DE102009041241A1 - Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung - Google Patents

Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung Download PDF

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Susanne Dr. 40237 Greschat
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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Aryl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von hyperproliferativen und angiogenen Erkrankungen sowie solcher Erkrankungen, die durch eine metabolische Adaptation an hypoxische Zustände entstehen. Solche Behandlungen können als Monotherapie oder auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln oder weiteren therapeutischen Maßnahmen erfolgen.

Description

  • Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Aryl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von hyperproliferativen und angiogenen Erkrankungen sowie solcher Erkrankungen, die durch eine metabolische Adaptation an hypoxische Zustände entstehen. Solche Behandlungen können als Monotherapie oder auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln oder weiteren therapeutischen Maßnahmen erfolgen.
  • Krebserkrankungen sind die Folge unkontrollierten Zellwachstums verschiedenster Gewebe. In vielen Fällen dringen die neuen Zellen in bestehende Gewebe ein (invasives Wachstum), oder sie metastasieren in entfernte Organe. Krebserkrankungen treten in verschiedensten Organen auf und haben oft gewebespezifische Krankheitsverläufe. Daher beschreibt die Bezeichnung Krebserkrankung als Oberbegriff eine große Gruppe definierter Erkrankungen verschiedener Organe, Gewebe und Zelltypen.
  • Im Jahr 2002 wurden weltweit 4,4 Millionen Menschen mit Tumorerkrankungen der Brust, des Darms, der Eierstöcke, der Lunge oder der Prostata diagnostiziert. Für das gleiche Jahr wurden ca. 2,5 Millionen Todesfälle als Folge dieser Erkrankungen angenommen (Globocan 2002 Report). In den USA allein wurden für das Jahr 2005 über 1,25 Millionen neue Fälle und über 500.000 Todesfälle aufgrund von Krebserkrankungen prognostiziert. Die Mehrzahl dieser neuen Fälle betrifft Krebserkrankungen von Darm (~100.000), Lunge (~170.000), Brust (~210.000) und Prostata (~230.000). Es wird von einer weiteren Zunahme der Krebserkrankungen von ca. 15% über die nächsten 10 Jahre ausgegangen (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005).
  • Tumore früher Stadien lassen sich gegebenenfalls durch chirurgische und radiotherapeutische Maßnahmen entfernen. Metastasierte Tumore können im Regelfall durch Chemotherapeutika nur palliativ therapiert werden. Ziel hierbei ist, die optimale Kombination aus einer Verbesserung der Lebensqualität und der Verlängerung der Lebenszeit zu erreichen.
  • Chemotherapien setzen sich häufig aus Kombinationen von zytotoxischen Arzneimitteln zusammen. Die Mehrheit dieser Substanzen haben als Wirkmechanismus eine Bindung an Tubulin, oder es handelt sich um Verbindungen, die mit der Bildung und Prozessierung von Nukleinsäuren interagieren. In neuerer Zeit zählen dazu auch Enzym-Inhibitoren, die mit der epigenetischen DNA-Modifikation oder der Zellzyklusprogression interferieren (z. B. Histon-Deacetylase-Inhibitoren, Aurora-Kinase-Inhibitoren). Da solche Therapien toxisch sind, setzt man in neuerer Zeit vermehrt auf gezielte Therapien, bei denen spezielle Prozesse in der Zelle blockiert werden, ohne dass eine hohe toxische Belastung erfolgt. Dazu zählen insbesondere Inhibitoren von Kinasen, welche die Phosphorylierung von Rezeptoren und Signalübertragungsmolekülen hemmen. Ein Beispiel hierfür ist Imatinib, das sehr erfolgreich zur Behandlung von chronisch-myeloischer Leukämie (CML) und gastrointestinalen stromalen Tumoren (GIST) eingesetzt wird. Weitere Beispiele sind EGFR-Kinase- und HER2-blockierende Substanzen wie Erlotinib sowie VEGFR-Kinase-Inhibitoren wie Sorafenib und Sunitinib, welche bei Nierenzellkarzinomen, Leberkarzinomen bzw. fortgeschrittenen Stadien von GIST eingesetzt werden.
  • Mit einem gegen VEGF gerichteten Antikörper ist es gelungen, die Lebenserwartung von Kolorektalkarzinom-Patienten zu verlängern. Bevacizumab hemmt das Blutgefäßwachstum, was der schnellen Ausdehnung eines Tumors im Wege steht, da dieser für eine kontinuierlich funktionierende Ver- und Entsorgung einen Anschluß an das Blutgefäßsystem benötigt.
  • Ein Stimulus für die Angiogenese ist die Hypoxie, welche bei soliden Tumoren immer wieder auftritt, da die Blutversorgung aufgrund des ungeregelten Wachstums unzureichend ist. Bei Sauerstoffarmut stellen die Zellen ihren Stoffwechsel von der oxidativen Phosphorylierung auf die Glykolyse um, damit der ATP-Spiegel in der Zelle stabilisiert wird. Dieser Prozess wird durch einen Transkriptionsfaktor gesteuert, der abhängig vom Sauerstoffgehalt in der Zelle hochreguliert wird. Dieser ”Hypoxie-induzierter Faktor” (HIF) genannte Transkriptionsfaktor wird normalerweise post-translational durch einen schnellen Abbau entfernt und am Transport in den Zellkern gehindert. Dies geschieht durch die Hydroxylierung zweier Prolin-Einheiten in der sauerstoffabbaubaren Domäne (ODD) und einer Asparagin-Einheit in der Nähe des C-Terminus durch die Enzyme Prolyl-Dehydrogenase und FIH (”factor inhibiting HIF”). Nach der Modifikation der Prolin-Einheiten kann HIF vermittels des Hippel-Lindau-Proteins (Teil eines Ubiquitin-E3-Ligase-Komplexes) über den Proteasomenapparat abgebaut werden (Maxwell, Wiesener et al., 1999). Bei Sauerstoffmangel unterbleibt der Abbau, das Protein wird hochreguliert und führt zur Transkription bzw. zur Blockade der Transkription zahlreicher (mehr als 100) anderer Proteine (Semenza und Wang, 1992; Wang und Semenza, 1995).
  • Der Transkriptionsfaktor HIF wird durch die regulierte α- und eine konstitutiv vorhandene (3-Untereinheit (ARNT, aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator) gebildet. Von der α-Untereinheit gibt es drei verschiedene Spezies 1α, 2α und 3α, wobei die letzte eher als Suppressor anzunehmen ist (Makino, Cao et al., 2001). Bei den HIF-Untereinheiten handelt es sich um bHLH(basic helix loop helix)-Proteine, die über ihre HLH- und PAS(Per-Arnt-Sim)-Domäne dimerisieren, was ihre Transaktivierungsaktivität startet (Jiang, Rue et al., 1996).
  • In den wichtigsten Tumorentitäten wird die Überexpression des HIF1α-Proteins mit zunehmender Blutgefäßdichte und verstärkter VEGF-Expression korreliert (Hirota und Semenza, 2006). Gleichzeitig wird der Glukosestoffwechsel hin zur Glykolyse verändert, und der Krebs-Zyklus wird zugunsten der Produktion von Zellbausteinen reduziert. Dies impliziert auch eine Änderung des Fettstoffwechsels. Solche Änderungen scheinen das Überleben der Tumore zu gewährleisten. Wird nun andererseits die Aktivität von HIF gehemmt, so könnte man folglich die Entwicklung von Tumoren unterdrücken. Dies wurde bereits in verschiedenen experimentellen Modellen beobachtet (Chen, Zhao et al., 2003; Stoeltzing, McCarty et al., 2004; Li, Lin et al., 2005; Mizukami, Jo et al., 2005; Li, Shi et al., 2006). Spezifische Inhibitoren des von HIF gesteuerten Metabolismus sollten sich daher als Tumortherapeutika eignen.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war somit die Bereitstellung neuer Verbindungen, welche als Inhibitoren der transaktivierenden Wirkung des Transkriptionsfaktors HIF agieren und als solche zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere von hyperproliferativen und angiogenen Erkrankungen wie Krebserkrankungen, eingesetzt werden können Substituierte multicyclische Heteroaryl-Verbindungen mit Pyrrol-, Pyrazol- und/oder Oxadiazol-Partialstrukturen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung verschiedenartiger Erkrankungen sind in zahlreicher Form in der Patentliteratur beschrieben, so unter anderem in EP 0 908 456-A1 , WO 97/36881-A1 , WO 01/12627-A1 , WO 01/85723-A1 , WO 02/100826-A2 , WO 2004/014370-A2 , WO 2004/014881-A2 , WO 2004/014902-A2 , WO 2004/035566-A1 , WO 2004/058176-A2 , WO 2004/089303-A2 , WO 2004/089308-A2 , WO 2005/070925-A1 , WO 2006/114313-A1 , WO 2007/002559-A1 , WO 2007/034279-A2 , WO 2008/004096-A1 , WO 2008/024390-A2 und WO 2008/114157-A1 . In WO 2005/030121-A2 und WO 2007/065010-A2 wird die Verwendung bestimmter Pyrazol-Derivate zur Inhibition der Expression von HIF und HIF-regulierten Genen in Tumorzellen beansprucht. In WO 2008/141731-A2 werden Heteroaryl-substituierte N-Benzylpyrazole als Inhibitoren des HIF-Regulationsweges zur Behandlung von Krebserkrankungen beschrieben. Heteroaryl-substituierte 5-(1H-Pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazole als Cannabinoid-Rezeptor-Modulatoren für die Behandlung verschiedenartiger Erkrankungen werden in US 2008/0255211-Al offenbart. Weitere Diaryl-substituierte Isoxazol- und 1,2,4-Oxadiazol-Derivate werden in WO 2009/029632-A1 als Inhibitoren der Monoamin-Oxidase B zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen beschrieben.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00030001
    in welcher
    entweder (a)
    der Ring
    Figure 00040001
    für einen Pyridyl-Ring
    und
    der Ring
    Figure 00040002
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00040003
    worin
    # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
    und
    ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00040004
    bezeichnen,
    oder (b)
    der Ring
    Figure 00040005
    für einen Phenyl-Ring
    und
    der Ring
    Figure 00040006
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00050001
    worin
    # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
    und
    ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00050002
    bezeichnen,
    stehen,
    der Ring
    Figure 00050003
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00050004
    steht, worin
    * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00050005

    und
    ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00060001
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00060002
    für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring steht,
    R1 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, -OR6, -SR6, -S(=O)-R6, -S(=O)2-R6, -C(=O)-OR6, -C(=O)-NR6R7, -S(=O)2-NR6R7, -NR6R8, -N(R6)-C(=O)-R7 und -N(R6)-S(=O)2-R7 steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl und (C2-C6)-Alkinyl ihrerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Tri-(C1-C4)-alkylsilyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein können
    und
    Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl sowie die genannten Cycloalkyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können,
    und worin
    R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,
    wobei (C1-C6)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können,
    und
    R8 Wasserstoff, Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet,
    wobei (C1-C6)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann
    und wobei
    Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl sowie die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl
    und
    die genannten Heteroaryl-Gruppen bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy
    substituiert sein können,
    R2 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Trifluormethoxy steht,
    R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
    R4 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Tri-(C1-C4)-alkylsilyl, -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=O)-R10, -N(R9)-C(=O)-OR10, -N(R9)-S(=O)2-R10, -C(=O)-OR9, -C(=O)-NR9R10, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)2-NR9R10, -S(=O)(=NH)-R9, -S(=O)(=NCH3)-R9, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=O)-R10, -N(R9)-C(=O)-OR10, -C(=O)-OR9, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann
    und wobei
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonylamino, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl und Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl
    sowie
    die genannten Heteroaryl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy
    substituiert sein können,
    wobei die hierin genannten (C1-C4)-Alkyl-Substituenten und die hierin genannten (C1-C4)-Alkoxy-Substituenten ihrerseits mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,
    und worin
    R9 und R10 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl bedeuten,
    wobei (C1-C6)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können,
    oder
    R9 und R10 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
    R5 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl und Hydroxy steht
    und
    n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
    wobei im Fall, dass der Substituent R5 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Eine alternative Ausführungsform innerhalb des zuvor beschriebenen Gegenstands der Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R1 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, -OR6, -SR6, -S(=O)-R6, -S(=O)2-R6, -C(=O)-OR6, -C(=O)-NR6R7, -S(=O)2-NR6R7, -NR6R8, -N(R6)-C(=O)-R7 und -N(R6)-S(=O)2-R7 steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl und (C2-C6)-Alkinyl ihrerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Tri-(C1-C4)-alkylsilyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein können
    und
    die genannten Cycloalkyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können,
    und worin
    R6 und R7 die zuvor angegebenen Bedeutungen haben
    und
    R8 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet,
    wobei (C1-C6)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann
    und wobei
    Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl sowie die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl
    und
    die genannten Heteroaryl-Gruppen bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy
    substituiert sein können,
    und
    R4 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Tri-(C1-C4)-alkylsilyl, -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=O)-R10, -N(R9)-C(=O)-OR10, -N(R9)-S(=O)2-R10, -C(=O)-OR9, -C(=O)-NR9R10, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)2-NR9R10, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=O)-R10, -N(R9)-C(=O)-OR10, -C(=O)-OR9, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann
    und wobei
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonylamino, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl
    sowie
    die genannten Heteroaryl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy
    substituiert sein können,
    und worin R9 und R10 die zuvor angegebenen Bedeutungen haben,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
  • Die N-Oxide von in erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenen Pyridyl-Ringen und tertiären cyclischen Amin-Gruppierungen sind gleichfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff ”Prodrugs” bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    (C1-C6)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl und 3-Hexyl.
  • (C2-C6)-Alkenyl und (C2-C4)-Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, n-Prop-1-en-1-yl, Isopropenyl, 2-Methyl-2-propen-1-yl, n-But-1-en-1-yl, n-But-2-en-1-yl und n-But-3-en-1-yl.
  • (C2-C6)-Alkinyl und (C2-C4)-Alkinyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Bevorzugt ist ein geradkettiger Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-1-in-1-yl, n-Prop-2-in-1-yl, n-But-1-in-1-yl, n-But-2-in-1-yl und n-But-3-in-1-yl.
  • (C1-C4)-Alkylcarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonyl-Gruppe [-C(=O)-] verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, iso-Butyryl, n-Pentanoyl und Pivaloyl.
  • Tri-(C1-C4)-alkylsilyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Silyl-Gruppe mit drei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl und Triisopropylsilyl.
  • (C1-C4)-Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec.-Butoxy und tert.-Butoxy.
  • (C1-C4)-Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonyl-Gruppe [-C(=O)-] verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
  • Mono-(C1-C4)-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino und tert.-Butylamino.
  • Di-(C1-C4)-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-methylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N,N-Diisopropylamino, N-n-Butyl-N-methylamino und N-tert.-Butyl-N-methylamino.
  • Mono- bzw. Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonyl-Gruppe [-C(=O)-] verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-methylaminocarbonyl, N,N-Diisopropylaminocarbonyl, N-n-Butyl-N-methylaminocarbonyl und N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl.
  • (C1-C4)-Alkylcarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylcarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkylrest aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetylamino, Propionylamino, n-Butyrylamino, iso-Butyrylamino, n-Pentanoylamino und Pivaloylamino.
  • (C1-C4)-Alkylcarbonyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen Oxyrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylcarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkylrest aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem O-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, iso-Butyroxy, n-Pentanoyloxy und Pivaloyloxy.
  • (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkoxyrest aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino und tert.-Butoxycarbonylamino.
  • (C3-C6)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 6 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S und/oder S(O)2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl mit ein oder zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, 1,1-Dioxidothiolanyl, 1,3-Oxazolidinyl, 1,3-Thiazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1,3-Dioxanyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und 1,1-Dioxidothiomorpholinyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl.
  • 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bzw. 6 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wie beispielsweise Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Pyrazinyl.
  • Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor, Fluor oder Brom, besonders bevorzugt Fluor oder Chlor.
  • Ein Oxo-Substituent steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
  • Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit einem oder mit zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
    der Ring
    Figure 00160001
    für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen R1 und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an Ring-Kohlenstoffatome von
    Figure 00160002
    gebunden sind
    und
    der Ring
    Figure 00160003
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 00160004
    steht, worin
    *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00160005
    bezeichnet,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher entweder (a)
    der Ring
    Figure 00160006
    für einen Pyridyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen R1 und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an Ring-Kohlenstoffatome dieses Pyridyl-Rings gebunden sind
    und
    der Ring
    Figure 00160007
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00170001
    steht, worin
    # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
    und
    ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00170002
    bezeichnen,
    oder (b)
    der Ring
    Figure 00170003
    für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen R1 und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind
    und
    der Ring
    Figure 00170004
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00170005
    steht, worin
    # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
    und
    ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00180001
    bezeichnen, der Ring
    Figure 00180002
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00180003
    steht, worin
    * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00180004

    und
    ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00180005
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00180006
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 00180007
    steht, worin
    *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00180008
    bezeichnet,
    R1 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, -OR6, -SR6, -S(=O)-R6, -S(=O)2-R6, -C(=O)-OR6, -C(=O)-NR6R7, -S(=O)2-NR6R7 und -NR6R8 steht,
    wobei (C1-C4)-Alkyl und (C2-C4)-Alkinyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Trimethylsilyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C3-C6)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können
    und
    Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl sowie die genannten Cycloalkyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können,
    und worin
    R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,
    wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C6)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
    und
    R8 Wasserstoff, Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet,
    wobei (C1-C6)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und wobei
    Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl sowie die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl
    und
    die genannten Heteroaryl-Gruppen bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy
    substituiert sein können,
    R2 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Trifluormethoxy steht,
    R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
    R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Cyano, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Tri-(C1-C4)-alkylsilyl, -OR9, -NR9R10, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NH)-R9, -S(=O)(=NCH3)-R9, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=O)-R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und wobei
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, Mono-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl und Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl
    sowie
    die genannten Heteroaryl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy
    substituiert sein können,
    wobei die hierin genannten (C1-C4)-Alkyl-Substituenten und die hierin genannten (C1-C4)-Alkoxy-Substituenten ihrerseits mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Mono-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,
    und worin
    R9 und R10 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl bedeuten,
    wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein können,
    oder
    R9 und R10 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein kann,
    R5 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor und Methyl steht
    und
    n für die Zahl 0 oder 1 steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Eine alternative Ausführungsform innerhalb der zuletzt beschriebenen Ausführungsform umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R1 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, -OR6, -SR6, -S(=O)-R6, -S(=O)2-R6, -C(=O)-OR6, -C(=O)-NR6R7, -S(=O)2-NR6R7 und -NR6R8 steht,
    wobei (C1-C4)-Alkyl und (C2-C4)-Alkinyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Trimethylsilyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C3-C6)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können
    und
    die genannten Cycloalkyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können,
    und worin
    R6 und R7 die in der zuletzt beschriebenen Ausführungsform genannten Bedeutungen haben
    und
    R8 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet,
    wobei (C1-C6)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und wobei
    Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl sowie die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl
    und
    die genannten Heteroaryl-Gruppen bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy
    substituiert sein können,
    und
    R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Cyano, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Tri-(C1-C4)-alkylsilyl, -OR9, -NR9R10, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=O)-R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und wobei
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl
    sowie
    die genannten Heteroaryl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy
    substituiert sein können,
    und worin R9 und R10 die in der zuletzt beschriebenen Ausführungsform genannten Bedeutungen haben,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    der Ring
    Figure 00230001
    mit den Substituenten R1 und R2 für einen Pyridyl-Ring der Formel
    Figure 00230002
    steht, worin
    § die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe bezeichnet,
    der Ring
    Figure 00240001
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00240002
    steht, worin
    # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
    und
    ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00240003
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00240004
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00240005
    steht, worin
    * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00240006

    und
    ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00240007
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00240008
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 00240009
    steht, worin
    *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00240010
    bezeichnet,
    R1 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Oxetanyl, Tetrahydropyranyl, -OR6, -SR6, -S(=O)-R6, -S(=O)2-R6, -C(=O)-OR6, -C(=O)-NR6R7, -S(=O)2-NR6R7 und -NR6R8 steht,
    wobei (C1-C4)-Alkyl und (C2-C4)-Alkinyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyclopropyl und Cyclobutyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können
    und
    Oxetanyl und Tetrahydropyranyl ihrerseits mit Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein können
    und
    die genannten Cyclopropyl- und Cyclobutyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
    und worin
    R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,
    wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyclopropyl und Cyclobutyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
    und
    R8 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet,
    wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und wobei
    Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl sowie die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy
    und
    die genannten Heteroaryl-Gruppen bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Methyl, Ethyl und Trifluormethyl
    substituiert sein können,
    R2 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy steht,
    R3 für Methyl steht,
    R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR9, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NH)-R9, -S(=O)(=NCH3)-R9, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Oxo substituiert sein können,
    wobei der genannte (C1-C4)-Alkyl-Substituent und der (C1-C4)-Alkoxy-Substituent ihrerseits mit Hydroxy, Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl oder Dimethylaminocarbonyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,
    und worin
    R9 und R10 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,
    wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C6)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
    oder
    R9 und R10 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Acetyl und Propionyl substituiert sein kann,
    R5 für Fluor steht
    und
    n für die Zahl 0 oder 1 steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Eine alternative Ausführungsform innerhalb der zuletzt beschriebenen Ausführungsform umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R1 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, -OR6, -SR6, -S(=O)-R6, -S(=O)2-R6, -C(O)-OR6, -C(=O)-OR6, -C(=O)-NR6R7, -S(=O)2-NR6R7 und -NR6R8 steht,
    wobei (C1-C4)-Alkyl und (C2-C4)-Alkinyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyclopropyl und Cyclobutyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können
    und
    die genannten Cyclopropyl- und Cyclobutyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
    und worin R6, R7 und R8 die in der zuletzt beschriebenen Ausführungsform genannten Bedeutungen haben,
    und
    R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR9, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Oxo substituiert sein können,
    und worin R9 und R10 die in der zuletzt beschriebenen Ausführungsform genannten Bedeutungen haben,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    der Ring
    Figure 00280001
    mit den Substituenten R1 und R2 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 00280002
    steht, worin
    § die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe bezeichnet,
    der Ring
    Figure 00290001
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00290002
    steht, worin
    # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
    und
    ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00290003
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00290004
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00290005
    steht, worin
    * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00290006

    und
    ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00290007
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00290008
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 00290009
    steht, worin
    *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00290010
    bezeichnet,
    R1 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Oxetanyl, Tetrahydropyranyl, -OR6, -SR6, -S(=O)-R6, -S(=O)2-R6, -C(=O)-OR6, -C(=O)-NR6R7, -S(=O)2-NR6R7 und -NR6R8 steht,
    wobei (C1-C4)-Alkyl und (C2-C4)-Alkinyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyclopropyl und Cyclobutyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können
    und
    Oxetanyl und Tetrahydropyranyl ihrerseits mit Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein können
    und
    die genannten Cyclopropyl- und Cyclobutyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
    und worin
    R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,
    wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyclopropyl und Cyclobutyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
    und
    R8 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet,
    wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und wobei
    Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl sowie die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy
    und
    die genannten Heteroaryl-Gruppen bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
    R2 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy steht,
    R3 für Methyl steht,
    R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR9, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NH)-R9, -S(=O)(=NCH3)-R9, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Oxo substituiert sein können,
    wobei der genannte (C1-C4)-Alkyl-Substituent und der (C1-C4)-Alkoxy-Substituent ihrerseits mit Hydroxy, Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl oder Dimethylaminocarbonyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,
    und worin
    R9 und R10 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,
    wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C6)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
    oder
    R9 und R10 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Acetyl und Propionyl substituiert sein kann,
    R5 für Fluor steht
    und
    n für die Zahl 0 oder 1 steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Eine alternative Ausführungsform innerhalb der zuletzt beschriebenen Ausführungsform umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R1 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, -OR6, -SR6, -S(=O)-R6, -S(=O)2-R6, -C(=O)-OR6, -C(=O)-NR6R7, -S(=O)2-NR6R7 und -NR6R8 steht,
    wobei (C1-C4)-Alkyl und (C2-C4)-Alkinyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyclopropyl und Cyclobutyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können
    und
    die genannten Cyclopropyl- und Cyclobutyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können,
    und worin R6, R7 und R8 die in der zuletzt beschriebenen Ausführungsform genannten Bedeutungen haben,
    und
    R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR9, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Oxo substituiert sein können,
    und worin R9 und R10 die in der zuletzt beschriebenen Ausführungsform genannten Bedeutungen haben,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    der Ring
    Figure 00330001
    mit den Substituenten R1 und R2 für einen Pyridyl-Ring der Formel
    Figure 00330002
    steht, worin
    § die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe bezeichnet,
    der Ring
    Figure 00340001
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00340002
    steht, worin
    # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
    und
    ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00340003
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00340004
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00340005
    steht, worin
    * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00340006

    und
    ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00340007
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00340008
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 00340009
    steht, worin
    *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00340010
    bezeichnet,
    R1 für Methyl oder die Gruppe -NR6R8 steht, worin
    R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl bedeutet,
    und
    R8 (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
    wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und wobei
    Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl sowie die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy
    und
    die genannte Heteroaryl-Gruppe bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Methyl, Ethyl und Trifluormethyl
    substituiert sein können,
    R2 für Wasserstoff steht,
    R3 für Methyl steht,
    R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR9, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NH)-CH3, -S(=O)(=NH)-CF3, -S(=O)(=NCH3)-CH3, -S(=O)(=NCH3)-CF3, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Oxo substituiert sein können,
    wobei der genannte (C1-C4)-Alkyl-Substituen seinerseits mit Methoxy, Trifluormethoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
    und worin
    R9 und R10 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,
    wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C6)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
    oder
    R9 und R10 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Acetyl und Propionyl substituiert sein kann,
    R5 für Fluor steht
    und
    n für die Zahl 0 oder 1 steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Eine alternative Ausführungsform innerhalb der zuletzt beschriebenen Ausführungsform umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR9, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Oxo substituiert sein können,
    und worin R9 und R10 die in der zuletzt beschriebenen Ausführungsform genannten Bedeutungen haben,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Ganz besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    der Ring
    Figure 00370001
    mit den Substituenten R1 und R2 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 00370002
    steht, worin
    § die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe bezeichnet,
    der Ring
    Figure 00370003
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00370004
    steht, worin
    # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
    und
    ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00370005
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00380001
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00380002
    steht, worin
    * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00380003

    und
    ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00380004

    der Ring
    Figure 00380005
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 00380006
    steht, worin
    *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00380007
    bezeichnet,
    R1 für Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Methoxy, Ethoxy, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder die Gruppe -C(=O)-NR6R7 steht, worin
    R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,
    wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl und Cyclobutyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
    R2 für Wasserstoff steht,
    R3 für Methyl steht,
    R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR9, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NH)-CH3, -S(=O)(=NH)-CF3, -S(=O)(=NCH3)-CH3, -S(=O)(=NCH3)-CF3, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Oxo substituiert sein können, wobei der genannte (C1-C4)-Alkyl-Substituen seinerseits mit Methoxy, Trifluormethoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
    und worin
    R9 und R10 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,
    wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C6)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
    oder
    R9 und R10 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Acetyl und Propionyl substituiert sein kann,
    R5 für Fluor steht
    und
    n für die Zahl 0 oder 1 steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Eine alternative Ausführungsform innerhalb der zuletzt beschriebenen Ausführungsform umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR9, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Oxo substituiert sein können,
    und worin R9 und R10 die in der zuletzt beschriebenen Ausführungsform genannten Bedeutungen haben,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf vielfältige Art und Weise hergestellt werden. Zur Anwendung kamen hier insbesondere die im Folgenden als Verfahren A, B und C bezeichneten prinzipiellen Methoden, die in unterschiedlichen Varianten ausgeführt werden können.
  • Verfahren A (mit den Varianten A.1 und A.2; siehe Schemata 1 und 2) ist dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (IV), in welcher B, D, E, R3, R4, R5 und n die oben beschriebenen Bedeutungen haben und in der das angezeigte Wasserstoffatom an ein Stickstoffatom des Ringes B gebunden ist, mit Verbindungen der Formel (II) oder (III) umgesetzt werden, in denen A, R1 und R2 die oben beschriebenen Bedeutungen haben und in denen Y1 ganz allgemein für ein Atom oder eine Gruppe steht, aus der oder mit deren Hilfe sich gegebenenfalls der Substituent R1 aufbauen oder einführen läßt, und in denen X für eine Abgangsgruppe steht. Beispiele für Y1 sind Chlor, Brom, Iod, Cyano, Nitro, Hydroxy, Formyl, Carboxyl und Alkoxycarbonyl; Beispiele für X sind Chlor, Brom, Iod, Methansulfonat (Mesylat), Trifluormethansulfonat (Triflat) und 4-Methylbenzolsulfonat (Tosylat). Schema 1: Verfahren A.1 [Ring B = 1H-Pyrazol-1,3-diyl oder 1H-Imidazol-1,4-diyl]
    Figure 00410001
    Schema 2: Verfahren A.2 [Ring B = 1H-Pyrazol-1,3-diyl oder 1H-Imidazol-1,4-diyl]
    Figure 00420001
  • Bei den in Schema 1 und 2 dargestellten Verfahren A.1 und A.2 handelt es sich im ersten Reaktionsschritt um eine Substitutionsreaktion, bei der die Fluchtgruppe X, welche zum Beispiel für Chlor, Brom, Methansulfonat (Mesylat) oder 4-Methylbenzolsulfonat (Tosylat) stehen kann, gegen das N1-Stickstoffatom des Ringes B ausgetauscht wird (Ring B = 1H-Pyrazol-1,3-diyl oder 1H-Imidazol-1,4-diyl). Diese Umsetzung wird bevorzugt unter Verwendung einer Base wie Kalium-tert.-butylat oder Natriumhydrid in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder Toluol bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Bei der in Schema 2 (Verfahren A.2) gezeigten Umwandlung von Verbindungen der Formel (V) in die Produkte der Formel (I) kommen unterschiedliche chemische Transformationen zur Anwendung, die dem Fachmann geläufig sind und von denen einige exemplarisch weiter unten beschrieben werden. Für den Fall, dass der Substituent R2 nicht chemisch inert gegenüber der Transformation von Y1 zu R1 ist, können temporäre Schutzgruppen bei R2 eingesetzt werden. Als Beispiel sei der Schutz einer Hydroxy-Gruppe als Silylether und die nachfolgende Abspaltung der Silylgruppe mit Hilfe von Fluorid-Reagenzien wie Tetrabutylammoniumfluorid oder Kaliumfluorid genannt. Solche Schutzgruppen-Operationen sind in der Literatur beschrieben und dem Fachmann bekannt.
  • Im Verfahren B (Schemata 3 und 4) wird der Ring D aufgebaut, wobei der Ring D hier für ein 1,2,4-Oxadiazol steht. Auch das Verfahren B kommt in verschiedenen Abwandlungen zur Anwendung (Varianten B.1 und B.2). Die Verfahrensvariante B.2 ähnelt der Verfahrensvariante A.2 bezüglich der Teilreaktionen, die die Umwandlung des Restes Y1 in den Substituenten R1 betreffen. Im Folgenden soll deshalb nur die Variante B.1 detaillierter dargestellt werden (Schema 3). Hierbei werden Verbindungen der Formel (VI), in welcher A, B, R1, R2 und R3 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, mit Hydroxyamidinen der Formel (VIII), in welcher E, R4, R5 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu den Oxadiazol-Derivaten der Formel (I-A) umgesetzt. Schema 3: Verfahren B.1
    Figure 00430001
  • Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (VI) mit den Verbindungen der Formel (VIII) erfolgt in Gegenwart von Kupplungsreagenzien, wie zum Beispiel 1H-Benzotriazol-1-ol und N-[3-(Dimethylamino)propyl]-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, sowie in Gegenwart von tertiären Aminbasen, wie zum Beispiel Triethylamin, und in geeigneten Lösungsmitteln wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid. Die Reaktionspartner werden zunächst einige Zeit bei Raumtemperatur miteinander umgesetzt, bevor das Gemisch dann auf Temperaturen im Bereich von +80°C bis +140°C erhitzt wird. Alternativ können die Verbindungen der Formel (VI) zunächst in die entsprechenden Carbonsäurechloride überführt werden. Dazu werden Chlorierungsreagenzien, wie zum Beispiel Oxalylchlorid oder Thionylchlorid, in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Dichlormethan oder Chloroform, eingesetzt. Die Reaktion erfolgt bevorzugt bei Raumtemperatur und in Gegenwart einer katalytischen Menge N,N-Dimethylformamids. Das so erhaltene Säurechlorid wird anschließend mit den Verbindungen der Formel (VIII) zur Reaktion gebracht. Das primäre Kondensationsprodukt dieser Reaktion wird dann in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid, auf Temperaturen im Bereich von +80°C bis +140°C erhitzt und ergibt so die Zielverbindung der Formel (I-A).
