TWI426074B - ５－（２－胺基－嘧啶－４－基）－２－芳基－１ｈ－吡咯－３－羧醯胺之製造方法 - Google Patents

５－（２－胺基－嘧啶－４－基）－２－芳基－１ｈ－吡咯－３－羧醯胺之製造方法 Download PDF

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Description

5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-羧醯胺之製造方法
本發明係關於一種製備5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-羧醯胺之方法及關於此方法的有用中間化合物。
WO2007110344係說明及主張雜戊環(heteropentacycles)，其之製備方法，含其之醫藥組成物及其作為治療藥劑，尤其係用於治療癌症及細胞增生病症之用途。
代表性的雜戊環化合物(視情況呈醫藥學上可接受鹽之形式)為，例如：5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-苯基-1H-吡咯-3-羧酸醯胺；5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-鄰甲苯基-1H-吡咯-3-羧酸醯胺；5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸醯胺；5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(2,3-二甲基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸醯胺；5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(2,3-二氟-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸醯胺；5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸醯胺；5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(2,5-二氟-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸醯胺；5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸醯胺；5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸醯胺；5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸醯胺；5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-4-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸醯胺；5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(2,3-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸醯胺；5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-3-甲氧-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸醯胺；及5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-4-氯-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸醯胺。
此等化合物具有蛋白質激酶抑制活性，及更特定而言為Cdc7或Cdc7/Cdks抑制活性。
更明確而言，根據本發明製備得之化合物有用於治療各種癌症及細胞增生病症。
此等化合物亦可具有作為其他蛋白質激酶之抑制劑的活性，且因此可有效治療與其他蛋白質激酶相關的疾病。
此等化合物及其類似物可根據已知之化學方法製備得，該方法基本上包括在羧酸衍生物與活化形式之氨或與胺之間之縮合反應，而產生期望的醯胺。此等羧酸衍生物依序係根據包括使鹵酮與β-酮酯偶合、漢奇(Hantzsch)反應及水解的程序製備得。作為參考，此方法描述於前述的專利申請案WO2007110344中。
在此方面，吾人現驚人地發現該等雜戊環化合物可有利地透過允許以高產率及高純度且以有限步驟數目獲得期望產物的方法製備得。
因此，本發明之第一目的係一種製備化學式(I)之5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-羧醯胺的方法：
其中R1 及R2 獨立地表示氫或鹵原子或烷基、環烷基、芳基、芳醯基、羧基酯、氰基或硝基，該方法包括：
(a)化學式(II)之吡咯：
其中R1 及R2 係如以上所定義，其係與乙醯氯在路易士(Lewis)酸之存在下反應；
(b)化學式(III)之生成化合物：
其中R1 及R2 係如以上所定義，其係與N,N-二甲基甲醯胺之二烷基縮醛反應，
(c)生成的化學式(IV)之烯胺酮：
其中R1 及R2 係如以上所定義，其係與胍或其鹽反應，接著
(d)在酸性條件下水解化學式(V)之生成化合物的氰基：
其中R1 及R2 係如以上所定義，而獲得如以上所定義呈鹽形式的化學式(I)之醯胺；且若須要，在鹼性條件下將生成之鹽轉變為游離鹼。
本發明之再一目的為一種製備如以上所定義之化學式(I)之5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-羧醯胺的方法，該方法包括在酸性條件下水解如以上所定義之化學式(V)之化合物的氰基，然後，若須要，在鹼性條件下將如以上所定義之化學式(I)之生成鹽形式的醯胺轉變為游離鹼。
