TW201311646A - ３－（氟乙烯基）吡唑類及其用途 - Google Patents
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Abstract
本申請案係關於新穎的3-(氟乙烯基)吡唑衍生物、其製備方法、其用於治療及/或預防疾病之用途及其用於製備藥劑供治療及/或預防疾病之用途，特別是用於治療及/或預防過度增生及血管生成疾病以及從代謝適應至缺氧狀態產生的彼等疾病。此治療可以作為單獨治療或結合其他藥劑或其他醫療措施進行。
Description
本申請案係關於新穎的3-(氟乙烯基)吡唑衍生物、其製備方法、其用於治療及/或預防疾病之用途及其用於製備藥劑供治療及/或預防疾病之用途，特別是用於治療及/或預防過度增生及血管生成疾病以及從代謝適應至缺氧狀態產生的彼等疾病。此治療可以作為單獨治療或結合其他藥劑或其他醫療措施進行。
癌症是最多樣組織的失控細胞生長之結果。在許多情形中，新的細胞穿透進入現有的組織(侵入性生長)，或其轉移至遠端的器官。癌症發生在很多種器官且經常具有疾病之特定組織科目。因此，癌症是一個通用的名詞其描述不同器官、組織及細胞種類之大部分經定義的疾病。
在2002年，世界上有四百四十萬人經診斷罹患乳房、腸、卵巢、肺或前列腺之腫瘤疾病。同年，約二百五十萬人死亡經認為是這些疾病之後果(Globocan 2002 Report)。單獨在美國，在2005年有超過一百二十五萬個新的病例且從癌症預期超過500,000人死亡。大部分這些新的病例是與腸(~100,000)、肺(~170,000)、乳房(~210,000)及前列腺(~230,000)之癌症相關。未來10年估計再增加約15%的癌症(American Cancer Society,
Cancer Facts and Figures 2005)。
早期階段的腫瘤可能可以藉由手術及放射性醫療措施而移除。轉移的腫瘤原則上只能藉由化療而緩和地治療。在此之目標是達到改進生活品質及延長生命之最適化組合。
化療經常是細胞毒性藥劑的組合所組成。大部分這些物質是其作用機制與微管蛋白結合、或其是與核酸的形成及處理相互作用的化合物。最近，這些也包括酶抑制劑，其與表遺傳學的DNA改良或細胞週期進程相互作用(例如組織蛋白去乙醯酶抑制劑、極光激酶抑制劑)。因為這些醫療是有毒性，最近增加的焦點是在標靶治療其中特定的處理限定在細胞中而沒有高毒性負擔。這些特別包括抑制受體與訊號傳輸分子之磷酸化的激酶抑制劑。這些的一個實例是伊馬替尼(imatinib)，其非常成功地用於治療慢性髓細胞性白血病(CLM)及胃腸道間質瘤(GIST)。其他實例是阻滯EGFR激酶及HER2之物質，例如厄洛替尼(erlotinib)，及VEGFR激酶抑制劑，例如索拉非尼(sorafenib)及舒尼替尼(sunitinib)，其是用在腎細胞癌、肺癌及GIST之末期階段。
大腸癌病人之預期壽命藉由使用直接對抗VEGF之抗體而成功地延長。貝伐單抗(Bevacizumab)抑制血管生長，其阻止腫瘤之迅速擴張因為此需要連接至血管系統用於連續功能性供應及丟棄。
血管生成的一個刺激是缺氧，因為失控地生長而血液供應不當，使其一次又一次隨著實體腫瘤發生。如果缺少氧氣，細胞轉換其代謝從氧化性磷酸化成為糖解使得細胞中的ATP量安定化。此進程藉由轉錄因子而控制，其係取決於細胞中的氧氣含量而向上調整。稱為「缺氧誘發的因子(HIF)」之此轉錄因子，通常藉由快速降解而在轉錄後移除並防止轉錄成細胞核。此係藉由酶脯胺酸脫氫酶及FIH(「抑制HIF的因子」)將氧可降解域(ODD)中的兩個脯胺酸單元及C端附近的天門冬胺酸單元羥基化而進行。脯胺酸單元經改良後，HIF可以藉由Hippel-Lindau蛋白質(泛素-E3-連接酶複合體之一部份)之介入經由蛋白酶體設備而降解(Maxwell,Wiesener et al.,1999)。在氧氣不足的情況中，不會發生降解且蛋白質向上調節並導致轉錄或阻止許多(超過100)其他蛋白質的轉錄(Semenza and Wang,1992；Wang and Semenza,1995)。
轉錄因子HIF是藉由調節α-次單元及組成性存在的β-次單元而形成(ARNT，芳基烴受體核轉運蛋白)。α-次單元有1α、2α及3α之三種不同的物種，最後一種寧可被假定為一種抑制體(Makino,Cao et al.,2001)。HIF次單元是bHLH(鹼性螺旋環螺旋)蛋白質，其經由其HLH及PAS(Per-Arnt-Sim)域而二聚化，此開始其轉錄活性(Jiang,Rue et al.,1996)。
在最重要的腫瘤實體中，HIF1α蛋白質之過度表達
是與增加血管密度及增強的VEGF表達相關(Hirota and Semenza,2006)。同時葡萄糖代謝改變成糖解，且Krebs循環降低而有利於細胞單元之生產。此也意味脂肪代謝之改變。此變化似乎保證腫瘤之生存。相反地，如果HIF之活性現經抑制，腫瘤的發展可以因此被抑制。這已經在多個實驗模式中被觀察到(Chen,Zhao et al.,2003；Stoeltzing,McCarty et al.,2004；Li,Lin et al.,2005；Mizukami,Jo et al.,2005；Li,Shi et al.,2006)。藉由HIF控制的代謝之特定抑制劑因此合適作為腫瘤醫療劑。
本發明之目的因此是提供新穎的化合物其作為轉錄因子HIF的轉錄作用之抑制劑且可以用於治療及/或預防疾病，特別是過度增生及血管生成疾病，例如癌症。
WO 2005/030121-A2及WO 2007/065010-A2描述某些吡唑衍生物用於抑制在腫瘤細胞中表達HIF及HIF-調節的基因之合適性。WO 2008/141731-A2、WO 2010/054762-A1、WO 2010/054763-A1及WO 2010/054764-A1描述某些雜芳基取代之吡唑衍生物作為HIF調節通道之抑制劑用於治療癌症。
EP 1 310 485-A1描述經二取代之雜芳基化合物作為TGFβ抑制劑用於治療纖維化。WO 2008/097538-A1描述某些2-苯基乙烯基取代之雜芳基化合物用於治療阿茲海默氏症。WO 2009/121623-A2宣稱1,3-二取代的吡咯及吡唑類用於治療肌肉營養不良症之用途。
本發明提供通式(I)之化合物
其中兩個R1A及R1B中的一個代表氟且另一個代表氫，Ar與取代基R2代表下式之苯基或吡啶基環
其中*代表連接至相鄰CH2基的點，R2 代表氫或選自鹵基、氰基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C3-C6)-環烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C6)-環烷氧基、(C1-C4)-烷氧羰基、(C1-C4)-烷基磺醯基、-NR5R6及-C(=O)-NR5R6之取代基，其中(C1-C6)-烷基本身可經氟取代至多三次及經選自羥基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基羰基氧基及(C3-C6)-環烷基之相同或不同的基團取代至多兩次，且提到的環烷基本身可經選自氟、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、羥基、羥基甲基、(C1-C4)-烷氧基及(C1-C4)-烷基羰基氧基之相同或不同的基團取代至多兩次，
且其中R5及R6彼此獨立地代表氫、(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基，或R5及R6是彼此連接並與和其連結的氮原子一起形成4-6員雜環基其可含有一個選自N、O、S及S(O)2的其他雜原子且其可經選自氟、氰基、羥基、(C1-C4)-烷氧基、酮基、(C1-C4)-烷基及(C3-C6)-環烷基之相同或不同的取代基取代至多兩次，其中(C1-C4)-烷基本身可經氟取代至多三次，R3 代表選自鹵基、氰基、五氟硫基、三-(C1-C4)-烷基矽烷基、(C1-C6)-烷基、-NR7R8、-OR8、-SR8、-S(O)2-R8、(C3-C6)-環烷基及4-至6-員雜環基之取代基，其中(C1-C6)-烷基本身可經選自胺基、-NR7R8、羥基、-OR8、C3-C6)-環烷基及4-至6-員雜環基的基團取代以及經氟取代至多六次，且提到的環烷基及雜環基本身可經選自氟、(C1-C4)-烷基、三氟甲基、羥基及(C1-C4)-烷氧基之相同或不同的取代基取代至多兩次，且其中R7 代表氫或(C1-C4)-烷基，且
R8 代表(C1-C6)-烷基或(C3-C6)-環烷基，其中(C1-C6)-烷基本身可經選自羥基、(C1-C4)-烷氧基、-NR9R10及-C(=O)-NR9R10的基團取代以及經氟取代至多三次，其中R9及R10彼此獨立地代表氫或(C1-C4)-烷基或彼此連接並與和其連結的氮原子一起形成吡咯啶、六氫吡啶或嗎福啉環，且A 代表N或C-R4，其中R4 代表氫、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基或甲氧基，及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
根據本發明之化合物是式(I)之化合物及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物，在下面提到的化學式之式(I)中包括的化合物及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物，以及在下面作為工作實例提到的式(I)之化合物及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物，其中包括在式(I)及在下面提到的化合物不是已經是鹽類、、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
根據本發明之化合物取決於其結構而可以存在不同的立體異構物形式，也就是組態異構物或隨意地構形異構物(對掌異構物及/或非對掌異構物，包括旋轉對映異構物之情形)之形式。本發明因此包括對掌異構物及非對掌異構物以及其特定的混合物。立體異構性一致的成份可以在已知的方法中從此對掌異構物及/或非對掌
異構物之混合物分離；其中較宜使用層析法，特別是在非對掌或對掌相上的HPLC層析法。
當根據本發明之化合物可以出現互變異構物形式時，本發明包括全部的互變異構物形式。
本發明也包括根據本發明化合物之全部合適的同位素變化。根據本發明化合物之同位素變化在此係指化合物其中在根據本發明化合物中的至少一個原子經相同原子序但是異於自然中常見或主要出現的質量數之不同質量數的其他原子交換。可以摻混至根據本發明化合物中的同位素之實例是彼等氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。根據本發明化合物之特定的同位素變化，尤其是彼等其中一或多個放射性同位素經摻混，可能有利於例如作用機制之檢查或體內活性化合物之分布；由於相對容易的製備性及偵測性，尤其是經3H或14C同位素標示的化合物合適於此目的。此外，摻混同位素例如氘，因為化合物之較大的代謝安定性，可以導致特定的醫療效益，例如延長在體內的半衰期或減少所需的活性劑量；根據本發明化合物之此改良可以因此在部份情形中也構成本發明之較佳具體實施例。根據本發明之化合物的同位素變化一般可以經由使用從事此項技藝者已知的方法製備，例如經由下面描述的方法及工作實例中描述的方法，經由使用其中的特定試劑及/
或起始化合物之對應的同位素改良。
較佳的鹽在本發明中是根據本發明之化合物在生理上可接受的鹽類。也包括鹽類其本身不合適於醫藥用途，但是可以例如用於分離或純化根據本發明之化合物。
根據本發明之化合物在生理上可接受的鹽類包括無機酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、醋酸、三氟醋酸、丙酸、乳酸、九十酸、蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸及苯甲酸之鹽類。
根據本發明之化合物在生理上可接受的鹽類也包括傳統鹼之鹽類，較宜是例如鹼金屬鹽類(例如鈉及鉀鹽)、鹼土金屬鹽類(例如鈣及鎂鹽)及衍生自氨或含有1至16個碳原子的有機胺之銨鹽，例如且較宜是乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基胺基乙醇、二乙基胺基乙醇、普魯卡因、二環己胺、二苄胺、N-甲基嗎福啉、N-甲基六氫吡啶、精胺酸、賴胺酸及1,2-乙二胺。
溶劑化物在本發明中是描述根據本發明之化合物的彼等形式其經由與溶劑分子配位而形成固體或液體狀態之複合物。水合物是溶劑化物的一種特定形式，其中與水發生配位。水合物是本發明之較佳溶劑化物。
包含在根據本發明化合物中的吡啶基環及三級環狀胺基之N-氧化物同樣也包括在本發明內。
本發明也包括根據本發明化合物之前藥。「前藥」一詞在此係指化合物其本身可以是生物活性或沒有活性，但是其在體內駐留期間可以轉化(例如代謝或水解)成根據本發明之化合物。
在本發明中，取代基具有下面的意義，除非另外說明：
(C1-C6)-烷基及(C1-C4)-烷基在本發明中分別代表含有1至6及1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基。較宜是含有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基。這些可舉例且較宜的是：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、正己基、2-己基及3-己基。
三-(C1-C4)-烷基矽烷基在本發明中代表含有三個相同或不同的直鏈或支鏈烷基之矽烷基，各烷基含有1至4個碳原子。這些可舉例且較宜的是：三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基及三異丙基矽烷基。
(C1-C4)-烷基磺醯基在本發明中代表含有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基其經由磺醯基[-S(=O)2-]連接至分子之其他部份。這些可舉例且較宜的是：甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基及第三丁基磺醯基。
(C1-C4)-烷基羰基在本發明中代表含有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷基其經由羰基[-C(=O)-]連接至分子之其他部份。這些可舉例且較宜的是：乙醯基、丙醯
基、正丁醯基、異丁醯基、正戊醯基及三甲基乙醯基。
(C1-C4)-烷基羰基氧基在本發明中代表含有直鏈或支鏈烷基羰基取代基之氧基其在烷基含有1至4個碳原子並經由羰基連接至氧原子。這些可舉例且較宜的是：乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、正戊醯氧基及三甲基乙醯氧基。
(C2-C6)-烯基在本發明中代表含有2至6個碳原子及一個雙鍵之直鏈或支鏈烯基。較宜是含有2至4個碳原子之直鏈或支鏈烯基。這些可舉例且較宜的是：乙烯基、正丙-1-烯-1-基、烯丙基、異丙烯基、2-甲基-2-丙烯-1-基、正丁-1-烯-1-基、正丁-2-烯-1-基、正丁-3-烯-1-基、正戊-2-烯-1-基、正戊-3-烯-1-基、正戊-4-烯-1-基、3-甲基丁-2-烯-1-基及4-甲基戊-3-烯-1-基。
(C1-C6)-烷氧基及(C1-C4)-烷氧基在本發明中分別代表含有1至6個及1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。較宜是含有1至4個碳原子之直鏈或支鏈烷氧基。這些可舉例且較宜的是：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基及3-己氧基。
(C1-C4)-烷氧基羰基在本發明中代表含有1至4個碳原子之直鏈烷氧基其經由羰基[-C(=O)-]連接至氧原子，至分子之其他部份。這些可舉例且較宜的是：甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰
基及第三丁氧羰基。
(C3-C6)-環烷基在本發明中代表含有3至6個環碳原子之單環飽和的環烷基。這些可舉例且較宜的是：環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
(C3-C6)-環烷氧基在本發明中代表含有3至6個環碳原子之單環飽和的環烷氧基。這些可舉例且較宜的是：環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基及環己氧基。
4-至6-員雜環基在本發明中代表總計含有4至6個環碳原子之單環飽和的雜環基，其含有一或兩個選自N、O、S及S(O)2的環雜原子，並經由環碳原子或隨意的環氮原子連接。較宜是含有選自N及O的環雜原子之4-或5-員雜環基及含有一或兩個選自N及O的環雜原子之6-員雜環基。以下面是可以舉例者：氮雜環丁烷基、環氧丙烷基、噻四環基、吡咯啶基、吡唑啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、1,1-二環氧化四氫噻吩基、1,3-唑啶基、1,3-噻唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、1,3-二氧六環基、1,4-二氧六環基、嗎福啉基、硫嗎福啉基及1,1-二環氧化硫嗎福啉基。較宜是氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡基、四氫哌喃基及嗎福啉基。
鹵基在本發明中包括氟、氯、溴及碘。較宜是氯、氟或溴，且特別較宜是氟或氯。
酮基取代基在本發明中代表一氧原子，其係經由雙鍵連接至碳原子。
在本發明中，出現一次以上的全部基團是彼此獨立地定義。如果在根據本發明化合物中的基團是經取代，該基團可以是經單-或多取代，除非另外說明。較宜是經一、二或三個相同或不同的取代基取代。特別較宜是經一或兩個相同或不同的取代基取代。非常特別較宜是經一個取代基取代。
在本發明中，較宜是式(I)化合物其中兩個R1A及R1B中的一個代表氟且另一個代表氫，Ar與取代基R2代表下式之苯基或吡啶基環
其中*表示連接至相鄰CH2基的點，R2 代表選自氯、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-環烷基、甲氧基、乙氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、-NR5R6及-C(=O)-NR5R6之取代基，其中(C1-C4)-烷基可經選自羥基、乙醯氧基、環丙基及環丁基的基團取代以及經氟取代至多三次，且
(C3-C6)-環烷基及環丙基與環丁基本身可經選自氟、甲基、三氟甲基、羥基、羥基甲基、甲氧基及乙醯氧基的相同或不同的取代基取代至多兩次，且其中R5 代表氫或甲基，R6 代表氫或(C1-C4)-烷基，或R5及R6是彼此連接並與和其連結的氮原子一起形成4-6員雜環基其可含有一個選自N、O及S的其他雜原子且其可經選自氰基、羥基、甲氧基、乙氧基、(C1-C4)-烷基、環丙基及環丁基之取代基取代，其中(C1-C4)-烷基本身可經氟取代至多三次，R3 代表選自五氟硫基、三甲基矽烷基、(C1-C6)-烷基、-OR8、-SR8、(C3-C6)-環烷基及4-至6-員雜環基之取代基，其中(C1-C6)-烷基本身可經羥基或-OR8取代以及經氟取代至多六次，且(C3-C6)-環烷基及4-至6-員雜環基本身可經選自氟、甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基及乙氧基之相同或不同的取代基取代至多兩次，且其中R8 代表(C1-C4)-烷基其可經選自羥基、甲氧基及乙氧基的基團取代以及經氟取代至多三次，
且A 代表N或C-R4，其中R4 代表氫、氟或氯，及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
本發明之一個特定的具體實施例包括式(I)化合物其中R1A 代表氟，且R1B 代表氫，及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
本發明之另一個特定的具體實施例包括式(I)化合物其中R1A 代表氫，且R1B 代表氟，及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
本發明之另一個特定的具體實施例包括式(I)化合物其中Ar與取代基R2代表下式之苯基或吡啶基環
其中*表示連接至相鄰CH2基的點，及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
本發明之另一個特定的具體實施例包括式(I)化合物其中A 代表C-R4，其中R4 代表氫或氟，及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
在本發明中，特別較宜是式(I)化合物其中R1A 代表氟，R1B 代表氫，Ar與取代基R2代表下式之苯基或吡啶基環
其中*表示連接至相鄰CH2基的點，R2 代表選自(C1-C4)-烷基、環丙基、環丁基、-NR5R6及-C(=O)-NR5R6之取代基，其中(C1-C4)-烷基本身可經選自羥基、乙醯氧基、環丙基及環丁基之基團取代以及經氟取代至多三次，且提到的環丙基及環丁基本身可經選自羥基、羥基甲基及乙醯氧基之基團取代，且其中
R5 代表氫，R6 代表(C1-C4)-烷基，或R5及R6是彼此連接並與和其連結的氮原子一起形成4-6員雜環基其可含有一個選自N及O的其他雜原子且其可經選自氰基、羥基、(C1-C4)-烷基及環丙基之取代基取代，其中(C1-C4)-烷基本身可經氟取代至多三次，R3 代表選自三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、五氟硫基、三甲基矽烷基、(C1-C4)-烷基、環丙基、環丁基、環己基、氧雜環丁-3-基及四氫-2H-嚝喃-4-基之基團，其中(C1-C4)-烷基本身可經羥基取代以及經氟取代至多六次，且環丙基、環丁基、環己基、氧雜環丁基及四氫哌喃基本身可經氟或三氟甲基取代，且A 代表C-R4，其中R4 代表氫或氟，及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
在本發明中，也特別較宜是式(I)化合物其中R1A 代表氫，R1B 代表氟，
Ar與取代基R2代表下式之苯基或吡啶基環
其中*表示連接至相鄰CH2基的點，R2 代表選自(C1-C4)-烷基、環丙基、環丁基、-NR5R6及-C(=O)-NR5R6之取代基，其中(C1-C4)-烷基本身可經選自羥基、乙醯氧基、環丙基及環丁基之基團取代以及經氟取代至多三此，且提到的環丙基及環丁基本身可經選自羥基、羥基甲基及乙醯氧基的基團取代，且其中R5 代表氫，R6 代表(C1-C4)-烷基，或R5及R6是彼此連接並與和其連結的氮原子一起形成4-6員雜環基其可含有一個選自N及O的其他雜原子且其可經選自氰基、羥基、(C1-C4)-烷基及環丙基之取代基取代，其中(C1-C4)-烷基本身可經氟取代至多三次，R3 代表選自三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、五氟硫基、三甲基矽烷基、(C1-C4)-烷基、環丙基、環丁
基、環己基、氧雜環丁-3-基及四氫-2H-哌喃-4-基之取代基，其中(C1-C4)-烷基本身可經羥基取代以及經氟取代至多六次，且環丙基、環丁基、環己基、氧雜環丁基及四氫哌喃基本身可經氟或三氟甲基取代，且A 代表C-R4，其中R4 代表氫或氟，及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
在本發明中，非常特別較宜是式(I)化合物其中R1A 代表氟，R1B 代表氫，Ar與取代基R2代表下式之苯基或吡啶基環
其中*表示連接至相鄰CH2基的點，R2 代表-NR5R6，其中R5 代表氫，R6 代表甲基或乙基，或
R5及R6是彼此連接並與和其連結的氮原子一起形成下式經取代之雜環基
其中**表示連接至Ar環的點，或R2 代表下式經取代之異丙基、異丁基或環丙基
其中**表示連接至Ar環的點，R3 代表三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲基硫烷基、五氟硫基、三甲基矽烷基、第三丁基或下式之基團
其中#表示連接至相鄰環的點，
且A 代表C-R4，其中R4 代表氫或氟，及其鹽類、溶劑化物及鹽類之溶劑化物。
在基團的各組合或較佳組合中特別指出的基團定義是根據需要更換，不論是基團指出的特定組合以及基團的其他組合之定義。二或多個上述較佳範圍之組合是非常特別較宜。
本發明還提供一種用於製備根據本發明的式(I)化合物之方法，其特徵之一是[A-1]氟化式(II)之吡唑基甲基苯并噻唑基碸
其中Ar及R2具有上面提供之意義，在惰性溶劑中及在鹼存在下與式(III)之醛反應
其中A及R3具有上面提供之意義，得到根據本發明式(I-A)之化合物
其中A、Ar、R2及R3具有上面提供之意義，或[A-2]首先氟化式(IV)之吡唑基甲基苯并噻唑基碸
其中PG 代表合適的保護基例如四氫-2H-哌喃-2-基，在惰性溶劑中及在鹼存在下與式(III)之醛反應
其中A及R3具有上面提供之意義，得到式(V)化合物
其中A、PG及R3具有上面提供之意義，隨後經由傳統的方法移除保護基PG且所得的式(VI)之吡唑衍生物
其中A及R3具有上面提供之意義，隨後在惰性溶劑中及在鹼存在下用式(VII)之化合物烷基化
其中Ar及R2具有上面提供之意義，且X 代表釋離基例如氯、溴、碘、甲磺醯基、三氟甲基磺醯基或甲苯磺醯基，得到根據本發明式(I-A)之化合物
其中A、Ar、R2及R3具有上面提供之意義，或[B-1]式(VIII)之氟化的芳基甲基苯并噻唑基碸
其中A及R3具有上面提供之意義，
在惰性溶劑中及在鹼存在下與式(IX)之吡唑醛反應
其中Ar及R2具有上面提供之意義，得到根據本發明式(I-B)之化合物
其中A、Ar、R2及R3具有上面提供之意義，或[B-2]式(VIII)之氟化的芳基甲基苯并噻唑基碸
其中A及R3具有上面提供之意義，在惰性溶劑中及在鹼存在下先與式(X)經保護之吡唑醛反應
其中PG 代表合適的釋離基例如四氫-2H-哌喃-2-基，
得到式(XI)化合物
其中A、PG及R3具有上面提供之意義，隨後經由傳統的方法移除保護基PG且所得的式(XII)之吡唑衍生物
其中A及R3具有上面提供之意義，隨後在惰性溶劑中及在鹼存在下用式(VII)之化合物烷基化
其中Ar及R2具有上面提供之意義，且X 代表釋離基例如氯、溴、碘、甲磺醯基、三氟甲基磺醯基或甲苯磺醯基，得到根據本發明式(I-B)之化合物
其中A、Ar、R2及R3具有上面提供之意義，且在此方法中所得的式(I-A)或(I-B)之化合物是隨意地分離成其對掌異構物及/或非對掌異構物及/或用合適的(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸轉化成其溶劑化物、鹽類及/或溶劑化物之鹽類。
方法步驟(II)+(III)→(I-A)、(IV)+(III)→(V)、(VIII)+(IX)→(I-B)及(VIII)+(X)→(XI)是使用文獻中在「改良的Julia烯化(modified Julia olefination)」意義下之已知方法進行[見P.R.Blakemore,J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,2563-2585(2002)；E.Pfund et al.,J.Org.Chem.72,7871-7877(2007)]。這些反應之合適溶劑特別是醚類例如乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷或雙(2-甲氧基乙基)醚。較宜作為鹼使用的是非親核性鹼金屬醯胺化物例如二異丙基醯胺鋰(LDA)或雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、鈉或鉀(Li-,Na-,K-HMDS)、或強三級胺鹼例如1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)；較宜是雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰。此反應通常是在從-30℃至+25℃的溫度範圍進行，較宜在從0℃至+10℃。
在化合物(IV)及(X)中的合適暫時性吡唑保護基PG是例如四氫-2H-哌喃-2-基(THP)、苯基磺醯基、對甲苯基磺醯基或第三丁氧羰基(Boc)。這些保護基之添加及移除通常是經由慣用的方法進行[見例如T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999]。較宜使用四氫哌喃基(THP)。其在方法步驟(V)→(VI)及(XI)→(XII)中的移除較宜是藉助在惰性溶劑例如1,4-二烷中的無水氯化氫進行。
方法步驟(VI)+(VII)→(I-A)及(XII)+(VII)→(I-B)的合適惰性溶劑是例如醚類例如乙醚、二異丙醚、甲基第三丁基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷或雙(2-甲氧基乙基)醚、烴類例如苯、甲苯、二甲苯、乙苯、戊烷、己烷、環己烷或礦物油餾份、或雙極性非質子溶劑例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺DMA)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基丙烯尿素(DMPU)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)。也可能使用上述溶劑之混合物。較宜使用四氫呋喃或1,4-二烷。
方法步驟(VI)+(VII)→(I-A)及(XII)+(VII)→(I-B)的合適鹼特別是鹼金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、鹼金屬醇鹽例如第三丁醇鈉或第三丁醇鉀、鹼金屬氫化物例如氫化鈉或氫化鉀、或鹼金屬醯胺化物例如二異丙基醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三
甲基矽烷基)氨化鈉或雙(三甲基矽烷基)氨化鉀。較宜使用第三丁醇鉀。有利於添加烷基化觸媒，例如溴化鋰、碘化鈉或碘化鉀、溴化四正丁基銨或氯化苄基三乙基銨。該反應通常是在從-20℃至+100℃的溫度範圍進行，較宜在從0℃至+65℃。
所提到的反應可以在大氣壓力、升壓或減壓下進行(例如從0.5至5巴)；通常，該反應是在大氣壓力下進行。
根據本發明之其他式(I)化合物，如果得當時，也可以藉由轉化個別基團及取代基之官能基而製備，特別是列在R2及R3，在此經由上述方法所得的其他式(I)化合物或其前驅物是作為起始物質使用。這些轉化是藉由從事此項技藝者已知的慣用方法進行並包括反應例如親核性或親電性取代反應、過渡金屬催化的偶合反應(例如Ullmann或Buchwald-Hartwig反應)、添加有機金屬化合物(例如Grignard化合物或有機鋰化合物)至羰基化合物、氧化及還原反應、氫化、烷基化、醯基化、磺醯基化、胺基化、羥基化、形成腈化物、羧酸酯類及甲醯胺類、酯解離及氫解以及暫時性保護基之引入與移除。
如果得當時，製備根據本發明式(I)之化合物也可能經由引入上述方法變化中的起始物質，代替取代基R2及/或R3，原先不包含在各R2及R3意義範圍中的其他官能基，其隨後經由從事此項技藝者已知的轉化方法(在上面舉例方法中所列者)而轉換成各取代基R2及
R3。作為R2及/或R3的「前驅物」之此官能基的實例是例如硝基、羥基、甲磺酸酯基、三氟甲基磺酸酯基、甲醯基、烷基羰基、羥基羰基及烷氧基羰基[其及其製備，詳細敘述於下面實驗部份的工作實例及其前驅物]。
製備式(II)、(IV)及(VIII)之α-氟化的苯并噻唑碸可以藉由使式(XIII)化合物
其中M 代表下式之基團
其中##表示連接至CH2的點且A、Ar、PG、R2及R3各具有上面提供之意義，且Y 代表一釋離基例如氯、溴、碘、甲磺醯基、三氟甲基磺醯基或甲苯磺醯基，在惰性溶劑中與2-巰基-1,3-苯并噻唑(XIV)之鈉鹽反應，
得到式(XV)化合物
其中M具有上面提供之意義，然後用過氧化物或過酸氧化而得到式(XVI)之碸衍生物
其中M具有上面提供之意義，並在用鹼α-去質子化後，用合適的氟化劑例如N-氟苯磺醯亞胺轉化成式(XVII)化合物
其中M具有上面提供之意義。
反應序列(XIII)+(XIV)→(XV)→(XVI)→(XVII)是類似於文獻中描述用於製備氟-取代之苯并噻唑碸的方法進行[見例如P.R.Blakemore,J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,2563-2585(2002)；E.Pfund et al.,J.Org.Chem.72,7871-7877(2007)，及列在其中的其他文獻]。
反應(XIII)+(XIV)→(XV)之合適的惰性溶劑特別是雙極性非質子溶劑例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、二甲亞碸(DMSO)、N,N'-二甲基丙烯尿素(DMPU)或N-甲基吡咯啶酮(NMP)；較宜使用N,N-二甲基甲醯胺。
方法步驟(XV)→(XVI)之合適的氧化劑是過酸例如過氧醋酸或間-氯過氧苯甲酸(mCPBA)、過氧化物例
如過氧化氫，隨意地存在鉬(VI)或鎢(VI)觸媒，或過鹽例如oxone®或過錳酸鉀；較宜使用間-氯過氧苯甲酸。
化合物(XVI)之α-去質子化的合適鹼是非親核性鹼例如第三丁醇鈉或第三丁醇鉀、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰、雙(三甲基矽烷基)氨化鈉或雙(三甲基矽烷基)氨化鉀或二異丙基醯胺鋰，較宜使用二異丙基醯胺鋰。
