NO325637B1

NO325637B1 - Anvendelse av ftalazinonderivater, farmasøytisk preparat inneholdende et slikt derivat samt ftalazinonderivatet

Info

Publication number: NO325637B1
Application number: NO20031498A
Authority: NO
Inventors: Niall Morrison Barr Martin; Graeme Cameron Murray Smith; Charles Richard White; Roger Frank Newton; Diane Gillian Douglas; Penny Jane Eversley; Julia Vile
Original assignee: Kudos Pharm Ltd; Maybridge Plc
Priority date: 2000-10-30
Filing date: 2003-04-02
Publication date: 2008-06-30
Also published as: IL155645A0; NO20031498D0; PL360909A1; HK1056880A1; MXPA03003218A; JP2009149643A; KR100804564B1; CA2423279C; EA006300B1; NZ525138A; AU9578901A; CN1473154A; IL155645A; GB2384776A; CY1111380T1; GB2384776B; WO2002036576A1; EP1330442B1; GB2384776C; KR20030059811A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører ftalazinonderivater og deres anvendelse for fremstilling av farmasøytiske midler. Spesielt kan disse forbindelsene anvendes for å inhibere aktiviteten av enzymet poly(ADP-ribose)-polymerase, også kjent som poly(ADP-ribose)-syntase og poly-ADP-ribosyltransferase og ofte betegnet som PARP. Oppfinnelsen vedrører videre farmasøytiske preparater omfattende forbindelsene.

Det mammaliske enzymet PARP (et 113-kDa multidomeneprotein) har vært implisert i signaleringen av DNA-skade gjennom dets evne til å gjenkjenne og raskt binde til DNA enkelt eller dobbeltkjede brudd (D'Amours et al., 1999, Biochem. J., 342: 249-268).

Flere observasjoner har ført til den konklusjon at PARP deltar i en rekke DNA-relaterte funksjoner omfattende genamplifisering, celledeling, differensiering, apoptose, DNA-baseutkuttingsreparasjon og påvirker også telomerlengde og kromosomstabilitet (d'Adda di Fagagna et al., 1999, Nature Gen., 23(1): 76-80).

Studier av mekanismen hvorved PARP modulerer DNA-reparasjon og andre prosesser, har identifisert dets betydning ved dannelsen av poly(ADP-ribose)-kjeder innenfor cellekjernen (Altaus, F. R. og Richter, C, 1987, ADP Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer-Verlag, Berlin). Det DNA-bundne aktiverte PARP anvender NAD for å syntetisere poly (ADP-ribose) på en rekke kjernemålproteiner innbefattende topoisomerase, histoner og PARP selv (Rhun et al., 1998, Biochem. Biofys. Res. Commun., 245:1-10).

Pbly(ADP-ribosyl)ering er også assosiert med malign transformasjon. For eksempel er PARP-aktivitet høyere i den isolerte kjernen av SV40-transformerte fibroblaster, mens både leukemiske celler og tarmkreftceller viser høyere enzymaktivitet enn de ekviva-lente, normale leukocyttene og tarmslimhinnen (Miwa et al., 1977, Arch. Biochem. Biofys., 181: 313-321; Burzio et al., 1975, Proe. Soc. Exp. Bioi. Med., 149: 933-938; og Hirai et al., 1983, Cancer Res., 43: 3441-3446).

Et antall inhibitorer med lav molekylvekt av PARP har vært anvendt for å belyse den funksjonelle rollen av poly(ADP-ribosyl)ering i DNA-reparasjon. I celler behandlet med alkylerende midler fører inhiberingen av PARP til en markert økning i DNA-kjedebrudd og celleavlivelse (Durkacz et al., 1980, Nature 283: 593-596; Berger, N, A., 1985, Radiation Research, 101: 4-14).

Senere er slike inhibitorer vist å fremme effektene av strålingsrespons ved under-trykkelse av reparasjonen av potensiell letal skade (Ben-Hur et al., 1984, British Journal of Cancer, 49 (Suppl. VI): 34-42; Schlicker et al., 1999, Int. J. Radiat. Bioi., 75: 91-100). PARP-inhibitorer er rapportert å være effektive i radiosensibilisering av hypok-siske tumorceller (US 5 032 617; US 5 215 738 og US 5 041 653).

Videre viser PARP-"knockout" (PARP -/-) dyr genomisk instabilitet som respons på alkylerende midler og y-stråling (Wang et al., 1995, Genes Dev., 9: 509-520; Menissier de Murcia et al., 1997, Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 94: 7303-7307).

En rolle for PARP har også vært demonstrert i visse vaskulære sykdommer, septisk sjokk, iskemisk skade og neurotoksisitet (Cantoni et al., 1989, Biochim. Biofys. Acta. 1014: 1-7; Szabo et al., 1997, J. Clin. Invest, 100: 723-735). Oksygenradikal DNA-skade som fører til kjedebrudd i DNA, som senere gjenkjennes av PARP, er en viktig bidragende faktor til slike sykdomstilstander som vist ved PARP-inhibitorstudier (Cosi et al., 1994, J. Neurosci. Res., 39: 38-46; Said et al., 1996, Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 93: 4688-4692). Senere er PARP demonstrert å spille en rolle i patogenesen av blødningssjokk (Liaudet et al., 2000, Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 97(3): 10203-10208).

Det er også demonstrert at effektiv retroviral infeksjon av mammaliske celler blokkeres ved inhiberingen av PARP-aktivitet. Slik inhibering av rekombinante, retrovirale vektorinfeksjoner ble vist å finne sted i forskjellige celletyper (Gaken et al., 1996, J. Virology, 70(6): 3992-4000). Inhibitorer av PARP er følgelig utviklet for anvendelse i antivirale terapier og i kreftbehandling (W091/18591).

Videre vurderes det om PARP-inhibering forsinker inntreden av eldingsegenskaper i humane fibroblastere (Rattan and Clark, 1994, Biochem. Biofys. Res. Comm., 201 (2): 665672). Dette kan forbindes med rollen som PARP spiller ved kontroll av telomer-funksjon (d'Adda di Fagagna et al., 1999, Nature Gen., 23(l):76-80).

US 5 874 444 beskriver et antall PARP-inhibitorer, blant disse er 1(2H) -ftalazinon

(100): Det er nå oppdaget at visse derivater av l(2H)-ftalazinon og beslektede forbindelser viser inhibering av aktiviteten av PARP.

Følgelig omfatter det første trekket ved foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse av formelen:

eller isomerer, salter, solvater og kjemisk beskyttede former ved fremstillingen av et medikament for å inhibere aktiviteten av PARP, hvori: A og B sammen betyr kondensert aromatisk ring, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: halogen; nitro; hydroksy; eter; tiol; tioeter;

amino; C1-7 alkyl; C5.7 aryl; C3.7 heterocyklyl; -(CH2)m-, hvor m er 2,3,4 eller 5; og -O-(CH2)p-0-, hvor p er 1,2 eller 3;

Rc er -CH2-RL, hvor Rl er valgt fra:

(a) fenyl, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: CF3; C1-C6 alkyl; tiomorfolinyl; pyrrolidinyl; morfolinyl; halogen; hydroksy; C1-C6 alkoksy; fenyl C1-C4 alkoksy; fenoksy; nitro; karboksy; C1-C12 alkylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen; C2-C10 alkenylkarbonyloksy; C3-C7 cykloalkylkarbonyloksy; indolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen eller fenylsulfonyl; fenylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C10 alkyl, C1-C6 alkoksy, halogen, C1-C3 alkylendioksy, di-Ci-C6 alkylaminosulfonylfenyl, N02 eller fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy; fenoksy C1-C6 alkylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen; tienylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl; fenylsulfonyl, eventuelt substituert med halogen; tiazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl, Q-C6 alkyl, dihydrobenzofuranyl eller tienyl; pyridylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen, C1-C6 alkyl, fenyltio som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; kinoksalinylkarbonyloksy; styrylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy eller halogen; oksazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl; piperidylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl C1-C9 alkoksykarbonyl; pyrazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl som eventuelt kan være substituert med Q-C6 alkoksy, C1-C6 alkyl, fenyl C1-C4 alkyl som eventuelt kan være substituert med halogen; furylkarbonyloksy, eventuelt substituert med CF3, C1-C6 alkyl; dihydrobenzdiozepinkarbonyloksy; dihydroindolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl C1-C4 alkoksykarbonyl; isoksazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med isoksazolyl som eventuelt kan være substituert med metyl, metyl; fenylaminokarbonyl; C1 -C10 alkylaminokarbonylamino; dihydrobenzodioksepinylaminokarbonylamino; benzodioksyanylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; piperidylaminokarbonylamino eventuelt substituert med fenyl C1-C4 alkoksykarbonyl; chhydrobenzofuranylaminokarbonylamino; fenylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy, OCF3, C1-C6 alkyl eller halogen; isoksazolylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C4 alkyl or fenyl; amino; C1-C6 alkylsulfonylamino; fenylsulfonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkylkarbonylamino; tienylsulfonylamino, eventuelt substituert med pyridyl; C1-C10 alkylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen or karboksymetoksy; C2-C10 alkenylkarbonylamino; C3-C7 cykloalkylkarbonylamino; fenyl C1-C4 alkylkarbonylamino; fenoksy C1-C6 alkylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; fenylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen, Ci.6 alkyl, morfolinyl-C1-C4 alkyl, pyrrolidinyl-Ci-C4 alkyl, morfolinyl, C1-C3 alkylendioksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, OCF3, C1-C6 alkoksy, halogen, fenyl, CF3, fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, eller NO2; tienylkarbonylamino, eventuelt substituert med pyridyl, C1-C6 alkyl, fenylsulfonyl som eventuelt kan være substituert med halogen; furylkarbonylamino, eventuelt substituert méd CF3, C1-C6 alkyl, fenyl som eventuelt kan være substituert med halogen; pyrazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen, C1-C6 alkyl, fenyl-Ci-C4 alkyl, C1-C6 alkyl; isoksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl; dihydrobenzodioksepinylkarbonylamino; pyridylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl, halogen, fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl, eller fenyltio som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; benzodioksyanylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; styrylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen eller d-C6 alkoksy; quinoksalinylkarbonylamino; piperidylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenyl Ci-Cé alkoksykarbonyl; oksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenyl; isoksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med Q-C6 alkyl, isoksazolyl som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; tiazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med tienyl, C1-C6 alkyl eller dihydrobenzofuranyl; eller indoylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenylsulfonyl; (b) naftyl;

(c) pyridyl; og

Rn er hydrogen.

Et andre trekk ved oppfinnelsen vedrører anvendelse av en forbindelse med formelen:

eller isomerer, salter, sol vater og kjemisk beskyttede former ved fremstillingen av et medikament for anvendelse som et støttemiddel i cancerterapi, hvori: A og B sammen betyr kondensert aromatisk ring, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: halogen; nitro; hydroksy; eter; tiol; tioeter; amino; C1.7 alkyl; C5.7 aryl; C3.7 heterocyklyl; -(CH2)m-, hvor m er 2, 3,4, eller 5; og -0-(CH2)p-0-, hvor p er 1,2 eller 3;

Rc er -CH2-R1,, hvor RL er valgt fra:

(a) fenyl, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: CF3;Ci-C6 alkyl; tiomorfolinyl; pyrrolidinyl; morfolinyl; halogen; hydroksy; C1-C6 alkoksy; fenyl C1-C4 alkoksy; fenoksy; nitro; karboksy; Ci-Ci2 alkylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen; C2-Cio alkenylkarbonyloksy; C3-C7 cykloalkylkarbonyloksy; indolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen eller fenylsulfonyl; fenylkarbonyloksy, eventuelt substituert med Ci-Cio alkyl, C1-C6 alkoksv. halogen. C1-C3 alkvlendioksv. di-Ci-C* alkvlaminosulfonvl fenvl, NO2 eller fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy; fenoksy Q-C6 alkylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen; tienylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl; fenylsulfonyl, eventuelt substituert med halogen; tiazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl, C1-C6 alkyl, dihydrobenzofuranyl eller tienyl; pyridylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen, C1-C6 alkyl, fenyltio som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; kinoksalinylkarbonyloksy; styrylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy eller halogen; oksazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl; piperidylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl C1-C9 alkoksykarbonyl; pyrazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, C1-C6 alkyl, fenyl C1-C4 alkyl som eventuelt kan være substituert med halogen; furylkarbonyloksy, eventuelt substituert med CF3, C1-C6 alkyl;

dihydrobenzdiozepinkarbonyloksy; dihydroindolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl C1-C4 alkoksykarbonyl; isoksazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med isoksazolyl som eventuelt kan være substituert med metyl, metyl; fenylaminokarbonyl; C1-C10 alkylaminokarbonylamino; dihydrobenzodioksepinylaminokarbonylamino; benzodioksyanylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; piperidylaminokarbonylamino eventuelt substituert med fenyl C1-C4 alkoksykarbonyl; dihydrobenzofuranylaminokarbonylamino; fenylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy, OCF3, C1-C6 alkyl eller halogen; isoksazolylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C4 alkyl eller fenyl; amino; C1-C6 alkylsulfonylamino; fenylsulfonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkylkarbonylamino; tienylsulfonylamino, eventuelt substituert med pyridyl; C1-C10 alkylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen eller karboksymetoksy; C2-C10 alkenylkarbonylamino; C3-C7 cykloalkylkarbonylamino; fenyl C1-C4 alkylkarbonylamino; fenoksy C1-C6 alkylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; fenylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen, Ci.6 alkyl, morfolinyl-C1-C4 alkyl, pyrrolidinyl-Ci-C4 alkyl, morfolinyl, C1-C3 alkylendioksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, OCF3, C1-C6 alkoksy, halogen, fenyl, CF3, fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, eller NO2; tienylkarbonylamino, eventuelt substituert med pyridyl, C1-C6 alkyl, fenylsulfonyl som eventuelt kan være substituert med halogen; furylkarbonylamino, eventuelt substituert

med CF3, C1-C6 alkyl, fenyl som eventuelt kan være substituert med halogen; pyrazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen, Q-C6 alkyl, fenyl-Ci-C4 alkyl, C1-C6 alkyl; isoksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl; dihydrobenzodioksepinylkarbonylamino; pyridylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl, halogen, fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl, eller fenyltio som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; benzodioksyanylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; styrylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen eller C1-C6 alkoksy; kinoksalinylkarbonylamino; piperidylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenyl C1-C6 alkoksykarbonyl; oksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenyl; isoksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl, isoksazolyl som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; tiazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med tienyl, C1-C6 alkyl eller dihydrobenzofuranyl; eller indoylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenylsulfonyl; (b) naftyl;

(c) pyridyl; og

Rn er hydrogen.

Et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse vedrører et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge det andre trekket og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.

Foreliggende oppfinnelse omfatter videre et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse av formelen:

eller en isomer, salt, solvat eller en kjemisk beskyttet form derav, hvori

A og B sammen betyr kondensert aromatisk ring, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: halogen; nitro; hydroksy; eter; tiol; tioeter;

amino; C1.7 alkyl; C5.7 aryl; C3.7 heterocyklyl; -(CH2)m-, hvor m er 2,3,4 eller 5; og -0-(CH2)p-0-, hvor p er 1,2 eller 3;

Rcer-CH2-RL;

Rl er fenyl, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: CF3; C1-C6 alkyl; tiomorfolinyl; pyrrolidinyl; morfolinyl; halogen;

hydroksy; Q-C6 alkoksy; fenyl C1-C4 alkoksy; fenoksy; nitro; cyano; karboksy; C1-C12 alkylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen; C2-C10 alkenylkarbonyloksy; C3-C7 cykloalkylkarbonyloksy; indolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen eller fenylsulfonyl; fenylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C10 alkyl, C1-C6 alkoksy, halogen, C1-C3 alkylendioksy, di-Ci-C6 alkylaminosulfonylfenyl, NO2 eller fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy; fenoksy C1-C6 alkylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen; tienylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl; fenylsulfonyl, eventuelt substituert med halogen;

tiazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl, C1-C6 alkyl, dihydrobenzofuranyl eller tienyl; pyridylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen, C1-C6 alkyl, fenyltio som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; kinoksalinylkarbonyloksy;

styrylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy eller halogen;

oksazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl; piperidylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl C1-C9 alkoksykarbonyl; pyrazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, C1-C6 alkyl, fenyl C1-C4 alkyl som eventuelt kan være substituert med halogen;

furylkarbonyloksy, eventuelt substituert med CF3, C1-C6 alkyl;

dihydrobehzdiozepinkarbonyloksy; dihydroindolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl C1-C4 alkoksykarbonyl; isoksazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med isoksazolyl som eventuelt kan være substituert med metyl, metyl; fenylaminokarbonyl;

C1 -C10 alkylaminokarbonylamino; dihydrobenzodioksepinylaminokarbonylamino;

benzodioksyanylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med halogen;

piperidylaminokarbonylamino eventuelt substituert med fenyl C1-C4 alkoksykarbonyl;

dihydrobenzofuranylaminokarbonylamino; fenylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med Q-C6 alkoksy, OCF3, C1-C6 alkyl eller halogen;

isoksazolylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C4 alkyl eller fenyl; amino; C1-C6 alkylsulfonylamino; fenylsulfonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkylkarbonylamino; tienylsulfonylamino, eventuelt substituert med pyridyl; C1-C10 alkylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen eller karboksymetoksy; C2-C10 alkenylkarbonylamino; C3-C7 cykloalkylkarbonylamino; fenyl C1-C4 alkylkarbonylamino; fenoksy C1-C6 alkylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; fenylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen, Ci.6 alkyl, morfolinyl-C1-C4 alkyl, pyrrolidinyl-Ci-C4 alkyl, morfolinyl, C1-C3 alkylendioksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, OCF3, C1-C6 alkoksy, halogen, fenyl, CF3, fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, eller NO2; tienylkarbonylamino, eventuelt substituert med pyridyl, C1-C6 alkyl, fenylsulfonyl som eventuelt kan være substituert med halogen; furylkarbonylamino, eventuelt substituert med CF3, C1-C6 alkyl, fenyl som eventuelt kan være substituert med halogen; pyrazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen, C1-C6 alkyl, fenyl-Ci-C4 alkyl, C1-C6 alkyl; isoksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl; dihydrobenzodioksepinylkarbonylamino; pyridylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl, halogen, fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl, eller fenyltio som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; benzodioksyanylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; styrylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen or C1-C6 alkoksy; kinoksalinylkarbonylamino; piperidylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenyl C1-C6 alkoksykarbonyl; oksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenyl; isoksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl, isoksazolyl som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; tiazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med tienyl, C1-C6 alkyl eller dihydrobenzofuranyl; eller indolylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenylsulfonyl; og Rn er hydrogen,

og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.