最終化合物可使用習知程序(例如，層析及/或結晶及鹽形成)分離及純化。
可將如以上所定義之化學式(I)之羧醯胺轉變為醫藥學上可接受之鹽。隨後可用醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑調配如以上所定義之化學式(I)之羧醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，而提供醫藥組成物。
此外，本發明之另一目的為一種如以上所定義之化學式III、IV或V之中間化合物，以及其製備方法。
在本說明書中，術語「鹵素」係指溴、氯、碘或氟，更佳為氯或氟；「烷基」係指具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和脂族烴基；此術語之實例為諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基及其類似基團的基團；「環烷基」係指具有單一或多個環之3至10個碳原子的環狀烷基，其包括，例如，金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環辛基及其類似基團；「芳基」係指具有單一環(例如，苯基)或多個稠環(例如，萘基或蒽基)之6至14個碳原子的芳族碳環基團，該稠環可為或可不為芳族(例如，2-苯并唑啉酮、2H-1,4-苯并-3(4H)-酮-7-基、及其類似基團)，其限制條件為該連接點係位於一芳族碳原子；較佳的芳基包括苯基及萘基；在化學式I之化合物的名下，芳基係經如以上所定義之R1 及R2 取代的苯基；「芳醯基」係指芳基羰基Ar-CO-，其中芳基係如文中所定義；「羧基酯」係指-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基基團，其中烷基及芳基係如文中所定義；「氰基」或「腈」係指-CN基團；「硝基」係指-NO2 基團。
根據本發明之較佳化合物係其中R1 及R2 獨立地表示氫或鹵原子或烷基或烷氧基(更佳為甲基、氟或氯原子)的化合物。
如前所述，本發明亦提供一種化學式(III)之化合物：
其中R1 及R2 係如以上所定義。
本發明之再一目的為一種製備如以上所定義之化學式(III)之化合物的方法，其係經由將如以上所定義之化學式(II)之吡咯與乙醯氯在路易士酸之存在下反應。
本發明亦提供一種化學式(IV)之化合物：
其中R1 及R2 係如以上所定義。
本發明之又另一目的為一種製備如以上所定義之化學式(IV)之化合物的方法，其係經由用N,N-二甲基甲醯胺之二烷基縮醛處理如以上所定義之化學式(III)之化合物。
亦提供一種化學式(V)之化合物：
其中R1 及R2 係如以上所定義。
最後，本發明包括一種製備如以上所定義之化學式(V)之化合物的方法，其係經由將如以上所定義之化學式(IV)之化合物與胍或其鹽反應。
化學式(II)化合物之醯化產生化學式(III)化合物較佳係利用乙醯氯在路易士酸(例如三氯化鋁或四氯化鈦)之存在下，在冷卻下操作(例如在-5℃至0℃之溫度下)，或在室溫下，在無水有機溶劑(例如，二氯甲烷)中進行。一類似的反應說明在J.Het.Chem. 1983，20 ，61中。
化學式(III)化合物之轉變為化學式(IV)之烯胺酮可使用N,N-二甲基甲醯胺之二烷基縮醛(例如二甲基縮醛或二異丙基縮醛)進行。反應較佳係在室溫與回流溫度之間的溫度下(較佳在60℃至90℃之溫度下)，在有機溶劑(諸如，比方說，甲苯、苯、二氯乙烷或二甲基甲醯胺)中進行。一類似的轉變說明在例如Heterocycles 1998，47 ，689中。
化學式(IV)化合物之轉變為化學式(V)化合物係經由與胍、胍鹽酸鹽或胍碳酸鹽反應而進行。反應較佳係在80℃至130℃之溫度下，在有機溶劑(諸如，比方說，乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基甲醯胺)中進行。此種轉變說明於科學文獻例如J .Het .Chem . 1989，26 ，1147中。
在酸性條件中水解化學式(V)之腈衍生物以產生化學式(I)之羧醯胺較佳係於冰醋酸或三氟乙酸及濃硫酸中，更佳以介於1比1與5比1之間的比例，視情況在水之存在下，在室溫與120℃之間的溫度下(尤其係在60℃至90℃之溫度下)進行。一類似的水解，例如說明在J .Org .Chem . 2005，70 ，1926中。
用濃氨水、氫氧化鈉或氫氧化鉀鹼化後，將游離鹼濾出成為沈澱物。
使用於本發明方法中之起始化合物及試劑係已知化合物或可使用熟知方法自已知化合物獲得。特定而言，如以上所定義之化學式(II)之起始化合物係為已知，或可利用已知反應自已知化合物開始而獲得，參見(例如)說明於EP 0347,488、EP 0312,723及EP 0358,047中之化合物及其製備。
以下實施例係說明但不限制本發明。
[實施例1] 步驟I5- 乙醯基-2-(2,4-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-碳化腈(III，R 1 =R 2 =Cl)
在室溫下於氮氣中將乙醯氯(3.18克，40.49毫莫耳)添加至2-(2,4-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-碳化腈(6.00克，25.30毫莫耳，見EP 0312,723)於120毫升二氯甲烷中的混合物中。使所得混合物冷卻至+2℃，且於20分鐘期間內小份量地添加無水三氯化鋁(8.10克，60.73毫莫耳)，以維持內部溫度低於5℃。當完成添加時，使混合物回到室溫並攪拌3小時。隨後將混合物緩慢地倒入冰冷的2M HCl(120毫升)及異丙醇(28毫升)之溶液中。將水層分離並用二氯甲烷(120毫升)及異丙醇(28毫升)之混合物萃取兩次。將結合的有機萃取物於減壓下濃縮成漿液，將其於攪拌下用異丙醇(30毫升)處理並在室溫下用水(60毫升)稀釋。經由吸力收集固體並於真空中在+50℃下乾燥得6.51克之產物的白色絨毛狀晶體。產率=92%。
