlściowe benzaldehydy wytwarza się sposobem zblionnym do opisanego w przykładzie I /vn/| wykazuję one następujęce właściwości:

/a/ 2-mθtylOl-2/0eyylotio/propanal, wytworzony w postaci oleju z wydajnościę 40%j NMIR: 1,25 /βΜ/, ^7,25 /51-^ m/, ^9,28 /1h,s/j m/^{e 194} /M+NH₄/*j wytworzm·¹ z ^oenylotiolu i l^,1-dic^hlotl-2-hldroksy-2-matyloplopanu i /b/ 2-ma e yloo2-/4-f bo ro 0 eny lo t oo/p^pena!, wytworzony z 4-f Horo fenylo tiolu i 1,1-dichllro-2-hydnksi-2-metilopropanu z wydajnościę 14%, w postaci oleju NMIR: 1,31 /6H,s/, 6,99 /2H, ra/, 7,36 /2H,raa,9,28 /lH.s/; ra/e 216 /HłH!!/*.

Przykład LXI. Katal/lowayą kwasem teakcją wymiany aldehyd/keton, lpisaną w którymkolwiek z przykładów XXIII-LX, można także /rze/tlwadzlć stosujęc kwas 4/Z/-6-/2,2-dietlll-4-/3pptlydylo/-l,3-dlo/yac-ci8-5-yloaksksθlowy /opisany w /Γ/lkł/d/ie XIV/ zamiast pochodnej 2,2-dimetyłowej /związek /A/ opisany w części /v/ przykładu I j. Zwykle uzyskuje się bardzo zbliżone oyda/nlści /wią/ków o w^or/a I.

163 045

Wzór 3

J63 045

Wzór 6

163 045

COR'

Wzór 9

163 045

Wzór 13

163 045

\

(ii) ν'

Schemat 1 Sir 1 (iii)

Ψ

(n=1) Wzór 6

Schemat 1 str ?

163 045

Schemat 2 i

Schemat 2 str 2

163 045

Schemat 3 su /

163 045

estryfikacja lub sulfonamidowanie

Schemat 4

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims (3)

Zastrzeżenia patentowa

1 2 4 /^CC/akkilntowę , /2-6C/akennytnrtowę lub bezpośreOnie więżenie ptmięOzy Q 1 Q , R oznaczę grupę hyOótksyltoą, fizjotogicznu Oopuszczalnę reoztę alkohtlowę lub grupę /l-4C/akkantsulftaαyiOtoę lub ich farmaceutycznie O-puszcza^ych βοϊι, znamienny tym, że 1^-dioksan t wzorze -, w którym JeOen z Ra 1 Rb trnacra etom wodoru, grupę metylowę lub etyltwę a Orugi grupę metylowę lub etylowę, ptddeje oię reakcji r naOMar-^m aldehyOu o wzorze R ,CHO lub Jegt nodolaaul acetalu lub półacetalu, w obecności kwasu, e następnie, gOy wymagana Jeot oól zwięzku o ^^(tm 1, zoięzek t wzorze 1 poddaje oię reakcji r raoaOę lub kwasly OoβtarczβJcnym fizjotogicznia Oopuszczalny Jtn lub innej znanej óeαkcJi tworzenia oo!!, a

163 045 gdy wymagane Jest optycznie czynna postać zwięzku o wzorze 1, Jeden z powyższych procesów prowadzi się stosujęc optycznie czynny zwięzek wyjściowy albo rozdziela się postać racemicz12 4 1 nę zwięzku o wzorze 1, przy czym w wymienionych powyżej wzorach R,R,R,n, Y, A i X maję wyżej podane znaczenia.

1 2 3 1 12 lub tnifluoΓmmθtytooa, albo R oznacza grupę o wzorze q , A , Q i, w którym Q i Q oę ugrupowaniami aromatycznymi, JeOen oznacza benzen, a Orugi benzen lub piryOynę, przy czym każOa z tych grup może być lwendualnil podstawione atomu chlorowca, grupę cyjanową, niti-owę, /l-C/alkltowę, /l-0;/altaknytowę lub tnf ltótymetylowę, e A oznacza grupę tio, oulfdnytooę, oulfonylowę, kαrbt-dylowę, karbamolltoę, ymlntkarbtnyltwą, urnd^ą, /l6C/akkilatowę, oksy/

1 2 t/ R i R nierależnn trnaczeję grupę alkitowę albo razem tworzą grupę alkltntowę tak, że 12 4

R i R razem rewiareję --9 atomów węgla, R oznacza grupę cydΓtkonltwę, fizjotogleżnie Oopuszczalnę reortę alkoholowę lub grupę /i44C/alk8tounifoneιnttowa luD len farmaceutycznie OtpιJ8ZCzaynyyC goli, znamienny tym, re 1,3-dtaksad t morze -, w którym JeOen z Re i Rb trdayrę atom wodoru, grupę metylowę lub etylowę, a Orugi grupę metylowę lub etylowę, ^pod(^(^je 6i^ę reakcji r namiarem alde^cJu t wzorze ^r\chO i.ub ^jagt w^dol/au^, acetalu ].ub [póIecatalu, w obecności kwasu, a następnie gOy wymagana jeot oól rwięzku t wzorze 1, zwęzek t wzorze 1 poddaje oię reakcji ζ raoaOę lub koaolm Oo8tlrczθJynym fizjotogicznie ODpuszcza^y jon lub innej znanej reakcji tworzenia soli, a gOy wymagane Jeot optycznie czynne postać rwięzku o wzorze 1, JeOen r powyższych prtyeoów prowadzi oię ottoujęc optycznie czynny zw.ęzek w^jaci^t^wy albt rozrOzieta oię postać racemicrnę zwięrku o wzorze 1, przy czym w wymienit12 4 1 nych powyżej wzorach R , R , R , η, Y, O i X maj wyżej ptOane znaczenia,