  • In der Verfahrensvariante B.2 kommen anstelle von Verbindungen der Formel (VI) Carbonsäuren der Formel (VII) zum Einsatz, in welcher A, B, R2, R3 und Y1 die oben beschriebenen Bedeutungen haben. Schema 4: Verfahren B.2
    Figure 00440001
  • Wenn der Ring D für ein 1,3-Oxazol steht, kann Verfahren C benutzt werden. Hierbei werden Verbindungen der Formel (VI) mit Verbindungen der Formel (IX) zu Intermediaten der Formel (X) umgesetzt, die wiederum zu Intermediaten der Formel (XI) cyclisiert und abschließend zu den Produkten der Formel (I-B) aufoxidiert werden. A, B, E, R1, R2, R3, R4, R5 und n haben jeweils die oben angegebenen Bedeutungen. Schema 5: Verfahren C
    Figure 00450001
  • Die Verbindungen der Formel (VI) werden mit den Aminoalkoholen der Formel (IX) in Gegenwart von Kupplungsreagenzien, wie zum Beispiel O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-Hexafluorophosphat, zu Intermediaten der Formel (X) umgesetzt. Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur in Gegenwart von tertiären Aminbasen, wie zum Beispiel Triethylamin, in polar-aprotischen Lösungsmitteln wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid. Die anschließende Cyclisierung zu den Verbindungen der Formel (XI) wird mit Hilfe eines Cyclisierungsreagenzes erreicht, wie beispielsweise und bevorzugt mit Burgess-Reagenz (Carbomethoxysulfamoyl-triethylammoniumhydroxid). Die Reaktion erfolgt in geeigneten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, am Siedepunkt des Lösungsmittels. Die abschließende Oxidation zu den 1,3-Oxazol-Derivaten der Formel (I-B) kann mit verschiedenen Oxidationsmitteln erfolgen; bevorzugt ist die Oxidation mit aktiviertem Mangandioxid in Tetrahydrofuran beim Siedepunkt des Lösungsmittels.
  • Im Folgenden werden exemplarisch zwei Verfahren beschrieben (siehe Schemata 6 und 7), in denen die Intermediate der Formel (V) (vgl. Schemata 2 und 4) zu Zielverbindungen der Formel (I) umgesetzt werden. Weitere Umsetzungen dieser Art sind im Experimentellen Teil beschrieben und bedürfen hier keiner weiteren Darstellung, da sie nicht den Charakter eines allgemeinen Verfahrens, sondern eher einer spezifischen Funktionsgruppen-Umwandlung haben. Bei dem Ring A handelt es sich in den beiden nachstehend beschriebenen Fällen um einen Pyridinring, welcher den Rest Y1 in direkter Nachbarschaft zum Pyridin-Stickstoffatom trägt.
  • Wenn der Substituent R1 in den Zielverbindungen der Formel (I) für die Gruppe -NR6R8 steht, worin R6 und R8 die oben beschriebenen Bedeutungen haben, und Y1 für Chlor, Brom oder Iod steht, werden die Intermediate der Formel (V) mit Aminen der Formel (XII) umgesetzt (siehe Schema 6). Gegebenenfalls kann hierbei der Zusatz eines tertiären Amins als Hilfsbase, wie beispielsweise N,N-Diisopropylethylamin, von Vorteil sein. Die Reaktion findet bevorzugt in Lösungsmitteln wie Diethylenglykoldimethylether oder N-Methylpyrrolidinon statt, oder die Verbindungen der Formel (XII) dienen, im Überschuss eingesetzt, selbst als Lösungsmittel. Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur ausgeführt, vorzugsweise in einem Temperaturbereich zwischen +80°C und +200°C. Reaktionen im oberen Bereich des genannten Temperaturintervalls werden bevorzugt in geschlossenen Druckgefäßen in einem Mikrowellengerät durchgeführt. Schema 6: Umsetzung von Verbindungen der Formel (V) mit Aminen [Ring A = Pyridin mit Y1 in 2-Position; Y1 = Chlor, Brom oder Iod]
    Figure 00460001
  • Wenn der Substituent R1 in den Zielverbindungen der Formel (I) für eine gegebenenfalls substituierte Alkinyl- oder Alkyl-Gruppe steht und Y1 für Chlor, Brom oder Iod steht, können die Intermediate der Formel (V) beispielsweise mit Propargylalkohol (XIII) zu Produkten der Formel (I-D) umgesetzt werden (siehe Schema 7). Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur in einem aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Anwesenheit einer Aminbase wie Triethylamin und eines Palladium-Katalysators, wie beispielsweise Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) sowie von Kupfer(I)iodid durchgeführt (Variante der so genannten ”Sonogashira-Kupplung”). Eine gegebenenfalls anschließende Reduktion der Alkin-Bindung zu Produkten der Formel (I-E) erfolgt mit Wasserstoff bevorzugt unter Normaldruck oder auch bei erhöhtem Druck von bis zu ca. 100 bar in Gegenwart eines Metall-Katalysators, vorzugsweise auf Basis von Platin, Palladium oder Nickel; beispielhaft erwähnt seien Platin(IV)oxid, Palladium auf Aktivkohle sowie Raney-Nickel. Schema 7: Umsetzung von Verbindungen der Formel (V) mit Propargylalkohol und nachfolgende Hydrierung [Ring A = Pyridin mit Y1 in 2-Position; Y1 = Chlor, Brom oder Iod]
    Figure 00470001
  • Im Folgenden werden exemplarisch Verfahren beschrieben, mit denen die in Schema 1 und 2 aufgeführten Verbindungen der Formel (IV) hergestellt werden können.
  • Verbindungen der Formel (IV), in welcher der Ring D die Bedeutung eines 1,2,4-Oxadiazols hat und der Ring B für eine 1H-Pyrazol-1,3-diyl- oder 1H-Imidazol-1,4-diyl-Gruppe steht, werden aufgebaut, indem Verbindungen der Formel (VIII), in welcher E, R4, R5 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, und Verbindungen der Formel (XIV), in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat und Ring B für 1H-Pyrazol-1,3-diyl oder 1H-Imidazol-1,4-diyl steht, miteinander umgesetzt werden (siehe Schema 8). Dieser Typ von Kondensationsreaktion ist bereits in Verfahren B.1 (Schema 3) beschrieben worden und wird hier unter vollkommen analogen Bedingungen durchgeführt. Schema 8: Aufbau von Verbindungen der Formel (IV) [Ring B = 1H-Pyrazol-1,3-diyl oder 1H-Imidazol-1,4-diyl]
    Figure 00480001
  • Im Folgenden werden Verfahren beschrieben, mit denen die in Schema 3 gezeigten Verbindungen der Formel (VI) und die in Schema 4 gezeigten Verbindungen der Formel (VII) in Abhängigkeit von der Natur des Ringes B aufgebaut werden können (siehe Schemata 9–11).
  • Schema 9 beschreibt die Herstellung von Pyrazol- und Imidazol-Derivaten der Formel (VII) ausgehend von Verbindungen der Formel (XV), in welcher der Ring B für 1H-Pyrazol-1,3-diyl oder 1H-Imidazol-1,4-diyl steht, der angezeigte Wasserstoff an das N1-Stickstoffatom des Ringes B gebunden ist und R3 die oben angegebene Bedeutung hat. Diese Verbindungen werden mit den Verbindungen der Formel (III) zu Intermediaten der Formel (XVI) umgesetzt. Die Reaktionsbedingungen hierbei sind die gleichen wie die in Verfahren A.2 (Schema 2) beschriebenen. Die Ester-Hydrolyse im zweiten Reaktionsschritt erfolgt unter Standardbedingungen, beispielsweise mit Natronlauge in Methanol oder Ethanol als Lösungsmittel bei Temperaturen in einem Bereich von Raumtemperatur bis +60°C. Schema 9: Aufbau von Verbindungen der Formel (VII) [Ring B = 1H-Pyrazol-1,3-diyl oder 1H-Imidazol-1,4-diyl]
    Figure 00490001
  • Die Darstellung von korrespondierenden Pyrazol- und Imidazol-Derivaten der Formel (VI) erfolgt in Analogie zu dem in Schema 9 beschriebenen Verfahren, indem Ausgangsverbindungen der Formeln (II) und (XV) eingesetzt werden.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VII), in welcher der Ring B für 1H-Pyrrol-1,3-diyl steht, kann wie in Schema 10 gezeigt vorgegangen werden: γ-Ketoester der Formel (XVII), in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat, werden zunächst mit Hilfe von Trimethylorthoformiat in Acetale der Formel (XVIII) überführt und anschließend mit Ameisensäuremethylester in Gegenwart einer Base, wie vorzugsweise Natriumhydrid, in inerten Lösungsmitteln wie Diethylether oder Pentan, gegebenenfalls unter Zusatz von protischen Lösungsmitteln wie Methanol, umgesetzt. Nachfolgende Acetalspaltung unter sauren Bedingungen, zum Beispiel mittels einer wässrigen oder methanolischen Chlorwasserstoff-Lösung, liefert die Intermediate der Formel (XIX). Diese werden dann mit Aminen der Formel (XX), in welcher A, R2 und Y1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu Verbindungen der Formel (XXI) kondensiert. Diese Reaktion wird bevorzugt bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur in Methanol als Lösungsmittel durchgeführt. Die abschließende Ester-Hydrolyse erfolgt unter basischen Standardbedingungen. Schema 10: Aufbau von Verbindungen der Formel (VII) [Ring B = 1H-Pyrrol-1,3-diyl]
    Figure 00500001
  • Wird anstelle des Amins der Formel (XX) die entsprechende Verbindung verwendet, die statt des Restes Y1 bereits den Substituenten R1 enthält, so werden nach dem oben beschriebenen Verfahren in analoger Weise die zur Formel (VI) korrespondierenden Pyrrol-Derivate erhalten.
  • Verbindungen der Formel (VII), in welcher der Ring B für eine Pyrazol-3,5-diyl-Gruppe steht, können gemäß dem in Schema 11 beschriebenen Verfahren hergestellt werden: Im ersten Schritt werden Verbindungen der Formel (XXII), in welcher A, R2 und Y1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Oxalsäurediethylester unter Verwendung einer Base, wie vorzugsweise Natriumhydrid, in einem protischen Lösungsmittel wie Ethanol bei Temperaturen zwischen –10°C und Raumtemperatur zu Intermediaten der Formel (XXIII) umgesetzt. Diese werden dann in Essigsäure bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und +100°C mit Hydrazin-Derivaten der Formel (XXIV), in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat, zu Verbindungen der Formel (XXV) kondensiert. Die abschließende Ester-Hydrolyse erfolgt nach Standardmethoden, beispielsweise durch Behandlung mit Lithiumhydroxid in Ethanol bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Schema 11: Aufbau von Verbindungen der Formel (VII) [Ring B = Pyrazol-3,5-diyl]
    Figure 00510001
  • Der Formel (VI) entsprechende Pyrazol-Derivate werden in analoger Weise erhalten, indem man von den korrespondierenden Verbindungen der Formel (XXII) ausgeht, in denen der Rest Y1 bereits gegen den Substituenten R1 ausgetauscht ist.
  • Zur beispielhaften Veranschaulichung der zuvor beschriebenen Verfahrensvarianten wird im Folgenden die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I-F)
    Figure 00510002
    in welcher der Ring E sowie R3, R4, R5, R6, R8 und n jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    näher erläutert:
    Solche Verbindungen der Formel (I-F) können dadurch hergestellt werden, dass man ein N'-Hydroxyamidin der Formel (VIII)
    Figure 00520001
    in welcher der Ring E sowie R4, R5 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    zunächst entweder
    • [A] mit einer Pyrazolcarbonsäure der Formel (XXVI)
      Figure 00520002
      in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat, zu einem 1,2,4-Oxadiazol-Derivat der Formel (XXVII)
      Figure 00520003
      in welcher der Ring E sowie R3, R4, R5 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert und dieses dann in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (XXVIII)
      Figure 00520004
      in welcher Y1 für Chlor, Brom oder Iod steht und X für Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht, zu einer Verbindung der Formel (XXIX)
      Figure 00530001
      in welcher der Ring E sowie R3, R4, R5, n und Y1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, alkyliert oder
    • [B] mit einer Pyrazolcarbonsäure der Formel (XXX)
      Figure 00530002
      in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat und Y1 für Chlor, Brom oder Iod steht, zu der Verbindung der Formel (XXIX)
      Figure 00530003
      in welcher der Ring E sowie R3, R4, R5, n und Y1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert und anschließend die so erhaltene Verbindung der Formel (XXIX) gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase mit einer Verbindung der Formel (XII)
      Figure 00540001
      in welcher R6 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt (vgl. hierzu die zuvor beschriebenen Verfahren A.2 und B.2 in Verbindung mit den in Schema 6, 8 und 9 dargestellten Umsetzungen sowie die dort jeweils angegebenen Reaktionsparameter).
  • Die Ausgangsverbindungen der Formeln (II), (III), (VIII), (IX), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVII), (XX), (XXII) und (XXIV) sind entweder kommerziell erhältlich oder als solche in der Literatur beschrieben, oder sie können auf für den Fachmann offensichtlichem Wege analog zu in der Literatur publizierten Methoden hergestellt werden. Zahlreiche detaillierte Vorschriften sowie Literaturangaben zur Herstellung der Ausgangsmaterialien befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen hochpotente Inhibitoren des HIF-Regulationsweges dar und weisen eine gute Bioverfügbarkeit nach peroraler Gabe auf.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich aufgrund ihres Wirkprofils insbesondere zur Behandlung von hyperproliferativen Erkrankungen beim Menschen und bei Säugetieren allgemein. Die Verbindungen können die Zellproliferation und Zellteilung hemmen, blockieren, verringern oder senken und andererseits die Apoptose verstärken.
  • Zu den hyperproliferativen Erkrankungen, zu deren Behandlung die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden können, zählen unter anderem Psoriasis, Keloide, Narbenbildungen und andere proliferative Erkrankungen der Haut, benigne Erkrankungen wie die benigne Prostatahyperplasie (BPH), sowie insbesondere die Gruppe der Tumorerkrankungen. Hierunter werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung insbesondere die folgenden Erkrankungen verstanden, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein: Brustkarzinome und Brusttumore (ductale und lobuläre Formen, auch in situ), Atemwegstumore (kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Karzinom, Bronchialkarzinom), Hirntumore (z. B. des Hirnstamms und des Hypothalamus, Astrocytoma, Medulloblastoma, Ependymoma sowie neuro-ectodermale und pineale Tumore), Tumore der Verdauungsorgane (Speiseröhre, Magen, Gallenblase, Dünndarm, Dickdarm, Rektum), Lebertumore (u. a. hepatozelluläres Karzinom, Cholangiokarzinom und gemischt-hepatozelluläres Cholangiokarzinom), Tumore des Kopf- und Halsbereiches (Larynx, Hypopharynx, Nasopharynx, Oropharynx, Lippen und Mundhöhle), Hauttumore (Plattenepithelkarzinom, Kaposi-Sarkom, malignes Melanom, Merkelzell-Hautkrebs und nicht-melanomartiger Hautkrebs), Tumore der Weichteile (u. a. Weichteilsarkome, Osteosarkome, maligne fibröse Histiozytome, Lymphosarkome und Rhabdomyosarkome), Tumore der Augen (u. a. intraokuläres Melanom und Retinoblastom), Tumore der endokrinen und exokrinen Drüsen (z. B. thyroide und parathyroide Drüsen, Bauchspeicheldrüse und Speicheldrüse), Tumore des Harntrakts (Blasen-, Penis-, Nieren-, Nierenbecken- und Harnleitertumore) sowie Tumore der reproduktiven Organe (Endometrium-, Zervix-, Ovarial-, Vaginal-, Vulva- und Uteruskarzinome der Frau sowie Prostata- und Hodenkarzinome des Mannes). Dazu gehören auch proliferative Bluterkrankungen in solider Form und als zirkulierende Blutzellen, wie Lymphome, Leukämien und myeloproliferative Erkrankungen, z. B. akute myeloide, akute lymphoblastische, chronisch-lymphozytische, chronisch-myelogene und Haarzell-Leukämie, sowie AIDS-korrelierte Lymphome, Hodgkin-Lymphome, Non-Hodgkin-Lymphome, kutane T-Zell-Lymphome, Burkitt-Lymphome und Lymphome im zentralen Nervensystem.
  • Diese gut beschriebenen Krankheiten des Menschen können mit vergleichbarer Ätiologie auch in anderen Säugetieren vorkommen und dort mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden.
  • Der Begriff ”Behandlung” oder ”behandeln” wird im Rahmen dieser Erfindung konventionell verwendet und bedeutet die Versorgung, Pflege und Betreuung eines Patienten mit dem Ziel, eine Krankheit oder gesundheitliche Abweichung zu bekämpfen, zu verringern, abzuschwächen oder zu erleichtern und die Lebensbedingungen zu verbessern, die durch diese Krankheit beeinträchtigt werden, wie beispielsweise bei einer Krebserkrankung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Modulatoren des HIF-Regulationsweges und eignen sich daher auch zur Behandlung von Erkrankungen, welche mit einer schädlichen Expression des HIF-Transkriptionsfaktors assoziiert sind. Dies betrifft insbesondere die Transkriptionsfaktoren HIF-1α und HIF-2α. Der Begriff ”schädliche Expression von HIF” bedeutet hierbei ein nicht-normal-physiologisches Vorhandensein von HIF-Protein. Dies kann bedingt sein durch übermäßige Synthese des Proteins (mRNA- oder translationsbedingt), durch verringerten Abbau oder durch unzureichende Gegenregulation bei der Funktion des Transkriptionsfaktors.
  • HIF-1α und HIF-2α regulieren mehr als 100 Gene. Dies betrifft Proteine, die bei der Angiogenese eine Rolle spielen und daher direkt tumorrelevant sind, und auch solche, die den Glukose-, Aminosäure- und Lipid-Stoffwechsel sowie Zellmigration, Metastase und DNA-Reparatur beeinflussen oder durch Unterdrückung der Apoptose das Überleben der Tumorzellen verbessern. Andere wirken eher indirekt über die Hemmung der Immunreaktion und Hochregulierung von angiogenen Faktoren in Entzündungszellen. Eine wichtige Rolle spielt HIF auch bei den Stammzellen, hier insbesondere den Tumorstammzellen, von denen berichtet wird, dass sie erhöhte HIF-Spiegel aufweisen. Durch die Hemmung des HIF-Regulationsweges durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden damit auch Tumorstammzellen therapeutisch beeinflusst, die keine hohe Proliferationsrate aufweisen und daher von zytotoxischen Substanzen nur unzureichend betroffen sind (vgl. Semenza, 2007; Weidemann und Johnson, 2008).
  • Veränderungen des Zellmetabolismus durch HIF sind nicht exklusiv für Tumore, sondern treten auch bei anderen hypoxischen pathophysiologischen Prozessen auf, mögen sie chronisch oder transient sein. HIF-Inhibitoren – wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung – sind in solchen Zusammenhängen therapeutisch hilfreich, in denen beispielsweise durch eine Adaptation von Zellen an hypoxische Situationen zusätzlicher Schaden entsteht, da geschädigte Zellen, wenn sie nicht wie vorgesehen funktionieren, weitere Schäden hervorrufen können. Ein Beispiel hierfür ist die Bildung von epileptischen Herden in partiell zerstörtem Gewebe nach Schlaganfällen. Ähnliches findet man bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wenn als Folge von thromboembolischen Ereignissen, Entzündungen, Verwundungen, Intoxikationen oder anderen Ursachen ischämische Prozesse im Herzen oder im Gehirn auftreten. Diese können zu Schäden führen wie einem lokal verlangsamten Aktionspotential, welches seinerseits Arrhythmien oder ein chronisches Herzversagen nach sich ziehen kann. In transienter Form, z. B. durch Apnoe, kann es unter Umständen zu einer essentiellen Blutdruckerhöhung kommen, was zu bekannten Folgeerkrankungen wie beispielsweise Schlaganfall und Herzinfarkt führen kann.
  • Die Hemmung des HIF-Regulationsweges, wie sie durch die erfindungsgemäßen Verbindungen erreicht wird, kann daher auch bei Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, Arrhythmie, Herzinfarkt, Apnoe-induzierte Hypertonie, pulmonale Hypertonie, Transplantationsischämie, Reperfusionsschäden, Schlaganfall und Makuladegeneration sowie zur Wiedergewinnung der Nervenfunktion nach traumatischer Schädigung oder Durchtrennung hilfreich sein.
  • Da HIF einer der Faktoren ist, welche den Übergang von einem epithelialen zu einem mesenchymalen Zelltyp steuern, was im Speziellen für die Lunge und die Niere von Bedeutung ist, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden, um mit HIF assoziierte Fibrosen von Lunge und Niere zu verhindern oder einzudämmen.
  • Weitere Erkrankungen, zu deren Behandlung die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, sind entzündliche Gelenkerkrankungen, wie verschiedene Formen der Arthritis, sowie entzündliche Darmerkrankungen, wie beispielsweise Morbus Crohn.
  • Die Chugwash-Polyzythämie wird durch HIF-2α-Aktivität während der Erythropoese unter anderem in der Milz vermittelt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, als Hemmstoffe des HIF-Regulationsweges, sind daher auch geeignet, hier die exzessive Erythrozytenbildung zu unterdrücken und damit die Auswirkungen dieser Erkrankung zu milder.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ferner verwendet werden zur Behandlung von Erkrankungen, die mit exzessiver oder anormaler Angiogenese verbunden sind. Dazu gehören unter anderem diabetische Retinopathie, ischämische Retinalvenenocclusion und Retinopathie bei Frühgeburt (vgl. Aiello et al., 1994; Peer et al., 1995), altersabhängige Makuladegeneration (AMD; vgl. Lopez et al., 1996), neovaskuläres Glaukom, Psoriasis, retrolentale Fibroplasie, Angiofibrom, Entzündung, rheumatische Arthritis (RA), Restenose, in-stent-Restenose sowie Restenose nach Gefäßimplantation.
  • Eine gesteigerte Blutversorgung ist außerdem mit kanzerösem, neoplastischem Gewebe assoziiert und führt hier zu einem beschleunigten Tumorwachstum. Zudem erleichtert das Wachstum neuer Blut- und Lymphgefäße die Bildung von Metastasen und damit die Verbreitung des Tumors. Neue Lymph- und Blutgefäße sind auch schädlich für Allografts in immunprivilegierten Geweben, wie dem Auge, was zum Beispiel die Anfälligkeit für Abstoßungsreaktionen erhöht. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können daher auch eingesetzt werden, um eine der vorgenannten Erkrankungen zu therapieren, z. B. durch eine Hemmung des Wachstums oder eine Verringerung der Anzahl von Blutgefäßen. Dies kann über eine Hemmung der Endothelzellproliferation oder andere Mechanismen zur Verhinderung oder Abschwächung der Gefäßbildung und über eine Reduktion von neoplastischen Zellen durch Apoptose erreicht werden.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Beispielsweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit bekannten anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist deshalb besonders angezeigt, da hypoxische Regionen eines Tumors nur wenig auf die genannten konventionellen Therapien ansprechen, wohingegen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung insbesondere dort ihre Aktivität entfalten.
  • Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt:
    Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Altretamin, Aminoglutethimid, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Aranesp, Arglabin, Arsentrioxid, Aromasin, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bestatin, Betamethason-Acetat, Betamethason-Natriumphosphat, Bexaroten, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Busulfan, Calcitonin, Campath, Capecitabin, Carboplatin, Casodex, Cefeson, Celmoleukin, Cerubidin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan, Diethylstilbestrol, Diflucan, Docetaxel, Doxifluridin, Doxorubicin, Dronabinol, DW-166HC, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Eptaplatin, Ergamisol, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure, Etopophos, Etoposid, Fadrozol, Farston, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil (5-FU), Fluoxymesteron, Flutamid, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Granisetron-Hydrochlorid, Histrelin, Hycamtin, Hydrocorton, erythro-Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, Interferon-alpha-2α, Interferon-alpha-2β, Interferon-alpha-n1, Interferon-alpha-n3, Interferon-beta, Interferon-gamma-1α, Interleukin-2, Intron A, Iressa, Irinotecan, Kytril, Lentinan-Sulfat, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid-Acetat, Levamisol, Levofolinsäure-Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Lomustin, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, Myocet, Nedaplatin, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilutamid, Nolvadex, NSC-631570, OCT-43, Octreotid, Ondansetron-Hydrochlorid, Orapred, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pentostatin, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plicamycin, Porfimer-Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, Raltitrexed, Rebif, Rhenium-186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romurtid, Salagen, Sandostatin, Sargramostim, Semustin, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Streptozocin, Strontium-89-chlorid, Synthroid, Tamoxifen, Tamsulosin, Tasonermin, Tastolacton, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiludronsäure, Topotecan, Toremifen, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin-Acetat, Triptorelin-Pamoat, UFT, Uridin, Valrubicin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Virulizin, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran; ABI-007, Acolbifen, Actimmun, Affinitak, Aminopterin, Arzoxifen, Asoprisnil, Atamestan, Atrasentan, Avastin, BAY 43-9006 (Sorafenib), CCI-779, CDC-501, Celebrex, Cetuximab, Crisnatol, Cyproteron-Acetat, Decitabin, DN-101, Doxorubicin-MTC, dSLIM, Dutasterid, Edotecarin, Eflornithin, Exatecan, Fenretinid, Histamin-Dihydrochlorid, Histrelin-Hydrogel-Implant, Holmium-166-DOTMP, Ibandronsäure, Interferon-gamma, Intron-PEG, Ixabepilon, Keyhole Limpet-Hemocyanin, L-651582, Lanreotid, Lasofoxifen, Libra, Lonafarnib, Miproxifen, Minodronat, MS-209, liposomales MTP-PE, MX-6, Nafarelin, Nemorubicin, Neovastat, Nolatrexed, Oblimersen, Onko-TCS, Osidem, Paclitaxel-Polyglutamat, Pamidronat-Dinatrium, PN-401, QS-21, Quazepam, R-1549, Raloxifen, Ranpirnas, 13-cis-Retinsäure, Satraplatin, Seocalcitol, T-138067, Tarceva, Taxoprexin, Thymosin-alpha-1, Tiazofurin, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toremifen, TransMID-107R, Valspodar, Vapreotid, Vatalanib, Verteporfin, Vinflunin, Z-100, Zoledronsäure, sowie Kombinationen hiervon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit anti-hyperproliferativen Agentien kombiniert werden, welche beispielhaft – ohne dass diese Aufzählung abschließend wäre – sein können:
    Aminoglutethimid, L-Asparaginase, Azathioprin, 5-Azacytidin, Bleomycin, Busulfan, Camptothecin, Carboplatin, Carmustin, Chlorambucil, Cisplatin, Colaspase, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Daunorubicin, Diethylstilbestrol, 2',2'-Difluordeoxycytidin, Docetaxel, Doxorubicin (Adriamycin), Epirubicin, Epothilon und seine Derivate, erythro-Hydroxynonyladenin, Ethinylestradiol, Etoposid, Fludarabin-Phosphat, 5-Fluordeoxyuridin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil, Fluoxymesteron, Flutamid, Hexamethylmelamin, Hydroxyharnstoff, Hydroxyprogesteron-Caproat, Idarubicin, Ifosfamid, Interferon, Irinotecan, Leucovorin, Lomustin, Mechlorethamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Paclitaxel, Pentostatin, N-Phosphonoacetyl-L-aspartat (PALA), Plicamycin, Prednisolon, Prednison, Procarbazin, Raloxifen, Semustin, Streptozocin, Tamoxifen, Teniposid, Testosteron-Propionat, Thioguanin, Thiotepa, Topotecan, Trimethylmelamin, Uridin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin und Vinorelbin.
  • In viel versprechender Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit biologischen Therapeutika wie Antikörpern (z. B. Avastin, Rituxan, Erbitux, Herceptin) und rekombinanten Proteinen kombinieren, welche additiv oder synergistisch die Effekte der Hemmung der HIF-Signalwegsübertragung verstärken.
  • Inhibitoren des HIF-Regulationsweges wie die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen, gegen die Angiogenese gerichteten Therapien positive Effekte erzielen, wie zum Beispiel mit Avastin, Axitinib, DAST, Recentin, Sorafenib oder Sunitinib. Kombinationen mit Inhibitoren des Proteasoms und von mTOR sowie Antihormone und steroidale metabolische Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils besonders geeignet.
  • Generell können mit der Kombination von Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agentien folgende Ziele verfolgt werden:
    • • eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff,
    • • die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;
    • • die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;
    • • die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
    • • das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;
    • • eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.
  • Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z. B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
  • A. Beispiele
  • Abkürzungen und Akronyme:
    • abs.
      absolut
      aq.
      wässrig
      Boc
      tert.-Butoxycarbonyl
      Bsp.
      Beispiel
      Bu
      Butyl
      ca.
      circa, ungefähr
      CI
      chemische Ionisation (bei MS)
      d
      Dublett (bei NMR)
      d
      Tag(e)
      DC
      Dünnschichtchromatographie
      DCI
      direkte chemische Ionisation (bei MS)
      dd
      Dublett von Dublett (bei NMR)
      DMAP
      4-N,N-Dimethylaminopyridin
      DME
      1,2-Dimethoxyethan
      DMF
      Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      dt
      Dublett von Triplett (bei NMR)
      d. Th.
      der Theorie (bei chemischer Ausbeute)
      EDC
      N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
      EI
      Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
      eq.
      Äquivalent(e)
      ESI
      Elektrospray-Ionisation (bei MS)
      Et
      Ethyl
      GC
      Gaschromatographie
      h
      Stunde(n)
      HATU
      O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-Hexafluorophosphat
      HOBt
      1-Hydroxy-1H-benzotriazol-Hydrat
      HPLC
      Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
      iPr
      Isopropyl
      LC-MS
      Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
      m
      Multiplett (bei NMR)
      min
      Minute(n)
      MPLC
      Mitteldruckflüssigchromatographie (über Kieselgel; auch ”flash-Chromatographie” genannt)
      MS
      Massenspektrometrie
      NMP
      N-Methyl-2-pyrrolidon
      NMR
      Kernresonanzspektrometrie
      Pd/C
      Palladium auf Aktivkohle
      PEG
      Polyethylenglykol
      Pr
      Propyl
      quart
      Quartett (bei NMR)
      quint
      Quintett (bei NMR)
      Rf
      Retentionsindex (bei DC)
      RT
      Raumtemperatur
      Rt
      Retentionszeit (bei HPLC)
      s
      Singulett (bei NMR)
      sept
      Septett (bei NMR)
      t
      Triplett (bei NMR)
      tBu
      tert.-Butyl
      TFA
      Trifluoressigsäure
      THF
      Tetrahydrofuran
      UV
      Ultraviolett-Spektrometrie
      v/v
      Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)
      zus.
      zusammen
  • HPLC-, LC/MS- und GC/MS-Methoden:
  • Methode A (analytische HPLC):
  • Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig)/L Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode B (analytische HPLC):
  • Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig)/L Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode C (LC/MS):
  • Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ, 30 mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode D (LC/MS):
  • Gerätetyp MS: Waters Micromass Quattro Micro; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ, 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A → 5.00 min 100% A; Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode E (LC/MS):
  • Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode F (LC/MS):
  • Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ, 50 mm × 1 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode G (LC/MS):
  • Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ, 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode H (LC/MS):
  • Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.1 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208–400 nm.
  • Methode I (LC/MS):
  • Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μm, 50 mm × 1 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; Fluss: 0.40 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210–400 nm.
  • Methode J (LC/MS):
  • Instrument MS: Waters ZQ 2000; Instrument HPLC: Agilent 1100, 2-Säulen-Schaltung; Autosampler: HTC PAL; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm × 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 95%A → 1.8 min 25% A → 1.9 min 10% A → 2.0 min 5% A → 3.2 min 5% A → 3.21 min 100% A → 3.35 min 100% A; Ofen: 40°C; Fluss: 3.0 ml/min; UV Detektion: 210 nm.
  • Methode K (GC/MS):
  • Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m × 200 μm × 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Inlet: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min → 310°C (3 min halten).
  • Methode L (GC/MS):
  • Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m × 200 μm × 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Inlet: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min → 310°C (12 min halten).
  • Methode M (präparative HPLC):
  • Säule: GROM-SIL 120 ODS-4 HE, 10 μm, 250 mm × 30 mm; Laufmittel und Gradientenprogramm: Acetonitril/0.1% aq. Ameisensäure 10:90 (0–3 min), Acetonitril/0.1% aq. Ameisensäure 10:90 → 95:5 (3–27 min), Acetonitril/0.1% aq. Ameisensäure 95:5 (27–34 min), Acetonitril/0.1% aq. Ameisensäure 10:90 (34–38 min); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: 22°C; UV-Detektion: 254 nm.
