KR20070112368A

KR20070112368A - 피리미딘 화합물의 결정, 비정질 및 제조 방법

Info

Publication number: KR20070112368A
Application number: KR1020077016421A
Authority: KR
Inventors: 히토시 하라다; 히로시 이시하라; 요시아키 사토; 히로유키 치바; 유키 고마쓰; 스스무 이노우에; 나오키 오제키
Original assignee: 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date: 2005-03-21
Filing date: 2006-03-20
Publication date: 2007-11-23
Also published as: AU2006225700B2; CA2596735A1; EP2210889A1; AU2006225699A1; CN101928282B; CN101103024B; EP1862463A4; CA2596735C; IL209568A0; IL184983A; AU2006225699B2; WO2006101082A1; JPWO2006101082A1; EP1840128A1; CN101103025A; EP1862463A1; IL184984A0; IL209568A; JP5027654B2; CN101103024A

Abstract

분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2˚) 9.7˚ 및/또는 21.9˚로 회절 피크를 갖는 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 결정은, 변비증 등의 질환의 예방·치료제의 유효 성분으로서 적합하다. 또한 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온 수화물 및 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 비정질도 변비증 등의 질환의 예방·치료제의 유효 성분으로서 적합하다.

Description

피리미딘 화합물의 결정, 비정질 및 제조 방법{PYRIMIDINE COMPOUND CRYSTAL OR AMORPHOUS FORM AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}

본 발명은, 피리미딘 화합물의 결정, 비정질 및 제조 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 변비증 등의 여러 가지 질환의 예방·치료에 유효한 화합물인 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 결정(C형 결정) 및 그 제조 방법에 관한 것이며, 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온 수화물의 결정 및 그 제조 방법에 관한 것이고, 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 비정질 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은, 또한 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온 등의 피리미딘 화합물의 제조 방법 및 중간체에 관한 것이다.

5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온은, 아데노신 수용체 길항 작용을 가지며, 변비증 등의 여러 가지 질환의 예방·치료에 유효한 화합물이다(특허 문헌 1 참조). 또한, 특허 문헌 1의 실시예 16에는 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온이 결정으로서 얻어진 것이 기재되어 있다.

특허 문헌 1에 개시되어 있는 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸 피리딘-2(1H)-온의 제조 방법은 이하의 반응식에 나타내는 바와 같이, 2-(6-클로로-3-피리딜)-3-디메틸아미노-1-(2-푸릴)-2-프로펜-1-온과 구아니딘을 반응시켜 5-(6-클로로-3-피리딜)-4-(2-푸릴)-2-피리미디닐아민을 얻고, 이것을 산화하여 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)-5-피리미디닐]-1, 2-디히드로-2-피리디논을 얻어, 이것을 메틸화하는 방법이다.

또한, 5-(6-벤질옥시-3-피리딜)-4-(2-푸릴)-2-피리미디닐아민을 산 처리하여 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)-5-피리미디닐]-1, 2-디히드로-2-피리디논을 얻는 방법도 특허 문헌 1에 개시되어 있다.

또한, 특허 문헌 1에는 일반 제조 방법 (D)로서 하기 반응식이 기재되어 있다.

여기서, R^1d는 C6-14 방향족 탄화수소환식기나 5 내지 14원 방향족 복소환식기 등을 나타내지만, R^1d가 N-알킬피리돈인 반응에 대해서는 구체적으로 개시되어 있지 않다.

[특허 문헌 1] 국제 공개 제03/035639호 공보

발명의 개시

해결과제

의약의 유효 성분은, 일정 품질의 제품을 안정적으로 공급해야 한다. 이 때문에 의약의 유효 성분이 결정성 물질로서 얻어지는 경우는 단일의 결정형으로 이루어지면서, 용해성에 우수함 등 양호한 물성을 갖는 것이 바람직하다. 그래서 본 발명의 목적은, 양호한 물성을 갖는 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 결정을 제공하는 것이다.

특허 문헌 1에 기재한 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온 등의 피리미딘 화합물의 제조 방법에 의하면, 피리딘체로부터 최종물인 N-알킬피리돈을 얻기 위해서는 (1) 피리딘으로부터 피리돈에의 산화 및 (2) 피리돈 환의 N-알킬화라는 2개의 공정이 요구된다. 일반적으로 보다 적은 공정수의 제조 방법이 공업적으로는 유리하다. 또한, 피리돈 환의 N-알킬화에 있어서는, 알킬할라이드와 염기가 요구된다. 알킬할라이드는 염기의 존재에 의해 분해되기 쉽기 때문에, 출발 물질에 대하여 일정량 이상을 요구하지만, 알킬할라이드에는 독성이 있기 때문에 사용량을 줄이고 싶다고 하는 요청이 있다. 그래서, 본 발명의 다른 목적은, 공정수가 적고 알킬할라이드의 사용량이 적다고 하는 이점을 갖는 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온 등의 피리미딘 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명자들은, 정력적으로 연구를 거듭한 결과, 특허 문헌 1에 개시한 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 결정(이하, B형 결정이라함)보다 용해성이 우수한 결정 및 비정질을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 이하의 [1] 내지 [9]를 제공한다.

[1] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2˚) 9.7˚ 및/또는 21.9˚로 회절 피크를 갖는 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 결정.

[2] ¹³C 고체 핵자기 공명 스펙트럼(이하, ¹³C 고체 NMR 스펙트럼이라 함)에 있어서, 화학 시프트 약 134.9 ppm 및/또는 약 146.3 ppm으로 피크를 갖는 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 결정.

[3] 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 비정질을 고온도 영역에서 가열 건조하는 [1] 또는 [2]에 기재한 결정의 제조 방법.

[4] 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온 수화물의 결정.

[5] 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온 일수화물의 결정.

[6] 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2˚) 8.8˚로 회절 피크를 갖는 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온 수화물의 결정.

[7] [1] 또는 [2]에 기재한 결정을 가습하는, [4] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재한 결정의 제조 방법.

[8] 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 비정질.

[9] 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 용액을 동결 건조하는 [8]에 기재한 비정질의 제조 방법.

또한, 본 발명자들은 특허 문헌 1에 개시한 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온 등의 피리미딘 화합물의 제조 방법보다 공정수가 적고, 알킬할라이드의 사용량도 적은 제조 방법을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은, 이하의 [10] 내지 [22]를 제공한다.

[10] 화합물(I) 또는 그의 염 또는 이들 수화물의 제조 방법으로서, 화합물(II)와 화합물(III)을 반응시키는 제조 방법:

[식 중, R¹은 C1-6 알킬기를 나타내고, R²및 R³은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타낸다.]

[식 중, R¹은 상기 정의와 동일하다.]

[식 중, R²및 R³은 상기 정의와 동일하다.]

[11] 화합물(IV)와 N, N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 반응시킴으로써 화합물(II)를 얻는 [10]에 기재한 제조 방법:

[식 중, R¹은 C1-6 알킬기를 나타낸다.]

[12] 화합물(V)와 화합물(VI)를 반응시킴으로써 화합물(IV)를 얻고, 화합물(IV)과 N, N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 반응시킴으로써 화합물(II)를 얻는 [10]에 기재한 제조 방법:

[식 중, R¹은 C1-6 알킬기를 나타낸다.]

