CN114276301A - Parp抑制剂的中间体化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了PARP抑制剂(如奥拉帕利、1‑环丙基‑2‑((1S,4S)‑5‑(2‑氟‑5‑((4‑氧‑3,4‑二氢酞嗪‑1‑基)甲基)苯甲酰)‑2,5‑二氮杂双环[2,2,1]庚烷‑2‑基)乙烷‑1,2‑二酮等)的中间体(化合物式I、化合物式II)、制备方法以及该中间体在制备PARP抑制剂或PARP抑制剂关键中间体(化合物式A)中的应用，克服了现有制备工艺生产成本高、反应条件苛刻、反应副产物多的问题，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成领域，具体涉及PARP抑制剂的中间体及其制备方法和应用。
背景技术
PARP是“多聚(ADP-核糖)聚合酶”的缩写，肿瘤细胞用PARP酶修复包括由化疗引起的DNA损伤。研究者正在研究药物在抑制PARP酶的同时是否也能使这种自身修复机制变弱并使肿瘤细胞对于治疗更敏感，加速肿瘤细胞死亡。PARP抑制剂是多聚ADP核糖聚合酶的药理学抑制剂族，其对于促进DNA修复、控制RNA转录、调节细胞死亡和免疫应答比较重要。因此，PARP抑制剂发展有多种适应症，最重要的适应症是用于治疗肿瘤。有几种形式的BRCA缺陷型的肿瘤细胞比正常细胞更依赖于PARP的修复功能，因此使得PARP成为肿瘤治疗的一个有吸引力的靶点。
已知的PARP抑制剂有奥拉帕利、1-环丙基-2-((1S,4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-2-基)乙烷-1,2-二酮等，具有如下结构的2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸(化合物式A)为合成上述PARP抑制剂的关键中间体：
在PCT专利申请WO2004080976A1与WO2005053662A1中公开了多种酞嗪酮衍生物的制备方法、其在抑制PARP中的活性以及其在治疗癌症中的相应用途，并公开了化合物A的如下制备方法：
该方法中用到2-氟-5甲酰基苯甲腈，比较昂贵，成本较高，而且氰基水解时，温度较高，易使内酯开环，杂质较多，不适合工业化生产。
在库多斯药物有限公司的中国专利CN101528714A和CN101821242A中公开了化合物A的如下制备方法：
该方法改进了在先现有技术中所存在的氰基水解内酯开环的问题，但路线中仍然用到2-氟-5甲酰基苯甲腈，比较昂贵，成本较高，且合成2-氟-5甲酰基苯甲腈中用到重金属亚铜作为催化剂的偶联反应，温度较高，副产物多，不适合工业化生产。
综上所述，现有制备工艺不适合工业规模制备PARP抑制剂的中间体化合物式A，因此，亟需开发成本低且适于工业化生产的工艺，具有重大的经济效益和社会效益。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了PARP抑制剂(如奥拉帕利、1-环丙基-2-((1S,4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-2-基)乙烷-1,2-二酮等)的中间体化合物式I和化合物式II及其制备方法，以及该中间体在制备PARP抑制剂或PARP抑制剂关键中间体化合物式A中的应用，克服了现有制备工艺生产成本高、反应条件苛刻、反应副产物多的问题，适合工业化生产。
为实现本发明的技术目的，本发明提供了如下技术方案：
本发明第一方面提供了化合物式Ⅱ，
其中，X为卤素，优选地为Cl或Br，最优选地为Cl；
优选地，上述化合物式Ⅱ可以为：
本发明第二方面提供了化合物式Ⅰ，
其中，X为卤素，优选地为Cl或Br，最优选地为Cl；
优选地，上述化合物式Ⅰ可以为：
本发明第三方面提供了化合物式Ⅱ的制备方法，
上述化合物式Ⅱ由上述化合物式Ⅰ在溶剂中与肼发生肼解反应制备得到，其反应方程式如下：
其中，X为卤素，优选地为Cl或Br，最优选地为Cl；
优选地，所述溶剂可以为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中一种或多种；
优选地，所述肼可以为80％水合肼、50％水合肼、盐酸肼、硫酸肼中的一种；
优选地，所述反应的温度为55～65℃；
优选地，上述反应方程式可以为：
或