Oppfinnelsen vedrører videre en forbindelse, kjennetegnet ved formelen:

eller en isomer, salt, et solvat eller kjemisk beskyttet form derav, hvori:

A og B sammen betyr kondensert aromatisk ring, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: halogen; nitro; hydroksy; eter; tiol; tioeter; amino; C1.7 alkyl; C5.7 aryl; C3.7 heterocyklyl; -(CH2)m-, hvor m er 2, 3,4 eller 5; og -0-(CH2)p-0-, hvor p er 1,2 eller 3;

Rc er -CH-2-Rl;

Rl er fenyl, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: CF3; C1-C6 alkyl; tiomorfolinyl; pyrrolidinyl; morfolinyl; halogen; hydroksy; C1-C6 alkoksy; fenyl C1-C4 alkoksy; fenoksy; nitro; cyano; karboksy; C1-C12 alkylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen; C2-C10 alkenylkarbonyloksy; C3-C7 cykloalkylkarbonyloksy; indolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen eller fenylsulfonyl; fenylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C10 alkyl, C1-C6 alkoksy, halogen, C1-C3 alkylendioksy, di-Ci-C6 alkylaminosulfonylfenyl, NO2 eller fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy; fenoksy C1-C6 alkylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen; tienylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl; fenylsulfonyl, eventuelt substituert med halogen; tiazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl, C1-C6 alkyl, dihydrobenzofuranyl eller tienyl; pyridylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen, C1-C6 alkyl, fenyltio som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; kinoksalinylkarbonyloksy; styrylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy eller halogen; oksazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl; piperidylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl C1-C9 alkoksykarbonyl; pyrazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, C1-C6 alkyl, fenyl C1-C4 alkyl som eventuelt kan være substituert med halogen; furylkarbonyloksy, eventuelt substituert med CF3, C1-C6 alkyl; dihydrobenzdiozepinkarbonyloksy; dihydroindolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl C1-C4 alkoksykarbonyl; isoksazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med isoksazolyl som eventuelt kan være substituert med metyl, metyl; fenylaminokarbonyl; C1-C10 alkylaminokarbonylamino; dihydrobenzodioksepinylaminokarbonylamino; benzodioksyanylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; piperidylaminokarbonylamino eventuelt substituert med fenyl C1-C4 alkoksykarbonyl; dihydrobenzofuranylaminokarbonylamino; fenylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy, OCF3, C1-C6 alkyl eller halogen; isoksazolylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C4 alkyl eller fenyl; amino; C1-C6 alkylsulfonylamino; fenylsulfonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkylkarbonylamino; tienylsulfonylamino, eventuelt substituert med pyridyl; Ci-Cio alkylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen eller karboksymetoksy; C2-C10 alkenylkarbonylamino; C3-C7 cykloalkylkarbonylamino; fenyl C1-C4 alkylkarbonylamino; fenoksy C1-C6 alkylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; fenylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen, Ci.6 alkyl, morfolinyl-C1-C4 alkyl, pyrrolidinyl-Ci-C4 alkyl, morfolinyl, C1-C3 alkylendioksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, OCF3, C1-C6 alkoksy, halogen, fenyl, CF3, fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, eller NO2; tienylkarbonylamino, eventuelt substituert med pyridyl, C1-C6 alkyl, fenylsulfonyl som eventuelt kan være substituert med halogen; furylkarbonylamino, eventuelt substituert med CF3, C1-C6 alkyl, fenyl som eventuelt kan være substituert med halogen; pyrazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen, C1-C6 alkyl, fenyl-Ci-C4 alkyl, C1-C6 alkyl; isoksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl; dihydrobenzodioksepinylkarbonylamino; pyridylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl, halogen, fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl, eller fenyltio som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; benzodioksyanylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; styrylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen eller C1-C6 alkoksy; kinoksalinylkarbonylamino; piperidylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenyl C1-C6 alkoksykarbonyl; oksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenyl; isoksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl, isoksazolyl som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; tiazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med tienyl, C1-C6 alkyl eller dihydrobenzofuranyl; eller indoylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenylsulfonyl; og Rn er hydrogen,

for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av det humane eller animalske legemet.

Oppfinnelsen vedrører endelig en forbindelse, kjennetegnet ved formelen:

eller en isomer, salt, solvat eller en kjemisk beskyttet form derav, hvori A og B sammen betyr kondensert aromatisk ring, eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av: halogen; nitro; hydroksy; eter; tiol; tioeter; amino; C1-7 alkyl; C5.7 aryl; C3.7 heterocyklyl;

Rcer-CH2-RL;

Rl er fenyl substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av: tiomorfolinyl; pyrrolidinyl; morfolinyl; C1-C12 alkylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen; C2-C10 alkenylkarbonyloksy; C3-C7 cykloalkylkarbonyloksy; indolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen eller fenylsulfonyl; fenylkarbonyloksy, eventuelt substituert med CpCio alkyl, C1-C6 alkoksy, halogen, C1-C3 alkylendioksy, di-Ci-C6 alkylaminosulfonylfenyl, NO2 eller fenoksy som eventuelt kan være substituert med Q-C6 alkoksy; fenoksy C1-C6 alkylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen; tienylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl; fenylsulfonyl, eventuelt substituert med halogen; tiazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl, C1-C6 alkyl, dihydrobenzofuranyl eller tienyl; pyridylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen, C1-C6 alkyl, fenyltio som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; kinoksalinylkarbonyloksy; styrylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy eller halogen; oksazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl; piperidylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl C1-C9 alkoksykarbonyl; pyrazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, C1-C6 alkyl, fenyl C1-C4 alkyl som eventuelt kan være substituert med halogen; furylkarbonyloksy, eventuelt substituert med CF3, C1-C6 alkyl; dihydrobenzdiozepinkarbonyloksy; dihydroindolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl C1-C4 alkoksykarbonyl; isoksazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med isoksazolyl som eventuelt kan være substituert med metyl, metyl; fenylaminokarbonyl; Ci -Ci 0 alkylaminokarbonylamino; dihydrobenzodioksepinylaminokarbonylamino; benzodioksyanylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; piperidylaminokarbonylamino eventuelt substituert med fenyl C1-C4 alkoksykarbonyl; dihydrobenzofuranylaminokarbonylamino; fenylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy, OCF3, C1-C6 alkyl eller halogen; isoksazolylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C4 alkyl eller fenyl; amino; C1-C6 alkylsulfonylamino; fenylsulfonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkylkarbonylamino; tienylsulfonylamino, eventuelt substituert med pyridyl; C1-C6 alkylsulfonylamino; fenylsulfonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkylkarbonylamino; og tienylsulfonylamino, eventuelt substituert med pyridyl, og eventuelt ytterligere substituert; og

Rn er hydrogen.

Forbindelsene som definert i det første trekket av oppfinnelsen kan anvendes ved fremstilling av et medikament for behandling av: vaskulær sykdom, septisk sjokk, iskemisk skade, neurotoksisitet, blødningssjokk, viral infeksjon eller sykdommer som lettes ved inhiberingen av aktiviteten av PARP.

Et annet ytterligere trekk ved oppfinnelsen omfatter anvendelsen av forbindelser som definert i det første trekket av oppfinnelsen ved fremstilling av et medikament for anvendelse som et hjelpestoff i kreftterapi eller for potensiering av tumorceller for behandling med ioniserende stråling eller kjemoterapeutiske midler.

Figurer 1 til 19 viser forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse.

Betegnelsen "aromatisk ring" anvendes heri i konvensjonell forstand for å vise til en syklisk, aromatisk struktur, det vil si en syklisk struktur som har delokaliserte 71-elektronorbitaler.

Den aromatiske ringen kondensert til hovedkjernen, det vil si den som dannes av -A-B-, kan bære ytterligere kondenserte, aromatiske ringer (som for eksempel resulterer i naftyl eller antracenylgrupper). De(n) aromatiske ringen(e) kan omfatte utelukkende karbonatomer, eller kan omfatte karbonatomer og ett eller flere heteroatomer, omfattende, men ikke begrenset til, nitrogen, oksygen og svovelatomer. De(n) aromatiske ringen(e) har fortrinnsvis fem eller seks ringatomer.

De(n) aromatiske ringen(e) kan eventuelt være substituerte. Dersom en substituent selv omfatter en arylgruppe, anses denne arylgruppen ikke å være en del av arylgruppen hvortil den er tilknyttet. For eksempel anses gruppen bifenyl å være en fenylgruppe (en arylgruppe omfattende en enkelt aromatisk ring) substituert med en fenylgruppe. Tilsvarende anses benzylfenylgruppen å være en fenylgruppe (en arylgruppe omfattende en enkel aromatisk ring) substituert med en benzylgruppe.

I én gruppe av foretrukne utførelsesformer omfatter den aromatiske gruppen en enkel aromatisk ring som har fem eller seks ringatomer, hvilke ringatomer velges fra karbon, nitrogen, oksygen og svovel, og hvilken ring eventuelt er substituert. Eksempler på disse gruppene omfatter benzen, pyrazin, pyrrol, tiazol, isoksazol og oksazol. 2-pyron kan også anses å være en aromatisk ring, men er mindre foretrukket.

Dersom den aromatiske ringen har seks atomer så er fortrinnsvis minst fire, eller sågar fem eller alle, av ringatomene karbon. De andre ringatomene velges fra nitrogen, oksygen og svovel, hvorved nitrogen og oksygen er foretrukket. Egnede grupper omfatter en ring med: ingen heteroatomer (benzen), ett nitrogenringatom (pyridin), to nitrogenirngatomer (pyrazin, pyrimidin og pyridazin), ett oksygenringatom (pyron) og ett oksygen- og ett nitrogenringatom (oksazin).

Dersom den aromatiske ringen har fem ringatomer så er fortrinnsvis minst tre av ringatomene karbon. De gjenværende ringatomene er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel. Egnede ringer omfatter en ring med: ett nitrogenringatom (pyrrol); to nitrogenring-atomer (imidazol, pyrazol); ett oksygen ringatom (furan); ett svovelringatom (tiofen); ett nitrogen og ett svovelringatom (tiazol); og ett nitrogen- og ett oksygenringatom (isoksazol eller oksazol).

Ci-7-alkyl: Betegnelsen "C1.7- alkyl" som anvendt her, vedrører en enverdig enhet opp-nådd ved å fjerne et hydrogenatom fra en Ci.7-hydrokarbonforbindelse som har fra 1 til 7 karbonatomer, som kan være alifatisk eller alisyklisk eller en kombinasjon derav, og som kan være mettet, delvis umettet eller fullstendig umettet.

Eksempler på (usubstituerte) mettede lineære Ci.7- alkylgrupper omfatter metyl, etyl, n-propyl, n-butyl og n-pentyl (amyl).

Eksempler på (usubstituerte) mettede, forgrenede Ci.7- alkylgrupper omfatter iso-propyl, iso-butyl, sek-butyl, tert-butyl og neo-pentyl.

Eksempler på mettede alisykliske (karbosykliske) Ci-7-alkylgrupper (også betegnet som "C3-7-sykloalkyl"-grupper) omfatter usubstituerte grupper så som syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og sykloheksyl, så vel som substituerte grupper (for eksempel grupper som omfatter slike grupper) så som metylsyklopropyl, dimetylsyklopropyl, metylsyklobutyl, dimetylsyklobutyl, metylsyklopentyl, dimetylsyklopentyl, metylsykloheksyl, dimetylsykloheksyl, syklopropylmetyl og sykloheksylmetyl.

Eksempler på (usubstituerte) umettede C1.7- alkylgrupper som har én eller flere karbon-karbon-dobbeltbindinger (også betegnet som "C2.7-alkenyl"-grupper) omfatter etenyl (vinyl, -CH=CH2), 2-propenyl (allyl, -CH2-CH=CH2), isopropenyl (-C(CH3)=CH2), butenyl, pentenyl og heksenyl.

Eksempler på (usubstituerte) umettede Ci.7- alkylgrupper som har én eller flere karbon-karbon-trippelbindinger (også betegnet som "C2.7-alkynyl"-grupper) omfatter etynyl (étinyl) og 2-propynyl (propargyl).

Eksempler på umettede, alisykliske (karbosykliske) Ci.7- alkylgrupper som har én eller flere karbon-karbon-dobbeltbindinger (også betegnet som "C3.7-sykloalkenyl"-grupper) omfatter usubstituerte grupper så som syklopropenyl, syklobutenyl, syklopentenyl og sykloheksenyl, så vel som substituerte grupper (for eksempel grupper som omfatter slike grupper) så som syklopropenylmetyl og sykloheksenylmetyl.

Substituenter danner en ring

Det er mulig at en substituent på en ring som utgjør del av Rc, og en substituent på den kondenserte aromatiske ringen (representert ved -A-B-), sammen kan danne en intra-ringforbindelse, for derved å danne en ytterligere syklisk struktur i forbindelsen. Substituenten på den aromatiske ringen som danner intraringforbindelsen, er fortrinnsvis på atomet nabostilt til sentralenheten (det vil si ved a-stillingen).

Substituenten på Rc som danner intraringforbindelsen, er fortrinnsvis på atomet som er ett atom borte fra atomet som er bundet til sentralenheten.

Forbindelsen mellom de to ringene kan være en enkeltbinding eller kan være av formelen:

hvori ni', n2' og n3' hver er valgt fra 0,1,2 og 3 og summen av ni<1>, n2' og n3' er mindre enn eller lik 3. Q' kan være O, S, NH eller C(=0).

Ytterligere preferanser

De følgende preferansene kan gjelde hvert trekk av foreliggende oppfinnelse der hvor dette er meningsfullt.

I foreliggende oppfinnelse består den kondenserte aromatiske ringen(e) representert ved -A-B-, fortrinnsvis av utelukkende karbonringatomer, og kan følgelig være benzen, naftalen og er mer foretrukket benzen. Som beskrevet ovenfor kan disse ringene være substituerte, men i noen utførelsesformer er de fortrinnsvis usubstituerte.

Rl er fortrinnsvis en benzenring, naftalen, pyridin eller 1,3-benzodioksol og mer foretrukket en benzenring.

Innbefatter andre former

Innbefattet i ovenstående er de velkjente ioniske, salt, solvat og beskyttede formene av disse substituentene. For eksempel omfatter en henvisning til karboksylsyre (-COOH) også den anioniske (karboksylat) formen (-COO"), et salt eller solvat derav, så vel som konvensjonelle, beskyttede former. Tilsvarende omfatter en referanse til en amino-gruppe den protonerte formen (-N^ffi^R<2>), et salt eller solvat av aminogruppen, for eksempel et saltsyresalt, så vel som konvensjonelle, beskyttede former av en amino-gruppe. Tilsvarende omfatter en referanse til en hydroksylgruppe også den anioniske formen (-0"), et salt eller solvat derav, så vel som konvensjonelle, beskyttede former av en hydroksylgruppe.

Isomerer, salter, solvater, beskyttede former og promedikamenter

Visse forbindelser kan eksistere i én eller flere spesielle geometriske, optiske, enantio-mere, diastereomere, epimere, stereoisomere, tautomere, konformasjonsmessige eller anomeriske former, innbefattende, men er ikke begrenset til, cis- og trans- former; E- og Z-former; c-, t- og r-former; endo- og eAsø-former; R-, S- og røesø-former; D- og L-former; d- og /-former; (+)- og (-)-former; keto-, enol- og enolat-former; syn- og anti-former; synkliniske og antikliniske former; a- og P-former; aksielle og ekvatorielle former; båt-, stol-, vride-, omhyllings- og halvstol-former; og kombinasjoner derav, i det følgende kollektivt betegnet som "isomerer" (eller "isomere former").

Dersom forbindelsen er i krystallinsk form kan den eksistere i et antall forskjellige polymorfe former.

Det skal bemerkes at, bortsett fra det som er diskutert nedenfor for tautomere former, som spesifikt utelukket fra betegnelsen "isomerer", som anvendt heri, er strukturelle (eller konstitusjonelle) isomerer (det vil si isomerer som er forskjellige i forbindelsene mellom atomer og ikke bare ved posisjonen av atomer i rom). For eksempel skal en referanse til en metoksygruppe, -OCH3, ikke anses som en referanse til dens strukturelle isomer, en hydroksylmetylgruppe, -CH2OH. Tilsvarende skal en referanse til orto-klorfenyl ikke anses som en referanse til dens strukturelle isomer, meta-klorfenyl. Imidlertid kan referanse til en klasse av strukturer godt omfatte strukturelt isomere former som faller innenfor denne klassen (for eksempel omfatter Ci-7-alkyl n-propyl og wø-propyl; butyl omfatter n-, iso-, sek- og terf-butyl; metoksyfenyl omfatter orto-, meta- og para-metoksyfenyl).

Utelukkelsen ovenfor vedrører ikke tautomere former, for eksempel keto-, enol- og enolatformer, som i for eksempel følgende tautomere par: keto/enol, imin/enamin, amid/iminoalkohol, amidin/amidin, nitroso/oksim, tioketon/enetiol, N-nitroso/hydroksy-azo og nitro/aci-nitro.

Spesielt relevant for foreliggende oppfinnelse er det tautomere paret som eksisterer når Rn er H, vist nedenfor:

Legg merke til at spesielt innbefattet i betegnelsen "isomer" er forbindelser med én eller flere isotope substitusjoner. For eksempel kan H være i en hvilken som helst isotop form, innbefattende <!>H, <2>H (D) og <3>H (T); C kan være i en hvilken som helst isotop form, innbefattende <12>C, <13>C og 1<4>C; O kan være i en hvilken som helst isotop form, innbefattende 160 og <18>0 og lignende.

Med mindre annet er angitt omfatter en referanse til en spesiell forbindelse alle slike isomere former, innbefattende (helt eller delvis) racemiske og andre blandinger derav. Fremgangsmåter for fremstillingen (for eksempel asymmetrisk syntese) og separasjonen (for eksempel fraksjonert krystallisasjon og kromatografiske fremgangsmåter) av slike isomere former er enten kjente innen teknikken eller oppnås lett ved å tilpasse fremgangsmåten som her er beskrevet, eller kjente fremgangsmåter, på en kjent måte.

Med mindre annet er angitt omfatter en referanse til en spesiell forbindelse ioniske, salt, solvat og beskyttede former derav, for eksempel som omtalt ovenfor, så vel som dens forskjellige polymorfe former.

Det kan være hensiktsmessig eller ønskelig å fremstille, rense og/eller håndtere et tilsvarende salt av den aktive forbindelsen, for eksempel et farmasøytisk akseptabelt salt. Eksempler på farmasøytisk akseptable salter er omtalt i Berge et al., 1977, "Farmaceutically Acceptable Salts", J. Farm. Sei., Vol. 66, s. 1-19.

