EA006300B1 - Производные фталазинона - Google Patents

Производные фталазинона Download PDF

Info

Publication number
EA006300B1
EA006300B1 EA200300531A EA200300531A EA006300B1 EA 006300 B1 EA006300 B1 EA 006300B1 EA 200300531 A EA200300531 A EA 200300531A EA 200300531 A EA200300531 A EA 200300531A EA 006300 B1 EA006300 B1 EA 006300B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
yield
purity
groups
compound
Prior art date
Application number
EA200300531A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300531A1 (ru
Inventor
Найл Моррисон Бар Мартин
Граем Камерон Мюрей Смит
Чарлс Ричард Вайт
Роджер Франк Ньютон
Диана Джилиан Дуглас
Пенни Джэйн Эверсли
Джулия Вайл
Original Assignee
Кудос Фармасеутикалс Лимитед
Мэйбридж Плс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0026505.8A external-priority patent/GB0026505D0/en
Application filed by Кудос Фармасеутикалс Лимитед, Мэйбридж Плс filed Critical Кудос Фармасеутикалс Лимитед
Publication of EA200300531A1 publication Critical patent/EA200300531A1/ru
Publication of EA006300B1 publication Critical patent/EA006300B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Применение соединения формулыа также его изомеров, солей, сольватов, химически защищенных форм и пролекарств для получения медикамента, ингибирующего активность PARP, гдеА и В совместно представляют возможно замещенное конденсированное ароматическое кольцо,Rпредставлено как -L-R, где L имеет формулу-(CH)-Q-(CH)-,где n, nи n, каждый независимо, выбран из 0, 1, 2 и 3; сумма n, nи nравна 1, 2 или 3; Q выбран из группы, включающей О, S, NH, C(=O); Rявляется возможно замещенной ариловой группой С, a Rвыбран из группы, включающей водород, возможно замещенный алкил C, гетероциклил Си арил Сгидроксил, эфир, нитро, амино, амидо, тиол, тиоэфир, сульфоксид и сульфон. Описаны также новые соединения и их применение в качестве фармацевтических средств.

Description

Настоящее изобретение относится к производным фталазинона и их применению в качестве фармацевтических средств. В частности, настоящее изобретение относится к применению этих соединений для подавления активности фермента поли(АЭР(абепокше б1рйокрйа!е, аденозин дифосфат)рибозы) полимеразы, известной также как поли(АОР-рибоза)синтаза и поли АЭР-рибосилтрансфераза и обычно называемой РАКР (поли АЭР рибоза полимераза).
Фермент млекопитающих РАКР (мультидоменный протеин с молекулярной массой 113 кДа) участвует в сигнализации нарушения ДНК, благодаря его способности распознавать и быстро присоединяться к обрывам одинарной или двойной цепи ДНК (Э'Атоигк е! а1., 1999, Вюсйет. 1. 342: 249-268).
Некоторые наблюдения привели к заключению, что РАКР участвует во множестве функций, связанных с ДНК, включая генную амплификацию, клеточное деление, дифференциацию, апоптоз, восстановление основного вырезания ДНК, а также оказывает влияние на длину теломеров и хромосомную устойчивость (б'Абба б1 Еададпа е! а1., 1999, Ыа!иге Сеп., 23(1): 76-80).
Исследования механизма, по которому РАКР модулирует восстановление ДНК и другие процессы, показали ее важность для образования цепей поли(АЭР-рибозы) в ядре клетки (А1!йаик, Р.К. апб К1сй!ет, С, 1987, АОР-К1Ьоку1а!юп о£ Рто!ешк: Епхушо1оду апб Вю1одюа1 81дш1юапсе, 8рппдег^ет1ад, Ветйп). Связанная с ДНК активированная РАКР использует ΝΑΏ (никотинамиддинуклеотид) для синтеза поли(АЭР-рибозы) на множестве ядерных белков-мишеней, включая топоизомеразу, гистоны и непосредственно РАКР (Кйип е! а1., 1998, Вюсйет. Вюрйук. Кек. Соттип., 245:1-10).
Поли-АЭР-рибосиляцию также связывают со злокачественной трансформацией. Так, например, активность РАКР выше в выделенных ядрах трансформированных фибробластов 8У-40, в то время как лейкемические клетки и раковые клетки толстой кишки проявляют более высокую ферментную активность, чем эквивалентные нормальные лейкоциты и слизистая оболочка толстой кишки (МЕта е! а1., 1977, Атсй. Вюсйет. Вюрйук. 181: 313-321; Вигао е! а1., 1975, Ргос. 8ос. Ехр. Βίοι. Меб. 149: 933-938; апб Нпа е! а1., 1983, Сапсег Кек. 43: 3441-3446).
Ряд ингибиторов РАКР с низкой молекулярной массой использовали для выяснения роли полиАЭР-рибозиляции при восстановлении ДНК. В клетках, обработанных алкилирующими агентами, ингибирование РАКР приводит к заметному увеличению обрывов нитей ДНК и уничтожению клеток (Энгкас/ е! а1., 1980, Ыа!иге 283: 593-596; Вегдег, КА., 1985, Каб1а1юп Кекеатсй, 101: 4-14).
В результате такие ингибиторы показали усиление реакции на облучение, вызывающей подавление восстановления потенциально летального нарушения (Веп-Ниг е! а1., 1984, ВгШкй 1оитпа1 о£ Сапсег, 49 (8ирр1. VI): 34-42; Зсййскет е! а1., 1999, 1п!. 1. Каб1а!. ВюЕ, 75: 91-100). Сообщается об эффективности ингибиторов РАКР в повышении чувствительности к радиоактивному облучению гипоксических опухолевых клеток (И8 5,032,617; ϋδ 5,215,738 и И8 5,041,653).
Кроме того, животные, лишенные РАКР (РАКР -/-), проявляют геномную неустойчивость по отношению к алкилирующим агентам и γ-излучению (\Уапд е! а1., 1995, Сепек Эеу., 9: 509-520; Мешкает бе Митыа е! а1., 1997, Ргос. Ыа!1. Асаб. 8ά. И8А, 94: 7303-7307).
Показана также роль РАКР в определенных сосудистых заболеваниях, септическом шоке, ишемической болезни и нейротоксичности (Сап!ош е! а1., 1989, ВюсЫт. Вюрйук. Ас!а, 1014: 1-7; 8хаЬо, е! а1., 1997, 1. С1ш.1пуек!., 100: 723-735). Повреждение кислородных радикалов ДНК, которое приводит к обрывам цепей ДНК, распознаваемым РАКР, вносит основной вклад в эти болезненные состояния, как показали исследования с применением ингибиторов РАКР (Сок1 е! а1., 1994, 1. Ыеигокск Кек., 39: 38-46; 8а1б е! а1., 1996, Ргос. Иаб. Асаб. 8сЕ и.8.А., 93: 4688-4692). Позднее было показано, что РАКР играет определенную роль в патогенезе геморрагического коллапса (Ыаибе! е! а1., 2000, Ргос. Иаб. Асаб. 8сЕ И.8.А., 97(3): 10203-10208).
Продемонстрировано также, что эффективная ретровирусная инфекция клеток млекопитающих блокируется подавлением активности РАКР. Было показано, что такое подавление рекомбинантных ретровирусных векторных инфекций происходит в различных типах разных клеток (Сакеп е! а1., 1996, 1. V^^ο1οду, 70(6): 3992-4000). Поэтому были разработаны ингибиторы РАКР для применения в антивирусной терапии и при лечении рака (\УО 91/18591).
Кроме того, высказывались предположения о том, что ингибирование РАКР задерживает появление характеристик старения фибропластов человека (Ка!!ап апб С1агк, 1994, Вюсйет. Вюрйук. Кек. Сотт., 201 (2): 665-672). Это можно объяснить ролью РАКР в регулировании функции теломеров (б'Абба б1 Еададпа е! а1., 1999, Ыа!иге Сеп., 23(1): 76-80).
Патент И8 5,874,444 описывает ряд ингибиторов РАКР, среди которых имеется 1(2Н)-фталазинон (100)
ΝΗ
N (ЮО)
Авторы настоящего изобретения установили, что определенные производные 1(2Н)-фталазинона и родственные им соединения ингибируют активность РАКР.
- 1 006300
В соответствии с этим согласно первому аспекту изобретения предложено применение соединений формулы
а также их изомеров, солей, сольватов, химически защищенных форм и пролекарств для получения медикамента, ингибирующего активность РАКР, где
А и В совместно представляют, возможно замещенное, конденсированное ароматическое кольцо,
Кс представляет собой -Ь-Кь, где Ь имеет формулу
-(СН2)П1 -Оп2-(СН2)пзгде п1, п2 и п3, каждый независимо, выбран из 0, 1, 2 и 3; сумма п1, п2 и п3 равна 1, 2 или 3, а О выбран из группы, включающей О, δ, ΝΗ, С(=О) или -СЯ1К2-, где К1 и К2 выбраны независимо из группы, включающей водород, галоген или, возможно, замещенный алкил С1-7, или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать циклическую алкиловую группу С3-7, которая может быть насыщенной (циклоалкиловая группа С3-7) или ненасыщенной (циклоалкениловая группа С3-7), или один из радикалов К1 и К2 может быть присоединен к одному из атомов в Къ, образуя ненасыщенную циклоалкениловую группу С3-7, содержащую атомы углерода, к которым присоединены К и К2 в О. -(СН2)п3(если присутствует) и часть Кь,
Кь является возможно замещенным арилом С5-20, а
Κν выбран из группы, включающей водород, возможно замещенный алкил С1-7) гетероциклил С3-20, и арил С5-20, гидроксил, эфир, нитро, амино, амидо, тиол, тиоэфир, сульфоксид и сульфон.
Согласно второму аспекту настоящего изобретения, предложены соединения формулы
а также их изомеры, соли, сольваты, химически защищенные формы и пролекарства, где
А и В совместно представляют возможно замещенное конденсированное ароматическое кольцо,
Кс представляет собой -СН2-КЬ;
Кь - возможно замещенный фенил, а
К - водород.
Третий аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическому составу, содержащему соединение согласно второму аспекту, а также фармацевтически допустимый носитель или разбавитель.
Четвертый аспект настоящего изобретения относится к применению соединения согласно второму аспекту в способе лечения человека или животного.
Согласно другим аспектаам изобретения, предоложено применение соединений, определенных в первом аспекте изобретения, для получения медикамента, предназначенного для лечения сосудистых заболеваний, септического шока, ишемической болезни, нейротоксичности, геморрагического коллапса, вирусной инфекции или заболеваний, течение которых облегчается путем ингибирования активности РАКР.
Согласно еще одному аспекту изобретения, предложено применение соединений, определенных в первом аспекте изобретения, для получения медикамента, предназначенного для использования в качестве адъюнкта в раковой терапии или для потенцирования опухолевых клеток при лечении ионизирующим излучением или химиотерапевтическими агентами.
На фиг. 1-19 показаны соединения согласно настоящему изобретению.
Определения
Термин ароматическое кольцо используется в настоящем описании в обычном смысле и относится к циклической ароматической структуре, т. е. к циклической ароматической структуре, содержащей орбиты делокализованных тт-электронов.
Ароматическое ядро, слитое с главным ядром, т.е. образованное -А-В-, может содержать другие конденсированные ароматические кольца (образуя, например, нафтиловые или антрацениловые группы). Ароматические кольца могут содержать только углеродные атомы или атомы углерода и один или несколько гетероатомов, включая без ограничения атомы азота, кислорода и серы. Ароматические кольца предпочтительно содержат пять или шесть атомов в кольце.
Ароматические кольца могут быть замещенными. Если сам заместитель содержит ариловую группу, эта ариловая группа не считается частью ариловой группы, к которой он присоединен. Так, например, группа бифенила считается при этом фениловой группой (ариловой группой, содержащей одно ароматическое кольцо), замещенной фениловой группой. Аналогично этому группа бензилфенила считается фе
- 2 006300 ниловой группой (или ариловой группой, содержащей одно ароматическое кольцо), замещенной бензиловой группой.
В одной группе предпочтительных вариантов реализации ароматическая группа содержит одно ароматическое кольцо, в котором имеется пять или шесть атомов, при этом указанные атомы кольца выбирают из группы включающей углерод, азот, кислород и серу, а указанное кольцо может быть замещенным. Примеры таких групп включают бензол, пиразин, пиррол, тиазол, изоксазол и оксазол. 2-Пирон также можно рассматривать как ароматическое кольцо, однако, он является менее предпочтительным.
Если ароматическое кольцо содержит шесть атомов, то предпочтительно по меньшей мере четыре, или пять, или все шесть атомов кольца являются атомами углерода. Другие атомы кольца выбирают из группы, включающей азот, кислород и серу, при этом азот и кислород являются предпочтительными. Пригодные группы включают кольцо: без гетероатомов (бензол), с одним атомом азота (пиридин), с двумя атомами азота (пиразин, пиримидин и пиридазин), с одним атомом кислорода (пирон), а также с одним атомом кислорода и одним атомом азота (оксазин).
Если ароматическое кольцо содержит пять атомов, то предпочтительно по меньшей мере три из них являются атомами углерода. Остальные атомы кольца выбирают из группы, включающей азот, кислород и серу. Пригодные кольца включают кольцо: с одним атомом азота (пиррол), с двумя атомами азота (имидазол, пиразол), с одним атомом кислорода (фуран), с одним атомом серы (тиофен), с одним атомом азота и одним атомом серы (тиазол), а также с одним атомом азота и одним атомом кислорода (изоксазол или оксазол).
Ароматическое кольцо может содержать одну или несколько замещающих групп в любой позиции кольца. Такие заместители выбирают из группы, включающей гало, нитро, гидрокси, эфир, тиол, тиоэфир, амино алкил С1-7, гетероциклил С3-20 и арил С5-20. Ароматическое кольцо может также содержать одну или несколько замещающих групп, которые совместно образуют кольцо. В частности, они могут иметь формулу -(СН2)т- ог -О-(СН2)р-О-, где т равно 2, 3, 4 или 5, а р равно 1, 2 или 3.
Алкил С1-7: термин аклилС1-7, используемый в настоящем описании относится к одновалентной группе, полученный путем удаления водорода из углеводородного соединения С1-7, содержащего от 1 до 7 атомов углерода, которое может быть алифатическим или алициклическим или представлять собой их сочетание, а также может быть насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным.
Примеры (не содержащих замещения) насыщенных линейных алкиловых групп С1-7 включают без ограничения метил, этил, н-пропил, н-бутил и н-пентил (амил).
Примеры (не содержащих замещения) насыщенных разветвленных алкиловых групп С1-7 включают без ограничения изопропил, изобутил, сек-бутил, терт-бутил и неопентил.
Примеры насыщенных алициклических (карбоциклических) алкиловых групп С1-7 (которые называют также циклоалкиловыми группами С3-7) включают без ограничения группы, не содержащие замещения, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, а также группы, содержащие замещение (например, группы, содержащие указанные группы), в частности, метилциклопропил, диметилциклопропил, метилциклобутил, диметилциклобутил, метилциклопентил, диметилциклопентил, метилциклогексил, диметилциклогексил, циклопропилметил и циклогексилметил..
Примеры (не содержащих замещения) ненасыщенных алкиловых групп С1-7, которые содержат одну или несколько углерод-углеродных двойных связей (называемые также алкениловыми группами С2-7) включают без ограничения этенил (винил, -СН=СН2), 2-пропенил (аллил, -СН2-СН=СН2), изопропенил (-С(СН3)=СН2), бутенил, пентенил и гексенил.
Примеры (не содержащих замещения) ненасыщенных алкиловых групп С1-7, которые содержат одну или несколько углерод-углеродных тройных связей (называемые также алкиниловыми группами С2-7) включают без ограничения этинил и 2-пропинил (пропаргил).
Примеры ненасыщенных алициклических (карбоциклических) алкиловых групп С1-7, которые содержат одну или несколько углерод-углеродных двойных связей (называемые также циклоалкениловыми группами С3-7), включают без ограничения не содержащие замещения группы, в частности, циклопропенил, циклобутенил, циклопентинил и циклогексенил, а также группы, содержащие замещения (например, группы, содержащие указанные группы), в частности, циклопропенилметил и циклогексенилметил.
Гетероциклил С3-20: термин гетероциклил С3-20, используемый в данном описании, относится к одновалентной группе, полученной путем удаления атома водорода из атомов кольца неароматического гетероциклического соединения С3-20, при этом указанное соединение содержит одно, два или более колец (соединенных, например, одним общим атомом, мостиком или конденсированных), содержащих от 3 до 20 атомов в кольце, из которых от 1 до 10 являются гетероатомами, и при этом по меньшей мере одно из указанных колец является гетероциклическим. Предпочтительно каждое кольцо содержит от 3 до 7 атомов, из которых от 1 до 4 являются гетероатомами. С3-20 относится ко всем атомам кольца, будь то атомы углерода или гетероатомы.
Примеры групп гетероциклилов С3-20, содержащих в кольце один атом азота, включают без ограничения производные группы азиридина, ацетидина, ацетина, пирролидина, пирролина, пиперидина, дигидропиридина, тетрагидропиридина и дигидропиррола (азолина).
- 3 006300
Примеры групп гетероциклилов С3_2о, содержащих в кольце один атом кислорода, включают без ограничения производные группы оксирана, оксетана, оксолана (тетрагидрофурана), оксола (дигидрофурана), оксана (тетрагидропирана), дигидропирана и пирана. Примеры групп гетероциклилов С3-20, содержащих замещения включают, сахара в циклической форме, например фуранозы и пиранозы, в том числе, например, рибозу, ликсозу, ксилозу, галактозу, сахарозу, фруктозу и арабинозу.
Примеры групп гетероциклилов С3-20, содержащих в кольце один атом серы, включают без ограничения производные группы тиолана (тетрагидротиофена, тиана) и тетрагидротиопирана.
Примеры групп гетероциклилов С3-20, содержащих в кольце два атома кислорода, включают без ограничения производные группы диоксана, например 1,3-диоксан и 1,4-диоксан.
Примеры групп гетероциклилов С3-20, содержащих в кольце два атома азота, включают без ограничения производные группы диазолидина (пиразолидина), пиразолина, имидазолидина, имидазолина и пиперазина.