本发明的第四方面提供了化合物式I的制备方法，包括如下步骤：由邻羧基苯甲醛、亚磷酸二酯、4-氟-3-卤苯甲醛，在溶剂中，在碱性条件下，经偶联反应和wittit缩合反应一锅法制备得到，其反应方程式如下：
其中，R为C1-C8的烷基，优选地为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，更优选地为甲基、乙基；X为卤素，优选地为Cl或Br，最优选地为Cl；
优选地，所述溶剂可以为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种；
优选地，所述碱可以为叔戊醇钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、三乙胺中的一种或多种；
优选地，所述邻羧基苯甲醛与4-氟-3-卤苯甲醛的摩尔比可以为1.0:1.0～1.2；
优选地，所述邻羧基苯甲醛与亚磷酸二酯的摩尔比可以为1.0:1.4～1.7，更优选地为1.0:1.5～1.7；
优选地，上述反应方程式可以为：
或
本发明第五方面提供了化合物式A的制备方法，包括如下步骤：上述化合物式Ⅱ可在溶剂中与镁生成格氏试剂，再与二氧化碳反应，通过格氏反应方法，制备得到化合物式A，其反应方程式如下：
其中，X为卤素，优选地为Cl或Br，最优选地为Cl；
优选地，所述溶剂可以为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或多种；
优选地，所述反应pH可以为3～4；
优选地，上述反应方程式可以为：
或
本发明还提供了化合物式A的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一、偶联反应和wittit缩合反应：邻羧基苯甲醛与亚磷酸二酯在碱的存在下于溶剂中反应生成中间态溶液，中间体态溶液再与4-氟-3-卤苯甲醛在碱性条件下缩合反应生成化合物式I；
步骤二、肼解反应：化合物式I在溶剂中与肼反应成化合物式II；
步骤三、格氏反应：化合物式II在溶剂中与镁生成格式试剂再与二氧化碳反应成化合物式A；
其反应方程式如下：
其中，R为C1-C8的烷基，优选地为甲基、乙基、异丙基或叔丁基，更优选地为甲基、乙基，最优选地为；X为卤素，优选地为Cl或Br，最优选地为Cl；
优选地，步骤一包括如下步骤：向反应器中加入亚磷酸二酯、碱和有机溶剂，20～30℃下反应15～30min；加入邻羧基苯甲醛发生偶联反应中间态溶液，反应结束后，洗涤、分液，向有机相加入3-卤-4-氟苯甲醛和碱，搅拌，发生Wittit缩合反应，过滤、干燥。
优选地，步骤二包括如下步骤：在氮气保护下，将化合物式I悬浮于溶剂中，控温在10～30℃，加入水合肼，搅拌，加入乙酸，在55～65℃下搅拌9h，加入水析晶，冷却、过滤、干燥。
优选地，步骤三包括如下步骤：将化合物式II溶液溶剂，缓慢加入悬浮镁屑的溶剂中，20～50℃搅拌使镁屑基本消失，冷却至-5～-15℃，通入过量的二氧化碳，滴加酸调pH＝3～4，搅拌、过滤、干燥。
优选地，所述中间体式I存在两种顺反异构体，顺反异构体的比例为1:5～2:5。
优选地，上述反应方程式可以为：
或
本发明还提供了化合物式I和/或化合物式II在制备PARP抑制剂方面的应用。
优选地，所述化合物式I可以为化合物式Ia、化合物式Ib；优选地，所述化合物式II可以为化合物式IIa、化合物式IIb
优选地，所述PARP抑制剂为奥拉帕利或其结构类似化合物；所述结构类似物可以选自CN103237799A中的化合物(如实施例1、2目标化合物等)。
优选地，所述PARP抑制剂为奥拉帕利，其制备采用如下反应方程式：
本发明的有益技术效果如下：
1、使用价格便宜、易得的4-氟-3-卤苯甲醛为原料，与邻羧酸苯甲醛发生偶联反应得到化合物式I，纯度高达99.9％；
2、化合物式I发生肼解反应生成化合物式II，化学纯度高达99.8％，最后与镁条格氏反应得到纯度高达99.6％的化合物A；
3、本发明化合物式A的制备方法，降低了生产成本，操作简便、后处理简单、杂质少，工业操作可行性大，利于大规模工业化生产，具有重大的经济效益和社会效益。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
附图说明
图1所表示的为化合物式Ia的核磁共振氢谱图；
图2所表示的为化合物式Ⅱa的核磁共振氢谱图；
图3所表示的为化合物式Ⅰb的核磁共振氢谱图；
图4所表示的为化合物式Ⅱb的核磁共振氢谱图；