RX (VI)

[식 중, R은 C1-6 알킬기를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.]

[식 중, R¹은 상기 정의와 동일하다.]

[13] 화합물 (VII)과 화합물(VIII)를 반응시킴으로써 화합물(V)를 얻고, 화합물(V)과 화합물(VI)를 반응시킴으로써 화합물(IV)를 얻고, 화합물(IV)과 N, N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 반응시킴으로써 화합물(II)를 얻는 [10]에 기재한 제조 방법:

[식 중, R¹은 C1-6 알킬기를 나타내고, Y는 이탈기를 나타낸다.]

[식 중, Q는 모폴리노기 또는 트리메틸실릴기를 나타낸다.]

[식 중, R¹은 상기 정의와 동일하다.]

RX (VI)

[식 중, R¹은 상기 정의와 동일하다.]

[14] R¹이 메틸기인 [10] 내지 [13] 중 어느 하나에 기재한 제조 방법.

[15] R²및 R³이 수소 원자인 [10] 내지 [14] 중 어느 하나에 기재한 제조 방법.

[16] Y가 할로겐 원자인 [13]에 기재한 제조 방법.

[17] Y가 염소 원자인 [13]에 기재한 제조 방법.

[18] Q가 모폴리노기인 [13]에 기재한 제조 방법.

[19] 화합물(VI)이 화합물(V)에 대하여 촉매량 첨가되는 [12] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재한 제조 방법.

[20] 5-[2-디메틸아미노-1-(푸란-2-카르보닐)-비닐]-1-메틸-1H-피리딘-2-온.

[21] 5-(2-푸란-2-일-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피리딘-2-온.

[22] 1-푸란-2-일-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에타논.

발명의 효과

본 발명의 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 C형 결정(이하, 단순히 C형 결정이라고도 칭함), 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온 수화물의 결정(이하, 단순히 수화물 결정이라고도 칭함) 및 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 비정질(이하, 단순히 비정질이라고도 칭함)은 용해성이 우수함 등의 양호한 물성을 가지며, 변비증 등의 여러 가지 질환의 예방·치료제의 유효 성분으로서 사용하는 데 적합하다.

또한, 본 발명의 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온 등의 피리미딘 화합물의 제조 방법은, 공정수가 적고 알킬할라이드의 사용량이 적다고 하는 이점을 갖고 있어 공업적으로 유리하다.

도 1은 비교예 1에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이 다.

도 2는 비교예 2에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 3은 비교예 3에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 4는 실시예 4A에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 5는 실시예 5에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 6은 실시예 6에서 얻어진 비정질의 분말 X선 회절 패턴을 나타내는 도면이다.

도 7은 비교예 1에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴의 온도 변화를 나타내는 도면이다.

도 8은 비교예 3에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴의 온도 변화를 나타내는 도면이다.

도 9는 실시예 4A에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴의 온도 변화를 나타내는 도면이다.

도 10은 비교예 1, 비교예 3 및 실시예 4A에서 얻어진 결정의 DSC 패턴을 나타내는 도면이다.

도 11은 도 10의 DSC 패턴의 40℃ 내지 230℃의 범위의 확대도이다.

도 12는 실시예 6에서 얻어진 비정질의 DSC 패턴을 나타내는 도면이다.

도 13은 비교예 3에서 얻어진 결정의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.

도 14는 실시예 4A에서 얻어진 결정의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 나타내는 도면이다.

도 15는 비교예 3에서 얻어진 결정의 적외 흡수 스펙트럼을 나타내는 도면이다.

도 16은 실시예 4A에서 얻어진 결정의 적외 흡수 스펙트럼을 나타내는 도면이다.

도 17은 시험예 1의 결과를 나타내는 그래프이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

C형 결정

본 발명의 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 결정(C형 결정)은, 분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2˚) 9.7˚ 및/또는 21.9˚로 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 하고, 또한 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트 약 134.9 ppm 및/또는 약 146.3 ppm으로 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 분말 X선 회절 및 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서의 이들의 특징적인 피크는, 특허 문헌 1의 실시예 16에 기재한 결정(B형 결정)에서는 관찰되지 않는 다. C형 결정의 전형적인 분말 X선 회절 패턴 및 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼은 각각 도 4 및 도 9이다. 또한, C형 결정의 전형적인 적외 흡수 스펙트럼은 도 16이다. C형 결정은 B형 결정에 비해 용해성이 우수하다.

일반적으로, 분말 X선 회절에 있어서의 회절 각도(2θ)는 회절 각도 ±0.2˚의 범위 내에서 오차가 생길 수 있기 때문에, 상기한 회절 각도의 값은 ±0.2˚의 범위 내의 수치를 포함하는 것으로서 이해되어야 한다. 따라서 분말 X선 회절에 있어서의 피크의 회절 각도가 완전히 일치하는 결정뿐만 아니라, 피크의 회절 각도가 ±0.2˚의 오차에서 일치하는 결정도 본 발명에 포함된다.

구체적으로는, 본 명세서에 있어서 「회절 각도(2θ±0.2˚) 9.7˚로 회절 피크를 갖는다」란 「회절 각도(2θ) 9.5˚ 내지 9.9˚의 범위 내에 회절 피크를 갖는다」라는 것을 의미하고, 「회절 각도(2θ±0.2˚) 21.9˚로 회절 피크를 갖는다」란 「회절 각도(2θ) 21.7˚ 내지 22.1˚의 범위 내에 회절 피크를 갖는다」라는 것을 의미한다. 또한 「회절 각도(2θ±0.2˚) 9.7˚ 및/또는 21.9˚로 회절 피크를 갖는다」란, 상기 회절 피크중 적어도 하나의 회절 피크를 갖는다는 것을 의미한다.

본 명세서에 있어서 「화학 시프트 약 134.9 ppm으로 피크를 갖는다」란, 「통상의 측정 조건으로써 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼 측정을 행하고, 화학 시프트 134.9 ppm과 실질적으로 동등한 피크를 갖는다」는 것을 의미하며, 「화학 시프트 약 146.3 ppm으로 피크를 갖는다」란 「통상의 측정 조건으로써 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼 측정을 행하고, 화학 시프트 146.3 ppm과 실질적으로 동등한 피크를 갖는다」는 것을 의미한다. 또한, 「화학 시프트 약 134.9 ppm 및/또는 약 146.3 ppm으로 피크를 갖는다」란, 상기 피크 중 적어도 하나의 피크를 갖는 것을 의미한다.

C형 결정의 제조 방법

본 발명의, 상기 C형 결정의 제조 방법은 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 비정질을 고온도 영역에서 가열 건조하는 것을 특징으로 한다. 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 비정질은 후술의 제조 방법에 의해 얻어진다.

고온도 영역의 가열 건조란, 40℃ 내지 80℃의 온도하로써 12 내지 24 시간 방치한 것을 의미하고, 60℃에서 20 시간의 방치가 바람직하다.