Dersom forbindelsen for eksempel er anionisk eller har en funksjonell gruppe som kan være anionisk (for eksempel -COOH kan være -COO"), så kan saltet dannes med et egnet kation. Eksempler på egnede uorganiske kationer omfatter, men er ikke begrenset til, alkalimetallioner, så som Na<+> og K+, jordalkalikationer så som Ca<2+>ogMg<2+>, og andre kationer så som Al<3+>. Eksempler på egnede organiske kationer omfatter ammoniumion (det vil si NH/) og substituerte ammoniumioner (for eksempel NH3R<+>, NH2R2<+>, NHR3<+>, NR4<+>). Eksempler på noen substituerte ammoniumioner er de som er avledet fra etylamin, dietylamin, disykloheksylamin, trietylamin, butylamin, etylendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin, benzylamin, fenylbenzylamin, kolin, meglumin og trometamin, så vel som aminosyrer, så som lysin og arginin. Et eksempel på et vanlig kvaternært ammoniumion er N(CH3)4<+.>

Dersom forbindelsen er kationisk eller har en funksjonell gruppe som kan være kanon-isk (-NH2 kan for eksempel være -NH3<*>), så kan et salt dannes med et egnet anion. Eksempler på egnede uorganiske anioner omfatter de som er avledet fra følgende uorganiske syrer: saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, svovelsyre, svovelsyrling, salpetersyre, salpetersyrling, fosforsyre og fosforsyrling. Eksempler på egnede organiske anioner omfatter, men er ikke begrenset til, de som er avledet fra følgende organiske syrer: eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glykolsyre, stearinsyre, palmitinsyre, melkesyre, eplesyre, pamoinsyre, vinsyre, sitronsyre, glukonsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, fenyleddiksyre, glutaminsyre, aspartinsyre, benzosyre, kanelsyre, pyruvinsyre, salisylsyre, sulfanilinsyre, 2-acetyoksybenzosyre, fumarsyre, toluensulfonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, etandisulfonsyre, oksalsyre, isetionsyre, valeriansyre og glukonsyre. Eksempler på egnede polymere anioner omfatter de som er avledet fra følgende polymere syrer: tanninsyre, karboksymetylcellulose.

Det kan være hensiktsmessig eller ønskelig å fremstille, rense og/eller håndtere tilsvarende solvat av den aktive forbindelsen. Betegnelsen "solvat" anvendes her i konvensjonell forstand for å referere til et kompleks av oppløst stoff (for eksempel aktiv forbindelse, salt av aktiv forbindelse) og oppløsningsmiddel. Dersom oppløsningsmidlet er vann, kan solvatet hensiktsmessig refereres til som et hydrat, for eksempel et mono-hydrat, et di-hydrat, et tri-hydrat og så videre.

Det kan være hensiktsmessig eller ønskelig å fremstille, rense og/eller håndtere den aktive forbindelsen i en kjemisk beskyttet form. Betegnelsen "kjemisk beskyttet form", som anvendt her, vedrører en forbindelse hvori én eller flere reaktive funksjonelle grupper er beskyttet mot uønskede, kjemiske reaksjoner, det vil si er i form av en beskyttet eller beskyttende gruppe (også kjent som en maskert eller maskerende gruppe eller en blokkert eller blokkerende gruppe). Ved beskyttelse av en reaktiv funksjonell gruppe kan reaksjoner omfattende andre ubeskyttede, reaktive, funksjonelle grupper, foregå uten å påvirke den beskyttede gruppen; den beskyttende gruppen kan fjernes, vanligvis i et etterfølgende trinn, uten i vesentlig grad å påvirke resten av molekylet. Se for eksempel Protective Groups in Organic Syntesis (T. Green and P. Wuts, Wiley, 1991).

For eksempel kan en hydroksylgruppe være beskyttet som en eter (-OR) eller en ester (-OC(=0)R), for eksempel som: en t-butyleter; en benzyl, benzhydryl (difenylmetyl) eller trityl(trifenylmetyl)-eter; en trimetylsilyl eller t-butyldimetylsilyleter; eller en acetylester (-OC(=0)CH3, -OAc).

For eksempel kan en aldehyd- eller ketongruppe beskyttes som henholdsvis et acetal eller ketal, hvori karbonylgruppen (>C=0) omdannes til en dieter (>C(OR)2), ved omsetning med for eksempel en primær alkohol. Aldehyd- eller ketongruppen regenereres lett ved hydrolyse ved anvendelse av et stort overskudd vann i nærvær av syre.

For eksempel kan en amingruppe beskyttes eksempelvis som et amid eller et uretan, for eksempel som: et metylamid (-NHCO-CH3); et benzyloksyamid (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); som et t-butoksyamid (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); et 2-bifenyl-2-propoksyamid (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), som et 9-fluorenylmetoksy-amid (-NH-Fmoc), som et 6-nitroveratryloksyamid (-NH-Nvoc), som et 2-trimetyl-silyletyloksyamid (-NH-Teoc), som et 2,2,2-trikloretyloksyamid (-NH-Troc), som et allyloksyamid (-NH-Alloc), som et 2(-fenylsulfonyl)etyloksyamid (-NH-Psec); eller i egnede tilfeller, som et N-oksid (>NO).

For eksempel kan en karboksylsyregruppe beskyttes som en ester, eksempelvis som: en Ci-7-alkylester (for eksempel en metylester; en t-butylester); en Ci-7-halogenalkylester (for eksempel en Ci^trihalogenalkylester); en triCi-7-alkylsilyl-Ci-7-alkylester; eller en C5-2o-aryl-Ci-7-alkylester (for eksempel en benzylester; en nitrobenzylester); eller som et amid, for eksempel som et metylamid.

For eksempel kan en tiolgruppe beskyttes som en tioeter (-SR), for eksempel som: en benzyltioeter; en acetamidometyleter (-S-CH2NHC(=0)CH3).

Det kan være hensiktsmessig eller ønskelig å fremstille, rense og/eller håndtere den aktive forbindelsen i form av et promedikament. Betegnelsen "promedikament" som anvendt her, vedrører en forbindelsen som, når den metaboliseres (for eksempel in vivo), gir den ønskede aktive forbindelsen. Typisk er promedikamentet inaktivt, eller mindre aktivt enn den aktive forbindelsen, men kan tilveiebringe fordelaktig håndtering, administrering eller metaboliske egenskaper.

For eksempel er visse promedikamenter estere av den aktive forbindelsen (for eksempel en fysiologisk akseptabel, metabolisk labil ester). Under metabolisme spaltes ester-gruppen (-C(=0)OR) for å gi det aktive legemidlet. Slike estere kan for eksempel dannes ved forestring av en hvilken som helst av karboksylsyregruppene (-C(=0)OH) i utgangsforbindelsen, med, om aktuelt, tidligere beskyttelse av en hvilken som helst annen reaktiv gruppe til stede i utgangsforbindelsen, etterfulgt av avbeskyttelse om det er påkrevd. Eksempler på slike metabolisk labile estere omfatter de hvori R er C1.7-alkyl (for eksempel -Me, -Et); Ci-7-aminoalkyl (for eksempel aminoetyl; 2-(N,N-dietyl-amino)etyl; 2-(4-morfolino)etyl); og acyloksy-Ci-7-alkyl (for eksempel acyloksymetyl; acyloksyetyl; for eksempel pivaloyloksymetyl; acetoksymetyl; 1-acetoksyetyl; 1-(1-metoksy-1 -metyl)etyl-karbonksyloksyetyl; 1 -(benzoyloksy)etyl; isopropoksykarbonyl-oksymetyl; 1-isopropoksy-karbonyloksyetyl; sykloheksyl-karbonyloksymetyl; 1-sykloheksyl-karbonyloksyetyl; sykloheksyloksy-karbonyloksymetyl; 1 -sykloheksyloksy-karbonyloksyetyl; (4-tetrahydropyranyloksy)karbonyloksymetyl; 1 -(4-tetrahydro-pyranyloksy)karbonyloksyetyl; (4-tetrahydropyranyl)karbonyloksymetyl og l-(4-tetra-hydropyranyl)karbonyloksyetyl).

Ytterligere egnede promedikamentformer omfatter fosfonat og glykolatsalter. Spesielt kan hydroksygrupper (-OH) overføres til fosfonatpromedikamenter ved omsetning med klordibenzylfosfltt, etterfulgt av hydrogenering, for å danne en fosfonatgruppe -0-P(=0)(OH)2. En slik gruppe kan spaltes ved fosfataseenzymer under metabolisme for å gi det aktive legemidlet med hydroksygruppen.

Videre aktiveres visse promedikamenter enzymatisk for å gi den aktive forbindelsen eller en forbindelse som etter ytterligere kjemisk reaksjon gir den aktive forbindelsen. For eksempel kan promedikamentet være et sukkerderivat eller annet glykosidkonjugat eller kan være et aminosyreesterderivat.

Akronymer

Av hensiktsmessige grunner er mange kjemiske enheter representert ved anvendelse av velkjente forkortelser, innbefattende, men ikke begrenset til, metyl (Me), etyl (Et), n-propyl (nPr), iso-propyl (iPr), n-butyl (nBu), tert-butyl (tBu), n-heksyl (nHex), sykloheksyl (cHex), fenyl (F), bifenyl (biF), benzyl (Bn), naftyl (naf), metoksy (MeO), etoksy (EtO), benzoyl (Bz) og acetyl (Ac).

Av hensiktsmessige grunner er mange kjemiske forbindelser representert ved anvendelse av velkjente forkortelser, innbefattende metanol (MeOH), etanol (EtOH), iso-propanol (i-PrOH), metyletylketon (MEK), eter eller dietyleter (Et20), eddiksyre (AcOH), diklormetan (metylenklorid, DCM), trifluoreddiksyre (TF A), dimetylformamid (DMF), tetrahydrofuran (TF) og dimetylsulfoksid (DMSO).

Syntese

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres ved et antall fremgangsmåter, eksempler er angitt nedenfor. Visse syntesefremgangsmåter er vist i Yamaguchi et al., J. Med. Chem., 1993, 36,4502-4068.

Generelt er et nøkkeltrinn i syntesen av disse forbindelsene addisjonen/innføringen av hydrazin, for derved å tilveiebringe de nabostilte nitrogenirngatomene i sentralenheten. Denne addisjon av hydrazin oppnås spesielt ved et ringinnføringstrinn i fremgangsmåtene eksemplifisert nedenfor.

Den dannede aromatiske ringen (representert ved -A-B-) derivatiseres vanligvis før fremgangsmåtene vist nedenfor, og utgangsmaterialer med den ønskede strukturen og substituentmønsteret er enten kommersielt tilgjengelige eller lett syntetiserbare.

Fremgangsmåte 2 eksemplifiserer en strategi hvor den aromatiske ringen allerede er substituert ved begynnelsen av syntesefremgangsmåten.

Den viste fremgangsmåten fører til forbindelser hvor Rn er H. De mulige substituentene ved denne stillingen kan adderes ved anvendelsen av et egnet elektrofil med egnede reaksj onsbetingelser.

Ytterligere derivatisering av gruppene på Rc kan utføres ved å anvende en rekke konvensjonelle fremgangsmåter, hvorav noen er illustrert i "ytterligere derivatiseringstrinn".

Fremgangsmåte 1

Dell: Syntese av 2-arylindan-l,3-dioner

Til en isavkjølt oppløsning av flalid eller ekvivalent (13,41 g, 0,1 mol) og det aromatiske aldehydet (0,1 mol) i en blanding av metanol (50 ml) og etylpropionat (50 ml) ble det tilsatt en oppløsning av natriummetoksid i metanol [natrium (9,20 g, 0,4 mol) i metanol (50 ml)] med temperaturen holdt under 10 °C. Oppløsningen ble deretter oppvarmet til forsiktig tilbakeløp i 3 timer, avkjølt til romtemperatur og helt på vann (500 ml). Blandingen ble vasket med eter (5 x 100 ml) og det vandige laget ble surgjort med eddiksyre og det faste stoffet filtrert fra. Dette ble deretter anvendt rått i det neste trinnet.

Del 2: Reaksjon av 2-arylindan-l,3-oner med hydrazinhydrat

En suspensjon av 2-arylindan-l,3-dion (20 ml) i hydrazinmonohydrat (40 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer, avkjølt og produktet ble frafiltrert. Det faste stoffet ble vasket med etanol.

Fremgangsmåte 2

Pivaloylklorid (120 g, 1 mol) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en omrørt opp-løsning av 2-metoksyanilin (123 g, 1 mol) og trietylamin (111 g, 1,1 mol) i 1,4-dioksan (1 200 ml), blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, deretter ble den helt i vann (3 000 ml). Produktet ble ekstrahert i etylacetat (3 x 300 ml), deretter ble de kombinerte ekstraktene tørket (MgSCM) og oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum for å gi N-(2-metoksyfenyl)pivalamid (198 g, 96 %) som et lavtsmeltende faststoff som ble anvendt uten ytterligere rensing.

n-butyllitium (1,6 M oppløsning i heksan; 200 ml, 0,32 mol) ble tilsatt dråpevis under nitrogen ved -10 °C til en omrørt oppløsning av N-(2-metoksyfenyl)pivalamid (27,6 g, 0,133 mol) i tetrahydrofuran (600 ml), blandingen ble tillatt og oppvarmes til romtemperatur, omrørt i ytterligere 2 timer, deretter ble den tilsatt til et stort overskudd av knust, fast karbondioksid. Blandingen ble tilsatt og oppvarmes til romtemperatur, 3 M saltsyre (200 ml) ble tilsatt og tetrahydrofuranet ble fjernet i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble samlet ved filtrering og krystallisert fra acetonitril for å gi 3-metoksy-2-pivalamidobenzosyre (21 g, 63 %) som et faststoff, smp. 117-120 °C. Konsentrasjon av væsken ga en andre porsjon (2,6 g, 8 %).

En omrørt blanding av 3-metoksy-2-pivalamidobenzosyre (20 g, 0,08 mol) og 7 M saltsyre (280 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, deretter avkjølt til 0 °C. En oppløsning av natriumnitritt (5,8 g, 0,09 mol) i vann (46 ml) ble tilsatt dråpevis ved

<5 °C, blandingen ble omrørt ved 0-5 °C i 2 timer, deretter ble en oppløsning av kalium-jodid (17,8 g, 0,11 mol) i vann (39 ml) tilsatt dråpevis ved 0-5 °C. Den omrørte blandingen ble oppvarmet ved 70-80 °C i 2 timer, deretter avkjølt i is. Produktet ble ekstrahert i etylacetat (3 x 300 ml), de kombinerte ekstraktene ble vasket med 20 % vandig natriumtiosulfatoppløsning (3 x 300 ml), det ble deretter tørket (MgS04) og opp-løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å etterlate 2-jod-3-metoksybenzosyre (13 g,

58 %) som et faststoff, smp. 142-146 °C.

En omrørt blanding av 2-jod-3-metoksybenzosyre (20 g, 0,07 mol; fremstilt i en fremgangsmåte lignende den beskrevet ovenfor), metanol (300 ml) og konsentrert svovelsyre (3,5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer, avkjølt til romtemperatur og tilsatt til vann (1 500 ml). Produktet ble ekstrahert i diklormetan (3 x 500 ml), de kombinerte ekstraktene ble vasket med 5 % vandig natriumhydroksidoppløsning (3 x 500 ml), de ble deretter tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi metyl-2-jod-3-metoksybenzoat (18,5 g, 90 %) som et faststoff, sm.pkt. 58-61 °C.

Det egnede substituerte fenylacetylenet (0,063 mol) ble tilsatt ved romtemperatur under nitrogen til en omrørt oppløsning av kopper(I)jodid (0,1 g, 6,3 mmol), bis(trifenyl-fosfin)palladium(n)diklorid (0,43 g, 6,3 mmol) og metyl-2-jod-3-metoksybenzoat

(18,5 g, 0,063 mol) i trietylamin (375 ml), blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer, deretter ble den tilsatt til 5 M saltsyre (1 000 ml). Produktet ble ekstrahert i etylacetat (3 x 400 ml), de kombinerte ekstraktene ble tørket (MgSCv) og oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum for å gi det metyl-3-metoksy-2-(substituerte fenyletynyl)-benzoatet som ble anvendt uten rensing.

En blanding av rått 3-metoksy-2-(substituert fenyletynyl)benzoat og 30 % vandig natriumhydroksidoppløsning (302 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer, avkjølt til romtemperatur og surgjort ved tilsetning av konsentrert svovelsyre. Produktet ble ekstrahert i eter (3 x 500 ml), de kombinerte ekstraktene ble vasket med 10 % vandig natriumkarbonatoppløsning (2 000 ml), deretter ble de tørket (MgSCu) og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi 4-metoksy-3-(substituert benzyliden)-ftalid som ble anvendt uten rensing.

En blanding av det rå 4-metoksy-3-(substituert benzyliden)ftalidet (14 g) og hydrazinhydrat (83 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer, deretter avkjølt til romtemperatur. Det resulterende faste stoffet ble samlet ved filtrering, vasket godt med etanol og tørket i vakuum for å gi den ønskede forbindelsen.

Substitusjonen av den aromatiske ringen i utgangsmaterialet kan endres om hensiktsmessig.

Fremgangsmåte 3

Dimetylfosfitt (11 g, 0,1 mol) deretter 2-formylbenzosyre (10,51 g, 0,07 mol) eller ekvivalent ble tilsatt dråpevis ved 0 °C under nitrogen til en omrørt oppløsning av natriummetoksid [fra natrium (2,3g) i metanol (80 ml)], blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, deretter ble den stoppet ved tilsetning av metansulfonsyre (10,6 g, 0,11 mol). Metanolen ble fjernet i vakuum, resten ble fordelt mellom diklormetan (200 ml) og vann (50 ml), deretter ble diklormetanoppløsningen vasket med vann (2 x 50 ml) og tørket (MgSC^). Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å etterlate dimetyl-3 -oksobenzo [c] furan-1 -ylfosfonat eller ekvivalent. ■

Litiumheksametyldisilazid (IM oppløsning i heksaner; 33 ml, 0,033 mol) ble tilsatt dråpevis under nitrogen ved -78 °C til en omrørt oppløsning av dimetyl-3-oksobenzo-[c] furan-1-ylfosfonat (8 g, 0,033 mol) eller ekvivalent i telrahydrofuran (300 ml), deretter ble blandingen omrørt ved -78 °C i 1 time. Det egnede arylalkylketonet (0,03 mol) ble tilsatt, blandingen ble omrørt ved -78 °C i 1 time, tillatt å oppvarmes til 0 °C, deretter ble den stoppet ved tilsetning av et overskudd av mettet, vandig ammoniumklorid-oppløsning. Den vandige fasen ble separert og ristet med diklormetan (100 ml), deretter ble de kombinerte organiske oppløsningene tørket (MgSCu) og oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Resten ble triturert med heksan (50 ml) og det resulterende faste stoffet ble samlet ved filtrering og lufttørket for å gi 3-(a-alkylaryliden)ftalid eller ekvivalent som ble anvendt uten ytterligere rensing.

En blanding av 3-(ct-alkylaryliden)ftalid (0,019 mol) eller ekvivalent og hydrazinhydrat (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer, deretter avkjølt til 0 °C. Det resulterende faste stoffet ble samlet ved filtrering, vasket godt med etanol og lufttørket for å gi den ønskede forbindelsen.

Ytterligere derivatisering

(a) Demetylering av 4-(metoksybenzyl)-l(2H)-ftalazinoner

Til en suspensjon av metoksybenzylftalazinonet eller ekvivalent (0,7 g, 2,65 mmol) i diklormetan (5 ml) under nitrogen ved romtemperatur ble det tilsatt en oppløsning av bortribromid i diklormetan (1 M, 6 ml, 6,0 mmol). Blandingen ble oppvarmet til til-bakeløp i 24 timer, avkjølt og helt i natriumhydroksid (10 %, 25 ml). Det organiske laget ble fjernet og det vandige laget ble surgjort (HC1) og det faste stoffet ble filtrert fra.