後續氟化成化合物(XVII)較宜藉由N-氟苯磺醯亞胺(NFSI)進行。或者是，也可能使用其他親電性氟化劑例如SelectfluorTM(F-TEDA)、1-氟吡啶四氟硼酸鹽或1-氟吡啶三氟甲基磺酸鹽。
式(III)、(VII)、(IX)、(X)、(XIII)及(XIV)之化合物是可得自商業化供應或描述於文獻中，或可以在從事此項技藝者知道的類似於文獻中報導的方法製備。製備起始物質之多種詳細方法及參考文獻也可見於實驗部份中關於起始物質及中間物的製備之部份。
根據本發明化合物之製備可以藉由下面的反應流程圖在舉例方式下說明：
根據本發明之化合物具有有價值的藥理性質且可以在人類及動物中用於預防及治療疾病。
根據本發明之化合物是HIF調節通道之非常有效的抑制劑。此外，根據本發明之化合物具有有利的藥物動力學特徵合適用於口服投藥。
基於其作用特徵，根據本發明之化合物合適特別用於在一般人類及動物中治療過度增生性疾病。該化合物
可以抑制、阻止、減少或降低細胞增生與細胞分裂且相反地增加細胞凋亡。
可以使用根據本發明之化合物治療的過度增生性疾病包括特別是牛皮癬、瘢痕疙瘩、疤痕形成及皮膚的其他增生性疾病、良性疾病例如良性前列腺增生症(BPH)且特別是腫瘤疾病群。在本發明中，這些係指特別是下列疾病但不限於：乳腺癌及乳腺腫瘤(乳腺導管及小葉形式，以及在原地)、呼吸道的腫瘤(小細胞及非小細胞癌、支氣管癌)、腦腫瘤(例如腦幹及下丘腦的腫瘤、星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤及神經外胚層與松果體瘤)、消化器官的腫瘤(食道、胃、膽、小腸、大腸、直腸)、肝腫瘤(特別是肝細胞癌、膽管細胞癌及混合型肝癌與膽管細胞癌)、頭與頸區域的腫瘤(喉、咽部、鼻咽、口咽、嘴唇和口腔)、皮膚腫瘤(鱗狀上皮癌、卡波濟氏肉瘤、惡性黑色素瘤、皮膚Merkel細胞癌及非黑色素瘤皮膚癌)、軟組織的腫瘤(特別是軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤)、眼睛的腫瘤(特別是眼黑色素瘤及視網膜母細胞瘤)、內分泌及外分泌腺的腫瘤(例如甲狀腺、甲狀旁腺、胰腺及唾液腺)、尿道的腫瘤(膀胱、陰莖、腎、腎盂及輸尿管的腫瘤)及生殖器官的腫瘤(在女性的子宮內膜、子宮頸、卵巢、陰道、外陰及子宮的癌症及在男性的前列腺及睾丸的癌症)。這些也包括實體形式及作為循環血液細胞之增生性血液疾病例如淋巴瘤、白血病
及骨髓增生性疾病，例如急性髓細胞性、急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞性、慢性骨髓源性及毛細胞白血病、及AIDS-相關的淋巴瘤、Hodgkin氏淋巴瘤、非-Hodgkin氏淋巴瘤、皮膚T細胞氏淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤及在中樞神經系統的淋巴瘤。
在人類的這些充分描述的疾病也在可比較的病因下出現在其他哺乳動物且可以用本發明化合物治療。
在本發明中，「治療(treatment)」或「治療(treat)」一詞是在傳統的意義使用且係指參與、照顧和看護病人其目的是對抗、減少、減輕或緩解疾病或健康異常並改進受到這種疾病例如癌症損害的生活條件。
根據本發明之化合物作用為HIF調節通道之調節劑且因此也合適用於治療與HIF轉錄因子有害的表達相關之疾病。此特別應用至轉錄因子HIF-1α及HIF-2α。「HIF有害的表達」一詞在此係指HIF蛋白質之不是正常的生理存在。這可能是因為蛋白質(mRNA-或轉譯-相關的)過度合成，減低降解或不當的計數-調節在轉錄因子中的功能。
HIF-1α及HIF-2α調節超過100個基因。此適用於參與血管新生的蛋白質且因此直接與腫瘤相關，以及彼等其影響葡萄糖以及細胞遷移、轉移及DNA修護、或藉由抑制細胞凋亡而改進腫瘤細胞之存活。其他藉由抑制免疫反應而更間接地作用且在發炎細胞中向上調節血管新生因子。HIF也在幹細胞中扮演重要的角色，且
在此特別是腫瘤幹細胞，其經報導具有增加的HIF量。藉由本發明化合物抑制HIF調節通道，腫瘤細胞，其不具有高增殖率且因此只不充分地受到毒性物質影響，因此也醫療性地受到影響(參見Semenza,2007；Weidemann and Johnson,2008)。
經由HIF改變細胞代謝不單獨在腫瘤，也發生在其他缺氧的病理生理歷程，不論是慢性或暫時性。HIF抑制劑-例如本發明化合物-是醫療性地有助於彼等關連，其中例如細胞適應缺氧情形而產生的額外傷害，因為受傷的細胞如果沒有預期地作用，可能造成進一步的傷害。此點的一個實例是中風後在部份受損的組織中形成癲癇病徵。類似的情形是在心臟血管疾病中發現，如果血栓事件、發炎、創傷、中毒或其他原因的結果而在心臟或腦中發生缺血歷程。這些可能導致傷害例如局部遲緩的動作電位，其隨後可能造成心律失常或慢性心臟衰竭。在短暫的形式中，例如由於窒息，在某些情形下可能出現原發性高血壓，其可導致已知的繼發性疾病，例如中風及心肌梗塞。
抑制HIF調節通道例如藉由根據本發明之化合物達成，可以因此也有助於疾病例如心臟功能不全、心律失常、心肌梗塞、睡眠呼吸暫停引起的高血壓、肺動脈高血壓、移植缺血、再灌流傷害、中風及黃斑變性、以及創傷或隔離後用於恢復神經功能。
因為HIF是控制從上皮轉換成間質細胞種類的因
子之一，其對於肺及腎特別重要，根據本發明之化合物也可以用於預防或控制肺及腎與HIF相關的纖維化。
可以使用根據本發明之化合物治療的其他疾病是發炎性關節疾病例如多種形式之關節炎及發炎性腸疾例如Crohn's症。
Chugwash紅細胞增多症是在紅細胞生成期間特別是在脾經由HIF-2α活性居間影響。本發明之化合物，作為HIF調節通道之抑制劑，因此也可以合適用於抑制過度的紅細胞形成且因此用於減輕此疾病之效應。
本發明之化合物也可以用於治療與過度或失常的血管新生相關的疾病。這些包括特別是糖尿病性視網膜病變、缺血性視網膜靜脈阻塞及早產兒視網膜病變(參見Aiello et al.,1994；Peer et al.,1995)、年齡相關性黃斑變性(AMD；cf.Lopez et al.,1996)、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶體後纖維增生症、纖維血管瘤、發炎、風濕性關節炎(RA)、再狹窄、支架內再狹窄及血管植入後再狹窄。
增加的血液供應也與癌症、腫瘤組織相關並在此導致加速腫瘤生長。新的血管與淋巴管的生長更促進轉移的形成且因此擴散腫瘤。新的淋巴管及血管也有害於免疫豁免(immunoprivileged)組織中的同種異體移植，例如眼睛，其例如增加對排斥反應之感受性。本發明之化合物因此也可以用於上述疾病之一的醫療，例如經由抑制抑制血管的生長或減少數量。此可經由抑制內皮細胞增
生或用於防止或減少血管形成的其他機制及經由細胞凋亡減少腫瘤細胞。
在肥胖症之情形中，HIF-1α在脂肪組織中聚集且因此能量代謝朝向糖解之HIF-居間影響的轉移，所以增加葡萄糖消耗作為能量來源。同時，此導致降低脂肪代謝且因此脂肪儲存在組織中。據此，根據本發明之物質也合適用於治療脂肪在組織中的HIF-1α-居間影響的聚集，特別是在肥胖症之情形中。
本發明還提供根據本發明之化合物用於治療及/或預防疾病之用途，特別是上述的疾病。
本發明還提供根據本發明之化合物製備藥劑用於治療及/或預防疾病之用途，特別是上述的疾病。
本發明還提供根據本發明之化合物在用於治療及/或預防疾病的方法中之用途，特別是上述的疾病。
本發明還提供用於治療及/或預防疾病的方法，特別是上述的疾病，其係使用活性量的至少一種根據本發明之化合物。
根據本發明之化合物可以獨自使用，如果需要時，可以結合一或多種其他藥理活性物質，只要此結合不會導致不需要且不可接受的副作用。本發明還因此提供含藥至少一種根據本發明之化合物及一或多種其他活性化合物之藥劑，特別是用於治療及/或預防上述疾病。
例如，本發明之化合物可以結合已知的抗過度增生、細胞生長或細胞毒性的物質用於治療癌症。The
combination of the根據本發明之化合物與慣用於癌症治療的其他物質或與放射性醫療之組合，因此特別合適，因為腫瘤之缺氧區域對上述傳統醫療只有微弱的反應，而本發明化合物特別在此顯現其活性。
在組合中可以舉例的合適活性化合物是：阿地白介素(aldesleukin)、阿倫膦酸(alendronic acid)、阿發費隆(alfaferone)、阿利維甲酸(alitretinoin)、安樂普利諾(allopurinol)、阿洛普(aloprim)、阿洛司(aloxi)、六甲蜜胺(altretamine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、阿米福汀(amifostine)、胺柔比星(amrubicin)、安吖定(amsacrine)、阿納托唑(anastrozole)、安心美(anzmet)、阿蘭涅(aranesp)、阿拉冰(arglabin)、三氧化砷(arsenic trioxide)、阿洛馬心(aromasin)、5-氮雜胞苷(5-azacytidine)、氮雜硫嘌呤(azathioprine)、BCG或tice-BCG、貝司達丁(bestatin)、醋酸貝他米松(betamethasone acetate)、貝他米松磷酸鈉(betamethasone sodium phosphate)、貝薩羅丁(bexarotene)、硫酸博萊黴素(bleomycin sulphate)、溴尿苷(broxuridine)、硼替佐米(bortezomib)、補速(補速)、降血鈣素(calcitonin)、坎巴(campath)、截瘤達(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、可蘇多(casodex)、西費隆(cefesone)、西莫白介素(celmoleukin)、柔紅黴素(cerubidin)、瘤克寧(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribin)、氯屈膦酸(clodronic
acid)、癌得星(cyclophosphamide)、賽德薩(cytarabine)、達卡巴仁(dacarbazine)、可美淨(dactinomycin)、達諾米(daunoxome)、地塞米松(decadron)、磷酸地塞米松(decadron phosphate)、迪拉特(delestrogen)、迪尼克(denileukin diftitox)、迪波美(depomedrol)、德舍瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、泰復肯(diflucan)、克癌易(docetaxel)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、阿黴素(doxorubicin)、屈大麻酚(dronabinol)、DW-166HC、愛利家(eligard)、愛利特(elitek)、表柔比星(ellence)、止敏吐(emend)、泛愛黴素(epirubicin)、阿發伊普丁(epoetin-alfa)、伊普奇(epogen)、依鉑(eptaplatin)、左咪唑(ergamisol)、愛司特(estrace)、雌二醇(estradiol)、雌莫司丁磷酸鈉(estramustine sodium phosphate)、乙炔雌二醇(ethinylestradiol)、益護爾(ethyol)、依替膦酸(etidronic acid)、依托泊苷(etopophos)、依托泊甙(etoposide)、法倔唑(fadrozole)、法司通(farstone)、惠爾血添(filgrastim)、柔沛(finasteride)、氟尿苷(floxuridine)、氟康唑(fluconazole)、氟達樂(fludarabin)、5-單磷酸氟尿嘧啶去氧核苷(5-fluorodeoxyuridine monophosphate)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟羥甲睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、福美司坦(formestane)、福地濱(fosteabine)、福莫司汀
(fotemustine)、氟維司特(fulvestrant)、伽馬佳(gammagard)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠(gemtuzumab)、基利克(gleevec)、格立德(gliadel)、戈舍瑞林(goserelin)、鹽酸格拉司瓊(granisetron hydrochloride)、組胺瑞林(histrelin)、癌康定(hycamtin)、氫化可的松(hydrocortone)、赤-羥基壬基腺嘌呤(erythro-hydroxynonyladenine)、羥基脲(hydroxyurea)、伊瑞多莫(ibritumomab tiuxetan)、艾達黴素(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、干擾素-α、干擾素-α-2、干擾素-α-2α、干擾素-α-2β、干擾素-α-n1、干擾素-α-n3、干擾素-β、干擾素-γ-1α、白介素-2、內含子A(intron A)、易瑞沙(iressa)、伊立替康(irinotecan)、康泉(kytril)、硫酸香菇多醣(lentinan sulphate)、來曲唑(letrozole)、亞葉酸鈣(leucovorin)、亮丙瑞林(leuprolide)、醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、左旋葉酸鈣鹽(levofolic acid calcium salt)、左旋甲狀腺素(levothroid)、左旋甲狀腺素(levoxyl)、洛莫司丁(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、屈大麻酚(marinol)、氮芥(mechlorethamine)、美補寧(mecobalamin)、醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法倫(melphalan)、酯化雌激素(menest)、6-巰基嘌呤、美司鈉(mesna)、滅殺除癌(methotrexate)、美特維克(metvix)、米替福新(miltefosine)、米諾環素(minocycline)、絲裂黴
素C(mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、屈洛司坦(modrenal)、莫賽(myocet)、萘達鉑(nedaplatin)、非格司亭(neulasta)、紐美格(neumega)、紐普基(neupogen)、尼魯米特(nilutamide)、諾瓦得(nolvadex)、NSC-631570、OCT-43、奧曲肽(octreotide)、鹽酸恩丹西酮(ondansetron hydrochloride)、歐瑞普(orapred)、奧立鉑(oxaliplatin)、汰癌勝(paclitaxel)、派地普(pediapred)、培加帕酶(pegaspargase)、培加西(pegasys)、噴司他丁(pentostatin)、畢西巴尼(picibanil)、鹽酸毛果芸香鹼(pilocarpine hydrochloride)、吡柔比星(pirarubicin)、普卡黴素(plicamycin)、普吩姆鈉(porfimer sodium)、潑尼莫司丁(prednimustine)、潑尼松隆(prednisolone)、強的松(prednisone)、普力馬林(premarin)、丙卡巴肼(procarbazine)、普克(procrit)、雷替曲塞(raltitrexed)、立比扶(rebif)、依地酸錸-186(rhenium-186etidronate)、莫須瘤(rituximab)、羅飛隆-A(roferon-A)、羅莫肽(romurtide)、舒樂津(salagen)、善得定(sandostatin)、沙格司亭(sargramostim)、司莫司汀(semustine)、西佐糖(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、舒汝美卓佑(solu-medrol)、鏈尿佐菌素(streptozocin)、89氯化鍶(strontium-89 chloride)、辛司羅得(synthroid)、諾瓦得士(tamoxifen)、坦洛新(tamsulosin)、他索爾明(tasonermin)、睪內酯(tastolactone)、剋癌易(taxoter)、
替西白介素(teceleukin)、帝盟多(temozolomide)、替尼泊甙(teniposide)、丙酸睪酮(testosterone propionate)、帝司特(testred)、梯西愛(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、促甲狀腺素(thyrotropin)、替魯膦酸(tiludronic acid)、癌康定(topotecan)、托瑞芬(toremifen)、托西莫(tositumomab)、曲妥珠(tastuzumab)、曲丁磺酯(teosulfan)、維A酸(tretinoin)、特洛(trexall)、三甲基三聚氰胺(trimethylmelamine)、三甲曲沙(trimetrexate)、醋酸曲普瑞林(triptorelin acetate)、羥萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、UFT、尿核甙(uridine)、戊柔比星(valrubicin)、維司立諾(vesnarinone)、長春花鹼(vinblastine)、敏克瘤(vincristine)、長春花鹼醯胺(vindesine)、溫諾平(vinorelbine)、維魯林(virulizin)、辛卡德(zinecard)、净司他丁斯酯(zinostatin-stimalamer)、卓弗蘭(zofran)；ABI-007、苯草醚(acolbifen)、伽瑪干擾素(actimmune)、蛋白激酶(affinitak)、胺基喋呤(aminopterin)、阿羅芬(arzoxifen)、阿索比尼(asoprisnil)、阿他美坦(atamestane)、阿曲森坦(atrasentan)、癌思停(avastin)、CCI-779、CDC-501、西樂葆(celebrex)、爾必得舒(cetuximab)、克雷思托(crisnatol)、醋酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、地西他濱(decitabine)、DN-101、阿黴素-MTC(doxorubicin-MTC)、dSLIM、適尿通(dutasteride)、伊多地靈(edotecarin)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、依喜特康
(exatecan)、芬維A胺(fenretinide)、組胺二鹽酸鹽(histamine dihydrochloride)、組胺瑞林水膠植入劑(histrelin hydrogel implant)、鈥-166 DOTMP(holmium-166 DOTMP)、伊班膦酸(ibandronic acid)、γ-干擾素(interferon-gamma)、內含子-PEG(intron-PEG)、易莎平(ixabepilone)、鱟血清蛋白(keyhole limpet hemocyanine)、L-651582、蘭瑞肽(lanreotide)、拉索昔芬(lasofoxifen)、立普(libra)、羅那法尼(lonafarnib)、密普芬(miproxifen)、米諾膦酸(minodronate)、MS-209、脂質體MTP-PE、MX-6、那法瑞林(nafarelin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、癌立消(neovastat)、諾拉曲特(nolatrexed)、反義寡核苷酸(oblimersen)、onko-TCS、歐西丹(osidem)、聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxel polyglutamate)、帕米磷酸二鈉(pamidronate disodium)、PN-401、QS-21、夸西泮(quazepam)、R-1549、雷洛昔芬(raloxifen)、豹蛙酶(ranpirnas)、13-cis-retic acid、沙鉑(satraplatin)、西奧骨化醇(seocalcitol)、T-138067、得舒緩(tarceva)、二十二碳六烯酸(taxoprexin)、胸腺肽-α-1(thymosin-alpha-1)、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、替比法尼(tipifarnib)、替拉扎明(tirapazamine)、TLK-286、托瑞米芬(toremifen)、(transMID-107R、戊司泊達(valspodar)、伐普肽(vapreotide)、瓦他拉尼(vatalanib)、維替泊芬(verteporfin)、長春氟寧(vinflunin)、Z-100、唑來磷酸(zoledronic acid)及這些的組合。
在一個較佳的具體實施例中，本發明化合物可以結合抗過度增生劑，其可以是例如但不限於：胺魯米特、L-樂拿舒(L-asparaginase)、氮雜硫嘌呤、5-氮雜胞苷、博萊黴素、補速、喜樹鹼(camptothecin)、卡鉑、卡莫司汀(carmustine)、瘤克寧、順鉑、天冬醯胺酶(colaspase)、癌得星、賽德薩、達卡巴仁、可美淨、道諾黴素(daunorubicin)、己烯雌酚、2',2'-二氟去氧三磷酸胞苷(2',2'-difluorodeoxycytidine)、克癌易、阿黴素、泛愛黴素、伊普西隆(epothilone)及其衍生物、赤-羥基壬基腺嘌呤、乙炔雌二醇、依托泊甙、磷酸氟達拉濱(fludarabin phosphate)、5-氟尿嘧啶去氧核苷、5-單磷酸氟尿嘧啶去氧核苷、5-氟尿嘧啶、氟羥甲睪酮、氟他胺、六甲基三聚氰胺(hexamethylmelamine)、羥基脲、羥孕酮己酸酯(hydroxyprogesterone caproate)、艾達黴素、異環磷醯胺、干擾素、伊立替康、亞葉酸鈣、洛莫司丁、氮芥、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美法倫、6-巰基嘌呤、美司鈉、滅殺除癌、絲裂黴素C、米托坦、米托蒽醌、汰癌勝、噴司他丁、N-磷醯基L-天冬胺酸酯(PALA)、普卡黴素、潑尼松隆、強的松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、司莫司汀、鏈尿佐菌素、諾瓦得士、替尼泊甙、丙酸睪酮、梯西愛、噻替派、癌康定、三甲基三聚氰胺、尿核甙、長春花鹼、敏克瘤、長春花鹼醯胺及溫諾平。
根據本發明之化合物也可以在非常可行的方式下結合生物醫療劑，例如抗體(例如癌思停(avastin)、美羅
華(rituxan)、爾必得舒(erbitux)、賀癌平(herceptin))及再重組的蛋白質，其加成或協同地增強HIF訊號通道傳導之抑制效應。
HIF調節通道之抑制劑，例如根據本發明之化合物，也可以結合直接對抗血管增生之其他醫療劑而達到正面效應，例如與癌思停、阿西替尼(axitinib)、瑞西汀(recentin)、瑞格拉芬(regorafenib)、索拉非尼或舒尼替尼。與蛋白酶體及mTOR之抑制劑及抗荷爾蒙及類固醇代謝酶抑制劑之組合特別合適，因為其副作用之有利的情形。
通常，本發明化合物與具有抑制細胞生長或細胞毒性作用的其他藥劑之組合可以追求下列目標：˙與使用個別活性化合物治療比較，改進活性於減緩腫瘤的生長、降低其大小或甚至完全消除；˙可能使用比單獨醫療更低劑量的化療劑；˙與個別投藥比較，可能是具有較少副作用的更耐受性醫療；˙可能治療更廣泛的腫瘤疾病；˙達到更快速對醫療的回應；˙與目前標準醫療比較，病人有更長的存活時間。
根據本發明之化合物也可以結合放射性醫療及/或外科手術使用。
本發明還提供藥劑其含有至少一種根據本發明之化合物，以及傳統地結合一或多種惰性、無毒的藥學上
合適的輔助物質，且其用途是供上述目的。
根據本發明之化合物可以全身及/或局部性作用。其可以在用於此目的之合適的方式下投藥，例如口服、不經腸道、肺、鼻、舌下、舌、頰內、直腸、皮膚、經皮、結膜、眼睛或作為植入物或支架投藥。
根據本發明之化合物可以在合適於這些投藥路徑之投藥形式下投藥。
根據先前技藝的投藥形式，快速及/或在改良的方式下釋放根據本發明之化合物並含有結晶及/或無定形及/或溶解形式的根據本發明之化合物，合適用於口服投藥，例如片劑(沒有包衣或包衣的片劑，例如有耐胃酸或在延遲的方式或不溶解解控制根據本發明之化合物的釋放之塗膜)、片劑或膜/oblates、膜/凍幹片(lyophilisates)或膠囊其在口腔中快速分解(例如硬質或軟質明膠膠囊)、糖衣片劑、粒劑、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液，合適於口服投藥。
不經腸道投藥可以經由繞過吸收步驟而進行(例如靜脈內、動脈內、心臟內、脊髓內或管腔內)或包含吸收(例如肌肉內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)。合適於不經腸道投藥的投藥形式是尤其是溶液、懸浮液、乳液、凍幹片或粉末形式之注射或輸注調製物。
對於其他投藥形式，合適是例如吸入藥劑形式(尤其是粉末吸入器、噴霧器)、鼻滴劑、溶液或噴霧劑、片劑、膜/扁形(oblates)或膠囊劑供舌、舌下或頰內投
藥、栓劑、耳或眼睛製劑、陰道膠囊劑、水性懸浮液(洗劑、搖動混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、霜劑、經皮醫療系統(例如貼劑)、、奶劑、糊劑、泡沫劑、灑粉、植入物或支架。
較宜是口服或不經腸道投藥，特別是口服及靜脈內投藥。
根據本發明之化合物可以轉化成提到的投藥形式。此可以在本身已知的方式經由與惰性、無毒、藥學上合適的輔助物質混合而進行。這些輔助物質包括尤其是載劑物質(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液態聚乙二醇類)、乳化劑及分散劑或溼化劑(例如硫酸十二烷酯鈉、聚氧山梨糖醇油酸酯)、黏著劑(例如聚乙烯基吡咯酮)、人造及天然的聚合物(例如白蛋白)、安定劑(例如抗氧化劑例如抗壞血酸)、染料(例如無機顏料例如氧化鐵)及口味及/或氣味矯正劑。
通常，在不經腸道投藥之情形中，經證明有利的投藥量是從約0.001至1毫克/公斤，較宜約0.01至0.5毫克/公斤體重使達到有效的結果。在口服投藥之情形中，劑量是約0.01至100毫克/公斤，較宜約0.01至20毫克/公斤且非常特別較宜是0.1至10毫克/公斤體重。
雖然如此，可能需要偏離提到的量，且特別是取決於體重、投藥途徑、對活性化合物的個別行為、調製物的本質及發生投藥的時間點及間隔。據此在部份情形中，低於上述最低的量可能足夠，反之必須超過提到的
上限。如果投藥相當大量時，建議將這些分成數份個別劑量在一天內投藥。
下面的工作實例是說明本發明。本發明不受限於這些實例。
在下面測試及實例中的百分比數據是重量百分比，除非另外說明；分率是重量分率。在各情形中的液體/液體溶液之溶劑比例、稀釋比例及濃度數據是相對於體積。
縮寫及同義字：
HPLC、LC/MS及GC/MS方法：
方法1(分析級HPLC)：
儀器：HP 1100配備DAD偵測；管柱：Kromasil 100 RP-18,60毫米x 2.1毫米，3.5微米；移動相A：5毫升過氯酸(70%強度)/1升水，移動相B：乙腈；梯度：0分鐘2% B→0.5分鐘2% B→4.5分鐘90% B→6.5分鐘90% B→6.7分鐘2% B→7.5分鐘2% B；流速：0.75毫升/分鐘；管柱溫度：30℃；UV偵測：210毫微米。
方法2(LC/MS)：
儀器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9微米，50
毫米x 1毫米；移動相A：1升水+0.5毫升50%強度甲酸，移動相B：1升乙腈+0.5毫升50%強度甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→0.1分鐘90% A→1.5分鐘10% A→2.2分鐘10% A；流速：0.33毫升/分鐘；爐溫：50℃；UV偵測：210毫微米。
方法3(LC/MS)：
MS儀器種類：Micromass ZQ；HPLC儀器種類：HP 1100 Series；UV DAD；管柱：Phenomenex Gemini 3微米，30毫米x 3毫米；移動相A：1升水+0.5毫升50%強度甲酸，移動相B：1升乙腈+0.5毫升50%強度甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→2.5分鐘30% A→3.0分鐘5% A→4.5分鐘5% A；流速：0.0分鐘1毫升/分鐘→2.5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；爐溫：50℃；UV偵測：210毫微米。
方法4(LC/MS)：
MS儀器種類：Micromass ZQ；HPLC儀器種類：Waters Alliance 2795；管柱：Phenomenex Synergi 2.5微米MAX-RP 100A Mercury,20毫米x 4毫米；移動相A：1升水+0.5毫升50%強度甲酸，移動相B：1升乙腈+0.5毫升50%強度甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→0.1分鐘90% A→3.0分鐘5% A→4.0分鐘5% A→4.01分鐘90% A；流速：2毫升/分鐘；爐溫：50℃；UV偵測：210毫微米。
方法5(LC/MS)：
儀器：Waters Acquity SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8微米，50毫米x 1毫米；移動相A：1升水+0.25毫升99%強度甲酸，移動相B：1升乙腈+0.25毫升99%強度甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→1.2分鐘5% A→2.0分鐘5% A；流速：0.40毫升/分鐘；爐溫：50℃；UV偵測：210-400毫微米。
方法6(LC/MS)：
MS儀器種類：Micromass Quattro Micro；HPLC儀器種類：Agilent Serie 1100；管柱：Thermo Hypersil GOLD 3微米，20毫米x 4毫米；移動相A：1升水+0.5毫升50%強度甲酸，移動相B：1升乙腈+0.5毫升50%強度甲酸；梯度：0.0分鐘100% A→3.0分鐘10% A→4.0分鐘10% A；爐溫：50℃；流速：2毫升/分鐘；UV偵測：210毫微米。
方法7(LC/MS)：
MS儀器種類：Waters ZQ；HPLC儀器種類：Agilent Serie 1100；UV DAD；管柱：Thermo Hypersil GOLD 3微米，20毫米x 4毫米；移動相A：1升水+0.5毫升50%強度甲酸，移動相B：1升乙腈+0.5毫升50%強度甲酸；梯度：0.0分鐘100% A→3.0分鐘10% A→4.0分鐘10% A；爐溫：55℃；流速：2毫升/分鐘；UV偵測：210毫微米。
方法8(LC/MS)：
儀器：Waters Acquity SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8微米，30毫米x 2毫米；移動相A：1升水+0.25毫升99%強度甲酸，移動相B：1升乙腈+0.25毫升99%強度甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→1.2分鐘5% A→2.0分鐘5% A；流速：0.60毫升/分鐘；爐溫：50℃；UV偵測：208-400毫微米。
方法9(LC/MS)：
儀器：Waters Acquity SQD UPLC System；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8微米，50毫米x 1毫米；移動相A：1升水+0.25毫升99%強度甲酸，移動相B：1升乙腈+0.25毫升99%強度甲酸；梯度：0.0分鐘95% A→6.0分鐘5% A→7.5分鐘5% A；流速：0.35毫升/分鐘；爐溫：50℃；UV偵測：210-400毫微米。
方法10(GC/MS)：
儀器：Micromass GCT,GC 6890；管柱：Restek RTX-35,15米x 200微米x 0.33微米；固定氦氣流速：0.88毫升/分鐘；爐溫：70℃；入口：250℃；梯度：70℃,30℃/分鐘→310℃(保持3分鐘)。
方法11(GC/MS)：
儀器：Thermo DFS,Trace GC Ultra；管柱：Restek RTX-35,15米x 200微米x 0.33微米；固定氦氣流速：
1.20毫升/分鐘；爐溫：60℃；入口：220℃；梯度：60℃,30℃/分鐘→300℃(保持3.33分鐘)。
方法12(製備級HPLC)：
管柱：Reprosil C 18,10微米，250毫米x 30毫米；移動相：乙腈/0.1% TFA水溶液；梯度：10：90→90：10。
方法13(製備級HPLC)：