수화물 결정

본 발명의, 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온 수화물의 결정은, 바람직하게는 일수화물의 결정이며, 바람직하게는 분말 X선 회절에 있어서 회절 각도(2θ±0.2˚) 8.8˚로 회절 피크를 갖는 것을 특징으로 한다. 수화물 결정의 전형적인 분말 X선 회절 패턴은 도 5이다. 수화물 결정은 B형 결정에 비해 용해성이 우수하다.

본 명세서에 있어서 「회절 각도(2θ±0.2˚) 8.8˚로 회절 피크를 갖는다」란 「회절 각도(2θ) 8.6˚ 내지 9.0˚의 범위 내에 회절 피크를 갖는다」라는 것을 의미한다.

수화물 결정의 제조 방법

본 발명의 상기 수화물 결정의 제조 방법은, 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 C형 결정을 가습하는 것을 특징으로 한다.

가습의 조건은, 상대 습도를 90% 내지 100%에 유지한 분위기하에서, 12 내지 36 시간, 1℃ 내지 30℃에서 방치하는 것을 의미하고, 바람직하게는 상대 습도 95%의 질소 분위기하에서 24 시간, 1℃ 내지 30℃에서 방치하는 것이다. 또한, 바람직하게는 질소 기류하에서 가습을 행한다.

비정질

본 발명의 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 비정질은 B형 결정에 비해 용해성이 우수하다.

비정질의 제조 방법

본 발명의 상기 비정질의 제조 방법은 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 용액을 동결 건조하는 것을 특징으로 한다. 이용하는 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온은 어떠한 형태라도 좋다. 즉, 수화물이어도 좋고 무수물이어도 좋으며, 비정질이어도 좋고 결정질(복수의 결정 다형으로 이루어지는 것을 포함함)이어도 좋으며, 이들의 혼합물이어도 좋다. 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온은 특허 문헌 1에 기재한 방법으로 합성할 수 있고, 또한 하기 제조예 1 내지 3 및 실시예 1 내지 3B에 기재한 방법으로 합성할 수도 있다.

5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 용해에 이용하는 용매는, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 제한은 없지만, 메 탄올, 에탄올, 2-프로판올, n-프로판올 등의 알코올계 용매, 아세토니트릴이나 N, N-디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매, 초산에틸 등의 에스테르계 용매 및 물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나의 용매 또는 2 이상의 용매의 혼합 용매를 들 수 있다. 바람직하게는 메탄올, 에탄올, t-부틸알코올 등의 알코올계 용매와 물과의 혼합 용매이고, 보다 바람직하게는 t-부틸알코올과 물과의 혼합 용매이며, 가장 바람직하게는 t-부틸알코올과 물과의 혼합비가 1대 1인 혼합 용매이다.

동결 건조는, 당업자에 통상 알려진 조건으로 행할 수 있다. 예컨대 용액을 동결 후, 동결 건조기로써 -80℃ 부근으로부터 서서히 실온 부근까지 온도를 서서히 또는 단계적으로 상승시켜 실시하는 것을 들 수 있다.

C형 결정, 수화물 결정 또는 비정질을 함유하는 의약 조성물

5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 변비증의 치료제로서의 사용에 관해서는 특허 문헌 1에 상세히 개시되어 있고, 그와 마찬가지로 C형 결정, 수화물 결정 및 비정질을 변비증의 치료제의 유효 성분으로서 사용할 수 있다. 특허 문헌 1의 개시한 모든 것을 참조로 하여 본 명세서의 개시에 포함시킨다. 또한 C형 결정, 수화물 결정 및 비정질은 그 양호한 안정성과 물성으로부터 변비증의 치료제의 유효 성분으로서의 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 사용에 가장 적합한 형태이다.

C형 결정, 수화물 결정 또는 비정질은 관용되어 있는 방법에 의해 정제, 산제, 세립제, 과립제, 피복정제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 안연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 습포제, 로션제 등으로서 제제화할 수 있다. 제제화에는 통상 이용되는 부형제, 결합제, 활택제, 착색제, 교미교취제 및 필요에 따라 안정화제, 유화제, 흡수촉진제, 계면활성제, pH 조정제, 방부제, 항산화제 등을 사용할 수 있고, 일반적으로 의약품 제제의 원료로서 이용되는 성분을 배합하여 통상법에 의해 제제화된다.

이들 성분으로서는 예컨대, 대두유, 우지, 합성 글리세리드 등의 동식물유; 유동 파라핀, 스콸렌, 고형 파라핀 등의 탄화수소; 미리스틴산옥틸도데실, 미리스틴산이소프로필 등의 에스테르유; 세토스테아릴알코올, 베헤닐알코올 등의 고급 알코올; 실리콘 수지; 실리콘유; 폴리옥시에틸렌 지방산에스테르, 소르비탄 지방산에스테르, 글리세린 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 등의 계면활성제; 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 카르복시비닐폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자; 에탄올, 이소프로필알코올 등의 저급 알코올; 글리세린, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 소르비톨 등의 다가 알코올; 글루코오스, 수크로오스 등의 당; 무수규산, 규산알루미늄마그네슘, 규산알루미늄 등의 무기분체, 정제수 등을 들 수 있다.

부형제로서는 예컨대 젖당, 옥수수녹말, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨, 결정셀룰로오스, 이산화규소 등이, 결합제로서는 예컨대 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아고무, 트래거캔스, 젤라틴, 셸락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌글리콜·폴리옥시에틸렌·블록 폴리머, 메글루민 등이, 붕괴제로서는 예컨대 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 카르복시메틸셀룰로오스·칼슘 등이, 활택제로서는 예컨대 스테아린산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화식물유 등이, 착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이, 교미 교취제로서는 코코아 분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피 분말 등이 이용된다.

경구 제제를 제조하기 위해서는 C형 결정, 수화물 결정 또는 비정질과 부형제, 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미 교취제 등을 더 첨가한 후, 통상법에 의해 산제, 세립제, 과립제, 정제, 피복정제, 캡슐제 등으로 한다.

이들의 정제·과립제에는 당의, 그 외 필요에 의해 적절하게 코팅하는 것은 물론 지장이 없다.

또한, 시럽제나 주사용 제제 등의 액제를 제조할 때에는 C형 결정, 수화물 결정 또는 비정질에 pH 조정제, 용해제, 등장화제 등과, 필요에 따라 용해보조제, 안정화제 등을 첨가하여 통상법에 의해 제제화한다.

외용제를 제조할 때의 방법은 한정되지 않고, 통상법에 의해 제조할 수 있다. 즉 제제화에 있어서 사용하는 기제 원료로서는, 의약품, 의약부외품, 화장품 등에 통상 사용되는 각종 원료를 이용하는 것이 가능하다. 사용하는 기제 원료로서 구체적으로는, 예컨대 동식물유, 광물유, 에스테르유, 왁스류, 고급 알코올류, 지방산류, 실리콘유, 계면활성제, 인지질류, 알코올류, 다가알코올류, 수용성고분자류, 점토광물류, 정제수 등의 원료를 들 수 있고, 필요에 따라 pH 조정제, 항산화제, 킬레이트제, 방부방미제, 착색료, 향료 등을 더 첨가할 수 있지만, 본 발명에 따른 외용제의 기제 원료는 이들에 한정되지 않는다. 또한 필요에 따라 혈류촉진제, 살균제, 소염제, 세포부활제, 비타민류, 아미노산, 보습제, 각질용해제 등의 성분을 배합할 수도 있다. 또한 상기 기제 원료의 첨가량은, 통상 외용제의 제조에 있어서 설정되는 농도가 되는 양이다.