图5所表示的为化合物式A的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1-2：化合物Ⅰ的制备
实施例1：
步骤一：(R/Z)-3-(3-氯-4-氟亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物式Ia)的合成
机械搅拌下，向三口瓶中加入亚磷酸二甲酯16.5kg(1.5eq，150mol)、叔戊醇钠16.5kg(1.5eq，150mol)和甲基四氢呋喃150L，30℃下反应15min；加入邻羧基苯甲醛15.0kg(1.0eq，100mol)，反应结束后，依次用水75L和20％碳酸氢钾75L溶液洗涤。分液，有机相中加入3-氯-4-氟苯甲醛15.8kg(1.0eq，100mol)，再滴加三乙胺12.1kg(1.2eq，120mol)，50℃搅拌6h，过滤，50℃干燥得白色固体25.6kg，即为化合物式Ia(存在两个顺反异构体比例约2:5)，产率为93.23％，纯度99.85％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.934(s,1H,反式异构体),6.983(s,0.25H,顺式异构体),7.454-7.517(m,2H),7.540-7.577(m,1H),7.664-7.714(s,1H,反式异构体),7.730-7.733(m,0.25H,顺式异构体),7.757-7.796(m,1H),7.877-7.915(m,1H),7.946-7.971(m,1H),8.055(d,J＝7.6Hz,1H),19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ:-104.671(s,1F,反式异构体),-104.987(s,0.24F,顺式异构体)。
步骤二：4-(3-氯-4-氟苄基)邻苯二甲酸嗪-1(2H)-酮(化合物式Ⅱa)的合成
在氮气保护下，将(R/Z)-3-(3-氯-4-氟亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物式Ia)25.0kg(1.0eq，91mol)悬浮在四氢呋喃250L中，控温在10℃，加入80％水合肼7.1kg(1.2eq，142mol)，搅拌2h，加入乙酸9.6kg(1.7eq，160mol)，在55℃下搅拌9h，加入水250L析晶，之后冷却反应液至10℃，过滤固体，50℃干燥得白色固体25.0kg，即为化合物式Ⅱa，产率为95.17％，纯度为99.75％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.299(s,2H),7.283(s,1H),7.303(s,1H),7.533-7.552(m,1H),7.784-7.824(m,1H),7.855-7.896(m,1H),7.947-7.967(m,1H),8.243-8.265(m,1H),12.597(s,1H),19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ:-108.533(s,1F)。
步骤三：2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸(化合物式A)的合成
将4-(3-氯-4-氟苄基)邻苯二甲酸嗪-1(2H)-酮(化合物式Ⅱa)25.0kg(1.0eq，86mol)加入四氢呋喃250L溶解，慢慢滴加至镁屑5.0kg(2.4eq，208mol)的四氢呋喃悬浮物中，20℃搅拌使镁屑基本消失，冷却至-15℃，通入过量的二氧化碳，滴加酸调pH＝4，搅拌1h，过滤，水洗涤，60℃干燥得白色固体25.45kg，即为化合物式A，产率为99.22％，纯度为99.57％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.344(s,2H),7.22(dd,J＝8.8Hz,J＝2.0Hz,1H),7.557-7.588(m,1H),7.807(t,J＝7.2Hz,2H),7.855(t,J＝12Hz,1H),7.958(d,J＝8.0Hz,1H),8.255(d,J＝7.6Hz,1H),12.601(s,1H),13.253(brs,1H),19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ:-102.725(s,1F)。
实施例2