  • Methode N (präparative HPLC):
  • Säule: Reprosil C18, 10 μm, 250 mm × 30 mm; Laufmittel und Gradientenprogramm: Acetonitril/0.1% aq. Trifluoressigsäure 10:90 (0–2 min), Acetonitril/0.1% aq. Trifluoressigsäure 10:90 → 90:10 (2–23 min), Acetonitril/0.1% aq. Trifluoressigsäure 90:10 (23–28 min), Acetonitril/0.1% aq. Trifluoressigsäure 10:90 (28–30 min); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: 22°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode O (LC/MS):
  • Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Säule: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm × 2.1 mm, 1.8 μm; Eluent A: Wasser + 0.025% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.025% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 98% A → 0.9 min 25% A → 1.0 min 5% A → 1.4 min 5% A → 1.41 min 98% A → 1.5 min 98% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: DAD, 210 nm.
  • Methode P (präparative HPLC):
  • Säule: Reprosil C18, 10 μm, 250 mm × 30 mm; Laufmittel und Gradientenprogramm: Acetonitril/0.1% aq. Ammoniak 20:80 (0–3 min), Acetonitril/0.1% aq. Ammoniak 20:80 → 98:2 (3–35 min), Acetonitril/0.1% aq. Ammoniak 98:2 (35–40 min); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: 22°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode Q (LC/MS):
  • Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Serie; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ, 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.1 min 100% A (Fluss 2.5 ml/min); Ofen: 55°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode R (präparative HPLC):
  • Säule: Sunfire C18 OBD, 5 μm, 19 mm × 150 mm; Laufmittel und Gradientenprogramm: Wasser/Methanol/1% aq. TFA 40:50:10 (0:00–1:15 min), Wasser/Methanol/1% aq. TFA 40:50:10 → 24:70:6 (1:15–1:30 min), Wasser/Methanol/1% aq. TFA 24:70:6 → 8:90:2 (1:30–8:30 min), Wasser/Methanol/1% aq. TFA 8:90:2 → 80:0:20 (8:30–9:00 min), Wasser/Methanol/1% aq. TFA 80:0:20 (9:00–11:30 min); Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist und die nicht kommerziell erhältlich waren oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist.
  • Ausgangsverbindungen und Intermediate:
  • Beispiel 1A
  • N'-Hydroxy-4-(1,1,1-trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 00690001
    Schritt 1: 2-(4-Bromphenyl)1,1,1-trifluorpropan-2-ol
    Figure 00690002
  • Zunächst wurde eine Suspension von Dichlor(dimethyl)titan in einem Heptan/Dichlormethan-Gemisch wie folgt hergestellt: Man kühlte 100 ml (100 mmol) einer 1 M Lösung von Titantetrachlorid in Dichlormethan auf –30°C, tropfte 100 ml (100 mmol) einer 1 M Lösung von Dimethylzink in Heptan hinzu und rührte 30 min bei –30°C nach. Anschließend wurde diese Suspension auf –40°C abgekühlt und eine Lösung von 10 g (39.5 mmol) 1-(4-Bromphenyl)-2,2,2-trifluorethanon in 50 ml Dichlormethan hinzugegeben. Man rührte 5 min bei –40°C nach, ließ dann die Temperatur auf RT kommen und rührte weitere 2 h bei RT. Unter Eiskühlung ließ man langsam 50 ml Wasser hinzutropfen und verdünnte anschließend mit weiteren 300 ml Wasser. Man extrahierte zweimal mit Dichlormethan, wusch die vereinigten Dichlormethan-Phasen einmal mit Wasser, trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 85:15). Es wurden 10.5 g (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, wobei laut 1H-NMR noch Reste von Lösungsmittel enthalten waren.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.52 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 1.76 (s, 3H).
    LC/MS (Methode C, ESIpos): Rt = 2.27 min, m/z = 268 [M+H]+. Schritt 2: 2-(4-Bromphenyl)-1,1,1-trifluorpropan-2-ylmethansulfonat
    Figure 00700001
  • Man legte 3.12 g (78.05 mmol, 60%-ig in Mineralöl) Natriumhydrid in 45 ml THF unter Argon vor und tropfte eine Lösung von 10.5 g (39.03 mmol) der in Beispiel 1A/Schritt 1 erhaltenen Verbindung in 20 ml THF bei RT hinzu. Nachdem man 1 h bei RT und 30 min bei 40°C gerührt hatte, wurde eine Lösung von 8.94 g (78.05 mmol) Methansulfonylchlorid in 45 ml THF hinzugetropft und das Reaktionsgemisch weitere 60 min bei 40°C gerührt. Anschließend tropfte man langsam 50 ml Wasser zum Gemisch hinzu, verdünnte mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahierte zweimal mit Ethylacetat. Man trocknete die vereinigten Ethylacetat-Phasen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Der Rückstand wurde in Hexan verrührt und der erhaltene Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 12.4 g (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.32 min, m/z = 364 [M+NH4]+. Schritt 3: 1-Brom-4-(1,1,1-trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzol
    Figure 00700002
  • Man legte 12.4 g (35.72 mmol) der in Beispiel 1A/Schritt 2 erhaltenen Verbindung in 250 ml Dichlormethan vor und kühlte auf 0°C ab. Dann tropfte man langsam unter Rühren 35.7 ml (71.44 mmol) einer 2 M Lösung von Trimethylaluminium bei 0°C hinzu, ließ das Gemisch anschließend auf RT kommen und rührte weitere 1.5 h bei RT nach. Zu dem Gemisch tropfte man langsam 120 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und danach 40 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung hinzu. Man filtrierte über Kieselgur und wusch das Kieselgur zweimal mit Dichlormethan nach. Man wusch die vereinigten Dichlormethan-Phasen einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Es wurden 8.69 g (87% d. Th.) der Titelverbindung in 95%-iger Reinheit erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.49 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 1.55 (s, 6H).
    LC/MS (Methode E, ESIpos): Rt = 2.54 min, keine Ionisierung.
    GC/MS (Methode K, EI): Rt = 3.48 min, m/z = 266 [M]+. Schritt 4: 4-(1,1,1-Trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzolcarbonitril
    Figure 00710001
  • Man legte 3.34 g (12.50 mmol) der in Beispiel 1A/Schritt 3 erhaltenen Verbindung in 2.5 ml entgastem DMF unter Argon vor, gab 881 mg (7.50 mmol) Zinkcyanid sowie 867 mg (0.75 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) hinzu und rührte über Nacht bei 80°C. Nach Abkühlen auf RT verdünnte man das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und filtrierte feste Bestandteile ab. Das Filtrat wurde zweimal mit 2 N wässriger Ammoniak-Lösung und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 85:15). Es wurden 2.08 g (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 1.60 (s, 6H).
    GC/MS (Methode K, EI): Rt = 3.83 min, m/z = 213 [M]+. Schritt 5: N'-Hydroxy-4-(1,1,1-trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 00710002
  • Ein Gemisch aus 2.40 g (11.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A/Schritt 4, 1.72 g (24.77 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid und 3.45 ml (24.77 mmol) Triethylamin in 60 ml Ethanol wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man versetzte den Rückstand mit Ethylacetat und filtrierte den vorhandenen Feststoff ab. Die Ethylacetat-Lösung wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das erhaltene Öl mit Petrolether verrieben. Nach Absaugen des resultierenden Feststoffs und Trocknen im Hochvakuum wurden 2.65 g (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.0 (s, breit, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 4.88 (s, breit, 2H), 1.60 (s, 6H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 247 [M+H]+.
  • Beispiel 2A
  • 4-(2-Fluorpropan-2-yl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 00720001
    Schritt 1: 4-(2-Fluorpropan-2-yl)benzolcarbonitril
    Figure 00720002
  • Zu einer Lösung von 1.00 g (6.20 mmol) 4-(2-Hydroxypropan-2-yl)benzolcarbonitril [erhalten aus 4-(Propan-2-yl)benzolcarbonitril gemäß J. L. Tucker et al., Synth. Comm. 2006, 36 (15), 2145–2155] in 20 ml Dichlormethan wurden 1.20 g (7.44 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) bei einer Temperatur von 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt und danach mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 95:5). Es wurden 675 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.57 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.12 min, m/z = 163 [M+H]+. Schritt 2: 4-(2-Fluorpropan-2-yl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 00730001
  • Nach dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 675 mg (4.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A/Schritt 1 756 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.62 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.89 (s, breit, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 197 [M+H]+.
  • Beispiel 3A
  • N'-Hydroxy-4-[(trifluormethyl)sulfonyl]benzolcarboximidamid
    Figure 00730002
  • Nach dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 4.60 g (19.56 mmol) 4-[(Trifluormethyl)sulfonyl]benzolcarbonitril [W. Su, Tetrahedron. Lett. 1994, 35 (28), 4955–4958] 5.08 g (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.26 (s, 1H), 8.13 (dd, 4H), 6.12 (s, 2H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.57 min, m/z = 269 [M+H]+.
  • Beispiel 4A
  • N'-Hydroxy-4-(3-methyloxetan-3-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 00740001
    Schritt 1: [4-(Dibenzylamino)phenyl]boronsäure
    Figure 00740002
  • Unter inerten Bedingungen wurde eine Lösung von 6.0 g (17.03 mmol) N,N-Dibenzyl-4-bromanilin [T. Saitoh et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127 (27), 9696–9697] in einem Gemisch aus 75 ml wasserfreiem Diethylether und 75 ml wasserfreiem THF vorgelegt. Bei –78°C wurde diese Lösung tropfenweise mit 13.9 ml (22.14 mmol) einer 1.6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde 60 min bei –78°C gerührt, bevor bei derselben Temperatur 6.3 ml (27.25 mmol) Borsäuretriisopropylester zugetropft wurden. Nach weiteren 15 min bei –78°C ließ man das Reaktionsgemisch auf RT kommen. Nach 3 h Rühren bei RT wurden 18 ml 2 M Salzsäure hinzugefügt und das resultierende Gemisch 20 min intensiv bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit ca. 200 ml Wasser wurde dreimal mit je ca. 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wurde mit einem Gemisch aus 50 ml tert.-Butylmethylether und 50 ml Pentan verrieben. Nach Absaugen des resultierenden Feststoffs und Trocknen im Hochvakuum wurden 3.91 g (72% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.32-7.30 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 6H), 6.66 (d, 2H), 4.70 (s, 4H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.35 min.
    MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+. Schritt 2: Ethyl-{3-[4-(dibenzylamino)phenyl]oxetan-3-yl}acetat
    Figure 00750001
  • Eine Lösung von 304 mg (0.616 mmol) (1,5-Cyclooctadien)rhodium(I)chlorid-Dimer in 30 ml 1,4-Dioxan wurde mit 10.7 ml (16.0 mmol) einer 1.5 M Kalilauge versetzt. Nacheinander wurden dann Lösungen von 1.75 g (12.31 mmol) Ethyl-oxetan-3-ylidenacetat [G. Wuitschik et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45 (46), 7736–7739] in 1 ml 1,4-Dioxan und 3.91 g (12.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A/Schritt 1 in 60 ml 1,4-Dioxan hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit ca. 200 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je ca. 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 5:1). Es wurden 3.51 g (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.33-7.30 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 6H), 6.97 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 4.94 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 4.62 (s, 4H), 4.00 (quart, 2H), 3.04 (s, 2H), 1.11 (t, 3H).
    LC/MS (Methode E, ESIpos): Rt = 2.57 min, m/z = 416 [M+H]+. Schritt 3: 2-{3-[4-(Dibenzylamino)phenyl]oxetan-3-yl}ethanol
    Figure 00750002
  • Unter inerten Bedingungen und bei einer Temperatur von 0°C wurde eine Lösung von 2.90 g (6.98 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A/Schritt 2 in 145 ml wasserfreiem THF tropfenweise mit 4.9 ml (4.88 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Nach beendetem Zutropfen wurde das Reaktionsgemisch 1.5 h bei 0°C gerührt. Anschließend wurden 2 g Kieselgur und 2 ml Wasser vorsichtig hinzugefügt. Das heterogene Gemisch wurde über ein Papierfilter abgesaugt. Das Filtrat wurde mit ca. 250 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je ca. 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1). Es wurden 2.34 g (87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.36-7.31 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 6H), 6.88 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 4.93 (d, 2H), 4.71 (d, 2H), 4.63 (s, 4H), 3.55 (quart, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.12 (t, 1H).
    HPLC (Methode B): Rt = 3.98 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 374 [M+H]+.
    LC/MS (Methode E, ESIpos): Rt = 2.15 min, m/z = 374 [M+H]+. Schritt 4: {3-[4-(Dibenzylamino)phenyl]oxetan-3-yl}acetaldehyd
    Figure 00760001
  • Unter inerten Bedingungen wurde eine Lösung von 496 μl (5.68 mmol) Oxalylchlorid in 5 ml wasserfreiem Dichlormethan bei –78°C tropfenweise mit 807 μl wasserfreiem DMSO versetzt. Nach 20 min wurde bei derselben Temperatur eine Lösung von 1.93 g (5.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A/Schritt 3 in 5 ml wasserfreiem Dichlormethan langsam zugetropft. Nach 60 min Rühren bei –78°C wurden 3.7 ml (26.87 mmol) wasserfreies Triethylamin zugetropft. Nach weiteren 10 min bei dieser Temperatur ließ man das Reaktionsgemisch auf RT erwärmen. Anschließend wurde das Gemisch in einen mit Kieselgel gefüllten Saugfilter gegeben, und es wurde zunächst mit Cyclohexan und dann mit Cyclohexan/Ethylacetat 7:1 → 1:1 eluiert. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Es wurde nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden 1.81 g (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.69 (t, 1H), 7.34-7.31 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 6H), 6.97 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.00 (d, 2H), 4.72 (d, 2H), 4.63 (s, 4H), 3.18 (d, 2H).
    HPLC (Methode B): Rt = 4.61 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 372 [M+H]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.43 min, m/z = 372 [M+H]+. Schritt 5: N,N-Dibenzyl-4-(3-methyloxetan-3-yl)anilin
    Figure 00770001
  • Unter inerten Bedingungen wurde eine Lösung von 1.81 g (4.87 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A/Schritt 4 und 13.57 g (14.62 mmol) Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)chlorid in 240 ml Toluol eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 5:1). Es wurden 1.36 g (73% d. Th., ca. 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.35-7.31 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 6H), 7.07 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 4.90 (d, 2H), 4.64 (s, 4H), 4.55 (d, 2H), 1.96 (s, 3H). L
    C/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.55 min, m/z = 344 [M+H]+. Schritt 6: 4-(3-Methyloxetan-3-yl)anilin
    Figure 00780001
  • In einer Durchfluss-Hydrierapparatur (”H-Cube” der Firma ThalesNano, Budapest, Ungarn) wurde eine Lösung von 1.35 g (3.93 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A/Schritt 5 in 135 ml Ethanol hydriert (Bedingungen: 10% Pd/C-Katalysator, ”full H2”-Modus, 1 ml/min, 50°C). Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde das Rohprodukt mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1 → 2:1). Es wurden 386 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.03 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 4.92 (d, 2H), 4.58 (d, 2H), 3.63 (s, breit, 2H), 1.69 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): R = 0.77 min, m/z = 164 [M+H]+. Schritt 7: 4-(3-Methyloxetan-3-yl)benzolcarbonitril
    Figure 00780002
  • Eine Lösung von 375 mg (2.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A/Schritt 6 in 17 ml Wasser wurde bei 0°C zunächst mit 1.7 ml (20.7 mmol) konzentrierter Salzsäure und dann tropfenweise mit einer Lösung von 159 mg (2.30 mmol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt. Es wurde 30 min bei 0°C gerührt, bevor 1.1 g (10.3 mmol) festes Natriumcarbonat portionsweise zugesetzt wurden. Die so erhaltene Lösung wurde bei 0°C zu einer Lösung von 257 mg (2.87 mmol) Kupfer(I)cyanid und 464 mg (7.12 mmol) Kaliumcyanid in 16 ml Toluol/Wasser (2:1) getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt. Anschließend ließ man das Gemisch auf RT erwärmen. Die organische Phase wurde danach abgetrennt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nachdem das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt worden war, wurde das Rohprodukt mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 2:1). Es wurden 390 mg (83% d. Th., 84% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.66 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 4.92 (d, 2H), 4.68 (d, 2H), 1.73 (s, 3H).
    GC/MS (Methode K, EIpos): Rt = 5.45 min, m/z = 173 (M)+. Schritt 8: N'-Hydroxy-4-(3-methyloxetan-3-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 00790001
  • Nach dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 375 mg (1.83 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A/Schritt 7 297 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.59 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 5.79 (s, breit, 2H), 4.80 (d, 2H), 4.53 (d, 2H), 1.62 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 2.74 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 207 [M+H]+.
  • Beispiel 5A
  • 4-(3-Fluoroxetan-3-yl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 00790002
    Schritt 1: 4-(3-Hydroxyoxetan-3-yl)benzolcarbonitril
    Figure 00800001
  • Unter inerten Bedingungen wurde bei –40°C eine Lösung von 5.0 g (21.8 mmol) 4-Iodbenzonitril in 100 ml wasserfreiem THF tropfenweise mit 11 ml (21.8 mmol) einer 2 M Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid in Diethylether versetzt. Nachdem das Gemisch 1.5 h bei derselben Temperatur gerührt worden war, wurde es auf –78°C heruntergekühlt und mit Hilfe einer Kanüle zu einer ebenfalls auf –78°C gekühlten Lösung von 2.95 g (32.7 mmol, 80% in Dichlormethan) 3-Oxooxetan [G. Wuitschik et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45 (46), 7736–7739] in 100 ml wasserfreiem THF langsam hinzugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch zunächst 10 min bei –78°C, dann 2 h bei 0°C und schließlich 30 min bei RT gerührt. Es wurde dann mit einigen ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je ca. 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kristallisation aus Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 gereinigt. Es wurden 2.42 g (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.79 (d, 2H), 4.65 (d, 2H).
    HPLC (Methode A): Rt = 3.09 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 193 [M+NH4]+. Schritt 2: 4-(3-Fluoroxetan-3-yl)benzolcarbonitril
    Figure 00800002
  • Unter inerten Bedingungen wurde bei –78°C eine Suspension von 600 mg (3.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A/Schritt 1 in 55 ml Dichlormethan tropfenweise mit einer Lösung von 662 mg (4.11 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) in 5 ml Dichlormethan versetzt. Nach 30 min bei –78°C wurde das Reaktionsgemisch mit Hilfe eines Eis/Wasser-Bades sehr schnell auf –20°C erwärmt. Nach ca. 30 Sekunden wurden 20 ml 1 M Natronlauge zugesetzt, und man ließ das Gemisch auf RT erwärmen. Nach Verdünnen mit 150 ml Wasser wurde dreimal mit je ca. 50 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 8:1). Es wurden 495 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.76 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 5.15 (dd, 2H), 4.81 (dd, 2H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.59 min, m/z = 178 [M+H]+. Schritt 3: 4-(3-Fluoroxetan-3-yl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 00810001
  • Nach dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 450 mg (2.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A/Schritt 2 470 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.71 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 5.87 (breites s, 2H), 4.97 (dd, 2H), 4.91 (dd, 2H).
    HPLC (Methode A): Rt = 2.64 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 211 [M+H]+.
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 0.80 min, m/z = 211 [M+H]+.
  • Beispiel 6A
  • N'-Hydroxy-4-(3-methoxyoxetan-3-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 00820001
    Schritt 1: 4-(3-Methoxyoxetan-3-yl)benzolcarbonitril
    Figure 00820002
  • Eine Lösung von 600 mg (3.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A/Schritt 1 in 12.5 ml wasserfreiem DMF wurde bei 5°C mit 151 mg (3.77 mmol) einer 60%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei 5°C gerührt, bevor 256 μl (4.11 mmol) Methyliodid zugesetzt wurden. Man ließ das Reaktionsgemisch dann auf RT kommen. Nach 15 h Rühren wurden 150 ml Wasser zugesetzt, und es wurde zweimal mit je ca. 150 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der erhaltene Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 4:1). Es wurden 566 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.92 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 4.74 (d, 2H), 3.07 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 3.63 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 207 [M+NH4]+.
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.50 min, m/z = 190 [M+H]+. Schritt 2: N'-Hydroxy-4-(3-methoxyoxetan-3-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 00830001
  • Nach dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (2.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A/Schritt 1 520 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.67 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 5.83 (breites s, 2H), 4.77 (m, 4H), 3.03 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 2.54 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 223 [M+H]+.
  • Beispiel 7A
  • 4-(4-Fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 00830002
    Schritt 1: 4-(4-Hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarbonitril
    Figure 00830003
  • Nach dem unter Beispiel 5A/Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden 25.0 g (109 mmol) 4-Iodbenzonitril mit 16.4 g (164 mmol) Tetrahydro-4H-pyran-4-on zu 7.56 g (34% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.80 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 5.30 (s, 1H), 3.81-3.70 (m, 4H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 2H).
    HPLC (Methode A): Rt = 3.35 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 204 [M+H]+, 221 [M+NH4]+. Schritt 2: 4-(4-Fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarbonitril
    Figure 00840001
  • Nach dem unter Beispiel 5A/Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden 6.5 g (31.98 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A/Schritt 1 zu 3.73 g (57% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 3.98-3.83 (m, 4H), 2.23-2.05 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.04 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 223 [M+NH4]+. Schritt 3: 4-(4-Fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 00840002
  • Nach dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 3.5 g (17.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A/Schritt 2 3.57 g (88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.64 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.73-3.67 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H).
    HPLC (Methode A): Rt = 3.06 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 239 [M+H]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.40 min, m/z = 239 [M+H]+.
  • Beispiel 8A
  • N'-Hydroxy-4-(4-methoxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 00850001
    Schritt 1: 4-(4-Methoxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarbonitril
    Figure 00850002
  • Nach dem unter Beispiel 6A/Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (1.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A/Schritt 1 und 111 μl (1.77 mmol) Methyliodid 238 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 3.89-3.82 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H).
    HPLC (Methode A): Rt = 3.99 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 235 [M+NH4]+.
    GC/MS (Methode K, EIpos): Rt = 6.57 min, m/z = 217 (M)+. Schritt 2: N'-Hydroxy-4-(4-methoxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 00860001
  • Nach dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.921 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A/Schritt 1 229 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.63 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.71-3.67 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 4H).
    HPLC (Methode B): Rt = 2.95 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 251 [M+H]+.
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 251 [M+H]+.
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten N'-Hydroxybenzolcarboximidamide aus den entsprechenden, kommerziell erhältlichen Benzonitrilen hergestellt. Die nicht kommerziell erhältlichen Benzonitrile wurden gemäß der folgenden Literaturvorschriften hergestellt: 4-Cyclohexylbenzolcarbonitril [E. Riguet et al., J. Organomet. Chem. 2001, 624 (1–2), 376–379], 4-(Piperidin-1-yl)benzolcarbonitril [A.-H. Kuthier et al., J. Org. Chem. 1987, 52 (9), 1710–1713], 4-(Pentafluor-λ6-sulfanyl)benzolcarbonitril [P. J. Crowley et al., Chimia 2004, 58 (3), 138–142], 4-(Trimethylsilyl)benzolcarbonitril [P. di Raddo et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984 (3), 159–160], 4-(2-Hydroxypropan-2-yl)benzolcarbonitril [J. L. Tucker et al., Synth. Comm. 2006, 36 (15), 2145–2155].
  • Figure 00870001
  • Figure 00880001
  • Figure 00890001
  • Figure 00900001
  • Beispiel 22A
  • 2-Amino-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]ethanol
    Figure 00900002
  • Eine Lösung von 3.0 g (12.8 mmol) racemischem 4-(Trifluormethoxy)phenylglycin in 20 ml THF wurde nacheinander mit 834 mg (38.3 mmol) Lithiumborhydrid und 1 ml (19.1 mmol) konzentrierter Schwefelsäure, gelöst in 1 ml THF, versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei RT gerührt. Dann wurden 15 ml Methanol zugesetzt und die Mischung so lange gerührt, bis eine klare Lösung entstand. Zu dieser Lösung wurden anschließend 20 ml 4 M Natronlauge hinzugetropft. Dabei fiel ein Niederschlag aus, der abgesaugt und verworfen wurde. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer von den organischen Lösungsmitteln befreit. Der Rückstand wurde dreimal mit je ca. 20 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 2.25 g (80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.48 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 5.63 und 5.51 (jeweils breit, zus. 2H), 4.91 (breit, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.66-3.59 (m, 2H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 222 [M+H]+.
  • Beispiel 23A
  • 5-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol
    Figure 00900003
  • Eine Lösung von 15.3 g (0.121 mol) 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure in 600 ml wasserfreiem DMF wurde bei RT nacheinander mit 23.3 g (0.121 mol) EDC, 16.4 g (0.121 mol) HOBt und 26.7 g (0.121 mol) N'-Hydroxy-4-(trifluormethoxy)benzolcarboximidamid versetzt. Das Gemisch wurde zunächst 2 h bei RT und anschließend 5 h bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 2 Litern Wasser verdünnt und dreimal mit je 1 Liter Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Saugfiltration über eine mit Kieselgel gefüllte Filternutsche gereinigt (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 → 1:1). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer so weit entfernt, dass das Produkt gerade begann auszufallen. Die Fällung wurde bei RT vervollständigt. Durch Filtration und weiteres Einengen der Mutterlauge wurden zwei Fraktionen Feststoff erhalten, die vereinigt und im Hochvakuum getrocknet wurden. Insgesamt wurden so 19.7 g (52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10.75 (breit, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.46 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.72 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 311 [M+H]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 311 [M+H]+.
  • Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden nach dem in Beispiel 23A beschriebenen Verfahren aus 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure, 5-(Trifluormethyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure, 5-Nitro-1H-pyrazol-3-carbonsäure bzw. 2-Methyl-1H-imidazol-4-carbonsäure-Hydrat und den entsprechenden N'-Hydroxybenzolcarboximidamiden hergestellt. Je nach Größe des Ansatzes betrug die Reaktionszeit, während der zunächst bei RT gerührt wurde, 0.5 bis 4 h. Auf 140°C wurde nachfolgend für 1 bis 15 h erhitzt. Je nach Polarität des erhaltenen Produkts fiel dieses bereits bei der Zugabe von Wasser nach der beendeten Reaktion aus, es wurde dann gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Alternativ wurde, wie oben beschrieben, extraktiv aufgearbeitet und anschließend chromatographisch über Kieselgel gereinigt; für die Chromatographie wurden unterschiedliche Laufmittel verwendet. In manchen Fällen konnte auf die Chromatographie verzichtet und das Produkt direkt durch Ausrühren in Dichlormethan, Ethylacetat, Acetonitril oder tert.-Butyl-methylether gereinigt werden. Die Verbindung in Beispiel 36A wurde mittels präparativer HPLC (Methode M) gereinigt.
  • Figure 00920001
  • Figure 00930001
  • Figure 00940001
  • Beispiel 37A
  • 3-{3-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-5-amin
    Figure 00950001
  • In einer Durchfluss-Hydrierapparatur (”H-Cube” der Firma ThalesNano, Budapest, Ungarn) wurde eine Lösung von 342 mg (1.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A in 43 ml Ethylacetat hydriert (Bedingungen: 10% Pd/C-Katalysator, 1 bar HZ, 25°C, 1 ml/min). Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde das Rohprodukt mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1:1). Es wurden 322 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.49 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.44 (s, 2H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 312 [M+H]+.
    LC/MS (Methode E, ESIpos): Rt = 1.76 min, m/z = 312 [M+H]+.
  • Beispiel 38A
  • 2-Chlor-4-(chlormethyl)pyridin
    Figure 00950002
  • Man löste 1.00 g (6.97 mmol) (2-Chlorpyridin-4-yl)methanol in 40 ml Dichlormethan, gab langsam 10 ml Thionylchlorid bei RT hinzu und rührte das Gemisch über Nacht bei RT. Anschließend wurde das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in einem Mischung aus Dichlormethan und wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung verrührt. Man trennte die Phasen, trocknete die Dichlormethan-Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtrierte und engte am Rotationsverdampfer ein. Es wurden 1.10 g (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.49 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 4.52 (s, 2H).
    LC/MS (Methode E, ESIpos): Rt = 1.43 min, m/z = 162 [M+H]+.
  • Beispiel 39A
  • 2-(Chlormethyl)-5-iodpyridin
    Figure 00960001
    Schritt 1: 2-(Hydroxymethyl)-5-iodpyridin
    Figure 00960002
  • Unter inerten Bedingungen und einer Temperatur von –78°C wurde eine Lösung von 2.50 g (7.56 mmol) 2,5-Diiodpyridin in 90 ml Toluol tropfenweise mit 5.7 ml (9.07 mmol) einer 1.6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Es wurde 2.5 h bei –78°C gerührt und dann bei derselben Temperatur 756 μl wasserfreies DMF zugegeben. Nach weiteren 60 min bei –78°C ließ man das Reaktionsgemisch auf –10°C erwärmen, fügte 572 mg (15.11 mmol) festes Natriumborhydrid hinzu und setzte das Rühren für 30 min bei 0°C fort. Anschließend wurde mit 25 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und das Gemisch auf RT erwärmt. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt Es wurden 890 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung (analytische Daten siehe unten) sowie 243 mg (14% d. Th.) des isomeren 5-(Hydroxymethyl)-2-iodpyridins erhalten [präparative HPLC-Bedingungen: Säule: Sunfire C18 OBD 5 μm, 19 mm × 150 mm; Temperatur: 40°C; Laufmittel: Wasser/Acetonitril/1%-ige wässrige TFA 76:5:19; Flussrate: 25 ml/min; 1.3 g Rohprodukt wurden in einem Gemisch aus 8 ml 1%-iger wässriger TFA und 4 ml Acetonitril gelöst; Injektionsvolumen: 1 ml].
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.87 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.43 (breit, 1H), 4.85 (s, 2H).
    HPLC (Methode A): Rt = 0.87 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 236 [M+H]+.
    LC/MS (Methode E, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 236 [M+H]+. Schritt 2: 2-(Chlormethyl)-5-iodpyridin
    Figure 00960003
  • Eine Lösung von 765 mg (3.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A/Schritt 1 in 12 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei 0°C tropfenweise mit 357 μl (4.88 mmol) Thionylchlorid versetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch anschließend 15 h bei RT rühren. Dann wurde mit ca. 50 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit je ca. 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden 541 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.79 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.61 (s, 2H).
    MS (ESIpos): m/z = 254/256 (35Cl/37Cl) [M+H]+.
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.87 min, m/z = 254/256 (35Cl/37Cl) [M+H]+.
  • Beispiel 40A
  • 5-(Chlormethyl)pyridin-2-carbonitril-Hydrochlorid
    Figure 00970001
  • Eine Lösung von 250 mg (1.86 mmol) 5-(Hydroxymethyl)pyridin-2-carbonitril [A. Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (9), 2446–2458] in 5 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei 0°C mit 272 μl (3.73 mmol) Thionylchlorid versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 6 h bei RT gerührt. Anschließend wurden alle flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt und der erhaltene Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 263 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.73 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.63 (s, 2H).
    MS (ESIpos): m/z = 153/155 (35Cl/37Cl) [M+H]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.75 min, m/z = 153/155 (35Cl/37Cl) [M+H]+.
  • Beispiel 41A
  • (6-Cyanopyridin-3-yl)methylmethansulfonat
    Figure 00980001
  • Eine Lösung von 2.8 g (20.87 mmol) 5-(Hydroxymethyl)pyridin-2-carbonitril [A. Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (9), 2446–2458] in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei 0°C nacheinander mit 3.51 ml (27.14 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.87 ml (25.05 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit 10 ml Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je ca. 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels MPLC in seine Komponenten aufgetrennt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1:1). Es wurden 2.12 g (48% d. Th.) der Titelverbindung (analytische Daten siehe unten) sowie 1.51 g (47% d. Th.) der in Beispiel 40A beschriebenen Verbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.76 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.10 (s, 3H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 213 [M+H]+, 230 [M+NH4]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.57 min, m/z = 213 [M+H]+.
  • Beispiel 42A
  • [3-(Brommethyl)phenoxy](tripropan-2-yl)silan
    Figure 00980002
    Schritt 1: Ethyl-3-[(tripropan-2-ylsilyl)oxy]benzolcarboxylat
    Figure 00980003
  • Eine Lösung von 5.0 g (30.09 mmol) 3-Hydroxybenzoesäureethylester und 2.41 g (35.35 mmol) Imidazol in 20 ml wasserfreiem DMF wurde bei 0°C tropfenweise mit 5.98 g (30.99 mmol) Triisopropylsilylchlorid versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 15 h bei RT gerührt worden war, wurde mit ca. 100 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 100 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde per Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 1:1 als Laufmittel gereinigt. Es wurden 9.70 g (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.62 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 4.37 (quart, 2H), 1.39 (t, 3H), 1.28 (sept, 3H), 1.10 (d, 18H).