C형 결정, 수화물 결정 또는 비정질을 투여하는 경우, 그 형태는 특별히 한정되지 않고, 통상 이용되는 방법에 의해 경구 투여라도 좋고 비경구 투여라도 좋다. 예컨대 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 안연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 습포제, 로션제 등의 제로서 제제화하여 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 의약의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 증상의 정도, 질환의 구체적인 종류, 투여 형태·염의 종류 등에 따라서 적절하게 선택할 수 있다. 예컨대, 통상 성인의 경우는 1일당 경구 투여로 약 30 μg 내지 10 g, 바람직하게는 100 μg 내지 5 g, 더 바람직하게는 100 μg 내지 100 mg을, 주사 투여로 약 30 μg 내지 1 g, 바람직하게는 100 μg 내지 500 mg, 더 바람직하게는 100 μg 내지 30 mg을 각각 1회 또는 수회로 나눠 투여한다.

화합물(I)의 제조 방법

본 발명의, 화합물(I)의 제조 방법은 화합물(II)와 화합물(III)을 반응시키는 것을 특징으로 한다:

[식 중, R¹은 상기 정의와 동일하다.]

[식 중, R²및 R³은 상기 정의와 동일하다.]

이 제조 방법은 종래의 제조 방법(특허 문헌 1에 기재한 제조 방법)과 비교 하여 공정수가 적다고 하는 이점을 갖는다.

「C1-6 알킬기」로서는, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 네오펜틸, 1, 1-디메틸프로필, 1, 2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3, 3-디메틸부틸, 2, 2-디메틸부틸, 1, 1-디메틸부틸, 1, 2-디메틸부틸, 1, 3-디메틸부틸, 2, 3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1, 1, 2-트리메틸프로필, 1, 2, 2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 또는 1-에틸-2-메틸프로필기와 같은 직쇄 또는 분지쇄의 것을 들 수 있고, 적합하게는 C1-4의 것이며, 보다 적합하게는 메틸, 에틸 또는 t-부틸기이다.

R¹은 메틸기인 것이 바람직하고, R²및 R³은 수소 원자인 것이 바람직하다.

화합물(II)과 화합물(III)과의 반응에 이용하는 용매로서는, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면서, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 예컨대 N, N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, N, N'-디메틸인다논, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 화합물(III)은 화합물(II)에 대하여 1.0 내지 3.0 당량 이용할 수 있다. 1, 8-디아자비시클로 [5. 4. 0] 운데카-7-엔 등의 염기의 존재하에서 반응을 행하여도 좋다. 염기는 화합물(II)에 대하여 1.5 내지 3.0 당량 이용할 수 있다. 반응 시간은 1.5 내지 48 시간이다. 반응 온도는 25℃ 내지 80℃이다.

화합물(II)은 화합물(IV)와 N, N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 반응시킴 으로써 얻는 것이 바람직하다:

[식 중, R¹은 C1-6 알킬기를 나타낸다.]

화합물(IV)과 N, N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈과의 반응에 이용하는 용매로서는, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면서, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 예컨대 N, N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, N, N'-디메틸인다논, 아세토니트릴을 들 수 있다. N, N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈은 화합물(IV)에 대하여 1.5 내지 3.0 당량 이용할 수 있다. 반응 시간은 2 내지 22 시간이다. 반응 온도는 60℃ 내지 80℃이다. 또한 화합물(II)을 단리하지 않고, 화합물(IV)과 N, N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 반응시켜 화합물(II)을 생성시킨 반응액에 화합물(III)을 첨가하여 화합물(I)을 얻어도 좋다.

화합물(IV)은, 화합물(V)와 화합물(VI)를 반응시킴으로써 얻는 것이 바람직하다:

[식 중, R¹은 C1-6 알킬기를 나타낸다.]

RX (VI)

할로겐 원자는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다. R은 메틸기인 것이 바람직하고, X는 요오드 원자인 것이 바람직하다.

화합물(V)과 화합물(VI)의 반응에 이용하는 용매로서는, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면서, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 예컨대 N, N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, N, N'-디메틸인다논, 디메틸설폭시드, t-부틸알코올 등을 들 수 있다. 화합물(VI)은 화합물(V)에 대하여 촉매량 이용하는 것이 바람직하고, 0.3 내지 1.0 당량 이용하는 것이 보다 바람직하다. 반응 시간은 3 내지 7 시간이다. 반응 온도는 80℃ 내지 100℃이다.

화합물(V)은, 화합물(VII)와 화합물(VIII)을 반응시킴으로써 얻는 것이 바람직하다:

[식 중, Q는 모폴리노기 또는 트리메틸실릴기를 나타낸다.]

Y는 할로겐 원자, 메실옥시기 또는 트리플루오로메틸옥시기 등의 이탈기를 의미하고, 할로겐 원자인 것이 바람직하며, 염소 원자인 것이 보다 바람직하다. Q는 모폴리노기인 것이 바람직하다.

화합물(VII)과 화합물(VIII)의 반응에 이용하는 용매로서는, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면서, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 제한은 없지만, 예컨대 테트라히드로푸란, 1, 2-디메톡시에탄, t-부틸메틸에테르, 톨루엔 등을 들 수 있다. 화합물(VIII)은 화합물(VII)에 대하여 1.05 내지 1.15 당량 이용할 수 있다. 칼륨-t-부톡시드 등의 염기의 존재하에서 반응을 행하여도 좋다. 염기는 화합물(II)에 대하여 1.05 내지 1.15 당량 이용할 수 있다. 반응 시간은 1 내지 3 시간이다. 반응 온도는 -20℃ 내지 0℃이다.

화합물(I)이 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온 인 경우, 이하의 화합물은 중간체로서 유용하다: 5-[2-디메틸아미노-1-(푸란-2-카르보닐)-비닐]-1-메틸-1H-피리딘-2-온, 5-(2-푸란-2-일-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피리딘-2-온 및 1-푸란-2-일-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에타논.

제조예 1: (6-메톡시피리딘-3-일)메탄올(2)의 합성

빙욕으로 냉각한 메틸-6-메톡시니코티네이트(1)(650 g, 3.89 mol)의 t-부틸메틸에테르(이하, 「MTBE」라고 칭함.)(6.5 L) 용액에, 질소 분위기하 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(65% 톨루엔 용액, 1.45 kg, 4.67 mol)를 1.3 시간 첨가하였다. 또한 20 분간 교반 후, 반응 용액에 3.5 N 수산화나트륨 수용액(2.6 L)을 반응 용액을 15℃ 이하로 유지한 채로 첨가하였다. 반응 용액을 32℃에서 45 분간 교반 후, 유기층을 분액하여, 수층을 MTBE(2.3 L)로 재추출하였다. 유기층을 합쳐 감압 농축 건조하고, 잔사에 톨루엔(1.3 L)을 첨가하여 공비하였다. 톨루엔(1.3 L)의 공비 조작을 3회 반복하고, 옅은 황색 유상물로서 표기 화합물 597 g을 얻었다(수율 100%).