Примеры групп гетероциклилов С3-20, содержащих в кольце один атом азота и один атом кислорода, включают без ограничения производные группы тетрагидрооксазола, дигидрооксазола, тетрагидроизооксазола, дигидроизооксазола, морфолина, тетрагидрооксазина, дигидрооксазина и оксазина.
Примеры групп гетероциклилов С3-20, содержащих в кольце один атом кислорода и один атом серы, включают без ограничения производные группы оксатиолана и оксатиана.
Примеры групп гетероциклилов С3-20, содержащих в кольце один атом азота и один атом серы, включают без ограничения производные группы тиазолина, тиазолидина и тиоморфолина.
Другие примеры групп гетероциклилов С3-20 включают без ограничения оксадиазин.
Если гетероциклил С3-20 содержит замещение, то заместители находятся в позиции атомов углерода или азота (если таковые присутствуют).
Арил С5-20: термин арил С5-20, используемый в данном описании, относится к одновалентной группе, полученной путем удаления атома водорода из атомов кольца ароматического соединения С5-20, при этом указанное соединение содержит одно, два или более колец (например, конденсированных), содержащих от 5 до 20 атомов в кольце, и по меньшей мере одно из указанных колец является ароматическим. Каждое кольцо содержит предпочтительно от 5 до 7 атомов.
Все атомы кольца могут быть атомами углерода, как в карбоариловых группах, в этом случае группу обычной называют карбоариловой группой С5-20.
Примеры ариловых групп С5-20, которые не содержат в кольце гетероатоамов (т.е. карбоариловых групп С5-20), включают без ограничения производные группы бензола (т.е. фенила) (С6), нафталина (С10), антрацена (С14), фенантрена (С14) и пирена (С16).
Альтернативно атомы кольца могут включать один или несколько гетероатомов, включая без ограничения кислород, азот и серу, как в гетероариловых группах. При этом группу обычно называют гетероариловой группой С5-20, в этом случае С5-20 означает все атомы кольца, будь то атомы углерода или гетероатомы. Каждое кольцо содержит предпочтительно от 5 до 7 атомов, из которых от 0 до 4 атомов являются гетероатомами.
Примеры гетероариловых групп С5-20 включают без ограничения гетероариловые группы С5, производные фурана (оксола), тиофена (тиола), пиррола (азола), имидазола (1,3-диазола), пиразола (1,2диазола), триазола, оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, оксадиазола и оксатриазола, и гетероариловые группы С6, производные изоксазина, пиридина (азина), пиридазина (1,2-диазина), пиримидина (1,3-диазина, например цитозина, тимина, урацила), пиразина (1,4-диазина), триазина, тетразола и оксадиазола (фуразана).
Гетероариловая группа может быть присоединена посредством атома углерода или гетероатома кольца.
Примеры гетероариловых групп С5-20, которые содержат конденсированные кольца, включают без ограничения гетероариловые группы С9, производные бензофурана, изобензофуран, бензотиофена, индола и изоиндола; гетероариловые группы С10, производные хинолина, изохинолина, бензодиазина и пиридопиридина, а также гетероариловые группы С14, производные акридина и ксантена.
Вышеуказанные алкиловые группы С1-7, гетероциклиловые группы С3-20, и ариловые группы С5-20, отдельно или будучи частью заместителя, сами могут содержать замещения из одной или нескольких групп, выбранных из них самих и дополнительных заместителей, перечисленных ниже.
Гало: -Е, -С1, -Вг и -I. Гидрокси: -ОН.
Эфир: -ОК, где В - заместитель эфира, например, алкиловая группа С1-7 (называемая также алкоксигруппой С1-7), гетероциклиловая группа С3-20 (называемая также гетероциклилокси-группой С3-20), или ариловая группа С5-20 (называемая также арилоксигруппой С5-20), предпочтительно алкиловая группа С1-7.
Нитро: -ΝΟ2.
Циано (нитрил, карбонитрил): -СК
Ацил (кето): -С(=О)К, где К - ациловый заместитель, например, алкиловая группа С1-7 (называемая также алкилацилом С1-7 или алканоилом С1-7), гетероциклиловая группа С3-20 (называемая также гетероциклилацилом С3-20) или ариловая группа С5-20 (называемая также арилацилом С5-20), предпочтительно
- 4 006300 алкиловая группа С1-7. Примеры ациловых групп включают без ограничения -С(=О)СН3 (ацетил), -С(=О)СН2СН3 (пропионил), -С(=О)С(СН3)3 (бутирил) и -С(=О)РН (бензоил, фенон).
Карбокси (карбоновая кислота): -СООН.
Эфир (карбоксилат, эфир карбоновой кислоты, оксикарбонил): -С(=О)ОЯ, где Я - заместитель эфира, например, алкиловая группа С1-7, гетероциклиловая группа С3-20 или ариловая группа С5-20, предпочтительно алкиловая группа С1-7. Примеры эфирных групп включают без ограничения -С(=О)ОСН3, -С(=О)ОСН2СНз, -С(=О)ОС(СН3)3 и -С(=О)ОРЬ.
Амидо (карбамоил, карбамил, аминокарбонил, карбоксамид): -С(=О)ЫЯ1Я2, где Я1 и Я2 независимо являются заместителями аминов согласно определению для аминогрупп. Примеры амидогрупп включают без ограничения -С(=О)К1Н2, -С(О)\НС1 К -С(=О)Ы(СН3)2, -С(О)\НСН;СН; и -С(==О)Ν(СН;СН3)2, а также амидогруппы, в которых Я1 и Я2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую структуру, как, например, в пиперидинокарбониле, морфолинокарбониле, тиоморфолинокарбониле, и пиперазинокарбониле.
Амино: -NЯ1Я2, где Я1 и Я2 независимо являются заместителями аминов, например, водородом, алкиловой группой С1-7 (называемой также С1-7 алкиламином или ди-С1-7 алкиламином), гетероциклиловой группой С3-20 или ариловой группой С5-20, предпочтительно Н или алкиловая группа С1-7, или в случае циклической аминогруппы Я1 и Я2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 8 атомов. Примеры аминогрупп включают без ограничения -ΝΗ2, -NНСН3, -NНСН(СН3)2, -№(СН3)2, -^СН2СН3)2 и -ΝΗΡ11. Примеры циклических аминогрупп включают без ограничения азиридиновые, ацетидиновые, пирролидиновые, пиперидиновые, пиперазиновые, пергидродиазипиновые, морфолиновые и тиоморфолиновые группы. Циклические аминогруппы могут содержать замещения в их кольце каким-либо из указанных здесь заместителей, например, карбокси-, карбоксилатной или амидогруппой. В особой форме аминогруппы одна из групп Я1 и Я2 является сульфоном (-8(=О)2Я), где Я -заместитель сульфона, и эту группу можно назвать сульфонамидной группой. Примеры сульфонамидных групп включают без ограничения ^Н8(=О)2СН3, -NΗ8(=О)2Рй и ^Н8(=О)2С6Н4Б.
Ациламидо (ациламино): -№Я!С(=О)Я2, где Я1 - амидный заместитель, например, водород, алкиловая группа С1-7, гетероциклиловая группа С3-20 или ариловая группа С5-20, предпочтительно Н или алкиловая группа С1-7, наиболее предпочтительно Н, а Я2 - ациловый заместитель, например, алкиловая группа С1-7, гетероцикл иловая группа С3-20, или ариловая группа С5-20, предпочтительно алкиловая группа С1-7. Примеры ациламидных групп включают без ограничения -№НС(=О)СН3, -№НС(=О)СН2СН3 и -ΝΗ^^^Η. В особой форме ациламидной группы Я2 является аминогруппой (-ΝΡ3Ρ4), где Я3 и Я4 независимо представляют собой аминовые заместители, поэтому данную группу можно назвать уреидогруппой. Примеры уреидогрупп включают без ограничения -NΗС(=О)NΗСΗ3, ^НС(=О^НСН2СН3 и -К1НС(=О)МНРй.
Ацилокси (обратный эфир): -ОС(=О)Я, где Я - заместитель ацилокси, например, алкиловая группа С1-7, гетероциклиловая группа С3-20 или ариловая группа С5-20, предпочтительно алкиловая группа С1-7. Примеры ацилокси-групп включают без ограничения -ОС(=О)СН3 (ацетокси), -ОС(=О)СН2СН3, -ОС(=О)С(СН3)3, -ОС(=О)РН, -ОС(=О)С6Н4р и -ОС( О)СН;РИ.
Тиол: -8Н.
Тиоэфир (сульфид): -8Я, где Я - тиоэфирный заместитель, например, алкиловая группа С1-7 (называемая также алкилтиогруппой), гетероциклиловая группа С3-20 или ариловая группа С5-20, предпочтительно алкиловая группа С1-7. Примеры алкилтиогрупп С1-7 включают без ограничения -8СН3 и -8СН2СН3.
Сульфоксид (сульфинил): -8(=О)Я, где Я - сульфоксидный заместитель, например, алкиловая группа С1-7, гетероциклиловая группа С3-20 или ариловая группа С5-20, предпочтительно алкиловая группа С1-7. Примеры сульфоксидных групп включают без ограничения -8(=О)СН3 и -8(=О)СН2СН3.
Сульфон (сульфонил): -8(=О)2Я, где Я - сульфоновый заместитель, например, алкиловая группа С1-7, гетероциклиловая группа С3-20 или ариловая группа С5-20, предпочтительно алкиловая группа С1-7. Примеры сульфоновых групп включают без ограничения -8(=О)2СН3 (метансулфонил, мезил), -8(=О)2СТ3, -8(=О)2СН2СН3 и 4-метилфенилсульфонил (тозил).
Как указано ранее, группы, которые образуют вышеперечисленные группы-заместители, например, алкил С1-7, гетероциклил С3-20 и арил С5-20, сами могут быть замещены. Таким образом, приведенные выше определения включают замещенные группы-заместители.
Образование кольца заместителями
Возможны случаи, когда заместитель в кольце, которое образует часть ЯС, и заместитель в конденсированном ароматическом кольце (представленном как -А-В-) могут совместно образовывать внутрикольцевую связь, создавая таким образом дополнительную циклическую структуру в соединении.
Заместитель в ароматическом кольце, который образует внутрикольцевую связь, предпочтительно находится в позиции атома, соседнего с центральной группой (т.е. в α-позиции).
Заместитель в ЯС, который образует внутрикольцевую связь, предпочтительно находится в позиции атома, соседнего с атомом, связанным с центральной группой.
- 5 006300
Связь между двумя кольцами может быть одинарной связью или описываться формулой -(СН2)ПГ-О'П2,-(СН2)П3'где каждый из коэффициентов п1', п2' и п3' выбран из группы, включающей 0, 1, 2 и 3, а сумма п1' п2' и п3' меньше или равна 3, О' может представлять собой О, 8, ΝΗ или С(=О).
Другие предпочтительные варианты
Следующие предпочтительные варианты исполнения могут относиться ко всем соответствующим задачам изобретения.
В настоящем изобретении конденсированные ароматические кольца, которые можно представить как -А-В-, предпочтительно содержат только углеродные атомы кольца и поэтому могут быть бензолом, нафталином, более предпочтительно бензолом. Как описано выше, эти кольца могут быть замещены, однако, в некоторых вариантах реализации являются предпочтительно незамещенными.
ΡΝ предпочтительно выбирают из группы, включающей водород и амидогруппу. В одном из вариантов реализации В2· предпочтительно является амидогруппой, в которой один из амидных заместителей представляет собой фенил, возможно, замещенный фтором, предпочтительно в парапозиции. В другом варианте реализации ΡΝ· предпочтительно представляет собой Н.
Для Ь предпочтительно, чтобы каждое из О (если п2 больше 1) было выбрано из группы, включающей О, 8, ΝΗ или С(=О).
Ь предпочтительно имеет формулу
-(СН2)п1-0п2-, где п1 выбирают из группы, включающей 0, 1, 2 и 3, а п2 выбирают из группы, включающей 0 и 1 (при этом сумма п1 и п2 равна 1, 2 или 3), более предпочтительно п2 равно 0, п1 предпочтительно равно 1 или 2, более предпочтительно 1.
В наиболее предпочтительном варианте Ь представляет собой -СН2-.
Если О в Ь представляет собой -СЯ1В2-, то п2 предпочтительно равно 1. В одном из вариантов реализации В1 может быть замещено алкилом С1-7, а В2 является водородом. Более предпочтительно Κι может быть замещенным алкилом С1-4, а наиболее предпочтительно незамещенным алкилом С1.4. В другом варианте реализации В! и В2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют насыщенную циклическую алкиловую группу С3-7, более предпочтительно циклическую алкиловую группу С5-7. В следующем варианте реализации В! присоединяют к одному из атомов в Вь, получая ненасыщенную циклоалкениловую группу С3-7, более предпочтительно циклоалкениловую группу С5-7, содержащую атомы углерода, к которым В1 и В2 присоединены в О, -(СН2)п3- (при ее наличии) и часть Вь, а В2 является водородом.
Вь - предпочтительно представляет собой бензольное кольцо, нафталин, пиридин или 1,3бензодиоксол, а более предпочтительно бензольное кольцо.
Если Вь является бензольным кольцом, оно предпочтительно содержит замещения. Один или несколько заместителей можно выбрать из группы, включающей алкил С1-7, более предпочтительно метил, СЕ3; арил С5-20; гетероциклил С3-20; галоген, более предпочтительно фтор; гидроксил; эфир, более предпочтительно метокси, фенокси, бензилокси и циклопентокси; нитро; циано; карбонильные группы, в частности карбокси, эфир и амидо; амино (включая сульфонамидо), более предпочтительно -ΝΗ2, -ΝΗΡ11 и циклоаминовые группы, в частности морфолино; ациламидо, включая уреидные группы, при этом ациловый или аминовый заместитель предпочтительно представляет собой фенил, который в свою очередь может быть фторирован; ацилокси; тиол; тиоэфир; сульфоксид; сульфон.
В одной группе вариантов реализации фтор является особенно предпочтительным заместителем наряду с заместителями, содержащими фениловый или фторированный фениловый компонент.
В том случае, когда Вь является фенилом, предпочтительные заместители бензольного кольца включают
1) ациламид, в котором амидный заместитель выбирают из группы, содержащей алкил С1-7, гетероциклил С3-20 и арил С5-20, более предпочтительно алкил С1-7 и арил С5-20, при этом указанные группы в свою очередь могут содержать замещения. Возможные заместители можно выбрать из всех перечисленных выше, однако, особый интерес представляют алкиловые группы С1-7 и ариловые группы С5-20, галоидные, эфирные, тиоэфирные и сульфоновые группы;
2) уреид, в котором один амин предпочтительно замещен водородом, а другой - выбран из группы, включающей алкил С1-7, гетероциклил С3-20 и арил С5-20, более предпочтительно алкил С1-7 и арил С5-20, при этом указанные группы в свою очередь могут содержать замещения. Возможные заместители можно выбрать из всех перечисленных выше, однако, особый интерес представляют алкиловые группы С1-7, гетероциклиловые группы С3-20 и ариловые группы С5-20, галоидные и эфирные группы;
3) сульфонамин, в котором аминовым заместителем предпочтительно является водород, а сульфоновый заместитель выбирают из группы, включающей алкил С1-7, гетероциклил С3-20 и арил С5-20, более предпочтительно алкил С1-7 и арил С5-20, при этом указанные группы в свою очередь могут содержать замещения. Возможные заместители можно выбрать из всех перечисленных выше, однако, особый интерес представляют ариловые группы С5-20 и ациламидные группы;
4) ацилокси, в котором заместитель ацилокси выбирают из группы, включающей алкил С1-7, гетеро
- 6 006300 циклил С3-20 и арил С5_2о, более предпочтительно алкил С1-7 и арил С5.2о, при этом указанные группы в свою очередь могут содержать замещения. Возможные заместители можно выбрать из всех перечисленных выше, однако, особый интерес представляют алкиловые группы С1-7 и ариловые группы С5-20, галоидные, эфирные, тиоэфирные, сульфоновые и нитрогруппы.
Если А и В совместно представляют собой конденсированное ароматическое кольцо, предпочтительно, чтобы заместитель не образовывал внутрикольцевой связи с заместителем в кольце, который является частью Вс. Особенно предпочтительны заместители в пятой позиции.
В соответствующих случаях указанные выше предпочтительные варианты исполнения можно использовать в сочетании друг с другом.
Включение других форм
Вышеуказанное включает хорошо известные ионные, солевые, сольватные и защищенные формы этих заместителей. Так, например, ссылка на карбоновоую кислоту (-СООН) включает также анионную (карбоксильную) форму (-СОО-), ее соль или сольват, а также обычные защищенные формы. Аналогично этому ссылка на аминогруппу включает также протонированную форму (-ΝΉΚ,'Κ2). соль или сольват аминогруппы, например гидрохлоридную соль, а также обычные защищенные формы аминогруппы. Аналогично этому ссылка на гидроксильную группу включает также анионную форму (-О-), ее соль или сольват, а также обычные защищенные формы гидроксильной группы.
Определенные соединения могут существовать в одной или нескольких особых геометрических, оптических, энантиомерных, диастериомерных, эпимерных, стереоизомерных, таутомерных, конформационных или аномерных формах, включая без ограничения формы цис- и транс-; формы Е- и Ζ-; формы с-, 1- и г-; формы эндо- и экзо-; формы К-, 8-, и мезо-; формы Ό- и Ь-; формы б- и I-; формы (+) и (-); формы кето-, энол- и энолат-; формы син- и анти-; синклинальные и антисинклинальные формы; формы α- и β-; аксиальные и экваториальные формы; формы лодки, кресла, спирали, конверта и полукресла, а также их комбинации, которые собирательно называются далее изомерами (или изомерными формами).
Если соединение находится в кристаллической форме, оно может существовать в нескольких различных полиморфных формах.
Следует отметить, из термина изомеры, используемого в данном описании, исключены структурные изомеры (или изомеры строения) (т. е. изомеры, которые различаются соединениями между атомами, а не только положением атомов в пространстве) кроме таутомерных форм, как указано ниже. Так, например, ссылку на метоксигруппу -ОСН3 не следует понимать как ссылку на ее структурный изомер, гидроксиметиловую группу -СН2ОН.