    GC/MS (Methode K, EI): Rt = 6.62 min, m/z = 322 (M)+, 279 (M-C3H7)+. Schritt 2: {3-[(Tripropan-2-ylsilyl)oxy]phenyl}methanol
    Figure 00990001
  • Unter inerten Bedingungen wurden 50 ml (49.61 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF mit 50 ml wasserfreiem Diethylether verdünnt und anschließend bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von 8.0 g (24.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A/Schritt 1 in 50 ml wasserfreiem Diethylether versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Dann wurden zunächst einige ml Methanol zugesetzt, um überschüssiges Hydrid zu solvolysieren, und anschließend ca. 150 ml 0.1 M Salzsäure. Die organische Phase wurde zügig abgetrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit je ca. 50 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und anschließender Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde per Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 → 1:1 als Laufmittel gereinigt. Es wurden 6.69 g (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.20 (dd, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 4.64 (d, 2H), 1.61 (t, 3H), 1.26 (sept, 3H), 1.09 (d, 18H).
    GC/MS (Methode K, EI): Rt = 6.38 min, m/z = 280 (M)+, 237 (M-C3H7)+. Schritt 3: [3-(Brommethyl)phenoxy](tripropan-2-yl)silan
    Figure 01000001
  • 1.0 g (3.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A/Schritt 2 wurde in 20 ml wasserfreiem THF gelöst und mit 1.12 g (4.28 mmol) Triphenylphosphin versetzt. Nachdem dieses in Lösung gegangen war, wurden 1.42 g (4.28 mmol) Tetrabrommethan zugesetzt. Anschließend wurde 20 h bei RT gerührt. Dann wurde von dem ausgefallenen Niederschlag abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 50:1). Es wurden 1.10 g (90% d. Th., ca. 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.18 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 4.43 (s, 2H), 1.25 (sept, 3H), 1.10 (d, 18H).
    HPLC (Methode B): Rt = 6.17 min.
    GC/MS (Methode K, EI): Rt = 6.56 min, m/z = 342/344 (79Br/81Br) (M)+.
  • Beispiel 43A
  • Ethyl-(4-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}phenyl)acetat
    Figure 01000002
  • Eine Lösung von 1.1 g (5.66 mmol) [4-(Hydroxymethyl)phenyl]essigsäureethylester [G. Biagi et al., Farmaco Ed. Sci. 1988, 43 (7/8), 597–612] und 1.03 ml (7.36 mmol) Triethylamin in 10 ml wasserfreiem THF wurde auf 0°C abgekühlt. Dann wurde tropfenweise mit einer Lösung von 526 μl (6.80 mmol) Methansulfonsäurechlorid in 5 ml wasserfreiem THF versetzt. Nach 15 min bei 0°C wurde auf RT erwärmt. Nach einer weiteren Stunde wurden ca. 60 ml Wasser hinzugefügt und zweimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3). Es wurden 1.19 g (56% d. Th., ca. 73% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS (DCI, NH3): m/z = 290 [M+NH4]+.
    LC/MS (Methode C, ESIpos): Rt = 1.96 min, m/z = 177 (M-CH3SO2O)+.
  • Beispiel 44A
  • 3-[4-(Chlormethyl)phenyl]propan-1-ol
    Figure 01010001
  • Eine Lösung von 1.0 g (6.02 mmol) 3-[4-(Hydroxymethyl)phenyl]propan-1-ol [K. Tanaka et al., Org. Lett. 2007, 9 (7), 1215–1218] in 12 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei RT mit 483 μl (6.62 mmol) Thionylchlorid und 717 mg (6.02 mmol) HOBt versetzt. Nach 5 min wurde eine Lösung von 999 mg (6.02 mmol) Kaliumiodid in 12 ml DMF hinzugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt worden war, wurde mit 36 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je ca. 25 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 5%-iger wässriger Natriumthiosulfat-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtration und anschließendem Abdampfen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde das Rohprodukt mittels MPLC aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 2:1). Es wurden 236 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.31 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.89 (quint, 2H), 1.31 (s, breit, 1H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 202 [M+NH4]+.
    GC/MS (Methode K, EI): Rt = 5.51 min, m/z = 184 [M]+.
  • Beispiel 45A
  • 1-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 01020001
    Schritt 1: Ethyl-1-[(6-chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-1H-pyrazol-3-carboxylat
    Figure 01020002
  • Zu einer Lösung von 10.0 g (64.9 mmol) Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-carboxylat und 13.66 g (84.3 mmol) 2-Chlor-5-(chlormethyl)pyridin in 162 ml wasserfreiem THF gab man 9.46 g (84.3 mmol) Kalium-tert.-butylat bei 0°C hinzu. Man ließ das Gemisch auf RT kommen und rührte weitere 18 h bei RT. Anschließend verdünnte man mit 200 ml Ethylacetat und 350 ml Wasser, durchmischte die Phasen und extrahierte die abgetrennte wässrige Phase noch zweimal mit jeweils 200 ml Ethylacetat. Man trocknete die vereinigten organischen Phasen über wasserfreiem Natriumsulfat, filtrierte und engte am Rotationsverdampfer ein. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1 → 2:1). Nach Trocknen im Vakuum erhielt man 12.4 g (65% d. Th.) der Titelverbindung in einer Reinheit von 95%.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.30 (d, 1H), 7.58 (dd, 111), 7.52 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.24 (quart, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
    LC/MS (Methode C, ESIpos): Rt = 1.88 min, m/z = 280 [M+H]+. Schritt 2: 1-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-1H-pyrazo1-3-carbonsäure
    Figure 01020003
  • Zu einer Lösung von 11.85 g (42.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A/Schritt 1 in 100 ml THF gab man 3.39 g (84.7 mmol) Natriumhydroxid, gelöst in 100 ml Wasser, und rührte das Gemisch 5 h bei RT. Anschließend verdünnte man das Gemisch mit 150 ml Wasser und wusch einmal mit 100 ml Ethylacetat. Die wässrige Phase wurde mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von ca. 3 eingestellt und dreimal mit jeweils 150 ml Ethylacetat extrahiert. Letztere Ethylacetat-Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 9.72 g (91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.60 (s, breit, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.75 min, m/z = 252 [M+H]+.
  • Beispiel 46A
  • 1-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-1H-pyrrol-3-carbonsäure
    Figure 01030001
    Schritt 1: Methyl-2-(hydroxymethyliden)-4-oxopentanoat
    Figure 01030002
  • Unter inerten Bedingungen wurden 7.63 g (190.7 mmol) einer 60%-igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl mit Pentan entölt. Anschließend wurden 150 ml wasserfreier Diethylether und bei 0°C 138 μl (3.4 mmol) Methanol zugesetzt. Nach 10 min Rühren bei RT wurde erneut auf 0°C abgekühlt und ein Gemisch von 12.6 ml (204.3 mmol) Ameisensäuremethylester und 30.0 g (170.2 mmol) Methyl-4,4-dimethoxypentanoat [C. Meister et al., Liebigs Ann. Chem. 1983 (6), 913–921] langsam hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Dann wurden ca. 60 ml Eiswasser zugesetzt, und es wurde mit 100 ml Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde verworfen und die wässrige Phase mit 3 M Salzsäure auf einen pH-Wert von 2–3 gebracht. Es wurde viermal mit je ca. 50 ml tert.-Butyl-methylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Es wurden 4.2 g (13% d. Th., 85% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
    GC/MS (Methode K, EI): Rt = 3.33 min, m/z = 158 [M]+, 140 [M-H2O]+. Schritt 2: Methyl-1-[(6-chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-1H-pyrrol-3-carboxylat
    Figure 01040001
  • Eine Mischung von 4.20 g (22.73 mmol, 85% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 46A/Schritt 1 und 3.24 g (22.73 mmol) 5-(Aminomethyl)-2-chlorpyridin in 42 ml Methanol wurde drei Tage lang bei RT gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 2:1). Es wurden 3.37 g (56% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.19 (d, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.38 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.10 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 265 [M+H]+. Schritt 3: 1-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-1H-pyrrol-3-carbonsäure
    Figure 01040002
  • Eine Lösung von 1.93 g (7.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A/Schritt 2 in 38 ml Methanol wurde mit 14.5 ml (14.5 mmol) 1 M Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Methanol am Rotationsverdampfer weitestgehend entfernt. Der Rückstand wurde zunächst mit 100 ml Wasser verdünnt und dann mit 2 M Salzsäure sauer gestellt. Der ausfallende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.41 g (76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.67 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.18 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.07 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 3.59 min.
    MS (ESIpos): m/z = 251 [M+H]+.
  • Beispiel 47A
  • 5-Methyl-1-(4-methylbenzyl)-1H-pyrrol-3-carbonsäure
    Figure 01050001
    Schritt 1: Methyl 5-methyl-1-(4-methylbenzyl)1H-pyrrol-3-carboxylat
    Figure 01050002
  • 13.25 g (36.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A/Schritt 1 sowie 4.6 ml (36.03 mmol) 4-Methylbenzylamin wurden in 100 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wurde, verteilt auf sieben Portionen, in der Mikrowelle (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 100 W) 10 min lang auf 100°C erhitzt. Anschließend wurden die Reaktionsmischungen wieder vereinigt und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Die Titelverbindung wurde mittels Saugfiltration über Kieselgel isoliert (Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient 7:1 → 6:1 → 5:1). Es wurden 7.25 g (83% d. Th.) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.26 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.34 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.35 min, m/z = 244 [M+H]+. Schritt 2: 5-Methyl-1-(4-methylbenzyl)-1H-pyrrol-3-carbonsäure
    Figure 01050003
  • Nach dem unter Beispiel 46A/Schritt 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 2.0 g (8.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A/Schritt 1 1.78 g (94% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.58 (s, breit, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.14 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.22 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 230 [M+H]+, 247 [M+NH4]+.
    LC/MS (Methode C, ESIpos): Rt = 2.12 min, m/z = 230 [M+H]+.
  • Beispiel 48A
  • 1-Methyl-5-(4-methylbenzyl)-1H-pyrrol-3-carbonsäure
    Figure 01060001
    Schritt 1: Methyl 5-brom-1-methyl-1H-pyrrol-3-carboxylat
    Figure 01060002
  • Eine Lösung von 4.75 g (23.28 mmol) Methyl 5-brom-1H-pyrrol-3-carboxylat [H. J. Anderson et al., Can. J. Chem. 1967 (45), 897–902] in 45 ml wasserfreiem DMF wurde mit 3.40 g (30.26 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt und 15 min bei RT gerührt. Dann wurden 1.9 ml (30.26 mmol) Methyliodid hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 90 min bei RT gerührt. Anschließend wurde es auf 150 ml Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 3.76 g (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.31 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.62 (s, 3H). HPLC (Methode A): Rt = 3.85 min.
    MS (ESIpos): m/z = 218/220 (79Br/81Br) [M+H]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 218/220 (79Br/81Br) [M+H]+. Schritt 2: Methyl 5-[hydroxy(4-methylphenyl)methyl]-1-methyl-1H-pyrrol-3-carboxylat
    Figure 01070001
  • Unter inerten Bedingungen und bei –30°C wurde eine Lösung von 500 mg (2.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A/Schritt 1 in 10 ml wasserfreiem THF tropfenweise mit 1.3 ml (2.52 mmol) einer 2 M Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid in THF versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch ca. 45 min bei 0°C gerührt. Dann wurde bei dieser Temperatur mit 307 μl (2.6 mmol) 4-Methylbenzaldehyd versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 15 h bei RT gerührt worden war, wurden ca. 40 ml Wasser zugesetzt, und es wurde dreimal mit je ca. 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan → Dichlormethan/Methanol 20:1). Es wurden 328 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.27 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.26 (d, 1H), 5.80 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (d, 1H).
    HPLC (Methode A): Rt = 3.95 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 260 [M+H]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 260 [M+H]+. Schritt 3: Methyl 1-methyl-5-(4-methylbenzyl)-1H-pyrrol-3-carboxylat
    Figure 01070002
  • Eine Lösung von 321 mg (1.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A/Schritt 2 in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei 0°C nacheinander mit 217 μl (1.36 mmol) Triethylsilan und 2.5 ml (13.6 mmol) Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 2 h bei RT gerührt worden war, wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der erhaltene Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan). Es wurden 159 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.21 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.33 (d, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.44 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 244 [M+H]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.28 min, m/z = 244 [M+H]+. Schritt 4: 1-Methyl-5-(4-methylbenzyl)-1H-pyrrol-3-carbonsäure
    Figure 01080001
  • Nach dem unter Beispiel 46A/Schritt 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 155 mg (0.637 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A/Schritt 3 139 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.53 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.02 (d, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.05 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 230 [M+H]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 230 [M+H]+.
  • Beispiel 49A
  • 1-Methyl-5-(4-methylbenzyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 01090001
    Schritt 1: Ethyl 4-hydroxy-5-(4-methylphenyl)-2-oxopent-3-enoat
    Figure 01090002
  • Aus 935 mg (23.4 mmol) einer 60%-igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl und 30 ml wasserfreiem Ethanol wurde eine Natriumethanolat-Lösung hergestellt. Zu dieser Lösung wurden bei 0°C zunächst 2.76 ml (20.3 mmol) Oxalsäurediethylester und dann eine Lösung von 3.01 g (20.3 mmol) 1-(4-Methylphenyl)propan-2-on [S. Sugai et al., Chem. Lett. 1982, 597–600] in weiteren 10 ml Ethanol hinzugetropft. Nach 1 h bei 0°C ließ man das Reaktionsgemisch auf RT erwärmen und setzte das Rühren weitere 5 h fort. Anschließend wurde das Ethanol am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in ca. 50 ml Wasser aufgenommen. Unter Eiskühlung wurde mit 1 M Salzsäure angesäuert und dann mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden 4.48 g (89% d. Th.) eines Produktgemisches erhalten, das neben dem E/Z-Gemisch der Titelverbindung noch das isomere Ethyl 4-hydroxy-3-(4-methylphenyl)-2-oxo-pent-3-enoat enthielt. Dieses Gemisch wurde ohne weitere Aufreinigung für die nachfolgende Reaktion verwendet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 14.30 (breit, 1H), 7.17-7.11 (m, 4H), 6.36 (s, 1H), 4.31 (quart, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.34 (t, 3H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 249 [M+H]+, 266 [M+NH4]+. Schritt 2: Ethyl 1-methyl-5-(4-methylbenzyl)-1H-pyrazol-3-carboxylat
    Figure 01090003
  • Eine Mischung von 330 mg (1.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49A/Schritt 1 und 78 μl (1.46 mmol) Methylhydrazin in 3 ml Eisessig wurde 4 h bei 90°C gerührt. Anschließend wurde die Essigsäure am Rotationsverdampfer entfernt und der erhaltene Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1:1). Es wurden 270 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.12 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.38 (quart, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.39 (t, 3H).
    LC/MS (Methode C, ESIpos): Rt = 2.26 min, m/z = 259 [M+H]+. Schritt 3: 1-Methyl-5-(4-methylbenzyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 01100001
  • Eine Lösung von 250 mg (0.968 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49A/Schritt 2 in 5 ml Ethanol wurde mit 9.6 ml (4.84 mmol) einer 0.5 M Lithiumhydroxid-Lösung in Wasser versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h bei 40°C gerührt worden war, ließ man auf RT abkühlen und versetzte mit 2.9 ml (5.81 mmol) 2 M Salzsäure. Das dabei ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 203 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.51 (breit, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.37 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
    LC/MS (Methode C, ESIpos): Rt = 1.92 min, m/z = 231 [M+H]+.
  • Beispiel 50A
  • 2-Methyl-1-(4-methylbenzyl)-1H-imidazol-4-carbonsäure
    Figure 01100002
    Schritt 1: 2-Methyl-1-(4-methylbenzyl)-1H-imidazol-4-carbaldehyd
    Figure 01110001
  • Eine Lösung von 1.0 g (9.08 mmol) 2-Methyl-1H-imidazol-4-carbaldehyd in 20 ml wasserfreiem THF wurde nacheinander mit 2.52 g (13.6 mmol) 4-Methylbenzylbromid und 1.12 g (9.99 mmol) festem Kalium-tert.-butylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit ca. 100 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtrieren wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das verbleibende Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 1:2). Es wurden 1.24 g (64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die ca. 9% des isomeren 2-Methyl-1-(4-methylbenzyl)-1H-imidazol-5-carbaldehyds enthielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.79 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 5.04 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 3.39 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 215 [M+H]+.
    LC/MS (Methode C, ESIpos): Rt = 1.43 min, m/z = 215 [M+H]+. Schritt 2: 2-Methyl-1-(4-methylbenzyl)-1H-imidazol-4-carbonsäure
    Figure 01110002
  • Eine Lösung von 980 mg (4.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A/Schritt 1 in 90 ml Isobutanol wurde bei RT mit 25 ml (50.8 mmol) einer 2 M Lösung von 2-Methyl-2-buten in THF und einer Lösung von 5.48 g (48.5 mmol, 80%-ig) Natriumchlorit sowie 4.93 g (35.7 mmol) Natriumdihydrogenphosphat in 45 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde dreimal mit je ca. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das verbliebene Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 5:1). Es wurden 1.23 g (99% d. Th. bei 85% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, die als Hauptverunreinigung ca. 8% der isomeren 2-Methyl-1-(4-methylbenzyl)-1H-imidazol-5-carbonsäure enthielt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.80 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.46 (breit, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 3.43 min.
    MS (ESIpos): m/z = 231 [M+H]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.60 min, m/z = 231 [M+H]+.
  • Beispiel 51A
  • N'-Hydroxy-4-(1-hydroxycyclobutyl)benzolcarboximidamid
    Figure 01120001
    Schritt 1: 4-(1-Hydroxycyclobutyl)benzolcarbonitril
    Figure 01120002
  • Analog zu dem unter Beispiel 5A/Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 15.0 g (65.5 mmol) 4-Iodbenzonitril, 34.4 ml (68.8 mmol) Isopropylmagnesiumchlorid-Lösung (2 M in Diethylether) sowie 7.4 ml (98.2 mmol) Cyclobutanon 9.47 g (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Aufreinigung des Produktes erfolgte mittels MPLC (Kieselgel; Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 4:1).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.67 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 1H).
    HPLC (Methode A): Rt = 3.47 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 191 [M+NH4]+. Schritt 2: N'-Hydroxy-4-(1-hydroxycyclobutyl)benzolcarboximidamid
    Figure 01130001
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden ausgehend von 1.0 g (5.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A/Schritt 1 1.1 g der Titelverbindung (92% d. Th.) erhalten. Anders als unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschrieben, wurde jedoch nach dem Entfernen des Lösungsmittels der Rückstand mit ca. 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der erhaltene Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 50:1 → 10:1).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.57 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 5.79 (s, breit, 2H), 5.50 (s, 1H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.97-1.60 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 1H).
    HPLC (Methode A): Rt = 2.26 min.
    MS (EIpos): m/z = 207 [M+H]+.
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.25 min, m/z = 207 [M+H]+.
  • Beispiel 52A
  • N'-Hydroxy-4-(1-methoxycyclobutyl)benzolcarboximidamid
    Figure 01140001
    Schritt 1: 4-(1-Methoxycyclobutyl)benzolcarbonitril
    Figure 01140002
  • Analog zu dem unter Beispiel 6A/Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 2.0 g (11.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A/Schritt 1, 508 mg (12.7 mmol) einer 60%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl sowie 863 μl (13.9 mmol) Methyliodid 1.27 g (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Aufreinigung des Produktes erfolgte mittels MPLC (Kieselgel; Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 4:1).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.46-2.32 (m, 4H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 1H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 205 [M+NH4]+. Schritt 2: N'-Hydroxy-4-(1-methoxycyclobutyl)benzolcarboximidamid
    Figure 01140003
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden ausgehend von 1.1 g (5.87 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A/Schritt 1 1.28 g der Titelverbindung (98% d. Th.) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.62 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 5.80 (s, breit, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.37-2.24 (m, 4H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H).
    HPLC (Methode A): Rt = 3.02 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 221 [M+H]+.
  • Beispiel 53A
  • 4-(1-Fluorcyclobutyl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 01150001
    Schritt 1: 4-(1-Fluorcyclobutyl)benzolcarbonitril
    Figure 01150002
  • Analog zu dem unter Beispiel 5A/Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 2.0 g (11.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A/Schritt 1 und 1.8 ml (13.9 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) 1.39 g (69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Aufreinigung des Produktes erfolgte mittels MPLC (Kieselgel; Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 5:1).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.69 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H).
    GC/MS (Methode K, EIpos): Rt = 4.71 min, m/z = 155 [M-HF]+. Schritt 2: 4-(1-Fluorcyclobutyl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 01150003
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden ausgehend von 1.25 g (7.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53A/Schritt 1 1.16 g der Titelverbindung (78% d. Th.) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.67 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.87 (s, breit, 2H), 2.72-2.52 (m, 5H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H).
    HPLC (Methode A): Rt = 3.17 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 209 [M+H]+.
  • Beispiel 54A
  • N'-Hydroxy-4-(2,2,2-trifluorethoxy)benzolcarboximidamid
    Figure 01160001
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden ausgehend von 7.0 g (34.8 mmol) 4-(2,2,2-Trifluorethoxy)benzolcarbonitril [J. T. Gupton et al., Synth. Commun. 1982, 12 (9), 695–700] 6.61 g der Titelverbindung (81% d. Th.) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.51 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 5.77 (s, breit, 2H), 4.79 (quart, 2H).
    HPLC (Methode A): Rt = 3.08 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 235 [M+H]+.
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.51 min, m/z = 235 [M+H]+.
  • Beispiel 55A
  • N'-Hydroxy-4-(1H-pyrrol-1-ylmethyl)benzolcarboximidamid
    Figure 01170001
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 670 mg (3.68 mmol) 4-(1H-Pyrrol-1-ylmethyl)benzolcarbonitril [M. Artico et al., Eur.. J. Med. Chem. 1992, 27 (3), 219–228] 702 mg der Titelverbindung (86% d. Th.) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.76 (breit, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 6.68 (dd, 2H), 6.20 (dd, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.84 (s, breit, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.54 min, m/z = 216 [M+H]+.
  • Beispiel 56A
  • (2-Carbamoylpyridin-4-yl)methylmethansulfonat
    Figure 01170002
  • Analog zu dem unter Beispiel 43A beschriebenen Verfahren wurden aus 1.07 g (7.00 mmol) 4-(Hydroxymethyl)pyridin-2-carboxamid [I. Martin et al., Acta Chem. Scand. 1995, 49 (3), 230–232] 1.45 g der Titelverbindung (90% d. Th.) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.62 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.83 (s, breit, 1H), 7.51 (d, 1H), 5.70 (s, breit, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.10 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.43 min, m/z = 231 [M+H]+.
  • Beispiel 57A
  • tert.-Butyl-((1-[4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)phenyl]cyclobutyl}oxy)acetat
    Figure 01180001
    Schritt 1: tert.-Butyl-{[1-(4-cyanophenyl)cyclobutyl]oxy}acetat
    Figure 01180002
  • Eine Lösung von 2.0 g (11.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A/Schritt 1 in 40 ml wasserfreiem DMF wurde bei einer Temperatur von ca. 5°C mit 508 mg (12.7 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) versetzt. Nach 1 h Rühren bei dieser Temperatur wurden 2.0 ml (13.9 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester hinzugetropft. Man ließ das Reaktionsgemisch auf RT erwärmen und rührte über Nacht. Danach wurden weitere 1.5 ml (10.2 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester hinzugefügt und das Rühren für weitere 4 h fortgesetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf ca. 150 ml Wasser gegossen, und es wurde mit insgesamt ca. 300 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 100:0 → 80:20 als Laufmittel gereinigt. Es wurden 767 mg der Titelverbindung erhalten (33% d. Th. bezogen auf den Umsatz) und 581 mg des Ausgangsmaterials (Verbindung aus Beispiel 51A/Schritt 1) zurückgewonnen.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.56-2.49 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.35 min, m/z = 288 [M+H]+.
  • Schritt 2: tert.-Butyl-({1-[4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)phenyl]cyclobutyl}oxy)acetat
    Figure 01190001
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden 720 mg (2.51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 57A/Schritt 1 zu 584 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.63 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 5.81 (s, breit, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.39-2.32 (m, 4H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.34 (s, 9H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.78 min, m/z = 321 [M+H]+.
  • Beispiel 58A
  • N'-Hydroxy-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 01190002
    Schritt 1: 4-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzonitril
    Figure 01190003
  • Eine Lösung von 2.91 g (19.8 mmol) 4-Cyanophenylboronsäure [M. Nishimura et al., Tetrahedron 2002, 58 (29), 5779–5788] in 20 ml Isopropanol wurde mit 186 mg (0.594 mmol) Nickel(II)iodid, 90 mg (0.594 mmol) trans-2-Aminocyclohexanol-Hydrochlorid und 3.63 g (19.8 mmol) Natriumhexamethyldisilazid versetzt. Die so erhaltene Suspension wurde 5 min bei RT unter einer Argonatmosphäre gerührt. Dann wurden 2.1 g (9.90 mmol) 4-Iodtetrahydropyran [Heuberger et al., J. Chem. Soc. 1952, 910] zugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 15 h bei einer Temperatur von 75°C gerührt worden war, wurde es auf RT abgekühlt und mit Dichlormethan durch Filtration über ca. 50 g Kieselgel von anorganischen Salzen weitgehend befreit. Das Rohprodukt wurde durch MPLC (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan) gereinigt. Es wurden so 986 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.60 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 4H).
    GC/MS (Methode K, EIpos): Rt = 5.97 min, m/z = 187 [M]+. Schritt 2: N'-Hydroxy-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 01200001
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden 480 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A/Schritt 1 zu 525 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.79 (breit, 1H), 4.82 (s, breit, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 4H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 0.92 min, m/z = 221 [M+H]+.
  • Beispiel 59A
  • N'-Hydroxy-4-isobutylbenzolcarboximidamid
    Figure 01200002
    Schritt 1: 4-Isobutylbenzonitril
    Figure 01200003
  • Unter inerten, sauerstofffreien Bedingungen wurde eine Mischung aus 5.0 g (23.5 mmol) 1-Brom-4-isobutylbenzol, 3.14 g (26.7 mmol) Zinkcyanid, 963 mg (2.35 mmol) Dicyclohexyl-(2',6'-dimethoxybiphenyl-2-yl)phosphan und 1.08 g (1.17 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium in 230 ml DMF/Wasser (99:1) 1 h lang auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit ca. 1000 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je ca. 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 als Laufmittel gereinigt. Es wurden 3.04 g (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.56 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 2.53 (d, 2H), 1.94-1.83 (m, 1H), 0.90 (d, 6H).
    GC/MS (Methode K, EIpos): Rt = 4.05 min, m/z = 159 [M]+. Schritt 2: N'-Hydroxy-4-isobutylbenzolcarboximidamid
    Figure 01210001
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden 3.03 g (19.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59A/Schritt 1 zu 3.39 g (93% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.53 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 5.74 (breit, 2H), 2.46 (d, 2H), 1.89-1.79 (m, 1H), 0.87 (d, 6H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.68 min, m/z = 193 [M+H]+.
  • Beispiel 60A
  • N'-Hydroxy-4-isopropylbenzolcarboximidamid
    Figure 01210002
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 5.0 g (34.4 mmol) 4-Isopropylbenzonitril 4.65 g (71% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.53 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 5.74 (s, breit, 2H), 2.89 (sept, 1H), 1.20 (d, 6H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.64 min, m/z = 179 [M+H]+.
  • Beispiel 61A
  • N'-Hydroxy-4-[1-(methoxymethyl)cyclobutyl]benzolcarboximidamid
    Figure 01220001
    Schritt 1: Ethyl-1-(4-bromphenyl)cyclobutancarboxylat
    Figure 01220002
  • Eine Lösung von 10.0 g (41.1 mmol) 4-Bromphenylessigsäureethylester in 250 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 45 ml (45.2 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF versetzt. Nach 15 min wurden 5.4 ml (53.5 mmol) 1,3-Dibrompropan hinzugefügt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf RT erwärmen und 1 h bei dieser Temperatur nachrühren. Dann wurde erneut auf 0°C gekühlt und mit weiteren 45 ml (45.2 mmol) Lithiumhexamethyldisilazid-Lösung (1 M in THF) versetzt. Danach wurde wieder auf RT erwärmt. Nach 1 h wurde die Reaktion durch Zugabe von ca. 10 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung beendet. Das THF wurde am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Es wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Saugfiltration über ca. 300 g Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 3:1 als Laufmittel grob gereinigt. Es wurden 7.1 g (44% d. Th., 73% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche in dieser Form weiter umgesetzt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.44 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.10 (quart, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.18 (t, 3H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 300/302 [M+NH4]+.
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.70 min, m/z = 283/285 [M+H]+. Schritt 2: [1-(4-Bromphenyl)cyclobutyl]methanol
    Figure 01230001
  • 7.20 g (25.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61A/Schritt 1 wurden in 150 ml wasserfreiem THF gelöst und bei 0°C tropfenweise mit 25 ml (25 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Eis/Wasser-Bad entfernt und das Rühren bei RT fortgesetzt. Nach 1 h wurde die Reaktion durch – anfangs vorsichtiges – Hinzufügen von ca. 450 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung beendet. Es wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen des organischen Extrakts über wasserfreiem Magnesiumsulfat und anschließender Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden 6.04 g (88% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.43 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 3.72 (d, 2H), 2.33-2.20 (m, 4H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 258/260 [M+NH4]+.
    GC/MS (Methode K, ESIpos): Rt = 5.77 min, m/z = 240/242 [M]+. Schritt 3: 1-Brom-4-[1-(methoxymethyl)cyclobutyl]benzol
    Figure 01230002
  • Eine Lösung von 7.0 g (29.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61A/Schritt 2 in 120 ml wasserfreiem DMF wurde bei ca. 5°C mit 1.28 g (31.9 mmol) einer 60%-igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Nachdem 1 h bei dieser Temperatur gerührt worden war, wurden 2.2 ml (34.8 mmol) Methyliodid zugefügt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf RT erwärmen und setzte das Rühren 15 h lang fort. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 20 ml eingeengt. Es wurden ca. 500 ml Wasser zugefügt und das Gemisch dreimal mit je ca. 200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde das erhaltene Rohprodukt mittels Saugfiltration über ca. 200 g Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 50:1 als Laufmittel gereinigt. Es wurden 4.92 g (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.41 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.32-2.22 (m, 4H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 272/274 [M+NH4]+.
    GC/MS (Methode K, ESIpos): Rt = 5.25 min, m/z = 254/256 [M]+. Schritt 4: 4-[1-(Methoxymethyl)cyclobutyl]benzonitril
    Figure 01240001
  • Analog zu dem unter Beispiel 59A/Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 4.80 g (18.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61A/Schritt 3 1.82 g (48% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.34-2.24 (m, 4H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 202 [M+H]+. Schritt 5: N'-Hydroxy-4-[1-(methoxymethyl)cyclobutyl]benzolcarboximidamid
    Figure 01250001
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.82 g (9.04 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61A/Schritt 4 2.04 g (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.55 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.10 (breit, 1H), 4.83 (breit, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.36-2.25 (m, 4H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.61 min, m/z = 235 [M+H]+.
  • Beispiel 62A
  • N'-Hydroxy-4-(methoxymethyl)benzolcarboximidamid
    Figure 01250002
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 2.80 g (19.0 mmol) 4-(Methoxymethyl)benzonitril [H. Nakata et al., Org. Mass Spec. 1990, 25 (12), 649–654] 3.11 g (91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 0.77 min, m/z = 181 [M+H]+.
  • Beispiel 63A
  • 3-Fluor-N'-hydroxy-4-methoxybenzolcarboximidamid
    Figure 01260001
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 4.0 g (26.5 mmol) 3-Fluor-4-methoxybenzonitril 3.8 g (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.60 (s, breit, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.17 (t, 1H), 5.84 (s, breit, 2H), 3.86 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 0.69 min, m/z = 185 [M+H]+.
  • Beispiel 64A
  • N'-Hydroxy-3-methyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 01260002
    Schritt 1: 3-Methyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzonitril
    Figure 01260003
  • Analog zu dem unter Beispiel 58A/Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 4.17 g (25.9 mmol) 4-Cyano-2-methylphenylboronsäure [D. Stones et al., Chem. Eur. J. 2004, 10 (1), 92–100] und 2.75 g (13.0 mmol) 4-Iodtetrahydropyran [Heuberger et al., J. Chem. Soc. 1952, 910] 481 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.49 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 2H).