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 8.11(1H, d, J=2.4 Hz), 7.62(1H, dd, J=2.4 Hz, 8.8 Hz), 6.75(1H, d, J=8.8 Hz), 4.62(2H, s), 3.93(3H, s)

제조예 2: 5-클로로메틸-2-메톡시피리딘(3)의 합성

제조예 1에서 얻어진 (6-메톡시피리딘-3-일)메탄올(2)(537.8 g, 3.86 mol)의 디메틸포름아미드(1.6 L) 용액을 빙욕으로 냉각하면서, 질소 분위기하, 염화티오닐(310 mL, 4.25 mol)을 1.3 시간 적하하였다. 빙냉하 1 시간 교반 후, 반응 용액에 톨루엔(5.4 L)과 2 N 수산화나트륨 수용액(5.4 L)을 23℃ 이하에서 순차 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 10 분간 교반 후, 분액하여 유기층을 물(2.7 L)로 세정하였다. 유기층을 감압 농축 건조하고, 잔사에 톨루엔(1.0 L)을 첨가하며 공비하여 옅은 황색 유상물로서 표기 화합물 618.8 g을 얻었다(함량 556.3 g, 수율 91.4%).

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 8.15(1H, d, J=2.4 Hz), 7.63(1H, dd, J=2.4 Hz, 8.4 Hz), 6.75(1H, d, J=8.4 Hz), 4.55(2H, s), 3.94(3H, s)

제조예 3: 푸란-2-일-모폴린-4-일-아세토니트릴(5)의 합성

푸르푸랄(4)(550 g, 5.72 mol)의 톨루엔(5.5 L) 용액을 8℃로 냉각하고, 이것에 시안화칼륨(384.6 g, 5.72 mol)의 수용액(물 1.1 L)을 7 분간 첨가하였다.

계속해서 반응 용액에 p-톨루엔술폰산일수화물(1143.0 g, 6.01 mol)의 수용액(물 1.65 L)을 20 분간 첨가하고, 1 시간 더 교반하였다. 반응 용액에 모폴린(997 g, 11.45 mol)의 톨루엔(100 mL) 용액을 8 분간 첨가하고, 약 20℃의 수욕으로 2.5 시간 교반하였다. 분액하여 유기층을 물(2.75 L)로 세정한 후, 감압 농축 건조하고, 적갈색 유상물로서 표기 화합물 1028.7 g(함량 90.2%, 수율 84.3%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 7.47(1H, brs), 6.57(1H, d, J=3.2 Hz), 6.41(1H, dd, J=3.2 Hz, 1.6 Hz), 4.85(1H, s), 4.43(4H, m), 4.31(4H, m)

실시예 1: 1-푸란-2-일-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에타논(7)의 합성

제조예 3에서 얻어진 푸란-2-일-모폴린-4-일-아세토니트릴(5)(818.0 g, 함량 737.9 g, 3.84 mol)과 제조예 2에서 얻어진 5-클로로메틸-2-메톡시피리딘(3)(611.8 g, 함량 550.0 g, 3.49 mol)의 톨루엔(4. 4 L) 용액을 -15℃로 냉각하고, 이것에 칼륨-t-부톡시드(508.9 g, 4.54 mol)의 테트라히드로푸란(4.4 L) 용액을 -5℃ 이하, 72 분간 첨가하며, 반응 용액을 1.5 시간 더 교반하였다.

계속해서 반응 용액에 6 N 염산 수용액(4.4 L)을 첨가하고, 70℃로 가열하여 2 시간 교반하였다. 반응 용액을 5℃로 냉각하고, 3 N 수산화나트륨 수용액(3.0 L)을 20℃ 이하에서 첨가하였다. 유기층을 분액하고, 수층을 톨루엔(6.0 L)으로 재추출하며, 유기층을 합하고, 감압 농축 건조하여 갈색 유상물로서 표기 화합물 828.5 g(함량 647.8 g, 수율 85.5%)을 얻었다.

2-푸란-2-일-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-모폴린-4-일-프로피오네이트(6)

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 7.71(1H, d, J=2.4 Hz), 7.48(1H, d, J=1.6 Hz), 7.11(1H, dd, J=2.4 Hz, 8.4 Hz), 6.56(1H, d, J=8.4 Hz), 6.27(2H, m), 3.87(3H, s), 3.80(4H, m), 3.38(1H, d, J=13.2), 3.26(1H, d, J=13.2), 2.78 내지 2.81(2H, m), 2.45 내지 2.78(2H, m)

1-푸란-2-일-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에타논(7)

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 8.08(1H, d, J=2.4 Hz), 7.61(1H, d, J=1.7 Hz), 7.53(1H, dd, J=2.4 Hz, 8.2 Hz), 7.24(1H, d, J=3.6 Hz), 6.71(1H, d, J=8.2 Hz), 6.55(1H, dd, J=1.7 Hz, 3.6 Hz), 4.05(2H, s), 3.91(3H, s)

실시예 2: 5-(2-푸란-2-일-2-옥소-에틸)-1-메틸-1H-피리딘-2-온(8)의 합성

실시예 1에서 얻어진 1-푸란-2-일-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에타논(7)(800.0 g, 함량 625.6 g, 2.88 mol)의 N-메틸-2-피롤리딘(NMP)(1.88 L) 용액에 요오드메탄(122.6 g, 0.86 mol)을 첨가하고, 반응 용액을 100℃에서 3 시간, 실온에서 17.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 MTBE(6.6 L)를 77 분간 적하하고, 빙냉하 1 시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고 MTBE(2.0 L)로 세정 후, 50℃, 3 시간 감압 건조를 행하고, 암갈색 분체로서 표기 화합물의 조체(粗體) 692.0 g(함량 536.4 g, 수율 85.7%)을 얻었다.

얻어진 조체(682.0 g, 함량 528.7 g, 2.43 mol)에 1, 2-디메톡시에탄(이하「DME」라고 칭함.)(7.93 L)과 물(0.68 L)을 첨가하여 80℃에서 75 분간 가열 교반하였다. 용해를 확인한 후, 8℃에서 밤새 교반을 행했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고 DME(2.0 L)로 세정 후, 60℃에서 2.3 시간 통풍 건조를 행하고, 담황색 결정으로서 표기 화합물 468.46 g(함량 462.8 g, 수율 87.5%)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm): 8.02(1H, d, J=1.6 Hz), 7.57(2H, m), 7.30(1H, dd, J=3.4 Hz, 9.2 Hz), 6.74(1H, dd, J=1.6 Hz, 3.6 Hz), 6.33(1H, d, J=9.2 Hz), 3.98(2H, s), 3.38(3H, s)

실시예 3A: 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온(10)의 합성

실시예 2에서 얻어진 5-(2-푸란-2-일-2-옥소-에틸)-1-메틸-1H-피리딘-2-온(8)(402.0 g, 함량 397.6 g, 1.83 mol)에 디메틸포름아미드(0.4 L)와 N, N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(654.4 g, 5.49 mol)을 첨가하고, 반응 용액을 60℃에서 10.5 시간, 실온에서 13.5 시간 교반하였다. 반응 용액에 구아니딘 염산염(524.56 g, 5.49 mol)과 1, 8-디아자비시클로[5. 4. 0]운데카-7-엔(DBU)(821 mL, 5.49 mol)을 첨가하고, 반응 용액을 70℃에서 7.8 시간 교반하였다. 이어서 반응 혼합물에 2-프로판올(12.0 L)을 첨가하고, 빙욕으로 2 시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 2-프로판올(1.0 L)로 세정 후, 60℃, 13 시간 통풍 건조하여 담황색 결정의 표기 화합물 424.9 g(함량 413.0 g, 수율 84.1%)을 얻었다.