管柱：YMC-ODS-AQ,C18,10微米，250毫米x 30毫米；移動相：甲醇/0.1% TFA水溶液；梯度：50：50(0.00-4.25分鐘)→70：30(4.25-4.50分鐘)→90：10(4.50-11.50分鐘)→100：0(11.50-12.00分鐘)→100：0(12.00-14.50分鐘)→50：50(14.50-14.75分鐘)→50：50(14.75-18.00分鐘)。
方法14(製備級HPLC)：
管柱：Reprosil-Pur C18,10微米，250毫米x 30毫米；移動相：乙腈/0.1%甲酸水溶液；梯度：10：90→90：10。
方法15(製備級HPLC)：
管柱：Daiso C18 Bio Spring Column,10微米，300毫米x 100毫米；移動相：甲醇/水；梯度：20：80(0-5分鐘)→80：20(5-65分鐘)→80：20(65-129分鐘)→90：10(129-139分鐘)；流速：250毫升/分鐘。
方法16(製備級HPLC)：
管柱：YMC-ODS-AQ,C18,10微米，250毫米x 30毫米；移動相：甲醇/0.1% TFA水溶液；梯度：60：40(0.00-4.25分鐘)→80：20(4.25-4.50分鐘)→100：0
(4.50-11.50分鐘)→100：0(11.50-14.50分鐘)→60：40(14.50-14.75分鐘)→60：40(14.75-18.00分鐘)。
方法17(製備級HPLC)：
管柱：Daiso C18 Bio DAN,10微米，300毫米x 100毫米；移動相：甲醇/水；梯度：40：60(0-5分鐘)→75：25(5-65分鐘)→75：25(65-152分鐘)→90：10(152-180分鐘；流速：250毫升/分鐘。
方法18(製備級HPLC)：
管柱：Waters Sunfire C18,5微米，250毫米x 30毫米；移動相：乙腈/水35：65；流速：56毫升/分鐘。
方法19(製備級HPLC)：
管柱：Waters Sunfire C18,5微米，250毫米x 30毫米；移動相：乙腈/水75：25；流速：56毫升/分鐘。
方法20(製備級HPLC)：
管柱：YMC-ODS-AQ,C18,10微米，250毫米x 30毫米；移動相：甲醇/0.1% TFA水溶液；梯度：40：60(0.00-4.25分鐘)→60：40(4.25-4.50分鐘)→80：20(4.50-11.50分鐘)→100：0(11.50-12.00分鐘)→100：0(12.00-14.50分鐘)→40：60(14.50-14.75分鐘)→40：60(14.75-18.00分鐘)。
方法21(製備級HPLC)：
管柱：XBridge C18,5微米，150毫米x 19毫米；移動相：乙腈/水/1%二乙胺水溶液60：35：5。
方法22(製備級HPLC)：
管柱：Daicel Chiralcel OD-H,5微米，250毫米x 20毫米；移動相：異己烷/異丙醇50：50；流速：15毫升/分鐘；溫度：40℃；UV偵測：220毫微米。
方法23(製備級HPLC)：
管柱：Daicel Chiralpak IA,5微米，250毫米x 20毫米；移動相：甲醇/乙腈70：30；流速：15毫升/分鐘。
方法24(製備級HPLC)：
管柱：Daicel Chiralpak AD-H,5微米，250毫米x 20毫米；移動相：異己烷/丙醇25：75；流速：15毫升/分鐘。
方法25(製備級HPLC)：
管柱：YMC-ODS-AQ,C18,10微米，250毫米x 30毫米；移動相：甲醇/0.1% TFA水溶液；梯度：30：70(0.00-4.25分鐘)→50：50(4.25-4.50分鐘)→70：30(4.50-11.50分鐘)→100：0(11.50-12.00分鐘)→100：0(12.00-14.50分鐘)→30：70(14.50-14.75分鐘)→30：70(14.75-18.00分鐘)。
方法26(製備級HPLC)：
管柱：Waters Sunfire C18 OBD,5微米，150毫米x 19毫米；移動相：乙腈/水86：14；流速：25毫升/分鐘。
方法27(製備級HPLC)：
管柱：Reprosil C18,10微米，250毫米x 30毫米；移動相：乙腈/0.1% TFA水溶液；梯度：10：90(0.00-5.00分鐘)(樣本在3.00分鐘注射)→95：5(5.00-20.00分鐘)→
95：5(20.00-30.00分鐘)→10：90(30.00-30.50分鐘)→10：90(30.50-31.20分鐘)。
方法28(製備級HPLC)：
管柱：Daicel Chiralpak AD-H,5微米，250毫米x 20毫米；移動相：異己烷/乙醇60：40；流速：20毫升/分鐘；溫度：25℃；UV偵測：230毫微米。
方法29(製備級HPLC)：
管柱：Daicel Chiralpak AD-H,5微米，250毫米x 20毫米；移動相：異己烷/乙醇70：30；流速：20毫升/分鐘。
方法30(製備級HPLC)：
管柱：Daicel Chiralpak AD-H,5微米，250毫米x 20毫米；移動相：異己烷/乙醇40：60；流速：20毫升/分鐘。
方法31(製備級HPLC)：
管柱：Waters Sunfire C18,5微米，250毫米x 30毫米；移動相：乙腈/水/1% TFA水溶液45：44：11；流速：25毫升/分鐘。
方法32(製備級HPLC)：
管柱：Daicel Chiralpak AD-H,5微米，250毫米x 20毫米；移動相：異己烷/異丙醇60：40；流速：20毫升/分鐘。
方法33(製備級HPLC)：
管柱：Daicel Chiralcel OD-H,5微米，250毫米x 20毫米；移動相：異己烷/乙醇60：40；流速：20毫升/分鐘；溫度：25℃；UV偵測：230毫微米。
方法34(製備級HPLC)：
管柱：GromSil ODS-4HE,10微米，250毫米x 30毫米；移動相：乙腈/0.1%甲酸水溶液；梯度：10：90→90：10。
方法35(製備級HPLC)：
管柱：Daicel Chiralpak AD-H,5微米，250毫米x 20毫米；移動相：異己烷/乙醇50：50；流速：15毫升/分鐘。
方法36(製備級HPLC)：
管柱：Daicel Chiralpak AZ-H,5微米，250毫米x 20毫米；移動相：異己烷/丙醇50：50；流速：15毫升/分鐘；溫度：40℃；UV偵測：210毫微米。
方法37(製備級HPLC)：
管柱：YMC-ODS-AQ,C18,10微米，250毫米x 30毫米；移動相：甲醇/0.1% TFA水溶液；梯度：20：80(0.00-4.25分鐘)→40：60(4.25-4.50分鐘)→60：40(4.50-11.50分鐘)→100：0(11.50-12.00分鐘)→100：0(12.00-14.50分鐘)→20：80(14.50-14.75分鐘)→20：80(14.75-18.00分鐘)。
方法38(製備級HPLC)：
管柱：Daicel Chiralpak IA,5微米，250毫米x 20毫米；移動相：甲醇/乙腈90：10；流速：15毫升/分鐘。
方法39(製備級HPLC)：
管柱：Daicel Chiralpak AD-H,5微米，250毫米x 20毫米；移動相：異己烷/乙醇50：50；流速：20毫升/分鐘；溫度：25℃；UV偵測：230毫微米。
方法40(製備級HPLC)：
管柱：Waters Sunfire C18 OBD,5微米，150毫米x 19毫米；移動相：乙腈/水/1% TFA水溶液35：52：13；流速：25毫升/分鐘。
方法41(製備級HPLC)：
管柱：Daicel Chiralpak AZ-H,5微米；250毫米x 30毫米；移動相：異己烷/乙醇50：50；流速：30毫升/分鐘；溫度：25℃；UV偵測：230毫微米。
方法42(製備級HPLC)：
管柱：Daicel Chiralpak AZ-H,5微米；250毫米x 20毫米；移動相：異己烷/乙醇50：50；流速：20毫升/分鐘；溫度：25℃；UV偵測：230毫微米。
方法43(製備級HPLC)：
管柱：Daicel Chiralpak IA,5微米；250毫米x 20毫米；移動相：甲醇/乙腈50：50；流速：20毫升/分鐘；溫度：25℃；UV偵測：220毫微米。
方法44(製備級HPLC)：
管柱：Daicel Chiralpak AZ-H,5微米；250毫米x 20毫米；移動相：異己烷/丙醇50：50；流速：15毫升/分鐘；溫度：40℃；UV偵測：220毫微米。
方法45(製備級HPLC)：
管柱：Reprosil-Pur C18,10微米，250毫米x 30毫米；移動相：乙腈/水含0.1%甲酸；梯度：30：70→90：10。
方法46(製備級HPLC)：
管柱：Daicel Chiralpak AZ-H,5微米，250毫米x 30毫米；移動相：異己烷/乙醇60：40；流速：40毫升/分鐘；溫度：25℃；UV偵測：220毫微米。
1H NMR訊號的偶合模式之下列描述是基於有關的訊號之光學外觀且不需要對應至嚴格、物理上正確的解釋。通常，陳述的化學位移係指有關的訊號之中心；在寬的多重峰之情形中，是陳述一個範圍。
熔點及熔點範圍在陳述時是未經校正。
在下文中沒有明確描述製備的全部反應物或試劑是從一般合宜的來源獲得。對於其製備同樣沒有明確描述且其不是商業化供應或其不是從一般合宜的來源獲得之全部反應物或試劑，提供描述其製備的發表文獻供參考。
起始物質及中間物：
實例1A
2-({氟[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]甲基}磺醯基)-1,3-苯并噻唑(外消旋物)
步驟1：5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
將22.7克(155毫莫耳，純度98%)的2,4-二酮基戊酸甲酯及35.6克(170毫莫耳)的(4-甲基苄基)肼在225毫升醋酸中的溶液在90℃攪拌4小時。然後在旋轉蒸發器中將醋酸移除並將殘留物經由管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯10：1→2：1)。在高真空下乾燥後得到18.2克(48%理論值)的標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.12(d,2H),7.02(d,2H),6.61(s,1H),5.34(s,2H),3.93(s,3H),2.32(s,3H),2.19(s,3H)。
HPLC(方法1)：Rt=4.31分鐘。
MS(DCI)：m/z=245[M+H]+,262[M+NH4]+。
步驟2：5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-羧酸
將183毫升(183毫莫耳)的1 M氫氧化鈉水溶液添加至22.3克(91.4毫莫耳)從實例1A/步驟1的化合物在560毫升乙醇的溶液中，並將反應混合物在70℃的內部溫度下攪拌過夜。冷卻至室溫後，將混合物在旋轉蒸發器上濃縮至體積約180毫升，並在冰冷卻下加入約100毫升3 M氫氯酸。將所得的沈澱物過濾並在各情形下用水及甲基第三丁基醚清洗兩次。乾燥後得到20.3克(97%理論值)的標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：7.15(d,2H),7.03(d,2H),6.51(s,1H),5.31(s,2H),2.27(s,3H),2.21(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos)：Rt=1.88分鐘，m/z=231[M+H]+。
步驟3：[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]甲醇
在氬氣壓下及在0℃，將165毫克(4.34毫莫耳)的氫化鋁鋰在乙醚中的1 M溶液緩慢添加至500毫克(2.17毫莫耳)從實例1A/步驟2的化合物在10毫升THF的懸浮液中。將混合物在0℃攪拌1小時後在室溫再攪拌2小時。然後緩慢加入5毫升水，並將混合物溶解在50毫升醋酸乙酯及50毫升1 M氫氯酸中。相分離後，將水層在各情形下用50毫升醋酸乙酯清洗兩次，並將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將水層在各情形下用30毫升二氯甲烷逆萃取三次，並將這些合併的萃取液同樣經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將此方式所得的兩個粗產物批次合併並經由管柱層析法純化(矽膠，移動相首先是環己烷/醋酸乙酯2：1，然後是醋酸乙酯)。在高真空下乾燥後得到331毫克(70%理論值)的標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：7.12(d,2H),6.99(d,2H),6.00(s,1H),5.16(s,2H),4.90(t,1H),4.34-4.31(m,2H),2.26(s,3H),2.16(s,3H)。
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=1.38分鐘，m/z=217[M+H]+。
步驟4：3-(溴甲基)-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑
在室溫下，將600毫克(1.81毫莫耳)的四溴化碳及593毫克(2.26毫莫耳)的三苯基膦添加至326毫克(1.51毫莫耳)從實例1A/步驟3的化合物在10毫升二氯甲烷的溶液中，並將混合物在室溫攪拌8小時。再添加300毫克四溴化碳後，將混合物在室溫再攪拌24小時。然後再加入295毫克三苯基膦，並將混合物在室溫再攪拌2小時。然後將混合物在旋轉蒸發器上濃縮並將殘留物經由管柱層析法純化(矽膠，移動相先是環己烷/醋酸乙酯9：1，然後是環己烷/醋酸乙酯3：1，最後是醋酸乙酯)。在高真空下乾燥後得到107毫克(25%理論值，純度94%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：7.13(d,2H),7.00(d,2H),6.14(s,1H),5.20(s,2H),4.55(s,2H),2.26(s,3H),2.17(s,3H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.28分鐘，m/z=279/281[M+H]+。
步驟5：2-({[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]甲基}硫烷基)-1,3-苯并噻唑
將85毫克(0.449毫莫耳)的2-巰基-1,3-苯并噻唑鈉鹽添加至105毫克(0.374毫莫耳)從實例1A/步驟4的化
合物在1.6毫升DMF的溶液中，並將混合物在室溫攪拌1小時。然後將40毫升水及20毫升醋酸乙酯添加至混合物中，並將液層分離。將水層在各情形下用20毫升醋酸乙酯萃取兩次，並將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯7：1)。如此在高真空下乾燥後得到132毫克(89%理論值，純度92%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.01(d,1H),7.87(d,1H),7.51-7.44(m,1H),7.42-7.34(m,1H),7.08(d,2H),6.98(d,2H),6.11(s,1H),5.18(s,2H),4.52(s,2H),2.25(s,3H),2.14(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos)：Rt=2.80分鐘，m/z=366[M+H]+。
步驟6：2-({[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]甲基}磺醯基)-1,3-苯并噻唑
使用冰/丙酮浴冷卻，將185毫克(0.752毫莫耳)的3-氯過苯甲酸(水溼潤，含量70%)緩慢添加至125毫克(0.342毫莫耳)從實例1A/步驟5的化合物在4毫升二氯甲烷的溶液中。在室溫下攪拌1天後，加入20毫升飽和的碳酸氫鈉水溶液並將混合物激烈攪拌15分鐘。隨
後加入15毫升二氯甲烷後，將液層分離並將水層在各情形下用20毫升二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在減壓下乾燥後得到124毫克(76%理論值，純度83%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：8.34-8.25(m,2H),7.77-7.67(m,2H),6.92(d,2H),6.70(d,2H),6.10(s,1H),5.06(s,2H),4.97(s,2H),3.32(s,1H),3.30(s,1H)。
LC/MS(方法3,ESIpos)：Rt=2.48分鐘，m/z=398[M+H]+。
步驟7：2-({氟[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]甲基}磺醯基)-1,3-苯并噻唑(外消旋物)
在-78℃的浴溫及氬氣壓下，將181微升(0.362毫莫耳)的二異丙基醯胺鋰在THF/庚烷/乙苯的2 M溶液緩慢添加至120毫克(0.302毫莫耳)從實例1A/步驟6的化合物在5毫升甲苯的溶液中。將混合物在此溫度攪拌數分鐘。然後加入190毫克(0.604毫莫耳)固體N-氟苯磺醯亞胺，並將混合物在-78℃再攪拌1小時。然後使混合物緩慢溫熱至室溫，然後加入15毫升稀釋的氯化銨水溶液及10毫升醋酸乙酯。相分離後，將水層用醋酸乙酯萃取兩次並將合併的有機層用40毫升飽和的碳
酸氫鈉溶液清洗一次，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法12)。將合併的產物部份濃縮並乾燥後得到52毫克(41%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.30(m,1H),8.04(m,1H),7.66(m,2H),7.11(d,2H),6.99(d,2H),6.70(d,1H),6.53(s,1H),5.34-5.22(m,2H),2.33(s,3H),2.23(s,3H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.43分鐘，m/z=416[M+H]+。
實例2A
2-({氟[5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲基}磺醯基)-1,3-苯并噻唑(非對掌異構物與對掌異構物之混合物)
步驟1：5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(外消旋物)
在0℃，將28毫升(0.311莫耳)的3,4-二氫-2H-哌喃及4.94克(0.026莫耳)的固體對甲苯磺酸添加至40克(0.259莫耳)的5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在800毫升二氯甲烷的溶液中。將冷卻浴移除後，將反應混合物在室溫攪拌16小時。然後在各情形下用約800毫升半飽和的碳酸氫鈉水溶液及水依序萃取混合物。將有機層經由無水硫酸鎂乾燥，過濾並在旋轉蒸發器上移除溶劑。將所得的殘留物在矽膠上使用移動相環己烷/醋酸乙酯2：1經由吸氣過濾而純化。將產物部份濃縮後得到42克(68%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：6.57(s,1H),5.37(dd,1H),4.38(quart,2H),4.06-4.01(m,1H),3.68-3.61(m,1H),2.50-2.40(m,1H),2.39(s,3H),2.14-2.09(m,1H),2.02-1.97(m,1H),1.73-1.63(m,2H),1.62-1.57(m,1H),1.38(t,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.91分鐘，m/z=239[M+H]+。
步驟2：[5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲醇(外消旋物)
將42克(0.176莫耳)從實例2A/步驟1的化合物溶解在850毫升無水THF中，並在0℃逐滴加入147毫升(0.352莫耳)氫化鋁鋰在THF中的2.4 M溶液。調整添加速率使得反應混合物在高度放熱反應期間的溫度不超過10℃。添加結束後，將混合物在0℃攪拌1小時後在室溫攪拌16小時。然後將混合物再度冷卻至0℃，並依序小心加入14毫升水、14毫升15%強度氫氧化鈉水溶液及600毫升醋酸乙酯。在室溫下短暫攪拌後，將所得的沈澱物過濾並用醋酸乙酯清洗，並將合併的過濾液在旋轉蒸發器上移除溶劑。將所得的殘留物用二氯甲烷研製。過濾並將此濾紙殘留物乾燥後得到31.89克標題化合物。將過濾液部份濃縮並過濾，乾燥後另外得到1.0克標題化合物。如此總計得到32.89克(95%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：6.04(s,1H),5.21(dd,1H),4.63(d,2H),4.08-4.03(m,1H),3.68-3.61(m,1H),2.49-2.39(m,1H),2.33(s,3H),2.12-2.06(m,1H),1.95(t,1H),1.97-1.89(m,1H),1.73-1.63(m,2H),1.60-1.54(m,1H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.60分鐘，m/z=197[M+H]+。
步驟3：[5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲基甲磺酸酯(外消旋物)
將51.2克(0.261莫耳)從實例2A/步驟2的化合物(從2個反應)及47毫升(0.339莫耳)三乙胺懸浮在400毫升THF中，並在0℃加入24毫升(0.313莫耳)甲磺醯氯在150毫升THF中的溶液。調整添加速率使得反應混合物在高度放熱反應期間的溫度不超過10℃。添加結束後，將混合物在0℃再攪拌2小時。然後加入約800毫升半飽和的氯化銨水溶液。將混合物在各情形下用約500毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機萃取液經由無水硫酸鎂乾燥，過濾並在旋轉蒸發器上移除溶劑。在高真空下乾燥後得到72克(95%理論值，純度約95%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：6.19(s,1H),5.24(dd,1H),5.21(s,2H),4.07-4.02(m,1H),3.68-3.62(m,1H),2.97(s,3H),2.46-2.37(m,1H),2.33(s,3H),2.13-2.07(m,1H),1.95-1.89(m,1H),1.74-1.64(m,2H),1.62-1.56(m,1H)。
MS(DCI)：m/z=275[M+H]+。
步驟4：2-({[5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲基}硫烷基)-1,3-苯并噻唑(外消旋物)
將72克(0.262莫耳)從實例2A/步驟3的化合物溶解在1000毫升DMF中，並在室溫加入49.7克(0.262莫耳)固體1,3-苯并噻唑-2-硫醇鈉。在室溫下攪拌1小時後，在旋轉蒸發器上移除大部分的溶劑。將約300毫升水添加至殘留物中，將混合物在各情形下用約200毫升醋酸乙酯萃取。將合併的有機萃取液經由無水硫酸鎂乾燥，過濾並在旋轉蒸發器上移除溶劑。將所得的殘留物在矽膠上使用移動相環己烷/醋酸乙酯6：1經由吸氣過濾而純化。將產物部份濃縮後得到64.5克(71%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.88(d,1H),7.75(d,1H),7.41(dd,1H),7.29(dd,1H),6.11(s,1H),5.20(dd,1H),4.57(s,2H),4.07-4.01(m,1H),3.67-3.60(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.29(s,3H),2.13-2.07(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.78-1.60(m,2H),1.60-1.53(m,1H，部份經由水訊號遮蔽)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.21分鐘，m/z=346[M+H]+。
步驟5：2-({[5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲基}磺醯基)-1,3-苯并噻唑(外消旋物)
將39.9克(0.115莫耳)從實例2A/步驟4的化合物溶解在1.4升二氯甲烷中，並在0℃每次少量加入85.4克(0.346莫耳)固體間氯過氧苯甲酸。輕微放熱的反應結束後，將混合物在室溫再攪拌3小時。加入約500毫升半飽和的碳酸氫鈉水溶液，並將混合物激烈攪拌15分鐘。相分離後，將水層在各情形下用約300毫升二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機萃取液用水清洗，隨後經由無水硫酸鎂乾燥，過濾並在旋轉蒸發器上移除溶劑。將所得的殘留物在矽膠上使用移動相環己烷/醋酸乙酯85：15經由吸氣過濾而純化。將產物部份濃縮後得到32.1克(74%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.25(d,1H),7.95(d,1H),7.62(dd,1H),7.57(dd,1H),6.17(s,1H),5.10(dd,1H),4.77(擬四裂峰，2H),3.78-3.72(m,1H),3.51-3.45(m,1H),2.27(s,3H),1.94-1.85(m,1H),1.81-1.75(m,1H),1.53-1.36(m,4H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.04分鐘，m/z=378[M+H]+。
步驟6：2-({氟[5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]甲基}磺醯基)-1,3-苯并噻唑(非對掌異構物與對掌異構物之混合物)
將20克(53.0毫莫耳)從實例2A/步驟5的化合物溶解在900毫升甲苯中，並在-78℃逐滴加入35毫升(63.6毫莫耳)二異丙基醯胺鋰在THF/己烷/甲苯混合物中的1.8 M溶液。添加結束後，將混合物再攪拌30分鐘，然後加入33.4克(0.106莫耳)固體N-氟-N-(苯基磺醯基)苯磺醯胺。將混合物在-78℃先攪拌1小時。歷經15小時，混合物溫熱至室溫。然後逐滴加入約500毫升半飽和的氯化銨水溶液。相分離後，將水層在各情形下用約300毫升醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機萃取液依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗，隨後經由無水硫酸鈉乾燥，過濾並在旋轉蒸發器上移除溶劑。將所得的殘留物溶解在少量二氯甲烷中並在矽膠上使用移動相環己烷/醋酸乙酯85：15經由吸氣過濾而純化。將產物部份濃縮後得到16.2克(77%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.30及8.29(2 d,tog.1H),8.02(d,1H),7.69-7.61(m,2H),6.67及6.66(2 d,tog.1H),6.52(s,1H),5.34及5.30(2 dd,tog.1H),
4.02-3.97及3.89-3.84(2 m,tog.1H),3.68-3.57(m,1H),2.39(s,3H),2.40-2.21(m,1H),2.12-2.03(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.70-1.54(m,3H，部份經由水訊號遮蔽)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.15分鐘，m/z=396[M+H]+。
實例3A
3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑
在0-5℃之溫度下，將15.2毫升(15.2毫莫耳)六甲基二矽胺化鋰在THF中的1M溶液逐滴添加至2.50克(6.32毫莫耳)從實例2A的化合物及1.20克(6.32毫莫耳)的4-(三氟甲氧基)苯甲醛在120毫升無水THF的溶液中。添加結束後，將反應混合物在0℃再攪拌3小時。加入300毫升半飽和的氯化銨水溶液，並將混合物在各情形下用約200毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機萃取液經由無水硫酸鎂乾燥，過濾後在減壓下將溶劑移除。將殘留物溶解在30毫升氫氯酸在二烷的4M溶液中。在室溫下較半16小時後，經由加入100毫升甲基第三丁基醚將混合物稀釋。然後加入100毫升半飽和
的碳酸氫鈉水溶液。激烈攪拌後，將液層分離並將有機層用約100毫升半飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗一次並經由無水硫酸鎂乾燥。將過濾並蒸發後所得的粗產物經由MPLC純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯10：1→5：1)。首先分離的是少量部份其經移除溶劑後得到940毫克混合物其含有約70%的標題化合物及約30%的異構物(E)化合物。主要部份經移除溶劑並在高真空下乾燥後得到1.23克(68%理論值)的異構性純的標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.62(d,2H),7.19(d,2H),6.34(d,1H),6.29(s,1H),2.36(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.16分鐘，m/z=287[M+H]+。
實例4A
3-{(Z)-1-氟-2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑
步驟1：3-{(Z)-1-氟-2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(外消旋物)
在氬氣壓及在0℃，將48.0毫升(48.0毫莫耳)六甲基二矽胺化鋰在THF中的1M溶液添加至7.91克(20.0毫莫耳)從實例2A的化合物及4.16克(20.0毫莫耳)的3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲醛在350毫升THF的溶液中。在0℃攪拌1小時後，加入600毫升飽和的氯化銨水溶液並將混合物用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯9：1)。在高真空下乾燥後得到4.40克(55%理論值，純度98%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.50(d,1H),7.35-7.21(m,2H),6.39(d,1H),6.29(s,1H),5.30(dd,1H),4.08(d,1H),3.71-3.63(m,1H),2.55-2.42(m,1H),2.38(s,3H),2.18-2.09(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.80-1.56(m,3H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.71分鐘，m/z=389[M+H]+。
步驟2：3-{(Z)-1-氟-2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑
將28.3毫升(113毫莫耳)氫氯酸在二烷中的4M溶液添加至4.40克(11.3毫莫耳)從實例4A/步驟1的化合物中。將混合物在室溫攪拌1小時。加入醋酸乙酯後，將混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗直到中性後經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物用戊烷研製將將所得的固體過濾及在高真空下乾燥。如此得到2.70克(75%理論值，純度96%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：10.6(br.s,1H),7.50(d,1H),7.28(m,2H),6.31(s,1H),6.31(d,1H),2.36(s,3H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.51分鐘，m/z=305[M+H]+。
實例5A
3-{(Z)-2-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-氟乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑
類似於在實例7A/步驟5描述的方法(見下文)，1.50克(3.79毫莫耳)從實例2A的化合物及840微升(3.79毫莫耳)的3-氯-4-(三氟甲氧基)苯甲醛得到282毫克(23%理論值)標題化合物。在此情形中，反應混合物在室溫攪拌3小時，且粗產物根據方法13經由製備級HPLC純化。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.72(d,1H),7.49(dd,1H),7.29(dd,1H),6.30(s,1H),6.30(d,1H),2.36(s,3H)。
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=2.59分鐘，m/z=321/323[M+H]+。
實例6A
3-[(Z)-1-氟-2-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑
類似於在實例3A描述的方法，2.08克(5.00毫莫耳)從實例2A的化合物及1.03克(5.00毫莫耳)的4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲醛得到550毫克(36%理論值)標題化合物。在此情形中，在反應第一個分步步驟中的反應時間只有30分鐘(代替3小時)。粗產物經由MPLC第一次純化後使用製備級HPLC進一步純化(方法14)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.63(s,4H),6.37(d,1H),6.32(s,1H),2.37(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.19分鐘，m/z=303[M+H]+。
實例7A
3-{(Z)-1-氟-2-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑
步驟1：2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(外消旋物)
首先，二氯(二甲基)鈦在庚烷/二氯甲烷混合物中的懸浮液製備如下：將100毫升(100毫莫耳)四氯化鈦在二氯甲烷中的1M溶液冷卻至-30℃，逐滴加入100毫升(100毫莫耳)二甲基鋅在庚烷中的1M溶液並將混合物在-30℃攪拌30分鐘。然後將此懸浮液冷卻至-40℃，並加入10克(39.5毫莫耳)的1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮在50毫升二氯甲烷中的溶液。將混合物在-40℃再攪拌5分鐘，然後使溫度到達室溫並在室溫下再攪拌2小時。用冰冷卻，緩慢逐滴加入50毫升水，然後將混合
物用另300毫升水稀釋。將混合物用二氯甲烷萃取兩次，將合併的二氯甲烷層用水清洗一次，經由無水硫酸鎂乾燥並過濾，並在旋轉蒸發器終將溶劑移除。將殘留物在矽膠上經由管柱層析法純化(移動相：環己烷/醋酸乙酯85：15)。如此得到10.5克(100%理論值)標題化合物其根據1H NMR含有殘留的溶劑。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.52(d,2H),7.47(d,2H),1.76(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos)：Rt=2.27分鐘，m/z=251/253[M-H2O+H]+。
步驟2：2-(4-溴苯基)-1,1,1-三氟丙-2-基甲磺酸酯(外消旋物)
在氬氣壓下，將3.12克(78.1毫莫耳，60%強度在礦物油中)氫化鈉先加入45毫升THF中，並在室溫下逐滴加入10.5克(39.0毫莫耳)在實例7A/步驟1所得的化合物在20毫升THF中的溶液。在室溫攪拌1小時並在40℃攪拌30分鐘後，逐滴加入8.94克(78.1毫莫耳)甲磺醯氯在45毫升THF中的溶液並將反應混合物在40℃再攪拌60分鐘。然後緩慢逐滴加入50毫升水，並將混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液稀釋及用醋酸乙酯萃取
兩次。將合併的醋酸乙酯層經由無水硫酸鎂乾燥並過濾，並在旋轉蒸發器終將溶劑移除。將殘留物用己烷研製並將所得的殘留物過濾且在減壓下乾燥。如此得到12.4克(92%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.58(d,2H),7.43(d,2H),3.16(s,3H),2.28(s,3H)。
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=2.32分鐘，m/z=364/366[M+NH4]+。
步驟3：1-溴-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯
將12.4克(35.72毫莫耳)在實例7A/步驟2所得的化合物先加入250毫升二氯甲烷中，並將混合物冷卻至0℃。在攪拌下，在0℃緩慢逐滴加入35.7毫升(71.4毫莫耳)三甲基鋁在庚烷中的2M溶液，然後使混合物溫熱至室溫並在室溫再攪拌1.5小時。將120毫升飽和的碳酸氫鈉水溶液緩慢逐滴添加至混合物中，隨後加入40毫升飽和的氯化鈉水溶液。將混合物經由矽藻土過濾並將矽藻土用二氯甲烷清洗兩次。將合併的二氯甲烷層用飽和的氯化鈉水溶液清洗一次並經由無水硫酸鎂乾燥，並在旋轉蒸發器終將溶劑移除。如此得到8.69克(87%理論值)標題化合物其純是95%。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.49(d,2H),7.33(d,2H),1.55(s,6H)。
LC/MS(方法4,ESIpos)：Rt=2.54分鐘，無游離。
GC/MS(方法10,EIpos)：Rt=3.48分鐘，m/z=266[M]+。
步驟4：4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯甲醛
在氬氣壓下且內部溫度是0-5℃，將31.2毫升(46.8毫莫耳)丁基鋰在己烷中的1.5M溶液在30分鐘期間內添加至12.5克(46.8毫莫耳)從實例7A/步驟3的化合物在75毫升乙醚的溶液中，並將反應混合物在0℃再攪拌30分鐘。然後在內部溫度是0-10℃，加入5.76毫升(74.9毫莫耳)無水DMF在25毫升無水乙醚中的溶液，並將反應混合物再攪拌1小時。然後加入200毫升10%氫氯酸，並將液層分離。將水層用100毫升乙醚萃取後，將合併的有機層在各情形下用200毫升飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並在不是太大減壓下濃縮(由於標題化合物之揮發性)。將殘留物經由管柱層析法純化(矽膠，移動相石油醚/二氯甲烷7：3)後得到6.78克(67%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：10.04(s,1H),7.89(d,2H),7.69(d,2H),1.63(s,6H)。
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=2.33分鐘，m/z=217[M+H]+。
GC/MS(方法10,EIpos)：Rt=3.66分鐘，m/z=216[M]+。
步驟5：3-{(Z)-1-氟-2-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑
在氬氣壓下，將1.66克(7.70毫莫耳)從實例7A/步驟4的化合物添加至2.77克(7.0毫莫耳)從實例2A的化合物在90毫升THF的溶液中，並將混合物冷卻至0℃。然後在內部溫度是0-5℃逐滴加入16.8毫升六甲基二矽胺化鋰在THF中的1.5M溶液，並將反應混合物在0℃再攪拌2小時。然後將200毫升稀釋的氯化銨水溶液及200毫升醋酸乙酯添加至混合物中，並將液層分離。將水層用200毫升醋酸乙酯萃取一次，將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將35毫升氫氯酸在二烷中的4N溶液添加至殘留物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。然後加入100毫升醋酸乙酯，並將混合物在各情形下用100毫升稀釋的碳酸氫鈉水溶液清洗兩次。將
有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法15)。在高真空下乾燥後得到1.37克(62%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.59(d,2H),7.48(d,2H),6.33(d,1H),6.30(s,1H),2.35(s,3H),1.58(s,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.19分鐘，m/z=313[M+H]+。
實例8A
3-{(Z)-1-氟-2-[3-氟-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑
步驟1：1-[4-溴-2-氟-3-(三甲基矽烷基)苯基]-2,2,2-三氟乙酮
在氬氣壓下及在浴溫是-20℃，將78毫升(125毫莫耳)正丁基鋰在己烷中的1.6M溶液緩慢添加至17.6克(124毫莫耳)的2,2,6,6-四甲基六氫吡啶在110毫升THF
的溶液中。在-20℃攪拌30分鐘後，將混合物進一步冷卻至浴溫是-70℃，並加入28.0克(113毫莫耳)的(2-溴-6-氟苯基)(三甲基)矽烷[從1-溴-3-氟苯及氯(三甲基)矽烷根據S.Lulinski et al.,J.Org.Chem.2003,68(24),9384-9388獲得]在30毫升THF中的溶液。在浴溫是-70℃攪拌1小時後，在-70℃逐滴加入17.7克(125毫莫耳)的三氟醋酸乙酯。然後使混合物緩慢溫熱至室溫並再攪拌1小時。然後加入飽和的氯化銨水溶液，並將混合物用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的醋酸乙酯層用飽和的氯化鈉溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。如此得到42.0克(82%純度，89%理論值)標題化合物。
GC/MS(方法10,EIpos)：Rt=3.92分鐘，m/z=342/344[M]+。
步驟2：1-(4-溴-2-氟苯基)-2,2,2-三氟乙酮
在室溫下，將120毫升(120毫莫耳)四正丁基氟化銨在THF中的1M溶液添加至42.0克(100毫莫耳，純度82%)從實例8A/步驟1的化合物在140毫升THF的溶液中。在室溫下攪拌30分鐘後，將混合物用醋酸乙酯稀釋並用水清洗一次。將水層用醋酸乙酯逆萃取。然後將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將所得的殘留物經由快速層
析法純化(矽膠，移動相環己烷→環己烷/醋酸乙酯95：5)。將溶劑移除後得到18.9克(92%純度，64%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.78(t,1H),7.49(dd,1H),7.45(dd,1H)。
GC/MS(方法10,EIpos)：Rt=2.63分鐘，m/z=270/272[M]+。
步驟3：2-(4-溴-2-氟苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇(外消旋物)
首先，二氯(二甲基)鈦在庚烷/二氯甲烷混合物中的懸浮液製備如下：將160毫升(160毫莫耳)四氯化鈦在二氯甲烷中的1M溶液冷卻至-30℃，然後加入160毫升(160毫莫耳)二甲基鋅在庚烷中的1M溶液並將混合物在-30℃再攪拌30分鐘。然後將懸浮液冷卻至-40℃，並加入19.4克(65.9毫莫耳，純度92%)從實例8A/步驟2的化合物在80毫升二氯甲烷中的溶液。將混合物在-40℃再攪拌5分鐘，然後使浴溫上升至室溫並在室溫再攪拌2小時。在冷卻下，緩慢逐滴加入80毫升水，然後將混合物用另250毫升水稀釋。將混合物在各情形下用250毫升二氯甲烷萃取兩次，將合併的二氯甲烷層用350毫升水清洗一次，經由無水硫酸鎂乾燥並過濾，並在旋轉蒸發器上將溶劑移除。如此得到23.7克(>
100%理論值)殘留物其含有標題化合物其純度是92%根據1H NMR並在此形式進一步反應。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.52(t,1H),7.34(dd,1H),7.29(dd,1H),3.06-2.99(m,1H),1.86(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIneg)：Rt=1.08分鐘，m/z=331/333[M-H+HCO2H]-。
GC/MS(方法11,EIpos)：Rt=3.61分鐘，m/z=286/288[M]+。
步驟4：2-(4-溴-2-氟苯基)-1,1,1-三氟丙-2-基甲磺酸酯(外消旋物)
在室溫下，將23.7克(75.9毫莫耳，純度92%)從實例8A/步驟3的化合物在40毫升THF中的溶液逐滴添加至6.08克氫化鈉(60%純度在礦物油中，152毫莫耳)在90毫升THF的懸浮液中。在室溫攪拌1小時且在40℃攪拌30分鐘後，逐滴加入11.8毫升(152毫莫耳)甲磺醯氯在90毫升THF中的溶液，然後將混合物在40℃攪拌1小時。緩慢加入100毫升水。將混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液稀釋並用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將此方式所得的
殘留物用戊烷研製。將固體過濾，用戊烷清洗一次並空氣乾燥。如此得到25.6克(92%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.42(t,1H),7.37(dd,1H),7.32(dd,1H),3.19(s,3H),2.33(s,3H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.34分鐘，m/z=382/384[M+NH4]+。
步驟5：4-溴-2-氟-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯
在0℃，在攪拌下將70毫升(140毫莫耳)三甲基鋁在庚烷中的2M溶液緩慢添加至25.6克(70.1毫莫耳)從實例8A/步驟4的化合物在480毫升二氯甲烷的溶液中。使浴溫上升至室溫，並將混合物在室溫再攪拌1小時。然後緩慢加入230毫升飽和的碳酸氫鈉水溶液及75毫升飽和的氯化鈉水溶液。將混合物緩慢經由矽藻土過濾並將過濾的殘留物用二氯甲烷清洗兩次。將過濾液與清洗溶液合併並用飽和的氯化鈉水溶液清洗一次，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。如此得到18.8克(94%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.32-7.24(m,3H),1.63(s,6H)。
GC/MS(方法10,EIpos)：Rt=2.99分鐘，m/z=283/285[M]+。
步驟6：3-氟-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯甲醛
在內部溫度是0-5℃及在氬氣壓下，將18.6毫升(29.8毫莫耳)丁基鋰在己烷中的1.6M溶液在30分鐘期間添加至8.5克(29.8毫莫耳)從實例8A/步驟5的化合物在50毫升乙醚的溶液中，並將反應混合物在0℃再攪拌30分鐘。在內部溫度是0-10℃加入3.7毫升(47.7毫莫耳)無水DMF在15毫升無水乙醚中的溶液，並將反應混合物再攪拌1小時。然後加入50毫升1 M氫氯酸溶液，隨後加入少量水及部份第三丁基甲基醚。將液層分離，並將水層用100毫升第三丁基甲基醚萃取，將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯95：5)後得到1.50克(15%理論值，純度約70%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：9.99(s,1H),7.69-7.53(m,3H),1.69(s,6H)。
GC/MS(方法10,EIpos)：Rt=3.22分鐘，m/z=234[M]+。
步驟7：3-{(Z)-1-氟-2-[3-氟-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(外消旋物)
在氬氣壓下，將1.77克(4.48毫莫耳)從實例2A的化合物及1.50克(4.48毫莫耳，純度約70%)從實例8A/步驟6的化合物在75毫升THF中的溶液冷卻至浴溫是0℃，並在攪拌下緩慢加入10.8毫升(10.8毫莫耳)六甲基二矽胺化鋰在THF中的1M溶液。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘，然後在0℃加入70毫升飽和的氯化銨水溶液。溫熱至室溫後，將混合物用水稀釋並用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鎂乾燥並濃縮。將殘留物首先經由管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯95：5)，隨後經由製備級HPLC純化(方法16)。將製備級HPLC的合併產物部份用固體碳酸氫鈉中和化並濃縮至水層之殘留體積。用醋酸乙酯萃取兩次，將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。在高真空下乾燥後經由另一次管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯9：1)。如此得到469毫克(25%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.40-7.28(m,3H),6.38(d,1H),6.29(s,1H),5.29(dd,1H),4.11-4.04(m,1H),3.71-3.63(m,1H),2.57-2.42(m,1H),2.37(s,3H),2.18-2.09(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.82-1.60(m,3H),1.65(s,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.45分鐘，m/z=415[M+H]+。
步驟8：3-{(Z)-1-氟-2-[3-氟-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑
在室溫下，將2.7毫升(10.9毫莫耳)氫氯酸在二烷中的4M溶液添加至450毫克(1.09毫莫耳)從實例8A/步驟7的化合物中。在室溫下攪拌1小時後，將反應混合物用醋酸乙酯稀釋並用飽和的碳酸氫鈉水溶液萃取。相分離後，將水層用醋酸乙酯萃取一次，將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物用戊烷研製，將所得的固體過濾並在高真空下乾燥。如此得到302毫克(84%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.34(m,3H),6.31(s,1H),6.31(d,1H),2.36(s,3H),1.65(s,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.21分鐘，m/z=331[M+H]+。
實例9A
3-[(Z)-1-氟-2-{4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑
步驟1：1-溴-4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯
首光，在蒙脫石上的活性溴化鋅製備如下：將1.40克(6.22毫莫耳)溴化鋅天先添加至56毫升甲醇中，加入5.64克蒙脫石K10並將混合物在室溫攪拌1小時。將甲醇移除後，將殘留的粉末在浴溫是200℃的沙浴中加熱1小時後在氬氣壓下冷卻。
然後標題化合物製備如下：將10.0克(53.7毫莫耳)的1-苯基-1-(三氟甲基)環丙烷先添加至50毫升戊烷中。加入6.1克(5.37毫莫耳)上面所得在蒙脫石上的活性溴化鋅，並在攪拌及黑暗中逐滴加入27.7毫升(537毫莫耳)的溴。將混合物在室溫的黑暗中攪拌過夜。然
後緩慢逐滴加入150毫升飽和的亞硫酸鈉水溶液，並在室溫持續再攪拌約30分鐘直到混合物出現褪色。將固體過濾並用戊烷清洗兩次。將過濾液層分離後，將水層在各情形下用200毫升戊烷萃取兩次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並溫和地濃縮(標題化合物之明顯的揮發性)。在此方式中，得到17.1克(>100%理論值)標題化合物其根據1H NMR仍然含有戊烷。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.47(d,2H),7.32(s,2H),1.39-1.30(m,2H),1.04-0.95(m,2H)。
GC/MS(方法10,EIpos)：Rt=3.45分鐘，m/z=264/266[M]+。
步驟2：4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯甲醛
在氬氣壓下及在0℃，將37.7毫升(56.6毫莫耳)丁基鋰在己烷中的1.5溶液緩慢逐滴添加至15.0克(56.6毫莫耳)從實例9A/步驟1的化合物在135毫升乙醚的溶液中，並將反應混合物在0℃攪拌30分鐘。然後在0℃，加入7.0毫升(90.6毫莫耳)無水DMF在35毫升無水乙醚中的溶液，並將反應混合物在0℃再攪拌30分鐘。然後使反應混合物溫熱至室溫，加入300毫升10%強度氫氯酸並將液層分離。將水層用150毫升乙醚萃
取，並將合併的有機層在各情形下依序用200毫升飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和的氯化鈉溶液清洗，經由硫酸鈉乾燥，過濾並不是在太強的減壓下濃縮。如此得到16.30克(>100%理論值，純度96%)標題化合物，其仍然含有溶劑殘留物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：10.04(s,1H),7.88(d,2H),7.64(d,2H),1.47-1.41(m,2H),1.12-1.06(m,2H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.01分鐘，無游離。
GC/MS(方法10,EIpos)：Rt=3.67分鐘，m/z=214[M]+。
步驟3：3-[(Z)-1-氟-2-{4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑
方法1：
在氬氣壓下，將7.15克(33.4毫莫耳)從實例9A/步驟2的化合物溶解在12毫升THF中，添加至12.0克(30.3毫莫耳)從實例2A的化合物在30毫升THF的溶液中，並將混合物冷卻至0℃。然後在內部溫度是0-5℃逐滴加入72.8毫升(72.8毫莫耳)六甲基二矽胺化鋰在THF中的1M溶液。將混合物在0℃再攪拌3小時。溫熱至室溫後，加入600毫升稀釋的氯化銨水溶液及200
毫升第三丁基甲基醚。相分離後，將水層用300毫升醋酸乙酯萃取一次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物先經由管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯9：1)，隨後經由製備級HPLC純化(方法17)。如此得到兩個主要部份其對應至兩種E/Z雙鍵異構物。將15.7毫升氫氯酸在二烷中的4 N溶液添加至這兩部份的較大部分中，其對應至所要的Z雙鍵異構物，並將混合物在室溫攪拌1小時。將形成的固體過濾並在各情形下用4毫升二烷清洗兩次。保存過濾液。然後將固體溶解在50毫升醋酸乙酯中，並加入50毫升飽和的碳酸氫鈉水溶液。相分離後，將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物在減壓下乾燥後得到1.46克(16%理論值)標題化合物。保存的過濾液濃縮後，加入另21毫升氫氯酸在二烷中的4 N溶液，在室溫下攪拌1小時，經由過濾移除形成的固體，所得的物質經類似的水性處理及在高真空下乾燥後，得到另2.0克(21%理論值)標題化合物。在此方式中，總計得到3.46克(37%理論值)標題化合物。
方法2：
根據上面方法1的陳述，首先957毫克(2.42毫莫耳)從實例2A的化合物與570毫克(2.66毫莫耳)從實例9A/步驟2的化合物彼此反應。經類似的水性處理後，加入10毫升氫氯酸在二烷中的4 N溶液至所得的殘留物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。然後加入100毫
升第三丁基甲基醚，並將混合物在各情形下用150毫升稀釋的碳酸氫鈉水溶液清洗兩次。將有機層經由零酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法18)。在減壓下乾燥後得到570毫克(57%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.57(d,2H),7.44(d,2H),6.32(d,1H),6.30(s,1H),2.35(s,3H),1.37-1.33(m,2H),1.06-1.00(m,2H)。
GC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.17分鐘，m/z=311[M+H]+。
實例10A
3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑
類似於在實例3A陳述的方法，2.50克(6.02毫莫耳)從實例2A的化合物與1.05克(6.02毫莫耳)的4-(三氟甲基)苯甲醛得到701毫克(43%理論值)標題化合物。在此情形中，在反應分步步驟中的反應時間只有30分鐘(代替3小時)。而且，在本情形中，矽膠-MPLC之後還有兩個純化步驟：從MPLC所得的產物先用戊烷研製。將固體吸氣過濾，在高真空下乾燥後得到第一個部份量之
566毫克標題化合物。將戊烷過濾液進一步濃縮至乾並將殘留物再次經由製備級HPLC純化(方法14)。在此方式中，得到第二個部份量之135毫克(95%純度)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：10.25(非常寬，1H),7.70(d,2H),7.59(d,2H),6.40(d,1H),6.33(s,1H),2.37(s,3H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.30分鐘，m/z=271[M+H]+。
實例11A
3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三甲基矽烷基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑
在氬氣壓下，將1.19克(6.67毫莫耳)的4-(三甲基矽烷基)苯甲醛[對於製備，見例如US 2007/0185058-A1，實例S6-A]溶解在45毫升THF中，添加至2.40克(6.07毫莫耳)從實例2A在70毫升THF的溶液中。將混合物冷卻至0℃，然後在內部溫度是0-5℃逐滴加入14.6毫升(14.6毫莫耳)六甲基二矽胺化鋰在THF中的1M溶液並將反應混合物在0℃攪拌3小時。然後將300毫升稀釋的氯化銨水溶液及200毫升醋酸乙
酯添加至混合物中，並將液層分離。將水層用200毫升醋酸乙酯萃取一次，並將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將30毫升氫氯酸在二烷中的4 N溶液添加至殘留物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。然後加入150毫升第三丁基甲基醚，並將混合物在各情形下用200毫升稀釋的碳酸氫鈉水溶液清洗一次。將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法19)。在高真空下乾燥後得到820毫克(49%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.58(d,2H),7.52(d,2H),6.32(d,2H),6.30(s,1H),2.35(s,3H),0.27(s,9H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.47分鐘，m/z=275[M+H]+。
實例12A
3-[(Z)-2-(4-第三丁基苯基)-1-氟乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑
在溫度是0-5℃，將1毫升(9.1毫莫耳)六甲基二矽胺化鋰在THF中的1M溶液逐滴添加至1.50克(3.79毫莫耳)從實例2A的化合物及615毫克(3.79毫莫耳)的4-第三丁基苯甲醛在75毫升無水THF的溶液中。添加結
束後，將反應混合物在0℃攪拌30分鐘。然後加入75毫升飽和的氯化銨水溶液，並將混合物在各情形下用約50毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗後經由無水硫酸鎂乾燥。過濾後，在旋轉蒸發器終將溶劑移除。從所得的殘留物，經由MPLC分離出反應經THP-保護的中間物(矽膠，環己烷/醋酸乙酯10：1→5：1)。然後將此中間物溶解在5毫升氫氯酸在二烷中的4M溶液。在室溫下攪拌60分鐘後，經由加入約100毫升醋酸乙酯將溶液稀釋。然後加入約50毫升飽和的碳酸氫鈉水溶液。激烈攪拌後，將液層分離並將有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗一次。將有機層經由無水硫酸鎂乾燥。將過濾並蒸發溶劑後所得的殘留物經由製備級HPLC純化(方法14)。如此得到三個部份：398毫克(41%理論值)異構性純的標題化合物，208毫克混合部份的標題化合物與異構性(E)化合物與116毫克異構性純的(E)化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：10.15(非常寬，1H),7.55(d,2H),7.39(d,2H),6.31(d,1H),6.28(s,1H),2.35(s,3H),1.33(s,9H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.19分鐘，m/z=259[M+H]+。
實例13A
3-[(Z)-2-(4-環己基苯基)-1-氟乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑
步驟1：3-[(Z)-2-(4-環己基苯基)-1-氟乙烯基]-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(外消旋物)
類似於在實例4A/步驟1陳述的方法，791毫克(2.00毫莫耳)從實例2A的化合物與418毫克(2.00毫莫耳，純度90%)的4-環己基苯甲醛得到367毫克(48%理論值，純度97%)標題化合物。在此情形中，反應時間是30分鐘(代替1小時)，且粗產物是在矽膠上使用移動相混合物環己烷/醋酸乙酯95：5經由管柱層析法純化。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.53(d,2H),7.19(d,2H),6.38(d,1H),6.26(s,1H),5.29(dd,1H),4.10-4.02(m,1H),3.70-3.61(m,1H),2.55-2.44(m,2H),2.36(s,3H),2.17-2.10(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.91-1.80(m,4H),1.78-1.68(m,3H),1.68-1.59(m,1H),1.45-1.35(m,4H),1.31-1.20(m,1H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.56分鐘，m/z=369[M+H]+。
步驟2：3-[(Z)-2-(4-環己基苯基)-1-氟乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑
類似於在實例4A/步驟2陳述的方法，360毫克(0.948毫莫耳，純度97%)從實例13A/步驟1的化合物與2.4毫升(9.48毫莫耳)氫氯酸在二烷中的4M溶液得到224毫克(83%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.53(d,2H),7.20(d,2H),6.30(d,1H),6.28(s,1H),2.55-2.45(m,1H),2.35(s,3H),1.91-1.81(m,4H),1.78-1.71(m,1H),1.48-1.33(m,4H),1.32-1.20(m,1H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.56分鐘，m/z=285[M+H]+.