Аналогично этому ссылку на ортохлорфенил не следует понимать как ссылку на его структурный изомер метахлорфенил. Однако ссылка на класс структур может включать структурно изомерные формы, входящие в этот класс (например, алкил С1-7 включает н-пропил и изопропил; бутил включает н-, изо-, сек- и терет-бутил; метоксифенил включает орто-, мета- и параметоксифенил).
Указанное выше исключение не касается таутомерных форм, например, кето-, энольных и энолатных форм, как, например, в следующих таутомерных парах: кето/энол, имин/энамин, амид/иминовый спирт, амидин/амидин, нитрозо/оксим, тиокетон/энетиол, Ν-нитрозо/гидроксиазо и нитро/ацинитро.
Особенно важной для настоящего изобретения является таутомерная пара, которая существует, когда ΒΝ представляет собой Н, как показано ниже
Следует отметить, что термин изомер охватывает, в частности, соединения с одним или несколькими изотопными заместителями. Так, например, Н может быть в любой изотопной форме, в том числе Н, Н (Ό) и Н (Т), С может быть в любой изотопной форме, в том числе С, С и С, О может быть в любой изотопной форме, в том числе 16О и 18О и т.п.
Если не указано иного, ссылка на конкретное соединение включает все изомерные формы, в том числе (полностью или частично) их рацемические и другие смеси. Способы получения (например, асимметрический синтез) и разделения (например, дробная кристаллизация и хроматографические средства) таких изомерных форм известны специалистам или легко получаются из адаптации описанных здесь способов или известных способов известным образом.
Если не указано иного, ссылка на конкретное соединение включает также его ионные, солевые, сольватные и защищенные формы, например, как описано ниже, а также различные полиморфные фор мы.
Может оказаться удобным или желательным получить, очистить и/или использовать соответствующую соль активного соединения, например фармацевтически допустимую соль. Примеры фармацевтически допустимых солей приведены в литературе, см. Вегде е1 а1., 1977, РйагшасеиИсаПу Лссер1аЫе 8а115, 1. Рйагш. 8сг Уо1. 66, рр. 1-19.
- 7 006300
В частности, если соединение является анионным или имеет функциональную группу, которая может быть анионной (например, -СООН может быть -СОО-), то соль может быть образована соответствующим катионом. Примеры пригодных неорганических катионов включают без ограничения ионы щелочных металлов, в частности №1' и К+, щелочноземельные катионы, в частности Са2+ и Мд2', и другие катионы, в частности А13+. Примеры пригодных органических катионов включают без ограничения ион аммония (т.е. ΝΗ4+) и замещенные ионы аммония (например, ΝΗ3Β+, ΝΗ2Β2+, ΝΗΒ3+, ΝΚ4+). Примеры некоторых пригодных замещенных ионов аммония являются производными этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиамина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также аминокислот, в частности лизина и аргинина. Примером обычного четвертичного аммониевого иона является Ν(ΟΗ3)4 +.
Если соединение является катионным или содержит функциональную группу, которая может быть катионной, (например, -ΝΗ2 может быть -ΝΗ3'), то соль может быть образована соответствующим анионом. Примеры пригодных неорганических анионов включают без ограничения производные следующих неорганических кислот: хлористо-водородной, бромисто-водородной, иодисто-водородной, серной, сернистой, азотной, азотистой, фосфорной и фосфористой. Примеры пригодных органических анионов включают без ограничения производные следующих органических кислот: уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, стеариновой, пальмитиновой, молочной, яблочной, рато1с, винной, лимонной, глюконовой, аскорбиновой, малеиновой, оксималеиновой, фенилуксусной, глутаминовой, аспарагиновой, бензойной, коричной, пировиноградной, салициловой, сульфаниловой, 2-ацетилоксибензойной, фумаровой, толуолсульфоновой, метансульфоновой, этансульфоновой, этандисульфоновой, щавелевой, изэтионовой, валериановой и глюконовой. Примеры пригодных полимерных анионов включают без ограничения производные следующих полимерных кислот: дубильной кислоты и карбоксиметилцеллюлозы.
Может оказаться удобным или желательным получить, очистить и/или использовать соответствующий сольват активного соединения. Термин сольват используется в настоящем описании в общепринятом смысле по отношению к комплексу растворенного вещества (например, активного соединения, соли активного соединения) и растворителя. Если растворителем является вода, сольват обычно называют гидратом, например моногидрат, дигидрат, тригидрат и т.д.
Может оказаться удобным или желательным получить, очистить и/или использовать активное соединение в химически защищенной форме. Термин химически защищенная форма, используемый в данном описании, относится к соединению, в котором одна или несколько реактивных функциональных групп защищены от нежелательных химических реакций, т. е. находятся в форме защищенной или защитной группы (известны также как маскированная или маскирующая группа или блокированная или блокирующая группа). Защитив реактивную функциональную группу, можно провести реакции с другими незащищенными реактивными функциональными группами, не оказывая действия на защищенную группу. Защитную группу можно удалить, обычно на следующем этапе, без существенного воздействия на остаток молекулы. См., например, РгоЮсбус Сгоирк ίη Огдашс 8уп111С515 (Т. Сгееп апй Р. ХУиК ХМИеу, 1991).
Так, например, гидроксильную группу можно защитить как простой эфир (-ОВ) или как сложный эфир (-ОС(=О)В), в частности, как простой т-бутиловый эфир, простой бензиловый, бензгидриловый (дифенилметиловый) или тритиловый (трифенилметиловый) эфир, простой триметилсилиловый или тбутилдиметилсилиловый эфир или сложный ацетиловый эфир (-ОС(=О)СН3, -ОАс).
Альдегидную или кетоновую группу можно защитить, например, как ацеталь или кеталь, соответственно, где карбонильная группа (>С=О) превращена в двойной эфир (>С(ОК.)2) с помощью реакции, например, с первичным спиртом. Альдегидную или кетоновую группу легко регенерировать путем гидролиза, используя большой избыток воды в присутствии кислоты.
Аминовую группу можно защитить, например, как амид или уретан, в частности как метиламид (-ΝΗ^-ΟΗ3), бензилоксиамид (-NΗСО-ОСΗ2С6Η5, -ΝΗ-СЬ/), т-бутоксиамид (-^^^^^3)3, -ΝΗВос), 2-бифенил-2-пропоксиамид (-ЫНСО-ОС(СН3)2С6Н4С6Н5, -ΝΗ-Врос), как 9-фторэнилметоксиамид (-ΝΗ-Етос), 6-нитровератрилоксиамид (-ПИ-Нуос), 2-триметилсилилэтилоксиамид (-ΝΗ-Теос), 2,2,2трихлорэтилоксиамид (-ΝΗ-Тгос), аллиоксиамид (-ΝΗ-АИос), 2(-фенилсульфонил)этилоксиамид (-ΝΗРкес), или в соответствующих случаях как Ν-оксид (>ΝΌ8).
Группу карбоновой кислоты можно защитить, например, как сложный эфир, в частности сложный алкиловый эфир С1-7(например, сложный метиловый эфир, сложный т-бутиловый эфир), сложный галоалкиловый эфир С1-7(например, сложный тригалоалкиловый эфир С1-7), сложный триС1-7алкилсилил-С1-7 алкиловый эфир или сложный С5-2оарил-С1-7алкиловый эфир (например, сложный бензиловый эфир, сложный нитробензиловый эфир) или как амид, например метиламид.
Тиоловую группу можно защитить, например, как тиоэфир (-8В), в частности как бензиловый тиоэфир, ацетамидометиловый эфир (-δ^ΗΝΗ^^^Η^.
Может оказаться удобным или желательным получить, очистить и/или использовать активное соединение в форме пролекарства. Термин пролекарство, используемый в данном описании, относится к соединению, которое, будучи трансформировано в процессе метаболизма (например, в живом организме), образует желаемое активное соединение. Обычно пролекарство является неактивным или менее ак
- 8 006300 тивным, чем активное соединение, однако, может обеспечивать удобное обращение, введение или выгодные метаболические свойства.
Так, например, некоторые пролекарства являются сложными эфирами активного соединения (например, физиологически допустимый, метаболически лабильный сложный эфир). В процессе метаболизма эфирная группа (-С(=О)ОВ) расщепляется, образуя активное лекарство. Такие сложные эфиры можно получать путем этерификации, например, любой группы карбоновых кислот (-С(=О)ОН) в исходном соединении, если требуется, с предварительной защитой других реактивных групп, присутствующих в этом исходном соединении, и с последующим устранением защиты в случае необходимости. Примеры таких метаболически лабильных сложных эфиров включают сложные эфиры, в которых В является алкилом С1-7 (например, -Ме, -Εί), аминоалкилом С1-7 (например, аминоэтил, 2-(Ы,П-диэтиламино)этил, 2(4-морфолино)этил) и ацилокси-С1-7алкил (например, ацилоксиметил, ацилоксиэтил, например, пивалоилоксиметил, ацетоксиметил, 1-ацетоксиэтил, 1-(1-метокси-1-метил)этилкарбоксилоксиэтил, 1-(бензоилокси)этил, изопропоксикарбонилоксиметил, 1-изопропоксикарбонилоксиэтил, циклогексилкарбонилоксиметил, 1-циклогексилкарбонилоксиэтил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил, (4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиметил, 1-(4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиэтил, (4-тетрагидропиранил)карбонилоксиметил и 1-(4-тетрагидропиранил)карбонилоксиэтил.
Другие пригодные формы пролекарства включают фосфанатные и глюколятные соли. В частности, гидроксильные группы (-ОН) можно вводить в фосфанатные пролекарства путем реакции с хлордибензилфосфитом с последующим гидрированием для получения фосфанатной группы -О-Р(=О)(ОН)2. Такую группу можно очистить ферментами фосфотазы в процессе метаболизма, чтобы получить активное лекарство с гидроксильной группой.
Кроме того, некоторые пролекарства активируются ферментами для получения активного соединения или соединения, которое образует активное соединение в результате последующей химической реакции. Так, например, пролекарство может быть производным сахара или иного глюкозидного конъюгата или производным сложного эфира аминокислоты.
Акронимы
Для удобства многие химические радикалы представлены с помощью хорошо известных аббревиатур, включая без ограничения метил (Ме), этил (Εί), н-пропил (пРг), изопропил (1Рг), н-бутил (пВи), третбутил (!Ви), н-гексил (пНех), циклогексил (сНех), фенил (Рй), бифенил (Ь1Рй), бензил (Вп), нафтил (парй), метокси (МеО), этокси (ЕЮ), бензоил (Βζ) и ацетил (Ас).
Для удобства многие химические соединения представлены с помощью хорошо известных аббревиатур, включая без ограничения метанол (МеОН), этанол (ЕЮН), изо-пропанол (ί-РгОН), метилэтилкетон (МЕК), эфир или диэтиловый эфир (Εί2Ο), уксусную кислоту (АсОН), дихлорметан (метиленхлорид, ЭСМ). трифторуксусную кислоту (ТЕА), диметилформамид (ΌΜΡ), тетрагидрофуран (ТНЕ) и диметилсульфоксид (ϋΜδΟ).
Синтез
Соединения согласно изобретению можно синтезировать различными способами, примеры которых приведены ниже. Некоторые схемы синтеза описаны в литературе, см. УатадисЫ, е1 а1., 1. Меб. Сйет. 1993, 36, 4502-4068, которая указана здесь в качестве ссылки.
В общем случае, ключевой стадией синтеза этих соединений является добавление/вставка гидразина, чтобы обеспечить наличие смежных атомов азота в кольце центральной группы. Такое добавление гидразина осуществляется, в частности, путем операции вставки в кольцо в соответствии со схемами, приведенными ниже в качестве примеров.
Образованное ароматическое кольцо (представленное как -А-В-) обычно получали до того, как показанные ниже схемы и исходные материалы с желаемой структурой и расположением заместителей можно было приобрести на рынке или легко синтезировать. Схема 2 представляет собой пример стратегии в том случае, когда ароматическое кольцо уже содержит замещения в начале синтеза.
Показанная схема приводит к образованию соединений, в которых ΒΝ представляет собой Н. Возможные заместители могут быть введены в эту позицию с помощью соответствующего электрофила при пригодных условиях реакции.
Дальнейшее получение производных групп в ВС можно выполнить с помощью множества обычных способов, некоторые из которых приведены в качестве иллюстрации в разделе Дальнейшее получение производных соединений.
Схема 1. Часть 1. Синтез 2-арилиндан-1,3-дионов.
К охлажденному льдом раствору фталида или его эквивалента (13,41 г, 0,1 моль) и ароматического альдегида (0,1 моль) в смеси метанола (50 мл) и этилпропионата (50 мл) добавили раствор метоксида натрия в метаноле [натрий (9,20 г, 0,4 моль) в метаноле (50 мл)], поддерживая температуру ниже 10°С.
- 9 006300
Затем раствор плавно нагрели до кипения и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, охладили до комнатной температуры и вылили в воду (500 мл). Смесь промыли эфиром (5 х 100 мл), подкислили водный слой уксусной кислотой и отфильтровали твердую фазу. Ее использовали в качестве исходного материала на следующем этапе.
Часть 2. Реакция 2-арилиндан-1,3-онов с гидразингидратом.
Суспензию 2-арилиндан-1,3-диона (20 ммоль) в гидразинмоногидрате (40 мл) нагрели до кипения и кипятили с обратным холодильником в течения 4 ч, а затем охладили и профильтровали продукт. Твердую фазу промыли этанолом.
Схема 2
Ви'СОС!
ΕΕΝ / ϋίοχθη
ЫНСОВи’
ОМе
—0' .
Си1 / Ε(3Ν / Р0(РРП3)гС1г
Н+
МеОН
а) п-Вии
Ь) СОг'
а) НС1 / НгО ό)ΝβΝΟ2/ΚΙ
Пивалоилхлорид (120 г, 1 моль) добавили по каплям при температуре окружающей среды к перемешанному раствору 2-метоксианилина (123 г, 1 моль) и триэтиламина (111 г, 1.1 моль) в 1,4-диоксане (1200 мл), перемешали смесь при температуре окружающей среды в течение 2 ч, а затем вылили ее в воду (3000 мл). Продукт экстрагировали в этилацетат (3 х 300 мл), объединенные экстракты высушили (Мд§О4) а растворители удалили в вакууме, получив Ы-(2-метоксифенил)пиваламид (198 г, 96%) в форме порошка с низкой температурой плавления, который использовали без дальнейшей очистки.
В атмосфере азота по каплям добавили при -10°С н-бутиллитий (раствор 1,6 М в гескане, 200 мл, 0,32 моль) в перемешанный раствор Ы-(2-метоксифенил)пиваламида (27,6 г, 0,133 моль) в тетрагидрофуране (600 мл), выдержали смесь для нагревания до температуры окружающей среды, перемешали в течение следующих 2 ч, а затем добавили ее к большому избытку дробленого твердого диоксида углерода. Выдержали смесь для нагревания до температуры окружающей среды, добавили 3М соляной кислоты (200 мл) и удалили тетрагидрофуран в вакууме. Образовавшуюся твердую фазу собрали фильтрацией и кристаллизовали из ацетонитрила, получив 3-метокси-2-пиваламидобензойную кислоту (21 г, 63%) в форме порошка с температурой плавления 117-120°С. Концентрация раствора позволила получить второй сбор (2,6 г, 8%).
Перемешанную смесь 3-метокси-2-пиваламидобензойной кислоты (20 г, 0,08 моль) и 7М соляной кислоты (280 мл) нагрели до кипения и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем охладили до 0°С. Раствор нитрита натрия (5,8 г, 0,09 моль) в воде (46 мл) добавили по каплям при температуре <5°С, перемешали смесь при температуре 0-5°С в течение 2 ч, а затем добавили по каплям раствор йодида калия (17,8 г, 0,11 моль) в воде (39 мл) при температуре 0-5°С. Перемешанную смесь нагрели при 70-80°С в течение 2 ч, а затем охладили на льду. Продукт экстрагировали в этилацетат (3 х 300 мл), объединенные экстракты промыли 20% водным раствором тиосульфата натрия (3 х 300 мл), а затем высушили (Мд§О4) и удалили растворитель в вакууме, получив 2-йодо-3-метоксибензойную кислоту (13 г, 58%) в форме порошка с температурой плавления 142-146°С.
Перемешанную смесь 2-йодо-3-метоксибензойной кислоты (20 г, 0,07 моль, полученной аналогично тому, как описано выше), метанола (300 мл) и концентрированной серной кислоты (3,5 мл) нагрели до кипения и кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч, охладили до температуры окружающей среды и добавили в воду (1500 мл). Продукт экстрагировали в дихлорметан (3 х 500 мл), объединенные экстракты промыли 5% водным раствором гидроксида натрия (3 х 500 мл), затем высушили (Мд§О4) и удалили растворитель в вакууме, получив метил-2-йодо-3-метоксибензоат (18,5 г, 90%) в форме порошка
- 10 006300 с температурой плавления 58-61°С.
Замещенный соответствующим образом фенилацетилен (0,063 моль) добавили при температуре окружающей среды в атмосфере азота к перемешанному раствору йодида меди (I) (0,1 г, 6,3 ммоль), дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,43 г, 6,3 ммоль) и метил-2-йодо-3-метоксибензоата (18,5 г, 0,063 моль) в триэтиламине (375 мл), смесь перемешали при температуре окружающей среды в течение 72 ч, а затем добавили ее в 5М раствор соляной кислоты (1000 мл). Продукт экстрагировали в этилацетат (3 х 400 мл), объединенные экстракты высушили (Мд§О4) и удалили растворитель в вакууме, получив метил-3-метокси-2-(замещенный фенилэтинил)бензоат, который использовали без очистки.
Смесь неочищенного 3-метокси-2-(замещенного фенилэтинил)бензоата и 30% водного раствора гидроксида натрия (302 мл) перемешали и нагрели при обратном орошении в течение 4 ч, охладили до температуры окружающей среды и подкислили путем добавления концентрированной серной кислоты. Продукт экстрагировали в эфир (3 х 500 мл), объединенные экстракты промыли 10% водным раствором карбоната натрия (2000 мл), высушили (Мд§О4) и удалили растворитель в вакууме, получив 4-метокси-3(замещенный бензилиден)фталид, который использовали без очистки.
Смесь неочищенного 4-метокси-3-(замещенного бензилиден) фталида (14 г) и гидразингидрата (83 мл) нагрели при обратном орошении в течение 5 ч, а затем охладили до температуры окружающей среды. Полученную твердую фазу отфильтровали, хорошо промыли этанолом и высушили в вакууме, получив желаемое соединение.