5-[2-디메틸아미노-1-(푸란-2-카르보닐)-비닐]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(9)

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 7.77(1H, s), 7.45(1H, d, J=2.0 Hz), 7.26(1H, dd, J=2.4 Hz, 9.2 Hz), 7.14(1H, d, J=2.4 Hz), 6.60(1H, d, J=9.2 Hz), 6.50(1H, d, J=3.2 Hz), 6.37(1H, d, J=3.2 Hz), 3.55(3H, s), 2.93(6H, brs)

5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온(10)

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ(ppm): 8.13(1H, s), 7.75(1H, dd, J=0.7 Hz, 1.4 Hz), 7.72(1H, d, J=2.4 Hz), 7.20(1H, dd, J=2.4 Hz, 9.0 Hz), 6.78(2H, brs), 6.72(1H, d, J=3.5 Hz), 6.56(1H, m), 6.36(1H, d, J=9.0 Hz), 3.44(3H, s)

실시예 3B: 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온(10)의 합성

실시예 2에서 얻어진 5-(2-푸란-2-일-2-옥소-에틸)-1-메틸-1H-피리딘-2-온(8)(10.0 g, 46.04 mmol)에 디메틸포름아미드(20 mL)와 N, N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(9.21 mL, 69.06 mmol)과 DBU(10.3 mL, 69.06 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 80℃에서 약 5 시간 가열 교반하여 냉각하였다. 이어서 반응 혼합물에 2-프로판올(100 mL)을 첨가하고, 반응 용액을 8℃에서 약 16 시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 2-프로판올(45 mL)로 세정 후, 50℃, 20 분간 통풍 건조하여 담황색 결정의 표기 화합물 조체(10) 10.2 g(함량 10.2 g, 수율 82.3%)을 얻 었다.

비교예 1: A형 결정의 제조

실시예 3A에서 얻어진 조(粗) 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온(10) 30 g에 2-프로판올 30 mL와 물 150 mL를 첨가하고, 90℃의 유욕으로 25 분간 가열 교반하였다. 고형물이 없는 것을 확인 후, 열시 여과를 행하고, 여과액을 70℃에서 약 30 분간 가열 교반하였다. 계속해서 반응 용액을 외부 온도 55℃에서 1.3 시간 가열 교반, 외부 온도 45℃ 내지 40℃에서 2.3 시간 더 교반하였다. 내부 온도 47℃ 부근에서 결정이 석출하는 것을 확인하였다. 반응 용액을 30℃에서 약 40 분간, 실온에서 1 시간, 4℃에서 1.6 시간 더 교반 후, 결정을 여과하여 취하였다. 이것을 2-프로판올 20 mL로 3회 세정하고 60℃에서 10.5 시간 건조하여 A형 결정 19.9 g을 얻었다.

비교예 2: B형 결정의 제조(1)

5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미디닐]-1, 2-디히드로-2-피리디논(2.2 g, 8.65 mmol)의 메탄올(44 mL) 현탁액에, 질소 분위기하, 실온으로써, 나트륨메톡시드(940 mg, 17.4 mmol)를 첨가하고, 교반하였다. 15 분 후, 요오드메탄(1.6 mL, 25.7 mmol)을 첨가하여, 그대로 22 시간 교반하였다. 반응액을 농축한 후, 잔류물에 물을 첨가하고, 침전물을 여과하여 취하며, 물로써 세정하여 표기 화합물의 조결정(1.98 g)을 얻었다. 이것을 에탄올에 현탁한 후, 침전물을 여과하여 취하고, 에탄올로써 세정하며, 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온(1.54 g, 66%)을 담황색 고체로서 얻었다(B형 결정).

비교예 3: B형 결정의 제조(2)

조 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온(10) 10 g에 2-프로판올 10 mL와 물 50 mL를 첨가하고, 외부 온도 85℃에서 약 30 분간 가열 교반하였다. 용해를 확인한 후, 빙욕으로 냉각하고 1.5 시간 교반 후, 결정을 여과하여 취하였다. 이것을 2-프로판올 10 mL로 2회 세정하고, 60℃에서 10.5 시간 건조하여 B형 결정 6.84 g을 얻었다.

실시예 4A: C형 결정의 제조(1)

조 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온(10) 5.43 g을 t-부틸알코올/물(1:1, v/v) 1L에 완전히 용해하고, 여과지를 이용하여 흡인 여과한 후, 스테인리스제 용기 내에 옮기며, 동결 건조기(에드워드사제 S08형 중형 동결 건조 장치) 내에서 동결하였다. 선반 온도가 -40℃가 될 때까지 냉각한 후에 감압을 시작하였다. 압력 0.01 mbar로 20 시간 경과한 후에, 선반 온도가 8℃가 될 때까지 25 시간 선반 온도를 상승시켰다. 계속해서 압력을 대기압까지 회복시킨 후에 동결 건조기로부터 추출하고, 얻어진 고체를 60℃에서 19 시간 방치하였다. 그 후, 질소 기류하, 실온에서 43 시간 방치하고, 백색 결정을 얻었다.

실시예 4B: C형 결정의 제조(2)

비교예 1에서 얻어진 결정(A형 결정)(5.43 g)을 t-부틸알코올/물(1:1, v/v) 1L에 용해하고, 여과하였다. 다음에 얻어진 여과액을 동결 건조기에 넣고, 동결 건조하였다. 동결 건조의 시간 및 온도의 조건은 이하와 같다.

동결건조 시간(시간)	설정온도 (℃)
46	-80
16	10
9	20

동결 건조기로부터 추출하여 비정질을 얻었다. 다음에, 얻어진 비정질(전량)을 60℃의 오븐으로써 약 20 시간 방치하여 C형 결정을 얻었다.

실시예 5: 수화물 결정의 제조

데시케이터 중에 상대 습도 95%의 질소 가스를 항상 유입시키고, 데시케이터 중의 상대 습도를 약 95%로 하였다. 거기에 실시예 4B에서 얻어진 C형 결정(330 mg)을 넣고, 약 24 시간 실온에서 방치하여 수화물 결정을 얻었다.