實例14A
3-[(Z)-1-氟-2-(4-異丙基苯基)乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑
步驟1：3-[(Z)-1-氟-2-(4-異丙基苯基)乙烯基]-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(外消旋物)
類似於在實例8A/步驟7陳述的方法，1.0克(2.53毫莫耳)從實例2A的化合物與386毫克(2.53毫莫耳，純度97%)的4-異丙基苯甲醛得到539毫克(65%理論值)標題化合物。在此情形中，反應混合物是在0℃攪拌3小時(代替30分鐘)。所得的粗產物用溫熱的環己烷/醋酸乙酯9：1研製，且過濾後殘留的固體用環己烷/醋酸乙酯9：1清洗兩次後丟棄。將過濾液與清洗溶液合併且濃縮，將殘留物經由管柱層析法純化(矽膠，環己烷/醋酸乙酯9：1)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.54(d,2H),7.21(d,2H),6.39(d,1H),6.26(s,1H),5.29(dd,1H),4.10-4.04(m,1H),3.71-3.62(m,1H),2.90(七裂峰，1H),2.56-2.44(m,1H),2.37(s,3H),2.17-2.10(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.78-1.65(m,2H),1.64-1.57(m,1H),1.25(d,6H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.71分鐘，m/z=329[M+H]+。
步驟2：3-[(Z)-1-氟-2-(4-異丙基苯基)乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑
將4毫升(15.9毫莫耳)氫氯酸在二烷中的4M溶液添加至522毫克(1.59毫莫耳)從實例14A/步驟1的化合物中，並將混合物在室溫攪拌1小時。然後加入100毫升飽和的碳酸氫鈉水溶液。將固體過濾並用水清洗。在減壓下乾燥後得到351毫克(84%理論值，純度92%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：10.2(非常寬，1H),7.54(d,2H),7.23(d,2H),6.31(d,1H),6.28(s,1H),2.91(七裂峰，1H),2.35(s,3H),1.26(d,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.14分鐘，m/z=245[M+H]+。
實例15A
3-[(Z)-1-氟-2-(4-異丁基苯基)乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑
步驟1：3-[(Z)-1-氟-2-(4-異丁基苯基)乙烯基]-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(外消旋物)
類似於實例14A/步驟1陳述的方法，1.0克(2.53毫莫耳)從實例2A的化合物與423毫克(2.53毫莫耳，純度97%)的4-異丁基苯甲醛得到610毫克(69%理論值，純度98%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.52(d,2H),7.12(d,2H),6.38(d,1H),6.26(s,1H),5.29(dd,1H),4.10-4.03(m,1H),3.70-3.62(m,1H),2.46(d,2H),2.56-2.43(m,1H),2.37(s,3H),2.17-2.10(m,1H),2.02-1.94(m,1H),1.93-1.81(m,1H),1.78-1.65(m,2H),1.65-1.59(m,1H),0.91(d,6H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.79分鐘，m/z=343[M+H]+。
步驟2：3-[(Z)-1-氟-2-(4-異丁基苯基)乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑
類似於實例14A/步驟2陳述的方法，593毫克(1.73毫莫耳)從實例2A的化合物與4.3毫升(17.3毫莫耳)氫氯酸在二烷中的4M溶液得到393毫克(85%理論值，純度97%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：10.0(非常寬，1H),7.52(d,2H),7.14(d,2H),6.31(d,1H),6.28(s,1H),2.47(d,1H),2.35(s,1H),1.87(m,1H),0.91(d,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.23分鐘，m/z=259[M+H]+。
實例16A
1,1,1,3,3,3-六氟-2-{4-[(Z)-2-氟-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烯基]苯基}丙-2-醇
步驟1：1,1,1,3,3,3-六氟-2-[4-(羥基甲基)苯基]丙-2-醇
在氬氣壓下及在0℃，將2.39毫升(5.73毫莫耳)氫化鋁鋰在THF中的2.4M溶液添加至1.10克(3.82毫莫耳)的4-(2-羥基六氟異丙基)苯甲酸在33毫升THF的溶液中。將混合物先在0℃攪拌30分鐘，隨後在室溫攪拌1.5小時。然後加入另0.7毫升(1.68毫莫耳)氫化鋁鋰在THF中的2.4M溶液並將混合物在室溫再攪拌1小時。然後將混合物在75℃加熱另4.5小時。冷卻至室溫後，緩慢加入10毫升水。然後加入醋酸乙酯，並將混合物用5%強度檸檬酸水溶液清洗。將水層用醋酸乙酯逆萃取一次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物在高真空下乾燥。如此得到1.31克(>100%理論值，純度約93%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.72(d,2H),7.46(d,2H),4.76(s,2H),4.12(br.s,1H)。
LC/MS(方法5,ESIneg)：Rt=0.87分鐘，m/z=273[M-H]-。
步驟2：4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙-2-基)苯甲醛
將3.83克(44.1毫莫耳)二氧化錳添加至1.30克(4.41毫莫耳，純度93%)從實例16A/步驟1的化合物在20毫升二氯甲烷與丙酮的1：1混合物之溶液中。將混合物先在室溫攪拌3小時後在迴流下攪拌1小時。然後另外加入3.83克(44.1毫莫耳)二氧化錳並持續攪拌混合物過夜。冷卻至室溫後，將混合物經由矽藻土過濾，並將過濾後的固體用二氯甲烷清洗。將過濾液與清洗溶液合併並濃縮，並將殘留物在高真空下乾燥。如此得到734毫克(61%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：10.08(s,1H),7.96(m,4H),4.55(br.s,1H)。
LC/MS(方法5,ESIneg)：Rt=0.96分鐘，m/z=271[M-H]-。
步驟3：1,1,1,3,3,3-六氟-2-{4-[(Z)-2-氟-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烯基]苯基}丙-2-醇
類似於實例11A敘述之方法，1.06克(2.69毫莫耳)從實例2A的化合物與733毫克(2.69毫莫耳)從實例16A/步驟2的化合物得到112毫克(11%理論值)標題化合物。在此情形中，反應時間是4小時(代替3小時)。粗產物經由兩次管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.69(m,4H),6.36(d,1H),6.30(s,1H),2.36(s,3H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.22分鐘，m/z=369[M+H]+。
實例17A
3-{(Z)-1-氟-2-[4-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑
步驟1：4-(4-羥基四氫-2H-哌喃-4-基)苄腈
在溫度是-40℃，將109毫升(218毫莫耳)異丙基氯化鎂在乙醚中的2M溶液逐滴添加至50.0克(218毫莫耳)的4-碘苄腈在1000毫升無水THF的溶液中。在相同溫度攪拌1.5小時後，在-40℃快速逐滴加入32.8克(327毫莫耳)四氫-4H-哌喃-4-酮在250毫升無水THF中的溶液。結束添加後，將混合物在-40℃再攪拌10分鐘。然後使溫度上升至0℃。再經30分鐘後，最後將冷卻浴移開並在室溫持續攪拌。經1小時後，將反應混合物再度冷卻至約-20℃，並加入約500毫升飽和的氯化銨水溶液。在旋轉蒸發器上將大部分的THF移除。將留下的水性殘留物用1000毫升水稀釋，並將混合物在各情形中用約500毫升二氯甲烷萃取三次。將合併的有機萃取液經由無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在旋轉蒸發器上將溶劑移除。然後將粗產物用乙醚、環己烷及醋酸乙酯之
混合物研製。過濾並將固體在高真空下乾燥後得到19.3克(44%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.68(d,2H),7.62(d,2H),3.95-3.89(m,4H),2.22-2.12(m,2H),1.69(s,1H),1.67-1.62(m,2H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.71分鐘，m/z=204[M+H]+。
步驟2：4-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)苄腈
在惰性條件及在-78℃，將15.1克(93.9毫莫耳)二乙胺基三氟化硫(DAST)在250毫升二氯甲烷中的溶液逐滴添加至15.9克(78.2毫莫耳)從實例17A/步驟1的化合物在1000毫升二氯甲烷的懸浮液中。在-78℃經30分鐘後，使用冰/水域將反應混合物快速溫熱至-20°至-10℃，隨後在此溫度攪拌30分鐘。然後將冷卻浴移開，並將混合物在室溫攪拌30分鐘後再度冷卻至-20℃，並加入400毫升飽和的碳酸氫鈉水溶液。溫熱至室溫後，將混合物用約500毫升水稀釋並在各情形用約200毫升二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機萃取液用水清洗並經由無水硫酸鎂乾燥。過濾後，在旋轉蒸發器上將溶劑移除。將粗產物用50毫升冰冷的乙腈研製。過濾並將固
體在高真空下乾燥後得到第一部份(11.41克)標題化合物。將母液蒸發至殘留體積約5-10毫升。此導致第二部份標題化合物沈澱，將其過濾並在高真空下乾燥(1.08克)。總計如此得到12.5克(78%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.69(d,2H),7.51(d,2H),4.00-3.94(m,2H),3.91-3.84(m,2H),2.24-2.05(m,2H),1.92-1.84(m,2H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.01分鐘，m/z=206[M+H]+。
步驟3：4-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)苯甲醛
在溫度是-78℃，將15.3毫升(15.3毫莫耳)二異丁基氫化鋁在庚烷中的1 M溶液逐滴添加至3.0克(14.6毫莫耳)從實例17A/步驟2的化合物在17毫升無水THF的溶液中。在-78℃經1小時後，經由逐滴加入60毫升1 M氫氯酸使反應停止。溫熱至室溫後，將混合物在各情形用約50毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機萃取液依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥並過濾後，在旋轉蒸發器上將溶劑移除。將所得的殘留物經由MPLC純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯5：1)。將產物部份蒸發後，將殘留物在戊烷/乙醚混合
物中研製。過濾並將固體在高真空下乾燥後得到1.69克(56%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：10.03(s,1H),7.61(d,2H),7.57(d,2H),4.00-3.94(m,2H),3.93-3.85(m,2H),2.28-2.09(m,2H),1.95-1.87(m,2H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.97分鐘，m/z=209[M+H]+。
步驟4：3-{(Z)-1-氟-2-[4-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑
類似於在實例3A描述的方法，2.0克(5.05毫莫耳)從實例2A的化合物與1.05克(5.05毫莫耳)從實例17A/步驟3的化合物得到382毫克(25%理論值)標題化合物。在此，在反應的第一分步步驟中的反應時間是30分鐘(代替3小時)。最後的MPLC，使用移動相梯度之環己烷/醋酸乙酯10：1→1：1。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：7.55(d,2H),7.49(d,2H),6.44(d,1H),6.32(s,1H),3.82-3.67(m,4H),2.25(s,3H),2.01-1.91(m,2H),1.56-1.50(m,2H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.76分鐘，m/z=304[M]+。
實例18A
3-{(Z)-1-氟-2-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑
類似於在實例7A/步驟5描述的方法，1.50克(3.79毫莫耳)從實例2A的化合物與880毫克(3.79毫莫耳)的4-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲醛得到1.24克(47%理論值，純度97%)標題化合物。在此情形中，反應混合物在室溫攪拌3小時(代替2小時)。在此，使用方法13純化粗產物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：9.5(非常寬，1H),7.73(d,2H),7.66(d,2H),6.39(d,1H),6.33(s,1H),2.37(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.19分鐘，m/z=329[M+H]+。
實例19A
2-({4-[(Z)-2-氟-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烯基]苯基}硫烷基)-2-甲基丙酸甲酯
步驟1：2-[(4-{(Z)-2-氟-2-[5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]乙烯基}苯基)硫烷基]-2-甲基丙酸第三丁酯(外消旋物)
在0℃，將7.2毫升(7.19毫莫耳)六甲基二矽胺化鋰在THF中的1 M溶液添加至1.18克(3.0毫莫耳)從實例2A的化合物與1.40克(3.0毫莫耳，純度60%)2-[(4-甲醯基苯基)硫烷基]-2-甲基丙酸第三丁酯[製備見WO 02/28821-A2，實例II-2]在55毫升THF的溶液中。將混合物在0℃攪拌30分鐘。然後加入100毫升飽和的氯化銨水溶液，溫熱至室溫後，將混合物用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯9：1)。在高真空下乾燥後得到937毫克(65%理論值，純度95%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.54(d,2H),7.47(d,2H),6.41(d,1H),6.28(s,1H),5.30(dd,1H),4.10-4.03(m,1H),3.71-3.62(m,1H),2.56-2.43(m,1H),2.37(s,3H),2.18-2.10(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.78-1.66(m,2H),1.65-1.56(m,1H),1.45(s,6H),1.41(s,9H)。
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=3.14分鐘，m/z=461[M+H]+。
步驟2：2-({4-[(Z)-2-氟-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烯基]苯基}硫烷基)-2-甲基丙酸
將4.64毫升(18.56毫莫耳)氫氯酸在二烷中的4M溶液添加至900毫克(1.85毫莫耳，純度95%)從實例19A/步驟1的化合物中，並將混合物在室溫攪拌過夜。然後在旋轉蒸發器上將溶劑移除並將殘留物用水研製。將留下的固體過濾，用水清洗並在高真空下乾燥。如此得到524毫克(76%理論值，純度86%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.60-7.52(m,4H),6.34(s,1H),6.23(d,1H),2.37(s,3H),1.53(s,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.99分鐘，m/z=321[M+H]+。
步驟3：2-({4-[(Z)-2-氟-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烯基]苯基}硫烷基)-2-甲基丙酸甲酯
在0℃，將180微升(2.46毫莫耳)亞硫醯氯添加至415毫克(1.23毫莫耳)從實例19A/步驟2的化合物在5毫升甲醇的溶液中，並將混合物在室溫攪拌過夜。然後在旋轉蒸發器上將溶劑移除並將殘留物用戊烷研製。將留下的固體過濾，用戊烷研製兩次並在高真空下乾燥。如此得到399毫克(97%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.65(d,2H),7.47(d,2H),7.09(d,1H),6.51(s,1H),3.69(s,3H),2.60(s,3H),1.51(s,6H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.28分鐘，m/z=335[M+H]+.
實例20A
N-{4-[(Z)-2-氟-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烯基]苄基}-N-異丙基丙-2-胺
步驟1：3-{(Z)-2-[4-(溴甲基)苯基]-1-氟乙烯基}-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑(外消旋物)
在氬氣壓及在0℃，將3.03毫升(3.03毫莫耳)六甲基二矽胺化鋰在THF的1 M溶液添加至500毫克(1.26毫莫耳)從實例2A的化合物與252毫克(1.26毫莫耳)的4-(溴甲基)苯甲醛在23毫升THF的溶液中。將混合物在0℃攪拌3小時。然後加入100毫升飽和的氯化銨水溶液及100毫升醋酸乙酯。相分離後，將有機層用100毫升飽和的氯化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯9：1)。在高真空下乾燥後得到132毫克(28%理論值)標題化合物及116毫克混合部份之(E/Z)雙鍵異構物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.57(d,2H),7.36(d,2H),6.41(d,1H),6.28(s,1H),5.30(dd,1H),4.50(s,2H),4.10-4.03(m,1H),3.70-3.62(m,1H),2.55-2.43(m,1H),2.18-2.10(m,1H),2.01-1.94(m,1H),1.80-1.66(m,2H),1.65-1.59(m,1H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.31分鐘，m/z=379/381[M+H]+。
步驟2：N-(4-{(Z)-2-氟-2-[5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]乙烯基}苄基)-N-異丙基丙-2-胺(外消旋物)
將720毫克(1.90毫莫耳)從實例20A/步驟1的化合物與798微升(5.695毫莫耳)二異丙胺在7.2毫升甲苯中的溶液在150℃的微波爐(Biotage Initiator配備動態照射開關控制)中加熱1小時。冷卻至室溫後，將固體成份過濾並用醋酸乙酯清洗一次。將過濾液與清洗溶液合併並濃縮，並將殘留物經由製備級HPLC純化(方法20)。在旋轉蒸發器上將合併的產物部份濃縮至少量殘留體積，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液並將混合物用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的醋酸乙酯層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物在高真空下乾燥。如此得到626毫克(83%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.53(d,2H),7.35(d,2H),6.39(d,1H),6.26(s,1H),5.29(dd,1H),4.10-4.03(m,1H),3.70-3.60(m,3H),3.02(七裂峰，2H),2.56-2.44(m,1H),2.36(s,3H),2.17-2.10(m,1H),2.01-1.94(m,1H),1.81-1.56(m,3H),1.02(d,12H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.88分鐘，m/z=400[M+H]+。
步驟3：N-{4-[(Z)-2-氟-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烯基]苄基}-N-異丙基丙-2-胺
將730毫克(1.83毫莫耳)從實例20A/步驟2的化合物在4.6毫升(18.3毫莫耳)氫氯酸在二烷中的4 M溶液之溶液在室溫攪拌過夜。然後將混合物用醋酸乙酯稀釋並用水萃取兩次。使用碳酸氫鈉將合併的水層調整至輕微鹼性並用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的醋酸乙酯層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物用戊烷研製，將留下的固體過濾並在高真空下乾燥。如此得到446毫克(77%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.53(d,2H),7.37(d,2H),6.30(d,1H),6.28(s,1H),3.64(s,2H),3.07-2.97(m,2H),2.35(s,3H),1.02(d,12H)。
LC/MS(方法7,ESIpos)：Rt=1.44分鐘，m/z=316[M+H]+。
實例21A
4-{5-[(Z)-2-氟-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烯基]吡啶-2-基}-2,6-二甲基嗎福啉
步驟1：4-(5-{(Z)-2-氟-2-[5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-基]乙烯基}吡啶-2-基)-2,6-二甲基嗎福啉(外消旋物)
在氬氣壓下，將1.0克(4.54毫莫耳)的6-(2,6-二甲基嗎福啉基)菸鹼醛添加至1.80克(4.54毫莫耳)從實例2A的化合物在75毫升THF的溶液中。在攪拌下，將混合物冷卻至0℃。然後緩慢加入10.9毫升(10.9毫莫耳)六甲基二矽胺化鋰在THF/乙苯中的1 M溶液。在冰冷卻下，持續再攪拌30分鐘。然後加入70毫升飽和的氯化銨水溶液及水，並將混合物用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物溶解在環己烷/醋酸乙酯8：2中，其導致固體沈澱，過濾並丟棄。然後將過濾液經由管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙
酯8：2)。將合併的產物部份濃縮並將殘留物再度經由製備級HPLC純化(方法21)。在高真空下乾燥後得到500毫克(26%理論值，純度96%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.31(d,1H),7.90(dd,1H),6.64(d,1H),6.30(d,1H),6.25(s,1H),5.29(dd,1H),4.11-4.04(m,3H),3.78-3.62(m,3H),2.60-2.45(m,3H),2.37(s,3H),2.17-2.10(m,1H),2.01-1.94(m,1H),1.79-1.65(m,2H),1.64-1.56(m,2H),1.29(s,3H),1.27(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.08分鐘，m/z=401[M+H]+。
步驟2：4-{5-[(Z)-2-氟-2-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙烯基]吡啶-2-基}-2,6-二甲基嗎福啉
將3.0毫升(12.0毫莫耳)氫氯酸在二烷中的4M溶液添加至481毫克(1.20毫莫耳)從實例21A/步驟1的化合物中，並將混合物在室溫攪拌1小時。然後加入醋酸乙酯，並將混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液萃取一次。相分離後，將水層用醋酸乙酯逆萃取一次，將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鎂乾
燥，過濾並濃縮。將殘留物在減壓下乾燥，然後加入戊烷，導致形成結晶狀固體。將固體過濾，用戊烷清洗一次並在高真空下乾燥。如此得到330毫克(84%理論值，純度97%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.31(s,1H),7.88(d,1H),6.64(d,1H),6.26(s,1H),6.16(d,1H),4.09(d,2H),3.72(m,2H),2.56(t,2H),2.35(s,3H),1.29(s,3H),1.27(s,3H)。
LC/MS(方法8,ESIpos)：Rt=0.81分鐘，m/z=317[M+H]+。
實例22A
4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}六氫吡啶
步驟1：4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯
將10.0克(49.7毫莫耳)的4-羥基六氫吡啶-1-羧酸第三丁酯及4.06克(59.7毫莫耳)咪唑先加入100毫升無水DMF中，並在0℃加入15.02克(54.7毫莫耳)第三丁基(二苯基)矽烷基氯。將反應混合物在室溫攪拌48小時，然後倒入6升水，隨後在各情形用約500毫升乙醚萃取三次。將合併的有機萃取液依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、水及飽和的氯化鈉溶液清洗。將混合物經由無水硫酸鎂乾燥，隨後過濾，並在旋轉蒸發器終將溶劑移除。將留下的殘留物經由吸氣過濾進行粗純化(約300克矽膠，移動相：環己烷→環己烷/醋酸乙酯2：1)。如此得到22.21克(91%理論值在純度約90%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.67(d,4H),7.43-7.37(m,6H),3.93-3.87(m,1H),3.68-3.60(m,2H),3.22-3.14(m,2H),1.63-1.48(m,4H),1.43(s,9H),1.07(s,9H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.68分鐘，m/z=440[M+H]+。
步驟2：4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}六氫吡啶
在室溫下，將10毫升三氟醋酸添加至2.5克(5.12毫莫耳，90%純度)從實例22A/步驟1的化合物在10毫升二氯甲烷的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘，然後加入氫氧化鈉的1 M水溶液直到混合物得到鹼性反應。將混合物在各情形用約100毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機萃取液經由無水硫酸鎂乾燥，過濾並在旋轉蒸發器上濃縮至乾。經由MPLC將產物分離(約50克矽膠，醋酸乙酯→醋酸乙酯/三乙胺9：1)。將產物部份蒸發並在高真空下乾燥後得到1.45克(83%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.68(d,4H),7.45-7.35(m,6H),3.83-3.77(m,1H),3.07-3.01(m,2H),2.52-2.47(m,2H),1.72-1.66(m,2H),1.53-1.45(m,2H),1.07(s,9H)。
LC/MS(方法8,ESIpos)：Rt=0.87分鐘，m/z=340[M+H]+.
實例23A
3-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}氮雜環丁烷
步驟1：3-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯
將20.0克(115毫莫耳)的3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯及9.43克(139毫莫耳)咪唑先加入200毫升無水DMF中，並在室溫加入34.91克(127毫莫耳)第三丁基(二苯基)矽烷基氯。反應混合物在室溫攪拌18小時後，將其倒入3.2升水中並在各情形用約1升乙醚萃取三次。將合併的有機萃取液依序用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並在旋轉蒸發器上將溶劑移除。將留下的殘留物用100毫升戊烷研製數分鐘。然後將混合
物吸氣過濾，將過濾液丟棄並將殘留物在高真空下乾燥。如此得到29.18克(61%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.60(d,4H),7.46-7.37(m,6H),4.53-4.49(m,1H),3.93(dd,2H),3.87(dd,2H),1.41(s,9H),1.04(s,9H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.65分鐘，m/z=412[M+H]+,823[2M+H]+。
步驟2：3-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}氮雜環丁烷
在室溫下，將70毫升三氟醋酸逐滴添加至20.0克(48.6毫莫耳)從實例23A/步驟1的化合物在70毫升二氯甲烷的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌30分鐘後，在旋轉蒸發器上將全部的揮發物移除。將升氫氧化鈉的1 M水溶液添加至殘留物中，並將混合物在各情形用約200毫升二氯甲烷萃取三次，將合併的有機萃取液經由無水硫酸鎂乾燥，過濾並在旋轉蒸發器上濃縮至乾。殘留物在高真空下乾燥後得到14.85克(98%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.61(d,4H),7.45-7.36(m,6H),4.64-4.58(m,1H),3.68(dd,2H),3.53(dd,2H),2.19(broad,1H),1.03(s,9H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.90分鐘，m/z=312[M+H]+。
實例24A
1-(3-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}苯基)環丙基醋酸酯
步驟1：1-[3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)苯基]環丙醇
製備溶液A：將60毫升甲醇及一滴濃氫氯酸添加至12.32克(70.7毫莫耳)的[(1-乙氧基環丙基)氧基](三甲基)矽烷中，並將混合物在室溫攪拌過夜。然後在室溫下在壓力不低於30毫巴的旋轉蒸發器上將溶劑移除。如此得到6.26克(61.27毫莫耳)的1-乙氧基環丙醇，將其溶解在80毫升THF中。在氬氣壓下，將此溶液冷卻至-70℃，並加入30.6毫升(61.27毫莫耳)乙基氯化鎂在THF中的2 M溶液。然後將冷卻浴移除，並將溶液在沒有冷卻下攪拌直到內部溫度到達0℃。
製備溶液B：在氬氣壓及在-40℃，將47.1毫升(61.27毫莫耳)異丙基氯化鎂/氯化鋰複合物在THF中的1.3 M溶液添加至19.40克(55.70毫莫耳)第三丁基[(3-碘苄基)氧基]二甲基矽烷在280毫升THF的溶液中，將混合物在-40℃攪拌1小時。
製備兩種溶液後，在0℃將溶液A添加至溶液B。然後將反應混合物在迴流下加熱1小時。冷卻至室溫後，加入飽和的氯化銨水溶液並將混合物用第三丁基甲基醚萃取兩次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉水溶液清洗一次，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由快速層析法純化(矽膠，環己烷/醋酸乙酯100：0→85：15)。移除溶劑後得到9.55克(60%理論值，純度97%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.32-7.24(m,2H),7.22-7.16(m,2H),4.74(s,2H),2.36(s,1H),1.26(dd,2H),1.06(dd,2H),0.94(s,9H),0.10(s,6H)。
MS(DCI,NH3)：m/z=296[M+NH4]+。
步驟2：1-[3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)苯基]環丙基醋酸酯
在室溫下，將3.81克(42.87毫莫耳)乙基氯化鎂在THF中的2 M溶液、3.0毫升(42.87毫莫耳)乙醯氯添加
至9.55克(34.3毫莫耳)從實例24A/步驟1的化合物在100毫升THF的溶液中。在室溫下攪拌5分鐘後，加入飽和的氯化銨水溶液，並將混合物用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。如此得到11.25克(96%理論值，純度94%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.30-7.24(m,2H),7.20-7.13(m,2H),4.72(s,2H),2.04(s,3H),1.31-1.25(m,2H),1.24-1.18(m,2H),0.94(s,9H),0.09(s,6H)。
MS(DCI,NH3)：m/z=338[M+NH4]+。
步驟3：1-[3-(羥基甲基)苯基]環丙基醋酸酯
在室溫下，將65.6毫升(65.6毫莫耳)四正丁基氟化銨在THF中的1 M溶液添加至11.25克(32.82毫莫耳，純度94%)從實例24A/步驟2的化合物中。將混合物在室溫攪拌30分鐘後用醋酸乙酯稀釋並用水清洗一次。將水層用醋酸乙酯逆萃取一次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉水溶液清洗一次，經由硫酸鎂乾燥並濃縮。如此得到8.0克(95%理論值，純度80%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.24-7.12(m,5H),4.58(s,2H),1.95(s,3H),1.22-1.17(m,2H),1.16-1.10(m,2H)。
步驟4：1-(3-{[(甲基磺醯基)氧基]甲基}苯基)環丙基醋酸酯
在0℃，將2.8毫升(37.2毫莫耳)甲磺醯氯逐滴添加至8.0克(31.0毫莫耳，純度80%)從實例24A/步驟3的化合物及5.6毫升(40.3毫莫耳)三乙胺在90毫升THF的溶液中。然後使混合物緩慢溫熱至室溫，在室溫再攪拌10分鐘後用醋酸乙酯稀釋。將混合物用水清洗一次並將水層用醋酸乙酯逆萃取。將合併的醋酸乙酯層用飽和的氯化鈉水溶液清洗一次，經由硫酸鎂乾燥並濃縮。將所得的殘留物經由快速層析法純化(矽膠，環己烷/醋酸乙酯95：5→70：30)。將溶劑移除並在減壓下乾燥後得到8.45克(91%理論值，純度95%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.39-7.27(m,4H),5.22(s,2H),2.90(s,3H),2.06(s,3H),1.35-1.28(m,2H),1.27-1.20(m,2H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.02分鐘，m/z=285[M+H]+.