(b) Derivatisering av 4-(aminobenzyl)-l(2H)-ftalazinoner

Til en omrørt oppløsning av aminobenzylftalazinonet eller ekvivalent (0,6 g, 2,4 mmol) og trietylamin (0,24 g, 2,4 mmol) i 1,4-dioksan (50 ml) ble elektrofilen (2,4 mmol) tilsatt dråpevis. Blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer, avkjølt og helt på vann (100 ml). Det faste stoffet ble deretter frafiltrert og vasket med vann og etanol før tørking i vakuum.

(c) Acylering av hydroksybenzylftalazinoner

Acyleringen utføres generelt ved tilsetningen av det egnede syrekloridet til hydroksybenzylftalazinonet under egnede betingelser. Eksempler på dette er gitt nedenfor:

Til en omrørt oppløsning av hydroksybenzylftalazinonet eller ekvivalent (for eksempel 164) (0,7 g, 2,79 mmol) og trietylamin (0,28 g, 2,79 mmol) i 1,4-dioksan (40 ml) ble det dråpevis tilsatt acetylklorid (0,2 ml, 2,79 mmol). Blandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer, avkjølt og helt på vann (100 ml). Det faste stoffet ble deretter frafiltrert og vasket med vann og etanol før tørking i vakuum.

En omrørt suspensjon av hydroksybenzylftalazinonet (1,36 g, 5,41 mmol), trietylamin (0,61 g, 6,00 mmol) og 4-fluorbenzoylklorid (0,86 g, 5,41 mmol) i tørr 1,4-dioksan (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp, med utelukkelse av fuktighet (CaCh), i 2 timer og avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter helt på vann (250 ml) og det faste stoffet ble frafiltrert. Det rå faste stoffet ble deretter kokt i sykloheksan (10 ml), avkjølt og frafiltrert.

En omrørt suspensjon av hydroksybenzylftalazinon (0,70 g, 2,79 mmol) eller ekvivalent, trietylamin (0,4 ml, 2,79 mmol) og acetylklorid (0,2 ml, 2,79 mmol) i tørr 1,4-dioksan (40 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp under utelukkelse av fuktighet (CaCh) i 2 timer og avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter helt på vann (250 ml) og det faste stoffet frafiltrert.

Det egnede syrekloridet (0,24 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 4-(3-hydroksybenzyl)ftalazin-l(2H)-on (50 mg, 0,2 mmol) eller ekvivalent og trietylamin (33 ul) i 1,4-dioksan (0,5 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur mens reaksjonsforløpet ble overvåket ved hjelp av tic. I noen tilfeller var oppvarming under tilbakeløp nødvendig for å tvinge reaksjonen til å forløpe til fullførelse. Når reaksjonen var fullført ble blandingen fortynnet med is-vann og produktet ble ekstrahert i etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet, vandig natriumkloridoppløsning og tørket (MgSC<4), deretter ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Resten ble renset for å gi den påkrevde ester. Rensingen ble utført via preparativ skala HPLC på et "Gilson LC" ved å anvende en "Jones Chromatografy Genesis 4u C18"-kolonne ved å anvende gradienteluering mellom vandig trifluoreddiksyre og acetonitril som elueringsmiddel.

d) Derivatisering av 3-(aminobenzyl)-l(2H)-ftalazinoner

Til en omrørt oppløsning av aminobenzyltfalazinonet (160) (1,00 g, 40 mmol) eller ekvivalent i tørr 1,4-dioksan (25 ml) ved 40 °C ble det egnede isocyanatet (40 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer, avkjølt til romtemperatur og det faste stoffet filtrert fra.

Til en omrørt oppløsning av aminoftalazinonet (197) (1,00 g, 2,97 mmol) eller ekvivalent i acetonitril (25 ml) ble det tilsatt diglykolsyreanhydrid (0,35 g, 3,00 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og det faste stoffet ble filtrert fra. Det rå faste stoffet ble oppløst i NaOH (10 %; 20 ml) og filtrert gjennom celitt. Det vandige laget ble deretter surgjort og det faste stoffet filtrert fra.

Det egnede syrekloridet (0,2 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av aminobenzylftalazinonet 160 (0,05 g, 0,2 mmol) eller ekvivalent og trietylamin (33 ul) i 1,4-dioksan (0,5 ml), blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, deretter ble den fortynnet med vann (10 ml). Produktet ble samlet ved filtrering, vasket med vann (5 ml) og tørket i vakuum for å gi det ønskede amidet.

En blanding av aminobenzylftalazinonet 160 (0,5 g, 2 mmol) eller ekvivalent og 1,4-dioksan (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur inntil alt det faste stoffet var oppløst (5-15 min). Det egnede isocyanatet (2 mmol) ble tilsatt, blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, den ble deretter tillatt å stå ved romtemperatur i 18 timer. Det resulterende faste stoffet ble samlet ved filtrering, vasket godt med vann og tørket i vakuum for å gi det påkrevde ureidoproduktet.

Det egnede sulfonylkloridet (1 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av aminobenzylftalazinonet 160 (0,25 g, 1 mmol) eller ekvivalent i pyridin (10 ml), den omrørte blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, deretter ble den fortynnet med vann (200 ml). Det resulterende, faste stoffet ble samlet ved filtrering, vasket godt med vann og tørket i vakuum for å gi det påkrevde sulfonamidoproduktet.

Det egnede sulfonylkloridet (1 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av aminobenzylftalazinonet 160 (0,25 g, 1 mmol) eller ekvivalent og trietylamin (0,1 g, 1 mmol) i 1,4-dioksan (10 ml), den omrørte blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, deretter ble den fortynnet med vann (200 ml). Det resulterende, faste stoffet ble samlet ved filtrering, vasket godt med vann og tørket i vakuum for å gi det påkrevde sulfonamidoproduktet.

(e) Syntese av 227

Til en omrørt oppløsning av 4-fluorbenzoylklorid (159) (0,95 g, 5,97 mmol) i tørr 1,4-dioksan (50 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,60 g, 5,97 mmol) og aminobenzylftalazinon (1,50 g, 5,97 mmol) eller ekvivalent. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp under utelukkelse av fuktighet (CaCk) i 2 timer og avkjølt til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter helt på vann (250 ml) og det faste stoffet ble filtrert fra.

(f) Syntese av 239

Til en omrørt suspensjon av benzyloksymetoksybenzylftalazinonet (187) (5,00 g,

13,0 mmol) i diklormetan (11,5 ml) ble det under nitrogen tilsatt en oppløsning av bortribromid i diklormetan (1,0 M oppløsning, 4,4 ml, 4,40 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 2 4 timer, avkjølt til romtemperatur og helt i is/vann (250 ml). Blandingen ble deretter gjort basisk ved tilsats av fast natriumhydroksid og det organiske laget ble fjernet. Det vandige laget ble deretter vasket med diklormetan (3 x 50 ml) og surgjort med konsentrert HC1. Det faste stoffet ble filtrert fra, vasket med vann og lufttørket.

(g) Syntese av 247

En omrørt suspensjon av utgangsmetoksyforbindelsen (241) (1,50, 5,27 mmol) i en opp-løsning av bortribromid i diklormetan (1,0 M oppløsning, 12 ml, 12,0 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i 8 timer under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og helt i is/vann (250 ml). Blandingen ble deretter gjort basisk ved tilsetning av fast natriumhydroksid og det organiske laget ble fjernet. Det vandige laget ble deretter vasket med diklormetan (3 x 50 ml) og surgjort med konsentrert HC1. Det faste stoffet ble filtrert fra, vasket med vann og lufttørket.

(h) Syntese av 277

En oppløsning av karboksylsyren (276) (8 g, 0,028 mol) i diklormetan (240 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en omrørt blanding av disykloheksylkarbodiimid (5,8 g, 0,028 mol), 4-(dimetylamino)pyridin (0,2 g, 0,0014 mol), metanol (0,92 g, 0,028 mol) og diklormetan (40 ml), deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer og filtrert. Filterkaken ble vasket med diklormetan (280 ml), filtratet og vaske-oppløsningene ble kombinert og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble fortynnet med eter (1 000 ml), det resulterende bunnfallet ble fjernet ved filtrering, og det eterformige filtratet ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning (400 ml), 1,5 M saltsyre (400 ml), vann (400 ml) og mettet, vandig natrium-kloridoppløsning (400 ml). Oppløsningen ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi 277.

(i) Syntese av 278

En oppløsning av karboksylsyren (276) (3 g, 0,01 mol) i diklormetan (90 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til en omrørt blanding av disykloheksylkarbodiimid (2,2 g, 0,01 mol), 4-(dimetylamino)pyridin (0,08 g, 0,5 mol), anilin (0,9 g, 0,01 mol) og diklormetan (15 ml), deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer og filtrert. Filterkaken ble vasket med diklormetan (105 ml), filtratet og vaskeoppløsningene ble kombinert og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble fortynnet med eter (375 ml), den resulterende utfellingen ble fjernet ved filtrering, deretter ble det eterformige filtratet vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning (150 ml), 1,5 M saltsyre (150 ml), vann (150 ml) og mettet, vandig natriumklorid-oppløsning (150 ml). Oppløsningen ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi 278.

(j) Derivatisering av 197

3-klormetylbenzoylklorid (0,56 g, 3 mmol) ble tilsatt til en omrørt oppløsning av 197 (1 g, 3 mmol) og trietylamin (0,4 ml) i 1,4-dioksan (50 ml), blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, deretter ble den fortynnet med vann (100 ml). Produktet ble ekstrahert i etylacetat (3 x 50 ml), de kombinerte ekstraktene ble tørket (MgS04) og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble triturert med varm toluen (50 ml), den varme oppløsningen ble filtrert (celitt), sykloheksan (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble tillatt å avkjøles til romtemperatur. Det resulterende faste stoffet ble samlet

ved filtrering og tørket i vakuum for å gi 3-(klormetyl)-N-[2-morfolino-5-(l-okso-ftalazin-4-ylmetyl)fenyl]benzamid (1,32 g, 90 %) som et fast stoff, sm.pkt. 117-122 °C.

En blanding av 3-(klormetyl)-N-[2-morfolino-5-(l-oksoftalazin-4-ylmetyl)fenyl]benz-amid (0,66 g, 1,35 mmol), det egnede aminet (27 mmol) og 1,4-dioksan (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, avkjølt til romtemperatur og fortynnet med vann (100 ml) for å utfelle et klebrig faststoff. Det vandige laget ble fjernet ved dekantering og det gjenværende faste stoffet ble ekstrahert i etylacetat (3 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (50 ml), tørket (MgSC^), deretter ble det faste stoffet fjernet i vakuum. Resten ble triturert med varm toluen (50 ml), den varme oppløsningen ble separert ved dekantering fra uoppløselig materiale, sykloheksan (50 ml) ble tilsatt og blandingen ble tillatt å avkjøles til romtemperatur. Det resulterende faste stoffet ble samlet ved filtrering, vasket med sykloheksan (30 ml) og tørket i vakuum for å gi den ønskede forbindelsen.

(k) Syntese av 265

4-klorbutyrylklorid (1,26 g, 8,9 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av 197 (3 g,

8,9 mmol) og trietylamin (0,9 g, 8,9 mmol) i 1,4-dioksan (50 ml), blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, deretter ble den fortynnet med vann (100 ml), hvilket for-årsaket at et klebrig halvfast stoff ble utfelt. Den vandige fasen ble fjernet ved dekantering og resten ble triturert med varm etylacetat (100 ml). Den varme oppløsningen ble separert fra en uoppløselig rest og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble triturert med sykloheksan (50 ml) og det resulterende faste stoffet ble samlet ved filtrering og tørket i vakuum for å gi 4-klor-N-[2-morfolino-5-(l-oksoftalazin-4-ylmetyl)-fenyljbutyramid.

Anvendelse

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer aktive forbindelser som nærmere bestemt er aktive ved inhibering av aktiviteten PARP.

Betegnelsen "aktiv" som anvendt her, vedrører forbindelser som er i stand til å inhibere PARP-aktivitet og nærmere bestemt omfattes både forbindelser med intrinsikk aktivitet (legemidler), så vel som promedikamenter av slike forbindelser, hvilke promedikamenter selv kan vise liten eller ingen intrinsikk aktivitet.

Én analyse som hensiktsmessig kan anvendes for å bedømme PARP-inhiberingen som oppnås ved hjelp av en spesiell forbindelse, er beskrevet i eksemplene nedenfor.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for å inhibere aktiviteten av PARP i en celle, omfattende at cellen bringes i kontakt med en effektiv mengde av en aktiv forbindelse, fortrinnsvis i form av en farmasøytisk akseptabel sammensetning. En slik fremgangsmåte kan utføres in vitro eller in vivo.

For eksempel kan en prøve av celler dyrkes in vitro og en aktiv forbindelse bringes i kontakt med nevnte celler, og effekten av forbindelsen på cellene observeres. Som eksempler på "effekt" kan mengden av DNA-reparasjon som bevirkes innen en viss tid, bestemmes. Når den aktive forbindelsen finnes å utøve en innvirkning på cellene, kan dette anvendes som en prognostisk eller diagnostisk markør av virkningsfullheten av forbindelsen i fremgangsmåter for behandling av en pasient som bærer celler av den samme cellulære typen.

Betegnelsen "behandling" som anvendt heri i forbindelse med behandlingen av en lidelse, vedrører generelt behandling og terapi, enten av et menneske eller av et dyr (for eksempel innen veterinæranvendelser), hvori en viss ønsket terapeutisk effekt oppnås, for eksempel inhiberingen av forløpet av lidelsen, og omfatter en reduksjon i utviklings-hastigheten, et stopp i utviklingen av lidelsen, en lettelse av tilstanden og helbredelse av tilstanden. Behandling som en profylaktisk forholdsregel (det vil si profylakse) er også omfattet.

Betegnelsen "hjelpestoff slik den anvendes her, vedrører anvendelsen av aktive forbindelser i forbindelse med kjente terapeutiske fremgangsmåter. Slike fremgangsmåter omfatter cytotoksiske behandlinger av legemidler og/eller ioniserende stråling som anvendt ved behandlingen av forskjellige krefttyper.

Aktive forbindelser kan også anvendes som cellekulturadditiver for å inhibere PARP, for eksempel for å radiosensibilisere celler for kjente kjemo- eller ioniserende strålings-behandlinger in vitro.

Aktive forbindelser kan også anvendes som del av en in vftro-analyse, for eksempel for å bestemme om en kandidatvert sannsynligvis vil dra fordel av behandling med den aktuelle forbindelsen.

Administrering

Den aktive forbindelsen eller det farmasøytiske preparatet omfattende den aktive forbindelsen, kan administreres til et objekt ved en hvilken som helst hensiktsmessig administrasjonsmåte, enten systemisk/perifert eller ved stedet for den ønskede virkningen, innbefattende, men ikke begrenset til, oralt (for eksempel ved inntak); topisk (innbefattende for eksempel transdermalt, intranasalt, okulart, bukkalt og sub-lingualt); pulmonalt (for eksempel ved inhalering eller insuffleringsterapi ved anvendelse for eksempel av en aerosol, for eksempel gjennom munnen eller nesen); rektalt; vaginalt; parenteralt, for eksempel ved injeksjon innbefattende subkutan, intradermal, intramuskulær, intravenøs, intraarteriell, intrakardisk, intratekal, intraspinal, intra-kapsulær, subkapsulær, intraorbital, intraperitoneal, intratrakeal, subkutikulær, intra-artikulær, subaraknoid og intrasternal; ved implantat eller depot, for eksempel subkutant eller intramuskulært.

Objektet kan være en eukaryot, et dyr, et virveldyr, et pattedyr, en gnager (for eksempel et marsvin, en hamster, en rotte, en mus), murint (for eksempel en mus), canine (for eksempel en hund), felin (for eksempel en katt), ekvin (for eksempel en hest), en primat, simian (for eksempel en ape ("monkey or ape")), "monkey" (for eksempel marmoset, bavian), en ape (for eksempel gorilla, sjimpanse, orangutang, gibbon) eller et menneske.

Formuleringer

Selv om det er mulig for den aktive forbindelsen å administreres alene, er det fortrinnsvis til stede som et farmasøytisk preparat (for eksempel formulering) omfattende minst én aktiv forbindelse, som definert ovenfor, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, hjelpestoffer, eksipienser, fortynningsmidler, fyllstoffer, buffere, stabiliseirngsmidler, konserveringsmidler, smøremidler eller andre materialer som er vel kjente for fagmannen og eventuelt andre terapeutiske eller profylaktiske midler. Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse videre farmasøytiske preparater, som definert ovenfor, som kan fremstilles ved blanding av minst én aktiv forbindelse, som definert ovenfor, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere, hjelpestoffer, buffere, adjuvanser, stabiliseringsmidler eller andre materialer som her er beskrevet.

Betegnelsen "farmasøytisk akseptabel" som anvendt her, vedrører forbindelser, materialer, sammensetninger og/eller doseringsformer som, innenfor omfanget av sunn medisinsk vurdering, er egnede for anvendelse i kontakt med vevene av et objekt (for eksempel menneske) uten omfattende toksisitet, irritasjon, allergisk respons eller annet problem eller komplikasjon, i samsvar med et rimelig fordel/risikoforhold. Hver bærer, hjelpestoff og så videre må også være "akseptabelt" i den forstand at det er kompatibelt med de andre bestanddelene av formuleringen.

Egnede bærerstoffer, hjelpestoffer og så videre kan finnes i standard farmasøytiske tekster, for eksempel Remington's Farmaceutical Sciences, 18. utgave, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990.

Formuleringene kan hensiktsmessig foreligge i enhetsdoseform og kan fremstilles ved hvilke som helst fremgangsmåter som er velkjente innen den farmasøytiske teknikken. Slike fremgangsmåter omfatter trinnet med å bringe i kontakt den aktive forbindelsen og bæreren som utgjør én eller flere hjelpebestanddeler. Generelt fremstilles formuleringene ved uniformt og nært å bringe i kontakt den aktive forbindelsen med flytende bærere eller finfordelte, faste bærere eller begge deler, og deretter om nødvendig formgiving av produktet.

Formuleringer kan foreligge i form av væsker, oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer, siruper, tabletter, pastiller, korn, pulvere, kapsler, poser, piller, ampuller, suppositorier, pessarier, salver, geler, pastaer, kremer, sprayer, tåker, skum, lotions, oljer, boluser, latverger eller aerosoler.

Formuleringer egnede for oral administrering (for eksempel ved inntak) kan foreligge som atskilte enheter så som kapsler, poser eller tabletter, hver inneholdende en for-håndbestemt mengde av den aktive forbindelsen; som et pulver eller korn; som en oppløsning eller suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske; eller som en olje-i-vann-flytende emulsjon eller en vann-i-olje-flytende emulsjon; som en bolus; som en latverge eller som en pasta.