실시예 6: 비정질의 제조

비교예 1에서 얻어진 A형 결정 1.21 g을 t-부틸알코올/물(1:1, v/v) 200 mL로 용해하고, 여과하였다. 다음에, 얻어진 여과액을 동결 건조기에 넣고, 동결 건조하였다. 동결 건조의 시간 및 온도의 조건은 이하와 같다.

동결건조 시간(시간)	설정온도 (℃)
15	-80
24	-20
3	0
24	10

동결 건조기로부터 추출하여 비정질을 얻었다.

분말 X선 회절 패턴의 측정

비교예 1A, 비교예 2, 비교예 3, 실시예 4A, 실시예 5 및 실시예 6에서 얻어진 결정 및 비정질[A형 결정, B형 결정(1), B형 결정(2), C형 결정, 수화물 결정 및 비정질]의 분말 X선 회절 패턴을 이하의 조건으로 측정하였다. 각 물질의 분말 X선 회절 패턴을 도 1 내지 6에 나타낸다. 또한, 각 물질의 특징적인 회절 각도(2θ)의 피크를 표 3에 정리하였다.

타겟·관 전류·관 전압: Cu/40 kV/200 mA

모노크로메이터: 만곡 결정 모노크로메이터

카운터: 신틸레이션 카운터

스캔 스피드: 2˚/분

스캔 스텝: 0.02˚

주사 축: 2θ/θ

주사 범위: 5˚ 내지 40˚

발산 슬릿: 0.5˚

산란 슬릿: 0.5˚

수광 슬릿: 0.3 mm

결정	2θ (°)
A형 결정	12.8
	18.1
	23.5
B형 결정	7.0
B형 결정	16.4
C형 결정	9.7
C형 결정	21.9
수화물 결정	8.8

승온 분말 X선 회절 패턴의 측정

비교예 1, 비교예 3 및 실시예 4A에서 얻어진 각 결정[A형 결정, B형 결정(2) 및 C형 결정]에 대해서 시료 온도를 30℃ 내지 260℃까지 변화시켰을 때의 분말 X선 회절 패턴의 변화를 관찰하였다. 측정 조건은, 측정 온도를 제외하고 상기한 분말 X선 회절 패턴의 측정과 동일하다. 각 결정의 분말 X선 회절 패턴의 온도 변화를 도 7 내지 9에 나타낸다.

열분석(시차주사열량측정; DSC)

비교예 1, 비교예 3 및 실시예 4A에서 얻어진 각 결정[A형 결정, B형 결정(2) 및 C형 결정]을 각각 약 3 mg 이용하여, 이하의 조건으로 DSC 분석을 실시하였다. 또한, 각 결정의 DSC 패턴을 도 10 및 도 11(40℃ 내지 230℃의 범위의 확대도)에 나타내었다. 또한, 실시예 6에서 얻어진 비정질을 약 4 mg 이용하여, 같은 조건으로 DSC 분석을 실시하였다. 비정질의 DSC 패턴을 도 12에 나타내었다. 또한, 흡열 피크 및 발열 피크를 표 4에 정리하였다.

측정 기기: 메틀러토레도사제 DSC822^e

샘플팬의 재질: 알루미늄 질소 기류하(40 mL/분)

시작 온도: 25℃

종료 온도: 260℃

승온 속도: 5℃/분(비정질의 경우는 20℃/분)

결정	피크 형상, 개시(onset) 온도
A형 결정	흡열 피크, 248℃ 부근
B형 결정	흡열 피크, 92℃ 부근
	발열 피크, 165℃ 부근
	흡열 피크, 248℃ 부근
C형 결정	발열 피크, 154℃ 부근
C형 결정	흡열 피크, 248℃ 부근
수화물 결정	발열 피크, 57℃ 부근
수화물 결정	흡열 피크, 249℃ 부근

A형 결정에 있어서는, 30℃ 내지 250℃까지는 분말 X선 회절 패턴에 변화는 확인되지 않고, 260℃에서 결정성의 소실이 관찰되었다. A형 결정의 DSC 분석으로 관찰된 248℃ 부근에서의 흡열 피크는 결정의 융해에 의해 생기는 것이 나타내어졌다. 이 결과로부터, A형 결정은 상온으로부터 248℃ 부근의 융점까지의 범위에서 가온에 의한 결정형의 변화는 생기지 않는 것이 나타내어졌다.

B형 결정에 있어서는, 90℃ 내지 100℃ 사이에 있어서 분말 X선 회절 패턴의 현저한 변화가 관찰되었다. 또한 160℃ 내지 180℃ 사이에 있어도 분말 X선 회절 패턴의 현저한 변화가 관찰되고, 260℃에서 결정성의 소실이 관찰되었다. DSC 분석으로 확인된 92℃ 부근의 흡열 피크 및 165℃ 부근의 발열 피크는, 이들 결정형의 변화에 의한 것인 것이 나타내어졌다. 또한 분말 X선 회절 패턴으로부터, 180℃ 이상에서는 A형 결정과 동일한 결정형으로 변화하는 것이 나타내어졌다. 이들 결과로부터, B형 결정은 90℃ 부근에서 다른 결정형인 B'형 결정으로 전이한 후, 170℃ 부근에서 A형 결정으로 전이하고, A형 결정으로서 248℃ 부근에서 융해하는 것이 나타내어졌다.

C형 결정에 있어서는, 160℃ 내지 190℃ 사이에 있어서 분말 X선 회절 패턴의 현저한 변화가 관찰되었다. C형 결정의 DSC 분석으로 확인된 154℃ 부근의 발열 피크는, 이 결정형의 변화에 의한 것인 것이 나타내어졌다. 또한, 분말 X선 회절 패턴으로부터, 190℃ 이상에서는 A형 결정과 동일한 결정형으로 변화하고 있는 것이 나타내어졌다. 이들 결과로부터, C형 결정은 170℃ 부근에서 A형 결정으로 전이하고, A형 결정으로서 248℃ 부근에서 융해하는 것이 나타내어졌다.

¹³ C 고체 NMR 스펙트럼의 측정

비교예 3 및 실시예 4에서 얻어진 각 결정[B형 결정(2) 및 C형 결정]의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 이하의 조건으로 측정하였다. 각 결정의 ¹³C 고체 NMR 스펙트럼을 도 13 및 도 14에 나타낸다. 또한, 각 결정의 화학 시프트를 표 5에 정리하였다. B형 결정에서는 110.6 ppm 및 117.2 ppm에 특징적인 피크가 확인되고, C형 결정에서는 134.9 ppm 및 146.3 ppm에 특징적인 피크가 확인되었다.

측정 장치: AVANCE 400 MHz(브루커)

프로브: 7 mm-CP/MAS(브루커)

NMR 셀 직경: 7 mm

셀 회전수: 6000 회전/초

측정법: CPTOSS법

대기 시간: 10초

콘택트 타임: 5000 마이크로초

적산 회수: 1024회

외부 표준: 글리신의 카르보닐 탄소의 화학 시프트를 176.03 ppm으로 하였다.