步骤一：(R/Z)-3-(3-氯-4-氟亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物式Ia)的合成
机械搅拌下，向三口瓶中加入亚磷酸二甲酯16.5g(1.5eq,150mmol)、叔戊醇钠16.5g(1.5eq,150mmol)和甲苯150ml，20℃下反应30min；加入邻羧基苯甲醛15.0g(1.0eq,100mmol)，反应结束后，依次用水75ml和20％碳酸氢钾75ml溶液洗涤。分液，有机相中加入3-氯-4-氟苯甲醛15.8g(1.0eq,100mmol)，再滴加三乙胺12.1g(1.2eq，120mmol)，40℃搅拌8h，过滤，50℃干燥得白色固体25.1g，即为化合物式Ia(存在两个顺反异构体比例约1:5)，产率为91.38％，纯度99.87％。
步骤二：4-(3-氯-4-氟苄基)邻苯二甲酸嗪-1(2H)-酮(化合物式Ⅱa)的合成
在氮气保护下，将(R/Z)-3-(3-氯-4-氟亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物式Ia)25.0g(1.0eq,91mmol)悬浮在四氢呋喃250ml中，控温在30℃，加入50％水合肼7.1g(1.2eq,142mmol)，搅拌2h，加入乙酸9.6g(1.7eq,160mmol)，在65℃下搅拌9h，加入水250ml析晶，之后冷却反应液至10℃，过滤固体，50℃干燥得白色固体24.8g，即为化合物式Ⅱa，产率为94.40％，纯度为99.76％。
步骤三：2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸(化合物式A)的合成
将4-(3-氯-4-氟苄基)邻苯二甲酸嗪-1(2H)-酮(化合物式Ⅱa)25.0g(1.0eq,86mmol)加入四氢呋喃250ml溶解，慢慢滴加至镁屑5.0g(2.4eq,208mmol)的四氢呋喃悬浮物中，50℃搅拌使镁屑基本消失，冷却至-5℃，通入过量的二氧化碳，滴加酸调pH＝3，搅拌1h，过滤，水洗涤，60℃干燥得白色固体25.1g，即为化合物式A，产率为97.86％，纯度为99.63％。
实施例3-4:化合物A的制备
实施例3
步骤一：(R/Z)-3-(3-溴-4-氟亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物式Ⅰb)的合成
机械搅拌下，向三口瓶中加入亚磷酸二乙酯20.6g(1.5eq,150mmol)、叔戊醇钠16.5g((1.5eq,150mmol))和甲基四氢呋喃150ml，20℃下反应30min；加入邻羧基苯甲醛15.0g(1.0eq,100mmol)，反应结束后，依次用水75ml和20％碳酸氢钾75ml溶液洗涤。分液，有机相中加入3-溴-4-氟苯甲醛20.3g(1.0eq,100mmol)，再滴加三乙胺12.1g(1.2eq，120mmol)，40℃搅拌8h，过滤，50℃干燥得白色固体30.2g，化合物式Ⅰb(存在两个顺反异构体比例约2:5)，产率为94.01％，纯度99.88％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.928(s,1H,反式异构体),6.985(s,0.49H,顺式异构体),7.450-7.524(m,2H,反式异构体),7.593-7.630(m,0.49H,顺式异构体),7.661-7.750(s,2H),7.793-7.833(m,1H),7.867-7.912(m,1.5H,异构体混合),7.950-7.969(m,1.5H,异构体混合),8.041-8.096(m,2H),19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ:-96.684(s,1F,主要异构体),-96.978(s,0.34F,次要异构体)。
步骤二：4-(3-溴-4-氟苄基)邻苯二甲酸嗪-1(2H)-酮(化合物式Ⅱb)的合成