實例25A
3-(2-羥基丙-2-基)苄基甲磺酸酯
步驟1：2-[3-(羥基甲基)苯基]丙-2-醇
1.5毫升(3.47毫莫耳)氫化鋁鋰在THF中的2.4M溶液緩慢添加至500毫克(2.78毫莫耳)的3-(2-羥基丙-2-基)苯甲酸在10毫升THF的懸浮液中。然後將混合物在80℃的浴溫中加熱2小時。冷卻至室溫後，加入50毫升1 N氫氯酸並將混合物在各情形用30毫升第三丁基甲基醚萃取三次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在減壓下將殘留物乾燥後得到455毫克(97%純度，99%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.51(s,1H),7.42(d,1H),7.34(t,1H),7.25(d,1H),4.71(s,2H),1.59(s,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.57分鐘，m/z=149[M+H-H2O]+。
步驟2：3-(2-羥基丙-2-基)苄基甲磺酸酯
在氬氣壓下，在室溫下將1.1毫升(7.88毫莫耳)三乙胺添加至873毫克(5.25毫莫耳)從實例25A/步驟1的化合物在50毫升二氯甲烷的溶液中，隨後在0℃加入1.01克(5.78毫莫耳)甲磺酸酐。在室溫下攪拌1小時後，將混合物依序用100毫升氯化銨水溶液及100毫升
氯化鈉溶液清洗。將有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。在減壓下將殘留物乾燥後得到1.13克(88%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.56(s,1H),7.51(d,1H),7.39(t,1H),7.32(d,1H),5.25(s,2H),2.94(s,3H),1.59(s,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.74分鐘，m/z=227[M+H-H2O]+。
實例26A
2-[3-(溴甲基)苯基]丙-2-醇
最高在5℃，將456微升(4.80毫莫耳)三溴化磷 緩慢添加至665毫克(4.00毫莫耳)從實例25A/步驟1的化合物在13毫升甲苯的溶液中。在室溫下攪拌3小時後，將反應混合物倒入30毫升冰-水中並在各情形用20毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。在減壓下乾燥後得到803毫克(約53%理論值，純度約60%根據1H NMR)標題化合物，其在此形式用在後續反應。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.64-7.61(m,1H),7.59-7.53(m,1H),7.35-7.30(m,2H),4.52(s,2H),2.20(s,6H)。
GC/MS(方法10)：Rt=4.42分鐘，m/z=210/212[M-H2O]+。
實例27A
3-(1-{[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基}環丙基)苄基甲磺酸酯
步驟1：1-(3-溴苯基)環丙羧酸甲酯
在0℃，將48毫升(48.0毫莫耳)六甲基二矽胺化鋰(LiHMDS)在THF中的1 M溶液添加至10.0克(43.6毫莫耳)的(3-溴苯基)醋酸甲酯在250毫升無水THF的溶液中。在0℃經15分鐘後，加入4.9毫升(56.7毫莫耳)的1,2-二溴乙烷。將冰/水浴移開，並將混合物在室溫再攪拌1小時。然後將混合物再度冷卻至0℃，並再加入48毫升(48.0毫莫耳)的LiHMDS溶液。添加結束後，將混合物在室溫攪拌63小時。然後加入約250毫升飽和的氯化銨水溶液，並將反應混合物再各情形用約200毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機萃取液依序用水及飽和的氯化鈉水溶液清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，過濾
且最後在減壓下將溶劑移除。將所得的殘留物在矽膠上使用移動相環己烷/醋酸乙酯20：1經由吸氣過濾而純化。如此得到6.24克(56%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.50(m,1H),7.39(m,1H),7.27(m,1H，部份經由CHCl3訊號遮蔽)，7.19(m,1H),3.63(s,3H),1.62-1.60(m,2H),1.20-1.17(m,2H)。
GC/MS(方法10,EIpos)：Rt=5.27分鐘，m/z=254/256[M]+。
步驟2：[1-(3-溴苯基)環丙基]甲醇
在-78℃，將13.7毫升(13.7毫莫耳)氫化鋁鋰在THF中的1 M溶液添加至3.50克(13.7毫莫耳)從實例27A/步驟1的化合物在70毫升無水THF的溶液中。經1小時後，加入約3毫升飽和的氯化銨水溶液並使反應混合物溫熱至室溫。然後將混合物用約80毫升醋酸乙酯稀釋，隨後加入完全吸附水層所需量的無水硫酸鎂。將混合物過濾後濃縮，並將殘留物經由MPLC純化(矽膠，環己烷→環己烷/醋酸乙酯5：1)。如此得到1.37克(44%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.52(s,1H),7.36(d,1H),7.29(d,1H),7.18(t,1H),3.66(d,2H),1.44(t,1H),0.91-0.84(m,4H)。
GC/MS(方法10,EIpos)：Rt=5.26分鐘，m/z=226/228[M]+。
步驟3：{[1-(3-溴苯基)環丙基]甲氧基}(三異丙基)矽烷
在約-50℃，將1.55毫升(6.19毫莫耳)三異丙基矽烷基三氟甲基磺酸酯添加至1.34克(5.90毫莫耳)從實例27A/步驟2的化合物及948毫克(8.85毫莫耳)的2,6-二甲基吡啶在25毫升無水二氯甲烷的溶液中。經30分鐘後，將冷卻浴移開並在室溫持續攪拌1小時。然後加入約50毫升水，並將混合物在各情形用約50毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機萃取液用飽和的氯化鈉水溶液清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，過濾且最後在減壓下將溶劑移除。將所得的殘留物經由MPLC純化(矽膠，環己烷/醋酸乙酯5：1)。如此得到1.93克(85%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.52(s,1H),7.31(d,1H),7.27(d,1H，部份經由CHCl3訊號遮蔽)，7.13(t,1H),
3.74(s,2H),1.02(m,3H),0.99(d,18H),0.91-0.89(m,2H),0.78-0.75(m,2H)。
GC/MS(方法10,EIpos)：Rt=6.87分鐘，m/z=339/341[M-iPr]+。
步驟4：3-(1-{[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基}環丙基)苯甲醛
在-78℃，將6.3毫升(10.0毫莫耳)正丁基鋰溶液(1.6 M在己烷中)逐滴添加至1.92克(5.01毫莫耳)從實例27A/步驟3的化合物在50毫升無水THF的溶液中。添加結束後，將混合物在相同的溫度再攪拌50分鐘，然後同樣在-78℃，加入1.2毫升(15.0毫莫耳)無水DMF。然後將冷卻浴移開，並在室溫持續攪拌1小時。加入約100毫升飽和的氯化銨水溶液，並將混合物在各情形用約100毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機萃取液依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，過濾且最後在減壓下將溶劑移除。將所得的粗產物經由MPLC純化(矽膠，環己烷/醋酸乙酯10：1)。如此得到1.48克(89%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：10.00(s,1H),7.89(s,1H),7.72(d,1H),7.65(d,1H),7.43(t,1H),3.79(s,2H),
1.01(七裂峰，3H),0.98(d,18H),0.96-0.94(m,2H),0.83-0.81(m,2H)。
GC/MS(方法10,EIpos)：Rt=7.00分鐘，m/z=289[M-iPr]+。
步驟5：[3-(1-{[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基}環丙基)苯基]甲醇
在-78℃，將4.2毫升(4.21毫莫耳)氫化鋁鋰在THF中的1 M溶液添加至1.40克(4.21毫莫耳)從實例27A/步驟4的化合物在25毫升無水THF的溶液中。添加結束後，將冷卻浴移開並將反應混合物在室溫攪拌1小時。然後小心加入約5毫升飽和的氯化銨水溶液。將混合物用約25毫升醋酸乙酯稀釋，隨後加入完全吸附水層所需量的無水硫酸鎂。將混合物過濾後濃縮，並將殘留物經由MPLC純化(矽膠，環己烷/醋酸乙酯10：1)。如此得到1.10克(78%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.38(s,1H),7.31-7.25(m,2H，部份經由CHCl3訊號遮蔽)，7.20(d,1H),4.67(d,2H),3.79(s,2H),1.60(t,1H),1.02(七裂峰，3H),1.00(d,18H),0.93-0.90(m,2H),0.77-0.75(m,2H)。
GC/MS(方法10,EIpos)：Rt=7.18分鐘，m/z=291[M-iPr]+。
步驟6：3-(1-{[(三異丙基矽烷基)氧基]甲基}環丙基)苄基甲磺酸酯
在0℃，將470毫克(2.70毫莫耳)甲磺酸酐添加至820毫克(2.45毫莫耳)從實例27A/步驟5的化合物及512微升(3.68毫莫耳)三乙胺在25毫升無水二氯甲烷的溶液中。將冷卻浴移開，並將混合物在室溫再攪拌1小時。然後將反應混合物轉移至分液漏斗，且依序快速用半飽和的氯化銨水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並將過濾液在旋轉蒸發器上移除溶劑。如此得到1.01克(100%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.42(s,1H),7.40(d,1H),7.32(t,1H),7.25(d,1H，部份經由CHCl3訊號遮蔽)，5.21(s,2H),3.77(s,2H),2.91(s,3H),1.02(七裂峰，3H),0.98(d,18H),0.93-0.91(m,2H),0.79-0.76(m,2H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.59分鐘，m/z=413[M+H]+。
MS(DCI,NH3)：m/z=430[M+NH4]+。
實例28A
2-[3-(溴甲基)苯基]-2,2-二氟乙醇
步驟1：二氟(3-甲基苯基)醋酸乙酯
在室溫及在氬氣壓下，將25.0克(123毫莫耳)溴二氟醋酸乙酯及41.0克(225毫莫耳)青銅(Cu/Sn合金)添加至23.35克(107毫莫耳)的3-碘甲苯在110毫升DMSO的溶液中。將反應混合物在50℃攪拌16小時。冷卻至室溫後，將混合物添加至200毫升1 M氫氯酸中並用100毫升醋酸乙酯稀釋。過濾任何存在的固體並在各情形用50毫升1 M氫氯酸及醋酸乙酯清洗。將醋酸乙酯p層合併，在各情形用200毫升水及200毫升飽和的氯化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(矽膠，異己烷/醋酸乙酯98：2→90：10)。移除溶劑後得到21.41克(54%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.43-7.38(m,2H),7.37-7.21(m,2H),4.30(quart,2H),2.40(s,3H),1.31(t,3H)。
GC/MS(方法10,EIpos)：Rt=3.72分鐘，m/z=214[M]+。
步驟2：2,2-二氟-2-(3-甲基苯基)乙醇
在室溫及在氬氣壓下，將1.51克(40毫莫耳)硼氫化鈉在少量下添加至8.57克(40.0毫莫耳)從實例28A/步驟1的化合物在70毫升乙醇的溶液中。在室溫下攪拌30分鐘後，將300毫升第三丁基甲基醚及300毫升1 M氫氯酸緩慢添加至反應混合物中，然後將水層用200毫升第三丁基甲基醚萃取一次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並在旋轉蒸發器上在室溫及剛好足夠的減壓下濃縮。如此得到7.17克(>100%理論值)的殘留物其含有標題化合物及殘留的溶劑。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.35-7.24(m,3H),3.96(t,2H),2.40(s,3H)。
GC/MS(方法10,EIpos)：Rt=3.32分鐘，m/z=172[M]+。
步驟3：2-[3-(溴甲基)苯基]-2,2-二氟乙醇
在室溫下，將7.47克(42.0毫莫耳)的N-溴代琥珀醯亞胺及328毫克(2.00毫莫耳)的2,2'-偶氮雙-2-甲基丙腈(AIBN)添加至6.88克(約40毫莫耳，仍然含有溶劑)從實例28A/步驟2的化合物在150毫升乙腈的溶液中。將混合物在80℃的浴溫加熱6小時。冷卻至室溫後，將溶劑移除並將殘留物用100毫升戊烷及50毫升醋酸乙酯的混合物研製。將留下的固體過濾並用15毫升戊烷與醋酸乙酯之2：1混合物清洗兩次。將過濾液與清洗溶液合併，在各情形用200毫升飽和的亞硫酸鈉水溶液及200毫升飽和的氯化鈉水溶液清洗一次，經由硫酸鈉乾燥，過濾且最後濃縮。如此得到9.72克(68%理論值，純度70%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.56-7.42(m,4H),4.51(s,2H),3.98(m,2H)。
GC/MS(方法10,EIpos)：Rt=5.06分鐘，m/z=250[M]+。
實例29A
3-(2-羥基-2-甲基丙基)苄基甲磺酸酯
步驟1：1-(3-溴苯基)-2-甲基丙-2-醇
在0℃，將55毫升(164毫莫耳)甲基氯化鎂在THF中的3 M溶液逐滴添加至15.0克(65.5毫莫耳)的(3-溴苯基)醋酸甲酯在600毫升無水THF的溶液中。添加結束後，將混合物在相同溫度再攪拌1小時。然後將冰/水浴移除，並在室溫繼續攪拌過夜。然後加入約1.2升飽和的氯化銨水溶液，並將混合物在各情形用約200毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，過濾且最後在減壓下將溶劑移除。將所得的殘留物在矽膠上使用移動相環己烷/醋酸乙酯10：1→1：1經由吸氣過濾而純化。如此得到8.04克(53%理論值，98%純度)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.41-7.37(m,2H),7.20-7.13(m,2H),2.73(s,2H),1.32(s,1H),1.23(s,6H)。
GC/MS(方法10,EIpos)：Rt=4.56分鐘，m/z=210/212[M-H2O]+。
步驟2：3-(2-羥基-2-甲基丙基)苯甲醛
在-78℃，將13.7毫升(21.8毫莫耳)正丁基鋰溶液(1.6 M在己烷中)添加至2.50克(10.9毫莫耳)從實例29A/步驟1的化合物在100毫升無水THF的溶液中。添加結束後，將混合物在相同溫度再攪拌30分鐘後，同樣在-78℃，加入2.6毫升(32.8毫莫耳)無水DMF。然後將冷卻浴移開，並持續在室溫攪拌過夜。然後加入約100毫升飽和的氯化銨水溶液，並將混合物在各情形用約100毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機萃取液依序用水及飽和的氯化鈉溶液清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，過濾且最後在減壓下將溶劑移除。在此方式所得的粗產物經由MPLC純化(矽膠，環己烷/醋酸乙酯2：1)。如此得到1.15克(59%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：10.01(s,1H),7.79-7.74(m,2H),7.53-7.47(m,2H),2.86(s,2H),1.25(s,6H)。
GC/MS(方法10,EIpos)：Rt=4.76分鐘，m/z=160[M-H2O]+。
步驟3：1-[3-(羥基甲基)苯基]-2-甲基丙-2-醇
在0℃，將6.0毫升(6.0毫莫耳)氫化鋁鋰溶液(1.0 M在THF中)逐滴添加至1.07克(6.00毫莫耳)從實例29A/步驟2的化合物在30毫升無水THF的溶液中。添加結束後，將混合物在室溫攪拌再攪拌1小時。然後小心加
入1-2毫升飽和的氯化銨水溶液，隨後加入約30毫升醋酸乙酯。加入完全吸附水層所需量的無水硫酸鎂。過濾後，將過濾液在旋轉蒸發器上移除溶劑並將殘留物在高真空下乾燥。如此得到1.09克(100%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.31(t,1H),7.25(dd,1H，部份經由CHCl3訊號遮蔽)，7.22(dd,1H),7.14(dd,1H),4.69(s，寬峰，2H),2.78(s,2H),1.79(寬峰，1H),1.41(s，寬峰，1H),1.23(s,6H)。
GC/MS(方法10,EIpos)：Rt=5.00分鐘，m/z=162[M-H2O]+。
步驟4：3-(2-羥基-2-甲基丙基)苄基 甲磺酸酯
在0℃，將1.12克(6.41毫莫耳)甲磺酸酐添加至1.05克(5.83毫莫耳)從實例29A/步驟3的化合物及1.2毫升(8.74毫莫耳)三乙胺在60毫升無水二氯甲烷的溶液中。將混合物在室溫再攪拌1小時。然後將反應混合物轉移至分液漏斗，並依序用半飽和的氯化銨水溶液及飽和的氯化鈉水溶液快速清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並將過濾液再旋轉蒸發器上移除溶劑。如此得到1.5克(99%理論值)標題化合物。
MS(DCI,NH3)：m/z=276[M+NH4]+。
實例30A
(6-氟吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯
在0℃，將3.4毫升(43.4毫莫耳)甲磺醯氯緩慢添加至4.60克(36.2毫莫耳)的(6-氟吡啶-3-基)甲醇及6.6毫升(47.0毫莫耳)三乙胺在100毫升THF的溶液中。將冷卻浴移開並將混合物在室溫攪拌5分鐘。然後將水、飽和的碳酸氫鈉水溶液及醋酸乙酯添加至混合物中。相分離後，將水層用醋酸乙酯萃取一次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。如此得到7.44克(93%理論值，純度93%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.29(d,1H),7.91(td,1H),7.01(dd,1H),5.25(s,2H),3.04(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.53分鐘，m/z=206[M+H]+。
實例31A
5-(氯甲基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-N-甲基吡啶-2-胺二鹽酸鹽
步驟1：6-[(3,4-二甲氧基苄基)(甲基)胺基]菸鹼酸
在攪拌下，將5.0克(31.7毫莫耳)的6-氯菸鹼酸及15.1毫升(79.4毫莫耳)的3,4-二甲氧基-N-甲基苄基胺之混合物在150℃加熱過夜。冷卻至室溫後，加入300毫升醋酸乙酯及600毫升水。相分離時將形成的固體移除並在減壓下乾燥。如此得到7.38克(77%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.91(d,1H),8.07-8.02(dd,1H),6.81(d,1H),6.78-6.73(m,2H),6.52(d,1H),4.82(d,2H),3.86(s,3H),3.82(s,3H),3.12(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.74分鐘，m/z=303[M+H]+。
步驟2：{6-[(3,4-二甲氧基苄基)(甲基)胺基]吡啶-3-基}甲醇
在0℃及在氬氣壓下，將7.38克(24.4毫莫耳)從實例31A/步驟1的化合物先加入225毫升THF中，緩慢逐滴加入20.3毫升(48.8毫莫耳)氫化鋁鋰在THF中的2.4 M溶液並將混合物在室溫攪拌2小時。用冰冷卻，緩慢加入2毫升水及2毫升15%強度氫氧化鈉水溶液。將混合物用200毫升第三丁基甲基醚稀釋，將存在的固體過濾並在各情形用100毫升第三丁基甲基醚清洗三次。將過濾液及清洗溶液合併並濃縮，將所得的殘留物在減壓下乾燥。如此得到6.20克(87%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.15(d,1H),7.51-7.48(dd,1H),6.81-6.72(m,3H),6.52(d,1H),4.72(s,2H),4.54(d,2H),3.85(s,3H),3.82(s,3H),3.05(s,3H),1.65-1.60(m,1H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.48分鐘，m/z=289[M+H]+。
步驟3：5-(氯甲基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-N-甲基吡啶-2-胺二鹽酸鹽
在室溫下，將1.8毫升(24.5毫莫耳)亞硫醯氯添加至3.54克(12.3毫莫耳)從實例31A/步驟2的化合物在
22毫升二氯甲烷的溶液中，並將混合物在此溫度攪拌2小時。然後將反應濃縮並將殘留物在減壓下乾燥。如此得到4.64克(99%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：15.7(s,broad,1H),8.31(s,1H),7.85(d,1H),6.90(d,1H),6.84(d,1H),6.80-6.72(m,2H),4.84(s,2H),4.49(s,2H),3.88(s,6H),3.55(s,3H)。
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=1.05分鐘，m/z=289/291[M+H]+。
實例32A
1-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-4-環丙基六氫吡
步驟1：[2-(六氫吡-1-基)吡啶-4-基]甲醇
在氬氣壓下，將120克(1.39莫耳)六氫吡添加至10.0克(69.6毫莫耳)的(2-氯吡啶-4-基)甲醇中。在攪拌下，將混合物在150℃加熱過夜。冷卻至室溫後，將在反應瓶上部形成沈澱物的過量六氫吡移除，並將燒瓶內的殘留物溶解在700毫升二氯甲烷中並在室溫攪拌
30分鐘。將形成的固體過濾，用二氯甲烷清洗並丟棄，並將過濾液濃縮。將殘留物在減壓下乾燥。如此得到13.3克(約99%理論值)標題化合物，其根據1H NMR，仍然含有六氫吡。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.14(d,1H),6.67(s,1H),6.58(d,1H),4.64(s,2H),3.55-3.45(m,4H),3.01-2.94(m,4H)。
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=0.19分鐘，m/z=194[M+H]+。
步驟2：[2-(4-環丙基六氫吡-1-基)吡啶-4-基]甲醇
將13.1克(67.9毫莫耳)從實例32A/步驟1的化合物溶解在535毫升甲醇及39毫升(679毫莫耳)醋酸的混合物中。加入9.2克分子篩(3Å)及82毫升(407毫莫耳)的[(1-乙氧基環丙基)氧基](三甲基)矽烷。在室溫下攪拌10分鐘後，加入12.8克(203毫莫耳)氰基硼氫化鈉，在攪拌下，將混合物在迴流下加熱2小時。冷卻至室溫後，將形成的固體過濾並在各情形用20毫升甲醇清洗兩次。將過濾液濃縮並將殘留物溶解在550毫升二氯甲烷中。將混合物在各情形用500毫升飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗兩次及用500毫升飽和的氯化鈉水溶液清洗
一次，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(矽膠，移動相二氯甲烷/甲醇95：5)。在減壓下乾燥後得到9.59克(61%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.13(d,1H),6.67(s,1H),6.57(d,1H),4.63(s,2H),3.58-3.46(m,4H),2.77-2.66(m,4H),1.70-1.60(m,1H),0.55-0.41(m,4H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.17分鐘，m/z=234[M+H]+。
步驟3：1-[4-(氯甲基)吡啶-2-基]-4-環丙基六氫吡
將9.59克(41.1毫莫耳)從實例32A/步驟2的化合物先加入60毫升二氯甲烷中。在室溫下，緩慢加入15毫升(205毫莫耳)亞硫醯氯，並將混合物最初在室溫攪拌10分鐘後在迴流下攪拌4.5小時。冷卻至室溫後，加入40毫升水，並使用460毫升飽和的碳酸氫鈉水溶液將混合物調製成鹼性並在各情形用500毫升二氯甲烷萃取三次。將合併的二氯甲烷層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯7：3)。在減壓下乾燥後得到5.47克(53%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.16(d,1H),6.68-6.56(m,2H),4.45(s,2H),3.61-3.45(m,4H),2.79-2.67(m,4H),1.69-1.62(m,1H),0.58-0.35(m,4H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.43分鐘，m/z=252/254[M+H]+。
實例33A
3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸
將700毫克(1.61毫莫耳)從實例18的化合物懸浮在15毫升甲醇中，並加入4.8毫升(4.83毫莫耳)1 M氫氧化鈉水溶液。將混合物在迴流下加熱1小時後在旋轉蒸發器上將大部分的甲醇移除。將6.4毫升(6.45毫莫耳)1 M氫氯酸添加至水性殘留物中並將混合物在室溫攪拌數分鐘，當中產物沈澱出來。將固體吸氣過濾，用冷水清洗並在高真空下乾燥。如此得到603毫克(89%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：13.03(非常寬，1H),7.86(d,1H),7.72(d,2H),7.71(s,1H),7.50(t,1H),7.38(2 d,tog.3H),6.56(d,1H),6.49(s,1H),5.45(s,2H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.25分鐘，m/z=421[M+H]+,841[2M+H]+。
實例34A
3-({3-[(Z)-1-氟-2-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酸
類似於實例33A敘述之方法，530毫克(1.18毫莫耳)從實例19的化合物得到379毫克(74%理論值)標題化合物。在此情形中，吸氣過濾後所得的產物經由製備級HPLC純化(方法14)。如此得到第一部份量的184毫克純標題化合物及236毫克混合部份其經由另一次製備級HPLC再度純化(方法22)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：13.05(寬峰，1H),7.87(d,1H),7.76-7.71(m,5H),7.50(t,1H),7.39(d,1H),6.60(d,1H),6.53(s,1H),5.47(s,2H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.28分鐘，m/z=437[M+H]+,873[2M+H]+。
實例35A
3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸
類似於實例33A敘述之方法，192毫克(0.417毫莫耳)從實例20的化合物得到172毫克(92%理論值)標題化合物。在此情形中，吸氣過濾後所得的產物經由製備級HPLC純化(方法14)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：13.05(寬峰，1H),7.87(d,1H),7.72(s,1H),7.62(d,2H),7.55(d,2H),7.50(t,1H),7.39(d,1H),6.51(d,1H),6.49(s,1H),5.45(s,2H),2.25(s,3H),1.56(s,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.26分鐘，m/z=447[M+H]+,893[2M+H]+。
實例36A
3-({3-[(Z)-1-氟-2-{4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酸
類似於實例33A敘述之方法，243毫克(0.512毫莫耳)從實例21的化合物得到225毫克(98%理論值，90%純度)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：13.05(寬峰，1H),7.87(d,1H),7.71(s,1H),7.61(d,2H),7.48(t,1H),7.46
(d,2H),7.39(d,1H),6.51(d,1H),6.49(s,1H),5.45(s,2H),2.25(s,3H),1.36-1.32(m,2H),1.15-1.11(m,2H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.25分鐘，m/z=445[M+H]+,889[2M+H]+。
實例37A
3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸
類似於實例33A敘述之方法，405毫克(0.968毫莫耳)從實例22的化合物得到得到378毫克(96%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：7.83(d,1H),7.81(d,2H),7.73(d,2H),7.70(s,1H),7.41(t,1H),7.27(d,1H),6.63(d,1H),6.52(s,1H),5.43(s,2H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.20分鐘，m/z=405[M+H]+,809[2M+H]+。
實例38A
2-({4-[(Z)-2-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-2-氟乙烯基]苯基}硫烷基)-2-甲基丙酸
在0℃，將244毫克(2.17毫莫耳)第三丁醇鉀添加至484毫克(1.447毫莫耳)從實例19A的化合物及314毫克(1.88毫莫耳，純度97%)的2-氯-5-(氯甲基)吡啶在15毫升THF的溶液中。將混合物先在室溫攪拌1小時後在迴流下過夜。加入另100毫克(0.890毫莫耳)第三丁醇鉀後，將混合物在迴流下再攪拌7小時。冷卻至室溫後，加入醋酸乙酯並將混合物用水萃取一次。將水層用醋酸乙酯逆萃取一次，將此醋酸乙酯層丟棄。然後使用1N氫氯酸將水層調整至pH 5並用醋酸乙酯萃取兩次。將醋酸乙酯萃取液與含有上述混合物的醋酸乙酯合併，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(矽膠，移動相二氯甲烷/甲醇95：5)。將移除溶劑後所得的固體用戊烷研製，過濾並在高真空下乾燥。如此得到313毫克(48%理論值，純度99%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：12.65(br.s,1H),8.32(d,1H),7.62(dd,1H),7.58(d,2H),7.52(d,1H),7.45(d,2H),6.51(d,1H),6.48(s,1H),5.42(s,2H),2.30(s,3H),1.39(s,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.15分鐘，m/z=446/448[M+H]+。
實例39A
5-[(3-{(Z)-2-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-氟乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-N-甲基吡啶-2-胺
在0℃，將214毫克(1.91毫莫耳)第三丁醇鉀添加至186毫克(0.597毫莫耳)從實例5A的化合物及231毫克(0.753毫莫耳)從實例31A的化合物在5.7毫升THF的溶液中。將混合物先在室溫攪拌18小時。加入另58毫克(0.188毫莫耳)從實例5A的化合物及54毫克(0.482毫莫耳)第三丁醇鉀，並將混合物在室溫攪拌2天。然後將30毫升水及30毫升醋酸乙酯添加至混合物中。相分離後，將水層在各情形用30毫升醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法13)。將合併的產物部份用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和化並濃縮成少量殘留體積的水層。在各情形用30毫升醋酸乙酯萃取兩次後，將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃
縮。將殘留物進行另一次製備級HPLC分離(方法23)。如此得到27毫克(7%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.07(d,1H),7.72(d,1H),7.49(dd,1H),7.33(dd,1H),7.30-7.26(m,1H),6.81-6.72(m,2H),6.49(d,1H),6.31(d,1H),6.27(s,1H),5.17(s,2H),4.71(s,2H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.04(s,3H),2.27(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.31分鐘，m/z=591/593[M+H]+。
實例40A
5-({3-[(Z)-2-(4-環己基苯基)-1-氟乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-N-甲基吡啶-2-胺
類似於實例39A描述的方法，200毫克(0.703毫莫耳)從實例13A的化合物及326毫克(0.774毫莫耳，純度90%)從實例31A的化合物得到75毫克(17%理論值，純度98%)標題化合物。在此情形中，反應在室溫攪拌18小時後結束(不再加入所需的試劑)。粗產物先經由管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯6：4)，隨後經由薄層層析法純化(矽膠，二氯甲烷/甲醇50：1)。
將產物部份用二氯甲烷/甲醇95：5萃取。將萃取液濃縮並將殘留物在高真空下乾燥後得到標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.07(d,1H),7.53(d,2H),7.33(dd,1H),7.19(d,2H),6.81-6.70(m,3H),6.48(d,1H),6.32(d,1H),6.24(s,1H),5.17(s,2H),4.70(s,2H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.03(s,3H),2.54-2.45(m,1H),2.25(s,3H),1.92-1.80(m,4H),1.78-1.70(m,1H),1.48-1.32(m,4H),1.31-1.20(m,1H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.42分鐘，m/z=555[M+H]+。
實例41A
N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基吡啶-2-胺
類似於實例39A描述的方法，300毫克(0.914毫莫耳)從實例18A的化合物及364毫克(1.19毫莫耳)從實例31A的化合物得到105毫克(19%理論值，純度97%)標題化合物。在此情形中，反應在室溫攪拌18小時後結束(不再加入所需的試劑)。粗產物先經由製備級
HPLC純化(方法16)，隨後經由管柱層析法(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯7：3)及最後另一次製備級HPLC純化(方法24)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.30(br.s,1H),7.79-7.70(m,3H),7.68-7.63(m,2H),6.88(d,1H),6.82(d,1H),6.72-6.66(m,2H),6.37(d,1H),6.32(s,1H),5.21(s,2H),4.72(s,2H),3.85(d,6H),3.38(s,3H),2.31(s,3H)。
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=2.42分鐘，m/z=599[M+H]+.
實例42A
5-({3-[(Z)-2-{4-[(二異丙基胺基)甲基]苯基}-1-氟乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-N-甲基吡啶-2-胺
類似於實例39A描述的方法，240毫克(0.761毫莫耳)從實例20A的化合物及376毫克(0.989毫莫耳)從實例31A的化合物得到96毫克(22%理論值)標題化合物。在此情形中，反應時間是在室溫2.5小時(不再加入所需的試劑)。粗產物先經由製備級HPLC純化(方法25)，
隨後經由管柱層析法純化(矽膠，移動相二氯甲烷/甲醇100：4)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.07(d,1H),7.54(d,2H),7.40-7.31(m,3H),6.81-6.71(m,3H),6.48(d,1H),6.34(d,1H),6.25(s,1H),5.17(s,2H),4.70(s,2H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.63(br.s,2H),3.03(s,3H),3.03-2.98(m,2H),2.25(s,3H),1.02(d,12H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.81分鐘，m/z=586[M+H]+。
實例43A
2-氟-1-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙醇(非對掌異構物與對掌異構物之混合物)
步驟1：5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-醛
在氬氣壓下及在-78℃，將溶解在5毫升二氯甲烷中的3.57毫升(50.3毫莫耳)DMSO緩慢添加至1.75毫升(20.1毫莫耳)草醯氯在10毫升二氯甲烷的溶液中。然後緩慢加入溶解在5毫升二氯甲烷中的4.35克(20.1毫
莫耳)從實例1A/步驟3的化合物。在-78℃攪拌1.5小時後，加入溶解在10毫升二氯甲烷中的14毫升(100毫莫耳)三乙胺，並使混合物溫熱至0℃。在0℃攪拌20分鐘後，將混合物用300毫升二氯甲烷稀釋，在各情形用水及飽和的氯化鈉溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥並過濾。然後將溶液經由約50克矽膠及用環己烷及醋酸乙酯(1：1)之混合物清洗而過濾。將過濾液及清洗溶液合併並濃縮。在減壓下將殘留物乾燥後得到4.41克(97%理論值，純度95%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：9.83(s,1H),7.16(d,2H),7.08(d,2H),6.60(s,1H),5.39(s,2H),2.27(s,3H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos)：Rt=2.29分鐘，m/z=215[M+H]+。
步驟2：5-甲基-1-(4-甲基苄基)-3-{(E/Z)-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-1H-吡唑
方法1：
將5.6毫升(14.9毫莫耳)在乙醇中的21%強度乙醇鈉溶液，用另15毫升乙醇稀釋，緩慢添加至3.20克(14.9毫莫耳)從實例43A/步驟1的化合物及8.13克(14.9毫莫耳，純度95%)三苯基[4-(三氟甲氧基)苄基]溴化磷[製
備見實例，WO 2008/076046-A1，實例43]在35毫升乙醇的沸騰溶液中。攪拌4小時並冷卻至室溫後，將混合物在旋轉蒸發器上濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯8：2)。在高真空下乾燥後得到1.39克(25%理論值)標題化合物之(E/Z)異構物混合物。
方法2：
經由方法1描述的方法，214毫克(1.0毫莫耳)從實例43A/步驟1的化合物與517毫克(1.0毫莫耳)三苯基[4-(三氟甲氧基)苄基]溴化磷反應。在此情形中，反應時間是在100℃經2小時(代替4小時)。處理及純化如下進行：反應混合物冷卻至室溫後，將存在的沈澱物過濾。將過濾液濃縮，將殘留物溶解在100毫升水中並使用1N氫氯酸將pH調整至1。在各情形用70毫升醋酸乙酯萃取三次後，將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物先經由管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯4：1)，隨後經由製備級HPLC純化(方法26)，在此方法中分離標題化合物之(E/Z)雙鍵異構物。將各部份在高真空下乾燥後得到23毫克(6%理論值)純的(E)異構物及27毫克(7%理論值)純的(Z)異構物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：(E)異構物：7.48(d,2H),7.17(d,2H),7.14-7.05(m,3H),7.04-6.97(m,3H),6.28(s,1H),5.24(s,2H),2.32(s,3H),2.20(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.43分鐘，m/z=373[M+H]+。
步驟3：1-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙-1,2-二酮
將623毫克(5.32毫莫耳)的N-甲基嗎福啉N-氧化物及1.5毫升(0.121毫莫耳)四氧化鋨在第三丁醇中的2.5%強度溶液添加至900毫克(2.42毫莫耳)從實例43A/步驟2的化合物[(E/Z)異構物混合物]在13.5毫升丙酮的溶液中。將混合物在室溫攪拌過夜，加入醋酸乙酯及水，相分離後，將水層用醋酸乙酯萃取一次。將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法16)。在高真空下乾燥後得到467毫克(58%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.04(d,2H),7.32(d,2H),7.09(d,2H),6.96(d,2H),6.75(s,1H),5.27(s,2H),2.31(s,3H),2.22(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.33分鐘，m/z=403[M+H]+。
步驟4：2-羥基-1-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酮(外消旋物)
在100℃，將606毫克(3.48毫莫耳)連二亞硫酸鈉在2.8毫升水中的溶液緩慢添加至350毫克(0.870毫莫耳)從實例43A/步驟3的化合物在5.6毫升DMF及1.4毫升水的混合物之溶液中。將混合物在100 C攪拌1.5小時。冷卻至室溫後，將混合物在旋轉蒸發器上濃縮並將醋酸乙酯及水添加至殘留物中。相分離後，將水層用醋酸乙酯萃取一次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯7：3)。在分離的形式得到246毫克(70%理論值)標題化合物及103毫克(28%理論值)位置異構物2-羥基-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酮(外消旋物)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.50(d,2H),7.13-7.06(m,4H),6.91(d,2H),6.56(s,1H),6.09(d,1H),5.31-5.18(m,2H),4.54(d,1H),2.34(s,3H),2.19(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.26分鐘，m/z=405[M+H]+。
步驟5：2-氟-1-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酮(外消旋物)
在0℃，將59微升(0.445毫莫耳)二乙胺基三氟化硫(DAST)添加至150毫克(0.371毫莫耳)從實例43A/步驟4的化合物在1毫升二氯甲烷的溶液中。將混合物在0℃攪拌15分鐘。用二氯甲烷稀釋後，將混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液清洗並將水層用二氯甲烷逆萃取一次。將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物先經由管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯9：1)，隨後經由製備級HPLC純化(方法16)。將製備級HPLC之產物部份在旋轉蒸發器上濃縮至少量殘留體積的水層，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液。將形成的固體過濾，用水清洗三次並在高真空下乾燥。如此得到74毫克(49%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.58(d,2H),7.13(m,4H),6.93(d,2H),6.87(d,1H),6.59(s,1H),5.26(s,2H),2.34(s,3H),2.20(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.34分鐘，m/z=407[M+H]+。
步驟6：2-氟-1-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙醇(非對掌異構物與對掌異構物之混合物)
在0℃，將3毫克(0.080毫莫耳)硼氫化鈉添加至33毫克(0.080毫莫耳)從實例43A/步驟5的化合物1毫升乙醇的混合物中。在0℃攪拌5分鐘後，使混合物溫熱至室溫並在此溫度再攪拌30分鐘。然後加入飽和的氯化銨水溶液，並將混合物用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物在高真空下乾燥。如此得到32毫克(97%理論值)標題化合物之非對掌異構物混合物。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.20及1.23分鐘，在各情形中m/z=409[M+H]+。
實例44A
2-({氟[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}磺醯基)-1,3-苯并噻唑(外消旋物)
步驟1：2-{[4-(三氟甲氧基)苄基]硫烷基}-1,3-苯并噻唑
類似於實例2A/步驟4描述的方法，15.0克(58.8毫莫耳)4-(三氟甲氧基)苄基溴及11.1克(58.8毫莫耳)的1,3-苯并噻唑-2-硫醇鈉得到18.8克(94%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.90(d,1H),7.76(d,1H),7.49(d,2H),7.44(dt,1H),7.31(dt,1H),7.17(d,2H),4.60(s,2H)。
LC/MS(方法8,ESIpos)：Rt=1.44分鐘，m/z=342[M+H]+。
步驟2：2-{[4-(三氟甲氧基)苄基]磺醯基}-1,3-苯并噻唑
類似於實例2A/步驟5描述的方法，18.5克(54.2毫莫耳)從實例44A/步驟1的化合物及40.1克(163毫莫耳，含量70%)的間氯過氧基苯甲酸得到13.1克(65%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.26(d,1H),7.97(d,1H),7.67(dt,1H),7.60(dt,1H),7.33(d,2H),7.14(d,2H),4.76(s,2H)。
LC/MS(方法8,ESIpos)：Rt=1.19分鐘，m/z=374[M+H]+.