En tablett kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter, for eksempel kompre-sjon eller støping, eventuelt med én eller flere hjelpebestanddeler. Komprimerte tabletter kan fremstilles ved i en egnet maskin å komprimere den aktive forbindelsen i flytende form, så som et pulver eller granuler, eventuelt blandet med ett eller flere bindemidler (for eksempel povidon, gelatin, akasie, sorbitol, tragant, hydroksypropylmetylcellulose); fyllstoffer eller fortynningsmidler (for eksempel laktose, mikrokrystal-linsk cellulose, kalsiumhydrogenfosfat); smøremidler (for eksempel magnesiumstearat, talk, silisiumoksid); sprengmidler (for eksempel natriumstivelsesglykolat, tverrbundet povidon, tverrbundet natriumkarboksymetylcellulose); overflateaktive eller disperger-ende eller fuktende midler (for eksempel natriumlaurylsulfat); og konserveirngsmidler (for eksempel metyl-p-hydroksybenzoat, propyl-p-hydroksybenzoat, sorbinsyre). Støpte tabletter kan fremstilles ved støping i en egnet maskin av den pulveriserte forbindelsen fuktet med et inert, flytende fortynningsmiddel. Tablettene kan eventuelt belegges eller gis delelinje og kan formuleres slik at de tilveiebringer langsom eller kontrollert frigivelse av den aktive forbindelsen som finnes deri, ved for eksempel å anvende hydroksypropylmetylcellulose i varierende andeler for å tilveiebringe den ønskede frigivelsesprofilen. Tabletter kan eventuelt utstyres med et enterisk belegg for å tilveiebringe frigivelse i deler av tarmen utenom magen.

Formuleringer egnede for topisk administrering (for eksempel transdermal, intranasal, okular, buccal og sublingual) kan formuleres som en salve, krem, suspensjon, lotion, pulver, oppløsning, pasta, gel, spray, aerosol eller olje. Alternativt kan en formulering omfatte et plaster eller en forbinding, så som en bandasje eller adhesivt plaster impreg-nert med aktive forbindelser og eventuelt ett eller flere hjelpestoffer eller fortynningsmidler.

Formuleringer egnede for topisk administrering i munnen omfatter drops ("losenges") omfattende den aktive forbindelsen i en smaksatt basis, vanligvis sukrose og akasie eller tragant; pastiller omfattende den aktive forbindelsen i en inert basis, så som gelatin og glyserin, eller sukrose og akasie; og munnvaskevann omfattende den aktive forbindelsen i en egnet flytende bærer.

Formuleringer egnede for topisk administrering til øyet omfatter også øyendråper hvor den aktive forbindelsen er oppløst eller suspendert i en egnet bærer, spesielt et vandig oppløsningsmiddel for den aktive forbindelsen.

Formuleringer egnede for nasal administrering hvor bæreren er et fast stoff, omfatter et grovt pulver som har en partikkelstørrelse for eksempel i området på ca. 20 til ca.

500 um, som administreres ved den måten hvori et snus tas, for eksempel ved rask inhalering gjennom nesepassasjen fra en beholder av pulveret holdt nær opp til nesen. Egnede formuleringer hvori bæreren er flytende for administrering som for eksempel nesespray, nesedråper eller ved aerosoladministrering ved hjelp av forstøvingsinn-retninger, omfatter vandige eller oljeformige oppløsninger av den aktive forbindelsen.

Formuleringer egnede for administrering ved inhalering omfatter de som presenteres som en aerosolspray fra en trykksatt forpakning, med anvendelsen av et egnet driv-middel, så som diklordifluormetan, triklorfluormetan, diklortetrafluoretan, karbondioksid eller andre egnede gasser.

Formuleringer egnede for topisk administrering via huden omfatter salver, kremer og emulsjoner. Når den formuleres i en salve, kan den aktive forbindelsen eventuelt anvendes med enten en parafmisk eller en vannblandbar salvebasis. Alternativt kan de aktive forbindelsene formuleres i en krem med en olje-i-vann-krembasis. Om ønsket kan den vandige fasen av krembasisen for eksempel omfatte minst ca. 30 vekt% av en flerverdig alkohol, det vil si en alkohol som har to eller flere hydroksylgrupper, så som propylenglykol, butan-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glyserol og polyetylenglykol og blandinger derav. De topiske preparatene kan om ønsket omfatte en forbindelse som fremmer absorpsjon eller penetreringen av den aktive forbindelsen gjennom huden eller andre påvirkede områder. Eksempler på slike midler som fremmer dermal penetrering, omfatter dimetylsulfoksid og beslektede analoger.

Når den formuleres som en topisk emulsjon, kan den oljeformige fasen eventuelt omfatte utelukkende et emulgeringsmiddel (for øvrig kjent som en emulgent) eller den kan omfatte en blanding av minst ett emulgeringsmiddel med et fett eller en olje eller med både et fett og en olje. Fortrinnsvis er det hydrofile emulgeringsmidlet innbefattet sammen med et lipofilt emulgeringsmiddel som virker som et stabiliseirngsmiddel. Det er også foretrukket å innbefatte både en olje og et fett. Sammen utgjør emulgeringsmidlet (emulgeringsmidlene) med eller uten stabiliseirngsmiddel (midler), den såkalte emulgerende voksen, og voksen sammen med oljen og/eller fettet utgjør den såkalte emulgerende salvebasisen som danner den oljeformige, dispergerte fasen av krem-preparater.

Egnede emulgeringsmidler og emulsjonsstabilisatorer omfatter Tween 60, Span 80, cetostearylalkohol, myristylalkohol, glyserylmonostearat og natriumlaurylsulfat. Valget av egnede oljer eller fett for formuleringen er basert på å oppnå de ønskede kosmetiske egenskapene, siden opp løseligheten av den aktive forbindelsen i de fleste oljer som sannsynlig anvendes i farmasøytiske emulsjonspreparater, kan være meget lav. Følgelig bør kremen være et ikke-fettende, ikke-flekkdannende og vaskbart produkt med egnet konsistens for å unngå lekkasje fra tuber og andre beholdere. Rettkjedede eller forgrenede, mono- eller flerverdige alkylestere så som di-isoadipat, isocetylstearat, propylenglykoldiester av kokosnøttfettsyrer, isopropylmyristat, decyloleat, isopropyl-palmitat, butylstearat, 2-etylheksylpalmitat eller en blanding av estere med forgrenede kjeder kjent som Crodamol CAP, kan anvendes, idet de tre sistnevnte er foretrukne estere. Disse kan anvendes alene eller i kombinasjon avhengig av de påkrevde egenskapene. Alternativt kan lipider av høyt smeltepunkt, så som hvit, myk parafin og/eller flytende parafin eller andre mineraloljer, anvendes.

Preparater egnede for rektal administrering kan foreligge som et suppositorium med en egnet base omfattende for eksempel kakaosmør eller et salisylat.

Preparater egnede for vaginal administrering kan foreligge som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller sprayformulering som i tillegg til den aktive forbindelsen inneholder slike bærere som er kjent innen teknikken som egnede.

Preparater egnede for parenteral administrering (for eksempel ved injeksjon, innbefattende kutan, subkutan, intramuskulær, intravenøs og intradermal) omfatter vandige og ikke-vandige isotoniske, pyrogenfrie, sterile injeksjonsoppløsninger som kan inneholde antioksidanter, buffere, konserveringsmidler, stabiliseirngsmidler, bakteriostater og oppløste stoffer som gjør formuleringen isotonisk med blodet av den antatte mottakeren; og vandige og ikke-vandige sterile suspensjoner som kan omfattende suspenderende midler og fortykningsmidler, og liposomer eller andre mikropartikulære systemer som er utformet for å målrette forbindelsen til blodkomponenter eller ett eller flere organer. Eksempler på egnede isotoniske bærere for anvendelse i slike formuleringer, omfatter natriumkloridinjeksjon, Ringers oppløsning eller laktert Ringers injeksjon. Typisk er konsentrasjonen av den aktive forbindelsen i oppløsningen fra ca. 1 ng/ml til ca. 10 ug/ml, for eksempel fra ca. 10 ng/ml til ca. 1 ug/ml. Formuleringene kan være til stede i enhetsdose eller flerdoseforeglede beholdere, for eksempel ampuller og flasker, og kan lagres i en frysetørket (lyofilisert) tilstand som bare krever tilsetning av den sterile, flytende bæreren, for eksempel vann for injeksjoner, umiddelbart før anvendelse. Ekstemporerte injeksjonsoppløsninger og suspensjoner kan fremstilles fra sterile pulvere, korn og tabletter. Formuleringer kan være i form av liposomer eller andre mikropartikulære systemer som er utformet for å målrette den aktive forbindelsen til blodkomponenter eller ett eller flere organer.

Dosering

Det vil være åpenbart at de egnede doseringene av de aktive forbindelsene og preparater omfattende de aktive forbindelsene, kan variere fra pasient til pasient. Bestemmelse av den optimale doseringen vil generelt omfatte balansering av nivået av terapeutisk fordel, mot enhver fare eller uheldig bivirkning ved behandlingene som foretas. Det valgte doseringsnivået vil avhenge av en rekke faktorer omfattende, aktiviteten av den spesielle forbindelsen, administreirngsmåten, tiden for administrering, hastigheten for utskillelse av forbindelsen, varigheten av behandlingen, andre legemidler, forbindelser og/eller materialer anvendt i kombinasjon, og alder, kjønn, vekt, lidelse, generell helse og tidligere medisinsk historie for pasienten. Mengden av forbindelser og administreirngsmåten vil endelig avgjøres av legen, selv om doseringen generelt vil være for å oppnå lokal konsentrasjon på virkningsstedet som frembringer den ønskede effekten uten å forårsake vesentlige uheldige eller nedbrytende bivirkninger.

Administrering kan bevirkes i én dose, kontinuerlig eller intermitterende (det vil si i oppdelte doser ved egnede intervaller) gjennom behandlingsforløpet. Fremgangsmåter for å bestemme den mest effektive fremgangsmåten og doseringen av administrasjonen, er velkjente for fagmannen innen teknikken og vil variere med formuleringen anvendt for behandling, formålet for behandlingen, målcellen som behandles og objektet som behandles. Enkle eller flere administreringer kan utføres med doseringsnivået og mønsteret som velges av den behandlende legen.

Generelt er en egnet dose av den aktive forbindelsen i området fra ca. 100 ug til ca. 250 mg pr. kg kroppsvekt av objektet pr. dag. Når den aktive forbindelsen er et salt, en ester, promedikament eller lignende, beregnes den administrerte mengden på basis av utgangsforbindelsen og så økes den virkelige vekten som skal anvendes, proporsjonalt.

Syntesedata

Forbindelsene hvorav strukturene vist i tabell 1, med et nummer større enn 100, ble syntetisert i henhold til de ovenfor angitte syntesefremgangsmåtene - de karakteriser-ende data er angitt i det følgende. Forbindelsene i tabell 1 med et nummer lavere enn 100, er tilgjengelige fra Maybridge plc, Cornwall, GB.

Fremgangsmåte 1

(-A-B- = benzenring)

126; Ar = 4-klorfenyl

Utbytte, 31 %; sm.pkt. 218-220 °C; 8H 4,30 (2H, s), 7,30 (4H, s), 7,75-8,00 (3H, s), 8,25-8,45 (1H, m), 12,40 (1H, br s); m/z (M+H)<+-> 271 (100 %), 273 (35 %).

129; Ar = 4-bromfenyl

Utbytte, 59 %; sm.pkt. 232-235 °C; 8H 4,40 (2H, s), 7,30 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,60-7,95 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,40 (1H, br s); m/z (M+H)<+> 314 (100%), 316(95%).

131;Ar=l-naftyl

Utbytte, 58 %; sm.pkt. 228-231 °C; 8H 4,80 (2H, s), 7,25-8,50 (11H, m), 12,50 (1H, br s); m/z (M+H)<+-> 287 (100 %).

132; Ar = 4-fluorfenyl

Utbytte, 54 %; sm.pkt. 194-197 °C; 6H 4,30 (2H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,25-7,50 (1H, m), 7,75-8,00 (2H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,55 (1H,

br s); m/z (M+H)+ 255 (100 %).

138; Ar = 4-metoksyfenyl

Utbytte, 66 %; sm.pkt. 194-196 °C; 8H 3,70 (3H, s), 4,50 (2H, s), 6,85 (2H, d, J =

8,5 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,70-8,00 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,50 (1H,

br s); m/z (M+H)<+> 267 (100 %).

139; Ar = 4-metylfenyl

Utbytte, 80 %; sm.pkt. 205-207 °C; 8H 2,15 (3H, s), 4,25 (2H, s), 7,00-7,30 (4H, m), 7,60-7,95 (3H, m,), 8,25-8,45 (1H, m), 12,60 (1H, br s); m/z (M+H)<+-> 251 (100 %).

141; Ar = 2-fluorfenyl

Utbytte, 85 %; sm.pkt. 235-238 °C; 8H 4,40 (2H, s), 7,10-7,45 (4H, m), 7,70-8,05 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,40 (1H, br s); m/z (M+H)+ 255 (100 %).

142; Ar = 2-metoksyfenyl

Utbytte, 74 %; sm.pkt. 158-160 °C; 8H 3,70 (3H, s), 4,25 (2H, s), 6,70-6,95 (3H, m), 7,10-7,35 (1H, m), 7,60-7,95 (3H, m), 8,45-8,55 (1H, m), 11,15 (1H, br s); m/z (M+H)<+->281 (100%).

145; Ar = fenyl

Utbytte, 85 %; sm.pkt. 201-204 °C; 8H 4,45 (2H, s), 7,20-7,45 (5H, m), 7,75-8,00 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,40 (1H, br s); m/z (M+H)<+-> 237 (100 %).

151; Ar = 4-jodfenyl

Utbytte, 86 %; sm.pkt. 233-236 °C; 8H 4,20 (2H, s), 7,15 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,75-7,95 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,15 (1H, br s); m/z (M+H)<+> 362 (100 %).

159; Ar = 4-aminofenyl

Utbytte, 28 %; sm.pkt. 233-236 °C; 8H 4,15 (2H, s), 4,85 (2H, s), 6,50 (2H, d, J =

7,1 Hz), 7,00 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,75-7,95 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,50 (1H,

br s); m/z (M+H)<+-> 252 (100 %).

160; Ar = 3-aminofenyl

Utbytte, 95 %; sm.pkt. 178-180 °C; 8H 4,15 (2H, s), 5,00 (2H, br s), 6,35-6,55 (3H, m), 6,80-7,05 (1H, m), 7,75-7,90 (3H, m), 8,25-8,40 (1H, m); m/z (M+H)<+>> 252 (100 %).

163; Ar = 2-metylfenyl

Utbytte, 72 %; sm.pkt. 201-204 °C; 8H 2,15 (3H, s), 4,10 (2H, s), 6,95-7,25 (4H, m), 7,80-7,95 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,25 (1H, br s).

177; Ar = 4-pyridyl

Utbytte, 40 %; sm.pkt. 214-216 °C; 8H 4,25 (2H, s), 7,45 (2H, d, J = 5,7 Hz), 7,75-7,95 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 8,55 (2H, d, J = 5,7 Hz), 12,00 (1H, br s); m/z (M+H)<+> 238 (100 %).

178; Ar = 3-pyridyl

Utbytte, 62 %; sm.pkt. 196-199 °C; 8H 4,30 (2H, s), 7,25-7,45 (1H, m), 7,60-7,95 (4H, m), 8,25-8,45 (2H, m), 8,55 (1H, s), 12,15 (1H, br s); m/z (M+H)<+> 238 (100 %).

180; Ar = 3,4-metylendioksyfenyl

Utbytte, 59 %; sm.pkt. 225-228 °C; 8H 4,25 (2H, s), 6,00 (2H, s), 6,85-7,00 (3H, m), 7,70-7,95 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,25 (1H, br s) ; m/z (M+H)<+-> 281 (100 %).

186; Ar = 3-klorfenyl

Utbytte, 69 %; sm.pkt. 192-194 °C; 8H 4,30 (2H, s), 7,30-7,50 (3H, s), 7,75-8,00 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,60 (1H, br s); m/z (M+H)<+-> 271 (100 %), 273 (35 %).

187; Ar = 3-benzyloksy-4-metoksyfenyl

Utbytte, 51 %; sm.pkt. 150-152 °C; 8H 3,60 (3H, s), 4,20 (2H, s), 5,05 (2H, s), 7,30-7,50 (3H, s), 7,55 (5H, s), 7,75-8,00 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,50 (1H, br s); m/z (M-H)<+> 371(100 %).

191; Ar = 3-(trifluormetyl)fenyl

Utbytte, 71 %; sm.pkt. 195-198 °C; 8H 4,30 (2H, s), 7,50- 8,00 (7H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 11,60 (1H, br s); m/z (M+H)<+> 305 (100 %).

192; Ar = 3-fluorfenyl

Utbytte, 70 %; sm.pkt. 187-190 °C; 8H 4,30 (2H, s), 6,90-7,45 (4H, m), 7,75-8,00 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,30 (1H, br s); m/z (M+H)<+-> 255 (65 %).

193; Ar = 3-fenoksyfenyl

Utbytte, 52 %; sm.pkt. 146-148 °C; 8H 4,20 (2H, s), 6,80-7,50 (9H, m), 7,75-8,00 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,00 (1H, br s); m/z (M+H)+> 329 (45 %).

194; Ar = 3-benzyloksyfenyl

Utbytte, 83 %; sm.pkt. 177-180 °C; 8H 4,20 (2H, s), 5,00 (2H, s), 6,80-7,50 (9H, m), 7,75-8,00 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,00 (1H, br s).

198; Ar = 3-amino-4-tiomorfolinofenyl

Utbytte, 6 %; sm.pkt. 235-238 °C; 8H 2,75 (4H, br s), 2,95 (4H, br s), 4,10 (2H, s), 4,65 (2H, s), 6,50-6,85 (3H, m), 7,75-8,00 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,50 (1H, s); m/z (M+H)<+> 353 (100 %).

202; Ar = 3,4-difluorfenyl

Utbytte, 70 %; sm.pkt. 186-191 °C; 8H 4,25 (2H, br s), 7,00-7,55 (3H, m), 7,75-8,00 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,50 (1H, s); m/z (M-H)<+> 271 (100 %).

204; Ar = 3-nitro-4-pyrrolidinofenyl

Utbytte, 1 %; sm.pkt. 268-270 °C; 8H 2,75 (4H, br s), 3,10 (4H, br s), 4,10 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 8,15 Hz), 7,45 (1H, dd, J = <2 Hz og 8,15 Hz), 7,75-8,00 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,50 (1H, s); m/z (M+H)+ 351 (100 %).

211; Ar = 3-bromfenyl

Utbytte, 80 %; sm.pkt. 199-202 °C; 8H 4,35 (2H, s), 7,20-7,60 (4H, m), 7,75-8,00 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,40 (1H, s); m/z (M+H)<+-> 316 (95 %) og 318 (100 %).

222; Ar = 4-benzyloksy-3-metoksyfenyl

Utbytte, 29 %; sm.pkt. 173-175 °C; 8H 3,60 (3H, s), 4,10 (2H, s), 5,00 (2H, s), 6,60-6,95 (3H, m), 7,40 (5H, s), 7,75-8,00 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,50 (1H, s); m/z (M+H)<+->373 (100 %).

241; Ar = 4*fluor-3-metoksyfenyl

Utbytte, 55 %; sm.pkt. 211-214 °C; 8H 3,80 (3H, s), 4,25 (2H, s), 6,75-7,25 (3H, m), 7,75-8,00 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,50 (1H, s); m/z (M+H)+' 285 (100 %).