    GC/MS (Methode K, EIpos): Rt = 6.31 min, m/z = 201 [M]+. Schritt 2: N'-Hydroxy-3-methyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 01270001
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (2.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64A/Schritt 1 492 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.49 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.69 (s, breit, 2H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.72-1.57 (m, 4H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.49 min, m/z = 235 [M+H]+.
  • Beispiel 65A
  • 4-[(Diisopropylamino)methyl]-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 01270002
    Schritt 1: 4-[(Diisopropylamino)methyl]benzonitril
    Figure 01270003
  • Man erhitzte ein Gemisch aus 4.00 g (20.4 mmol) 4-(Brommethyl)benzonitril und 6.19 g (61.2 mmol) Diisopropylamin in 40 ml Toluol in zwei Portionen in einem Mikrowellengerät (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W) für jeweils 3 h auf 150°C. Nach dem Abkühlen auf RT filtrierte man vom gebildeten Feststoff ab, engte das Filtrat ein und erhielt so 4.52 g (92% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.30 min, m/z = 217 [M+H]+. Schritt 2: 4-[(Diisopropylamino)methyl]-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 01280001
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 6.80 g (28.3 mmol, Reinheit 90%) der Verbindung aus Beispiel 65A/Schritt 1 4.93 g (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.52 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.84 (s, breit, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 1.01 (d, 12H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.18 min, m/z = 250 [M+H]+.
  • Beispiel 66A
  • 3-Chlor-N'-hydroxy-4-(trifluormethoxy)benzolcarboximidamid
    Figure 01280002
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.00 g (4.51 mmol) 3-Chlor-4-(trifluormethoxy)benzonitril 842 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.77 (d, 1H), 7.58-7.55 (dd, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 4.82 (s, breit, 1H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.64 min, m/z = 255/257 [M+H]+.
  • Beispiel 67A
  • N'-Hydroxy-4-[1-(trifluormethyl)cyclopropyl]benzolcarboximidamid
    Figure 01290001
    Schritt 1: 1-Brom-4-[1-(trifluormethyl)cyclopropyl]benzol
    Figure 01290002
  • Zunächst wurde aktiviertes Zinkbromid auf Montmorillonit wie folgt dargestellt: Man legte 1.40 g (6.22 mmol) Zinkbromid in 56 ml Methanol vor, versetzte mit 5.64 g Montmorillonit K10 und rührte das Gemisch 1 h bei RT. Nach Entfernen des Methanols wurde das verbleibende Pulver 1 h bei 200°C Bad-Temperatur im Sandbad erhitzt und dann unter Argon erkalten gelassen.
  • Die Titelverbindung wurde anschließend wie folgt dargestellt: 10.0 g (53.7 mmol) 1-Phenyl-1-(trifluormethyl)cyclopropan wurden in 50 ml Pentan vorgelegt. Man fügte 6.1 g (5.37 mmol) des oben erhaltenen aktivierten Zinkbromids auf Montmorillonit hinzu und tropfte anschließend langsam unter Rühren in der Dunkelheit 27.7 ml (537 mmol) Brom hinzu. Das Gemisch wurde dann über Nacht bei RT in der Dunkelheit weiter gerührt. Man tropfte danach langsam 150 ml einer gesättigten wässrigen Natriumsulfat-Lösung unter Eiskühlung hinzu und rührte weitere ca. 30 min bei RT bis zur Entfärbung des Gemisches. Der Feststoff wurde abfiltriert und zweimal mit Pentan nachgewaschen. Nach Trennung der Filtrat-Phasen wurde die wässrige Phase zweimal mit je 200 ml Pentan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schonend eingeengt (signifikante Flüchtigkeit der Zielverbindung). Man erhielt auf diese Weise 17.1 g (> 100% d. Th.) der Titelverbindung, welche laut 1H-NMR noch Pentan enthielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.47 (d, 2H), 7.32 (s, 2H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.04-0.95 (m, 2H).
    GC/MS (Methode K, ESIpos): Rt = 3.45 min, m/z = 264/266 [M+H]+. Schritt 2: 4-[1-(Trifluormethyl)cyclopropyl]benzonitril
    Figure 01300001
  • Man legte 6.00 g (22.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 67A/Schritt 1 in 30 ml DMF unter Argon vor, gab 1.86 g (15.8 mmol) Zinkcyanid sowie 1.57 g (1.36 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) hinzu und rührte das Gemisch über Nacht bei 80°C. Nach Abkühlen auf RT gab man weitere 4.0 g (34.1 mmol) Zinkcyanid sowie 3.0 g (2.56 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) hinzu und erhitzte erneut unter Rühren für 5 h auf 120°C. Nach Abkühlen auf RT wurde der vorhandene Feststoff abfiltriert und einmal mit DMF gewaschen. Das mit der Waschlösung vereinigte Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in 200 ml Ethylacetat aufgenommen und die erhaltene Lösung zweimal mit 2 M wässriger Ammoniak-Lösung und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Einengen wurde der erhaltene Rückstand durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 40:1) gereinigt. Nach kurzem Trocknen im Vakuum wurden 3.46 g (72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.66 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.09-1.03 (m, 2H).
    GC/MS (Methode K, ESIpos): Rt = 3.81 min, m/z = 212 [M+H]+. Schritt 3: N'-Hydroxy-4-[1-(trifluormethyl)cyclopropyl]benzolcarboximidamid
    Figure 01300002
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 3.40 g (16.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 67A/Schritt 2 3.82 g (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.62 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.88 (s, breit, 2H), 1.42-1.36 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 2H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.81 min, m/z = 245 [M+H]+.
  • Beispiel 68A
  • N'-Hydroxy-4-[N-methyl-S-(trifluormethyl)sulfonimidoyl]benzolcarboximidamid (Racemat)
    Figure 01310001
    Schritt 1: 4-[S-(Trifluormethyl)sulfonimidoyl]benzonitril (Racemat)
    Figure 01310002
  • 150 mg (0.66 mmol) 1-Fluor-4-[S-(trifluormethyl)sulfonimidoyl]benzol [N. V. Kondratenko, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1986, 22 (8), 1716–1721; ibid. 1984, 20 (10), 2250–2252] wurden in 20 ml DMSO gelöst und mit 115 mg (0.83 mmol) Kaliumcarbonat, 140 mg (0.84 mmol) Kaliumiodid sowie 130 mg (2.0 mmol) Kaliumcyanid versetzt. Man erhitzte das Gemisch über Nacht unter Rühren auf 110°C. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit ca. 10 ml Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Einengen der organischen Phase wurde der Rückstand mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhielt 50 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung. Schritt 2: 4-[N-Methyl-S-(trifluormethyl)sulfonimidoyl]benzonitril (Racemat)
    Figure 01310003
  • 400 mg (1.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 68A/Schritt 1 wurden in 8 ml THF unter Argon gelöst und mit 224 mg (2.0 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Man rührte das Gemisch zunächst 1 h bei RT, gab dann 283 mg (2.0 mmol) Iodmethan hinzu und rührte das Gemisch weiter über Nacht bei RT. Anschließend wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhielt 298 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.22 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 3.10 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.17 min, m/z = 249 [M+H]+. (Racemat) Schritt 3: N'-Hydroxy-4-[N-methyl-S-(trifluormethyl)sulfonimidoyl]benzolcarboximidamid
    Figure 01320001
  • 1.00 g (4.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 68A/Schritt 2 wurden in 20 ml Ethanol vorgelegt. Man gab 616 mg (8.86 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid sowie 1.2 ml (8.86 mmol) Triethylamin hinzu und erhitzte das Gemisch 1 h unter Rückfluss. Anschließend engte man ein und nahm den Rückstand in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser auf. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat extrahiert. Man wusch die vereinigten Ethylacetat-Phasen einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand mit Pentan verrührt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 775 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.12 (d, 2H), 8.04 (s, breit, 1H), 7.87 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.10 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 282 [M+H]+.
  • Beispiel 69A
  • N'-Hydroxy-4-[S-(trifluormethyl)sulfonimidoyl]benzolcarboximidamid (Racemat)
    Figure 01330001
  • Analog zu dem unter Beispiel 68A/Schritt 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 2.60 g (11.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 68A/Schritt 1 2.21 g (67% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.19 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 4.92 (s, breit, 2H), 3.69 (s, breit, 1H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.51 min, m/z = 268 [M+H]+.
  • Beispiel 70A
  • 3-Fluor-N'-hydroxy-4-(trifluormethoxy)benzolcarboximidamid
    Figure 01330002
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 5.0 g (23.9 mmol) 3-Fluor-4-(trifluormethoxy)benzonitril 5.7 g (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.53-7.49 (dd, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.37-7.31 (t, 1H), 4.87 (s, breit, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.74 min, m/z = 239 [M+H]+.
  • Beispiel 71A
  • Ethyl-4-[4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)phenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat
    Figure 01340001
    Schritt 1: Ethyl-4-(4-bromphenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat
    Figure 01340002
  • 6.0 g (24.7 mmol) Ethyl-4-bromphenylacetat wurden in 120 ml abs. DMF unter Argon gelöst, unter Eisbadkühlung mit 1.48 g (37.0 mmol, 60%-ig) Natriumhydrid versetzt und 30 min gerührt. Anschließend gab man unter stetiger Eisbadkühlung 5.72 g (24.7 mmol) Bis(2-bromethyl)ether hinzu und rührte das Gemisch 1 h bei ca. 0°C. Nach erneuter Zugabe von 1.48 g 60%-igem Natriumhydrid wurde nochmals 1 h unter Eisbadkühlung gerührt. Anschließend wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1). Es wurden 2.62 g (33% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.47 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 4.14 (q, 2H), 3.93 (dt, 2H), 3.56 (td, 2H), 2.59 (dd, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.19 (t, 3H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 329/331 [M+NH4]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.33 min, keine Ionisierung. Schritt 2: Ethyl-4-(4-cyanophenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat
    Figure 01350001
  • Man legte 0.50 g (1.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 71A/Schritt 1 in 2.5 ml entgastem DMF unter Argon vor, gab 112 mg (0.96 mmol) Zinkcyanid sowie 110 mg (0.09 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) hinzu und rührte 1 h in der Mikrowelle bei 100°C. Nach Abkühlen auf RT wurde vom Feststoff abfiltriert und das Filtrat direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode P). Es wurden 250 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.84 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 4.10 (q, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.44 (t, 2H), 2.39 (d, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.11 (t, 3H).
    GC/MS (Methode K, EIpos): Rt = 7.00 min, m/z = 215 [M-OCH2CH3]+ Schritt 3: Ethyl-4-[4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)phenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat
    Figure 01350002
  • Ein Gemisch aus 240 mg (0.93 mmol) der Verbindung aus Beispiel 71A/Schritt 2, 141 mg (2.04 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid und 0.28 ml (2.04 mmol) Triethylamin in 4.5 ml Ethanol wurde 2 h lang bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer nahezu vollständig entfernt. Der Rückstand wurde anschließend in 20 ml Wasser unter Ultraschallbestrahlung aufgeschlämmt Der weiße Festkörper wurde abfiltriert, mit etwas Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt so 245 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.56 min, m/z = 293 [M+H]+.
  • Beispiel 72A
  • 4-[4-(N'-Hydroxycarbamimidoyl)phenyl]-N,N-dimethyl-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid
    Figure 01360001
    Schritt 1: 4-(4-Bromphenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonsäure
    Figure 01360002
  • 1.3 g (4.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 71A/Schritt 1 wurden in 45 ml Dioxan gelöst, mit 9.1 ml 1 N Natronlauge versetzt und unter Rückfluss gerührt. Nach 18 h gab man nochmals 8.3 ml 1 N Natronlauge hinzu und rührte weitere 24 h unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen wurde mit ca. 19 ml 1 N Salzsäure versetzt und 15 min bei RT gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 1.22 g (99% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.55 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.34 (d, 2H), 1.79 (m, 2H). Schritt 2: 4-(4-Bromphenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carbonsäurechlorid
    Figure 01360003
  • 1.34 g (4.70 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72A/Schritt 1 wurden in 6.5 ml Thionylchlorid 2 h lang unter Rückfluss gerührt. Der Ansatz wurde anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Toluol aufgenommen und das Gemisch erneut eingeengt. Der resultierende Rückstand wurde dann in einer Mischung aus Dichlormethan und Pentan (1:2) verrührt, der verbliebene Feststoff abfiltriert und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Filtrat-Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.49 g (> 100% d. Th.) der Zielverbindung isoliert, welche ohne weitere Reinigung in Folgestufen eingesetzt wurde. Schritt 3: 4-(4-Bromphenyl)-N,N-dimethyl-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid
    Figure 01370001
  • Zu einer Lösung von 1.0 g (3.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72A/Schritt 2 in 33 ml Dichlormethan tropfte man unter Eisbadkühlung 3.29 ml (6.59 mmol) Dimethylamin und rührte 1 h bei RT nach. Das Gemisch wurde anschließend am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde unter Ultraschallbehandlung in 50 ml 1 N Natronlauge suspendiert und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 820 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.56 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 3.74 (dt, 2H), 3.58 (t, 2H), 2.52 (s, 6H, unter DMSO-Signal verborgen), 2.16 (d, 2H), 1.87 (m, 2H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 312/314 [M+H]+. Schritt 4: 4-(4-Cyanophenyl)-N,N-dimethyl-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid
    Figure 01370002
  • Man legte 0.40 g (1.28 mmol) der in Beispiel 72A/Schritt 3 erhaltenen Verbindung in 2.0 ml entgastem DMF unter Argon vor, gab 90 mg (0.77 mmol) Zinkcyanid sowie 89 mg (0.08 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) hinzu und rührte 1 h in der Mikrowelle bei 110°C. Nach dem Abkühlen auf RT wurde vom Feststoff abfiltriert und das Filtrat direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode P). Es wurden 230 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.85 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 3.76 (dt, 2H), 3.59 (t, 2H), 2.52 (s, 6H, unter DMSO-Signal verborgen), 2.17 (d, 2H), 1.91 (m, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.75 min, m/z = 259 [M+H]+. carboxamid Schritt 5: 4-[4-(N'-Hydroxycarbamimidoyl)phenyl]-N,N-dimethyl-tetrahydro-2H-pyran-4-
    Figure 01380001
  • Ein Gemisch aus 333 mg (1.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72A/Schritt 4, 186 mg (2.68 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid und 0.37 ml (2.68 mmol) Triethylamin in 6.2 ml Ethanol wurde 2 h lang bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der entstandene Niederschlag abfiltriert, mit etwas Ethanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 180 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.27 min, m/z = 291 [M+H]+.
  • Beispiel 73A
  • 4-[4-(N'-Hydroxycarbamimidoyl)phenyl]-N-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid
    Figure 01380002
    Schritt 1: 4-(4-Bromphenyl)N-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid
    Figure 01390001
  • Analog zu dem unter Beispiel 72A/Schritt 3 beschriebenen Verfahren wurden 1.0 g (3.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72A/Schritt 2 und 3.29 ml (6.58 mmol) einer 2 M Lösung von Methylamin in THF zu 680 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.62 (q, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.54 (d, 3H), 2.39 (d, 2H), 1.81 (m, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.82 min, m/z = 297/299 [M+H]+. Schritt 2: 4-(4-Cyanophenyl)-N-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid
    Figure 01390002
  • Analog zu dem unter Beispiel 72A/Schritt 4 beschriebenen Verfahren wurden 660 mg (2.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73A/Schritt 1 zu 390 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.80 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 3.73 (d, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.55 (d, 3H), 2.41 (d, 2H), 1.85 (m, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.63 min, m/z = 245 [M+H]+. Schritt 3: 4-[4-(N-Hydroxycarbamimidoyl)phenyl]N-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid
    Figure 01400001
  • Analog zu dem unter Beispiel 72A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden 380 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73A/Schritt 2 zu 360 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.57 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.33 (d, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.54 (d, 3H), 2.41 (d, 2H), 1.84 (m, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.53 min, m/z = 253 [M+H]+.
  • Beispiel 74A
  • 5-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol
    Figure 01400002
  • Analog zu dem unter Beispiel 23A beschriebenen Verfahren wurden aus 469 mg (3.72 mmol) 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure und 820 mg (3.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A 450 mg der Titelverbindung nach Ausrühren des Rohprodukts in Acetonitril und weitere 97 mg der Titelverbindung nach Aufreinigung der Mutterlauge durch präparative HPLC (Methode M) erhalten (Ausbeute insgesamt 47% d. Th.).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.52 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.77-1.65 (m, 4H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 311 [M+H]+.
  • Beispiel 75A
  • 5-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-[3-methyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol
    Figure 01410001
  • Analog zu dem unter Beispiel 23A beschriebenen Verfahren wurden 180 mg (1.43 mmol) 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure und 335 mg (1.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64A zu 189 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde hier zunächst 16 h bei RT und anschließend 30 min bei 140°C gerührt. Die Reinigung des Produktes erfolgte mittels präparativer HPLC (Methode M).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10.63 (breit, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 325 [M+H]+.
  • Beispiel 76A
  • 3-(4-Isobutylphenyl)-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol
    Figure 01410002
  • Eine Lösung von 2.0 g (15.9 mmol) 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure in 80 ml wasserfreiem DMF wurde nacheinander mit 3.19 g (16.7 mmol) EDC, 2.55 g (16.7 mmol) HOBt und 3.35 g (17.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59A versetzt. Es wurde 1 h bei RT gerührt, bevor für 30 min auf 140°C erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel weitestgehend am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit ca. 500 ml Wasser versetzt, und es wurde dreimal mit je ca. 200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 2:1). Nach abschließendem Verrühren mit ca. 50 ml Pentan wurden 1.7 g (38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10.84 (breit, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.54 (d, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.97-1.87 (m, 1H), 0.93 (d, 6H).
    LC/MS (Methode Q, ESIpos): Rt = 2.59 min, m/z = 283 [M+H]+.
  • Beispiel 77A
  • 3-{4-[1-(Methoxymethyl)cyclobutyl]phenyl}-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol
    Figure 01420001
  • Analog zu dem unter Beispiel 76A beschriebenen Verfahren wurden 1.08 g (8.52 mmol) 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure und 2.0 g (8.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61A zu 1.87 g (46% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Bei der MPLC-Reinigung des Rohprodukts wurde ein Laufmittel-Gradient von Cyclohexan/Ethylacetat (5:1 → 1:1) verwendet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11.57 (breit, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.41-2.28 (m, 4H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.28 min, m/z = 325 [M+H]+.
  • Beispiel 78A
  • 3-[4-(Methoxymethyl)phenyl]-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol
    Figure 01420002
  • Analog zu dem unter Beispiel 76A beschriebenen Verfahren wurden 1.50 g (11.9 mmol) 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure und 2.36 g (13.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 62A zu 346 mg (11% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Bei der MPLC-Reinigung des Rohprodukts wurde Cyclohexan/Ethylacetat 2:1 als Laufmittel verwendet.
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.95 min, m/z = 271 [M+H]+.
  • Beispiel 79A
  • 3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol
    Figure 01430001
  • Analog zu dem unter Beispiel 76A beschriebenen Verfahren wurden 1.0 g (7.93 mmol) 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure und 1.61 g (8.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 63A zu 559 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10.81 (breit, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 275 [M+H]+.
  • Beispiel 80A
  • 3-(4-Methoxyphenyl)-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol
    Figure 01430002
  • Analog zu dem unter Beispiel 76A beschriebenen Verfahren wurden 1.50 g (11.9 mmol) 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure und 2.17 g (13.1 mmol) N'-Hydroxy-4-methoxybenzolcarboximidamid [A. Renndon-Corniere et al., J. Med. Chem. 2002, 45 (4), 944–954] zu 1.71 g (56% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.11 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 257 [M+H]+.
  • Beispiel 81A
  • 3-(4-Isopropylphenyl)-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol
    Figure 01440001
  • Analog zu dem unter Beispiel 76A beschriebenen Verfahren wurden 2.0 g (15.9 mmol) 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure und 3.11 g (17.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 60A zu 2.20 g (52% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.10 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.97 (sept, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.29 (d, 6H).
    LC/MS (Methode Q, ESIpos): Rt = 2.42 min, m/z = 269 [M+H]+.
  • Beispiel 82A
  • 3-(4-tert.-Butylphenyl)-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol
    Figure 01440002
  • Analog zu dem unter Beispiel 76A beschriebenen Verfahren wurden 2.50 g (19.8 mmol) 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure und 4.19 g (21.8 mmol) 4-tert.-Butyl-N'-hydroxy-benzolcarboximidamid zu 2.60 g (46% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11.08 (s, breit, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.21 min, m/z = 283 [M+H]+.
  • Beispiel 83A
  • N-Isopropyl-N-{4-{5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]benzyl}propan-2-amin
    Figure 01450001
  • Analog zu dem unter Beispiel 23A beschriebenen Verfahren wurden 2.00 g (15.9 mmol) 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure und 3.95 g (15.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65A zu 1.49 g (26% d. Th., Reinheit 93%) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11.50 (s, breit, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.02 (d, 12H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.73 min, m/z = 340 [M+H]+.
  • Beispiel 84A
  • 3-[3-Chlor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol
    Figure 01450002
  • Analog zu dem unter Beispiel 23A beschriebenen Verfahren wurden 631 mg (5.00 mmol) 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure und 1.27 g (5.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 66A zu 1.08 g (60% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung umgesetzt. Die Reaktionszeiten betrugen hier ca. 30 min bei RT und ca. 1 h bei 150°C. Das Produkt wurde erhalten, indem man nach beendeter Reaktion den nach Zugabe von Wasser ausgefallenen Feststoff abfiltrierte, mit Wasser wusch und im Vakuum trocknete.
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 345/347 [M+H]+.
  • Beispiel 85A
  • 3-[3-Fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol
    Figure 01460001
  • Analog zu dem unter Beispiel 23A beschriebenen Verfahren wurden 2.0 g (15.9 mmol) 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure und 3.78 g (15.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 70A zu 3.15 g (56% d. Th., Reinheit 92%) der Titelverbindung umgesetzt. Das Produkt wurde in diesem Fall nicht über eine chromatographische Reinigung, sondern durch Waschen des Rohprodukts mit Wasser und Pentan und anschließendes Trocknen im Vakuum erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 12.0-9.5 (s, breit, 1H), 8.10-7.97 (m, 2H), 7.46-7.41 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.47 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 329 [M+H]+.
  • Beispiel 86A
  • 5-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[1-(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol
    Figure 01460002
  • Analog zu dem unter Beispiel 23A beschriebenen Verfahren wurden 1.19 g (9.42 mmol) 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure und 2.30 g (9.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 67A zu 1.05 g (62% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgte über präparative HPLC (Methode N).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11.0-10.5 (s, breit, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.12-1.08 (m, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 335 [M+H]+.
  • Beispiel 87A
  • 2-Brom-4-(brommethyl)pyridin
    Figure 01470001
  • Analog zu dem unter Beispiel 42A/Schritt 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.50 g (7.66 mmol) 2-Brom-4-(hydroxymethyl)pyridin 1.83 g (95% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.36 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.32 (s, 2H).
    HPLC (Methode A): Rt = 3.47 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 250/252/254 [M+H]+.
  • Beispiel 88A
  • [2-(4-Hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyridin-4-yl]methylmethansulfonat
    Figure 01470002
    Schritt 1: 2-Brom-4-({[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)pyridin
    Figure 01470003
  • 4.65 g (24.7 mmol) 2-Brom-4-(hydroxymethyl)pyridin und 3.91 g (26.0 mmol) tert.-Butyldimethylsilylchlorid wurden in 46 ml Dichlormethan vorgelegt, unter Eisbadkühlung mit 2.02 g (29.7 mmol) Imidazol versetzt und 2 h bei RT gerührt. Vom entstandenen Niederschlag wurde danach abfiltriert, und das Filtrat wurde nacheinander mit Wasser, 1 N Natronlauge, erneut Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 6.92 g (93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.34 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.40 min, m/z = 302/304 [M+H]+. Schritt 2: 4-[4-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)pyridin-2-yl]tetrahydro-2H-pyran-4-ol
    Figure 01480001
  • 500 mg (1.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 88A/Schritt 1 wurden unter Argon in 16 ml absolutem THF gelöst und bei –78°C tropfenweise mit 1.14 ml (1.82 mmol) einer 1.6 M Lösung von n-Butyllithium in THF versetzt. Das Gemisch wurde 20 min unter Trockeneiskühlung gerührt. Anschließend wurde bei –78°C mit einer Lösung von 182 mg (1.82 mmol) Tetrahydro-4H-pyran-4-on in 2.0 ml THF versetzt und 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Danach wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode P). Es wurden 110 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.00 min, m/z = 324 [M+H]+. Schritt 3: 4-[4-(Hydroxymethyl)pyridin-2-yl]tetrahydro-2H-pyran-4-ol
    Figure 01480002
  • Zu einer Lösung von 105 mg (0.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 88A/Schritt 2 in 6.5 ml THF gab man 0.65 ml (0.65 mmol) einer 1 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF und rührte das Gemisch 30 min bei RT. Der Ansatz wurde danach am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit 1 N Natronlauge, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 45 mg (33% d. Th., Reinheit ca. 50%) der Titelverbindung erhalten, welche in dieser Form in der Folgestufe eingesetzt wurde.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.21 min, m/z = 210 [M+H]+. Schritt 4: [2-(4-Hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyridin-4-yl]methylmethansulfonat
    Figure 01490001
  • 40 mg (ca. 0.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 88A/Schritt 3 wurden in 1.9 ml Dichlormethan gelöst, mit 16 μl (0.21 mmol) Methansulfonsäurechlorid sowie 29 μl (0.21 mmol) Triethylamin versetzt und 1 h bei RT gerührt. Danach wurde mit Ethylacetat verdünnt und die Lösung nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 44 mg der Titelverbindung in noch verunreinigter Form erhalten; dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
    MS (DCI, NH3): m/z = 288 [M+H]+.
  • Beispiel 89A
  • [2-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-4-yl]methylmethansulfonat
    Figure 01490002
    Schritt 1: 2-[4-({[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)pyridin-2-yl]propan-2-ol
    Figure 01490003
  • Analog zu dem unter Beispiel 88A/Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden 1.0 g (3.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 88A/Schritt 1 und 0.29 ml (3.97 mmol) Aceton zu 0.95 g (88% d. Th., Reinheit 87%) der Titelverbindung umgesetzt. Das Aceton wurde hierbei in reiner Form, ohne Zusatz von THF als Lösungsmittel, eingesetzt. Das erhaltene Produkt wurde als solches, ohne weitere HPLC-Reinigung, in der Folgestufe weiterverarbeitet.
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.82 min, m/z = 281 [M+H]+. Schritt 2: 2-[4-(Hydroxymethyl)pyridin-2-yl]propan-2-ol
    Figure 01500001
  • Zu einer Lösung von 0.95 g (3.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 89A/Schritt 1 in 68 ml THF gab man 6.75 ml (6.75 mmol) einer 1 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF und rührte das Gemisch 1 h bei RT. Der Ansatz wurde dann mit 4.2 g Ionenaustauscher Dowex 50WX8-400 sowie 1.4 g (14.0 mmol) Calciumcarbonat versetzt und 1 h bei RT gerührt. Vom Festkörper wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man erhielt einen zweiphasigen Rückstand, dessen obere Phase abgetrennt und verworfen wurde. Die untere Phase wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die wässrige Phase wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode P). Es wurden 166 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.39 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.38 (t, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.53 (d, 2H), 1.42 (s, 6H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 168 [M+H]+. Schritt 3: [2-(2-Hydroxypropan-2-yl)pyridin-4-yl]methylmethansulfonat
    Figure 01500002
  • Analog zu dem unter Beispiel 88A/Schritt 4 beschriebenen Verfahren wurden 160 mg (0.96 mmol) der Verbindung aus Beispiel 89A/Schritt 2 zu 177 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    MS (DCI, NH3): m/z = 246 [M+H]+.
  • Beispiel 90A
  • 5-(Chlormethyl)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-N-methylpyridin-2-amin–Dihydrochlorid
    Figure 01510001
    Schritt 1: 6-[(3,4-Dimethoxybenzyl)(methyl)amino]nicotinsäure
    Figure 01510002
  • Ein Gemisch aus 5.0 g (31.7 mmol) 6-Chlornicotinsäure und 15.1 ml (79.4 mmol) 3,4-Dimethoxy-N-methylbenzylamin wurde über Nacht unter Rühren auf 150°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden 300 ml Ethylacetat und 600 ml Wasser hinzugegeben. Der entstandene Feststoff wurde im Zuge der Phasentrennung abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 7.38 g (77% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.91 (d, 1H), 8.07-8.02 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.78-6.73 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 4.82 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.12 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.74 min, m/z = 303 [M+H]+. Schritt 2: {6-[(3,4-Dimethoxybenzyl)(methyl)amino]pyridin-3-yl}methanol
    Figure 01510003
  • Man legte 7.38 g (24.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 90A/Schritt 1 in 225 ml THF bei 0°C unter Argon vor, tropfte langsam 20.3 ml (48.8 mmol) einer 2.4 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF hinzu und rührte das Gemisch anschließend 2 h bei RT. Danach gab man langsam unter Eiskühlung 2 ml Wasser und 2 ml 15%-ige Natronlauge hinzu. Man verdünnte mit 200 ml tert.-Butylmethylether, filtrierte den vorhandenen Feststoff ab und wusch ihn dreimal mit je 100 ml tert.-Butylmethylether. Filtrat und Waschlösungen wurden vereinigt und eingeengt, und der resultierende Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 6.20 g (87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.15 (d, 1H), 7.51-7.48 (dd, 1H), 6.81-6.72 (m, 3H), 6.52 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.54 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.65-1.60 (m, 1H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.48 min, m/z = 289 [M+H]+. Schritt 3: 5-(Chlormethyl)N-(3,4-dimethoxybenzyl)-N-methylpyridin-2-amin–Dihydrochlorid
    Figure 01520001
  • Zu einer Lösung von 3.54 g (12.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 90A/Schritt 2 in 22 ml Dichlormethan gab man 1.8 ml (24.5 mmol) Thionylchlorid bei RT hinzu und rührte das Gemisch 2 h bei dieser Temperatur. Anschließend wurde der Ansatz eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 4.64 g (99% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 15.7 (s, breit, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.80-6.72 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.55 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.05 min, m/z = 289/291 [M+H]+.
  • Beispiel 91A
  • 1-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-N'-hydroxy-5-methyl-1H-pyrazol-3-carboximidamid
    Figure 01520002
    Schritt 1: 1-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-1H-pyrazol-3-carboxamid
    Figure 01530001
  • Man legte 500 mg (1.99 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A in 15 ml Dichlormethan unter Argon vor und gab 867 μl (9.93 mmol) Oxalylchlorid langsam hinzu, gefolgt von einem Tropfen DMF. Man rührte das Gemisch 1 h bei RT und engte anschließend ein. Der Rückstand wurde in 4 ml Dioxan aufgenommen und die erhaltene Lösung langsam bei 0°C zu 5.8 ml (99.3 mmol) 33%-iger wässriger Ammoniak-Lösung hinzugetropft. Man rührte das Gemisch 30 min bei RT, filtrierte dann den entstandenen Feststoff ab und wusch ihn zweimal mit je 3 ml Wasser. Nach Trocknen im Vakuum erhielt man 423 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.28 (d, 1H), 7.40-7.36 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.68 (s, breit, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.38 (s, breit, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.64 min, m/z = 251/253 [M+H]+. Schritt 2: 1-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-1H-pyrazol-3-carbonitril
    Figure 01530002
  • Zu einer Lösung von 400 mg (1.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 91A/Schritt 1 und 1.4 ml (7.98 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 15 ml Dichlormethan unter Argon wurden unter Eiskühlung 486 μl (2.87 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid langsam hinzugetropft. Man rührte das Gemisch zunächst 16 h bei 0°C, gab dann weitere 486 μl (2.87 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid und 1.4 ml (7.98 mmol) N,N-Diisopropylethylamin hinzu und rührte erneut für 72 h bei RT. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch vorgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan → Dichlormethan/Methanol 95:5). Man nahm das erhaltene Produkt in 50 ml Dichlormethan auf, wusch die Lösung einmal mit 50 ml Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte wieder ein. Der Rückstand wurde nochmals säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1:1). Es wurden so 302 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.28 (d, 1H), 7.49-7.46 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.87 min, m/z = 233/235 [M+H]+. Schritt 3: 1-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-N'-hydroxy-S-methyl-1H-pyrazol-3-carboximidamid
    Figure 01540001
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (1.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 91A/Schritt 2 222 mg (63% d. Th., Reinheit 97%) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 1H), 7.38-7.36 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).
    LC/MS (Methode C, ESIpos): Rt = 0.52 min, m/z = 266/288 [M+H]+.