步驟3：2-({氟[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}磺醯基)-1,3-苯并噻唑(外消旋物)
類似於實例2A/步驟6描述的方法，6.50克(17.4毫莫耳)從實例44A/步驟2的化合物及11克(34.8毫莫耳)的N-氟苯磺醯亞胺(NFSI)得到4.1克(61%理論值)標題化合物。粗產物使用移動相環己烷/醋酸乙酯10：1經由矽膠層析法純化。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.30(d,1H),8.06(d,1H),7.70(dt,1H),7.69(d,2H),7.66(dt,1H),7.34(d,2H),6.65(d,1H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.24分鐘，m/z=392[M+H]+.
實例45A
3-{(Z)-2-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑
步驟1：5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-醛
在浴溫約-78℃，將5.4毫升(75.7毫莫耳)的DMSO在16毫升無水二氯甲烷中的溶液逐滴添加至2.9毫升(33.3毫莫耳)草醯氯在16毫升無水二氯甲烷的溶液中。然後逐滴加入5.94克(30.3毫莫耳)從實例2A/步驟2的化合物在80毫升無水二氯甲烷中的溶液歷時30分鐘。將反應混合物在浴溫-78℃攪拌1.5小時，然後逐滴加入21毫升(151毫莫耳)三乙胺在13毫升無水二氯甲烷中的溶液，然後將丙酮/乾冰浴換成冰/水浴。在0℃經20分鐘後，將混合物用約500毫升二氯甲烷稀釋並依序在各情形用水及飽和的氯化鈉水溶液萃取。將有機層經由無水硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發，將殘留物經由MPLC純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯9：1→8：2)。將產物部份濃縮並將殘留物在高真空下乾燥後得到5.35克(91%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：9.94(s,1H),6.57(s,1H),5.37(dd,1H),4.08-4.02(m,1H),3.72-3.65(m,1H),2.52-2.42(m,1H),2.39(s,1H),2.19-2.13(m,1H),2.03-1.97(m,1H),1.78-1.68(m,2H),1.67-1.62(m,1H)。
步驟2：3-{(Z)-2-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑
在溫度是0-5℃，將18.4毫升(18.4毫莫耳)六甲基二矽胺化鋰(LiHMDS)在THF中的1 M溶液逐滴添加至3.0克(7.67毫莫耳)從實例44A的化合物及1.49克(7.67毫莫耳)從實例45A/步驟1的化合物在145毫升無水THF的溶液中。添加結束後，將反應混合物在0℃攪拌3小時。然後加入400毫升半飽和的氯化銨水溶液，並將混合物在各情形用約200毫升醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機萃取液經由無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在旋轉蒸發器上將溶劑移除。將留下的殘留物經由MPLC純化(100克矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯10：1→5：1)。如此得到一份其含有1.44克(51%理論值)標題化合物在純的形式，及第二份之0.87克其含有標題化合物與對應的(E)異構物之混合物。
LC/MS(方法8,ESIpos)：Rt=1.37分鐘，m/z=371[M+H]+.
步驟3：3-{(Z)-2-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑
將1.44克(3.89毫莫耳)從實例45A/步驟2的化合物溶解在30毫升氫氯酸在二烷中的4M溶液。在室溫下攪拌16小時後，將反應混合物用400毫升醋酸乙酯稀釋，隨後依序在各情形用約100毫升水、半飽和的碳酸氫鈉水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並在旋轉蒸發器上將溶劑移除。將所得的粗產物經由MPLC純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯2：1→1：1)。將產物部份蒸發並將殘留物在高真空下乾燥後得到1.05克(94%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：9.89(寬峰，1H),7.62(d,2H),7.22(d,2H),6.39(d,1H),5.76(s,1H),2.24(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.04分鐘，m/z=287[M+H]+。
實例46A
3-(吡咯啶-1-基羰基)苄基甲磺酸酯
步驟1：3-(吡咯啶-1-基羰基)苯甲酸甲酯
將5.0克(25.2毫莫耳)的3-(氯羰基)苯甲酸甲酯溶解在25毫升無水二氯甲烷中，並在室溫下快速逐滴加入4.2毫升(50.4毫莫耳)吡咯啶在25毫升無水二氯甲烷中的溶液。經4小時的反應時間後，加入約100毫升水。將液層分離，並將水層在各情形用約20毫升二氯甲烷萃取兩次。將合併的有機萃取液經由無水硫酸鎂乾燥，過濾並在旋轉蒸發器上濃縮。將所得的殘留物經由MPLC純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯1：1)。將產物部份蒸發並將殘留物在高真空下乾燥後得到5.57克(95%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.19(s,1H),8.09(d,1H),7.73(d,1H),7.50(t,1H),3.93(s,3H),3.66(t,2H),3.43(t,2H),2.02-1.95(m,2H),1.93-1.86(m,2H)。
LC/MS(方法8,ESIpos)：Rt=0.76分鐘，m/z=234[M+H]+,467[2M+H]+.
步驟2：[3-(羥基甲基)苯基](吡咯啶-1-基)甲酮
在0℃，將14.2毫升(14.2毫莫耳)氫化鋁鋰在THF中的1 M溶液逐滴添加至5.53克(23.7毫莫耳)從實例46A/步驟1的化合物在140毫升無水THF的溶液中。反應混合物在0℃攪拌1小時後，經由小心加入數毫升飽和的氯化銨水溶液使反應終止。將混合物用醋酸乙酯稀釋，並依序加入完全吸附水層所需量的無水硫酸鎂。過濾後將過濾液在旋轉蒸發器上濃縮並將所得的殘留物經由MPLC純化(矽膠，移動相醋酸乙酯)。將產物部份蒸發並將殘留物在高真空下乾燥後得到4.28克(88%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.47(s,1H),7.40-7.33(m,3H),4.66(s，寬峰，2H),3.63(t,2H),3.40(t,2H),2.94(寬峰，1H),1.99-1.92(m,2H),1.89-1.83(m,2H)。
LC/MS(方法8,ESIpos)：Rt=0.55分鐘，m/z=206[M+H]+,411[2M+H]+。
步驟3：3-(吡咯啶-1-基羰基)苄基甲磺酸酯
首先將510微升(3.65毫莫耳)無水三乙胺，隨後在0℃並逐滴將467毫克(2.68毫莫耳)甲磺酸酐添加至500毫克(2.44毫莫耳)從實例46A/步驟2的化合物在25毫升無水二氯甲烷的溶液中。然後將冰/水浴移開。將反
應混合物在室溫攪拌1小時後轉移至分液漏斗並依序用半飽和的氯化銨水溶液及飽和的氯化鈉水溶液清洗。將有機層經由無水硫酸鎂乾燥並過濾，然後將過濾液在旋轉蒸發器上移除溶劑。將殘留物在高真空下乾燥後得到685毫克(99%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.59(s,1H),7.55(td,1H),7.48-7.43(m,2H),5.26(s,2H),3.65(t,2H),3.42(t,2H),2.98(s,3H),2.01-1.95(m,2H),1.93-1.86(m,2H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.67分鐘，m/z=284[M+H]+,567[2M+H]+。
工作實例：
實例1
1-苄基-3-{(Z)-1-氟-2-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑
在室溫及在氬氣壓下，將198毫克(1.95毫莫耳)的4-羥基六氫吡啶、60毫克(0.065毫莫耳)參(二亞苄基丙酮)二鈀、93毫克(0.195毫莫耳)的2-二環己膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-Phos)及795毫克(2.441毫莫耳)碳酸銫添加至470毫克(0.976毫莫耳)從實例7的化合物在9毫升DMF的溶液中。將反應混合物在浴溫是80℃攪拌16小時後使其冷卻至室溫並經由Celite過濾，並將濾餅用DMF清洗。將過濾液濃縮，並將殘留物經由製備級HPLC純化(方法13)。如此得到兩個主要部份，其根據分析級LC/MS主要含有標題化合物且其次是實例13敘述的化合物(見下文)。標題化合物的部份在旋轉蒸發器上將HPLC分離的甲醇移除，使用飽和的碳酸氫鈉水溶液將pH調整成7-8並用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘留物在高真空下乾燥後得到168毫克(43%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.61(d,2H),7.47(d,2H),7.36-7.27(m,3H),7.11(d,2H),6.38(d,1H),6.31(s,1H),5.33(s,2H),2.21(s,3H),1.58(s,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.44分鐘，m/z=403[M+H]+。
實例2
3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑
在0℃，將85毫克(0.760毫莫耳)第三丁醇鉀添加至150毫克(0.524毫莫耳)從實例3A的化合物及126毫克(0.681毫莫耳)的4-甲基苄基溴在5毫升THF的溶液中。將混合物在室溫攪拌3天。將溶劑移除後，加入50毫升水並將混合物在各情形用50毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法27)。在高真空下乾燥後得到157毫克(69%理論值，純度90%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.63(d,2H),7.19(d,2H),7.13(d,2H),7.02(d,2H),6.38(d,1H),6.30(s,1H),5.28(s,2H),2.32(s,3H),2.21(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.45分鐘，m/z=391[M+H]+。
實例3
3-[(Z)-1-氟-2-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑
在氬氣壓下，將24毫克(0.118毫莫耳)的4-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲醛添加至49毫克(0.118毫莫耳)從實例1A的化合物在2.2毫升THF的溶液中。在攪拌下，將混合物冷卻至0℃。然後加入283微升(0.283毫莫耳)六甲基二矽胺化鋰在THF/乙苯中的1M溶液，並將混合物在冰浴冷卻下再攪拌3小時。然後將稀釋的氯化銨水溶液及醋酸乙酯添加至混合物中，並將液層分離。將水層用醋酸乙酯萃取三次，並將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物溶解在3毫升乙腈中，並加入2毫升水。將所得的沈澱物過濾並在高真空下乾燥。如此得到26毫克(53%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：7.68-7.57(m,4H),7.13(d,2H),7.02(d,2H),6.41(d,1H),6.31(s,1H),5.29(s,2H),2.32(s,3H),2.21(s,3H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.70分鐘，m/z=407[M+H]+。
實例4
4-(5-{(Z)-2-氟-2-[5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑-3-基]乙烯基}吡啶-2-基)-2,6-二甲基嗎福啉
將58毫克(0.303毫莫耳，純度97%)的4-甲基苄基溴添加至80毫克(0.253毫莫耳)從實例21A的化合物在2.5毫升THF的溶液中。將混合物冷卻至0℃。然後加入37毫克(0.329毫莫耳)第三丁醇鉀，並將混合物先在0℃攪拌數分鐘後在室溫攪拌4小時。將混合物用醋酸乙酯稀譯並用水萃取一次。將水層用醋酸乙酯逆萃取一次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由薄層層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯7：3)。將含有產物的部份用二氯甲烷/甲醇95：5萃取。將溶劑移除，然後將戊烷添加至殘留物中。將形成的固體過濾並在高真空下乾燥。如此得到74毫克(69%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.32(s,1H),7.89(d,1H),7.12(d,2H),7.01(d,2H),6.64(d,1H),6.26(s,1H),
6.26(d,1H),5.27(s,2H),4.08(d,2H),3.78-3.67(m,2H),2.55(t,2H),2.32(s,3H),2.19(s,3H),1.27(d,6H)。
LC/MS(方法8,ESIpos)：Rt=1.29分鐘，m/z=421[M+H]+。
實例5
3-{(Z)-1-氟-2-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1-[3-(丙-1-烯-2-基)苄基]-1H-吡唑
在室溫下，將72毫克(0.640毫莫耳)第三丁醇鉀添加至125毫克(0.40毫莫耳)從實例7A的化合物及150毫克(0.520毫莫耳，純度約80%)從實例26A的化合物在3.5毫升THF的溶液中。將反應混合物在浴溫是80℃攪拌3小時。冷卻至室溫後，加入30毫升水並將混合物在各情形用30毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法16)。將產物部份在旋轉蒸發器上濃縮至少量殘留體積的水，隨後用飽和的碳酸氫鈉水溶液將pH調整至7。然後將混合物在各情形用30毫升醋酸乙酯萃取兩次，將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在高真空下乾燥後得到85毫克(45%理論值，純度93%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.61(d,2H),7.49-7.45(m,2H),7.38(d,1H),7.29(d,1H),7.23(s,1H),6.99(d,1H),6.38(d,1H),6.31(s,1H),5.33(s,3H),5.08(t,1H),2.22(s,3H),2.12(s,3H),1.58(s,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.54分鐘，m/z=443[M+H]+。
實例6
1-(3-溴苄基)-3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑
用冰冷卻並在氬氣壓下，將682毫克(6.08毫莫耳)第三丁醇鉀添加至1.20克(4.19毫莫耳)從實例3A的化合物在40毫升THF的溶液中。經30分鐘後，加入1.26克(5.03毫莫耳)的1-溴-3-(溴甲基)苯，並將混合物在室溫再攪拌3小時。然後加入各70毫升的水及醋酸乙酯，且液層分離後，將水層用醋酸乙酯萃取一次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將粗產物先經由管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯4：1)，然後將此方法所得的產物部份經由製備級HPLC再度純化(方法28)。在減壓下乾燥後得到1.38克(72%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.63(d,2H),7.42(d,1H),7.28-7.26(m,1H),7.24-7.16(m,3H),7.02(d,1H),6.38(d,1H),6.33(s,1H),5.29(s,2H),2.22(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.49分鐘，m/z=455/457[M+H]+。
實例7
1-(3-溴苄基)-3-{(Z)-1-氟-2-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑
類似於實例6敘述的方法，1.0克(3.20毫莫耳)從實例7A的化合物及960毫克(3.84毫莫耳)的1-溴-3-(溴甲基)苯得到1.47克(86%理論值，純度90%)標題化合物。在此情形中，反應混合物在室溫攪拌16小時(代替3小時)。將粗產物經由管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯4：1)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.61(d,2H),7.48(d,2H),7.42(d,1H),7.28-7.26(m,1H),7.20(t,1H),7.02(d,1H),6.38(d,1H),6.32(s,1H),5.30(s,2H),2.21(s,3H),1.58(s,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.50分鐘，m/z=481/483[M+H]+。
實例8
1-(3-溴苄基)-3-[(Z)-1-氟-2-{4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑
類似於實例6敘述的方法，695毫克(2.24毫莫耳)從實例9A的化合物及672毫克(2.69毫莫耳)的1-溴-3-(溴甲基)苯彼此反應。在此情形中，反應混合物在室溫攪拌16小時(代替3小時)。將粗產物經由管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯4：1)。如此得到923毫克(約86%理論值)標題化合物(批次1)。將所述的反應重複第二批次，在此情形得到987毫克(約92%理論值)標題化合物(批次2)。將兩批次產物合併並經由製備級HPLC再度純化(方法29)。在高真空下乾燥後，從兩批次總計得到1.57克(73%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.58(d,2H),7.46-7.39(m,3H),7.28-7.25(m,1H),7.20(t,1H),7.02(d,1H),6.37(d,1H),6.32(s,1H),5.29(s,2H),2.21(s,3H),1.37-1.33(m,2H),1.07-1.00(m,2H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.48分鐘，m/z=479/480[M+H]+。
實例9
1-{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}六氫吡啶-4-腈
在氬氣壓下，將238毫克(0.522毫莫耳)從實例6的化合物、115毫克(1.04毫莫耳)的4-氰基六氫吡啶、32毫克(0.035毫莫耳)參(二亞苄基丙酮)二鈀、50毫克(0.104毫莫耳)的2-二環己膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-Phos)及425毫克(1.31毫莫耳)碳酸銫在4.8毫升DMF中的混合物在120℃的微波爐(Biotage Initiator配備動態照射開關控制)加熱2小時。冷卻至室溫後，加入50毫升水及50毫升醋酸乙酯並將液層分離。將水層在各情形用50毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物先經由管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯7：3)後經由製備級HPLC純化(方法30)。如此在高真空下乾燥後得到155毫克(61%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.63(d,2H),7.24-7.16(m,3H),6.83(dd,1H),6.67(s,1H),6.61(d,1H),6.37(d,1H),6.31(s,1H),5.28(s,2H),3.42-3.32(m,
2H),3.11-3.02(m,2H),2.82-2.74(m,1H),2.22(s,3H),2.09-1.92(m,4H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.60分鐘，m/z=485[M+H]+。
實例10
1-{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}六氫吡啶-4-腈
在氬氣壓下，將470毫克(0.976毫莫耳)從實例7的化合物、215毫克(1.95毫莫耳)的4-氰基六氫吡啶、60毫克(0.065毫莫耳)參(二亞苄基丙酮)二鈀、93毫克(0.195毫莫耳)的2-二環己膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-Phos)及785毫克(2.44毫莫耳)碳酸銫在9毫升DMF中的混合物在80℃攪拌17小時。冷卻至室溫後，加入50毫升水及50毫升醋酸乙酯並將液層分離。將有機層用50毫升水清洗一次，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯7：3)。在高真空下乾燥後得到383毫克(74%理論值，純度96%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.61(d,2H),7.48(d,2H),7.21(t,1H),6.83(dd,1H),6.67(s,1H),6.61(d,1H),6.37(d,1H),6.31(s,1H),5.28(s,2H),3.42-3.34(m,2H),3.10-3.03(m,2H),2.81-2.74(m,1H),2.21(s,3H),2.09-1.90(m,4H),1.58(s,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.41分鐘，m/z=511[M+H]+。
實例11
1-[3-({3-[(Z)-1-氟-2-{4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]六氫吡啶-4-腈
類似於實例9敘述的方法，250毫克(0.522毫莫耳)從實例8的化合物及115毫克(1.04毫莫耳)的4-氰基六氫吡啶得到186毫克(70%理論值)標題化合物。但是在此混合物在微波爐中只加熱1小時代替2小時。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.58(d,2H),7.44(d,2H),7.21(t,1H),6.83(dd,1H),6.67(s,1H),6.61(d,1H),6.37(d,1H),6.30(s,1H),5.27(s,2H),3.41-3.33(m,2H),3.11-3.02(m,2H),2.82-2.74(m,1H),2.21(s,3H),2.09-1.91(m,4H),1.37-1.32(m,2H),1.06-1.00(m,2H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.62分鐘，m/z=509[M+H]+。
實例12
1-{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}六氫吡啶-4-醇
在氬氣壓下，將238毫克(0.522毫莫耳)從實例6的化合物、301毫克(0.887毫莫耳)從實例22A的化合物、32毫克(0.035毫莫耳)參(二亞苄基丙酮)二鈀、50毫克(0.104毫莫耳)的2-二環己膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-Phos)及425毫克(1.31毫莫耳)碳酸銫在4.8毫升DMF中的混合物在120℃的微波爐(Biotage Initiator配備動態照射開關控制)中加熱1小時。冷卻至室溫後，加入100毫升水及100毫升醋酸乙酯並將液層分離。將水層用50毫升醋酸乙酯萃取一次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物溶解在10毫升THF中，加入1.3毫升四正丁基氟化銨在THF中的1M溶液並將混合物在室溫攪拌2小時。然後加入50毫升水及50毫升醋酸乙酯並將液層分離。將水層用50毫升醋酸乙酯萃取一次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(矽膠，移
動相環己烷/醋酸乙酯1：1)。在高真空下乾燥後得到173毫克(70%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.63(d,2H),7.22-7.16(m,3H),6.85(dd,1H),6.69(s,1H),6.55(d,1H),6.37(d,1H),6.30(s,1H),5.27(s,2H),3.89-3.79(m,1H),3.56-3.47(m,2H),2.90(ddd,2H),2.21(s,3H),2.03-1.93(m,2H),1.71-1.60(m,2H),1.46(br.s,1H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.20分鐘，m/z=476[M+H]+。
實例13
1-{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}六氫吡啶-4-醇
在室溫及在氬氣壓下，將198毫克(1.95毫莫耳)的4-羥基六氫吡啶、60毫克(0.065毫莫耳)參(二亞苄基丙酮)二鈀、93毫克(0.195毫莫耳)的2-二環己膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-Phos)及795毫克(2.44毫莫耳)碳酸銫添加至470毫克(0.976毫莫耳)從實例7的化合物在9毫升DMF的溶液中。將反應混合物在浴溫是80℃攪拌
16小時後使其冷卻至室溫並經由Celite過濾，並將濾餅用DMF清洗。將過濾液濃縮，並將殘留物經由製備級HPLC純化(方法13)。如此得到兩個主要部份，其根據分析級LC/MS，主要含有標題化合物且其次是實例1敘述的化合物(見本文)。將標題化合物的部份在旋轉蒸發器上移除HPLC分離的甲醇，用飽和的碳酸氫鈉水溶液將pH調整至7-8並用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物(66毫克)經由製備級HPLC再度純化(方法31)。將此方法所得的物質，其鑑定為標題化合物之三氟醋酸酯，溶解在4毫升甲醇中，加入2-3毫克(一刮刀尖)氫氧化鉀粉末並將混合物在室溫攪拌1小時。然後加入20毫升水，並將混合物在各情形用20毫升第三丁基甲基醚萃取三次，將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在高真空下乾燥後得到47毫克(9%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.61(d,2H),7.47(d,2H),7.19(t,1H),6.84(dd,1H),6.70(s,1H),6.55(d,1H),6.38(d,1H),6.30(s,1H),5.27(s,2H),3.88-3.79(m,1H),3.55-3.47(m,2H),2.94-2.85(m,2H),2.21(s,3H),2.03-1.94(m,2H),1.66(d,2H),1.58(s,6H),1.50(br.s,1H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.23分鐘，m/z=502[M+H]+。
實例14
1-[3-({3-[(Z)-1-氟-2-{4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]六氫吡啶-4-醇
類似於實例12敘述的方法，250毫克(0.522毫莫耳)從實例8的化合物及301毫克(0.887毫莫耳)從實例22A的化合物得到159毫克(61%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.58(d,2H),7.43(d,2H),7.19(t,1H),6.84(dd,1H),6.69(s,1H),6.55(d,1H),6.37(d,1H),6.29(s,1H),5.27(s,2H),3.88-3.79(m,1H),3.55-3.46(m,2H),2.89(ddd,2H),2.21(s,3H),2.03-1.93(m,2H),1.70-1.60(m,2H),1.48(br.s,1H),1.37-1.32(m,2H),1.06-1.00(m,2H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.23分鐘，m/z=500[M+H]+。
實例15
1-{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}氮雜環丁烷-3-醇
類似於實例12敘述的方法，250毫克(0.549毫莫耳)從實例6的化合物及291毫克(0.934毫莫耳)從實例23A的化合物得到181毫克(74%理論值)標題化合物。在此，管柱層析法在矽膠上使用的移動相是環己烷/醋酸乙酯3：2。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.63(d,2H),7.19(d,2H),7.15(t,1H),6.48(d,1H),6.38(dd,1H),6.37(d,1H),6.29(s,1H),6.20(s,1H),5.25(s,2H),4.73(m,1H),4.13(t,2H),3.63(dd,2H),2.33(br.s,1H),2.21(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.26分鐘，m/z=448[M+H]+。
實例16
1-{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}氮雜環丁烷-3-醇
類似於實例10敘述的方法，470毫克(0.976毫莫耳)從實例7的化合物及214毫克(1.95毫莫耳)的3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽得到75毫克(16%理論值)標題化合物。在此情形中，使用3.5當量碳酸銫，相當於1.11克
(3.42毫莫耳)，且反應混合物在浴溫是80℃加熱30小時(代替17 h)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.61(d,2H),7.47(d,2H),7.15(t,1H),6.48(d,1H),6.37(dd,1H),6.37(d,1H),6.29(s,1H),6.21(s,1H),5.26(s,2H),4.77-4.68(m,1H),4.13(t,2H),3.63(dd,2H),2.20(s,3H),2.17(br.s,1H),1.58(s,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.30分鐘，m/z=474[M+H]+。
實例17
1-[3-({3-[(Z)-1-氟-2-{4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]氮雜環丁烷-3-醇
類似於實例12敘述的方法，100毫克(0.209毫莫耳)從實例8的化合物及110毫克(0.355毫莫耳)從實例23A的化合物得到56毫克(57%理論值)標題化合物。在此，將第一次水性處理所得的中間物溶解在5毫升THF中並在室溫與0.5毫升四正丁基氟化銨在THF中的1M溶液攪拌2小時。管柱層析法在矽膠上使用的移動相是環己烷/醋酸乙酯3：2。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.58(d,2H),7.43(d,2H),7.15(t,1H),6.48(d,1H),6.37(dd,1H),6.37(d,1H),6.29(s,1H),6.21(s,1H),5.25(s,2H),4.73(五裂峰，1H),4.13(t,2H),3.63(dd,2H),2.20(s,3H),2.15(br.s,1H),1.37-1.32(m,2H),1.06-1.00(m,2H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.29分鐘，m/z=472[M+H]+。
實例18
3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯
在溫度是0℃，將622毫克(5.54毫莫耳)固體第三丁醇鉀添加至1.22克(4.26毫莫耳)從實例3A的化合物及1.27克(5.54毫莫耳)的3-(溴甲基)苯甲酸甲酯在40毫升無水THF的溶液中。將冰/水浴移開後，將反應混合物在室溫攪拌16小時。然後加入200毫升水，並將混合物在各情形用約200毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機萃取液用飽和的氯化鈉溶液清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，過濾並在旋轉蒸發器上移除溶劑。將此方法所得的粗產物經由MPLC純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯10：1)。如此得到840毫克(45%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.96(d,1H),7.86(s,1H),7.63(d,2H),7.41(t,1H),7.27(d,1H，部份經由CHCl3訊號遮蔽)，7.19(d,2H),6.38(d,1H),6.32(s,1H),5.37(s,2H),3.91(s,3H),2.22(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.39分鐘，m/z=435[M+H]+。
實例19
3-({3-[(Z)-1-氟-2-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酸甲酯
類似於實例18敘述的方法，540毫克(1.79毫莫耳)從實例6A的化合物及532毫克(2.32毫莫耳)的3-(溴甲基)苯甲酸甲酯得到535毫克(60%理論值，90%純度)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.97(d,1H),7.86(s,1H),7.66-7.60(m,4H),7.41(t,1H),7.27(d,1H，部份經由CHCl3訊號遮蔽)，6.41(d,1H),6.34(s,1H),5.37(s,2H),3.91(s,3H),2.22(s,3H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.63分鐘，m/z=451[M+H]+。
實例20
3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯
類似於實例18敘述的方法，450毫克(1.44毫莫耳)從實例7A的化合物及429毫克(1.87毫莫耳)的3-(溴甲基)苯甲酸甲酯得到430毫克(65%理論值)標題化合物。在此情形中，標題化合物是經由製備級HPLC分離(方法14)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.98(d,1H),7.88(s,1H),7.63(d,2H),7.49(d,2H),7.43(t,1H),7.29(d,1H，部份經由CHCl3訊號遮蔽)，6.40(d,1H),6.34(s,1H),5.39(s,2H),3.93(s,3H),2.23(s,3H),1.60(s,6H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.61分鐘，m/z=461[M+H]+。
實例21
3-({3-[(Z)-1-氟-2-{4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯甲酸甲酯
類似於實例18敘述的方法，250毫克(0.806毫莫耳)從實例9A的化合物及240毫克(1.05毫莫耳)的3-(溴甲基)苯甲酸甲酯得到250毫克(68%理論值)標題化合物。在此情形中，標題化合物是經由製備級HPLC分離(方法14)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.96(d,1H),7.86(s,1H),7.58(d,2H),7.43(d,2H),7.41(t,1H),7.27(d,1H，部份經由CHCl3訊號遮蔽)，6.38(d,1H),6.32(s,1H),5.37(s,2H),3.91(s,3H),2.21(s,3H),1.37-1.33(m,2H),1.05-1.01(m,2H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.61分鐘，m/z=459[M+H]+。
實例22
3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯
類似於實例18敘述的方法，690毫克(2.55毫莫耳)從實例10A的方法及760毫克(3.32毫莫耳)的3-(溴甲基)苯甲酸甲酯得到410毫克(38%理論值)標題化合物。在此情形中，標題化合物是經由製備級HPLC分離(方法14)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.97(d,1H),7.86(s,1H),7.71(d,2H),7.59(d,2H),7.42(t,1H),7.28(d,1H，部份經由CHCl3訊號遮蔽)，6.44(d,1H),6.35(s,1H),5.37(s,2H),3.91(s,3H),2.23(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.40分鐘，m/z=419[M+H]+。
實例23
3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三甲基矽烷基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯
類似於實例18敘述的方法，300毫克(1.09毫莫耳)從實例11A的化合物與326毫克(1.42毫莫耳)的3-(溴甲基)苯甲酸甲酯反應。將1毫升水及4毫升甲醇添加至在室溫下攪拌18小時所得的反應混合物中，並將混合物直接經由製備級HPLC再度純化(方法27)。將合併的產物部份在旋轉蒸發器上移除乙請，並用飽和的碳酸
氫鈉水溶液調整至pH 8。將混合物在各情形用醋酸乙酯萃取三次，並將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由另一次製備級HPLC再度純化(方法32)。在高真空下乾燥後得到239毫克(52%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.96(d,1H),7.86(s,1H),7.60(d,2H),7.51(d,2H),7.41(t,1H),7.28(s,1H),6.38(d,1H),6.32(s,1H),5.37(s,2H),3.91(s,3H),2.21(s,3H),0.27(s,9H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.68分鐘，m/z=423[M+H]+。