B형 결정	C형 결정
162.5	162.4
159.4	158.5
153.1	152.6
149.0	151.7
144.0	146.3
139.3	143.1
117.2	134.9
116.0	119.4
114.4	115.9
110.6	114.7
37.4	113.2
	111.5
	36.4

단위는 ppm

적외 흡수 스펙트럼의 측정

비교예 3 및 실시예 4A에서 얻어진 각 결정[B형 결정(2) 및 C형 결정]의 적외 흡수 스펙트럼을 이하의 조건으로 측정하였다. 각 결정의 적외 흡수 스펙트럼을 도 15 및 도 16에 나타낸다. 또한, 각 결정의 흡수 피크의 파수(cm^-1)를 표 6에 정리하였다.

측정 장치: FT/IR-620(일본 분광)

측정법: ATR법

측정 범위: 4000 cm^-1 내지 650 cm^-1

분해능: 4 cm^-1

B형 결정		C형 결정
3410	1156	3464	1077
3300	1022	3146	1016
3102	1004	1671	884
1658	950	1644	857
1638	875	1603	802
1598	838	1568	744
1529	803	1523	712
1495	781	1490	693
1474	750	1470
1436	709	1407
1397		1355
1359		1326
1329		1208
1217		1176

단위는 cm^-1

시험예 1: 용해성

비교예 3, 실시예 4A, 실시예 5 및 실시예 6에서 얻어진 결정 및 비정질[B형 결정(2), C형 결정, 수화물 결정 및 비정질]을 약 50 mg 이용하고, 제14 개정 일본 약국방의 붕괴 시험법의 제2 액에의 용해성을 평가하였다. 우선, 37℃로 보온한 제2 액 500 mL를 패들로써 50 rpm으로 교반하고(토야마 과학사제 용출시험기 DISSOLUTION TESTER), 결정 및 비정질을 투입 후, 소정 시간마다 용액의 일부를 채취하였다. 채취한 용액을 필터(0.2μ m)로써 여과하고, 용액 중의 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 농도를 HPLC법으로 측정하였다. HPLC의 조건은 이하와 같다. 얻어진 결과를 도 17에 나타낸다.

(HPLC 조건)

컬럼: CAPCELL PAK C18 AQ, S-5 μm, 4.6 mm ID x 250 mm 길이 (시세이도, 일본)

컬럼 온도: 30℃ 부근의 일정 온도

검출 파장: 262 nm

유속: 1.0 mL/min

이동상:

A액 아세토니트릴/물/1M 암모늄 아세테이트(10:1000:1, v/v/v)

B액 아세토니트릴/물/1M 암모늄 아세테이트(900:100:1, v/v/v)

그레이디언트:

시간(분)	(B) 농도 (%)
0	10
20	10
40	100
50	100
50.1	10
70	중지

도 17에 나타내는 바와 같이, C형 결정, 수화물 결정 및 비정질은 B형 결정보다 용해성이 우수한 것이 명백해졌다.

본 발명은, 단일의 결정형으로 이루어지고, 용해성이 우수한 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 결정(C형 결정) 및 그 제조 방법을 제공한다. 본 발명은, 또한 단일의 결정형으로 이루어지고, 용해성이 우수한 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온 수화물의 결정 및 그 제조 방법을 제공한다. 본 발명은, 또한 용해성이 우수한 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 비정질 및 그 제조 방법을 제공한다. 이들 결정 및 비정질은 의약 조성물의 유효 성분, 특히 변비증 치료제의 유효 성분으 로서 이용하는 것에 적합하다.

또한, 본 발명은 공정수가 적고 알킬할라이드의 사용량이 적은 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조 방법을 제공한다. 이러한 제조 방법은 공업적으로 유리하다.

Claims

분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2˚) 9.7˚ 및/또는 21.9˚로 회절 피크를 갖는 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 결정.
¹³C 고체 NMR 스펙트럼에 있어서, 화학 시프트 약 134.9 ppm 및/또는 약 146.3 ppm으로 피크를 갖는 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 결정.
5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 비정질을 고온도 영역에서 가열 건조하는, 제1항 또는 제2항의 결정의 제조 방법.
5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온 수화물의 결정.
5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온 일수화물의 결정.
분말 X선 회절에 있어서, 회절 각도(2θ±0.2˚) 8.8˚로 회절 피크를 갖는 5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온 수화물의 결정.
제1항 또는 제2항의 결정을 가습하는, 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항의 결정의 제조 방법.
5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 비정질.
5-[2-아미노-4-(2-푸릴)피리미딘-5-일]-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 용액을 동결 건조하는, 제8항의 비정질의 제조 방법.
화합물(I) 또는 그의 염 또는 이들 수화물의 제조 방법으로서, 화합물(II)와 화합물(III)을 반응시키는 제조 방법:

[화학식 1]

[식 중, R¹은 C1-6 알킬기를 나타내고, R²및 R³은 각각 독립적으로 수소 원 자 또는 C1-6 알킬기를 나타낸다.]

[화학식 2]

[식 중, R¹은 상기 정의와 동일하다.]

[화학식 3]

[식 중, R²및 R³은 상기 정의와 동일하다.]
제10항에 있어서, 화합물(IV)와 N, N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 반응시킴으로써 화합물(II)을 얻는 제조 방법:

[화학식 4]

[식 중, R¹은 C1-6 알킬기를 나타낸다.]
제10항에 있어서, 화합물(V)와 화합물(VI)를 반응시킴으로써 화합물(IV)를 얻고, 화합물(IV)과 N, N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 반응시킴으로써 화합물(II)을 얻는 제조 방법:

[화학식 5]

[식 중, R¹은 C1-6 알킬기를 나타낸다.]

RX (VI)

[식 중, R은 C1-6 알킬기를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.]

[화학식 6]

[식 중, R¹은 상기 정의와 동일하다.]
제10항에 있어서, 화합물 (VII)과 화합물(VIII)를 반응시킴으로써 화합물(V)를 얻고, 화합물(V)과 화합물(VI)를 반응시킴으로써 화합물(IV)를 얻고, 화합물(IV)과 N, N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈을 반응시킴으로써 화합물(II)를 얻는 제조 방법:

[화학식 7]

[식 중, R¹은 C1-6 알킬기를 나타내고, Y는 이탈기를 나타낸다.]

[화학식 8]

[식 중, Q는 모폴리노기 또는 트리메틸실릴기를 나타낸다.]

[화학식 9]

[식 중, R¹은 상기 정의와 동일하다.]

RX (VI)

[식 중, R은 C1-6 알킬기를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.]

[화학식 10]

[식 중, R¹은 상기 정의와 동일하다.]
제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R¹이 메틸기인 제조 방법.
제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R²및 R³이 수소 원자인 제조 방법.
제13항에 있어서, Y가 할로겐 원자인 제조 방법.
제13항에 있어서, Y가 염소 원자인 제조 방법.
제13항에 있어서, Q가 모폴리노기인 제조 방법.
제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물(VI)이 화합물(V)에 대하여 촉매량 첨가되는 제조 방법.
5-[2-디메틸아미노-1-(푸란-2-카르보닐)-비닐]-1-메틸-1H-피리딘-2-온.
5-(2-푸란-2-일-2-옥소에틸)-1-메틸-1H-피리딘-2-온.
1-푸란-2-일-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에타논.