Замещение ароматического кольца в исходном материале может быть изменено соответствующим образом.
Схема 3
Сначала диметилфосфит (11 г, 0,1 моль), а затем 2-формилбензойную кислоту (10,51 г, 0.07 моль) или ее эквивалент добавили по каплям при температуре 0°С в атмосфере азота в перемешанный раствор метоксида натрия [полученный из натрия (2,3 г) в метаноле (80 мл)], смесь перемешали при температуре окружающей среды в течение 30 мин, а затем охладили путем добавления метансульфоновой кислоты (10,6 г, 0,11 моль). Метанол удалили в вакууме, остаток распределили между дихлорметаном (200 мл) и водой (50 мл), а затем промыли дихлорметановый раствор водой (2 х 50 мл) и высушили (Мд§О4). Растворитель удалили в вакууме, получив диметил-3-оксобензо[с]фуран-1-илфосфанат или его эквивалент.
Гексаметилдисилазид лития (1М раствор в гексане, 33 мл, 0,033 моль) добавили по каплям в атмосфере азота при температуре -78°С в перемешанный раствор диметил-3-оксобензо[с]фуран-1илфосфаната или его эквивалента в тетрагидрофуране (8 г, 0,033 моль), затем перемешали смесь при температуре -78°С в течение 1 ч. Добавили соответствующий арилалкилкетон (0,03 моль), перемешали смесь при температуре -78°С в течение 1 ч, выдержали до нагревания до 0°С, а затем охладили добавлением избытка насыщенного водного раствора хлорида аммония. Водную фазу отделили и перемешали встряхиванием с дихлорметаном (100 мл), затем объединенные органические растворы высушили (Мд§О4) и удалили растворители в вакууме. Осадок растерли с гексаном (50 мл), а затем твердую фазу отфильтровали и высушили на воздухе, получив 3-(а-алкиларилиден)фталид или его эквивалент, который использовали без дальнейшей очистки.
Смесь 3-(а-алкиларилиден)фталида (0,019 моль) или его эквивалента и гидразингидрата (20 мл) нагрели при обратном орошении в течение 18 ч, а затем охладили до 0°С. Образовавшийся осадок отфильтровали, хорошо промыли этанолом и высушили на воздухе, получив желаемое соединение.
Дальнейшее получение производных соединений (а) Деметилирование 4-(метоксибензил)-1(2Н)-фталазинонов.
В суспензию метоксибензилфталазинона или его эквивалента (0,7 г, 2,65 ммоль) в дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавили раствор трибромида бора в дихлорметане
- 11 006300 (1М, 6 мл, 6,0 ммоль).
Смесь нагрели до обратного орошения в течение 24 ч, охладили и вылили в гидроксид натрия (10%, 25 мл). Органический слой удалили, а водный слой подкислили (НС1) и отфильтровали твердую фазу.
(б) Получение производных 4-(аминобензил)-1(2Н)-фталазинонов.
К перемешанному раствору аминобензилфталазинона или его эквивалента (0,6 г, 2,4 ммоль) и триэтиламина (0,24 г, 2,4 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) по каплям добавили электрофил (2,4 ммоля). Смесь плавно нагрели до кипения и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охладили и вылили в воду (100 мл). Затем отфильтровали осадок и промыли его водой и этанолом перед сушкой в вакууме.
(в) Ацилирование гидроксибензилфталазинонов.
Ацилирование обычно производят путем добавления соответствующего кислого хлорида к гидроксибензилфталазинону при пригодных условиях. Примеры этого приведены ниже (1)
К перемешанному раствору гидроксибензилфталазинона или его эквивалента (например, 164) (0,7 г,
2,79 ммоль) и триэтиламина (0,28 г, 2,79 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) по каплям добавили ацетилхлорид (0,2 мл, 2,79 ммоль). Смесь плавно нагрели до кипения и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охладили и вылили в воду (100 мл). Полученную твердую фазу отфильтровали и промыли водой и этанолом перед сушкой в вакууме.
(2)
Перемешанную суспензию гидроксибензилфталазинона (1,36 г, 5,41 ммоль), триэтиламина (0,61 г, 6,00 ммоль) и 4-фторбензолхлорида (0,86 г, 5,41 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (50 мл) плавно нагрели до кипения и кипятили с обратным холодильником с исключением образования влаги (СаС12) в течение 2 ч и охладили до комнатной температуры. Затем реакционную смесь вылили в воду (250 мл) и отфильтровали твердую фазу. После этого неочищенную твердую фазу прокипятили в циклогексане (10 мл), охладили и отфильтровали.
(ш)
Перемешанную суспензию гидроксибензилфталазинона (0,70 г, 2,79 ммоль) или его эквивалента, триэтиламина (0,4 мл, 2,79 ммоль) и ацетилхлорида (0,2 мл, 2,79 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (40 мл) плавно нагрели до кипения и кипятили с обратным холодильником с исключением образования влаги (СаС12) в течение 2 ч и охладили до комнатной температуры. Затем реакционную смесь вылили в воду (250 мл) и отфильтровали твердую фазу.
- 12 006300 (4)
Соответствующий кислый хлорид (0,24 ммоль) добавили к перемешанному раствору 4-(3гидроксибензил)фталазин-1(2Н)-она (50 мг, 0,2 ммоль) или его эквивалента и триэтиламина (33 мкл) в 1,4-диоксане (0.5 мл), а смесь перемешали при температуре окружающей среды, контролируя протекание реакции с помощью 11с (тонкослойной хроматографии). В некоторых случаях оказалось необходимым использовать нагревание до кипения и кипячение с обратным холодильником, чтобы обеспечить полное протекание реакции. После окончания реакции смесь разбавили ледяной водой и экстрагировали продукт в этилацетат. Экстракт промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушили (Мд§О4), а затем удалили растворитель в вакууме. Осадок очистили, получив требуемый сложный эфир. Очистку выполняли с помощью препаративной жидкостной хроматографии высокого разрешения на жидкостном хроматографе Οίίβοη с применением колонки 1опс5 СйготаЮдгарйу Оеие818 4μ С18, используя градиент элюирования между водным раствором трифторуксусной кислоты и ацетонитрилом, которые применяли в качестве растворителей для элюирования.
(г) Получение производных 3-(аминобензил)-1(2Н)фталазинонов.
(1)
К перемешанному раствору аминобензилфталазинона (160) (1,00 г, 40 ммоль) или его эквивалента в сухом 1,4-диоксане (25 мл) при 40°С добавили соответствующий изоцианат (40 ммоль). Смесь перемешали в течение последующих 2 ч, охладили до комнатной температуры и отфильтровали твердую фазу.
(ίί)
К перемешанному раствору аминофталазинона (197) (1,00 г, 2,97 ммоль) или его эквивалента в ацетонитриле (25 мл) добавили дигликолевый ангидрид (0,35 г, 3,00 ммоль). Смесь перемешали при комнатной температуре в течение 1 ч и отфильтровали твердую фазу. Неочищенную твердую фазу растворили в ΝαΟΗ (10%, 20 мл) и профильтровали через целит. После этого водную фазу подкислили, а твердую фазу отфильтровали.
(ш)
Соответствующий хлорангидрид кислоты (0,2 ммоль) добавили к перемешанному раствору аминобензилфталазинона 160 (0,05 г, 0,2 ммоль) или его эквивалента и триэтиламина (33 мкл) в 1,4-диоксане (0.5 мл), смесь перемешали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, затем разбавили водой (10 мл). Продукт отфильтровали, промыли водой (5 мл) и высушили в вакууме, получив требуемый амид.
- 13 006300 (IV)
160
Смесь амидобензилфталазинона 160 (0,5 г, 2 ммоль) или его эквивалента и 1,4-диоксана перемешали при температуре окружающей среды до полного растворения твердой фазы (5-15 мин). Добавили соответствующий изоцианат (2 ммоль), перемешали смесь при температуре окружающей среды в течение 2 ч, а затем выдержали ее при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Полученный осадок отфильтровали, хорошо промыли водой и высушили в вакууме, получив, требуемый уреидный продукт.
(5)(а)
Соответствующий сульфонильный хлорид (1 ммоль) добавили к раствору аминобензилфталазинона 160 (0,25 г, 1 ммоль) или его эквивалента в пиридине (10 мл), перемешанную смесь плавно нагрели до кипения и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем ее разбавили водой (200 мл). Полученный осадок отфильтровали, хорошо промыли водой и высушили в вакууме, получив, требуемый сульфонамидный продукт.
(5)(б)
160
Соответствующий сульфонильный хлорид (1 ммоль) добавили к раствору аминобензилфталазинона 160 (0,25 г, 1 ммоль) или его эквивалента и триэтиламина (0,1 г, 1 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл), перемешанную смесь нагрели при обратном орошении в течение 2 ч, а затем разбавили ее водой (200 мл). Полученный осадок отфильтровали, хорошо промыли водой и высушили в вакууме, получив, требуемый сульфонамидный продукт.
(д) Синтез соединения 227.
К перемешанному раствору 4-фторбензоилхлорида (159) (0,95 г, 5,97 ммоль) в сухом 1,4-диоксане (50 мл) добавили триэтиламин (0,60 г, 5,97 ммоль) и аминобензоил-фталазинон (1,50 г, 5,97 ммоль) или его эквивалент. Смесь плавно нагрели до кипения и кипятили с обратным холодильником с обезвоживанием (СаС12) в течение 2 часов и охладили до комнатной температуры. Затем вылили реакционную смесь в воду (250 мл) и отфильтровали твердую фазу.
(е) Синтез соединения 239.
- 14 006300
К перемешанной суспензии бензилоксиметокси-бензилфталазинона (187) (5,00 г, 13,0 ммоль) в дихлорметане (11,5 мл) в атмосфере азота добавили раствор трибромида бора в дихлорметане (1,0М раствор, 4,4 мл, 4,40 ммоль). Затем реакционную смесь плавно нагрели до кипения и кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч, охладили до комнатной температуры и вылили в смесь воды со льдом (250 мл). После этого повысили основность смеси, добавив твердый гидроксид натрия, и удалили органический слой. Промыли водный слой дихлорметаном (3 х 50 мл) и подкислили концентрированной НС1. Осадок отфильтровали, промыли водой и высушили на воздухе.
(ж) Синтез соединения 247.
Перемешанную суспензию исходного метоксисоединения (241) (1,50 г, 5,27 ммоль) в растворе трибромида бора в дихлорметане (1,0М раствор, 12 мл, 12,00 ммоль) плавно нагрели до кипения и кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч в атмосфере азота. Затем охладили реакционную смесь до комнатной температуры и вылили в смесь воды со льдом (250 мл). После этого повысили основность смеси, добавив твердый гидроксид натрия, и удалили органический слой. Промыли водный слой дихлорметаном (3 х 50 мл) и подкислили концентрированной НС1. Осадок отфильтровали, промыли водой и высушили на воздухе.
(з) Синтез соединения 277.
Раствор карбоновой кислоты (276) (8 г, 0.028 моль) в дихлорметане (240 мл) добавили по каплям при температуре окружающей среды в перемешанную смесь дициклогексилкарбодиимида (5,8 г, 0,028 моль), 4-(диметиламино)пиридина (0,2 г, 0.0014 моль), метанола (0,92 г, 0.028 моль) и дихлорметана (40 мл), затем перемешали смесь при температуре окружающей среды в течение 18 ч и профильтровали. Осадок на фильтре промыли дихлорметаном (280 мл), объединили фильтрат и смывку и удалили растворитель в вакууме. Остаток разбавили диэтиловым эфиром (1000 мл), полученный осадок удалили фильтрацией, затем промыли эфирный фильтрат насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (400 мл), 1,5М соляной кислоты (400 мл), воды (400 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (400 мл). После этого высушили раствор (Мд§О4) и удалили растворитель в вакууме, получив соединение 277.
(и) Синтез соединения 278.
Раствор карбоновой кислоты (276) (3 г, 0,01 моль) в дихлорметане (90 мл) добавили по каплям при температуре окружающей среды в перемешанную смесь дициклогексилкарбодиимида (2,2 г, 0,01 моль), 4-(диметиламино)пиридина (0,08 г, 0,5 ммоль), анилина (0,9 г, 0,01 моль) и дихлорметана (15 мл), затем перемешали смесь при температуре окружающей среды в течение 18 ч и профильтровали. Промыли осадок на фильтре дихлорметаном (105 мл), объединили фильтрат и смывку и удалили растворитель в вакууме. Остаток разбавили диэтиловым эфиром (375 мл), полученный осадок удалили фильтрацией, затем промыли эфирный фильтрат насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (150 мл), 1,5М соляной кислоты (150 мл), воды (150 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (150 мл). Раствор высушили (Мд§О4) и удалили растворитель в вакууме, получив соединение 278.
- 15 006300 (к) Получения производного соединения 197.
К перемешанному раствору соединения 197 (1 г, 3 ммоль) и триэтиламина (0,4 мл) в 1,4-диоксане (50 мл) добавили 3-хлорметилбензоилхлорид (0,56 г, 3 ммоль), затем перемешали смесь при температуре окружающей среды в течение 2 ч и разбавили ее водой (100 мл). Продукт экстрагировали в этилацетат (3 х 50 мл), объединенный экстракт высушили (Мд§04) и удалили растворитель в вакууме. Осадок растерли в порошок с горячим толуолом (50 мл), профильтровали (с целитом) горячий раствор, добавили циклогексан (50 мл) и выдержали смесь до охлаждения до температуры окружающей среды. Образовавшийся осадок отфильтровали и высушили в вакууме, получив 3-(хлорметил)-Ы-[2-морфолино-5-(1-оксофталазин-4-илметил)фенил]бензамид (1,32 г, 90%) в форме твердого вещества с температурой плавления 117-122°С.
Смесь 3-(хлорметил)-Ы-[2-морфолино-5-(1-оксофталазин-4-морфолино-5-(1-оксофталазин-4-илметил)фенил]бензамида (0,66 г, 1,35 ммоль), соответствующего амина (27 ммоль) и 1,4-диоксана (50 мл) нагрели до кипения и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, охладили до температуры окружающей среды и разбавили водой (100 мл), получив вязкий осадок. Водный слой удалили декантацией, а оставшийся осадок экстрагировали в этилацетат (3 х 50 мл). Объединенный экстракт промыли водой (50 мл), высушили (Мд§04), а затем удалили растворитель в вакууме. Осадок растерли в порошок с горячим толуолом (50 мл), горячий раствор отделили декантацией от нерастворимого материала, добавили циклогексан (50 мл) и выдержали смесь для охлаждения до температуры окружающей среды. Образовавшуюся твердую фазу отфильтровали, промыли циклогексаном (30 мл) и высушили в вакууме, полу чив желаемое соединение.
(л) Синтез соединения 265.
197 265
4-хлорбутирилхлорид (1,26 г, 8,9 ммоль) добавили к перемешанному раствору соединения 197 (3 г, 8,9 ммоль) и триэтиламина (0,9 г, 8,9 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл), смесь перемешали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, а затем разбавили водой, получив вязкий полутвердый осадок. Водную фазу удалили декантацией, а остаток растерли в порошок с горячим этилацетатом (100 мл). Горячий раствор отделили от нерастворимого осадка и удалили растворитель в вакууме. Остаток растерли в порошок с циклогексаном (50 мл), а образовавшуюся твердую фазу отфильтровали и высушили в вакууме, получив 4-хлор-Ы-[2-морфолино-5-(1-оксофталазин-4-илметил)фенил]бутирамид.
Применение
Согласно настоящему изобретению предложены активные соединения, в частности соединения, активные в отношении ингибирования активности РАКР.
Термин активный используемый в настоящем описании, относится к соединениям, способным ингибировать активность РЛКР и включает, в частности, как соединения с внутренней активностью (лекарства), так и пролекарства таких соединений, при этом указанные пролекарства сами могут проявлять небольшую или нулевую внутреннюю активность.
Одна из проб, которую удобно использовать для оценки ингибирования РАКР конкретным соединением, описана в приведенных ниже примерах.
Настоящее изобретение обеспечивает также способ ингибирования активности РАКР в клетке,
- 16 006300 включающий контактирование указанной клетки с эффективным количеством активного соединения, предпочтительно в форме фармацевтически допустимого состава. Такой способ можно практически реализовать как в лабораторных условиях, так и в живом организме.
Так, например, можно вырастить образец клеток в лабораторных условиях, ввести активное соединение в контакт с указанными клетками и наблюдать эффект воздействия соединения на эти клетки. Для оценки такого эффекта можно, например, определить количество ДНК, восстанавливаемое за определенный промежуток времени. Если влияние активного соединения на клетки подтверждается, то это можно использовать в качестве прогностического или диагностического маркера эффективности соединения в способах лечения пациента, который является носителем клеток того же самого клеточного типа.
Термин лечение, используемый в настоящем описании в контексте лечения состояния, относится в целом к лечению и терапии человека или животного (например, для применения в ветеринарных целях), когда обеспечивается определенный желаемый терапевтический эффект, например, ингибирование прогрессирования состояния, и включает уменьшение скорости прогрессирования, прекращение прогрессирования, облегчение состояния и излечение состояния. Данный термин включает также лечение в качестве профилактической меры (т. е. профилактики).
Термин адъюнкт, используемый в настоящем описании, относится к применению активных соединений в сочетании с известными терапевтическими средствами. Такие средства включают цитотоксические схемы лекарственного лечения и/или ионизирующего излучения, применяемые для лечения различных раковых заболеваний.
Активные соединения можно также использовать в качестве добавок к клеточной структуре для ингибирования РЛВР, например, с целью радиосенсибилизации клеток к известным способам лечения с помощью химиотерапии и ионизирующего излучения в лабораторных условиях.
Активные соединения можно также частично использовать для лабораторного исследования, например, с целью определения вероятности положительного эффекта для кандидата-хозяина от лечения соответствующим соединением.