  • Beispiel 92A
  • 1-({6-[(3,4-Dimethoxybenzyl)(methyl)amino]pyridin-3-yl}methyl)-5-methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 01540002
  • Ein Gemisch aus 1.0 g (3.97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A und 3.8 ml (19.9 mmol) 3,4-Dimethoxy-N-methylbenzylamin wurde unter Argon über Nacht unter Rühren auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT fügte man Ethylacetat und Wasser hinzu, trennte die Phasen und extrahierte die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat. Diese Ethylacetat-Extrakte wurden verworfen. Die wässrige Phase wurde anschließend zunächst mit 1 M Salzsäure auf einen pH-Wert von 3 eingestellt, viermal mit Ethylacetat extrahiert, sodann mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt und erneut dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 839 mg (49% d. Th., Reinheit 92%) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.10 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.81-6.70 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.66 min, m/z = 397 [M+H]+.
  • Ausführungsbeispiele:
  • Beispiel 1
  • 5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-carbonitril
    Figure 01560001
  • Unter inerten Bedingungen wurde bei 0°C eine Lösung von 2.42 g (7.81 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A und 2.16 g (10.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41A in 80 ml wasserfreiem THF mit 1.05 g (9.73 mmol) festem Kalium-tert.-butylat versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 3 h bei RT gerührt. Dann wurde mit ca. 350 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtrieren wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 → 1:1). Es wurden 2.1 g (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.62 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.96 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 427 [M+H]+.
    LC/MS (Methode C, ESIpos): Rt = 2.70 min, m/z = 427 [M+H]+.
  • Beispiel 2
  • 2-Chlor-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 01560002
  • Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 5.0 g (16.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A und 3.54 g (20.9 mmol) 2-Chlor-5-(chlormethyl)pyridin in 150 ml THF gab man 1.99 g (17.7 mmol) Kalium-tert.-butylat und ließ das Gemisch dann auf RT kommen. Man rührte über Nacht bei RT und danach noch 4.5 h bei 45°C. Anschließend verdünnte man das Gemisch mit Wasser und extrahierte zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 3:2). Nach Trocknen im Vakuum erhielt man 4.65 g (66% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.31 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.91 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 436 [M+H]+.
    LC/MS (Methode C, ESIpos): Rt = 2.83 min, m/z = 436 [M+H]+.
  • Beispiel 3
  • 2-Chlor-4-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 01570001
  • Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 11.88 g (38.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A und 8.4 g (49.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A in 350 ml THF gab man 4.73 g (42.1 mmol) Kalium-tert.-butylat und ließ das Gemisch dann auf RT kommen. Man rührte über Nacht bei RT und dann noch 4 h unter Rückfluss. Anschließend verdünnte man das Gemisch mit Wasser und extrahierte zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 3:2). Die vereinigten Produktfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand in Hexan verrührt, abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 8.2 g (49% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.28-8.22 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.47 min, m/z = 436 [M+H]+.
  • Die Verbindungen in der folgenden Tabelle wurden analog zu den in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Edukten hergestellt. In Abhängigkeit von der Polarität der Verbindungen wurden diese entweder durch Ausrühren des Rohproduktes in Dichlormethan, Ethylacetat, Acetonitril oder Diethylether isoliert, oder mittels präparativer HPLC oder mittels MPLC über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat-Gemischen als Laufmittel erhalten. Die als Edukte verwendeten Arylmethylchloride, -bromide oder -methansulfonate waren entweder kommerziell erhältlich oder ihre Herstellung ist in der Literatur beschrieben oder sie wurden, wie weiter oben beschrieben, hergestellt.
  • Figure 01580001
  • Figure 01590001
  • Figure 01600001
  • Beispiel 17
  • 2-Brom-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 01600002
  • Man erhitzte ein Gemisch von 1.95 g (4.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 und 1.37 g (8.95 mmol) Brom(trimethyl)silan in 0.5 ml Propionitril unter Rühren 70 min lang in einem Mikrowellengerät (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W) auf 120°C. Dabei war in den ersten 10 min ein relativ starker Druck- und Temperaturanstieg zu beobachten. Nach Abkühlen auf RT gab man weitere 350 mg (2.29 mmol) Brom(trimethyl)silan hinzu und erhitzte das Gemisch erneut für 60 min in der Mikrowelle auf 120°C. Dabei war abermals in den ersten 10 min ein relativ starker Druck- und Temperaturanstieg festzustellen. Nach Abkühlen auf RT verdünnte man das Gemisch mit 100 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat und trennte die Phasen. Die organische Phase wurde einmal mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 3:2). Es wurden 1.45 g (65% d. Th., 86% Reinheit nach LC-MS) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.31 (d, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
    LC/MS (Methode E, ESIpos): Rt = 2.54 min, m/z = 480 [M+H]+.
  • Beispiel 18
  • 3-{5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}prop-2-in-1-o1
    Figure 01610001
  • Zu einer Lösung von 1.10 g (2.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17 in 23 ml entgastem THF gab man unter Argon bei RT 11.4 ml Triethylamin, 385 mg (6.87 mmol) Prop-2-in-1-ol, 132 mg (0.115 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) sowie 44 mg (0.229 mmol) Kupfer(I)iodid hinzu und rührte die Mischung 16 h bei RT. Anschließend engte man das Gemisch am Rotationsverdampfer ein, löste den Rückstand in 8 ml Acetonitril und versetzte mit 20 ml Wasser. Der gebildete Feststoff wurde nach 30 min Rühren bei RT abfiltriert und jeweils zweimal mit Wasser und mit Ethylacetat gewaschen. Die Waschphasen wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand sowie der zuvor erhaltene Feststoff jeweils über präparative HPLC (Methode N) gereinigt. Man vereinigte jeweils die produkthaltigen Fraktionen, versetzte mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, engte bis auf ein kleines Restvolumen an Lösungsmittel ein und extrahierte dreimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden jeweils über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt aus beiden Reinigungsoperationen zusammen 634 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.48-7.45 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.51 (d, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.96-1.91 (t, 1H).
    LC/MS (Methode E, ESIpos): Rt = 2.08 min, m/z = 456 [M+H]+.
  • Beispiel 19
  • 3-{5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}propan-1-ol
    Figure 01620001
  • Man löste 633 mg (1.39 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 in einem Gemisch aus 7.5 ml Ethanol und 7.5 ml THF, gab 358 μl (2.57 mmol) Triethylamin sowie 32 mg (0.139 mmol) Platin(IV)oxid hinzu und hydrierte 4 h bei RT und Normaldruck. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode N) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach Entfernen eines Teils des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer extrahierte man den verbliebenen Teil dreimal mit je 40 ml Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen trocknete man über Natriumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel. Man erhielt 390 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.41 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.48 (dd, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.70 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.01-1.93 (m, 2H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.04 min, m/z = 460 [M+H]+.
  • Beispiel 20
  • 2-Ethinyl-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 01630001
  • Man löste 22 mg (0.117 mmol) Kupfer(I)iodid in 1.6 ml Triethylamin unter Argon bei 40°C, kühlte die Lösung auf RT ab, gab dann 26 μl (0.185 mmol) Ethinyl(trimethyl)silan hinzu und rührte 10 min bei RT. Anschließend gab man 45 mg (0.065 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid hinzu und rührte weitere 10 min bei RT. Schließlich gab man 622 mg (1.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17, gefolgt von 14.4 ml Triethylamin und 235 μl (1.67 mmol) Ethinyl(trimethyl)silan, hinzu. Das Gemisch wurde danach 16 h lang auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT nahm man das Gemisch in 50 ml Dichlormethan und 70 ml Wasser auf, trennte die Phasen und extrahierte die wässrige Phase noch zweimal mit je 30 ml Ethylacetat. Man trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte und engte am Rotationsverdampfer ein. Der Rückstand wurde in 16 ml THF gelöst, bei RT mit 16 ml einer 0.1 M Natronlauge versetzt und 4 h bei RT gerührt. Anschließend versetzte man das Reaktionsgemisch mit 100 ml Ethylacetat und 150 ml Wasser, trennte die Phasen und extrahierte die wässrige Phase noch zweimal mit je 100 ml Ethylacetat. Man vereinigte die organischen Phasen, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode N) gereinigt. Man vereinigte die produkthaltigen Fraktionen, versetzte mit 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung, entfernte einen Teil des Lösungsmittels, versetzte mit 30 ml Wasser und extrahierte dreimal mit je 50 ml Ethylacetat. Man trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel. Man erhielt auf diese Weise 119 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.51 (s, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.32 (s, 3H).
    LC/MS (Methode C, ESIpos): Rt = 2.71 min, m/z = 426 [M+H]+.
  • Beispiel 21
  • 5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]-2-[(trimethylsilyl)ethinyl]pyridin
    Figure 01640001
  • Man löste 3.4 mg (0.018 mmol) Kupfer(I)iodid in 0.3 ml Triethylamin unter Argon bei 40°C, kühlte die Lösung auf RT ab, gab dann 4 μl (0.029 mmol) Ethinyl(trimethyl)silan hinzu und rührte 10 min bei RT. Anschließend gab man 7.0 mg (0.010 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid hinzu und rührte weitere 10 min bei RT. Schließlich gab man 96 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17, gefolgt von 2.7 ml Triethylamin und 36 μl (0.257 mmol) Ethinyl(trimethyl)silan, hinzu. Das Gemisch wurde danach 16 h lang auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT nahm man das Gemisch in 300 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser auf, trennte die Phasen und extrahierte die wässrige Phase noch dreimal mit je 30 ml Ethylacetat. Man trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte und engte am Rotationsverdampfer ein. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode N) gereinigt. Man erhielt 53 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.51 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.25 (d, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 0.26 (s, 9H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.68 min, m/z = 498 [M+H]+.
  • Beispiel 22
  • 2-Iod-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 01640002
  • In einem Mikrowellen-Reaktionsgefäß wurden zu einer Lösung von 100 mg (0.229 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 in 0.5 ml Propionitril 103 mg (0.688 mmol) Natriumiodid und 27 mg (0.252 mmol) Chlor(trimethyl)silan bei RT hinzugegeben, wonach das Reaktionsgemisch rasch eine feste Konsistenz annahm. Das Gemisch wurde anschließend in einem Mikrowellengerät 1 h lang auf 120°C erhitzt (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W). Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mit 2 ml Acetonitril und 1 ml Wasser verdünnt. Es bildeten sich zwei Phasen, welche voneinander getrennt wurden. Die organische Phase wurde ohne weitere Behandlung mittels präparativer HPLC (Methode N) aufgereinigt. Man erhielt 61 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.29 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.52 min, m/z = 528 [M+H]+.
  • Beispiel 23
  • 4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-carbonitril
    Figure 01650001
  • Man legte 200 mg (0.459 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 in 3.4 ml Dimethylacetamid vor, gab nacheinander 31 mg (0.266 mmol) Zinkcyanid, 6.7 mg (0.020 mmol) Palladium(II)trifluoracetat, 16 mg (0.040 mmol) racemisches 2-(Di-tert.-butylphosphino)-1,1'-binaphthyl sowie 6 mg (0.092 mmol) Zink-Pulver (97.5%, 325 mesh) bei RT hinzu und rührte die Mischung über Nacht bei 90°C. Nach Abkühlen auf RT gab man weitere 6.7 mg (0.020 mmol) Palladium(II)trifluoracetat hinzu und rührte erneut für 24 h bei 90°C. Nach Abkühlen auf RT gab man nochmals 6.7 mg (0.020 mmol) Palladium(II)trifluoracetat, 16 mg (0.040 mmol) racemisches 2-(Di-tert.-butylphosphino)-1,1'-binaphthyl sowie 6 mg (0.092 mmol) Zink-Pulver (97.5%, 325 mesh) hinzu und rührte abermals über Nacht bei 90°C. Nach Abkühlen auf RT wurden dann die festen Bestandteile abfiltriert und das verbleibende Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode N) gereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden bis auf ein kleines Restvolumen am Rotationsverdampfer eingeengt und anschließend mit Natriumhydrogencarbonat versetzt, worauf ein Feststoff ausfiel. Man filtrierte den Feststoff ab, trocknete im Vakuum und erhielt so 21 mg (11% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.71 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.52 min, m/z = 427 [M+H]+.
  • Beispiel 24
  • N-Methyl-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-amin
    Figure 01660001
  • Ein Gemisch aus 200 mg (0.459 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 und 285 mg (9.179 mmol) Methylamin wurde unter Rühren in einem Mikrowellengerät (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W) zunächst 3 h lang auf 160°C und dann 6 h lang auf 170°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode N) gereinigt. Man engte die vereinigten produkthaltigen Fraktionen am Rotationsverdampfer bis auf ein Restvolumen ein, versetzte mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahierte zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulftat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen im Vakuum wurden 99 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.65-4.58 (m, breit, 1H), 2.90 (d, 3H), 2.31 (s, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 431 [M+H]+.
  • Die Beispiele in der folgenden Tabelle wurden analog zu dem unter Beispiel 24 beschriebenen Verfahren unter Verwendung des jeweils korrespondierenden Amins und der entsprechenden 2-Chlorpyridin-Verbindung aus Beispiel 2 bzw. 3 hergestellt. Anders als in Beispiel 24 beschrieben, wurden diese Reaktionen zumeist in DMSO als Lösungsmittel durchgeführt (ca. 0.5 ml DMSO auf 0.10 mmol des 2-Chlorpyridin-Edukts). Zur Herstellung einiger Beispiele war es erforderlich, die Reaktionsdauer um bis zu weitere 10 Stunden zu verlängern und/oder die Menge an eingesetztem Edukt-Amin um weitere bis zu 10 Äquivalente, bezogen auf das eingesetzte 2-Chlorpyridin-Derivat, zu erhöhen. Bei einigen Beispielen war es zudem erforderlich, eine zweimalige Reinigung mittels präparativer HPLC durchzuführen. Die meisten der eingesetzten Amin-Komponenten waren kommerziell erhältlich; einige wurden nach literaturbeschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 01670001
  • Figure 01680001
  • Figure 01690001
  • Figure 01700001
  • Figure 01710001
  • Beispiel 65
  • 2-Chlor-5-[(3-{3-[4-(2-fluorpropan-2-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 01720001
  • Eine Lösung von 667 mg (2.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A in 10 ml wasserfreiem DMF wurde bei RT mit 508 mg (2.65 mmol) EDC und 358 mg (2.65 mmol) HOBt versetzt. Nach 30 min wurden 520 mg (2.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A, gelöst in 5 ml DMF, hinzugefügt. Das Gemisch wurde zunächst 1 h bei RT und anschließend 1 h bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Großteil des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden je 50 ml Wasser und Ethylacetat zugesetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase nacheinander mit je 50 ml 10%-iger wässriger Zitronensäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 2:1). Es wurden 418 mg (36% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.39 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.43 min, m/z = 412 [M+H]+.
  • Beispiel 66
  • 2-Chlor-5-[(3-{3-[4-(3-fluoroxetan-3-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 01720002
  • Unter inerten Bedingungen wurde bei 0°C eine Lösung von 80 mg (0.318 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A in 3 ml wasserfreiem Dichlormethan mit 83 μl (0.954 mmol) Oxalylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurden alle flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt und der so erhaltene Rückstand 20 min im Hochvakuum getrocknet, bevor erneut in 2 ml Dichlormethan gelöst wurde. Diese Lösung wurde bei 0°C zu einer Lösung von 80 mg (0.381 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A und 89 μl (0.636 mmol) Triethylamin in 1 ml Dichlormethan getropft. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt worden war, wurde wiederum alles Flüchtige am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in 4 ml DMSO gelöst. Diese Lösung wurde in einem Mikrowellenofen 30 min lang auf 80°C und dann weitere 30 min auf 100°C erhitzt (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W). Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode M) aufgereinigt. Es wurden 78 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.32 (d, 1H), 8.28 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.05 (dd, 2H), 5.00 (dd, 2H), 2.33 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.45 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 426 [M+H]+.
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 426 [M+H]+.
  • Die Verbindungen in der folgenden Tabelle wurden analog zu einem der unter Beispiel 65 und Beispiel 66 beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Vorstufen hergestellt. Die Herstellung der meisten der eingesetzten N'-Hydroxycarboximidamide (Hydroxyamidine) wurde weiter oben beschrieben; einige wenige waren kommerziell erhältlich oder sind in der Literatur beschrieben.
  • Figure 01730001
  • Figure 01740001
  • Beispiel 72
  • 5-({4-[3-(4-tert.-Butylphenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-methyl-1H-pyrrol-1-yl}methyl}2-chlorpyridin
    Figure 01750001
  • Unter inerten Bedingungen wurde bei 0°C eine Lösung von 100 mg (0.399 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A in 3 ml wasserfreiem Dichlormethan mit 104 μl (1.20 mmol) Oxalylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurden alle flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt und der so erhaltene Rückstand 20 min im Hochvakuum getrocknet, bevor erneut in 2 ml Dichlormethan gelöst wurde. Diese Lösung wurde bei 0°C zu einer Lösung von 92 mg (0.479 mmol) 4-tert.-Butyl-N'-hydroxybenzolcarboximidamid und 111 μl (0.798 mmol) Triethylamin in 1 ml Dichlormethan getropft. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt worden war, wurde wiederum alles Flüchtige am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in 4 ml DMSO gelöst. Diese Lösung wurde in einem Mikrowellenofen 30 min lang auf 120°C erhitzt (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W). Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode M) aufgereinigt. Es wurden 71 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
    HPLC (Methode A): Rt = 5.20 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 407 [M+H]+.
  • Beispiel 73
  • 3-(4-tert.-Butylphenyl)-5-[5-methyl-1-(4-methylbenzyl)-1H-pyrrol-3-yl]-1,2,4-oxadiazol
    Figure 01750002
  • Ein Gemisch aus 300 mg (1.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A, 177 mg (1.31 mmol) HOBt und 251 mg (1.31 mmol) EDC in 12 ml wasserfreiem DMF wurde zunächst 30 min bei RT gerührt und dann mit 252 mg (1.31 mmol) 4-tert.-Butyl-N'-hydroxybenzolcarboximidamid versetzt.
  • Nachdem das Reaktionsgemisch 2 h bei RT gerührt worden war, wurde es in einem Mikrowellenofen für 2 min auf 170°C erhitzt (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W). Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode M) aufgereinigt. Es wurden 34 mg (7% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.04 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.78 min, m/z = 386 [M+H]+.
  • Die Verbindungen in der folgenden Tabelle wurden analog zu einem der unter Beispiel 72 und Beispiel 73 beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Vorstufen hergestellt. Die Herstellung der meisten der eingesetzten N'-Hydroxycarboximidamide (Hydroxyamidine) wurde weiter oben beschrieben; einige wenige waren kommerziell erhältlich oder sind in der Literatur beschrieben.
  • Figure 01760001
  • Figure 01770001
  • Figure 01780001
  • Figure 01790001
  • Figure 01800001
  • Figure 01810001
  • Figure 01820001
  • Beispiel 100
  • 2-({5-[(2-Methyl-4-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrrol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}amino)ethanol
    Figure 01820002
  • Eine Lösung von 120 mg (0.276 mmol) der Verbindung aus Beispiel 74 und 968 mg (5.52 mmol) 2-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethanamin in 1 ml Diethylenglykoldimethylether wurde 8 h lang in einem Mikrowellenofen auf 180°C erhitzt (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W). Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch bei 0°C mit 6.1 ml (6.07 mmol) einer 1 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF versetzt und 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurde das komplette Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode M) aufgereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, eingeengt, in Methanol wieder aufgenommen und über eine Hydrogencarbonat-Kartusche (Fa. Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol) von der Ameisensäure aus der HPLC-Chromatographie befreit. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurden 45 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.17 (d, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.17 (dd, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.90 (breit, 1H), 4.13 (breit, 1H), 3.81 (dd, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 2.24 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.96 min, m/z = 460 [M+H]+.
  • Analog zu dem unter Beispiel 100 beschriebenen Verfahren (jedoch ohne Einsatz von Tetra-n-butylammoniumfluorid) wurden die Verbindungen in der folgenden Tabelle aus den entsprechenden Edukten erhalten. Die eingesetzten Amin-Komponenten waren kommerziell erhältlich.
  • Figure 01830001
  • Beispiel 103
  • 2-[1-Methyl-5-(4-methylbenzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,3-oxazol
    Figure 01830002
    Schritt 1: N-{2-Hydroxy-1-[4-(trifluormethoxy)phenyl]ethyl}-1-methyl-5-(4-methylbenzyl)-1H-pyrazol-3-carboxamid
    Figure 01830003
  • Eine Lösung von 350 mg (1.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49A in 7 ml wasserfreiem DMF wurde mit 867 mg (2.28 mmol) HATU versetzt und 30 min bei RT gerührt. Dann wurde eine Lösung von 504 mg (2.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A und 1.7 ml (12.2 mmol) Triethylamin in weiteren 7 ml wasserfreiem DMF hinzugefügt und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit ca. 300 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 200 ml Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde zunächst mittels MPLC vorgereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1:1). Anschließend wurde die saubere Titelverbindung mittels präparativer HPLC (Methode M) erhalten (516 mg, 78% d. Th.).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.45 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.24-5.20 (m, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
    HPLC (Methode B): Rt = 4.58 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 434 [M+H]+.
    LC/MS (Methode E, ESIpos): Rt = 2.12 min, m/z = 434 [M+H]+. Schritt 2: 2-[1-Methyl-5-(4-methylbenzyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-4,5-dihydro-1,3-oxazol
    Figure 01840001
  • Eine Lösung von 485 mg (1.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 103/Schritt 1 und 320 mg (1.34 mmol) Burgess-Reagens [Methoxycarbonylsulfamoyl-triethylammonium-N-betain] in 10 ml wasserfreiem THF wurde 1 h auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit ca. 40 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 20 ml Ethylacetat extrahiert. Der vereinigte organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 2:1). Es wurden 398 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.33 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.35 (dd, 1H), 4.79 (dd, 1H), 4.24 (dd, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 416 [M+H]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 2.12 min, m/z = 416 [M+H]+. Schritt 3: 2-[1-Methyl-5-(4-methylbenzyl}-1H-pyrazol-3-yl]-4-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,3-oxazol
    Figure 01850001
  • 250 mg (0.602 mmol) der Verbindung aus Beispiel 103/Schritt 2 wurden in 6 ml THF gelöst und mit 209 mg (2.41 mmol) Mangandioxid (”gefällt, aktiv”-Qualität) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 2.5 h unter Rückfluss erhitzt worden war, wurde nochmals die gleiche Menge an Mangandioxid zugesetzt und das Gemisch weitere 2.5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit THF verdünnt und über Kieselgur filtriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und jeweils einmal mit 1 M Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode M). Es wurden 107 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.92 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
    HPLC (Methode B): Rt = 5.32 min.
    MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]+.
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.81 min, m/z = 414 [M+H]+.
  • Die Verbindungen in der folgenden Tabelle wurden analog zu den in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Edukten hergestellt. In Abhängigkeit von der Polarität der Verbindungen wurden diese entweder durch Ausrühren in Dichlormethan, Ethylacetat, Acetonitril oder Diethylether isoliert, oder sie wurden mittels präparativer HPLC oder mittels MPLC über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat-Gemischen als Laufmittel gereinigt. Die als Edukte verwendeten Arylmethylchloride, -bromide oder -methansulfonate waren entweder kommerziell erhältlich oder wurden wie weiter oben beschrieben hergestellt, oder ihre Herstellung ist in der Literatur beschrieben.
  • Figure 01860001
  • Die Verbindungen in der folgenden Tabelle wurden analog zu einem der unter Beispiel 65, 66, 72 und 73 beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Vorstufen hergestellt. Die Herstellung der meisten der verwendeten N'-Hydroxycarboximidamide (Hydroxyamidine) wurde weiter oben beschrieben; einige wenige waren kommerziell erhältlich oder sind in der Literatur beschrieben.
  • Figure 01870001
  • Figure 01880001
  • Figure 01890001
  • Die Beispiele in der folgenden Tabelle wurden analog zu dem unter Beispiel 24 oder Beispiel 100 beschriebenen Verfahren unter Verwendung des jeweils korrespondierenden Amins und der entsprechenden 2-Chlorpyridin-Verbindung aus den Beispielen 2, 3 112 bzw. 113 hergestellt. Anders als in Beispiel 24 beschrieben, wurden diese Reaktionen zumeist in DMSO als Lösungsmittel durchgeführt (ca. 0.5 ml DMSO auf 0.10 mmol des 2-Chlorpyridin-Edukts). Zur Herstellung einiger Beispiele war es erforderlich, die Reaktionsdauer um bis zu weitere 10 Stunden zu verlängern und/oder die Menge an eingesetztem Edukt-Amin um weitere bis zu 10 Äquivalente, bezogen auf das eingesetzte 2-Chlorpyridin-Derivat, zu erhöhen. Bei einigen Beispielen war es zudem erforderlich, eine zweimalige Reinigung mittels präparativer HPLC durchzuführen. Die meisten der eingesetzten Amin-Komponenten waren kommerziell erhältlich; einige wurden nach literaturbeschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Figure 01900001
  • Figure 01910001
  • Figure 01920001
  • Beispiel 135
  • 5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-amin
    Figure 01920002
    Schritt 1: 2-Hydrazinyl-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 01920003
  • 1.0 g (2.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 wurde unter Argon bei RT mit 5.0 ml (103 mmol) Hydrazinhydrat versetzt. Man erhitzte das Gemisch 16 h lang unter Rühren zum Rückfluss, gab dann weitere 5.0 ml Hydrazinhydrat hinzu und ließ das Gemisch erneut 16 h unter Rückfluss rühren. Der entstandene Feststoff wurde durch Zugabe von 10 ml Ethanol in Lösung gebracht und das Gemisch anschließend weitere 24 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde der beim Abkühlen ausgefallene Feststoff abgesaugt, einmal mit einem 1:1-Gemisch von Wasser und Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 788 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.80 (s, breit, 2H), 2.31 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.90 min, m/z = 432 [M+H]+. Schritt 2: 2-Azido-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 01930001
  • 450 mg (1.04 mmol) der Verbindung aus Beispiel 135/Schritt 1 wurden in 10 ml konzentrierter Salzsäure vorgelegt und mit einem Eisbad gekühlt. Man tropfte langsam unter Rühren eine Lösung von 576 mg (8.35 mmol) Natriumnitrit in 20 ml Wasser hinzu, ließ das Gemisch anschließend auf RT kommen und rührte weitere 5 h bei RT. Das Gemisch wurde dann durch Zugabe von 10%-iger Natronlauge alkalisch gestellt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 459 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CD3OD, δ/ppm): 9.10 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 6.92 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 2.49 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 443 [M+H]+. Schritt 3: 5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-amin
    Figure 01930002
  • 450 mg (1.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 135/Schritt 2 wurden unter Argon in 20 ml eines 7:3-Gemisches von Methanol und Wasser vorgelegt. Man gab 1.03 g (5.99 mmol) Tributylphosphan hinzu und erhitzte das Gemisch 2 h unter Rühren zum Rückfluss. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode N) gereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden bis auf ein geringes Restvolumen an Lösungsmittel eingeengt. Man setzte etwas Natriumhydrogencarbonat hinzu, woraufhin ein Feststoff ausfiel. Dieser wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 339 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.38-7.31 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.05 min, m/z = 417 [M+H]+.
  • Beispiel 136
  • 3-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-1-oxid
    Figure 01940001
  • Eine Lösung von 50 mg (0.125 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 in 2 ml THF wurde mit 70 mg (0.262 mmol) Wasserstoffperoxid-Harnstoff-Komplex versetzt und auf 0°C abgekühlt. Das Gemisch wurde unter Rühren langsam mit 39 μl (0.274 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt und 30 min bei 0°C gerührt. Dann wurde auf RT erwärmt und mit ca. 2 ml gesättigter wässriger Natriumthiosulfat-Lösung und ca. 1 ml 0.5 M Salzsäure versetzt. Anschließend wurde mit Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Verrühren mit Diethylether gereinigt. Es wurden 30 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.37 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.39 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 418 [M+H]+, 435 [M+NH4]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.18 min, m/z = 418 [M+H]+, 835 [2M+H]+.
  • Beispiel 137
  • 2-Methyl-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-1-oxid
    Figure 01950001
  • Analog zu dem unter Beispiel 136 beschriebenen Verfahren wurden aus 60 mg (0.144 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 24 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.02 (d, 114), 6.83 (s, 114), 5.38 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 432 [M+H]+.
  • Beispiel 138
  • 2-Chlor-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)-methyl]pyridin-1-oxid
    Figure 01950002
  • Eine Lösung von 500 mg (1.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 und 1.06 g (4.59 mmol, Gehalt ca. 75%) meta-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) in 10 ml Dichlormethan wurde 3 Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde mit 50 ml Dichlormethan verdünnt und nacheinander jeweils einmal mit 50 ml 1 N Natronlauge, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 482 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 8.19 (d, 1H), 7.48 (d, 114), 7.33 (d, 2H), 7.09-7.05 (dd, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.26 min, m/z = 452/454 [M+H]+.
  • Beispiel 139
  • N-Methyl-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(1,1,1-trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-amin-1-oxid
    Figure 01960001
  • Ein Gemisch aus 100 mg (0.219 mmol) der Verbindung aus Beispiel 121 und 151 mg (0.676 mmol, Gehalt ca. 75%) meta-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) in 4 ml Dichlormethan wurde 30 min bei RT gerührt. Man verdünnte dann mit 20 ml Dichlormethan, wusch zweimal mit 20 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode N) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt. Man versetzte mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat Lösung und extrahierte zweimal mit Dichlormethan. Die vereinigten Dichlormethan-Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 0.5 ml Diethylether verrieben, und das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer wieder entfernt. Nach Trocknen im Vakuum erhielt man 50 mg (47% d. Th., Reinheit 98%) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.19 (d, 2H), 8.05 (s, breit, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.80-6.70 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.08-2.95 (d, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.63 (s, 6H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.12 min, m/z = 473 [M+H]+.
  • Beispiel 140
  • tert.-Butyl-({1-[4-(5-{1-[(6-chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]cyclobutyl}oxy)acetat
    Figure 01970001
  • Analog zu dem unter Beispiel 66 beschriebenen Verfahren wurden aus 150 mg (0.596 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A und 210 mg (0.656 mmol) der Verbindung aus Beispiel 57A 192 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.32 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.56-2.41 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.95 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 536 [M+H]+, 553 [M+NH4]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.56 min, m/z = 536/538 [M+H]+.
  • Beispiel 141
  • 2-Chlor-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(piperidin-1-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 01970002
  • Analog zu dem unter Beispiel 66 beschriebenen Verfahren wurden aus 125 mg (0.497 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A und 184 mg (0.546 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A 33 mg (14% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.31 (d, 1H), 8.04 (d, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.32-3.28 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.73-1.67 (m, 4H), 1.65-1.61 (m, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.33 min, m/z = 435/437 [M+H]+.
  • Beispiel 142
  • 2-Chlor-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 01980001
  • Analog zu dem unter Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurden 106 mg (0.628 mmol) 2-Chlor-5-(chlormethyl)pyridin und 150 mg (0.483 mmol) der Verbindung aus Beispiel 74A zu 74 mg (34% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung umgesetzt. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC isoliert (Methode M).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.32 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.58-3.51 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.91-1.79 (m, 4H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.18 min, m/z = 436/438 [M+H]+.
  • Beispiel 143
  • 1-[4-(5-{1-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]cyclobutanol
    Figure 01980002
  • Analog zu dem unter Beispiel 65 beschriebenen Verfahren wurden aus 250 mg (0.993 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A und 225 mg (1.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A 135 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC isoliert (Methode M).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.32 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.45-2.38 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 1H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.11 min, m/z = 422/424 [M+H]+.
  • Beispiel 144
  • 2-Chlor-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 01990001
  • Analog zu dem unter Beispiel 66 beschriebenen Verfahren wurden aus 125 mg (0.497 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A und 117 mg (0.546 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A 140 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.42 (d, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 7.52 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.13 min, m/z = 430/432 [M+H]+.
  • Beispiel 145
  • 2-Chlor-5-({3-[3-(4-isobutylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl}methyl)pyridin
    Figure 01990002
  • Analog zu dem unter Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden 689 mg (4.25 mmol) 2-Chlor-5-(chlormethyl)pyridin und 600 mg (2.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 76A zu 585 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.33 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.54 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.97-1.87 (m, 1H), 0.93 (d, 6H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.41 min, m/z = 408/410 [M+H]+.
  • Beispiel 146
  • 2-Chlor-5-{[3-(3-{4-[1-(methoxymethyl)cyclobutyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}pyridin
    Figure 02000001
  • Analog zu dem unter Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden 500 mg (3.08 mmol) 2-Chlor-5-(chlormethyl)pyridin und 500 mg (1.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 77A zu 341 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.32 (d, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.43-2.28 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.33 min, m/z = 450/452 [M+H]+.