在氮气保护下，将(R/Z)-3-(3-溴-4-氟亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物式Ⅰb)30.0g(1.0eq，94mmol)悬浮在四氢呋喃250ml中，控温在25℃，加入80％水合肼7.1g(1.2eq，147mmol)，搅拌2h，加入乙酸10.0g(1.7eq，167mmol)，在60℃下搅拌9h，加入水250ml析晶，之后冷却反应液至10℃，过滤固体，50℃干燥得白色固体30.0g，即为化合物式Ⅱb，产率为95.79％，纯度为99.79％。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.305(s,2H),7.247-7.351(m,2H),7.664-7.686(m,1H),7.792-7.832(m,1H),7.884-7.905(m,1H),7.591-7.975(m,1H),8.245-7.905(m,1H),12.590(s,1H),19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ:-100.568(s,1F)。
步骤三：2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸(化合物式A)的合成
将4-(3-溴-4-氟苄基)邻苯二甲酸嗪-1(2H)-酮(化合物式Ⅱb)30.0g(1.0eq，90mmol)加入四氢呋喃250ml溶解，慢慢滴加至镁屑5.2g(2.4eq，216mmol)的四氢呋喃悬浮物中，30℃搅拌使镁屑基本消失，冷却至-10℃，通入过量的二氧化碳，滴加酸调pH＝3.5，搅拌1h，过滤，水洗涤，60℃干燥得白色固体26.50g，化合物式A，产率为98.73％，纯度为99.67％。
实施例4
步骤一：(R/Z)-3-(3-溴-4-氟亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物式Ⅰb)的合成
机械搅拌下，向三口瓶中加入亚磷酸二乙酯20.6g(1.5eq,150mmol)、乙醇钠10.2g(1.5eq,150mmol)和甲基四氢呋喃150ml，30℃下反应15min；加入邻羧基苯甲醛15.0g(1.0eq，100mmol)，反应结束后，依次用水75ml和20％碳酸氢钾75ml溶液洗涤。分液，有机相中加入3-溴-4-氟苯甲醛20.3g(1.0eq，100mmol)，再滴加三乙胺12.1g(1.2eq，120mmol)，50℃搅拌6h，过滤，50℃干燥得白色固体29.8g，化合物式Ⅰb(存在两个顺反异构体比例约1:5)，产率为93.39％，纯度99.87％。
步骤二：4-(3-溴-4-氟苄基)邻苯二甲酸嗪-1(2H)-酮(化合物式Ⅱb)的合成
在氮气保护下，将(R/Z)-3-(3-溴-4-氟亚苄基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(化合物式Ⅰb)30.0g(1.0eq，94mmol)悬浮在四氢呋喃250ml中，控温在30℃，加入80％水合肼7.1g(1.2eq，147mmol)，搅拌2h，加入乙酸10.0g(1.7eq，167mmol)，在55℃下搅拌9h，加入水250ml析晶，之后冷却反应液至10℃，过滤固体，50℃干燥得白色固体29.5g，即为化合物式Ⅱb，产率为94.19％，纯度为99.76％。
步骤三：2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸(化合物式A)的合成
将4-(3-溴-4-氟苄基)邻苯二甲酸嗪-1(2H)-酮(化合物式Ⅱb)30.0g(1.0eq，90mmol)加入四氢呋喃250ml溶解，慢慢滴加至镁屑5.2g(2.4eq，216mmol)的四氢呋喃悬浮物中，40℃搅拌使镁屑基本消失，冷却至-10℃，通入过量的二氧化碳，滴加酸调pH＝3～4，搅拌1h，过滤，水洗涤，60℃干燥得白色固体25.50g，化合物式A，产率为94.97％，纯度为99.88％。
实施例5-7：奥拉帕利及其中间体B的制备
实施例5
将实施例1所得的2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸(A)(0.17mol)、1-哌嗪甲酸叔丁酯(0.21mol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)(0.22mol)和N，N-二异丙基乙胺(0.38mol)加入到二甲基乙酰胺(40ml)中，搅拌18小时。加入水(100ml)，将反应混合物加热至100℃达1小时。将悬液冷却至室温，过滤，干燥，得到白色固体，将固体溶于6M HCl与乙醇的溶液(2∶1，50ml)，搅拌1小时。浓缩反应，用氨碱化至pH9，产物萃取到二氯甲烷中(2×50ml)；合并有机层，用水洗涤(2×50ml)，经MgSO4干燥，在真空中蒸发得到化合物B。