Введение
Активное соединение или фармацевтический состав, содержащий активное соединение, можно вводить субъекту любым известным способом, систематично/периферийно или на участке желаемого воздействия, включая без ограничения перорально (например, путем проглатывания), локально (в том числе, например, трансдермально, интраназально, трансокулярно, трансбуккально и сублингвально), пульмонально (например, путем ингаляции или инсуффляции при использовании, например, аэрозоля, в частности, при введении через рот или нос), ректально, вагинально, парентерально, например, с помощью инъекции, в том числе подкожно, интрадермально, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, интракардиально, внутриоболочечно, интраспинально, интракапсулярно, подкапусльно, интраорбитально, интраперитонеально, интратрахеально, субкутикулярно, интраартикулярно, субарахноидально и интрастернально, а также путем имплантации депо, например, подкожно или внутримышечно.
Субъект может быть эукариотом, животным, позвоночным животным, млекопитающим, грызуном (например, морской свинкой, хомяком, крысой, мышью), членом семейства мышиных или крысиных (например, мышью), членом семейства псовых (например, собакой), членом семейства кошачьих (например, кошкой), лошадиных (например, лошадью), приматом, обезьяноподобным (например, обезьяной или человекообразной обезьяной), обезьяной (например, мартышкой, бабуином), человекообразной обезьяной (например, гориллой, шимпанзе, орангутаном, гиббоном) или человеком.
Составы
Активное соединение можно вводить отдельно, однако, предпочтительно, чтобы оно присутствовало в форме фармацевтического состава (например, лекарственной композиции), содержащего по меньшей мере одно активное соединение, как указано выше, совместно с одним или несколькими фармацевтически допустимыми носителями, адъювантами, связующими, разбавителями, наполнителями, буферами, стабилизаторами, консервантами, смазками или иными материалами, хорошо известными специалистам, а также, возможно, с другими терапевтическими или профилактическими агентами.
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает также фармацевтические составы, как указано выше, и способы получения фармацевтического состава, содержащего примесь по меньшей мере одного активного соединения, как указано выше, совместно с одним или несколькими фармацевтически допустимыми носителями, наполнителями, буферами, адъювантами, стабилизаторами или другими материалами согласно настоящему описанию.
Термин фармацевтически допустимый, используемый в настоящем описании, относится к соединениям, материалам, составам и/или дозированным формам, которые согласно обоснованным медицинским заключениям являются пригодными для применения в контакте с тканями субъекта (например, человека) без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или иных проблем или осложнений с учетом разумного соотношения между пользой и риском. Каждый носитель, наполнитель и т. п. должен быть также допустимым с точки зрения совместимости с другими ингредиентами состава.
Перечень пригодных носителей, наполнителей и т.д. можно найти в стандартных фармацевтических справочниках, например ВеттдЮи'к Рйаттасеийса! 8е1спесч 18111 ебйюи, Маск РиЬШЫид Сотрапу,
- 17 006300
Еа§1оп, Ра., 1990.
Составы можно представить в порционной дозированной форме и получить любыми способами, хорошо известными в фармацевтике. Такие способы включают операцию объединения активного соединения с носителем, который содержит один или несколько вспомогательных ингредиентов. В общем случае составы получают путем образования однородной смеси активного соединения с жидкими носителями, тонкодисперсными твердыми носителями или с обеими формами носителей, а затем в случае необходимости подвергают продукт формованию.
Составы могут иметь форму жидкостей, растворов, суспензий, эмульсий, эликсиров, сиропов, таблеток, 1о5спдс5. гранул, порошков, капсул, крахмальных облаток, пилюль, ампул, суппозиториев, пессариев, мазей, гелей, паст, кремов, спреев, распыляемых жидкостей, пен, лосьонов, масел, болюсов, электуариев или аэрозолей.
Составы, пригодные для перорального введения (например, путем проглатывания), могут быть представлены в виде дискретных форм, в частности капсул, крахмальных облаток или таблеток, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного соединения, порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости, жидкой эмульсии типа масло в воде или вода в масле, болюса, электуария или пасты.
Таблетка может быть изготовлена обычными способами, например, прессованием или литьем, возможно, с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки можно изготовить путем прессования на соответствующей машине активного соединения в сыпучей форме, в частности, в форме порошка или гранул, возможно, смешанного с одним или несколькими связующими (например, с повидоном, желатином, гуммиарабиком, сорбитолом, трагакантом, гидроксипропилметилцеллюлозой), наполнителями или разбавителями (например, с лактозой, микрокристаллической целлюлозой, гидрофосфатом кальция), смазывающими веществами (например, со стеаратом магния, тальком, кремнеземом), агентами, вызывающими распад лекарства (например, с крахмальным гликолятом натрия, повидоном с поперечными связями, карбоксиметилцеллюлозой натрия с поперечными связями), поверхностно-активными, диспергирующими или смачивающими агентами (например, с лаурилсульфатом натрия) и консервантами (например, с метил-п-гидроксибензоатом, пропил-п-гидроксибензоатом, сорбиновой кислотой). Литые таблетки можно получить с помощью соответствующей машины путем отливки смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. На таблетки можно нанести покрытие или бороздки, а также выполнить их таким образом, чтобы обеспечить медленное или регулируемое выделение активного вещества при их приеме, используя, например, гидроксипропилметилцеллюлозу в различных соотношениях, чтобы получить желаемый профиль выделения. На таблетки можно нанести энтеросолюбильное покрытие, чтобы обеспечить выделение одних компонентов в кишечнике, а других - в желудке.
Составы, пригодные для локального применения (например, трансдермального, интраназального, трансокулярного, трансбуккального, или сублингвального), можно получить в форме мази, крема, суспензии, лосьона, порошка, раствора, пасты, геля, спрея, аэрозоля или масла. В альтернативном исполнении средство может содержать дорожку или повязку, в частности, бандаж или клейкий пластырь, пропитанный активными соединениями и, возможно, одним или несколькими наполнителями или разбавителями.
Составы, пригодные для локального введения в рот, включают леденцы, содержащие активное соединение на вкусовой основе, обычно на основе сахарозы и гуммиарабика или трагаканта, пастилки, содержащие активное соединение на инертной основе, в частности, на основе желатина и глицерина, или сахарозы и гуммиарабика, а также жидкости для полоскания рта, содержащие активное соединение в соответствующем жидком носителе.
Составы, пригодные для локального введения в глаза, включают также глазные капли, в которых активное вещество растворено или взвешено в соответствующем носителе, в частности, в водном растворителе активного соединения.
Составы, пригодные для назального введения, в которых носитель является твердой фазой, содержат крупнодисперсный порошок с размером частиц примерно от 20 до примерно 500 мкм, который вводят таким же образом, как нюхательный табак, т.е. быстрым вдыханием через носовой проход из контейнера с порошком, который держат вблизи носа. Пригодные для введения составы, в которых носитель является жидкостью, как, например, в случае назального спрея, капель в нос или аэрозоля, распыляемого пульверизатором, включают водные или масляные растворы активного соединения.
Составы, пригодные для введения путем ингаляции, включают аэрозольный спрей, находящийся в баллоне под давлением в присутствии соответствующего газа-вытеснителя, в частности, дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или других пригодных газов.
Составы, пригодные для локального введения через кожу, включают мази, кремы и эмульсии. При приготовлении в форме мази активное соединение может использоваться с парафиновой или смешивающейся с водой основой мази. В альтернативном исполнении активные соединения можно получать в форме крема с эмульсионной основой типа масло в воде. Если требуется, водная фаза кремовой основы может включать, например, по меньшей мере около 30 мас.% многоатомного спирта, т.е. спирта, имею
- 18 006300 щего две или несколько гидроксильных групп, в частности, пропиленгликоля, бутан-1,3-диола, маннитола, сорбитола, глицерина и полиэтиленгликоля, а также их смесей. Составы для локального нанесения при желании могут включать соединение, которое усиливает абсорбцию или способность активного вещества проникать через кожу или другие пораженные зоны. Примеры таких агентов, усиливающих трасндермальное проникновение, включают диметилсульфоксид и его родственные аналоги.
В случае приготовления эмульсии для локального нанесения масляная фаза может содержать только один эмульгатор (называемый также эмульгентом) или смесь по меньшей мере одного эмульгатора с жиром или с маслом или совместно с жиром и маслом. Гидрофильный эмульгатор включают в состав предпочтительно вместе с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. Предпочтительно также включать в состав как масло, так и жир.
Эмульгаторы вместе со стабилизаторами или без них образуют, так называемый, эмульгирующий воск, а воск вместе с маслом и/или жиром в свою очередь составляет, так называемую, эмульгирующую основу мази, которая образует масляную дисперсную фазу кремовых составов.
Пригодные эмульгенты и стабилизаторы эмульсии включают Т\уссп 60, Зрап 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, моностеарат глицерина и сульфат лаурила натрия. Выбор пригодных масел или жиров для состава основан на обеспечении желательных косметических свойств, поскольку растворимость активного соединения в большинстве масел, обычно применяемых для фармацевтических эмульсионных составов, может быть очень низкой. Поэтому крем должен быть предпочтительно нежирным, не оставляющим пятен, смываемым продуктом и иметь соответствующую консистенцию, чтобы не вытекать из тюбиков или иных контейнеров. При этом можно использовать одно- и двухосновные сложные алкиловые эфиры с прямой или разветвленной цепью, в частности, диизоадипат, изоцетилстеарат, пропиленгликолевый эфир двухосновных жирных кокосовых кислот, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью, известную как Сгобато1 САР, три последних сложных эфира являются предпочтительными. Их можно использовать по отдельности или в сочетании в зависимости от требуемых свойств. В альтернативном варианте исполнения можно использовать липиды с высокой температурой плавления, в частности, бесцветный мягкий парафин и/или жидкий парфин или другие минеральные масла.
Составы, пригодные для ректального введения можно получить в форме суппозитория с пригодным основанием, содержащим, например, масло какао или салицилат.
Составы, пригодные для вагинального введения, можно получить в форме пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или других составов, содержащих кроме активного соединения соответствующие носители, известные специалистам.
Составы, пригодные для парентерального введения (например, путем инъекции, включая кожную, подкожную, внутримышечную, внутривенную и интрадермальную инъекцию), включают водные и неводные изотонические беспирогенные, стерильные растворы для инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, консерванты, стабилизаторы, бактериостаты и растворы, которые обеспечивают изотоничность состава с кровью предполагаемого реципиента, а также водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и сгущающие агенты, а также липосомы и другие системы микрочастиц, которые предназначены для того, чтобы направлять активное соединение в компоненты крови или в один или несколько органов. Примеры пригодных изотонических носителей для применения в таких составах включают инъекцию хлорида натрия, раствор Рингера или лактатную инъекцию Рингера. Типичная концентрация активного соединения в растворе составляет примерно от 1 нг/мл до 10 мкг/мл, в частности, примерно от 10 нг/мл до 1 мкг/мл. Составы могут быть расфасованы в порционные герметичные контейнеры с одной или несколькими дозами, например, в ампулы или флаконы и могут храниться в сублимированном (лиофилизованном) состоянии, при этом непосредственно перед употреблением требуется добавить только стерильный жидкий носитель, например, воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, предназначенные для непосредственного введения, можно получить из стерильных порошков, гранул и таблеток. Составы могут иметь форму липосом и других систем микрочастиц, которые предназначены для того, чтобы направлять активное соединение в компоненты крови или в один или несколько органов.
Дозирование
Следует понимать, что соответствующая система дозирования активных соединений и составов, содержащих активные соединения, может быть различной для разных пациентов. Определение оптимального дозирования обычно включает балансирование уровня терапевтической пользы по отношению к опасности или вредным побочным эффектам от лечения согласно настоящему изобретению. Выбранный уровень дозирования зависит от множества факторов, включая без ограничения активность конкретного соединения, способ введения, время введения, скорость выделения соединения, длительность лечения, другие препараты, соединения и/или материалы, используемые в сочетании, а также возраст, пол, массу, конкретное и общее состояние здоровья и историю болезни пациента. Количество соединения и способ введения в конечном счете определяет врач, однако, обычно дозирование должно обеспечивать достижение в месте воздействия локальных концентраций, которые создают желаемый эффект, не вызывая существенных вредных или опасных побочных эффектов.
- 19 006300
Введение препарата в организм можно произвести в форме одной дозы, непрерывно или в прерывистом режиме (например, разделив на дозы через соответствующие интервалы времени) в течение всего курса лечения. Способы определения наиболее эффективных средств и доз введения хорошо известны специалистам и зависят от состава, применяемого для лечения, назначения лечения, клетки-мишени, на которую оказывается воздействие и пациента, подвергаемого лечению. Одноразовое или многоразовое введение можно выполнять в соответствии с уровнем и режимом дозирования, выбранным лечащим врачом.
В общем случае адекватная доза активного соединения лежит в пределах примерно от 100 мкг до примерно 250 мг на килограмм массы тела пациента в день. Если активное соединение представляет собой соль, сложный эфир, пролекарство и т.п., вводимое количество рассчитывают на основе исходного соединения, а фактическую массу пропорционально увеличивают.
Синтез
Соединения, структуры которых указаны в табл. 1, с номером, большим 100, синтезировали согласно вышеописанным схемам синтеза - характеристические данные приведены далее. Соединения в табл. 1 с номером, меньшим 100, поставляет компания МауЬббде р1с, Корнуолл, Великобритания.
Схема 1 (-А-В- = бензольное кольцо)
126; Аг = 4-хлорфенил.
Выход 31%; температура плавления 218-220°С; δ.. 4.30 (2Н, 8), 7.30 (4Н, 8), 7.75-8.00 (3Н, 8), 8.258.45 (1Н, т), 12.40 (1Н, Ьг 8); т/ζ (М+Н)+ 271 (100%), 273 (35%).
129; Аг = 4-бромфенил.
Выход 59%; температура плавления 232-235°С; 8Н 4.40 (2Н, 8), 7.30 (2Н, ά, 1 = 8.7 Гц), 7.45 (2Н, б, 1= 8.7 Гц), 7.60-7.95 (3Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 12.40 (1Н, Ьг 8); т/ζ (М+Н)+- 314 (100%), 316 (95%).
131; Аг = 1-нафтил.
Выход 58%; температура плавления 228-231 °С; 8Н 4.80 (2Н, 8), 7.25-8.50 (11Н, т), 12.50 (1Н, Ьг 8); т/ζ (М+Н)+ 287 (100%).
132; Аг = 4-фторфенил.
Выход 54%; температура плавления 194-197°С; 8Н 4.30 (2Н, 8), 7.10 (2Н, ά, 1 = 8.5 Гц), 7.25 (2Н, ά, 1= 8.5 Гц), 7.25-7.50 (1Н, т), 7.75-8.00 (2Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 12.55 (1Н, Ьг 8); т/ζ (М+Н)+- 255 (100%).
138; Аг = 4-метоксифенил.
Выход 66%; температура плавления 194-196°С; 8Н 3.70 (3Н, 8), 4.50 (2Н, 8), 6.85 (2Н, ά, 1 = 8.5 Гц), 7.30 (2Н, ά, 1 = 8.5 Гц), 7.70-8.00 (3Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 12.50 (1Н, Ьг 8); т/ζ (М+Н)+ 267 (100%).
139; Аг = 4-метилфенил.
Выход 80%; температура плавления 205-207°С; 8Н 2.15 (3Н, 8), 4.25 (2Н, 8), 7.00-7.30 (4Н, т), 7.60-
7.95 (3Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 12.60 (1Н, Ьг 8); т/ζ (М+Н)+ 251 (100%).
141; Аг = 2-фторфенил.
Выход 85%; температура плавления 235-238°С; 8Н 4.40 (2Н, 8), 7.10-7.45 (4Н, т), 7.70-8.05 (3Н, т),
8.25-8.45 (1Н, т), 12.40 (1Н, Ьг 8); т/ζ (М+Н)+ 255 (100%).
142; Аг = 2-метоксифенил.
Выход 74%; температура плавления 158-160°С; 8Н 3.70 (3Н, 8), 4.25 (2Н, 8), 6.70-6.95 (3Н, т), 7.107.35 (1Н, т), 7.60-7.95 (3Н, т), 8.45-8.55 (1Н, т), 11.15 (1Н, Ьг 8); т/ζ (М+Н)+ 281 (100%).
145; Аг = фенил.
Выход 85%; температура плавления 201-204°С; 8Н 4.45 (2Н, 8), 7.20-7.45 (5Н, т), 7.75-8.00 (3Н, т),
8.25-8.45 (1Н, т), 12.40 (1Н, Ьг 8); т/ζ (М+Н)+ 237 (100%).
151; Аг = 4-йодофенил.
Выход 86%; температура плавления 233-236°С; 8Н 4.20 (2Н, 8), 7.15 (2Н, ά, 1 = 8.2 Гц), 7.60 (2Н, ά, 1= 8.2 Гц), 7.75-7.95 (3Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 12.15 (1Н, Ьг 8); т/ζ (М+Н)+ 362 (100%).
159; Аг = 4-аминофенил.
Выход 28%; температура плавления 233-236°С; 8Н 4.15 (2Н, 8), 4.85 (2Н, 8), 6.50 (2Н, ά, 1 = 7.1 Гц), 7.00 (2Н, ά, 1 = 7.1 Гц), 7.75-7.95 (3Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 12.50 (1Н, Ьг 8); т/ζ (М+Н)+ 252 (100%).
- 20 006300
160; Аг = 3-аминофенил.
Выход 95%; температура плавления 178-180°С; 5Н 4.15 (2Н, 8), 5.00 (2Н, Ьг 8), 6.35-6.55 (3Н, т), 6.80-7.05 (1Н, т), 7.75-7.90 (3Н, т), 8.25-8.40 (1Н, т); т/ζ (М+Н)+ 252(100%).
163; Аг = 2-метилфенил.
Выход 72%; температура плавления 201-204°С; 5Н 2.15 (3Н, 8), 4.10 (2Н, 8), 6.95-7.25 (4Н, т), 7.80-
7.95 (3Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 12.25 (1Н, Ьг 8).
177; Аг = 4-пиридил.
Выход 40%; температура плавления 214-216°С; 5Н 4.25 (2Н, 8), 7.45 (2Н, б, 1 = 5.7 Гц), 7.75-7.95 (3Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 8.55 (2Н, б, 1= 5.7 Гц), 12.00 (1Н, Ьг 8); т/ζ (М+Н)+ 238 (100%).
178; Аг = 3-пиридил.
Выход 62%; температура плавления 196-199°С; 5Н 4.30 (2Н, 8), 7.25-7.45 (1Н, т), 7.60-7.95 (4Н, т),
8.25-8.45 (2Н, т), 8.55 (1Н, 8), 12.15 (1Н, Ьг 8); т/ζ (М+Н)+ 238(100%).