  • Beispiel 147
  • 2-Chlor-5-[(3-{3-[4-(methoxymethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02000002
  • Analog zu dem unter Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden 300 mg (1.85 mmol) 2-Chlor-5-(chlormethyl)pyridin und 250 mg (0.925 mmol) der Verbindung aus Beispiel 78A zu 121 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.32 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 396/398 [M+H]+.
  • Beispiel 148
  • 2-Chlor-5-({3-[3-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl}methyl)pyridin
    Figure 02010001
  • Analog zu dem unter Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden 354 mg (2.19 mmol) 2-Chlor-5-(chlormethyl)pyridin und 300 mg (1.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 79A zu 150 mg (34% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.31 (d, 1H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 400/402 [M+H]+.
  • Beispiel 149
  • 2-Chlor-5-({3-[3-(4-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl}methyl}pyridin
    Figure 02010002
  • Analog zu dem unter Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden 474 mg (2.93 mmol) 2-Chlor-5-(chlormethyl)pyridin und 500 mg (1.95 mmol) der Verbindung aus Beispiel 80A zu 203 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.31 (d, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 382/384 [M+H]+.
  • Beispiel 150
  • 2-Chlor-5-({3-[3-(4-isopropylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl}methyl)pyridin
    Figure 02020001
  • Analog zu dem unter Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden 1.21 g (7.45 mmol) 2-Chlor-5-(chlormethyl)pyridin und 1.0 g (3.73 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A zu 300 mg (20% d. Th., 96% Reinheit) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.32 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.98 (sept, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.30 (d, 6H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 394/396 [M+H]+.
  • Beispiel 151
  • 2-Chlor-5-{[5-methyl-3-(3-{4-[1-(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl}pyridin
    Figure 02020002
  • Zu einem Gemisch aus 450 mg (1.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A und 328 mg (1.48 mmol) (6-Chlorpyridin-3-yl)methylmethansulfonat [K. C. Lee et al., J. Org. Chem. 1999, 64 (23), 8576–8581] in 10 ml THF gab man bei 0°C 166 mg (1.48 mmol) Kalium-tert.-butylat hinzu und ließ das Gemisch dann unter Rühren auf RT kommen. Nach 1 h Rühren bei RT wurden weitere 100 mg (0.299 mmol) (6-Chlorpyridin-3-yl)methylmethansulfonat sowie 60 mg (0.535 mmol) Kalium-tert.-butylat hinzugefügt, und das Gemisch wurde nochmals 2 h bei RT gerührt. Man gab danach Wasser und Ethylacetat hinzu, trennte die Phasen und extrahierte die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3). Man erhielt so 275 mg (39% d. Th., Reinheit 88%) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.31 (s, 1H), 8.18 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.42-1.38 (m, 2H), 1.10 (s, breit, 2H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.50 min, m/z = 460/462 [M+H]+.
  • Beispiel 152
  • N-[4-(5-{1-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl]-N-isopropylpropan-2-amin
    Figure 02030001
  • Ein Gemisch aus 679 mg (2.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 83A, 421 mg (2.60 mmol) 2-Chlor-5-(chlormethyl)pyridin und 292 mg (2.60 mmol) Kalium-tert.-butylat in 20 ml THF wurde über Nacht unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde erneut mit 100 mg (0.891 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt und dann weitere 5 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Man trennte die Phasen und extrahierte die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 6:4). Nach Trocknen im Vakuum wurden 387 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.31 (d, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.53-7.49 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.85-3.76 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.44 (d, 12H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 465/467 [M+H]+.
  • Beispiel 153
  • Ethyl-4-[4-(5-{1-[(6-chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat
    Figure 02040001
  • Analog zu dem unter Beispiel 65 beschriebenen Verfahren wurden 344 mg (1.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A und 400 mg (1.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 71A zu 190 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Isolierung des Produkts erfolgte direkt aus dem Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC (Methode P).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.38 (d, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.46 (t, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.12 (t, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.21 min, m/z = 508/510 [M+H]+.
  • Beispiel 154
  • 2-Chlor-5-[(3-{3-[3-chlor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02040002
  • Zu einem Gemisch aus 500 mg (1.38 mmol, Reinheit 95%) der Verbindung aus Beispiel 84A und 336 mg (1.52 mmol) (6-Chlorpyridin-3-yl)methylmethansulfonat [K. C. Lee et al., J. Org. Chem. 1999, 64 (23), 8576–8581] in 10 ml THF gab man bei 0°C 170 mg (1.52 mmol) Kalium-tert.-butylat hinzu und ließ das Gemisch dann unter Rühren auf RT kommen. Nach 1 h wurden nochmals 336 mg (1.52 mmol) (6-Chlorpyridin-3-yl)methylmethansulfonat sowie 170 mg (1.52 mmol) Kalium-tert.-butylat hinzugefügt, und das Gemisch wurde weitere 2 h bei RT gerührt. Man gab danach Wasser und Ethylacetat hinzu, trennte die Phasen und extrahierte die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3). Man erhielt 248 mg (33% d. Th., Reinheit 86%) der Titelverbindung.
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.40 min, m/z = 470/472 [M+H]+.
  • Beispiel 155
  • {4-[4-(5-{1-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]tetrahydro-2H-pyran-4-yl}methanol
    Figure 02050001
  • 90 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 153 wurden in 1.8 ml THF gelöst, bei 0°C mit 0.18 ml (0.18 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt und 1 h unter Eisbadkühlung gerührt. Anschließend wurde gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung zugetropft und mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde nacheinander mit 1 N Natronlauge, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 59 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.38 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.70 (t, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.44 (d, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.94 (m, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 466/468 [M+H]+.
  • Beispiel 156
  • 4-[4-(5-{1-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-N,N-dimethyl-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid
    Figure 02060001
  • Analog zu dem unter Beispiel 65 beschriebenen Verfahren wurden 155 mg (0.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A und 180 mg (0.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72A zu 126 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Isolierung des Produkts erfolgte direkt aus dem Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC (Methode P).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.38 (d, 1H), 8.07 (d, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.78 (d, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (d, 2H), 1.95 (m, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 507/509 [M+H]+.
  • Beispiel 157
  • 4-[4-(5-{1-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-N-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid
    Figure 02060002
  • Analog zu dem unter Beispiel 65 beschriebenen Verfahren wurden 163 mg (0.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A und 180 mg (0.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73A zu 120 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Isolierung des Produkts erfolgte direkt aus dem Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC (Methode P).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.38 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.54 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.56 (d, 3H), 2.46 (d, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.89 (m, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 493/495 [M+H]+.
  • Beispiel 158
  • 2-Iod-S-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02070001
  • Zu einer Lösung von 100 mg (0.229 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 in 0.5 ml Propionitril gab man bei RT 103 mg (0.688 mmol) Natriumiodid sowie 32 μl (0.252 mmol) Chlor(trimethyl)silan hinzu und erhitzte das Gemisch anschließend in einem Mikrowellengerät (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W) 1 h lang auf 120°C. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 2 ml Acetonitril und 1 ml Wasser verdünnt. Es bildeten sich zwei Flüssigkeitsphasen, welche voneinander getrennt wurden. Die organische Phase wurde direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Methode N). Man erhielt 61 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.29 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.20-7.16 (dd, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.52 min, m/z = 528 [M+H]+.
  • Beispiel 159
  • 2-Chlor-5-[(5-methyl-3-{5-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-3-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02070002
  • Man legte 215 mg (0.809 mmol) der Verbindung aus Beispiel 91A und 169 μl (1.21 mmol) Triethylamin in 8 ml Dichlormethan vor, gab dann bei 0°C 182 mg (0.809 mmol) 4-(Trifluormethoxy)benzoylchlorid hinzu und ließ das Gemisch 1 h bei RT rühren. Anschließend engte man ein, nahm den Rückstand in 5 ml DMSO auf und erhitzte das Gemisch 30 min lang in einem Mikrowellengerät (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W) auf 120°C. Nach Abkühlen auf RT gab man 5 ml Wasser hinzu, filtrierte den gebildeten Feststoff ab, wusch diesen zweimal mit 2 ml Wasser und trocknete im Vakuum. Man erhielt 220 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.33-8.28 (m, 3H), 7.50-7.46 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 436/438 [M+H]+.
  • Beispiel 160
  • 2-Chlor-5-[(4-{3-[4-(2-fluorpropan-2-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-2-methyl-1H-pyrrol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02080001
  • Analog zu dem unter Beispiel 72 beschriebenen Verfahren wurden 200 mg (0.798 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A und 157 mg (0.798 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A zu 78 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Nach der Reinigung des Rohprodukts durch präparative HPLC (Methode N) wurden die vereinigten Produktfraktionen bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt, der Rückstand mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und der resultierende Rückstand im Vakuum getrocknet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.11 (s, 214), 2.20 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.70 (s, 314).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.50 min, m/z = 411/413 [M+H]+.
  • Beispiel 161
  • 2-Chlor-5-[(2-methyl-4-{3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrrol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02090001
  • Analog zu dem unter Beispiel 72 beschriebenen Verfahren wurden 200 mg (0.798 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A und 162 mg (0.798 mmol) N'-Hydroxy-4-(trifluormethyl)benzolcarboximidamid zu 102 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Nach der Reinigung des Rohprodukts durch präparative HPLC (Methode N) wurden die vereinigten Produktfraktionen bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt, der Rückstand mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und der resultierende Rückstand im Vakuum getrocknet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.28-8.23 (m, 3H), 7.75 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.55 min, m/z = 419/421 [M+H]+.
  • Beispiel 162
  • 2-Chlor-5-[(2-methyl-4-{3-[4-(trimethylsilyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrrol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02090002
  • Analog zu dem unter Beispiel 72 beschriebenen Verfahren wurden 200 mg (0.798 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A und 166 mg (0.798 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A zu 83 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Nach der Reinigung des Rohprodukts durch präparative HPLC (Methode N) wurden die vereinigten Produktfraktionen bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt, der Rückstand mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und der resultierende Rückstand im Vakuum getrocknet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 0.30 (s, 9H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.71 min, m/z = 423/425 [M+H]+.
  • Beispiel 163
  • N-[4-(5-{1-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-1H-pyrrol-3-yl}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl]-N-isopropylpropan-2-amin
    Figure 02100001
  • Analog zu dem unter Beispiel 72 beschriebenen Verfahren wurden 200 mg (0.798 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A und 172 mg (0.798 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65A zu 80 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Nach der Reinigung des Rohprodukts durch präparative HPLC (Methode N) wurden die vereinigten Produktfraktionen bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt, der Rückstand mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und der resultierende Rückstand im Vakuum getrocknet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.02 (d, 12H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 464/466 [M+H]+.
  • Beispiel 164
  • 2-Chlor-5-[(2-methyl-4-{3-[4-(1H-pyrrol-1-ylmethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrrol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02100002
  • Analog zu dem unter Beispiel 72 beschriebenen Verfahren wurden 200 mg (0.798 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A und 199 mg (0.798 mmol) der Verbindung aus Beispiel 55A zu 57 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Nach der Reinigung des Rohprodukts durch präparative HPLC (Methode N) wurden die vereinigten Produktfraktionen bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt, der Rückstand mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und der resultierende Rückstand im Vakuum getrocknet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.72-6.70 (t, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.22-6.20 (t, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.70 min, m/z = 430/432 [M+H]+.
  • Beispiel 165
  • tert.-Butyl-[(1-{4-[5-(5-methyl-1-{[6-(methylamino)pyridin-3-yl]methyl}-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl}cyclobutyl)oxy]acetat
    Figure 02110001
  • 110 mg (0.205 mmol) der Verbindung aus Beispiel 140 wurden in 3 ml einer 33%-igen Lösung von Methylamin in Ethanol gelöst und in einem Mikrowellenofen (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W) 5 h lang bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer von allen flüchtigen Komponenten befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode M) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 11 mg (10% d. Th.) der Titelverbindung als Nebenprodukt der Reaktion erhalten (vgl. Beispiel 169).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.21 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.91 (breit, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.55-2.41 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 531 [M+H]+.
  • Beispiel 166
  • N-Methyl-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-amin
    Figure 02120001
  • 66 mg (0.151 mmol) der Verbindung aus Beispiel 142 wurden in 4 ml einer 33%-igen Lösung von Methylamin in Ethanol gelöst und in einem Mikrowellenofen (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W) 5 h lang bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer von allen flüchtigen Komponenten befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mit Acetonitril verrührt. Es wurden 34 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.14 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.59-4.53 (m, breit, 1H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H), 2.91 (d, 3H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.92-1.79 (m, 4H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 431 [M+H]+.
  • Beispiel 167
  • 1-{4-[5-(5-Methyl-1-{[6-(methylamino)pyridin-3-yl]methyl}-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl}cyclobutanol
    Figure 02120002
  • Analog zu dem unter Beispiel 165 beschriebenen Verfahren wurden aus 60 mg (0.142 mmol) der Verbindung aus Beispiel 143 50 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.49 (dd, 114), 6.79 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.63-2.57 (m, 214), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.56 min, m/z = 417 [M+H]+.
  • Beispiel 168
  • N-Methyl-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-amin
    Figure 02130001
  • Analog zu dem unter Beispiel 165 beschriebenen Verfahren wurden aus 54 mg (0.126 mmol) der Verbindung aus Beispiel 144 15 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.42 (d, 2H), 8.08 (d, 2H), 7.98 (d, 114), 7.43 (dd, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.31 (breit, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.70 min, m/z = 425 [M+H]+.
  • Beispiel 169
  • N-Methyl-2-[(1-{4-[5-(5-methyl-1-{[6-(methylamino)pyridin-3-yl]methyl}-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl}cyclobutyl)oxy]acetamid
    Figure 02130002
  • 110 mg (0.205 mmol) der Verbindung aus Beispiel 140 wurden in 3 ml einer 33%-igen Lösung von Methylamin in Ethanol gelöst und in einem Mikrowellenofen (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W) 5 h lang bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer von allen flüchtigen Komponenten befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode M) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 87 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.21 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.42 (dd, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.20 (breit, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.85 (d, 3H), 2.53-2.40 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.80 min, m/z = 488 [M+H]+.
  • Beispiel 170
  • 5-({3-[3-(4-tert.-Butylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl}methyl)-N-methylpyridin-2-amin
    Figure 02140001
  • 125 mg (0.306 mmol) der Verbindung aus Beispiel 70 wurden in 2.3 ml (18.4 mmol) einer 8 M Lösung von Methylamin in Ethanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator 2.5, automatische Steuerung der Einstrahlleistung) automatisch gesteuert auf 140°C erhitzt. Nach Erreichen von 140°C wurde die Temperatur manuell gesteuert über einen Zeitraum von 3 min auf 160°C gesteigert. Nachdem das Reaktionsgemisch 4 h lang bei 160°C gehalten worden war, ließ man es auf RT abkühlen. Alle flüchtigen Bestandteile wurden am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (15 g Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1:1). Es wurden 120 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.38 (dd, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.58 (breit, 1H), 2.91 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 403 [M+H]+.
  • Beispiel 171
  • 5-{[3-(3-{4-[1-(Methoxymethyl)cyclobutyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}-N-methylpyridin-2-amin
    Figure 02150001
  • Analog zu dem unter Beispiel 170 beschriebenen Verfahren wurden 125 mg (0.278 mmol) der Verbindung aus Beispiel 146 zu 100 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.29 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.57 (breit, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.91 (d, 3H), 2.41-2.29 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 445 [M+H]+.
  • Beispiel 172
  • 5-[(3-{3-[4-(Methoxymethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl]-N-methylpyridin-2-amin
    Figure 02150002
  • Analog zu dem unter Beispiel 170 beschriebenen Verfahren wurden 100 mg (0.253 mmol) der Verbindung aus Beispiel 147 zu 71 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.38 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.59 (breit, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.91 (d, 3H), 2.31 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.79 min, m/z = 391 [M+H]+.
  • Beispiel 173
  • 5-({3-[3-(4-Methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl}methyl)-N-methylpyridin-2-amin
    Figure 02160001
  • Analog zu dem unter Beispiel 170 beschriebenen Verfahren wurden 100 mg (0.262 mmol) der Verbindung aus Beispiel 149 zu 80 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.14 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.60 (breit, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.90 (d, 3H), 2.31 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.81 min, m/z = 377 [M+H]+.
  • Beispiel 174
  • 5-({3-[3-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl}methyl)-N-methylpyridin-2-amin
    Figure 02160002
  • Analog zu dem unter Beispiel 170 beschriebenen Verfahren wurden 100 mg (0.250 mmol) der Verbindung aus Beispiel 148 zu 42 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.03 (d, 1H), 7.99-7.91 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.61 (breit, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.91 (d, 3H), 2.32 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.83 min, m/z = 395 [M+H]+.
  • Beispiel 175
  • 5-({3-[3-(4-Isobutylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl}methyl)-N-methylpyridin-2-amin
    Figure 02160003
  • Analog zu dem unter Beispiel 170 beschriebenen Verfahren wurden 125 mg (0.306 mmol) der Verbindung aus Beispiel 145 zu 102 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.10 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.27 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.58 (breit, 1H), 2.91 (d, 3H), 2.53 (d, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 0.92 (d, 6H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 403 [M+H]+.
  • Beispiel 176
  • 5-({3-[3-(4-Isopropylphenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl}methyl)-N-methylpyridin-2-amin
    Figure 02170001
  • Analog zu dem unter Beispiel 170 beschriebenen Verfahren wurden 125 mg (0.317 mmol) der Verbindung aus Beispiel 150 zu 96 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.12 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.59 (breit, 1H), 2.98 (sept, 1H), 2.91 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.30 (d, 6H).
    LC/MS (Methode Q, ESIpos): Rt = 1.89 min, m/z = 389 [M+H]+.
  • Beispiel 177
  • N-Ethyl-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-amin
    Figure 02170002
  • Ein Gemisch aus 200 mg (0.459 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 und 4.6 ml (9.2 mmol) einer 2 M Lösung von Ethylamin in THF wurde in einem Mikrowellengerät (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W) 6 h lang auf 170°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT gab man 1 ml (12.0 mmol) einer 70%-igen Ethylamin-Lösung in Wasser hinzu und erhitzte erneut in dem Mikrowellengerät für 8 h auf 170°C. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode N). Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt und der Rückstand mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Man filtrierte den gebildeten Feststoff ab, wusch ihn zweimal mit Wasser und trocknete im Vakuum. Man erhielt 110 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.51 (t, 1H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.26-1.22 (t, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 445 [M+H]+.
  • Beispiel 178
  • N-Methyl-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trimethylsilyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-amin
    Figure 02180001
  • Ein Gemisch aus 120 mg (0.283 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9 und 3.5 ml (28.3 mmol) einer 33%-igen Methylamin-Lösung in Ethanol wurde 5 h lang in einem Mikrowellengerät (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 100 W) auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode N). Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt und der Rückstand mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 99 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.17 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.40-7.36 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.63 (s, breit, 1H), 2.91 (d, 3H), 2.31 (s, 3H), 0.31 (s, 9H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 419 [M+H]+.
  • Beispiel 179
  • N-Ethyl-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(1,1,1-trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-amin
    Figure 02190001
  • Ein Gemisch aus 200 mg (0.433 mmol) der Verbindung aus Beispiel 68, 4.3 ml (8.66 mmol) einer 2 M Lösung von Ethylamin in THF sowie 1.0 ml (12.4 mmol) einer 70%-igen Ethylamin-Lösung in Wasser wurde 6 h lang in einem Mikrowellengerät (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W) auf 170°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden weitere 2.0 ml (24.8 mmol) einer 70%-igen Ethylamin-Lösung in Wasser hinzugegeben, und das Gemisch wurde erneut in dem Mikrowellengerät für 18 h auf 170°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode N). Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt. Man versetzte mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahierte zweimal mit Ethylacetat. Die Ethylacetat-Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum erhielt man 161 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.19 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.40-7.35 (dd, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.55 (s, breit, 1H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.28-1.21 (t, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 471 [M+H]+.
  • Beispiel 180
  • N-Ethyl-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trimethylsilyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-amin
    Figure 02200001
  • Ein Gemisch aus 212 mg (0.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9, 5.0 ml (10.0 mmol) einer 2 M Lösung von Ethylamin in THF sowie 1.0 ml (12.4 mmol) einer 70%-igen Ethylamin-Lösung in Wasser wurde 6 h lang in einem Mikrowellengerät (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W) auf 170°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden weitere 1.0 ml (12.4 mmol) einer 70%-igen Ethylamin-Lösung in Wasser hinzugegeben, und das Gemisch wurde erneut in dem Mikrowellengerät für 10 h auf 170°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode N). Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt. Man versetzte mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahierte zweimal mit Ethylacetat. Die Ethylacetat-Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocken des Rückstands im Vakuum erhielt man 76 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.17 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.40-7.35 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.62 (s, breit, 1H), 3.35-3.22 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.27-1.21 (t, 3H), 0.31 (s, 9H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 433 [M+H]+.
  • Beispiel 181
  • 5-[(3-{3-[3-Chlor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl]-N-methylpyridin-2-amin
    Figure 02200002
  • Ein Gemisch aus 224 mg (0.410 mmol, Reinheit 86%) der Verbindung aus Beispiel 154 und 5.1 ml (41.0 mmol) einer 33%-igen Methylamin-Lösung in Ethanol wurde 3 h lang in einem Mikrowellengerät (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 100 W) auf 150°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser versetzt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in DMSO aufgenommen. Diese DMSO-Lösung wurde anschließend mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Methode N). Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 118 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.96 (s, breit, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 465/467 [M+H]+.
  • Beispiel 182
  • 5-[(3-{3-[3-Fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl]-N-methylpyridin-2-amin
    Figure 02210001
    Schritt 1: N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-5-[(3-{3-[3-fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl]-N-methylpyridin-2-amin
    Figure 02210002
  • Analog zu dem unter Beispiel 76A beschriebenen Verfahren wurden 328 mg (1.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 85A und 418 mg (1.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 90A zu 154 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 1H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.52-7.43 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.80-6.69 (m, 3H), 6.43 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.41 min, m/z = 599 [M+H]+. Schritt 2: 5-[(3-{3-[3-Fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl]-N-methylpyridin-2-amin
    Figure 02220001
  • Man löste 137 mg (0.228 mmol) der Verbindung aus Beispiel 182/Schritt 1 in 1 ml Dichlormethan, gab 1 ml (12.98 mmol) TFA hinzu und rührte das Gemisch 48 h lang bei RT. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode N). Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an Wasser eingeengt und der Rückstand mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 78 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.10-8.00 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.48-7.40 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.60 (s, breit, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.95 min, m/z = 449 [M+H]+.
  • Beispiel 183
  • N-Methyl-5-{[5-methyl-3-(3-{4-[1-(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl}pyridin-2-amin
    Figure 02220002
  • Ein Gemisch aus 150 mg (0.294 mmol, Reinheit 90%) der Verbindung aus Beispiel 151 und 3.64 ml (29.4 mmol) einer 33%-igen Methylamin-Lösung in Ethanol wurde 3 h lang in einem Mikrowellengerät (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 100 W) auf 150°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode N). Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt. Man versetzte mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum erhielt man 64 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.18 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.40-7.36 (dd, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.65-4.57 (m, breit, 1H), 2.91 (d, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.42-1.38 (m, 2H), 1.12-1.05 (m, 2H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.10 min, m/z = 455 [M+H]+.
  • Beispiel 184
  • 5-{[3-(3-{4-[(Diisopropylamino)methyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}-N-methylpyridin-2-amin
    Figure 02230001
  • Ein Gemisch aus 280 mg (0.542 mmol, Reinheit 90%) der Verbindung aus Beispiel 152 und 6.72 ml (54.193 mmol) einer 33%-igen Methylamin-Lösung in Ethanol wurde 3 h lang in einem Mikrowellengerät (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 100 W) auf 150°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode N). Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt. Man versetzte mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahierte zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 136 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.10 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.40-7.38 (dd, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.65-4.49 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.90 (d, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.02 (d, 12H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.65 min, m/z = 460 [M+H]+.
  • Beispiel 185
  • N-Methyl-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(pentafluor-λ6-sulfanyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-amin
    Figure 02240001
  • Schritt 1: N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N-methyl-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(pentafluor-λ6-sulfanyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-amin
    Figure 02240002
  • Analog zu dem unter Beispiel 66 beschriebenen Verfahren wurden 400 mg (0.923 mmol, Reinheit 92%) der Verbindung aus Beispiel 92A und 242 mg (0.923 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11A zu 222 mg (37% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode N).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.31 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.42-7.38 (dd, 1H), 6.82-6.70 (m, 4H), 6.49 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 623 [M+H]+. Schritt 2: N-Methyl-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(pentafluor-λ6-sulfanyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-amin
    Figure 02240003
  • Zu einer Lösung von 180 mg (0.289 mmol) der Verbindung aus Beispiel 185/Schritt 1 in 1 ml Dichlormethan gab man 1 ml Trifluoressigsäure hinzu und rührte das Gemisch 3 Tage bei RT. Man engte das Gemisch anschließend ein und reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode N). Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 109 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.31 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.40-7.37 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.65-4.57 (m, breit, 1H), 2.91 (d, 3H), 2.33 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.90 min, m/z = 473 [M+H]+.
  • Beispiel 186
  • N-Methyl-5-{[5-methyl-3-(3-{4-[(trifluormethyl)sulfonyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl}pyridin-2-amin
    Figure 02250001
    Schritt 1: N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N-methyl-5-{[5-methyl-3-(3-{4-[(trifluormethyl)sulfonyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl}pyridin-2-amin
    Figure 02250002
  • Analog zu dem unter Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden 200 mg (0.558 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A und 171 mg (0.558 mmol) der Verbindung aus Beispiel 90A zu 127 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Abweichend von der genannten Vorschrift wurden hier nach 18 h Reaktionszeit bei RT weitere 16 mg (0.140 mmol) Kalium-tert.-butylat hinzugefügt und das Gemisch erneut für 4 h bei RT gerührt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode N).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.46 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.21 (d, 2H), 7.52-7.49 (dd, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.79-6.70 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.39 min, m/z = 629 [M+H]+. Schritt 2: N-Methyl-5-{[5-methyl-3-(3-{4-[(trifluormethyl)sulfonyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl}pyridin-2-amin
    Figure 02260001
  • Analog zu dem unter Beispiel 185/Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden 100 mg (0.159 mmol) der Verbindung aus Beispiel 186/Schritt 1 zu 76 mg (79% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung umgesetzt. Abweichend von der genannten Vorschrift wurde hier nach Zusatz der Natriumhydrogencarbonat-Lösung dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand unter Erhalt der Titelverbindung im Vakuum getrocknet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.46 (d, 2H), 8.22-8.18 (m, 3H), 7.52-7.49 (dd, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.60 (s, breit, 1H), 2.88 (d, 3H), 2.35 (s, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 479 [M+H]+.
  • Beispiel 187
  • N-Methyl-5-{[5-methyl-3-(3-{4-[N-methyl-S-(trifluormethyl)sulfonimidoyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl}pyridin-2-amin (Racemat)
    Figure 02260002
    Schritt 1: N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N-methyl-5-{[5-methyl-3-(3-{4-[N-methyl-S-(trifluormethyl)sulfonimidoyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl}pyridin-2-amin (Racemat)
    Figure 02270001
  • Zu einer Lösung von 282 mg (0.650 mmol, Reinheit 92%) der Verbindung aus Beispiel 92A und einem Tropfen DMF in 6.5 ml Dichlormethan gab man bei 0°C 170 μl (1.95 mmol) Oxalylchlorid hinzu und rührte das Gemisch 1 h bei RT. Man engte das Gemisch anschließend ein, trocknete den Rückstand im Vakuum und nahm ihn danach in 4 ml Dichlormethan auf. Dieses Gemisch gab man dann bei 0°C zu einer Lösung von 188 mg (0.650 mmol, Reinheit 97%) der Verbindung aus Beispiel 68A und 181 μl (1.30 mmol) Triethylamin in 2.5 ml Dichlormethan hinzu und rührte 1 h bei RT. Man engte das Gemisch anschließend ein, trocknete den Rückstand im Vakuum und nahm ihn danach in 6.5 ml DMSO auf. Dieses Gemisch wurde anschließend in einem Mikrowellengerät (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 100 W) 30 min lang auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode N). Man erhielt so 89 mg (21% d. Th., Reinheit 96%) der Titelverbindung.
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.36 min, m/z = 642 [M+H]+. Schritt 2: N-Methyl-5-{[5-methyl-3-(3-{4-[N-methyl-S-(trifluormethyl)sulfonimidoyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl}pyridin-2-amin (Racemat)
    Figure 02270002
  • Zu einer Lösung von 89 mg (0.133 mmol, Reinheit 96%) der Verbindung aus Beispiel 187/Schritt 1 in 0.5 ml Dichlormethan gab man 0.5 ml (6.49 mmol) Trifluoressigsäure hinzu und rührte das Gemisch über Nacht bei RT. Man engte danach ein und reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode N). Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und anschließend nochmals mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode N). Die vereinigten Produktfraktionen wurden wiederum bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum erhielt man 38 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.44 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.42-7.39 (dd, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.92 (s, breit, 1H), 3.12 (d, 3H), 2.92 (d, 3H), 2.33 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 492 [M+H]+.
  • Beispiel 188
  • N-Methyl-5-{[5-methyl-3-(3-{4-[S-(trifluormethyl)sulfonimidoyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl}pyridin-2-amin (Racemat)
    Figure 02280001
    Schritt 1: N-(3,4-Dimethoxybenzyl)-N-methyl-5-{[5-methyl-3-(3-{4-[S-(trifluormethyl)sulfonimidoyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl}pyridin-2-amin (Racemat)
    Figure 02280002
  • Zu einer Lösung von 700 mg (1.68 mmol, Reinheit 95%) der Verbindung aus Beispiel 92A in 8 ml DMF gab man 322 mg (1.677 mmol) EDC sowie 227 mg (1.677 mmol) HOBt hinzu, rührte das Gemisch 30 min bei RT und fügte anschließend 498 mg (1.68 mmol, Reinheit 90%) der Verbindung aus Beispiel 69A hinzu. Man rührte weitere 30 min bei RT und erhitzte das Gemisch anschließend für 30 min unter Rühren auf 150°C. Nach dem Abkühlen auf RT engte man das Gemisch ein und nahm den Rückstand in Ethylacetat und Wasser auf. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode N). Nach Trocknen des Produkts im Vakuum wurden 87 mg (8% d. Th., Reinheit 98%) der Titelverbindung erhalten.
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 628 [M+H]+. Schritt 2: N-Methyl-5-{[5-methyl-3-(3-{4-[S-(trifluormethyl)sulfonimidoyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl}pyridin-2-am in (Racemat)
    Figure 02290001
  • Zu einer Lösung von 85 mg (0.135 mmol, Reinheit 96%) der Verbindung aus Beispiel 188/Schritt 1 in 0.7 ml Dichlormethan gab man 0.7 ml (9.086 mmol) Trifluoressigsäure hinzu und rührte das Gemisch 28 h bei RT. Man engte danach ein und reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode N). Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 39 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.49 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.61 (s, breit, 1H), 3.72 (s, 1H), 2.92 (d, 3H), 2.32 (s, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 478 [M+H]+.
  • Beispiel 189
  • Ethyl-4-{4-[5-(5-methyl-1-{[6-(methylamino)pyridin-3-yl]methyl}-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat
    Figure 02300001
  • 80 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 153 wurden in 0.97 ml (7.87 mmol) einer 33%-igen Lösung von Methylamin in Ethanol in der Mikrowelle für 9 h auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode P). Man engte die vereinigten Produktfraktionen am Rotationsverdampfer ein. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 36 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.06 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.46 (t, 2H), 2.74 (d, 3H), 2.42 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.12 (t, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.74 min, m/z = 503 [M+H]+.
  • Beispiel 190
  • (4-{4-[5-(5-Methyl-1-{[6-(methylamino)pyridin-3-yl]methyl}-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanol
    Figure 02300002
  • 50 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 155 wurden in 505 mg (5.36 mmol) einer 33%-igen Lösung von Methylamin in Ethanol für 9 h in der Mikrowelle bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode P). Man engte die vereinigten Produktfraktionen am Rotationsverdampfer ein. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 15 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.02 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.56 (q, 1H), 6.42 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.70 (t, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.43 (d, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.74 (d, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.89 (m, 2H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.43 min, m/z = 461 [M+H]+.