1. Ptosób wytweraanaa towych t°ctodnycn kwasu 1,3-tioasanoalktnoweto o wtores 1, w którym n oznaczę liczbę całktwitę 1 lsb 2, X oznacza grupę hydroksylową lsb /l-4C/alkt^ao^yltoę^{i γ} traacra ^gru^pę metylenttao^yi oinⁿlenoo^a i-slb at^ylenoo^{ę 1} A^a oznaczę ^grs^pę /1-60/ali anlanonę, a ponadto

2 1 wą, R oznaczę w^t^ór, R trnacra grupę nefrytowę, lnθndualnle zawierajęcę 1 lub 2 podstawniki, takie, Jak atom chlorowce, grupa cyjanowe, nitrowa, /l-CC/alkltowa, /l-CC/sltak8ytowę

2, Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 1,3odloksataalkennlθgo o wzorze 1, w tdó^yni n oznacza liczbę całkowitę 1 lub 2, X oznacza wodór, grupę ^O^^ykowę lub /l-CC/akkoaenltnę^{, γ} oznacza ^gru^pę me tyllatt^k6y^, wla^ylenoo^{ę l}ub etyilenowę^{, A}^ trnacra ^gru^pę /l^ec/alk^entl

2 3 częściowo lluorow/ancc, albt A trnacra bazposreOnie więżenie r R ,

2 - 1 3 2 3 a/ R oznacza wodór, R tmacra grspę t wzorze R .O o którym R trnacra grspę fenylowę, podstaontnę podstawnikiem takim. Jak grupa /1-C/alkitowa, /l-CZ/aktoksylowa, /2-5C/alkanyi ltwa, /l-4C/alkilttiti /l-C/akkitoeulfmytowa, /l-CC/aknilosulfnnytowll /2-SC/alkantniowa, karbtkoyltwai /yl-CC/βikaOny/-kartdnytowa, /A-/l-CC/saktla/karbyαtitooa, /l-C/alkantiltαmlntw/ lub /l^C/alkitowa, podstawiona grspę /l-CC/aktoksylowę, cyjanową, karbtk/ylooę lub /yl-CC/alkaOny//abtonylowę, a grupę lldyloo/ może ewenduβlanl zawierać Orugn podstawnik taki, Jak grupa /l-4C/elkίtow/, /l-CC-aβltak8ytooa, tmi ltormmθtytooα, altr!^w/l cyjanowe lub atom yaltrtwya, albo R trdayrα grupę tienytowę lub luryiowę, ewβnduainle podatawionę 1 lub 2 podstawnikami dlezaylżane wybranymi r grupy tbejmujęcaj atom chlorowca, grupę /l-4C/alkiIową, nit^wę i cyjant^^, O tznayra grupę /^C/akkilntowę, tksy/l-6C/alkllatnwę lub /2-60/ alaαaylentoę, przy crym Ot trzech atomów węgla każdej r tycn grup może być ^Ι^ι^^ι lub

3. Sossób wytwazzania oowych ocnoddnych kwsuu l,3-disksanoalkonowago o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę całkowitę 1 lub 2, X oznacza wodór, grupę hydroksylowę lub /-4CC/algok9

Iowę, Y oznacza grupę mθlylenook9y, wlawlθnowę lub etylenowę, oznacza grupę /l-iC/elk ile2 1 1 aooίj_l R orazcra wodór, R oznacza grupę pθntafludroetygowę albo każdy z podstawników R i R¹ oznacza ^grup^ę t nif^ludr^d^^^^ylgoę^{, r4} oznacza ^grup^ę hydro^ks^wlooę, ^fiz JoJgicznie dopu^cce! nę resztę alkoholowę lub grupę /l-CCWalkagzuulfonymlOowę lub ich farmaceutycznie dopusszzelnych soli, znamienny tym, że 1^-dioksan o wzorze 5, w którym Jeden z Ra i Rb ozazczz atom wodoru, grupę metylowę lub etylowę, a drugi grupę metylowę lub etylowę, podda^Je si^ę reakcji z namiarem aldehyd o mom ^R^.CH° l.ub J^o wodzimu acetalu l.ub ^itacetalu, w obecności kwasu a następnie, gdy wymagana Jest sól zwięzku o wzorze 1, mi^nk o wzorze 1 poddaje się reakcji z zasadę lub kwasem dostarcza Jęcym f i^z Jooagi^^znie dopuszczalny Jon lub innej raanej reakcji tworzenia soli z gdy wymagana jest optycznie czynna postać zwięzku o wzorze 1, Jeden z powyższych procesów prowadzi się stosujęc optycznie czynny zwózek wyjściowy albo rozdziela się postać rzclllczaę zwięzku o wzorze 1, przy czym w nyιllθnidnwyh po12 4 1 wyżej wzorach R , R , R , η, Y, A i X maj wyzaj polwne znaczenia.

« * «