180; Аг = 3,4-метилендиоксифенил.
Выход 59%; температура плавления 225-228°С; 5Н 4.25 (2Н, 8), 6.00 (2Н, 8), 6.85-7.00 (3Н, т), 7.70-
7.95 (3Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 12.25 (1Н, Ьг 8); т/ζ (М+Н)+ 281 (100%).
186; Аг = 3-хлорфенил.
Выход 69%; температура плавления 192-194°С; 5Н 4.30 (2Н, 8), 7.30-7.50 (3Н, 8), 7.75-8.00 (3Н, т),
8.25-8.45 (1Н, т), 12.60 (1Н, Ьг 8); т/ζ (М+Н)+ 271 (100%), 273 (35%).
187; Аг = 3-бензилокси-4-метоксифенил.
Выход 51%; температура плавления 150-152°С; 5Н 3.60 (3Н, 8), 4.20 (2Н, 8), 5.05 (2Н, 8), 7.30-7.50 (3Н, 8), 7.55 (5Н, 8), 7.75-8.00 (3Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 12.50 (1Н, Ьг 8); т/ζ (М-Н)+ 371 (100%).
191; Аг = 3-(трифторметил) фенил.
Выход 71%; температура плавления 195-198°С; 5Н 4.30 (2Н, 8), 7.50- 8.00 (7Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 11.60 (1Н, Ьг 8); т/ζ (М+Н)+ 305 (100%).
192; Аг = 3-фторфенил.
Выход 70%; температура плавления 187-190°С; 5Н 4.30 (2Н, 8), 6.90-7.45 (4Н, т), 7.75-8.00 (3Н, т),
8.25-8.45 (1Н, т), 12.30 (1Н, Ьг 8); т/ζ (М+Н)+ 255 (65%).
193; Аг = 3-феноксифенил.
Выход 52%; температура плавления 146-148°С; 5Н 4.20 (2Н, 8), 6.80-7.50 (9Н, т), 7.75-8.00 (3Н, т),
8.25-8.45 (1Н, т), 12.00 (1Н, Ьг 8); т/ζ (М+Н)+ 329 (45%).
194; Аг = 3-бензилоксифенил.
Выход 83%; температура плавления 177-180°С; 5Н 4.20 (2Н, 8), 5.00 (2Н, 8), 6.80-7.50 (9Н, т), 7.758.00 (3Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 12.00 (1Н, Ьг 8).
198; Аг = 3-амино-4-тиоморфолинфенил.
Выход 6%; температура плавления 235-238°С; 5Н 2.75 (4Н, Ьг 8), 2.95 (4Н, Ьг 8), 4.10 (2Н, 8), 4.65 (2Н, 8), 6.50-6.85 (3Н, т), 7.75-8.00 (3Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 12.50 (1Н, 8); т/ζ (М+Н)+ 353 (100%).
202; Аг = 3,4-дифторфенил.
Выход 70%; температура плавления 186-191°С; 5Н 4.25 (2Н, Ьг 8), 7.00-7.55 (3Н, т), 7.75-8.00 (3Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 12.50 (1Н, 8); т/ζ (М-Н)+ 271 (100%).
204; Аг = 3-нитро-4-пирролидинфенил.
Выход 1%; температура плавления 268-270°С; 8Н 2.75 (4Н, Ьг 8), 3.10 (4Н, Ьг 8), 4.10 (2Н, 8), 6.85 (1Н, б, 1= 8.15 Гц), 7.45 (1Н, бб, 1= <2 Гц и 8.15 Гц), 7.75-8.00 (3Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 12.50 (1Н, 8); т/ζ (М+Н)+ 351 (100%).
211; Аг = 3-бромфенил
Выход 80%; температура плавления 199-202°С; 5Н 4.35 (2Н, 8), 7.20-7.60 (4Н, т), 7.75-8.00 (3Н, т),
8.25-8.45 (1Н, т), 12.40 (1Н, 8); т/ζ (М+Н)+ 316 (95%) и 318 (100%).
- 21 006300
222; Аг = 4-бензилокси-3-метоксифенил.
Выход 29%; температура плавления 173-175°С; 5Н 3.60 (3Н, к), 4.10 (2Н, к), 5.00 (2Н, к), 6.60-6.95 (3Н, т), 7.40 (5Н, к), 7.75-8.00 (3Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 12.50 (1Н, к); т/ζ (М+Н)+ 373 (100%).
241; Аг = 4-фтор-3-метоксифенил.
Выход 55%; температура плавления 211-214°С; 5Н 3.80 (3Н, к), 4.25 (2Н, к), 6.75-7.25 (3Н, т), 7.758.00 (3Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 12.50 (1Н, к); т/ζ (М+Н)+ 285(100%).
248; Аг = 2-фторфенил.
Выход 86%; температура плавления 234-236°С; 4.30 (2Н, к), 4.65 (2Н, к), 7.00-7.45 (4Н, т), 7.75-8.00 (3Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 12.50 (1Н, к); т/ζ (М+Н)+ 255(100%).
249; Аг = 2-пиридил.
Выход 84%; температура плавления 180-184°С; 5Н 4.45 (2Н, к), 7.10-7.45 (2Н, т), 7.50-8.00 (4Н, т),
8.25-8.45 (1Н, т), 8.45-8.55 (1Н, т), 12.50 (1Н, к); т/ζ (М+Н)+ 238(100%).
266; Аг = 2-фенилэтил.
Выход 9%; температура плавления 124-126°С; т/ζ (М)+ 250 (70% чистота).
276; Аг = 3-карбоксифенил.
Выход 59%; температура плавления 277-280°С; 5Н 4.40 (2Н, к), 7.3-8.0 (7Н, т), 8.1-8.4 (1Н, т) и 12.60 (1Н, к); т/ζ (М+Н)+ 281 (88% чистота).
Схема 2.
279; В = 4-метил.
Выход 5% более 7 стадий; температура плавления 215-217°С; 5Н 2.20 (3Н, к), 3.80 (3Н, к), 4.40 (2Н, к), 7.10 (4Н, к), 7.40 (1Н, άά), 7.70-7.90 (2Н, т) и 12.60 (1Н, Ьг к); т/ζ (М+Н)+ 281 (100% чистота).
Схема 3.
(-А-В- = бензольное кольцо)
Промежуточное соединение: диметил 3-оксобензо[с]фуран-1-илфосфанат. Выход 90%; температура плавления 95-96,5°С.
283; Аг = фенил, ВЪ1 = пропил.
Выход 49% более 2 стадий; температура плавления 158-159°С; 5Н 0.90 (3Н, ΐ), 1.0-1.5 (2Н, т), 1.82.5 (2Н, т), 4.40 (1Н, ί), 7.1-7.4 (5Н, т), 7.5-7.9 (3Н, т), 8.4-8.6 (1Н. т) и 12.0 (1Н, Ьг к); т/ζ (М+Н)+ 279 (98% чистота).
284 (определена смесь пар диастреоизмеров 7:1); АгСОВЪ1 = 2-метилинданон.
Выход 46% более 2 стадий; температура плавления 204-206°С; 5н 0.70 и 1.10 (3Н, 2 х ά), 2.5-3.4 (3Н, т), 4.50 и 5.1 (1Н, 2 х ά), 6.8-7.3 (4Н, т), 7.95 (3Н, к), 8.3-8.5 (1Н. т) и 12.5 (1Н, Ьг к); т/ζ (М+Н)+ 277 (100% чистота более 2 пар диастереоизомеров).
285; Аг = фенил, ВЪ1 = метил.
Выход 50% более 2 стадий; температура плавления 169-171 °С; 5Н 1.60 (3Н, ά), 4.80 (1Н, ц), 7.1-7.4 (5Н, т), 7.7-7.9 (3Н, т), 8.25-8.4 (1Н. т) и 12.7 (1Н, Ьг к); т/ζ (М+Н)+ 251 (100% чистота).
Дальнейшее получение производных (а)
164; 4-гидрокси.
Выход 99%; температура плавления 231-234°С; 5Н 4.15 (2Н, к), 6.60 (2Н, 6, 1 = 8.0 Гц), 7.10 (2Н, ά, 1= 8.0 Гц), 7.80-7.95 (3Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 12.50 (1Н, к); т/ζ (М+Н)+ 253(100%).
165; 3-гидрокси.
Выход 68%; температура плавления 198-201 °С; 5Н 4.15 (2Н, к), 6.50-6.80 (3Н, т), 6.95-7.10 (1Н, т), 7.80-7.95 (3Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 12.50 (1Н, к); т/ζ (М+Н)+ 253(100%).
(б)
166; В = 4-ЫНС(=О)СН3.
Выход 57%; температура плавления 267-271°С; 5Н 2.00 (3Н, к), 4.25 (2Н, к), 7.25 (2Н, ά, 1 = 7.7 Гц), 7.55 (2Н, ά, 1 = 7.7 Гц), 7.75-7.95 (3Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 9.80 (1Н, к), 12.50 (1Н, Ьг к); т/ζ (М+Н)+ 294 (100%).
167; В = 4-ЫНС(=О)Рй.
Выход 87%; температура плавления 293-296°С; 8Н 4.25 (2Н, к), 7.20-8.00 (12Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 10.15 (1Н, к), 12.50 (1Н, к); т/ζ (М+Н)+ 356 (100%).
- 22 006300
169; В = 3^НС(=О)-2-тиэнил.
Выход 72%; температура плавления 232-235°С; 5Н 4.25 (2Н, 8), 7.00-7.45 (3Н, т), 7.55-7.65 (2Н, т),
7.75-7.95 (5Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 10.10 (1Н, 8), 12.50 (1Н, Ьг 8); т/ζ (М+Н)+- 362 (100%).
170; В = 3^НС(=О)-4-фторфенил.
Выход 68%; температура плавления 257-261°С; 5Н 4.25 (2Н, 8), 7.00-7.50 (4Н, т), 7.55-8.25 (т), 10.15 (1Н, 8), 12.50 (1Н, Ьг8); т/ζ (М+Н)+ 374 (100%).
171; В = 3-Ν№(=0)ΡΗ.
Выход 78%; температура плавления 261-264°С; 5Н 4.25 (2Н, 8), 7.05-7.95 (12Н, т), 10.05 (1Н, 8), 12.50 (1Н, 8); т/ζ (М+Н)+ 356 (100%).
172;В = 3-МНС(=0)СН3
Выход 55%; температура плавления 270-272°С; 5Н 2.00 (3Н, 8), 4.25 (2Н, 8), 7.00-7.50 (4Н, т), 7.75 (3Н, 8), 8.25-8.45 (1Н, т), 9.80 (1Н, 8), 12.50 (1Н, Ьг 8); т/ζ (М+Н)+ 294(100%).
233; В = 3^НС(=0)СН(Е1)Рй
Выход 82%; температура плавления 150-154°С; 5Н 0.90 (3Н, I). 1.50-2.25 (2Н, т), 3.20-3.55 (1Н, т), 4.25 (2Н, 8), 7.0-7.90 (12Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 9.95 (1Н, Ьг 8) и 12.50 (1Н, Ьг 8); т/ζ (М+Н)+ 398 (88% чистота).
(в)(1)
179; Выход 45%; температура плавления 161-164°С; 8Н 2.15 (3Н, 8), 4.25 (2Н, 8), 6.90-7.35 (4Н, т),
7.75-7.95 (3Н, 8), 8.25-8.45 (1Н, т), 12.50 (1Н, Ьг 8); т/ζ (М+Н)+ 295(100%).
(в)(2)
212; Выход 55%; температура плавления 184-187°С; δ.. 3.55 (2Н, 8), 7.10-7.50 (6Н, т), 7.75-8.05 (3Н, т), 8.10-8.45 (3Н, т), 12.55 (1Н, 8).
(в)(3)
213; Выход 12%; температура плавления 193-196°С; 8Н 2.20 (3Н, 8), 3.55 (2Н, 8), 7.10 (4Н, бб, 1= 8.2 Гц), 7.75-8.00 (3Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 12.55 (1Н, 8).
(в)(4)
289; ВЕ = п-С9Н19; т/ζ (М+Н)+ 407 (чистота >95%).
290; ВЕ = 1-фенилсульфонилиндол-3-ил.
291; ВЕ = 4-(^№дипропилсульфамоил)фенил; т/ζ (М+Н)+ 520 (чистота >95%).
292; ВЕ = 2-(4-метоксифенокси)-5-нитрофенил; т/ζ (М+Н)+ 524 (чистота >95%).
293; ВЕ = 4-(4-хлорфенилсульфонил)-3-метил-2-тиэнил; т/ζ (М+Н)+ 551 (чистота >95%).
294; ВЕ = 5-(2,3-дигидробензо[Ь]фуран-5-ил)-4-метилтиазол-5-ил; т/ζ (М+Н)+ 496 (чистота >95%).
295; ВЕ = 2-(2-тиэнил)тиазол-4-ил; т/ζ (М+Н)+ 446 (чистота >95%).
296; ВЕ = 3-метил-5-(5-метилизоксазол-3-ил)изоксазол-4-ил; т/ζ (М+Н)+ 443 (чистота >95%).
298; ВЕ = 5-(4-хлорфенил)-2-(трифторметил)-3-фурил; т/ζ (М+Н)+ 525 (чистота >95%).
299; ВЕ = 2-(4-метилфенилтио)-3-пиридил.
300; ВЕ = хиноксалин-6-ил; т/ζ (М+Н)+ 409 (чистота >85%).
601; ВЕ = 2-хлор-3,4-диметоксистирил; т/ζ (М+Н)+ 477 (чистота >90%).
602; ВЕ = 5-фенилоксазол-4-ил; т/ζ (М+Н)+ 424 (чистота >85%).
603; ВЕ = 1-бензилоксикарбонилпиперид-4-ил; т/ζ (М+Н)+ 498 (чистота >95%).
604; ВЕ = 1-(4-метоксифенил)-5-метилпиразол-4-ил; т/ζ (М+Н)+ 467 (чистота >95%).
605; ВЕ = 4-п-гексилфенил; т/ζ (М+Н)+ 441 (чистота >95%).
607; ВЕ = 4-п-пропилфенил; т/ζ (М+Н)+ 399 (чистота >95%).
608; ВЕ = 6-фтор-1,3-бензодиоксан-8-ил; т/ζ (М+Н)+ 433 чистота >95%).
609; ВЕ = 2,4,5-трифтор-3-метоксифенил; т/ζ (М+Н)+ 441 (чистота >95%).
610; ВЕ = циклогексил; т/ζ (М+Н)+ 363 (чистота >95%).
611; ВЕ = 4-бром-1-этил-3-метилпиразол-5-ил.
612; ВЕ = 2-хлор-4-пиридил; т/ζ (М+Н)+ 392/394 (чистота >95%).
613; ВЕ = циклопропил; т/ζ (М+Н)+ 321 (чистота >95%).
614; ВЕ = 5-метил-2-(трифторметил)-3-фурил; т/ζ (М+Н)+ 429 (чистота >95%).
615; ВЕ = циклобутил; т/ζ (М+Н)+ 335 (чистота >95%).
616; ВЕ = 2-хлор-6-метил-4-пиридил.
617; ВЕ = 1-(4-хлорфенокси)-1-метилэтил; т/ζ (М+Н)+ 446/451 (чистота >95%).
618; ВЕ = 2-тиэнил; т/ζ (М+Н)+ 363 (чистота >90%).
619; ВЕ = 3,4-метилендиоксифенил; т/ζ (М+Н)+ 401 (чистота >95%).
620; ВЕ = п-гептил; т/ζ (М+Н)+ 379 (чистота >95%).
621; ВЕ = 3-хлорпропил; т/ζ (М+Н)+ 357/359 (чистота >95%).
- 23 006300
622; КЕ = 5-метилизоксазол-3-ил; т/ζ (М+Н)+ 362 (чистота >95%).
623; КЕ = 1-1-бутил-5-метилпиразол-3-ил; т/ζ (М+Н)+ 417 (чистота >90%).
624; КЕ = 3-фенилтиазол-4-ил; т/ζ (М+Н)+ 440 (чистота >95%).
625; КЕ = 3-1-бутил-1-(2,4-дихлорбензил)пиразол-5-ил.
626; КЕ = 1-хлорэтил.
627; КЕ = 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-7-ил.
628; КЕ = 1-этилпентил; т/ζ (М+Н)+ 379 (чистота >90%).
629; КЕ = 1-бензилоксикарбонил-2,3-дигидроиндол-2-ил; т/ζ (М+Н)+ 532 (чистота >90%).
630; КЕ = 2-хлор-1,1-диметилэтил; т/ζ (М+Н)+ 371/373 (чистота >95%).
631; КЕ = 1-пропенил; т/ζ (М+Н)+ 321 (чистота >95%).
(г)(1)
215; Аг = фенил.
Выход 31%; температура плавления 254-257°С; 5ц 3.55 (2Н, 8), 6.80-7.50 (13Н, т), 7.85 (1Н, 8), 9.55 (1Н, 8); т/ζ (М+Н)+ 371 (100%).
216; Аг = 4-фторфенил.
Выход 79%; температура плавления 240-244°С; 5ц 3.55 (2Н, 8), 6.80-7.50 (12Н, т), 8.50 (1Н, 8), 9.55 (1Н, 8); т/ζ (М+Н)+ 389 (100%).
(г)(2)
206; Выход 12%; температура плавления 125-126.5°С; 8Н 2.65 (4Н, Ьг 8), 3.70 (4Н, Ьг 8), 4.20 (2Н, 8), 4.30 (4Н, 8), 7.00-7.15 (2Н, т), 7.65-8.00 (3Н, т), 8.25-8.45 (2Н, т), 9.60 (1Н, 8), 12.55 (1Н, 8).
(г)(3)
640; КА = циклобутил.
Выход 77%; т/ζ (М+Н)+ 334 (96% чистота).
641; КА = 5-метил-2-(трифторметил)-3-фурил.
Выход 50%; т/ζ (М+Н)+ 428 (97% чистота).
642; КА = 4-бром-1-этил-3-метилпиразол-5-ил.
Выход 97%; т/ζ (М+Н)+ 466/468 (100% чистота).
643; КА = 2-тиэнил.
Выход 100%; т/ζ (М+Н)+ 362 (93% чистота).
644; КА = 5-метилизоксазол-3-ил.