  • Beispiel 191
  • N,N-Dimethyl-4-{4-[5-(5-methyl-1-{[6-(methylamino)pyridin-3-yl]methyl}-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid
    Figure 02310001
  • 60 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 156 wurden in 1.2 ml Ethanol und 1.2 ml einer 8 M Lösung von Methylamin in Ethanol für 10 h in der Mikrowelle bei 160°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode P). Man engte die vereinigten Produktfraktionen am Rotationsverdampfer ein. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 25 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.30 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.56 (q, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.73 (d, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (d, 2H), 1.95 (m, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 502 [M+H]+.
  • Beispiel 192
  • N-Methyl-4-{4-[5-(5-methyl-1-{[6-(methylamino)pyridin-3-yl]methyl}-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl}tetrahydro-2H-pyran-4-carboxamid
    Figure 02320001
  • Analog zu dem unter Beispiel 191 beschriebenen Verfahren erhielt man aus 100 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 157 34 mg (34% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.03 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.67 (q, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.29 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.54 (q, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.73 (d, 3H), 2.56 (d, 3H), 2.46 (d, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.89 (m, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.70 min, m/z = 488 [M+H]+.
  • Beispiel 193
  • 2,2-Dimethyl-3-({5-[(5-methyl-3-{3-[4-(1,1,1-trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}amino)propan-1-o1
    Figure 02320002
  • 100 mg (0.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 68 und 111 mg (1.08 mmol) 3-Amino-2,2-dimethylpropan-1-ol wurden in 1 ml DMSO gelöst und über Nacht auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode P). Man engte die vereinigten Produktfraktionen am Rotationsverdampfer ein. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 18 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.29 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.67 (breit, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.97 (breit, 1H), 3.10 (d, 2H), 3.06 (d, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 0.81 (s, 6H).
    LC/MS (Methode C, ESIpos): Rt = 2.00 min, m/z = 529 [M+H]+.
  • Beispiel 194
  • 3-(Methyl{5-[(5-methyl-3-{3-[4-(1,1,1-trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}amino)propan-1-ol
    Figure 02330001
  • 90 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 68 und 87 mg (0.97 mmol) 3-(Methylamino)-propan-1-o1 wurden in 1 ml N-Methylpyrrolidin-2-on gelöst und in der Mikrowelle 8 h lang auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode P). Man engte die vereinigten Produktfraktionen am Rotationsverdampfer ein. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 48 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.51 (t, 1H), 3.51 (d, 2H), 3.40 (q, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.61 (s, 6H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 515 [M+H]+.
  • Beispiel 195
  • 2-Hydrazino-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02330002
  • 1.00 g (2.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2 wurden unter Argon bei RT mit 5.0 ml (103 mmol) Hydrazinhydrat versetzt. Man erhitzte das Gemisch 16 h lang unter Rühren zum Rückfluss, gab dann weitere 5.0 ml Hydrazinhydrat hinzu und ließ das Gemisch erneut für 16 h unter Rückfluss rühren. Der dabei gebildete Feststoff wurde durch Zugabe von 10 ml Ethanol wieder in Lösung gebracht, und das Gemisch wurde anschließend weitere 24 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde der gebildete Feststoff abfiltriert, einmal mit einem 1:1-Gemisch von Wasser und Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 788 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.43-7.39 (dd, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.80 (s, breit, 2H), 2.31 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.90 min, m/z = 432 [M+H]+.
  • Beispiel 196
  • N-Methyl-5-[(2-methyl-4-{3-[4-(1,1,1-trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrrol-1-yl)methyl]pyridin-2-amin
    Figure 02340001
  • Ein Gemisch aus 200 mg (0.434 mmol) der Verbindung aus Beispiel 75 und 5.4 ml (43.4 mmol) einer 33%-igen Methylamin-Lösung in Ethanol wurde 5 h lang in einem Mikrowellengerät (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 100 W) auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch durch zweimalige präparative HPLC gereinigt (Methode N). Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum erhielt man 62 mg (31% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.10 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.21-7.18 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.63-4.55 (m, breit, 1H), 2.93 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.61 (s, 6H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 456 [M+H]+.
  • Beispiel 197
  • N-Ethyl-5-[(2-methyl-4-{3-[4-(1,1,1-trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrrol-1-yl)methyl]pyridin-2-amin
    Figure 02350001
  • Ein Gemisch aus 200 mg (0.434 mmol) der Verbindung aus Beispiel 75, 4.3 ml (8.68 mmol) einer 2 M Lösung von Ethylamin in THF sowie 2.0 ml (24.8 mmol) einer 70%-igen Ethylamin-Lösung in Wasser wurde 6 h lang in einem Mikrowellengerät (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W) auf 170°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden weitere 1.0 ml (12.4 mmol) einer 70%-igen Ethylamin-Lösung in Wasser hinzugegeben, und das Gemisch wurde erneut für 6 h in dem Mikrowellengerät auf 170°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode N). Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt. Man versetzte mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahierte zweimal mit Ethylacetat. Die Ethylacetat-Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum erhielt man 83 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.10 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.21-7.17 (dd, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.65 (s, breit, 1H), 3.35-3.28 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.29-1.22 (t, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 470 [M+H]+.
  • Beispiel 198
  • 2-(Methylsulfanyl)-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(1,1,1-trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02350002
  • Ein Gemisch aus 100 mg (0.217 mmol) der Verbindung aus Beispiel 68 und 46 mg (0.650 mmol) Natriummethanthiolat in 1 ml Dioxan wurde 5 h lang unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT versetzte man das Gemisch mit 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat, trennte die Phasen und extrahierte die wässrige Phase noch zweimal mit 20 ml Ethylacetat. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 3:2). Nach Trocknen im Vakuum erhielt man 64 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.35 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.63 (s, 6H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.55 min, m/z = 474 [M+H]+.
  • Beispiel 199
  • 2-Methoxy-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02360001
  • Analog zu dem unter Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurden 155 mg (0.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A und 118 mg (0.750 mmol) 5-(Chlormethyl)-2-methoxypyridin [H. Harada et al., WO 2006/101081 ] zu 24 mg (11% d. Th., Reinheit 99%) einer ersten Charge und 49 mg (19% d. Th., Reinheit 83%) einer zweiten Charge der Titelverbindung umgesetzt. Abweichend von der genannten Vorschrift betrug die Reaktionszeit in diesem Fall 36 h bei einer Temperatur von 50°C. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgte mittels präparativer HPLC (Methode N). Die Titelverbindung wurde isoliert, indem man die in zwei getrennten Chargen vereinigten Produktfraktionen jeweils bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase einengte, den Rückstand mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzte und zweimal mit Ethylacetat extrahierte. Die in zwei Chargen vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und die jeweiligen Rückstände im Vakuum getrocknet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.51-7.48 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.47 min, m/z = 432 [M+H]+.
  • Beispiel 200
  • 2-Methoxy-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(1,1,1-trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02370001
  • Analog zu dem unter Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurden 168 mg (0.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A und 118 mg (0.750 mmol) 5-(Chlormethyl)-2-methoxypyridin [H. Harada et al., WO 2006/101081 ] zu 83 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Abweichend von der genannten Vorschrift betrug die Reaktionszeit hier 36 h bei einer Temperatur von 50°C. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgte mittels präparativer HPLC (Methode N). Die Titelverbindung wurde isoliert, indem man die vereinigten Produktfraktionen bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase einengte, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzte und zweimal mit Ethylacetat extrahierte. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.19 (d, 2 H), 8.08 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.51-7.48 (dd, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.32 (d, 3H), 1.62 (s, 6H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.50 min, m/z = 458 [M+H]+.
  • Beispiel 201
  • 2-Cyclopropyl-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02370002
  • Zu einer Lösung von 150 mg (0.284 mmol) der Verbindung aus Beispiel 158 in 1.5 ml DMF gab man unter Argon bei RT 16 mg (0.014 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) sowie 1.14 ml (0.569 mmol) einer 0.5 M Lösung von Brom(cyclopropyl)zink in THF hinzu und rührte das Gemisch über Nacht bei RT. Man versetzte danach mit 20 ml Wasser, filtrierte den entstandenen Feststoff ab, wusch diesen zweimal mit Wasser und trocknete ihn im Vakuum. Anschließend wurde der Feststoff in einem Gemisch aus Wasser, Acetonitril und DMSO in der Wärme verrührt. Der verbliebene Niederschlag wurde abfiltriert, zweimal mit 2 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 92 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.42-7.31 (m, 4H), 7.10 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.03-0.99 (m, 4H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.28 min, m/z = 442 [M+H]+.
  • Beispiel 202
  • 2-Chlor-4-[(5-methyl-3-{3-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02380001
  • Analog zu dem unter Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden 204 mg (1.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A und 300 mg (0.967 mmol) der Verbindung aus Beispiel 74A zu 220 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Isolierung des Produkts erfolgte mittels präparativer HPLC (Methode M).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.92-1.79 (m, 4H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 436/438 [M+H]+.
  • Beispiel 203
  • 2-Chlor-4-[(5-methyl-3-{3-[3-methyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02380002
  • Analog zu dem unter Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden 121 mg (0.749 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A und 187 mg (0.576 mmol) der Verbindung aus Beispiel 75A zu 150 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in diesem Fall 8 h unter Rückfluss erhitzt. Die Isolierung des Produkts erfolgte mittels präparativer HPLC (Methode M).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 2H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 448/450 [M+H]+.
  • Beispiel 204
  • 4-({3-[3-(4-tert.-Butylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl}methyl)-2-chlorpyridin
    Figure 02390001
  • Analog zu dem unter Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden 1.15 g (7.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A und 1.0 g (3.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82A zu 578 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.36 (s, 9H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.55 min, m/z = 408/410 [M+H]+.
  • Beispiel 205
  • 2-Chlor-4-{[3-(3-{4-[1-(methoxymethyl)cyclobutyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}pyridin
    Figure 02400001
  • Analog zu dem unter Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden 749 mg (4.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A und 750 mg (2.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 77A zu 447 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.41-2.29 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 450/452 [M+H]+.
  • Beispiel 206
  • 2-Chlor-4-[(3-{3-[3-chlor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02400002
  • Analog zu dem unter Beispiel 2 beschriebenen Verfahren wurden 500 mg (1.38 mmol, Reinheit 95%) der Verbindung aus Beispiel 84A und 290 mg (1.79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A zu 386 mg (57% d. Th., Reinheit 96%) der Titelverbindung umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in diesem Fall 14 h unter Rückfluss erhitzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.40-8.37 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.36 min, m/z = 469/471 [M+H]+.
  • Beispiel 207
  • 2-Chlor-4-{[5-methyl-3-(3-{4-[1-(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl}pyridin
    Figure 02410001
  • Ein Gemisch aus 450 mg (1.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A, 284 mg (1.75 mmol) 2-Chlor-4-(chlormethyl)pyridin und 166 mg (1.48 mmol) Kalium-tert.-butylat in 12 ml THF wurde über Nacht unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Man trennte die Phasen und extrahierte die wässrige Phase noch zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3). Nach Trocknen im Vakuum erhielt man 352 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.42-1.39 (m, 2H), 1.09 (s, breit, 2H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.48 min, m/z = 460/462 [M+H]+.
  • Beispiel 208
  • 2-Brom-4-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02410002
  • Analog zu dem unter Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden 1.05 g (4.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 87A mit 1.0 g (3.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A zu 0.71 g (45% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Reaktionsdauer betrug in diesem Fall 16 h.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.35 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.32 min, m/z = 480/482 [M+H]+.
  • Beispiel 209
  • N-Methyl-4-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-amin
    Figure 02420001
  • Analog zu dem unter Beispiel 24 beschriebenen Verfahren wurden 150 mg (0.344 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3 und 4.3 ml (34.4 mmol) einer 33%-igen Methylamin-Lösung in Ethanol zu 97 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Reaktionsdauer betrug in diesem Fall 3 h bei 140°C in einem Mikrowellengerät (initiale Einstrahlleistung 100 W).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.31-8.20 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.54 (d, 1H), 2.88 (d, 3H), 2.29 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 431 [M+H]+.
  • Beispiel 210
  • 2-Cyclopropyl-4-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02420002
  • Unter inerten Bedingungen wurde eine Lösung von 100 mg (0.208 mmol) der Verbindung aus Beispiel 208 und 12 mg (0.010 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in 2 ml wasserfreiem DMF mit 833 μl (0.416 mmol) einer 0.5 M Lösung von Cyclopropylzinkbromid in THF versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt worden war, wurde mit 3 Tropfen Wasser hydrolysiert und mit ca. 2 ml Ethanol verdünnt. Die so erhaltene Lösung wurde direkt mittels präparativer HPLC (Methode M) in ihre Komponenten aufgetrennt. Es wurden 68 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.39 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 6.86 (dd, 1H und s, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.40 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.03-0.94 (m, 4H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 442 [M+H]+.
  • Beispiel 211
  • 4-{4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}tetrahydro-2H-pyran-4-ol
    Figure 02430001
  • Zu 39 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A in 1.3 ml THF gab man bei 0°C 17 mg (0.15 mmol) Kalium-tert.-butylat hinzu, versetzte anschließend mit einer Lösung von 40 mg (max. 0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 88A in 1 ml THF und rührte das Gemisch über Nacht bei RT. Der Ansatz wurde danach am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Methode P). Das so erhaltene Produkt wurde durch nochmalige präparative HPLC (Methode R) nachgereinigt. Es wurden 13 mg (20% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.53 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.72 (d, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.43 (d, 2H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.25 min, m/z = 502 [M+H]+.
  • Beispiel 212
  • 2-{4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}propan-2-ol
    Figure 02430002
  • Analog zu dem unter Beispiel 211 beschriebenen Verfahren wurden 103 mg (0.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A und 113 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 89A zu 50 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.45 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.92 (d, 2H), 5.58 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.41 (s, 6H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.18 min, m/z = 459 [M+H]+.
  • B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
  • Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in vitro- und in vivo-Untersuchungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, nachgewiesen werden. Die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Substanzen kann beispielhaft illustriert werden durch in vitro-(Tumor-)Zellversuche und in vivo-Tumormodelle, wie sie weiter unten aufgeführt sind. Der Zusammenhang zwischen einer Hemmung der HIF-Transkriptionsaktivität und der Hemmung von Tumorwachstum ist durch zahlreiche in der Literatur beschriebene Untersuchungen belegt (vgl. z. B. Warburg, 1956; Semenza, 2007).
  • B-1. HIF-Luciferase-Assay:
  • HCT 116-Zellen wurden mit einem Plasmid stabil transfiziert, das einen Luciferase-Reporter unter der Kontrolle einer HIF-responsiven Sequenz enthielt. Diese Zellen wurden in Mikrotiterplatten ausgesät [20.000 Zellen/Kavität in RPMI 1640-Medium mit 10% fötalem Kälberserum (FKS) und 100 μg/ml Hygromycin]. Es wurde über Nacht unter Standardbedingungen inkubiert (5% CO2, 21% O2, 37°C, befeuchtet). Am anderen Morgen wurden die Zellen mit unterschiedlichen Konzentrationen der Testsubstanzen (0–10 μmol/L) in einer Hypoxiekammer (1% O2) inkubiert. Nach 24 h wurde Bright Glo-Reagenz (Fa. Promega, Wisconsin, USA) entsprechend den Vorschriften des Herstellers zugefügt, und nach 5 min wurde die Lumineszenz gemessen. Zellen, die unter Normoxie inkubiert wurden, dienten als Hintergrundkontrollen.
  • In der folgenden Tabelle sind für repräsentative Ausführungsbeispiele die IC50-Werte aus diesem Assay aufgeführt:
    Beispiel Nr. IC50 [nmol/L]
    24 1
    25 8
    29 10
    33 30
    68 10
    72 10
    79 4
    81 10
    94 20
    100 9
    121 0.4
    133 1.5
    134 2
    135 4
    166 2
    170 0.3
    171 0.4
    178 0.6
    180 1
    181 2
    182 2
    183 0.6
    184 2
    187 0.6
    188 1
    196 0.5
  • B-2. Suppression von HIF-Target-Genen in vitro:
  • Humane Bronchialkarzinom-Zellen (H460 und A549) wurden unter normoxischen Bedingungen sowie unter 1% Sauerstoffpartialdruck (siehe HIF-Luciferase-Assay) für 16 h mit variablen Konzentrationen der Testsubstanzen inkubiert (1 nM bis 10 μM). Aus den Zellen wurde die Gesamt-RNA isoliert, in cDNA umgeschrieben und in der Echtzeit-PCR die mRNA-Expression von HIF-Target-Genen analysiert. Bereits unter normoxischen Bedingungen, vor allem aber unter hypoxischen Bedingungen, erniedrigen aktive Testsubstanzen die mRNA-Expression der HIF-Target-Gene verglichen mit unbehandelten Zellen.
  • B-3. Humane Xenograft- und syngene Tumormodelle:
  • Humane Tumor-Xenograftmodelle in immundefizienten Mäusen und syngene Tumor-Mausmodelle wurden zur Substanzbewertung herangezogen. Dazu wurden Tumorzellen in vitro kultiviert und subkutan implantiert, oder es wurden Tumor-Xenotransplantatstückchen subkutan weitertransplantiert. Die Behandlung der Tiere erfolgte durch orale, subkutane oder intraperitoneale Therapie nach der Etablierung des Tumors. Die Wirksamkeit von Testsubstanzen wurde in Monotherapie und in Kombinationstherapie mit anderen pharmakologischen Wirksubstanzen analysiert. Außerdem wurde die tumorinhibitorische Potenz von Testsubstanzen an Tumoren fortgeschrittener Größe (ca. 100 mm2) charakterisiert. Der Gesundheitszustand der Tiere wurde täglich überprüft, und die Behandlungen erfolgten entsprechend den Tierschutzbestimmungen. Die Tumorfläche wurde mit Schublehren gemessen (Länge L, Breite B = kleinere Ausdehnung). Das Tumorvolumen wurde nach der Formel (L × B2)/2 berechnet. Die Hemmung des Tumorwachstums wurde am Ende des Versuches als T/C-Verhältnis der Tumorflächen bzw. Tumorgewichte und als TGI-Wert (tumor growth inhibition, berechnet nach der Formel [1 – (T/C)] × 100) bestimmt (T = Tumorgröße der behandelten Gruppe; C = Tumorgröße der unbehandelten Kontrollgruppe).
  • Der Einfluss von Testsubstanzen auf die Tumor-Gefäßarchitektur und den Blutfluss innerhalb des Tumors wurde mit Hilfe von Mikro-Computertomographie- und Mikro-Ultraschall-Untersuchungen anhand von behandelten und unbehandelten tumortragenden Mäusen identifiziert.
  • B-4. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und peroraler Gabe:
  • Die zu untersuchende Substanz wurde Tieren (z. B. Mäusen oder Ratten) intravenös als Lösung appliziert (z. B. in entsprechendem Plasma mit geringem DMSO-Zusatz oder in einem PEG/Ethanol/Wasser-Gemisch), die perorale Applikation erfolgte als Lösung (z. B. in Solutol/Ethanol/Wasser- oder PEG/Ethanol/Wasser-Gemischen) oder als Suspension (z. B. in Tylose) jeweils über eine Schlundsonde. Nach Substanzgabe wurde den Tieren zu festgelegten Zeitpunkten Blut entnommen. Dieses wurde heparinisiert, anschließend wurde daraus durch Zentrifugation Plasma gewonnen. Die Substanz wurde im Plasma über LC-MS/MS analytisch quantifiziert. Aus den so ermittelten Plasmakonzentration-Zeit-Verläufen wurden unter Verwendung eines internen Standards und mit Hilfe eines validierten Rechenprogramms die pharmakokinetischen Kenngrößen berechnet, wie AUC (Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve), Cmax (maximale Plasmakonzentration), T1/2 (Halbwertszeit), Vss (Verteilungsvolumen) und CL (Clearance) sowie die absolute und die relative Bioverfügbarkeit (i. v./p. o.-Vergleich bzw. Vergleich von Suspension zu Lösung nach p. o.-Gabe).
  • C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
  • 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
  • Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
  • Oral applizierbare Suspension:
  • Zusammensetzung:
  • 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
  • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
  • Herstellung:
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
  • Oral applizierbare Lösung:
  • Zusammensetzung:
  • 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
  • Herstellung:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
  • i. v.-Lösung:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z. B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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    • H. Harada et al. [0518]
    • H. Harada et al. [0520]

Claims (19)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 02500001
    in welcher entweder (a) der Ring
    Figure 02500002
    für einen Pyridyl-Ring und der Ring
    Figure 02500003
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 02500004
    worin # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02500005
    bezeichnen, oder (b) der Ring
    Figure 02500006
    für einen Phenyl-Ring und der Ring
    Figure 02510001
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 02510002
    worin # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02510003
    bezeichnen, stehen, der Ring
    Figure 02510004
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 02510005
    steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02520001
    und ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02520002
    bezeichnen, der Ring
    Figure 02520003
    für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring steht, R1 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, -OR6, -SR6, -S(=O)-R6, -S(=O)2-R6, -C(=O)-OR6, -C(=O)-OR6, -C(=O)-NR6R7, -S(=O)2-NR6R7, -NR6R8, -N(R6)-C(=O)-R7 und -N(R6)-S(=O)2-R7 steht, wobei (C1-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl und (C2-C6)-Alkinyl ihrerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Tri-(C1-C4)-alkylsilyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein können und Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl sowie die genannten Cycloalkyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können, und worin R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten, wobei (C1-C6)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können, und R8 Wasserstoff, Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet, wobei (C1-C6)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann und wobei Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl sowie die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und die genannten Heteroaryl-Gruppen bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, R2 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Trifluormethoxy steht, R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, R4 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Tri-(C1-C4)-alkylsilyl, -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=O)-R10, -N(R9)-C(=O)-OR10, -N(R9)-S(=O)2-R10, -C(=O)-OR9, -C(=O)-NR9R10, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)2-NR9R10, -S(=O)(=NH)-R9, -S(=O)(=NCH3)-R9, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=O)-R10, N(R9)-C(=O)-OR10, C(=O)-OR9, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann und wobei die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonylamino, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl und Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl sowie die genannten Heteroaryl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können, wobei die hierin genannten (C1-C4)-Alkyl-Substituenten und die hierin genannten (C1-C4)-Alkoxy-Substituenten ihrerseits mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, und worin R9 und R10 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl bedeuten, wobei (C1-C6)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können, oder R9 und R10 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, R5 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl und Hydroxy steht und n für die Zahl 0, 1 oder 2 steht, wobei im Fall, dass der Substituent R5 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher der Ring
    Figure 02560001
    für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen R1 und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an Ring-Kohlenstoffatome von
    Figure 02560002
    gebunden sind und der Ring
    Figure 02560003
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 02560004
    steht, worin *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02560005
    bezeichnet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher entweder (a) der Ring
    Figure 02560006
    für einen Pyridyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen R1 und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an Ring-Kohlenstoffatome dieses Pyridyl-Rings gebunden sind und der Ring
    Figure 02560007
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 02570001
    steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02570002
    bezeichnen, oder (b) der Ring
    Figure 02570003
    für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen R1 und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind und der Ring
    Figure 02570004
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 02570005
    steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und # die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02580001
    bezeichnen, der Ring
    Figure 02580002
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 02580003
    steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02580004
    und ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02580005
    bezeichnen, der Ring
    Figure 02580006
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 02580007
    steht, worin *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02580008
    bezeichnet, R1 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl, -OR6, -SR6, -S(=O)-R6, -S(=O)2-R6, -C(=O)-OR6, -C(=O)-NR6R7, -S(=O)2-NR6R7 und -NR6R8 steht, wobei (C1-C4)-Alkyl und (C2-C4)-Alkinyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Trimethylsilyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C3-C6)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können und Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl sowie die genannten Cycloalkyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können, und worin R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten, wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C6)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, und R8 Wasserstoff, Amino, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet, wobei (C1-C6)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und wobei Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl sowie die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und die genannten Heteroaryl-Gruppen bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, R2 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Trifluormethoxy steht, R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Cyano, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Tri-(C1-C4)-alkylsilyl, -OR9, -NR9R10, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NH)-R9, -S(=O)(=NCH3)-R9, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR9, -NR9R10, -N(R9)-C(=O)-R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und wobei die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, Mono-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl und Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl sowie die genannten Heteroaryl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl und (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können, wobei die hierin genannten (C1-C4)-Alkyl-Substituenten und die hierin genannten (C1-C4)-Alkoxy-Substituenten ihrerseits mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Mono-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, und worin R9 und R10 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl bedeuten, wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein können, oder R9 und R10 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein kann, R5 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor und Methyl steht und für die Zahl oder 1 steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher der Ring
    Figure 02610001
    mit den Substituenten R1 und R2 für einen Pyridyl-Ring der Formel
    Figure 02620001
    steht, worin § die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe bezeichnet, der Ring
    Figure 02620002
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 02620003
    steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02620004
    bezeichnen, der Ring
    Figure 02620005
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 02620006
    steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02620007
    und ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02620008
    bezeichnen, der Ring
    Figure 02620009
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 02630001
    steht, worin *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02630002
    bezeichnet, R1 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Oxetanyl, Tetrahydropyranyl, -OR6, -SR6, -S(=O)-R6, -S(=O)2-R6, -C(=O)-OR6, -C(=O)-NR6R7, -S(=O)2-NR6R7 und -NR6R8 steht, wobei (C1-C4)-Alkyl und (C2-C4)-Alkinyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyclopropyl und Cyclobutyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können und Oxetanyl und Tetrahydropyranyl ihrerseits mit Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein können und die genannten Cyclopropyl- und Cyclobutyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können, und worin R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten, wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyclopropyl und Cyclobutyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und R8 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet, wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und wobei Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl sowie die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy und die genannten Heteroaryl-Gruppen bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können, R2 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy steht, R3 für Methyl steht, R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR9, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NH)-R9, -S(=O)(=NCH3)-R9, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Oxo substituiert sein können, wobei der genannte (C1-C4)-Alkyl-Substituent und der (C1-C4)-Alkoxy-Substituent ihrerseits mit Hydroxy, Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl oder Dimethylaminocarbonyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, und worin R9 und R10 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten, wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C6)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, oder R9 und R10 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Acetyl und Propionyl substituiert sein kann, R5 für Fluor steht und n für die Zahl 0 oder 1 steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher der Ring
    Figure 02650001
    mit den Substituenten R1 und R2 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 02660001
    steht, worin § die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe bezeichnet, der Ring
    Figure 02660002
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 02660003
    steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02660004
    bezeichnen, der Ring
    Figure 02660005
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 02660006
    steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02660007
    und ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02660008
    bezeichnen, der Ring
    Figure 02660009
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 02670001
    steht, worin *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02670002
    bezeichnet, R1 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkinyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Oxetanyl, Tetrahydropyranyl, -OR6, -SR6, -S(=O)-R6, -S(=O)2-R6, -C(=O)-OR6, -C(=O)-NR6R7, -S(=O)2-NR6R7 und -NR6R8 steht, wobei (C1-C4)-Alkyl und (C2-C4)-Alkinyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyclopropyl und Cyclobutyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können und Oxetanyl und Tetrahydropyranyl ihrerseits mit Methyl, Ethyl, Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein können und die genannten Cyclopropyl- und Cyclobutyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können, und worin R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten, wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, Cyclopropyl und Cyclobutyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und R8 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet, wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und wobei Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl sowie die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy und die genannten Heteroaryl-Gruppen bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können, R2 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy steht, R3 für Methyl steht, R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR9, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NH)-R9, -S(=O)(=NCH3)-R9, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Oxo substituiert sein können, wobei der genannte (C1-C4)-Alkyl-Substituent und der (C1-C4)-Alkoxy-Substituent ihrerseits mit Hydroxy, Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Methylaminocarbonyl oder Dimethylaminocarbonyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, und worin R9 und R10 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten, wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C6)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, oder R9 und R10 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Acetyl und Propionyl substituiert sein kann, R5 für Fluor steht und n für die Zahl 0 oder 1 steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, in welcher der Ring
    Figure 02690001
    mit den Substituenten R1 und R2 für einen Pyridyl-Ring der Formel
    Figure 02700001
    steht, worin § die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe bezeichnet, der Ring
    Figure 02700002
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 02700003
    steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02700004
    bezeichnen, der Ring
    Figure 02700005
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 02700006
    steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02700007
    und ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02700008
    bezeichnen, der Ring
    Figure 02700009
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 02710001
    steht, worin *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02710002
    bezeichnet, R1 für Methyl oder die Gruppe -NR6R8 steht, worin R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl bedeutet, und R8 (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet, wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und wobei Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl sowie die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy und die genannte Heteroaryl-Gruppe bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Methyl steht, R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR9, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NH)-CH3, -S(=O)(=NH)-CF3, -S(=O)(=NCH3)-CH3, -S(=O)(=NCH3)-CF3, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Oxo substituiert sein können, wobei der genannte (C1-C4)-Alkyl-Substituent seinerseits mit Methoxy, Trifluormethoxy oder Ethoxy substituiert sein kann, und worin R9 und R10 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten, wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C6)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, oder R9 und R10 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Acetyl und Propionyl substituiert sein kann, R5 für Fluor steht und n für die Zahl 0 oder 1 steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  7. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3 oder 5, in welcher der Ring
    Figure 02730001
    mit den Substituenten R1 und R2 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 02730002
    steht, worin § die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe bezeichnet, der Ring
    Figure 02730003
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 02730004
    steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02730005
    bezeichnen, der Ring
    Figure 02730006
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 02730007
    steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02740001
    und ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02740002
    bezeichnen, der Ring
    Figure 02740003
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 02740004
    steht, worin *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02740005
    bezeichnet, R1 für Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Methoxy, Ethoxy, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Isopropylsulfonyl oder die Gruppe -C(=O)-NR6R7 steht, worin R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten, wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl und Cyclobutyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Methyl steht, R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR9, -SR9, -S(=O)-R9, -S(=O)2-R9, -S(=O)(=NH)-CH3, -S(=O)(=NH)-CF3, -S(=O)(=NCH3)-CH3, -S(=O)(=NCH3)-CF3, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR9, -NR9R10, -C(=O)-NR9R10, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Oxo substituiert sein können, wobei der genannte (C1-C4)-Alkyl-Substituent seinerseits mit Methoxy, Trifluormethoxy oder Ethoxy substituiert sein kann, und worin R9 und R10 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten, wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C6)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, oder R9 und R10 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Acetyl und Propionyl substituiert sein kann, R5 für Fluor steht und n für die Zahl 0 oder 1 steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  8. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten.
  9. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs- oder Tumorerkrankungen.
  10. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Arrhythmie, Schlaganfall, pulmonaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen von Niere und Lunge, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, rheumatischer Arthritis und der Chugwash-Polyzythämie.
  11. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs- oder Tumorerkrankungen.
  12. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Arrhythmie, Schlaganfall, pulmonaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen von Niere und Lunge, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, rheumatischer Arthritis und der Chugwash-Polyzythämie.
  13. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
  14. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen.
  15. Arzneimittel nach Anspruch 13 oder 14 zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs- oder Tumorerkrankungen.
  16. Arzneimittel nach Anspruch 13 oder 14 zur Behandlung und/oder Prävention von ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Arrhythmie, Schlaganfall, pulmonaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen von Niere und Lunge, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, rheumatischer Arthritis und der Chugwash-Polyzythämie.
  17. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs- oder Tumorerkrankungen in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 13 bis 15 definiert.
  18. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Arrhythmie, Schlaganfall, pulmonaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen von Niere und Lunge, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, rheumatischer Arthritis und der Chugwash-Polyzythämie in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 13, 14 und 16 definiert.
  19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I-F)
    Figure 02770001
    in welcher der Ring E sowie R3, R4, R5, R6, R8 und n jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 7 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N'-Hydroxyamidin der Formel (VIII)
    Figure 02770002
    in welcher der Ring E sowie R4, R5 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, zunächst entweder [A] mit einer Pyrazolcarbonsäure der Formel (XXVI)
    Figure 02770003
    in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat, zu einem 1,2,4-Oxadiazol-Derivat der Formel (XXVII)
    Figure 02780001
    in welcher der Ring E sowie R3, R4, R5 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert und dieses dann in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (XXVIII)
    Figure 02780002
    in welcher Y1 für Chlor, Brom oder Iod steht und X für Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht, zu einer Verbindung der Formel (XXIX)
    Figure 02780003
    in welcher der Ring E sowie R3, R4, R5, n und Y1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, alkyliert oder [B] mit einer Pyrazolcarbonsäure der Formel (XXX)
    Figure 02790001
    in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat und Y1 für Chlor, Brom oder Iod steht, zu der Verbindung der Formel (XXIX)
    Figure 02790002
    in welcher der Ring E sowie R3, R4, R5, n und Y1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert und anschließend die so erhaltene Verbindung der Formel (XXIX) gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase mit einer Verbindung der Formel (XII)
    Figure 02790003
    in welcher R6 und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
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