248; Ar = 2-fluorfenyl

Utbytte, 86 %; sm.pkt. 234-236 °C; 8H 4,30 (2H, s), 4,65 (2H, s), 7,00-7,45 (4H, m), 7,75-8,00 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,50 (1H, s); m/z (M+H)<+-> 255 (100 %).

249; Ar = 2-pyridyl

Utbytte, 84 %; sm.pkt. 180-184 °C; 8H 4,45 (2H, s), 7,10-7,45 (2H, m), 7,50-8,00 (4H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 8,45-8,55 (1H, m), 12,50 (1H, s); m/z (M+H)<+> 238 (100 %).

266; Ar = 2-fenyletyl

Utbytte, 9 %; sm.pkt. 124-126 °C; m/z (M)<+> 250 (70 % renhet).

276; Ar = 3-karboksyfenyl

Utbytte, 59 %; sm.pkt. 277-280 °C; 8H 4,40 (2H, s), 7,3-8,0 (7H, m), 8,1-8,4 (1H, m) og 12,60 (1H, s); m/z (M+H)+- 281 (88 % renhet).

Fremgangsmåte 2

279;R" = 4-metyl

Utbytte, 5 % over 7 trinn; sm.pkt. 215-217 °C; 8H 2,20 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,40 (2H, s), 7,10 (4H, s), 7,40 (1H, dd), 7,70-7,90 (2H, m) og 12,60 (1H, br s); m/z (M+H)+- 281 (100 % renhet).

Fremgangsmåte 3

(-A-B- = benzenring)

Mellomforbindelse: dimetyl-3-oksobenzo[c]furan-l-ylfosfonat, Utbytte, 90 %; sm.pkt. 95-96,5 °C.

283; Ar = fenyl, RL1= propyl

Utbytte, 49 % over 2 trinn; sm.pkt. 158-159 °C; 8H 0,90 (3H, t), 1,0-1,5 (2H, m), 1,8-2,5 (2H, m), 4,40 (1H, t), 7,1-7,4 (5H, m), 7,5-7,9 (3H, m), 8,4-8,6 (1H, m) og 12,0 (1H, br s); m/z (M+H)+ 279 (98 % renhet).

284 (funnet å være en 7:1 blanding av par av diastereoisomerer); ArCOR<L1> = 2-metyl-indanon

Utbytte, 46 % over 2 trinn; sm.pkt. 204-206 °C; 6H 0,70 og 1,10 (3H, 2 x d), 2,5-3,4 (3H, m), 4,50 og 5,1 (1H, 2 x d), 6,8-7,3 (4H, m), 7,95 (3H, s), 8,3-8,5 (1H, m) og 12,5 (1H, br s); m/z (M+H)<+> 277 (100 % renhet over 2 par av diastereoisomerer).

285; Ar = fenyl, R<L1> = metyl

Utbytte, 50 % over 2 trinn; sm.pkt. 169-171 °C; 8H 1,60 (3H, d), 4,80 (1H, q), 7,1-7,4 (5H, m), 7,7-7,9 (3H, m), 8,25-8,4 (1H, m) og 12,7 (1H, br s); m/z (M+H)<+> 251 (100 % renhet).

Ytterligere derivatisering

(a)

164; 4-hydroksy

Utbytte, 99 %; sm.pkt. 231-234 °C; 8H 4,15 (2H, s), 6,60 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,80-7,95 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,50 (1H, s); m/z (M+H)+ 253 (100 %).

165; 3-hydroksy

Utbytte, 68 %; sm.pkt. 198-201 °C; 8H 4,15 (2H, s), 6,50-6,80 (3H, m,), 6,95-7,10 (1H, m), 7,80-7,95 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,50 (1H, s); m/z (M+H)<+> 253 (100 %).

(b)

. 166; R" = 4-NHC(=0)CH3

Utbytte, 57 %; sm.pkt. 267-271 °C; 8H 2,00 (3H, s), 4,25 (2H, s), 7,25 (2H, d, J =

7,7 Hz), 7,55 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,75-7,95 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 9,80 (1H, s), 12,50 (1H, br s); m/z (M+H)<+-> 294 (100 %).

167; R" = 4-NHC(=0)F

Utbytte, 87 %; sm.pkt. 293-296 °C; 8H 4,25 (2H, s), 7,20-8,00 (12H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 10,15 (1H, s), 12,50 (1H, s); m/z (M+H)<+> 356 (100 %).

169; R" = 3-NHC(=0)-2-tienyl

Utbytte, 72 %; sm.pkt. 232-235 °C; 8H 4,25 (2H, s), 7,00-7,45 (3H, m), 7,55-7,65 (2H, m), 7,75-7,95 (5H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 10,10 (1H, s), 12,50 (1H, br s); m/z (M+H)<+->362 (100 %).

170; R" = 3-NHC(=0)-4-fluorfenyl

Utbytte, 68 %; sm.pkt. 257-261 °C; 8H 4,25 (2H, s), 7,00-7,50 (4H, m), 7,55-8,25 (8H, m), 10,15 (1H, s), 12,50 (1H, br s); m/z (M+H)<+> 374 (100 %).

171;R" = 3-NHC(=0)F

Utbytte, 78 %; sm.pkt. 261-264 °C; 8H 4,25 (2H, s), 7,05-7,95 (12H, m), 10,05 (1H, s), 12,50 (1H, s); m/z (M+H)<+-> 356 (100 %).

172; R" = 3-NHC(=0)CH3

Utbytte, 55 %; sm.pkt. 270-272 °C; 8H 2,00 (3H, s), 4,25 (2H, s), 7,00-7,50 (4H, m), 7,75 (3H, s), 8,25-8,45 (1H, m), 9,80 (1H, s), 12,50 (1H, br s); m/z (M+H)<+> 294 (100 %).

233; R" = 3-NHC(=0)CH(Et)F

Utbytte, 82 %; sm.pkt. 150-154 °C; 8H 0,90 (3H, t), 1,50-2,25 (2H, m), 3,20-3,55 (1H, m), 4,25 (2H, s), 7,0-7,90 (12H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 9,95 (1H, br s) og 12,50 (1H, br s); m/z (M+H)<+-> 398 (88 % renhet).

(c) (i)

179; Utbytte, 45 %; sm.pkt. 161-164 °C; 8H 2,15 (3H, s), 4,25 (2H, s), 6,90-7,35 (4H, m), 7,75-7,95 (3H, s), 8,25-8,45 (1H, m), 12,50 (1H, br s); m/z (M+H)<+-> 295 (100 %).

(c) (ii)

212; Utbytte, 55 %; sm.pkt. 184-187 °C; 8H 3,55 (2H, s), 7,10-7,50 (6H, m), 7,75-8,05 (3H, m), 8,10-8,45 (3H, m), 12,55 (1H, s).

(c) (iii)

213; Utbytte, 12 %; sm.pkt. 193-196 °C; 8H 2,20 (3H, s), 3,55 (2H, s), 7,10 (4H, dd, J = 8,2 Hz), 7,75-8,00 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 12,55 (1H, s).

(c) (iv)

289; RE = 11-C9H19; m/z (M+H)<+> 407 (renhet >95 %).

290; RE = l-fenylsulfonylindol-3-yl

291; RE = 4-(N,N-dipropylsulfamoyl)fenyl; m/z (M+H)<+> 520 (renhet >95 %).

292; RE = 2-(4-metoksyfenoksy)-5-nitrofenyl; m/z (M+H)<+-> 524 (renhet >95 %).

293; RE = 4-(4-klorfenylsulfonyl)-3-metyl-2-tienyl; m/z (M+H)+ 551 (renhet >95 %).

294; RE = 5-(2,3-dihyclrobenzo[b]furan-5-yl)-4-metyltiazol-5-yl; m/z (M+H)<+> 496 (renhet >95 %).

295; RE = 2-(2-tienyl)tiazol-4-yl; m/z (M+H)<+-> 446 (renhet >95 %).

296; RE = 3-metyl-5-(5-metylisoksazol-3-yl)isoksazol-4-yl; m/z (M+H)<+> 443 (renhet

>95 %).

298; RE = 5-(4-klorfenyl)-2-(trifluormetyl)-3-furyl; m/z (M+H)<+-> 525 (renhet >95 %).

299; RE = 2-(4-metylfenyltio)-3-pyridyl

300; RE = kinoksalin-6-yl; m/z (M+H)<+-> 409 (renhet >85 %).

601; RE = 2-klor-3,4-dimetoksystyryl; m/z (M+H)<+>> 477 (renhet >90 %).

602; RE = 5-fenyloksazol-4-yl; m/z (M+H)+- 424 (renhet >85 %).

603; RE = l-benzyloksykarbonylpiperid-4-yl; m/z (M+H)<+> 498 (renhet >95 %).

604; RE = l-(4-metoksyfenyl)-5-metylpyrazol-4-yl; m/z (M+H)<+-> 467 (renhet >95 %).

605; RE = 4-n-heksylfenyl; m/z (M+H)<+>> 441 (renhet >95 %).

607; RE = 4-n-propylfenyl; m/z (M+H)<+> 399 (renhet >95 %).

608; RE = 6-fluor-l,3-benzodioksan-8-yl; m/z (M+H)<+> 433 (renhet >95 %).

609; RE = 2,4,5-trifluor-3-metoksyfenyl; m/z (M+H)<+-> 441 (renhet >95 %).

610; RE = sykloheksyl; m/z (M+H)<+-> 363 (renhet >95 %).

611; RE = 4-brom-l-etyl-3-metylpyrazol-5-yl

612; RE = 2-klor-4-pyridyl; m/z (M+H)<+-> 392/394 (renhet >95 %).

613; RE = syklopropyl; m/z (M+H)<+> 321 (renhet >95 %).

614; RE = 5-metyl-2-(trifluormetyl)-3-furyl; m/z (M+H)<+> 429 (renhet >95 %).

615; RE = syklobutyl; m/z (M+H)<+>> 335 (renhet >95 %).

616; RE = 2-klor-6-metyl-4-pyridyl

617; RE = l-(4-klorfenoksy)-l-metyletyl; m/z (M+H)<+> 446/451 (renhet >95 %).

618; RE = 2-tienyl; m/z (M+H)<+> 363 (renhet >90 %).

619; RE = 3,4-metylendioksyfenyl; m/z (M+H)+> 401 (renhet >95 %).

620; RE = n-heptyl; m/z (M+H)<+> 379 (renhet >95 %).

621; RE = 3-klorpropyl; m/z (M+H)<+-> 357/359 (renhet >95 %).

622; RE = 5-metylisoksazol-3-yl; m/z (M+H)<+-> 362 (renhet >95 %).

623; RE = l-t-butyl-5-metylpyrazol-3-yl; m/z (M+H)<+-> 417 (renhet >90 %).

624; RE = 3-fenyltiazol-4-yl; m/z (M+H)<+> 440 (renhet >95 %).

625; RE = 3-t-butyl-l-(2,4-diklorbenzyl)pyrazol-5-yl

626;R<E>=l-kloretyl

627; RE = 3,4-dihydro-2H-l,5-benzodioksepin-7-yl

628 ; RE = 1-etylpentyl; m/z (M+H)<+-> 379 (renhet >90 %).

629; RE = l-benzyloksykarbonyl-2,3-dihydroindol-2-yl; m/z (M+H)<+-> 532 (renhet

>90 %).

630; RE = 2-klor-l,l-dimetyletyl; m/z (M+H)<+> 371/373 (renhet >95 %).

631; RE = 1-propenyl; m/z (M+H)<+-> 321 (renhet >95 %).

(d) (i)

215; Ar = fenyl

Utbytte, 31 %; sm.pkt. 254-257 °C; 8H 3,55 (2H, s), 6,80-7,50 (13H, m), 7,85 (1H, s), 9,55 (1H, s); m/z (M+H)<+> 371 (100 %).

216; Ar = 4-fluorfenyl

Utbytte, 79 %; sm.pkt. 240-244 °C; 8H 3,55 (2H, s), 6,80-7,50 (12H, m), 8,50 (1H, s), 9,55 (1H, s); m/z (M+H)<+> 389 (100 %).

(d) (ii)

206; Utbytte, 12 %; sm.pkt. 125-126,5 °C; 8H 2,65 (4H, br s), 3,70 (4H, br s), 4,20 (2H, s), 4,30 (4H, s), 7,00-7,15 (2H, m), 7,65-8,00 (3H, m), 8,25-8,45 (2H, m), 9,60 (1H, s), 12,55 (1H, s).

(d) (iii)

640; RA = syklobutyl

Utbytte, 77 %; m/z (M+H)+ 334 (96 % renhet).

641; RA = 5-metyl-2-(trifluormetyl)-3-furyl Utbytte, 50 %; m/z (M+H)<+> 428 (97 % renhet).

642; RA = 4-brom-l-etyl-3-metylpyrazol-5-yl Utbytte, 97 %; m/z (M+H)<+> 466/468 (100 % renhet).

643; RA = 2-tienyl

Utbytte, 100 %; m/z (M+H)<+> 362 (93 % renhet).

644; RA = 5-metylisoksazol-3-yl Utbytte, 99 %; m/z (M+H)<+-> 361 (100 % renhet).

645; RA = 3,4-metylendioksyfenyl Utbytte, 100 %; m/z (M+H)<+-> 400 (94 % renhet).

646; RA = l-t-butyl-5-metylpyrazol-3-yl Utbytte, 96 %; m/z (M+H)<+-> 416 (97 % renhet).

647; RA = 1-etylpentyl

Utbytte, 80 %; m/z (M+H)<+> 378 (100 % renhet).

648; RA = n-heptyl

Utbytte, 76 %; m/z (M+H)<+-> 378 (100 % renhet).

649; RA= 1-kloretyl

Utbytte, 65 %; m/z (M+H)+ 342/344 (100 % renhet).

650; RA= 1-propenyl

Utbytte, 91 %; m/z (M+H)<+-> 320 (97 % renhet).

651; RA = 3,4-dihydro-2H-l,5-benzodioksepin-7-yl Utbytte, 93 %; m/z (M+H)<+> 428 (97 % renhet).

652; RA = 2-klor-6-metyl-4-pyridyl Utbytte, 77 %; m/z (M+H)+- 405/407 (100 % renhet).

653; RA = 2-klor-4-pyridyl

Utbytte, 87 %; m/z (M+H)<+-> 391/393 (100 % renhet).

654; RA = l-(4-klorfenoksy)-l-metyletyl Utbytte, 89 %; m/z (M+H)<+> 448/450 (100 % renhet).

655; RA = 4-(trifluormetoksy)fenyl Utbytte, 100 %; m/z (M+H)<+> 440 (100 % renhet).

656; RA = sykloheksyl

Utbytte, 75 %; m/z (M+H)+ 362 (97 % renhet).

657; RA = 6-fluor-l,3-benzodioksan-8-yl Utbytte, 87 %; m/z (M+H)<+-> 432 (97 % renhet).

658; RA = 4-propylfenyl

Utbytte, 79 %; m/z (M+H)<+-> 398 (100 % renhet).

659; RA = 2,4,5-trifluor-3-metoksyfenyl Utbytte, 83 %; m/z (M+H)<+-> 440 (100 % renhet).

667; RA = 2-klor-3,4-dimetoksystyryl Utbytte, 76 %; m/z (M+H)+ 476/478 (100 % renhet).

668;RA = 4-heksylfenyl

Utbytte, 63 %; m/z (M+H)<+> 440 (100 % renhet).

669; RA = 2-(4-metylfenoksy)-3-pyridyl Utbytte, 41 %; m/z (M+H)<+-> 463 (97 % renhet).

670; RA = 2-(4-metylfenyltio)-3-pyridyl Utbytte, 100 %; m/z (M+H)<+> 479 (88 % renhet).

671; RA = kinoksalin-6-yl

Utbytte, 86 %; m/z (M+H)<+> 408 (100 % renhet).

672; RA = l-benzyloksykarbonylpiperid-4-yl

Utbytte, 84 %; m/z (M+H)<+> 497 (95 % renhet).

673; RA = l-(4-metoksyfenyl)-5=metylpyrazol-4-yl Utbytte, 76 %; m/z (M+H)<+-> 466 (97 % renhet).

674; RA = 5-(2-pyridyl)-2-tienyl

Utbytte, 66 %; m/z (M+H)<+-> 439 (100 % renhet).

675; RA = 5-fenyloksazol-4-yl

Utbytte, 63 %; m/z (M+H)<+> 423 (100 % renhet).

676; RA = 3-metyl-5-(5-metylisoksazol-3-yl)isoksazol-4-yl Utbytte, 49 %; m/z (M+H)<+> 442 (100 % renhet).

677; RA = 2(2-tienyl)isotiazol-4-yl Utbytte, 70 %; m/z (M+H)<+-> 445 (100 % renhet).

678; RA = 2-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl)-4-metyltiazol-5-yl Utbytte, 96 %; m/z (M+H)<+-> 495 (100 % renhet).

679; RA = 5-(4-klorfenyl)-2-(trifluormetyl)-3-furyl Utbytte, 95 %; m/z (M+H)<+> 524/526 (98 % renhet).

680; RA = 3,5-bis-(trifluormetyl)fenyl Utbytte, 69 %; m/z (M+H)<+-> 492 (100 % renhet).

681; RA = 4-(4-klorfenylsulfonyl)-3-metyl-2-tienyl Utbytte, 45 %; m/z (M+H)<+> 550/552 (100 % renhet).

682; RA = l-benzyl-3-t-butylpyrazol-5-yl Utbytte, 94 %; m/z (M+H)<+> 492 (98 % renhet).

683; RA = l-fenylsulfonylindol-3-yl Utbytte, 90 %; m/z (M+H)<+> 535 (100 % renhet).

684; RA = n-nonyl

Utbytte, 75 %; m/z (M+H)<+-> 406 (94 % renhet).

685; RA = 2-(4-metoksyfenoksy)-5-nitrofenyl

Utbytte, 98 %; m/z (M+H)+> 523 (100 % renhet).

686; RA = propyl

Utbytte, 56 %; m/z (M+H)+ 322 (92 % renhet).

687; RA = etyl

Utbytte, 68 %; m/z (M+H)+ 308 (97 % renhet).

688; RA = 1-metyletyl

Utbytte, 100 %; m/z (M+H)<+> 322 (100 % renhet),

(d) (iv)

691; R = 6-fluor-l,3-benzodioksan-8-yl

Utbytte, 100 %; sm.pkt. 250-254 °C (krymper 142-146 °C); m/z (M+H)<+> 447 (100 % renhet).

692; R = 3,4-dihydro-2H-l,5-benzodioksepin-7-yl

Utbytte, 71 %; sm.pkt. 205-208 °C; m/z (M+H)<+-> 443 (100 % renhet).

693; R = l-benzyloksykarbonylpiperid-4-yl

Utbytte, 78 %; sm.pkt. 216-219 °C; m/z (M+H)+ 512 (100 % renhet).

694; R = propyl

Utbytte, 75 %; sm.pkt. 205-208 °C; 8H 0,80 (3H, t), 1,2-1,7 (2H, m), 3,0 (2H, q), 4,20 (2H, s), 6,0 (1H, br s), 6,8-7,3 (4H, m), 7,7-7,95 (3H, m), 8,3-8,45 (2H, m) og 12,55 (1H, s); m/z (M+H)<+-> 337 (100 % renhet).