实施例6
将实施例3所得的2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸(A)(0.17mol)、1-哌嗪甲酸叔丁酯(0.21mol)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)(0.22mol)和N，N-二异丙基乙胺(0.38mol)加入到二甲基乙酰胺(40ml)中，搅拌16小时。加入水(100ml)，将反应混合物加热至102℃达1小时。将悬液冷却至室温，过滤，干燥，得到白色固体，将固体溶于6M HCl与乙醇的溶液(2∶1，50ml)，搅拌1小时。浓缩反应，用氨碱化至pH9，产物萃取到二氯甲烷中(2×50ml)；合并有机层，用水洗涤(2×50ml)，经MgSO4干燥，在真空中蒸发得到化合物B。
实施例7
将实施例5所得的化合物B(1.3g)在二氯甲烷(15ml)的混悬液中滴加预先混合的三乙胺(0.5ml)和环丙烷甲酰氯(0.31ml)在二氯甲烷(1.2ml)中的溶液，同时保持温度低于20℃。随后将溶液在10～15℃搅拌15min，结束后依次用水(8ml)、5％碳酸钠(8ml)溶液和水(8ml)洗涤，有机相用无水硫酸镁(0.5g)干燥、过滤，浓缩后加入乙醇(10ml)溶解后降温至8℃后过滤得到奥拉帕利，产率90％，纯度99.34％。
Claims (10)
1.化合物：
其中，X为卤素，优选地为Cl或Br。
2.一种化合物式Ⅱ的制备方法，其特征在于，由化合物式Ⅰ在溶剂中与肼发生肼解反应得到化合物式II，其反应方程式如下：
其中，X为卤素，优选地为Cl或Br。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于,反应温度为55～65℃；和/或，所述肼为80％水合肼、50％水合肼、盐酸肼、硫酸肼中的一种；和/或，所述溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种。
4.一种化合物式I的制备方法，其特征在于，由邻羧基苯甲醛、亚磷酸二酯、4-氟-3-卤苯甲醛，在溶剂中，在碱性条件下，经偶联反应和wittit缩合反应一锅法制备得到，其反应方程式如下：
其中，R为C1-C8的烷基，优选地为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；X为卤素，优选地为Cl或Br。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述碱为叔戊醇钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、三乙胺中的一种或多种。
7.一种化合物式A的制备方法，其特征在于，在溶剂中化合物式II与镁生成格氏试剂，再与二氧化碳反应，通过格氏反应方法，制备得到化合物式A，
其中，X为卤素，优选地为Cl或Br。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的一种或多种；和/或，所述反应的pH为3～4。
9.一种化合物式A的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一、偶联反应和wittit缩合反应：邻羧基苯甲醛与亚磷酸二酯在碱的存在下于溶剂中反应生成中间态溶液，中间体态溶液再与4-氟-3-卤苯甲醛在碱性条件下缩合反应生成化合物式I；
步骤二、肼解反应：化合物式I在溶剂中与肼反应成化合物式II；
步骤三、格氏反应：化合物式II在溶剂中与镁生成格式试剂再与二氧化碳反应成化合物式A；
其反应方程式如下：
其中，R为C1-C8的烷基，优选地为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；X为卤素，优选地为Cl或Br。
10.化合物式I和/或化合物式II在制备PARP抑制剂或化合物式A中的应用，所述PARP抑制剂优选为奥拉帕利或1-环丙基-2-((1S,4S)-5-(2-氟-5-((4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰)-2,5-二氮杂双环[2,2,1]庚烷-2-基)乙烷-1,2-二酮。
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