Выход 99%; т/ζ (М+Н)+ 361 (100% чистота).
645; КА = 3,4-метилендиоксифенил.
Выход 100%; т/ζ (М+Н)+ 400 (94% чистота).
646; КА = 1-1-бутил-5-метилпиразол-3-ил.
Выход 96%; т/ζ (М+Н)+ 416 (97% чистота).
647; КА = 1-этилпентил.
Выход 80%; т/ζ (М+Н)+ 378 (100% чистота).
648; КА = п-гептил.
Выход 76%; т/ζ (М+Н)+ 378 (100% чистота).
649; КА = 1-хлорэтил.
Выход 65%; т/ζ (М+Н)+ 342/344 (100% чистота).
650; КА = 1-пропенил.
Выход 91%; т/ζ (М+Н)+ 320 (97% чистота).
651; КА = 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-7-ил.
Выход 93%; т/ζ (М+Н)+ 428 (97% чистота).
652; КА = 2-хлор-6-метил-4-пиридил.
Выход 77%; т/ζ (М+Н)+ 405/407 (100% чистота).
653; КА = 2-хлор-4-пиридил.
Выход 87%; т/ζ (М+Н)+ 391/393 (100% чистота).
654; КА= 1-(4-хлорфенокси)-1-метилэтил.
Выход 89%; т/ζ (М+Н)+ 448/450 (100% чистота).
655; КА = 4-(трифторметокси)фенил.
Выход 100%; т/ζ (М+Н)+ 440 (100% чистота).
656; КА = циклогексил.
Выход 75%; т/ζ (М+Н)+ 362 (97% чистота).
657; КА = 6-фтор-1,3-бензодиоксан-8-ил.
Выход 87%; т/ζ (М+Н)+ 432 (97% чистота).
658; КА = 4-пропилфенил.
Выход 79%; т/ζ (М+Н)+ 398 (100% чистота).
659; КА = 2,4,5-трифтор-3-метоксифенил.
Выход 83%; т/ζ (М+Н)+ 440 (100% чистота).
- 24 006300
667; КА = 2-хлор-3,4-диметоксистирил.
Выход 76%; т/ζ (М+Н)+ 476/478 (100% чистота).
668; КА = 4-гексилфенил.
Выход 63%; т/ζ (М+Н)+ 440 (100% чистота).
669; КА = 2-(4-метилфенокси)-3-пиридил.
Выход 41%; т/ζ (М+Н)+ 463 (97% чистота).
670; КА = 2-(4-метилфенилтио)-3-пиридил.
Выход 100%; т/ζ (М+Н)+ 479 (88% чистота).
671; КА = хиноксалин-6-ил.
Выход 86%; т/ζ (М+Н)+ 408 (100% чистота).
672; КА= 1-бензилоксикарбонилпиперид-4-ил.
Выход 84%; т/ζ (М+Н)+ 497 (95% чистота).
673; КА= 1-(4-метоксифенил)-5-метилпиразол-4-ил.
Выход 76%; т/ζ (М+Н)+ 466 (97% чистота).
674; КА = 5-(2-пиридил)-2-тиэнил.
Выход 66%; т/ζ (М+Н)+ 439 (100% чистота).
675; КА = 5-фенилоксазол-4-ил.
Выход 63%; т/ζ (М+Н)+ 423 (100% чистота).
676; КА = 3-метил-5-(5-метилизоксазол-3-ил)изоксазол-4-ил.
Выход 49%; т/ζ (М+Н)+ 442 (100% чистота).
677; КА = 2 (2-тиэнил)изотиазол-4-ил.
Выход 70%; т/ζ (М+Н)+ 445 (100% чистота).
678; КА = 2-(2,3-дигидробензо[Ь]фуран-5-ил)-4-метилтиазол-5-ил.
Выход 96%; т/ζ (М+Н)+ 495 (100% чистота).
679; КА = 5-(4-хлорфенил)-2-(трифторметил)-3-фурил.
Выход 95%; т/ζ (М+Н)+ 524/526 (98% чистота).
680; КА = 3,5-Ь18-(трифторметил)фенил.
Выход 69%; т/ζ (М+Н)+ 492 (100% чистота).
681; КА = 4-(4-хлорфенилсульфонил)-3-метил-2-тиэнил.
Выход 45%; т/ζ (М+Н)+ 550/552 (100% чистота).
682; КА = 1-бензил-3-1-бутилпиразол-5-ил.
Выход 94%; т/ζ (М+Н)+ 492 (98% чистота).
683; КА= 1-фенилсульфонилиндол-3-ил.
Выход 90%; т/ζ (М+Н)+ 535 (100% чистота).
684; КА =п-нонил.
Выход 75%; т/ζ (М+Н)+ 406 (94% чистота).
685; КА = 2-(4-метоксифенокси)-5-нитрофенил.
Выход 98%; т/ζ (М+Н)+ 523 (100% чистота).
686; КА = пропил.
Выход 56%; т/ζ (М+Н)+ 322 (92% чистота).
687; КА = этил.
Выход 68%; т/ζ (М+Н)+ 308 (97% чистота).
688; КА = 1-метилэтил.
Выход 100%; т/ζ (М+Н)+ 322 (100% чистота).
(г)(4)
691; К = 6-фтор-1,3-бензодиоксан-8-ил.
Выход 100%; температура плавления 250-254°С (усадка при 142-146°С); т/ζ (М+Н)+ 447 (100% чистота).
692; К = 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-7-ил.
Выход 71%; температура плавления 205-208°С; т/ζ (М+Н)+ 443 (100% чистота).
693; К = 1-бензилоксикарбонилпиперид-4-ил.
Выход 78%; температура плавления 216-219°С; т/ζ (М+Н)+ 512 (100% чистота).
694; К = пропил.
Выход 75%; температура плавления 205-208°С; δ.. 0.80 (3Н, ΐ), 1.2-1.7 (2Н, т), 3.0 (2Н, ф, 4.20 (2Н, 8), 6.0 (1Н, Ьг 8), 6.8-7.3 (4Н, т), 7.7-7.95 (3Н, т), 8.3-8.45 (2Н, т) и 12.55 (1Н, 8); т/ζ (М+Н)+ 337 (100% чистота).
698; К = 2,3-дигидробензо[Ь]фуран-5-ил.
Выход 88%; температура плавления 251-254°С; 3.1 (2Н, ΐ), 4.25 (2Н, 8), 4.5 (2Н, ΐ), 6,6 (1Н, б), 6.8-6.4 (6Н, т), 7.7-7.9 (3Н, т), 8.2-8.4 (2Н, т), 9.0 (1Н, 8) и 12.55 (1Н, 8); т/ζ (М+Н)+ 413 (94% чистота).
699; К = 3-метоксифенил.
Выход 67%; температура плавления 195-200°С; 8Н 3.7 (3Н, 8), 4.25 (2Н, 8), 6.4-6.6 (1Н, т), 6.8-7.3
- 25 006300 (7Н, т), 9.7-9.9 (3Н, т), 8.2-8.4 (1Н, т), 8.6-8.7 (2Н, т) и 12.25 (1Н, 8); т/ζ (М+Н)+ 401 (100% чистота).
700; К = 2-(трифторметокси)фенил.
Выход 84%; температура плавления 229-231°С; 5Н 4.25 (2Н, 8), 6.9-7.3 (7Н, т), 9.7-9.9 (3Н, т), 8.28.4 (3Н, т) 11.25 (1Н, §) и 12.25 (1Н, 8); т/ζ (М+Н)+ 455 (100% чистота).
701; К = 5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил.
Выход 39%; температура плавления 256-258°С; т/ζ (М+Н)+ 452 (97% чистота).
704; К = 2-этоксифенил.
Выход 77%; температура плавления 174-178°С; т/ζ (М+Н)+ 415 (100% чистота).
705; К = 4-бутилфенил.
Выход 78%; температура плавления 201-205°С; 8Н 0.80 (3Н, ΐ), 1.0-1.8 (4Н, т), 2.5 (2Н, т), 4.25 (2Н, 8), 6.9-7.4 (8Н, т), 9.7-9.9 (3Н, т), 8.2-8.6 (3Н, т) и 12.25 (1Н, 8); т/ζ (М+Н)+ 427 (100% чистота).
706; К = бутил.
Выход 65%; температура плавления 225-227°С; т/ζ (М+Н)+ 351 (96% чистота).
(г)(5)(а)
697; К = метил.
Выход 78%; температура плавления 192-194°С; т/ζ (М+Н)+ 330 (100% чистота).
(г)(5)(б)
702; К = 4-ацетамидофенил.
Выход 67%; температура плавления 263-265°С; т/ζ (М+Н)+ 449 (97% чистота).
703; К = 5-(2-пиридил)-2-тиэнил.
Выход 80%; температура плавления 258-261°С; т/ζ (М+Н)+ 475 (100% чистота).
(Д)
227; Выход 31%; температура плавления 124-125.5°С; 8Н 4.25 (2Н, 8), 7.20-7.50 (4Н, т), 7.60-8.45 (т), 10.20 (1Н, т), 12.55 (1Н, т); т/ζ (М-Н)+ 372 (20%).
(е)
239; Выход 68%; температура плавления 230-232°С; 8Н 3.65 (2Н, 8), 4.10 (3Н, 8), 6.50-7.00 (3Н, т),
7.75-8.00 (3Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 8.50-9.00 (1Н, Ьг 8), 12.50 (1Н, Ьт 8); т/ζ (М+Н)+ 283 (100%).
(ж)
247; Выход 89%; температура плавления 228-231°С; δ.. 4.25 (2Н, 8), 6.60-7.05 (3Н, т), 7.80-8.00 (3Н, т), 8.25-8.45 (1Н, т), 9.80 (1Н, 8), 12.55 (1Н, 8); т/ζ (М+Н)+ 271 (65%).
(з)
277; Выход 36%; температура плавления 157-162°С; 5Н 3.80 (3Н, 8), 4.40 (2Н, 8), 7.3-8.0 (7Н, т), 8.28.4 (1Н, т) и 12.60 (1Н, 8).
(и)
278; Выход 6%; температура плавления 131-139°С; 5Н 4.40 (2Н, 8), 7.3-7.9 (12Н, т), 8.2-8.4 (1Н, т), 10.20 (1Н, 8) и 12.60 (1Н, 8); т/ζ (М+Н)+ 356 (79% чистота).
(к)
253; ΚΝ1ΚΝ2ΝΉ = морфолин.
Выход 19% более 2 стадий; температура плавления 118-120°С; 5Н 2.3-2.6 (4Н, т), 2.7-2.9 (4Н, т), 3.4-3.9 (10Н, т) 4.35 (2Н, 8), 7.0-8.3 (11Н, т) 9.70 (1Н, 8) и 12.30 (1Н, 8); т/ζ (М+Н)+ 540 (95% чистота).
254; ΚΝ1ΚΝ2ΝΉ = пирролидин.
Выход 42% более 2 стадий; температура плавления 110-113°С; 5Н 1.6-1.8 (4Н, т), 2.3-2.6 (4Н, т), 2.7-2.9 (4Н, т), 3.6-3.9 (6Н, т), 4.35 (2Н, 8), 7.2-8.3 (11Н, т) 9.70(1Н, 8) и 12.60 (1Н, 8).
(л) 265;
Выход 46%; разлагается в процессе плавления при температуре >75°С; 5Н 1.9-2.2 (2Н, т), 2.7-2.85 (4Н, т), 3.5-3.9 (, т), 4.20 (2Н, 8), 7.0 (1Н, 8), 7.7-8.2 (6Н, т), 8.80 (1Н,8) и 12.50 (1Н,8).
Биологическое исследование
Для оценки подавляющего воздействия соединений согласно изобретению использовали следующее исследование, чтобы определить значения 1С50.
РАКР млекопитающих, выделенную из экстракта ядер клеток Не1а, инкубировали с Ζ-буфером (25 мМ Нере8 (81§та), 12.5 мМ МдС12 (8щта), 50мМ КС1 (8щта), 1 мМ ΌΤΤ (8щта), 10% глицерина (8Цта) 0,001% ΝΡ-40 (81дта), рН 7.4) в планшетах с 96 лунками Р1а8ЙР1а1е (торговая марка) (ΝΕΝ, Великобритания), изменяя концентрации указанных добавляемых ингибиторов. Все соединения разбавили ЭМ8О (диметилсульфоксидом) и получили конечные концентрации для анализа от 10 до 0,01 мкМ и конечную концентрацию ЭМ8О 1% на лунку. Суммарный объем для анализа составил 40 мкл на одну лунку.
Через 10 мин инкубации при 30°С инициировали реакцию путем добавления 10 мкл реакционной смеси, содержащей ΝΑΌ (5 мкМ), 3Ή-ΝΑΩ и 30-мерные олигомеры двухцепочечной ДНК. Отмеченные лунки с положительной и отрицательной реакцией скомбинировали с лунками соединения (неизвестная реакция), чтобы рассчитать % ферментной активности. Затем планшеты встряхивали в течение 2 мин и инкубировали при 30°С в течение 45 мин.
- 26 006300
После инкубации реакцию прервали, добавив в каждую лунку 50 мкл 30% уксусной кислоты. Затем планшеты встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре.
Перенесли планшеты в ТорСоии! ΝΧΤ (торговая марка) (Раскагб. Великобритания) для подсчета сцинтилляций. Записанные значения представляют собой число импульсов в минуту (срт) после 30секундного отсчета в каждой лунке.
После этого рассчитали % ферментной активности для каждого соединения, используя следующее уравнение:
% ΐηΠίΜΐ-ίοη =100 - 100χ· (срт о£ ипкпоутпз -теап педаЪхуе срт) (теап розаЛхуе срт —теап пеадаЪ1Уе срт) % ингибирования = 100 - 100 х (срт лунок с неизвестной реакцией - средний срт лунок с отрицательной реакцией) : (средний срт лунок с положительной реакцией - средний срт лунок с отрицательной реакцией).
Некоторые результаты представлены ниже в табл. 1 в форме значений 1С50 (концентрация, при которой подавляется 50% ферментной активности), определенных в диапазоне различных концентраций, обычно от 10 до 0,01 мкМ. Эти значения 1С50 используют как сравнительные величины для определения повышенной эффективности соединения.
Для сравнения, 1С50 для 100 (1(2Н)-фталазинона с помощью вышеуказанного опыта определили равным 7,2 мкМ.
Таблица 1
Соединение
126
129
132
141
151
186
191
211
248
139
163
192
138
142
193
194
164
165
276
277
159
160
166
167
227
169
1С50 (мкМ)
1.8
1.6
0.7
1.4
1.8
1.1
1.3
0.4
1.0
1.7
1.8
1.4
1.2
0.7
1.0
1.4
1.8
0.3
2.5
0.6
3.5
1.3
4.1
1.6
0.4
0.6
- 27 006300
170
171
172
215
216
206 Ϊ79 __
212
213
239
180
222
247
241
198
204
202
131
177
178
249
145
90
91
92
93
0.4
0.6
0.09
4.0
0.3
1.2 ___ __
0.9
4.4
0.6
1.3
2.2
0.5
0.9
3.8
0.7
0.07 4.4
0.8
0.2
0.7
0.8
0.9
3.3
1.3
2.1
Провели испытание следующих соединений и получили значения 1С50, меньшие или равные 1 мкМ для 233, 278, 279, 294, 295, 601, 604, 624, 640-659, 667-678 и 680-706.
Провели испытание следующих соединений и получили значения 1С50, меньшие или равные 3 мкМ для 253, 254, 265 и 619.
Провели испытание следующих соединений и получили значения 1С50, меньшие или равные 5 мкМ для 266, 283, 284 и 285.
Коэффициент усиления дозы (ΌΕΕ) представляет собой отношение ингибирования роста клеток, вызываемого испытуемым соединением в присутствии блеомицина, по сравнению с воздействием одного лишь блеомицина. Испытуемые соединения использовали при фиксированной концентрации 25 мкМ. Концентрация используемого блеомицина составляла 0,5 мг/мл. ΌΕΕ рассчитывали по формуле <Зг<жЪ11тс СготеЕЕыео
----------X-----------СтОУ/ЫЮопСго! СГОУ/СЬцыео + ТС} где Сго\\111ТС - рост клеток в присутствии испытуемого соединения,
ΟΐΌ\ν11ιΚ!ΙΙΙΙ,,ι - рост контрольных клеток,
Сго\\111|,|ео - рост клеток в присутствии блеомицина, и
СгоМЦыео+тс) - рост клеток в присутствии блеомицина и испытуемого соединения.
Рост клеток оценивали с помощью пробы сульфородамином В (8ЯБ) (8кейап, Р., е! а1., 1990, 1. №111. Сапсег Ιηκΐ, 82, 1107-1112). 2,000 клеток НеЬа высевали в каждую лунку титрационного микропланшета с 96 лунками, имеющими плоское дно и объем 100 мкл, и инкубировали в течение 6 ч при 37°С. Клетки помещали либо в чистую среду, либо в среду, содержащую испытуемое соединение с конечной концентрацией 25 мкМ. Затем клетки выращивали в течение еще одного часа и добавляли блеомицин к необработанным клеткам или к клеткам, обработанным испытуемым соединением. В качестве контрольных использовали клетки, не обработанные ни блеомицином, ни испытуемым соединением. Клетки, обработанные только испытуемым соединением, использовали для оценки ингибирования роста испытуемым соединением.
Затем клетки выдержали в течение 16 ч, заменили среду и выращивали их в течение последующих 72 ч при 37°С. После этого удалили среду и зафиксировали клетки 100 мкл охлажденной льдом трихлоруксусной кислотой с концентрацией 10% (мас./об.). Планшеты выдержали при 4°С в течение 20 мин, а затем четыре раза промыли водой. Каждую лунку с клетками окрасили, добавив 100 мкл 0,4% (мас./об.) 8ЯВ в 1% уксусной кислоте в течение 20 мин, а затем промыли четыре раза 1% уксусной кислотой. После этого высушили планшеты в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворили краситель со всех окрашенных клеток путем добавления 100 мкл 10мМ Тпк Ваке в каждую лунку. Легко встряхнули планшеты и выдержали их при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем измерили оптическую плот
- 28 006300 ность при 564 нм с помощью аппарата для чтения титрационных микропланшетов М|егос.|иап1. Некоторые результаты представлены в табл. 2.