698; R = 2,3-dihydrobenzo[b]furan-5-yl

Utbytte, 88 %; sm.pkt. 251-254 °C; 6H 3,1 (2H, t), 4,25 (2H, s), 4,5 (2H, t), 6,6 (1H, d), 6,8-6,4 (6H, m), 7,7-7,9 (3H, m), 8,2-8,4 (2H, m), 9,0 (1H, s) og 12,55 (1H, s); m/z (M+H)<+> 413 (94 % renhet).

699; R = 3-metoksyfenyl

Utbytte, 67 %; sm.pkt. 195-200 °C; 5H 3,7 (3H, s), 4,25 (2H, s), 6,4-6,6 (1H, m), 6,8-7,3 (7H,.m), 9,7-9,9 (3H, m), 8,2-8,4 (1H, m), 8,6-8,7 (2H, m) og 12,25 (1H, s); m/z (M+H)<+> 401 (100 % renhet).

700; R = 2-(trifluormetoksy)fenyl

Utbytte, 84 %; sm.pkt. 229-231°C; 6H 4,25 (2H, s), 6,9-7,3 (7H, m), 9,7-9,9 (3H, m), 8,2-8,4 (3H, m) 11,25 (1H, s) og 12,25 (1H, s); m/z (M+H)<+-> 455 (100 % renhet).

701; R = 5-metyl-3-fenylisoksazol-4-yl

Utbytte, 39 %; sm.pkt. 256-258 °C; m/z (M+H)<+-> 452 (97 % renhet).

704;R = 2-etoksyfenyl

Utbytte, 77 %; sm.pkt. 174-178 °C; m/z (M+H)<+-> 415 (100 % renhet).

705; R = 4-butylfenyl

Utbytte, 78 %; sm.pkt. 201-205 °C; 8H 0,80 (3H, t), 1,0-1,8 (4H, m), 2,5 (2H, m), 4,25 (2H, s), 6,9-7,4 (8H, m), 9,7-9,9 (3H, m), 8,2-8,6 (3H, m) og 12,25 (1H, s); m/z (M+H)<+> 427 (100 % renhet).

706; R = butyl

Utbytte, 65 %; sm.pkt. 225-227 °C; m/z (M+H)<+-> 351 (96 % renhet).

(d) (v) (a)

697; R = metyl

Utbytte, 78 %; sm.pkt. 192-194 °C; m/z (M+H)<+> 330 (100 % renhet),

(d) (v) (b)

702; R = 4-acetamidofenyl

Utbytte, 67 %; sm.pkt. 263-265 °C; m/z (M+H)<+-> 449 (97 % renhet).

703; R = 5-(2-pyridyl)-2-tienyl

Utbytte, 80 %; sm.pkt. 258-261 °C; m/z (M+H)<+-> 475 (100 % renhet),

(e)

227; Utbytte, 31 %; sm.pkt. 124-125,5 °C; 5H 4,25 (2H, s), 7,20-7,50 (4H, m), 7,60-8,45 (8H, m), 10,20 (1H, m), 12,55 (1H, m); m/z (M-H)<+-> 372 (20 %).

(<f>)

239; Utbytte, 68 %; sm.pkt. 230-232 °C; 8H 3,65 (2H, s), 4,10 (3H, s), 6,50-7,00 (3H, m), 7,75-8,00 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 8,50-9,00 (1H, br s), 12,50 (1H, br s); m/z (M+H)<+-> 283 (100 %).

(g)

247; Utbytte, 89 %; sm.pkt. 228-231 °C; 6H 4,25 (2H, s), 6,60-7,05 (3H, m), 7,80-8,00 (3H, m), 8,25-8,45 (1H, m), 9,80 (1H, s), 12,55 (1H, s); m/z (M+H)<+> 271 (65 %).

00

277; Utbytte, 36 %; sm.pkt. 157-162 °C; 8H 3,80 (3H, s), 4,40 (2H, s), 7,3-8,0 (7H, m), 8,2-8,4 (1H, m) og 12,60 (1H, s).

(i)

278; Utbytte, 6 %; sm.pkt. 131-139 °C; 8H 4,40 (2H, s), 7,3-7,9 (12H, m), 8,2-8,4 (1H, m), 10,20 (1H, s) og 12,60 (1H, s); m/z (M+H)<+-> 356 (79 % renhet).

■G)

253;R<N1>R<N2>NH = morfolin

Utbytte, 19 % over 2 trinn; sm.pkt. 118-120 °C; 8H 2,3-2,6 (4H, m), 2,7-2,9 (4H, m), 3.4- 3,9 (10H, m) 4,35 (2H, s), 7,0-8,3 (11H, m) 9,70 (1H, s) og 12,30 (1H, s); m/z (M+H)+ 540 (95 % renhet).

254;R<N1>R<N2>NH = pyrrolidin

Utbytte, 42 % over 2 trinn; sm.pkt. 110-113 °C; 8H 1,6-1,8 (4H, m), 2,3-2,6 (4H, m), 2,7-2,9 (4H, m), 3,6-3,9 (6H, m), 4,35 (2H, s), 7,2-8,3 (11H, m) 9,70 (1H, s) og 12,60 (lH,s).

(k)

265;

Utbytte, 46 %; sm.pkt. dekomponerer >75 °C; 8H 1,9-2,2 (2H, m), 2,7-2,85 (4H, m), 3.5- 3,9 (8H, m), 4,20 (2H, s), 7,0 (1H, s), 7,7-8,2 (6H, m), 8,80 (1H, s) og 12,50 (1H, s).

Biologisk testing

For å bedømme den inhibitoriske virkningen av forbindelsene ble følgende analyse anvendt for å bestemme ICso-verdier.

Mammalisk PARP, isolert fra Hela cellekjerneekstrakt, ble inkubert med Z-buffer

[25 mM Hepes (Sigma); 12,5 mM MgCl2 (Sigma); 50 mM KC1 (Sigma); 1 mM DTT (Sigma); 10 % Glycerol (Sigma) 0,001 % NP-40 (Sigma); f 7,4] i 96 brønns FlashPlates (VAREMERKE) (NEN, UK) og varierende konsentrasjoner av nevnte inhibitorer, ble tilsatt. Alle forbindelser var fortynnet i DMSO og ga endelige analysekonsentrasjoner på mellom 10 og 0,01 uM, med DMSO ved en endelig konsentrasjon på 1 % pr. brønn. Det samlede analysevolumet pr. brønn var 40 ul.

Etter 10 minutters inkubering ved 30 °C ble reaksjonene initiert ved tilsetning av en

10 ul reaksjonsblanding, inneholdende NAD (5 uM), H-NAD og 30mer dobbelt-kjedede DNA-oligos. Designerte positive og negative reaksjonsbrønner ble utført i kombinasjon med forbindelsesbrønner (ukjente) for å beregne % enzymaktiviteter. Platene ble deretter ristet i 2 minutter og inkubert ved 30 °C i 45 min.

Etter inkuberingen ble reaksjonene stoppet ved tilsetning av 50 ul 30 % eddiksyre til hver brønn. Platene ble deretter ristet i 1 time ved romtemperatur.

Platene ble overført til en "TopCount NXT" (Packard, GB) for scintillasjonstelling. Verdier registrert er tellinger pr. minutt (cpm) etter en 30 sekunders telling av hver brønn.

% enzymaktivitet for hver forbindelse beregnes deretter ved å anvende følgende ligning:

Noen resultater er angitt i detalj i tabell 1 som ICso-verdier (konsentrasjonen hvorved 50 % av enzymaktiviteten er inhibert), som bestemmes over et område av forskjellige konsentrasjoner, normalt fra 10 uM ned til 0,01 uM. Slike ICso-verdier anvendes som sammenlignbare verdier for å identifisere forøkede forbindelsesstyrker.

Som sammenligning ble IC50 av 100 (l(2H)-ftalazinon bestemt ved å anvende den ovenfor omtalte testen til å være 7,2 uM.

De følgende forbindelsene ble testet og hadde ICso-verdier på mindre enn eller lik

1 uM: 233,278,279,294,295,601, 604,624, 640-659,667-678 og 680-706.

3 uM: 253,254,265 og 619.

De følgende forbindelsene ble testet og hadde ICso-verdiér på mindre enn eller lik

5 uM: 266,283,284 og 285.

Doseforsterkningsfaktoren (DEF - Dose Enhancing Factor) er et forhold mellom økningen av cellevekstinhibering fremkalt ved hjelp av testforbindelsen i nærvær av bleomycin sammenlignet med bleomycin alene. Testforbindelsene ble anvendt ved en fiksert konsentrasjon på 25 uM. Bleomycin ble anvendt ved en konsentrasjon på

0,5 ng/ml. DEF ble beregnet fra formelen:

hvor

Vekstrc er cellevekst i nærvær av testforbindelsen;

Vekstkontroii er cellevekst av kontrollceller;

Vekstbieo er cellevekst i nærvær av bleomycin; og

Vekst(bieo+TC) er cellevekst i nærvær av bleomycin og testforbindelsen.

Cellevekst ble bedømt ved å anvende sulforodamin B(SRB)-analysen (Skehan P!, et al., 1990, J. Nati. Cancer Inst., 82,1107-1112). 2 000 HeLa-celler ble podet i hver brønn av en flatbunnet 96-brønns mikrotiterplate i et volum på 100 ul og inkubert i 6 timer ved 37 °C. Celler ble enten erstattet med media alene eller med media inneholdende testforbindelsen ved en endelig konsentrasjon på 25 uM. Celler ble tillatt å vokse i ytterligere 1 time før tilsetningen av bleomycin til enten ubehandlede celler eller testforbind-elsesbehandlede celler. Celler som verken var behandlet med bleomycin eller testforbindelse ble anvendt som en kontroll. Celler behandlet med testforbindelse alene, ble anvendt for å bedømme vekstinhibering ved hjelp av testforbindelsen.

Celler ble hensatt i ytterligere 16 timer før erstatning av medier og cellene ble tillatt å dyrkes i ytterligere 72 timer ved 37 °C. Mediet ble deretter fjernet og cellene fiksert med 100 ul av iskald 10 % (vekt/volum) trikloreddiksyre. Platene ble inkubert ved 4 °C i 20 minutter og deretter vasket fire ganger med vann. Hver brønn av celler ble deretter farget med 100 ni av 0,4 % (vekt/volum) SRB i 1 % eddiksyre i 20 minutter før vasking fire ganger med 1 % eddiksyre. Plater ble deretter tørket i 2 timer ved romtemperatur. Fargen fra de fargede cellene ble solubilisert ved tilsetning av 100 ni av 10 mM Tris base i hver brønn. Plater ble forsiktig ristet og hensatt ved romtemperatur i 30 minutter før måling av den optiske densiteten ved 564 hM på en "Microquant" mikrotiter-plateleser.

Noen resultater er vist i tabell 2.

De følgende forbindelsene ble testet og hadde DEF-verdier på større enn 1: 233,249, 254,265,278,279,283,284,640,645,648-654,655-658,667, 671, 672, 678,680, 683, 684 og 686-688.

Claims

1. Anvendelse av en forbindelse av formelen: eller isomerer, salter, solvater og kjemisk beskyttede former ved fremstillingen av et medikament for å inhibere aktiviteten av PARP, hvori: A og B sammen betyr kondensert aromatisk ring, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: halogen; nitro; hydroksy; eter; tiol; tioeter; amino; C1.7 alkyl; C5.7 aryl; C3.7 heterocyklyl; -(CH2)m-, hvor m er 2,3,4 eller 5; og -O-(CH2)p-Q-, hvor p er 1,2 eller 3; Rc er -CH2-Rl, hvor Rl er valgt fra: (a) fenyl, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: CF3;Ci-C6 alkyl; tiomorfolinyl; pyrrolidinyl; morfolinyl; halogen; hydroksy; C1-C6 alkoksy; fenyl C1-C4 alkoksy; fenoksy; nitro; karboksy; Ci-Ci2 alkylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen; C2-Cio alkenylkarbonyloksy; C3-C7 cykloalkylkarbonyloksy; indolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen eller fenylsulfonyl; fenylkarbonyloksy, eventuelt substituert med Ci-Cio alkyl, C1-C6 alkoksy, halogen, C1-C3 alkylendioksy, di-Ci-C6 alkylaminosulfonylfenyl, N02 eller fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy; fenoksy C1-C6 alkylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen; tienylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl; fenylsulfonyl, eventuelt substituert med halogen; tiazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl, C1-C6 alkyl, dihydrobenzofuranyl eller tienyl;. pyridylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen, C1-C6 alkyl, fenyltio som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; kinoksalinylkarbonyloksy; styrylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy eller halogen; oksazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl; piperidylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl C1-C9 alkoksykarbonyl; pyrazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, C1-C6 alkyl, fenyl C1-C4 alkyl som eventuelt kan Være substituert med halogen; furylkarbonyloksy, eventuelt substituert med CF3, C1-C6 alkyl; dihydrobenzdiozepinkarbonyloksy; dihydroindolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl C1-C4 alkoksykarbonyl; isoksazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med isoksazolyl som eventuelt kan være substituert med metyl, metyl; fenylaminokarbonyl; C1-C10 alkylaminokarbonylamino; dihydrobenzodioksepinylaminokarbonylamino; benzodioksyanylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; piperidylaminokarbonylamino eventuelt substituert med fenyl C1-C4 alkoksykarbonyl; dihydrobenzofuranylaminokarbonylamino; fenylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy, OCF3, C1-C6 alkyl eller halogen; isoksazolylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C4 alkyl or fenyl; amino; C1-C6 alkylsulfonylamino; fenylsulfonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkylkarbonylamino; tienylsulfonylamino, eventuelt substituert med pyridyl; C1-C10 alkylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen or karboksymetoksy; C2-C10 alkenylkarbonylamino; C3-C7 cykloalkylkarbonylamino; fenyl C1-C4 alkylkarbonylamino; fenoksy C1-C6 alkylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; fenylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen, Ci.6 alkyl, morfolinyl-C1-C4 alkyl, pyrrolidinyl-Ci-C4 alkyl, morfolinyl, C1-C3 alkylendioksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, OCF3, C1-C6 alkoksy, halogen, fenyl, CF3, fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, eller NO2; tienylkarbonylamino, eventuelt substituert med pyridyl, C1-C6 alkyl, fenylsulfonyl som eventuelt kan være substituert med halogen; furylkarbonylamino, eventuelt substituert med CF3, C1-C6 alkyl, fenyl som eventuelt kan være substituert med halogen; pyrazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen, C1-C6 alkyl, fenyl-Ci-C4 alkyl, C1-C6 alkyl; isoksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl; dihydrobenzodioksepinylkarbonylamino; pyridylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl, halogen, fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl, eller fenyltio som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; benzodioksyanylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; styrylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen eller C1-C6 alkoksy; quinoksalinylkarbonylamino; piperidylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenyl C1-C6 alkoksykarbonyl; oksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenyl; isoksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl, isoksazolyl som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; tiazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med tienyl, C1-C6 alkyl eller dihydrobenzofuranyl; eller indoylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenylsulfonyl; (b) naftyl; (c) pyridyl; og Rn er hydrogen.

2. Anvendelse av en forbindelse med formelen: eller isomerer, salter, solvater og kjemisk beskyttede former ved fremstillingen av et medikament for anvendelse som et støttemiddel i cancerterapi, hvori: A og B sammen betyr kondensert aromatisk ring, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: halogen; nitro; hydroksy; eter; tiol; tioeter; amino; C1-7 alkyl; C5.7 aryl; C3.7 heterocyklyl; -(CH2)m-, hvor m er 2, 3,4, eller 5; og -0-(CH2)p-0-, hvor p er 1,2 eller 3; Rc er -CH2-RL, hvor RL er valgt fra: (a) fenyl, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: CF3;Ci-C6 alkyl; tiomorfolinyl; pyrrolidinyl; morfolinyl; halogen; hydroksy; C1-C6 alkoksy; fenyl C1-C4 alkoksy; fenoksy; nitro; karboksy; Ci-Ci2 alkylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen; C2-Cio alkenylkarbonyloksy; C3-C7 cykloalkylkarbonyloksy; indolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen eller fenylsulfonyl; fenylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C10 alkyl, C1-C6 alkoksy, halogen, C1-C3 alkylendioksy, di-Ci-C6 alkylaminosulfonyl fenyl, NO2 eller fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy; fenoksy C1-C6 alkylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen; tienylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl; fenylsulfonyl, eventuelt substituert med halogen; tiazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl, C1-C6 alkyl, dihydrobenzofuranyl eller tienyl; pyridylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen, C1-C6 alkyl, fenyltio som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; kinoksalinylkarbonyloksy; styrylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy eller halogen; oksazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert méd fenyl; piperidylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl C1-C9 alkoksykarbonyl; pyrazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, C1-C6 alkyl, fenyl C1-C4 alkyl som eventuelt kan være substituert med halogen; furylkarbonyloksy, eventuelt substituert med CF3, C1-C6 alkyl; dihydrobenzdiozepinkarbonyloksy; dihydroindolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl C1-C4 alkoksykarbonyl; isoksazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med isoksazolyl som eventuelt kan være substituert med metyl, metyl; fenylaminokarbonyl; C1-C10 alkylaminokarbonylamino; dihydrobenzodioksepinylaminokarbonylamino; benzodioksyanylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; piperidylaminokarbonylamino eventuelt substituert med fenyl C1-C4 alkoksykarbonyl; dihydrobenzofuranylaminokarbonylamino; fenylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy, OCF3, C1-C6 alkyl eller halogen; isoksazolylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C4 alkyl eller fenyl; amino; C1-C6 alkylsulfonylamino; fenylsulfonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkylkarbonylamino; tienylsulfonylamino, eventuelt substituert med pyridyl; C1-C10 alkylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen eller karboksymetoksy; C2-C10 alkenylkarbonylamino; C3-C7 cykloalkylkarbonylamino; fenyl C1-C4 alkylkarbonylamino; fenoksy C1-C6 alkylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; fenylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen, Ci.6 alkyl, morfolinyl-C1-C4 alkyl, pyrrolidinyl-Ci-C4 alkyl, morfolinyl, C1-C3 alkylendioksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, OCF3, C1-C6 alkoksy, halogen, fenyl, CF3, fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, eller NO2; tienylkarbonylamino, eventuelt substituert med pyridyl, C1-C6 alkyl, fenylsulfonyl som eventuelt kan være substituert med halogen; furylkarbonylamino, eventuelt substituert med CF3, C1-C6 alkyl, fenyl som eventuelt kan være substituert med halogen; pyrazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen, C1-C6 alkyl, fenyl-Ci-C4 alkyl, C1-C6 alkyl; isoksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl; dihydrobenzodioksepinylkarbonylamino; pyridylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl, halogen, fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl, eller fenyltio som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; behzodioksyanylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; styrylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen eller C1-C6 alkoksy; kinoksalinylkarbonylamino; piperidylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenyl C1-C6 alkoksykarbonyl; oksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenyl; isoksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl, isoksazolyl som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; tiazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med tienyl, C1-C6 alkyl eller dihydrobenzofuranyl; eller indoylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenylsulfonyl; (b) naftyl; (c) pyridyl; og Rn er hydrogen.