1 H-NMR(DMSOd6 )，δppm：2.45(s,3H)7.59(m,3H)7.86(dd,1H)13.05(bs,1H)。
HRMS(M+H)+ 計算值：279.0087，實測值：279.0091。
步驟II2-(2,4-二氯-苯基)-5-((E)-3-二甲胺基-丙烯醯基)-1H-吡咯-3-碳化腈(IV，R 1 =R 2 =Cl)
於5-乙醯基-2-(2,4-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-碳化腈(6.2克，22.21毫莫耳)存於155毫升甲苯中之懸浮液中添加N,N-二甲基甲醯胺二異丙基縮醛(18.6毫升，88.85毫莫耳)。使混合物於70℃下攪拌34小時。隨後添加額外量的試劑(4.6毫升，22.21毫莫耳)，且於充分攪拌下將混合物加熱至80℃持續額外的18小時。
於冷卻至室溫後，經由吸力收集固體，用25毫升甲苯洗滌並於空氣中乾燥產生6.8克之產物的白色固體。產率=91%。
1 H-NMR(DMSOd6 )，δppm：2.90(m,3H)3.15(bs,3H)5.74(d,1H)7.37(d,1H)7.57(m,2H)7.69(d,1H)7.82(dd,1H)12.64(bs,1H)。
HRMS(M+H)+ 計算值：334.0509，實測值：334.0513。步驟III5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-碳化腈(V，R 1 =R 2 =Cl)
於2-(2,4-二氯-苯基)-5-((E)-3-二甲胺基-丙烯醯基)-1H-吡咯-3-碳化腈(6.80克，20.35毫莫耳)存於82毫升N,N-二甲基甲醯胺中之懸浮液中添加胍碳酸鹽(9.17克，101.75毫莫耳)。在充分攪拌下將混合物加熱至110℃歷時18小時。隨後將額外量的胍碳酸鹽(1.83克，20.35毫莫耳)加入至混合物，並加熱至115℃持續額外的22小時。經由於30分鐘期間內逐滴添加325毫升水而稀釋所得之混合物。經由過濾分離固體，以100毫升水洗滌，於空氣中且最終於真空烘箱中在60℃下乾燥得5.58克產物之淺棕色粉末。產率=83%。1 H-NMR(DMSOd6 )，δppm：6.48(bs,2H)7.00-8.28(m,6H)12.70(bs,1H)。
HRMS(M+H)+ 計算值：330.0308，實測值：330.0317。
步驟IV5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸醯胺(I，R 1 =R 2 =Cl)
在充分攪拌下於5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-碳化腈(210毫克，0.636毫莫耳)溶於1.70毫升三氟乙酸之溶液中依序添加0.21毫升水及0.42毫升之98%硫酸。使混合物在70℃下攪拌8小時，然後經由於10分鐘期間內逐滴添加3毫升水而稀釋。
經由在攪拌下添加30%氨水溶液使反應混合物成為鹼性(pH 10-12)，並將游離鹼濾出成為沈澱物。經由過濾收集沈澱固體，用1毫升水洗滌並最終於真空烘箱中在50℃下乾燥得186毫克產物之灰白色固體。Y=84%。
1 H NMR(DMSO-d6 /400MHz)δppm6.81(bs,1H)6.95(bs,2H)7.01(d,J =5.73Hz,1H)7.37(bs,1H)7.46(d,J =2.68Hz,1H)7.68(dd,J =1.77,0.55Hz,1H)8.23(d,J =5.73Hz,1H)12.17(bs,1H)；ESI(+)MS:m/z 348(MH+ )。
HRMS(M+H)+ 計算值：348.0414，實測值：348.0415。
[實施例2]
如實施例1之步驟I-IV中所述操作，且自化學式II之經適當取代的吡咯(R1 =R2 =H；R1 =CH3 ，R2 =H；R1 =R2 =CH3 ；R1 =R2 =F；R1 =Cl，R2 =H；R1 =Cl，R2 =F；R1 =Cl，R2 =OCH3 及R1 =F，R2 =Cl)開始，製得以下化合物：5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-苯基-1H-吡咯-3-羧酸醯胺鹽酸鹽；5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-鄰甲苯基-1H-吡咯-3-羧酸醯胺鹽酸鹽；5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸醯胺鹽酸鹽；5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(2,3-二甲基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸醯胺鹽酸鹽；5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(2,3-二氟-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸醯胺鹽酸鹽；5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(2,4-二氟-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸醯胺鹽酸鹽；5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(2,5-二氟-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸醯胺鹽酸鹽；5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(2-氯-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸醯胺鹽酸鹽；5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸醯胺鹽酸鹽；5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-4-甲基-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸醯胺鹽酸鹽；5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(2,3-二氯-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸醯胺鹽酸鹽；5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-3-甲氧-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸醯胺鹽酸鹽；及5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-(2-氟-4-氯-苯基)-1H-吡咯-3-羧酸醯胺鹽酸鹽。

Claims (14)

  1. 一種製備化學式(I)之5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-羧醯胺的方法： 其中R1 及R2 獨立地表示氫或鹵原子或烷基、環烷基、芳基、芳醯基、羧基酯、氰基或硝基，該方法包括：(a)化學式(II)之吡咯： 其中R1 及R2 係如以上所定義，與乙醯氯在路易士(Lewis)酸之存在下反應；(b)化學式(III)之生成化合物： 其中R1 及R2 係如以上所定義，與N,N-二甲基甲醯胺之二烷基縮醛反應，(c)化學式(IV)之生成的烯胺酮： 其中R1 及R2 係如以上所定義，與胍或其鹽反應，接著(d)在酸性條件下水解化學式(V)之生成化合物的氰基： 其中R1 及R2 係如以上所定義，而獲得如以上所定義呈鹽形式的化學式(I)之醯胺；及在鹼性條件下將生成之鹽轉變為游離鹼。
  2. 一種製備化學式(I)之5-(2-胺基-嘧啶-4-基)-2-芳基-1H-吡咯-3-羧醯胺的方法： 其中R1 及R2 獨立地表示氫或鹵原子或烷基、環烷基、芳基、芳醯基、羧基酯、氰基或硝基，該方法包括：在酸性條件下水解化學式(V)之化合物的氰基： 其中R1 及R2 係如以上所定義，然後在鹼性條件下將以上所定義之化學式(I)之生成鹽形式的醯胺轉變為游離鹼。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其進一步包括將申 請專利範圍第1項所定義之化學式(I)之羧醯胺轉變為醫藥學上可接受之鹽。
  4. 一種化學式(III)之化合物： 其中R1 及R2 獨立地表示氫或鹵原子或烷基、環烷基、芳基、芳醯基、羧基酯、氰基或硝基。
  5. 一種製備化學式(III)之化合物的方法： 其中R1 及R2 獨立地表示氫或鹵原子或烷基、環烷基、芳基、芳醯基、羧基酯、氰基或硝基，該方法包括將化學式(II)之吡咯： 其中R1 及R2 係如以上所定義，與乙醯氯在路易士酸之存在下反應。
  6. 一種化學式(IV)之化合物： 其中R1 及R2 獨立地表示氫或鹵原子或烷基、環烷基、芳基、芳醯基、羧基酯、氰基或硝基。
  7. 一種製備化學式(IV)之化合物的方法： 其中R1 及R2 獨立地表示氫或鹵原子或烷基、環烷基、芳基、芳醯基、羧基酯、氰基或硝基，該方法包括用N,N-二甲基甲醯胺之二烷基縮醛處理化學式(III)之化合物： 其中R1 及R2 係如以上所定義。
  8. 一種化學式(V)之化合物： 其中R1 及R2 獨立地表示氫或鹵原子或烷基、環烷基、芳基、芳醯基、羧基酯、氰基或硝基。
  9. 一種製備化學式(V)之化合物的方法： 其中R1 及R2 獨立地表示氫或鹵原子或烷基、環烷基、芳基、 芳醯基、羧基酯、氰基或硝基，該方法包括將化學式(IV)之化合物： 其中R1 及R2 係如以上所定義，與胍或其鹽反應。
  10. 如申請專利範圍第1或5項之方法，其中，醯化該化學式(II)之化合物以產生化學式(III)之化合物係利用乙醯氯在路易士酸之存在下進行，並在溫度為-5℃至0℃之冷卻下或室溫下，在無水有機溶劑中操作。
  11. 如申請專利範圍第1或7項之方法，其中，將該申請專利範圍第1項中所定義之化學式(III)之化合物轉變為申請專利範圍第1項中所定義之化學式(IV)之烯胺酮係使用N,N-二甲基甲醯胺之二烷基縮醛，在室溫與回流溫度之間的溫度下，在有機溶劑中進行。
  12. 如申請專利範圍第1或9項之方法，其中，將該申請專利範圍第1項中所定義之化學式(IV)之化合物轉變為申請專利範圍第1項中所定義之化學式(V)之化合物係經由在80℃至130℃之溫度下，在有機溶劑中與胍、胍鹽酸鹽或胍碳酸鹽反應而進行。
  13. 如申請專利範圍第1項之方法，其中，該申請專利範圍第1項中所定義之化學式(V)之腈衍生物在酸性條件下水 解產生申請專利範圍第1項中所定義之化學式(I)之羧醯胺係於冰醋酸及濃硫酸中，或於三氟乙酸及濃硫酸中，在自室溫至120℃之溫度下進行。
  14. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中，將該申請專利範圍第1項中所定義之化學式(I)之羧醯胺之鹽在鹼性條件下轉變為游離鹼係將該鹽溶解於適當溶劑中，及添加存於水中之鹼，攪拌合適的期間，並將游離鹼濾出成為沈澱物而進行。
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