Таблица 2
Провели испытание следующих соединений и получили значения ΌΕΕ, большие 1: 233, 249, 254, 265, 278, 279, 283, 284, 640, 645, 648-654, 655-658, 667, 671, 672, 678, 680, 683, 684 и 686-688.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения формулы
    - 29 006300 а также его изомеров, солей, сольватов, химически защищенных форм и предшественников, для получения медикамента, ингибирующего активность РАКР, где А и В совместно представляют возможно замещенное конденсированное бензольное кольцо,
    Кс представляет собой -ί.Ή;-Κ.· ^Η^Η2-Κ_, или -ί.Ή;8Ε.; а
    К является возможно замещенной ариловой группой С6.
  2. 2. Применение соединения формулы
    О а также его изомеров, солей, сольватов, химически защищенных форм и предшественников, для получения медикамента, используемого в качестве адъюнкта в терапии рака, где А и В совместно представляют возможно замещенное конденсированное бензольное кольцо, Кс представляет собой -ί.Ή;-Κ.· -ί.Ή;ί.Ή2-Κ. или -ί.Ή;8Κ.; а
    К. является возможно замещенной ариловой группой С6.
  3. 3. Применение по п.2, отличающееся тем, что адъюнкт предназначен для применения в сочетании с ионизирующим излучением.
  4. 4. Применение по п.2, отличающееся тем, что адъюнкт предназначен для применения в сочетании с химиотерапевтическими агентами.
  5. 5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что конденсированное бензольное кольцо является незамещенным.
  6. 6. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что К. содержит один или несколько заместителей, которые выбраны из группы, включающей алкил С1-7, арил С5-20, гетероциклил С3-20, гало, гидрокси, эфир, нитро, циано, карбонильные группы, амино, ациламидо, ацилокси, тиол, тиоэфир, сульфоксид и сульфонгруппу.
  7. 7. Применение по п.6, отличающееся тем, что Вь содержит заместитель, который выбран из группы, включающей ациламидо, уреидо, сульфонамино и ацилоксигруппу.
  8. 8. Фармацевтический состав, содержащий соединение формулы его изомеры, соли, сольваты, химически защищенные формы и предшественники, где А и В совместно представляют возможно замещенное конденсированное бензольное кольцо, Кс имеет формулу -СЫг-Кь, К. - возможно замещенный фенил, а также фармацевтически допустимый носитель или разбавитель.
  9. 9. Фармацевтический состав по п.8, отличающийся тем, что конденсированное бензольное кольцо является незамещенным.
  10. 10. Фармацевтический состав по пп.8-9, отличающийся тем, что Въ содержит один или несколько заместителей, которые выбранны из группы, включающей алкил С1-7, арил С5-20, гетероциклил С3-20, гало-, гидрокси-, эфир, нитро-, циано-, карбонильные группы, амино-, ациламидо-, ацилокси-, тиол, тиоэфир, сульфоксид- и сульфонгруппу.
  11. 11. Фармацевтический состав по п.10, отличающийся тем, что К. содержит заместитель, который выбран из группы, включающей ациламидо-, уреидо-, сульфонамино- и ацилоксигруппу.
  12. 12. Соединение формулы
    - 30 006300 а также его изомеры, соль, сольват, химически защищенная форма и предшественники, где А и В совместно представляют возможно замещенное конденсированное бензольное кольцо,
    Кс имеет формулу -СН2-КЬ,
    К. - возможно замещенный фенил, для применения в способе лечения человека или животного.
  13. 13. Соединение по п.12, отличающееся тем, что конденсированное бензольное кольцо является незамещенным.
  14. 14. Соединение по пп.12-13, отличающееся тем, что Къ содержит один или несколько заместителей, которые выбраны из группы, включающей алкил С1-7, арил С5-20, гетероциклил С3-20, гало-, гидрокси-, эфир, нитро-, циано-, карбонильные группы, амино-, ациламидо-, ацилокси-, тиол-, тиоэфир-, сульфоксид- и сульфонгруппу.
  15. 15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что К. содержит заместитель, который выбран из группы, включающей ациламидо-, уреидо-, сульфонамино- и ацилоксигруппу.
  16. 16. Соединение формулы
    О а также его изомеры, соль, сольват, химически защищенная форма и предшественники, где А и В совместно представляют возможно замещенное конденсированное бензольное кольцо,
    Кс имеет формулу -СН2-КЪ, Кь - фенил, замещенный заместителем, который выбран из группы, включающей гетероциклил С3-20, С5-20 арил, простой эфир, амидогруппу, циано группу, §02К, где К представляет собой гетероциклил С3-20, С5-20 арил или С1.7 алкил, сложный тиоэфир, тиол, сульфоксид, уреидо, сульфонамино, ацилокси, и возможно содержащий другие заместители.
  17. 17. Соединение по п.16, отличающееся тем, что К. имеет заместитель, выбранный из группы, включающей уреидо-, сульфонамидо- и ацилоксигруппу.
EA200300531A 2000-10-30 2001-10-25 Производные фталазинона EA006300B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0026505.8A GB0026505D0 (en) 2000-10-30 2000-10-30 Phthalazinone derivatives
US27506601P 2001-03-12 2001-03-12
PCT/GB2001/004729 WO2002036576A1 (en) 2000-10-30 2001-10-25 Phthalazinone derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300531A1 EA200300531A1 (ru) 2003-10-30
EA006300B1 true EA006300B1 (ru) 2005-10-27

Family

ID=26245211

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300531A EA006300B1 (ru) 2000-10-30 2001-10-25 Производные фталазинона

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP1330442B1 (ru)
JP (1) JP2009149643A (ru)
KR (1) KR100804564B1 (ru)
CN (1) CN100400518C (ru)
AU (2) AU9578901A (ru)
BR (1) BR0115062A (ru)
CA (1) CA2423279C (ru)
CY (1) CY1111380T1 (ru)
EA (1) EA006300B1 (ru)
GB (1) GB2384776C (ru)
HK (1) HK1056880A1 (ru)
HU (1) HU228960B1 (ru)
IL (2) IL155645A0 (ru)
MX (1) MXPA03003218A (ru)
NO (1) NO325637B1 (ru)
NZ (1) NZ525138A (ru)
PL (1) PL223343B1 (ru)
WO (1) WO2002036576A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2487868C2 (ru) * 2007-10-17 2013-07-20 Кудос Фармасеутикалс Лимитед 4-[3-(4-циклопропанкарбонил-пиперазин-1-карбонил)-4-фтор-бензил]-2н-фталазин-1-он
RU2686314C1 (ru) * 2015-04-17 2019-04-25 Шанхай Хуэйлунь Лайф Сайенс Энд Текнолоджи Ко., Лтд Гетероциклические имидазольные соединения, способ их получения и их применение
EA034395B1 (ru) * 2013-01-18 2020-02-04 Бристол-Майерс Сквибб Компани Фталазиноны и изохинолиноны в качестве ингибиторов rock

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7151102B2 (en) 2000-10-30 2006-12-19 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
US7196085B2 (en) 2002-04-30 2007-03-27 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
KR101146806B1 (ko) * 2003-03-12 2012-05-22 메이브릿지 리미티드 프탈라지논 유도체
GB0305681D0 (en) 2003-03-12 2003-04-16 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
US7449464B2 (en) 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
TW200505441A (en) * 2003-03-24 2005-02-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsⅠ
BRPI0409949A (pt) 2003-05-01 2006-04-25 Bristol Myers Squibb Co compostos de pirazol amida aril-substituìda úteis como inibidores de cinase
GB0317466D0 (en) 2003-07-25 2003-08-27 Univ Sheffield Use
ATE521341T1 (de) * 2003-12-01 2011-09-15 Kudos Pharm Ltd Dna-schäden-reparatur-hemmer zur behandlung von krebs
CN1905864B (zh) * 2003-12-01 2011-04-06 库多斯药物有限公司 用于治疗癌症的dna损伤修复抑制剂
BRPI0512902A (pt) * 2004-06-30 2008-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de ftalazina como inibidores de parp
GB0419072D0 (en) 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
WO2006021801A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Kudos Pharmaceuticals Limited 4-heteroarylmethyl substituted phthalazinone derivatives
GB0428111D0 (en) * 2004-12-22 2005-01-26 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
GB0521373D0 (en) * 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
CA2652167A1 (en) 2006-05-31 2007-12-06 Philip Jones Pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1(2h)-one and pyrrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-1(2h)-one derivatives as inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
GB0610680D0 (en) 2006-05-31 2006-07-12 Istituto Di Ricerche D Biolog Therapeutic compounds
TWI404716B (zh) * 2006-10-17 2013-08-11 Kudos Pharm Ltd 酞嗪酮（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ）衍生物
US20080280910A1 (en) * 2007-03-22 2008-11-13 Keith Allan Menear Phthalazinone derivatives
GB0716532D0 (en) 2007-08-24 2007-10-03 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US7981890B2 (en) 2007-09-14 2011-07-19 Astrazeneca Ab Phthalazinone derivatives
BRPI0820236A2 (pt) 2007-11-15 2015-06-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Derivados de piridazinona como inibidores parp
UY31603A1 (es) 2008-01-23 2009-08-31 Derivados de ftalazinona
HRP20161154T4 (hr) 2008-10-07 2023-09-29 Kudos Pharmaceuticals Limited Farmaceutska formulacija 514
KR101033492B1 (ko) * 2009-01-22 2011-05-12 김기산 현수막 게시대
WO2011058367A2 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Astrazeneca Ab Diagnostic test for predicting responsiveness to treatment with poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitor
JP2013532683A (ja) 2010-07-27 2013-08-19 カディラ ヘルスケア リミティド ポリ（ａｄｐリボース）ポリメラーゼ−１阻害剤としての、置換４−（４−フルオロ−３−（ピペラジン−１−カルボニル）ベンジル）フタラジン−１（２ｈ）−オン誘導体
CN102372716A (zh) 2010-08-09 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN102485721B (zh) * 2010-12-03 2015-12-09 曹亚 取代的2,3-二氮杂萘酮化合物及其用途
EP2714703B1 (en) 2011-05-31 2021-03-10 Newgen Therapeutics, Inc. Tricyclic inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
CN102344425B (zh) * 2011-07-26 2014-04-09 兰州大学 一种合成含三氟甲基呋喃化合物的方法
CN103130723B (zh) 2011-11-30 2015-01-14 成都地奥制药集团有限公司 一种多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂
CN102633732B (zh) * 2012-03-08 2014-07-30 江苏先声药物研究有限公司 一类酞嗪酮衍生物及其应用
CN104363903A (zh) * 2012-03-28 2015-02-18 神经孔疗法股份有限公司 用作蛋白聚集抑制剂的苯基脲和苯基氨基甲酸盐/酯衍生物
PT2938598T (pt) 2012-12-31 2017-02-07 Cadila Healthcare Ltd Derivados de ftalazin-1-(2h)-ona substituídos como inibidores seletivos da poli (adp-ribose) polimerase-1
US9783529B2 (en) * 2013-03-13 2017-10-10 Flatley Discovery Lab, Llc Pyridazinone compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
RU2663623C2 (ru) * 2013-06-24 2018-08-07 Мерк Патент Гмбх Фталазиновые производные
KR101670126B1 (ko) 2013-09-13 2016-10-27 일동제약(주) 신규 프탈라지논 유도체 및 그 제조방법
GB201317609D0 (en) 2013-10-04 2013-11-20 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
US9902702B2 (en) 2014-07-15 2018-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Spirocycloheptanes as inhibitors of rock
US10202361B2 (en) 2014-08-29 2019-02-12 Fmc Corporation Pyridazinones as herbicides
GB201505658D0 (en) 2015-04-01 2015-05-13 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
WO2016187620A2 (en) 2015-05-21 2016-11-24 The Regents Of The University Of California Anti-cancer compounds
WO2017013593A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Lupin Limited Isoquinolinone derivatives as parp inhibitors
EP3594343B1 (en) 2015-07-23 2021-04-21 Institut Curie Use of a combination of dbait molecule and parp inhibitors to treat cancer
CN107922409A (zh) 2015-08-17 2018-04-17 鲁宾有限公司 作为parp抑制剂的杂芳基衍生物
GB201519573D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 King S College London Combination
SG11201811393WA (en) 2016-06-24 2019-01-30 Univ California Phthalazine derivatives as inhibitors of parp1, parp2 and/or tubulin useful for the treatment of cancer
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
CN107955001A (zh) 2016-10-14 2018-04-24 上海汇伦生命科技有限公司 抗肿瘤杂环并咪唑类化合物的药用盐
WO2018162439A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Onxeo New predictive biomarker for the sensitivity to a treatment of cancer with a dbait molecule
CN108358850B (zh) * 2018-02-11 2021-01-26 中国药科大学 PARP-1和Tankyrase1/2多靶点抑制剂、其制法及用途
JP2021515580A (ja) 2018-03-13 2021-06-24 オンクセオＯｎｘｅｏ がんの治療における獲得耐性に対抗するｄｂａｉｔ分子
GB201913030D0 (en) 2019-09-10 2019-10-23 Francis Crick Institute Ltd Treatment of hr deficient cancer
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN115702151A (zh) 2020-04-21 2023-02-14 伊迪恩斯股份有限公司 酞嗪酮化合物的结晶形式
CN115485271A (zh) 2020-04-28 2022-12-16 理森制药股份公司 用作聚(adp-核糖)聚合酶（parp）抑制剂的新型化合物
EP4153180A1 (en) 2020-05-07 2023-03-29 Astrazeneca AB Combination therapy for treating cancer
WO2022090938A1 (en) 2020-10-31 2022-05-05 Rhizen Pharmaceuticals Ag Phthalazinone derivatives useful as parp inhibitors
WO2022170952A1 (zh) * 2021-02-09 2022-08-18 苏州阿尔脉生物科技有限公司 一种作为sos1抑制剂的多环哒嗪酮类衍生物、其制备方法及用途
IL307339A (en) 2021-04-08 2023-11-01 Rhizen Pharmaceuticals Ag Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3274185A (en) * 1963-10-08 1966-09-20 S E Massengill Company Phthalazine derivatives
GB8610018D0 (en) * 1986-04-24 1986-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Phthalazine derivatives
CA1334969C (en) * 1988-08-19 1995-03-28 Mark James Suto Substituted dihydroisoquinoline and phthalazine derivatives as potentiators of the lethal effects of radiation and certain chemotherapeutic agents, selected compounds, analogs andprocess
DE19630250C1 (de) * 1996-07-26 1997-08-28 Krupp Vdm Gmbh Vollmetallischer Oxidationskatalysator
CO4950519A1 (es) * 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US5888529A (en) * 1997-03-28 1999-03-30 The Regents Of The University Of California Ileus treatment method
EP1148053A4 (en) * 1999-01-26 2002-03-06 Ono Pharmaceutical Co 2H-PHTHALAZIN-1-ON DERIVATIVES AND DRUG COMPOSITIONS THAT CONTAIN THESE DERIVATIVES AS ACTIVE INGREDIENTS
GB0026505D0 (en) * 2000-10-30 2000-12-13 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2487868C2 (ru) * 2007-10-17 2013-07-20 Кудос Фармасеутикалс Лимитед 4-[3-(4-циклопропанкарбонил-пиперазин-1-карбонил)-4-фтор-бензил]-2н-фталазин-1-он
EA034395B1 (ru) * 2013-01-18 2020-02-04 Бристол-Майерс Сквибб Компани Фталазиноны и изохинолиноны в качестве ингибиторов rock
RU2686314C1 (ru) * 2015-04-17 2019-04-25 Шанхай Хуэйлунь Лайф Сайенс Энд Текнолоджи Ко., Лтд Гетероциклические имидазольные соединения, способ их получения и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001295789C1 (en) 2002-05-15
AU2001295789B2 (en) 2006-05-11
GB0309190D0 (en) 2003-05-28
NO20031498D0 (no) 2003-04-02
CA2423279A1 (en) 2002-05-10
NO325637B1 (no) 2008-06-30
IL155645A (en) 2008-04-13
AU9578901A (en) 2002-05-15
GB2384776A (en) 2003-08-06
EP1330442B1 (en) 2011-01-19
MXPA03003218A (es) 2004-12-03
EA200300531A1 (ru) 2003-10-30
HUP0301269A3 (en) 2004-03-29
CA2423279C (en) 2011-07-05
GB2384776B (en) 2004-03-03
NO20031498L (no) 2003-04-02
CN100400518C (zh) 2008-07-09
HK1056880A1 (en) 2004-03-05
CN1473154A (zh) 2004-02-04
PL360909A1 (en) 2004-09-20
GB2384776C (en) 2006-02-03
KR100804564B1 (ko) 2008-02-20
IL155645A0 (en) 2003-11-23
JP2009149643A (ja) 2009-07-09
HU228960B1 (hu) 2013-07-29
CY1111380T1 (el) 2015-08-05
PL223343B1 (pl) 2016-10-31
KR20030059811A (ko) 2003-07-10
WO2002036576A1 (en) 2002-05-10
HUP0301269A2 (hu) 2003-12-29
EP1330442A1 (en) 2003-07-30
NZ525138A (en) 2004-03-26
BR0115062A (pt) 2004-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA006300B1 (ru) Производные фталазинона
US7750006B2 (en) Phthalazinone derivatives
JP5820921B2 (ja) １，２−二置換複素環式化合物
AU2001295789A1 (en) Phthalazinone derivatives
US7317031B2 (en) Substituted triazole diamine derivatives as kinase inhibitors
US20030008896A1 (en) Isoquinolinone derivatives
RU2408596C2 (ru) Ингибиторы днк-пк
JP2005533858A (ja) 化合物
EA009743B1 (ru) Производные пиримидин-4-она и их применение в качестве модуляторов киназы p38
JP5313881B2 (ja) テトラヒドロイソキノリン化合物
JP3465825B2 (ja) Ｐｄｅ▲ｉｖ▼阻害剤としてのトリアリールエタン誘導体
JP4903355B2 (ja) フタラジノン誘導体
KR20030013360A (ko) 1-치환-1,2,3-트리아졸 유도체의 제조 방법
KR102114389B1 (ko) 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2003082263A1 (en) Sulfamic acids as inhibitors of human cytoplasmic protein tyrosine phosphatases
JP2000501741A (ja) Ｐｄｅ▲ｉｖ▼阻害剤としてのジフェニルピリジルエタン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): BY KZ RU