3. Anvendelse ifølge krav 2, hvor støttemidlet er for anvendelse i kombinasjon med ioniserende stråling.

4. Anvendelse ifølge krav 2, hvor støttemidlet er for anvendelse i kombinasjon med kjemoterapeutiske midler.

5. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 4, hvor de(n) kondenserte aromatiske ring(ene) representert ved -A-B- består av utelukkende karbonringatomer.

6. Anvendelse ifølge krav 5, hvor den kondenserte aromatiske ringen representert ved -A-B- er benzen.

7. Anvendelse ifølge enten krav 5 eller krav 6, hvor de nevnte ringene er usubstituerte.

8. Anvendelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvor Rl er fenyl.

9. Anvendelse ifølge krav 8, hvor Rl er substiteurt med en substituent valgt fra gruppen bestående av: Ci-Cio alkylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen eller karboksymetoksy; C2-C10 alkenylkarbonylamino; C3-C7 cykloalkylkarbonylamino; fenyl C1-C4 alkylkarbonylamino; fenoksy C1-C6 alkylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; fenylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen, Ci.6 alkyl, morfolinyl-Ci-C4 alkyl, pyrrolidinyl-Ci-C4 alkyl, morfolinyl, C1-C3 alkylendioksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, OCF3, C1-C6 alkoksy, halogen, fenyl, CF3, fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, eller NO2; tienylkarbonylamino, eventuelt substituert med pyridyl, C1-C6 alkyl, fenylsulfonyl som eventuelt kan være substituert med halogen; furylkarbonylamino, eventuelt substituert med CF3, C1-C6 alkyl, fenyl som eventuelt kan være substituert med halogen; pyrazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen, C1-C6 alkyl, fenyl-Ci-C4 alkyl, C1-C6 alkyl; isoksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl; dihydrobenzodioksepinylkarbonylamino; pyridylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl, halogen, fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl, eller fenyltio som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; benzodioksyanylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; styrylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen eller C1-C6 alkoksy; kinoksalinylkarbonylamino; piperidylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenyl C1-C6 alkoksykarbonyl; oksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenyl; isoksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl, isoksazolyl som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; tiazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med tienyl, C1-C6 alkyl eller dihydrobenzofuranyl; indoylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenylsulfonyl; Ci-Qo alkylaminokarbonylamino; dihydrobenzodioksepinylaminokarbonylamino; benzodioksyanylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; piperidylaminokarbonylamino (eventuelt substituert med fenyl C1-C4 alkoksykarbonyl; dihydrobenzofuranylaminokarbonylamino; fenylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy, OCF3, C1-C6 alkyl eller halogen; isoksazolylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C4 alkyl eller fenyl; C1-C6 alkylsulfonylamino; fenylsulfonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkylkarbonylamino; eller tienylsulfonylamino, eventuelt substituert med pyridyl.

10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse av formelen: eller en isomer, salt, solvat eller en kjemisk beskyttet form derav, hvori A og B sammen betyr kondensert aromatisk ring, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: halogen; nitro; hydroksy; eter; tiol; tioeter; amino; C1.7 alkyl; C5.7 aryl; C3.7 heterocyklyl; -(CH2)m-, hvor m er 2,3,4 eller 5; og -0-(CH2)p-0-, hvor p er 1,2 eller 3; Rc er -CH2-Rl; Rl er fenyl, eventuelt substituert med eh eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: CF3; C1-C6 alkyl; tiomorfolinyl; pyrrolidinyl; morfolinyl; halogen; hydroksy; C1-C6 alkoksy; fenyl C1-C4 alkoksy; fenoksy; nitro; cyano; karboksy; Ci-Ci2 alkylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen; C2-Cio alkenylkarbonyloksy; C3-C7 cykloalkylkarbonyloksy; indolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen eller fenylsulfonyl; fenylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C10 alkyl, C1-C6 alkoksy, halogen, C1-C3 alkylendioksy, di-Ci-C6 alkylaminosulfonylfenyl, NO2 eller fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy; fenoksy Q-C6 alkylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen; tienylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl; fenylsulfonyl, eventuelt substituert med halogen; tiazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl, C1-C6 alkyl, dihydrobenzofuranyl eller tienyl; pyridylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen, C1-C6 alkyl, fenyltio som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; kinoksalinylkarbonyloksy; styrylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy eller halogen; oksazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl; piperidylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl C1-C9 alkoksykarbonyl; pyrazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, C1-C6 alkyl, fenyl C1-C4 alkyl som eventuelt kan være substituert med halogen; furylkarbonyloksy, eventuelt substituert med CF3, C1-C6 alkyl; dihydrobenzdiozepinkarbonyloksy; dihydroindolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl C1-C4 alkoksykarbonyl; isoksazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med isoksazolyl som eventuelt kan være substituert med metyl, metyl; fenylaminokarbonyl; C1-C10 alkylaminokarbonylarnino; dihydrobenzodioksepinylaniinokarbonylamino; benzodioksyanylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; pipéridylaminokarbonylamino eventuelt substituert med fenyl C1-C4 alkoksykarbonyl; dihydrobenzofuranylaminokarbonylamino; fenylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy, OCF3, C1-C6 alkyl.eller halogen; isoksazolylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C4 alkyl eller fenyl; amino; C1-C6 alkylsulfonylamino; fenylsulfonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkylkarbonylamino; tienylsulfonylamino, eventuelt substituert med pyridyl; C1-C10 alkylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen eller karboksymetoksy; C2-C10 alkenylkarbonylamino; C3-C7 cykloalkylkarbonylamino; fenyl C1-C4 alkylkarbonylamino; fenoksy C1-C6 alkylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; fenylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen, Ci-6 alkyl, morfolinyl-C1-C4 alkyl, pyrrolidinyl-Ci-C4 alkyl, morfolinyl, C1-C3 alkylendioksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, OCF3, C1-C6 alkoksy, halogen, fenyl, CF3, fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, eller NO2; tienylkarbonylamino, eventuelt substituert med pyridyl, C1-C6 alkyl, fenylsulfonyl som eventuelt kan være substituert med halogen; furylkarbonylamino, eventuelt substituert med CF3, C1-C6 alkyl, fenyl som eventuelt kan være substituert med halogen; pyrazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen, C1-C6 alkyl, fenyl-Ci-C4 alkyl, C1-C6 alkyl; isoksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl; dihydrobenzbdioksepinylkarbonylamino; pyridylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl, halogen, fenoksy som eventuelt kan være substituert med Q-C6 alkyl, eller fenyltio som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; benzodioksyanylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; styrylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen or C1-C6 alkoksy; kinoksalinylkarbonylamino; piperidylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenyl C1-C6 alkoksykarbonyl; oksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenyl; isoksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl, isoksazolyl som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; tiazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med tienyl, C1-C6 alkyl eller dihydrobenzofuranyl; eller ifidolylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenylsulfonyl; og Rn er hydrogen, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.

11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10, karakterisert v e d at den (de) kondenserte aromatiske ringen(e) representert ved -A-B- består utelukkende av karbonringatomer.

12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11, karakterisert v e d at den kondenserte aromatiske ringen representert ved -A-B- er benzen.

13. Farmasøytisk preparat ifølge enten krav 11 eller krav 12, karakterisert ved at ringene er usubstituerte.

14. Farmasøytisk preparat ifølge et hvilket som helst av krav 10 til 13, karakterisert ved at Rl er substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av: Ci-Cio alkylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen eller karboksymetoksy; C2-C10 alkenylkarbonylamino; C3-C7 cykloalkylkarbonylamino; fenyl C1-C4 alkylkarbonylamino; fenoksy C1-C6 alkylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; fenylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen, C1.6 alkyl, morfolinyl-Ci-C4 alkyl, pyrrolidinyl-Ci-C4 alkyl, morfolinyl, C1-C3 alkylendioksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, OCF3, C1-C6 alkoksy, halogen, fenyl, CF3, fenoksy som kan være substituert med C1-C6 alkoksy, eller NO2; tienylkarbonylamino, eventuelt substituert med pyridyl, C1-C6 alkyl, fenylsulfonyl som eventuelt kan være substituert med halogen; furylkarbonylamino, eventuelt substituert med CF3, C1-C6 alkyl, fenyl som eventuelt kan være substituert med halogen; pyrazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen, C1-C6 alkyl, fenyl-Ci-C4 alkyl, C1-C6 alkyl; isoksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl; dihydrobenzodioksepinylkarbonylamino; pyridylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl, halogen, fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl, eller fenyltio som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; benzodioksyahylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; styrylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen eller C1-C6 alkoksy; kinoksalinylkarbonylamino; piperidylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenyl C1-C6 alkoksykarbonyl; oksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenyl; isoksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med Ci-C6'alkyl, isoksazolyl som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; tiazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med tienyl, C1-C6 alkyl eller dihydrobenzofuranyl; indoylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenylsulfonyl; C1-C10 alkylaminokarbonylamino; dihydrobenzodioksepinylaminokarbonylamino; benzodioksyanylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; piperidylaminokarbonylamino eventuelt substituert med fenyl C1-C4 alkoksykarbonyl; dhydrobenzofuranylaminokarbonylamino; fenylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy, OCF3, C1-C6 alkyl eller halogen; isoksazolylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C4 alkyl eller fenyl; C1-C6 alkylsulfonylamino; fenylsulfonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkylkarbonylamino; eller tienylsulfonylamino, eventuelt substituert med pyridyl.

15. Forbindelse, karakterisert ved formelen: eller en isomer, salt, et solvat eller kjemisk beskyttet form derav, hvori: A og B sammen betyr kondensert aromatisk ring, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt frå gruppen bestående av: halogen; nitro; hydroksy; eter; tiol; tioeter; amino; C1-7 alkyl; C5.7 aryl; C3.7 heterocyklyl; -(CH2)m-, hvor m er 2, 3,4 eller 5; og -0-(CH2)p-0-, hvor p er 1,2 eller 3; Rcer-CH2-RL; RL er fenyl, eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av: CF3; C1-C6 alkyl; tiomorfolinyl; pyrrolidinyl; morfolinyl; halogen; hydroksy; C1-C6 alkoksy; fenyl C1-C4 alkoksy; fenoksy; nitro; cyano; karboksy; Ci-Ci2 alkylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen; C2-C10 alkenylkarbonyloksy; C3-C7 cykloalkylkarbonyloksy; indolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen eller fenylsulfonyl; fenylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C10 alkyl, C1-C6 alkoksy, halogen, C1-C3 alkylendioksy, di-Ci-C6 alkylaminosulfonylfenyl, NO2 eller fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy; fenoksy C1-C6 alkylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen; tienylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl; fenylsulfonyl, eventuelt substituert med halogen; tiazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl, C1-Q5 alkyl, dihydrobenzofuranyl eller tienyl; pyridylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen, C1-C6 alkyl, fenyltio som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; kinoksalinylkarbonyloksy; styrylkarbonyloksy, eventuelt substituert med Ci-C6 alkoksy eller halogen; oksazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl; piperidylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl Ci-Cg alkoksykarbonyl; pyrazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, C1-C6 alkyl, fenyl C1-C4 alkyl som eventuelt kan være substituert med halogen; furylkarbonyloksy, eventuelt substituert med CF3, C1-C6 alkyl; dihydrobenzdiozepinekarbonyloksy; dihydroindolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl C1-C4 alkoksykarbonyl; isoksazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med isoksazolyl som eventuelt kan være substituert med metyl, metyl; fenylaminokarbonyl; C1-C10 alkylaminokarbonylamino; dihydrobenzodioksepinylaminokarbonylamino; benzodioksyanylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; piperidylaminokarbonylamino eventuelt substituert med fenyl C1-C4 alkoksykarbonyl; dihydrobenzofuranylaminokarbonylamino; fenylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy, OCF3, C1-C6 alkyl eller halogen; isoksazolylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C4 alkyl eller fenyl; amino; C1-C6 alkylsulfonylamino; fenylsulfonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkylkarbonylamino; tienylsulfonylamino, eventuelt substituert med pyridyl; C1-C10 alkylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen eller karboksymetoksy; C2-C10 alkenylkarbonylamino; C3-C7 cykloalkylkarbonylamino; fenyl C1-C4 alkylkarbonylamino; fenoksy C1-C6 alkylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; fenylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen, Ci.6 alkyl, morfolinyl-C1-C4 alkyl, pyrrolidinyl-Ci-C4 alkyl, morfolinyl, C1-C3 alkylendioksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, OCF3, C1-C6 alkoksy, halogen, fenyl, CF3, fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, eller NO2; tienylkarbonylamino, eventuelt substituert med pyridyl, C1-C6 alkyl, fenylsulfonyl som eventuelt kan være substituert med halogen; furylkarbonylamino, eventuelt substituert med CF3, C1-C6 alkyl, fenyl som eventuelt kan være substituert med halogen; pyrazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen, C1-C6 alkyl, fenyl-Ci-C4 alkyl, C1-C6 alkyl; isoksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl; dihydrobenzodioksepinylkarbonylamino; pyridylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl, halogen, fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl, eller fenyltio som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; benzodioksyanylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; styrylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen eller C1-C6 alkoksy; kinoksalinylkarbonylamino; piperidylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenyl C1-C6 alkoksykarbonyl; oksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenyl; isoksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med Ci-Cs alkyl, isoksazolyl som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; tiazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med tienyl, C1-C6 alkyl eller dihydrobenzofuranyl; eller indoylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenylsulfonyl; og Rn er hydrogen, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av det humane eller animalske legemet.

16. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at den (de) kondenserte aromatiske ringen(e) representert ved -A-B- består utelukkende av karbonringatomer.

17. Forbindelse ifølge krav 16, karakterisert ved at den kondenserte aromatiske ringen representert ved -A-B- er benzen.

18. Forbindelse ifølge enten krav 16 eller krav 17, karakterisert ved at ringene er usubstituerte.

19. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 15 til 18, karakterisert ved at Rl er substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av: C1-C10 alkylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen eller karboksymetoksy; C2-C10 alkenylkarbonylamino; C3-C7 cykloalkylkarbonylamino; fenyl C1-C4 alkylkarbonylamino; fenoksy C1-C6 alkylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; fenylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen, Ci.6 alkyl, morfolinyl-Ci-C4 alkyl, pyrrolidinyl-Ci-C4 alkyl, morfolinyl, C1-C3 alkylendioksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, OCF3, C1-C6 alkoksy, halogen, fenyl, CF3, fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, eller NO2; tienylkarbonylamino, eventuelt substituert med pyridyl, C1-C6 alkyl, fenylsulfonyl som eventuelt kan være substituert med halogen; furylkarbonylamino, eventuelt substituert med CF3, C1-C6 alkyl, fenyl som eventuelt kan være substituert med halogen; pyrazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen, C1-C6 alkyl, fenyl-Ci-C4 alkyl, C1-C6 alkyl; isoksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl; dihydrobenzodioksepinylkarbonylamino; pyridylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl, halogen, fenoksy som eventuelt kan være substituert med Q-C6 alkyl, eller fenyltio som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; benzodioksyanylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; styrylkarbonylamino, eventuelt substituert med halogen eller C1-C6 alkoksy; kinoksalinylkarbonylamino; piperidylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenyl C1-C6 alkoksykarbonyl; oksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenyl; isoksazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl, isoksazolyl som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; tiazolylkarbonylamino, eventuelt substituert med tienyl, C1-C6 alkyl eller dihydrobenzofuranyl; indoylkarbonylamino, eventuelt substituert med fenylsulfonyl; C1-C10 alkylaminokarbonylamino; dihydrobenzodioksepinylaminokarbonylamino; benzodioksyanylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; piperidylaminokarbonylamino eventuelt substituert med fenyl C1-C4 alkoksykarbonyl; dihydrobenzofuranylaminokarbonylamino; fenylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy, OCF3, Q-C6 alkyl eller halogen; isoksazolylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C4 alkyl eller fenyl; C1-C6 alkylsulfonylamino; fenylsulfonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkylkarbonylamino; eller tienylsulfonylamino, eventuelt substituert med pyridyl.

20. Forbindelse, karakterisert ved formelen: eller en isomer, salt, solvat eller en kjemisk beskyttet form derav, hvori A og B sammen betyr kondensert aromatisk ring, eventuelt substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av: halogen; nitro; hydroksy; eter; tiol; tioeter; amino; C1.7 alkyl; C5.7 aryl; C3.7 heterocyklyl; Rcer-CH2-RL; Rl er fenyl substitutert med en substituent valgt fra gruppen bestående av: tiomorfolinyl; pyrrolidinyl; morfolinyl; C1-C12 alkylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen; C2-C10 alkenylkarbonyloksy; C3-C7 cykloalkylkarbonyloksy; indolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen eller fenylsulfonyl; fenylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C10 alkyl, C1-C6 alkoksy, halogen, Ci-C3 alkylendioksy, di-Cj-C6 alkylaminosulfonylfenyl, NO2 eller fenoksy som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy; fenoksy C1-C6 alkylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen; tienylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C6 alkyl; fenylsulfonyl, eventuelt substituert med halogen; tiazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl, C1-C6 alkyl, dihydrobenzofuranyl eller tienyl; pyridylkarbonyloksy, eventuelt substituert med halogen, C1-C6 alkyl, fenyltio som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkyl; kinoksalinylkarbonyloksy; styrylkarbonyloksy, eventuelt substituert med C1-C6 alkoksy eller halogen; oksazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl; piperidylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl C1-C9 alkoksykarbonyl; pyrazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl som eventuelt kan være substituert med C1-C6 alkoksy, C1-C6 alkyl, fenyl C1-C4 alkyl som eventuelt kan være substituert med halogen; furylkarbonyloksy, eventuelt substituert med CF3, C1-C6 alkyl; dihydrobenzdiozepinkarbonyloksy; dihydroindolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med fenyl C1-C4 alkoksykarbonyl; isoksazolylkarbonyloksy, eventuelt substituert med isoksazolyl som eventuelt kan være substituert med metyl, metyl; fenylaminokarbonyl; C1-C10 alkylaminokarbonylamino; dihydrobenzodioksepinylaminokarbonylamino; benzodioksyanylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med halogen; piperidylaminokarbonylamino eventuelt substituert med fenyl C1-C4 alkoksykarbonyl; dihydrobenzofuranylaminokarbonylamino; fenylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med Q-C6 alkoksy, OCF3, C1-C6 alkyl eller halogen; isoksazolylaminokarbonylamino, eventuelt substituert med C1-C4 alkyl eller fenyl; amino; C1-C6 alkylsulfonylamino; fenylsulfonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkylkarbonylamino; tienylsulfonylamino, eventuelt substituert med pyridyl; C1-C6 alkylsulfonylamino; fenylsulfonylamino, eventuelt substituert med C1-C6 alkylkarbonylamino; og tienylsulfonylamino, eventuelt substituert med pyridyl, og eventuelt ytterligere substituert; og Rn er hydrogen.