實例24
3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苄醯胺
在室溫下，將83微升(0.952毫莫耳)草醯氟及一滴DMF添加至80毫克(0.190毫莫耳)從實例33A的化合物在3毫升無水二氟甲烷的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌1小時後，在旋轉蒸發器上將全部揮發性成份移除，並經由在高真空下約30分鐘將所得的中間物(醯基氟)移除最後殘留的溶劑及試劑殘留物。然後將中間物
溶解在2毫升THF中並在室溫下逐滴添加至1.2毫升氨溶液(25%在水中)中。將反應混合物在室溫攪拌16小時。此導致白色固體沈澱，過濾並用冷水清洗。在高真空下乾燥後得到69毫克(83%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.71(d,1H),7.64(s,1H),7.63(d,2H),7.42(t,1H),7.26(d,1H，部份經由CHCl3訊號遮蔽)，7.19(d,2H),6.37(d,1H),6.32(s,1H),6.02(非常寬，1H),5.60(非常寬，1H),5.37(s,2H),2.22(s,3H)。
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=2.43分鐘，m/z=420[M+H]+,839[2M+H]+。
實例25
3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N,N-二甲基苄醯胺
在室溫下，將83微升(0.952毫莫耳)草醯氯及一滴DMF添加至80毫克(0.190毫莫耳)從實例33A的化合物在3毫升無水二氯甲烷的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌1小時後，在旋轉蒸發器上將全部揮發性成份移除，並經由在高真空下約30分鐘將所得的中間物(醯基氯)移除最後殘留的溶劑及試劑殘留物。然後先將66微
升(0.381毫莫耳)的N,N-二異丙基乙基胺及285微升(0.571毫莫耳)二甲基胺在THF中的2M溶液先添加至另2毫升無水THF中，並在室溫下逐滴加入中間物在1毫升無水THF中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌16小時。然後將混合物在各情形用約1.5毫升甲醇及DMF稀釋並直接經由製備級HPLC分離成其成份(方法14)。將產物部份蒸發並將殘留物在高真空下乾燥後得到80毫克(85%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.62(d,2H),7.37(t,1H),7.33(d,1H),7.19(d,2H),7.16(s,1H),7.13(d,1H),6.36(d,1H),6.32(s,1H),5.34(s,2H),3.09(s，寬峰，3H),2.93(s，寬峰，3H),2.22(s,3H)。
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=2.56分鐘，m/z=448[M+H]+,895[2M+H]+。
實例26
{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}(吡咯啶-1-基)甲酮
在室溫下，將83微升(0.952毫莫耳)草醯氯及一滴DMF添加至80毫克(0.190毫莫耳)從實例33A的化合物在3毫升無水二氯甲烷的溶液中。將反應混合物在室
溫攪拌1小時後，在旋轉蒸發器上將全部揮發性成份移除，並經由在高真空下約30分鐘將所得的中間物(醯基氯)移除最後殘留的溶劑及試劑殘留物。然後先加入24微升(0.285毫莫耳)吡咯啶及66微升(0.381毫莫耳)的N,N-二異丙基乙基胺在2毫升無水THF中的溶液，並在室溫逐滴加入中間物在1毫升無水THF中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌16小時。然後將混合物在各情形用約1.5毫升甲醇及DMF稀釋並直接經由製備級HPLC分離成其成份(方法14)。將產物部份蒸發並將殘留物在高真空下乾燥後得到74毫克(82%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.62(d,2H),7.44(d,1H),7.36(t,1H),7.26(s,1H，部份經由CHCl3訊號遮蔽)，7.19(d,2H),7.14(d,1H),6.36(d,1H),6.32(s,1H),5.34(s,2H),3.62(t,2H),3.35(t,2H),2.22(s,3H),1.94(五裂峰，2H),1.85(五裂峰，2H)。
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=2.64分鐘，m/z=474[M+H]+,947[2M+H]+。
實例27
[3-({3-[(Z)-1-氟-2-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基](吡咯啶-1-基)甲酮
類似於實例26敘述的方法，95毫克(0.218毫莫耳)從實例34A的化合物及27微升(0.327毫莫耳)吡咯啶得到91毫克(86%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.64(d,2H),7.62(d,2H),7.44(d,1H),7.37(t,1H),7.26(s,1H，經由CHCl3訊號遮蔽)，7.14(d,1H),6.39(d,1H),6.34(s,1H),5.35(s,2H),3.62(t,2H),3.35(t,2H),2.23(s,3H),1.94(五裂峰，2H),1.85(五裂峰，2H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.32分鐘，m/z=490[M+H]+,979[2M+H]+。
實例28
{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}(吡咯啶-1-基)甲酮
類似於實例26敘述的方法，100毫克(0.224毫莫耳)從實例35A的化合物及28微升(0.336毫莫耳)吡咯啶得到77毫克(68%理論值)標題化合物。在此，產物經由製備級HPLC純化後經由另一製備級HPLC(方法33)進一步純化。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.60(d,2H),7.48(d,2H),7.44(d,1H),7.36(t,1H),7.25(s,1H，部份經由CHCl3訊號遮蔽)，7.14(d,1H),6.36(d,1H),6.32(s,1H),5.35(s,2H),3.62(t,2H),3.35(t,2H),2.22(s,3H),1.94(五裂峰，2H),1.85(五裂峰，2H),1.58(s,6H，部份經由水訊號遮蔽)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.32分鐘，m/z=500[M+H]+,999[2M+H]+。
實例29
[3-({3-[(Z)-1-氟-2-{4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基](吡咯啶-1-基)甲酮
類似於實例26敘述的方法，70毫克(0.158毫莫耳)從實例36A的化合物及20微升(0.236毫莫耳)吡咯啶得到34毫克(43%理論值)標題化合物。在此，產物經由製備級HPLC純化後經由另一製備級HPLC(方法33)進一步純化。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.58(d,2H),7.44(2d,tog.3H),7.36(t,1H),7.25(s,1H，部份經由CHCl3訊號遮蔽)，7.14(d,1H),6.36(d,1H),6.32(s,1H),5.34(s,
2H),3.62(t,2H),3.35(t,2H),2.22(s,3H),1.94(五裂峰，2H),1.84(五裂峰，2H),1.36-1.33(m,2H),1.05-1.02(m,2H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.30分鐘，m/z=498[M+H]+,995[2M+H]+。
實例30
{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}(吡咯啶-1-基)甲酮
類似於實例26敘述的方法，80毫克(0.198毫莫耳)從實例37A的化合物及25微升(0.297毫莫耳)吡咯啶得到68毫克(75%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.70(d,2H),7.59(d,2H),7.44(d,1H),7.37(t,1H),7.26(s,1H，經由CHCl3訊號遮蔽)，7.14(d,1H),6.42(d,1H),6.34(s,1H),5.35(s,2H),3.62(t,2H),3.35(t,2H),2.23(s,3H),1.94(五裂峰，2H),1.85(五裂峰，2H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.26分鐘，m/z=458[M+H]+,915[2M+H]+。
實例31
{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}(嗎福啉-4-基)甲酮
類似於實例26敘述的方法，80毫克(0.190毫莫耳)從實例33A的化合物及25微升(0.285毫莫耳)嗎福啉得到84毫克(91%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.62(d,2H),7.39(t,1H),7.33(d,1H),7.19(d,2H),7.16(d,1H),7.12(s,1H),6.35(d,1H),6.32(s,1H),5.35(s,2H),3.81-3.32(寬峰，8H),2.23(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.22分鐘，m/z=490[M+H]+,979[2M+H]+。
實例32
{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}(4-羥基六氫吡啶-1-基)甲酮
類似於實例26敘述的方法，80毫克(0.190毫莫耳)從實例33A的化合物及29毫克(0.285毫莫耳)的4-羥基六氫吡啶得到51毫克(54%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.63(d,2H),7.38(t,1H),7.32(d,1H),7.19(d,2H),7.14(d,1H),7.11(s,1H),6.36(d,1H),6.32(s,1H),5.34(s,2H),4.16(寬峰，1H),3.99-3.92(m,1H),3.59(寬峰，1H),3.36(寬峰，1H),3.14(寬峰，1H),2.23(s,3H),1.95(寬峰，1H),1.78(寬峰，1H),1.60(寬峰，1H),1.50-1.47(m,1H),1.46(寬峰，1H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.15分鐘，m/z=504[M+H]+,1007[2M+H]+。
實例33
[3-({3-[(Z)-1-氟-2-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基](4-羥基六氫吡啶-1-基)甲酮
類似於實例26敘述的方法，95毫克(0.218毫莫耳)從實例34A的化合物及33毫克(0.327毫莫耳)的4-羥基六氫吡啶得到93毫克(83%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.64(d,2H),7.62(d,2H),7.38(t,1H),7.32(d,1H),7.14(d,1H),7.12(s,1H),
6.39(d,1H),6.34(s,1H),5.35(s,2H),4.16(寬峰，1H),3.99-3.92(m,1H),3.60(寬峰，1H),3.37(寬峰，1H),3.14(寬峰，1H),2.23(s,3H),1.96(寬峰，1H),1.79(寬峰，1H),1.64-1.42(m,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.16分鐘，m/z=520[M+H]+,1039[2M+H]+。
實例34
{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}(4-羥基六氫吡啶-1-基)甲酮
類似於實例26敘述的方法，75毫克(0.168毫莫耳)從實例35A的化合物及26毫克(0.252毫莫耳)的4-羥基六氫吡啶得到59毫克(66%理論值)標題化合物。在此，產物經由製備級HPLC純化後經由另一製備級HPLC(方法33)進一步純化。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.60(d,2H),7.48(d,2H),7.38(t,1H),7.32(d,1H),7.15(d,1H),7.10(s,1H),6.36(d,1H),6.32(s,1H),5.35(s,2H),4.16(寬峰，1H),3.98-3.92(m,1H),3.59(寬峰，1H),3.36(寬峰，1H),3.13(寬峰，1H),2.23(s,3H),1.96(寬峰，1H),1.79(寬峰，1H),
1.58(s,6H，部份經由水訊號遮蔽)，1.47(寬峰，1H),1.30(寬峰，1H),0.95-0.86(m,1H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.15分鐘，m/z=530[M+H]+,1059[2M+H]+。
實例35
[3-({3-[(Z)-1-氟-2-{4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基](4-羥基六氫吡啶-1-基)甲酮
類似於實例26敘述的方法，70毫克(0.158毫莫耳)從實例36A的化合物及24毫克(0.236毫莫耳)的4-羥基六氫吡啶得到55毫克(67%理論值)標題化合物。在此，產物經由製備級HPLC純化後經由另一製備級HPLC(方法33)進一步純化。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.58(d,2H),7.44(d,2H),7.38(t,1H),7.32(d,1H),7.14(d,1H),7.10(s,1H),6.36(d,1H),6.32(s,1H),5.34(s,2H),4.16(寬峰，1H),3.98-3.92(m,1H),3.59(寬峰，1H),3.36(寬峰，1H),3.13(寬峰，1H),2.22(s,3H),1.95(寬峰，1H),1.79(寬峰，1H),1.55(寬峰，1H),1.45(寬峰，1H),1.36-1.33(m,2H),1.05-1.01(m,2H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.14分鐘，m/z=528[M+H]+,1055[2M+H]+。
實例36
{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}(4-羥基六氫吡啶-1-基)甲酮
類似於實例26敘述的方法，80毫克(0.198毫莫耳)從實例37A的化合物及30毫克(0.297毫莫耳)的4-羥基六氫吡啶得到87毫克(88%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.70(d,2H),7.60(d,2H),7.38(t,1H),7.32(d,1H),7.14(d,1H),7.12(s,1H),6.42(d,1H),6.35(s,1H),5.35(s,2H),4.16(寬峰，1H),3.99-3.92(m,1H),3.60(寬峰，1H),3.37(寬峰，1H),3.14(寬峰，1H),2.24(s,3H),1.95(寬峰，1H),1.79(寬峰，1H),1.64-1.52(m,3H，部份經由水訊號遮蔽)，1.45(寬峰，1H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.08分鐘，m/z=488[M+H]+,975[2M+H]+。
實例37
(4-環丙基六氫吡-1-基){3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}甲酮
在室溫下，將73微升(0.833毫莫耳)草醯氯及一滴DMF添加至70毫克(0.167毫莫耳)從實例33A的化合物在3毫升無水二氯甲烷的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌1小時後，在旋轉蒸發器上將全部揮發性成份移除，並經由在高真空下約30分鐘將所得的中間物(醯基氯)移除最後殘留的溶劑及試劑殘留物。然後先加入66毫克(0.333毫莫耳)的1-環丙基六氫吡二鹽酸鹽及145微升(0.833毫莫耳)的N,N-二異丙基乙基胺在2毫升無水THF中的溶液，並在室溫逐滴加入中間物在1毫升無水THF中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌16小時。然後加入約2毫升水，並將混合物經由製備級HPLC(方法34)直接分離成其成份。將產物部份蒸發後，將所得的產物溶解在約5毫升甲醇中並通過離子交換樹脂管柱(Polymerlabs,Stratospheres SPE,PL-HCO3 MP SPE，容量0.9毫莫耳)將鉀酸鹽轉化(從HPLC)成自由態酸。
蒸發並在高真空下乾燥後得到62毫克(70%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.62(d,2H),7.39(t,1H),7.34(d,1H),7.19(d,2H),7.15(d,1H),7.07(s,1H),6.36(d,1H),6.33(s,1H),5.35(s,2H),3.70(寬峰，2H),3.29(寬峰，2H),2.65(寬峰，2H),2.49(寬峰，2H),2.23(s,3H),1.59-1.54(m,1H),0.40-0.34(m,4H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.04分鐘，m/z=529[M+H]+,1057[2M+H]+。
實例38
(4-環丙基六氫吡-1-基)[3-({3-[(Z)-1-氟-2-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]甲酮
類似於實例37敘述的方法，80毫克(0.183毫莫耳)從實例34A的化合物及73毫克(0.367毫莫耳)的1-環丙基六氫吡二鹽酸鹽得到74毫克(75%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.64(d,2H),7.61(d,2H),7.39(t,1H),7.34(d,1H),7.16(d,1H),7.08(s,1H),6.40(d,1H),6.35(s,1H),5.35(s,2H),3.70(寬峰，2H),
3.29(寬峰，2H),2.65(寬峰，2H),2.49(寬峰，2H),2.24(s,3H),1.58-1.54(m,1H),0.39-0.34(m,4H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.27分鐘，m/z=545[M+H]+,1089[2M+H]+。
實例39
(4-環丙基六氫吡-1-基){3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}甲酮
類似於實例37敘述的方法，58毫克(0.130毫莫耳)從實例35A的化合物及52毫克(0.260毫莫耳)的1-環丙基六氫吡二鹽酸鹽得到59毫克(82%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.60(d,2H),7.47(d,2H),7.38(t,1H),7.32(d,1H),7.16(d,1H),7.06(s,1H),6.37(d,1H),6.33(s,1H),5.35(s,2H),3.70(寬峰，2H),3.29(寬峰，2H),2.65(寬峰，2H),2.48(寬峰，2H),2.23(s,3H),1.58(s,6H，部份經由水訊號遮蔽)，1.58-1.53(m,1H),0.37-0.33(m,4H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.07分鐘，m/z=555[M+H]+,1109[2M+H]+。
實例40
(4-環丙基六氫吡-1-基)[3-({3-[(Z)-1-氟-2-{4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]甲酮
類似於實例37敘述的方法，80毫克(0.180毫莫耳)從實例36A的化合物及72毫克(0.360毫莫耳)的1-環丙基六氫吡二鹽酸鹽得到77毫克(74%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.57(d,2H),7.43(d,2H),7.38(t,1H),7.34(d,1H),7.15(d,1H),7.06(s,1H),6.36(d,1H),6.32(s,1H),5.35(s,2H),3.70(寬峰，2H),3.29(寬峰，2H),2.64(寬峰，2H),2.48(寬峰，2H),2.23(s,3H),1.58-1.53(m,1H，部份經由水訊號遮蔽)，1.37-1.32(m,2H),1.05-1.01(m,2H),0.38-0.33(m,4H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.06分鐘，m/z=553[M+H]+,1105[2M+H]+。
實例41
(4-環丙基六氫吡-1-基){3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}甲酮
類似於實例37敘述的方法，80毫克(0.198毫莫耳)從實例36A的化合物及79毫克(0.396毫莫耳)的1-環丙基六氫吡二鹽酸鹽得到80毫克(80%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.70(d,2H),7.59(d,2H),7.39(t,1H),7.34(d,1H),7.15(d,1H),7.09(s,1H),6.42(d,1H),6.35(s,1H),5.36(s,2H),3.71(寬峰，2H),3.30(寬峰，2H),2.66(寬峰，2H),2.50(寬峰，2H),2.24(s,3H),1.60-1.56(m,1H),0.41-0.37(m,4H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.18分鐘，m/z=513[M+H]+,1025[2M+H]+。
實例42
{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}(4-甲基六氫吡-1-基)甲酮
類似於實例37敘述的方法，80毫克(0.190毫莫耳)從實例33A的化合物及29毫克(0.285毫莫耳)的1-甲基六氫吡得到72毫克(75%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.62(d,2H),7.38(t,1H),7.33(d,1H),7.19(d,2H),7.15(d,1H),7.09(s,1H),6.36(d,1H),6.32(s,1H),5.35(s,2H),3.76(寬峰，2H),3.36(寬峰，2H),2.44(寬峰，2H),2.28(寬峰，2H),2.26(s,3H),2.23(s,3H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.08分鐘，m/z=503[M+H]+,1005[2M+H]+。
實例43
1-{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}環丙基醋酸酯
在0℃攪拌，將102毫克(0.910毫莫耳)第三丁醇鉀添加至200毫克(0.700毫莫耳)從實例3A的化合物及229毫克(0.770毫莫耳，純度96%)從實例24A的化合物在5毫升THF的溶液中。然後將反應混合物在室溫攪拌4小時。加入100毫升醋酸乙酯後，將混合物用50毫升水清洗一次並將水層用醋酸乙酯逆萃取一次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鎂
乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由薄層層析法純化(矽膠，移動相二氯甲烷/甲醇100：1)。將含有產物的部份用二氯甲烷/甲醇95：5萃取。將溶劑移除後，將戊烷添加至殘留物中。將形成的固體過濾並在高真空下乾燥。如此得到148毫克(45%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.63(d,2H),7.29-7.24(m,1H),7.21-7.13(m,3H),7.02(s,1H),6.94(d,1H),6.38(d,1H),6.31(s,1H),5.31(s,2H),2.20(s,3H),2.02(s,3H),1.31-1.23(m,2H),1.23-1.16(m,2H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.40分鐘，m/z=475[M+H]+。
實例44
1-{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}環丙基醋酸酯
類似於實例43敘述的方法，219毫克(0.700毫莫耳)從實例7A的化合物及229毫克(0.770毫莫耳，純度96%)從實例24A的化合物得到235毫克(66%理論值，純度99%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3 δ/ppm)：7.60(d,2H),7.47(d,2H),7.30-7.23(m,1H),7.15(d,1H),7.02(s,1H),6.95(d,1H),6.38(d,1H),6.31(s,1H),5.31(s,2H),2.20(s,3H),2.02(s,3H),1.58(s,6H),1.31-1.23(m,2H),1.23-1.15(m,2H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.64分鐘，m/z=501[M+H]+。
實例45
1-{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[3-氟-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}環丙基醋酸酯
類似於實例43敘述的方法，150毫克(0.454毫莫耳)從實例8A的化合物及149毫克(0.500毫莫耳，純度96%)從實例24A的化合物得到236毫克(78%理論值，純度78%)標題化合物。在此情形中，將反應混合物在室溫攪拌過夜(代替4小時)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.48分鐘，m/z=519[M+H]+。
實例46
1-[3-({3-[(Z)-1-氟-2-{4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]環丙基醋酸酯
類似於實例43敘述的方法，150毫克(0.483毫莫耳)從實例9A的化合物及158毫克(0.532毫莫耳，純度96%)從實例24A的化合物得到166毫克(67%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.58(d,2H),7.43(d,2H),7.26(t,1H),7.15(d,1H),7.02(s,1H),6.95(d,1H),6.38(d,1H),6.31(s,1H),5.31(s,2H),2.20(s,3H),2.02(s,3H),1.35(dd,2H),1.31-1.23(m,2H),1.23-1.16(m,2H),1.06-1.00(m,2H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.63分鐘，m/z=499[M+H]+。
實例47
1-[3-({3-[(Z)-2-(4-第三丁基苯基)-1-氟乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]環丙基醋酸酯
在0℃，將109毫克(0.972毫莫耳)第三丁醇鉀添加至193毫克(0.749毫莫耳)從實例12A的化合物在3毫升THF的溶液中。在0℃攪拌10分鐘後，加入245毫克(0.824毫莫耳，純度96%)從實例24A的化合物。在室溫下攪拌16小時後，將50毫升醋酸乙酯及50毫升水添加至反應混合物中，液層分離後，將水層用50毫升醋酸乙酯萃取。將合併的有機層用100毫升飽和的氯化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯4：1)。移除溶劑並在高真空下乾燥後得到293毫克(82%理論值，純度93%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.56(d,2H),7.38(d,2H),7.29-7.24(m,1H，經由CHCl3訊號遮蔽)，7.14(d,1H),7.02(s,1H),6.95(d,1H),6.34(d,2H),6.31(s,1H),5.31(s,2H),2.19(s,3H),2.02(s,3H),1.33(s,9H),1.31-1.14(m,4H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.50分鐘，m/z=447[M+H]+。
實例48
1-{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}環丙醇
在浴溫是0℃，將1.05毫升(2.11毫莫耳)乙基溴化鎂在THF中的2 M溶液緩慢添加至100毫克(0.211毫莫耳)從實例43的化合物在3.5毫升THF的溶液中。將混合物先在0℃攪拌5分鐘後在室溫攪拌25分鐘。將混合物再度冷卻至0℃，先加入2.5毫升水後緩慢加入2.5毫升1 M氫氯酸。將混合物用水稀釋並用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由薄層層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯6：4)。將含有產物的部份用二氯甲烷/甲醇95：5萃取。移除溶劑後，將戊烷添加至殘留物中。將形成的固體過濾並在高真空下乾燥。如此得到59毫克(63%理論值，純度98%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.61(d,2H),7.31-7.27(m,1H),7.22-7.12(m,4H),6.92(d,1H),6.37(d,1H),6.30(s,1H),5.31(s,2H),2.47(s,1H),2.21(s,3H),1.29-1.24(m,2H),1.04-0.99(m,2H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.29分鐘，m/z=433[M+H]+。
實例49
1-{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}環丙醇
類似於實例48敘述的方法，210毫克(0.420毫莫耳)從實例44的化合物及2.1毫升(4.20毫莫耳)的乙基溴化鎂在THF中的2 M溶液得到140毫克(68%理論值，純度94%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.60(d,2H),7.47(d,2H),7.31-7.26(m,1H),7.18-7.12(m,2H),6.93(d,1H),6.37(d,1H),6.30(s,1H),5.31(s,2H),2.47(br.s,1H),2.21(s,3H),1.58(s,6H),1.29-1.24(m,2H),1.04-1.98(m,2H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.54分鐘，m/z=459[M+H]+。
實例50
1-{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[3-氟-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}環丙醇
類似於實例48敘述的方法，235毫克(0.353毫莫耳，純度78%)從實例45的化合物及1.8毫升(3.53毫莫耳)的乙基溴化鎂在THF中的2 M溶液得到66毫克(38%理論值，純度96%)標題化合物。在此情形中，將反應混合物在室溫攪拌1小時(代替25分鐘)。在此，在水性處理及經由薄層層析法純化之間插入另一經由製備級HPLC(方法16)的純化步驟；處理後合併的產物部份，用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和化後，能縮成少量殘留體積的水層後用醋酸乙酯萃取兩次，將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.41-7.27(m,4H),7.17-7.11(m,2H),6.92(d,1H),6.33(d,1H),6.31(s,1H),5.31(s,2H),2.53(br.s,1H),2.21(s,3H),1.65(s,6H),1.29-1.24(m,2H),1.04-0.99(m,2H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.65分鐘，m/z=477[M+H]+。
實例51
1-[3-({3-[(Z)-1-氟-2-{4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]環丙醇
類似於實例48敘述的方法，120毫克(0.241毫莫耳)從實例46的化合物及1.20毫升(2.41毫莫耳)的乙基溴化鎂在THF中的2 M溶液得到68毫克(59%理論值，純度96%)標題化合物。在此情形中，粗產物不是經由薄層層析法純化而是經由製備級HPLC純化(方法13)。合併的產物部份用碳酸氫鈉中和化並濃縮成少量殘留體積的水層。將濃縮期間沈澱的固體過濾，用水清洗兩次並在高真空下乾燥後得到標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.57(d,2H),7.43(d,2H),7.30-7.26(m,1H),7.17-7.12(m,2H),6.92(d,1H),6.36(d,1H),6.30(s,1H),5.31(s,2H),2.46(s,1H),2.21(s,3H),1.37-1.32(m,2H),1.29-1.24(m,2H),1.05-0.98(m,4H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.31分鐘，m/z=457[M+H]+。
實例52
1-[3-({3-[(Z)-2-(4-第三丁基苯基)-1-氟乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]環丙醇
類似於實例48敘述的方法，295毫克(0.614毫莫耳，純度93%)從實例47的化合物及3.1毫升(6.14毫莫耳)的乙基溴化鎂在THF中的2 M溶液得到103毫克(39%理論值，純度95%)標題化合物。在此情形中，反應混合物在室溫攪拌1小時(代替25分鐘)。在此情形中，粗產物不是經由薄層層析法純化而是經由製備級HPLC純化(方法16)。將合併的產物部份用碳酸氫鈉中和化並濃縮成少量殘留體積的水層。在各情形用50毫升醋酸乙酯兩次萃取後，將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，將殘留物在高真空下乾燥後得到標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.56(d,2H),7.38(d,2H),7.30-7.26(m,1H),7.17-7.13(m,2H),6.93(d,1H),6.35(d,1H),6.29(s,1H),5.32(s,2H),2.41(br.s,1H),2.21(s,3H),1.33(s,9H),1.29-1.24(m,2H),1.04-0.99(m,2H)。
LC/MS(方法9,ESIpos)：Rt=5.89分鐘，m/z=405[M+H]+。
實例53
2-{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-醇
在溫度是0℃，將506微升(0.506毫莫耳)甲基溴化鎂在二丁醚中的1M溶液逐滴添加至100毫克(0.230毫莫耳)從實例18的化合物在3毫升無水THF的溶液中。然後使反應混合物溫熱至室溫並在此溫度攪拌3小時。然後加入0.5毫升飽和的氯化銨水溶液，並將混合物用約5毫升醋酸乙酯稀釋。加入無水硫酸鎂，並將混合物攪拌數分鐘。將混合物過濾並在旋轉蒸發器上將過濾液濃縮至乾。將所得的殘留物溶解在1-2毫升DMSO中，並將產物經由製備級HPLC分離(方法34)。將產物部份蒸發並在高真空下乾燥後得到80毫克(81%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.62(d,2H),7.39(d,1H),7.32(s,1H),7.29(t,1H),7.19(d,2H),6.94(d,1H),6.38(d,1H),6.31(s,1H),5.33(s,2H),2.22(s,3H),1.72(s，寬峰，1H),1.56(s,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.33分鐘，m/z=435[M+H]+。
實例54
2-{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-醇
將溶解在1.5毫升THF中的72毫克(0.640毫莫耳)第三丁醇鉀及147毫克(0.60毫莫耳)從實例25A的化合物添加至125毫克(0.40毫莫耳)從實例7A的化合物在2毫升THF的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌1小時。然後加入30毫升水，並將混合物在各情形用30毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法16)。將合併的產物部份用碳酸氫鈉中和化並濃縮成少量殘留體積的水層。在各情形用30毫升醋酸乙酯萃取兩次後，將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在高真空下乾燥後得到99毫克(50%理論值，純度94%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.61(d,2H),7.50-7.45(m,3H),7.38(d,1H),7.33-7.30(m,1H),6.94
(d,1H),6.38(d,1H),6.31(s,1H),5.34(s,2H),2.22(s,3H),1.56(s,6H)。
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=2.82分鐘，m/z=461[M+H]+。
實例55
(1-{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}環丙基)甲醇
將150毫克(0.524毫莫耳)從實例3A的化合物及238毫克(0.576毫莫耳)從實例27A的化合物先加入3.8毫升二烷中，並在0℃加入71毫克(0.629毫莫耳)固體第三丁醇鉀。然後將反應混合物在室溫儲存4小時。加入約50毫升水，並將混合物在各情形用約50毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機萃取液依序用水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並將過濾液在旋轉蒸發器上將溶劑移除。將所得的殘留物溶解在5毫升THF中，並加入786微升(0.786毫莫耳)四正丁基氟化銨在THF中的1M溶液。在室溫下經1小時後，將反應混合物用約2毫升甲醇稀釋並經由製備級HPLC(方法14)直接分離成其成份。將產物部
份蒸發後，發現其係標題化合物與配向異構性烷基化產物(在另一吡唑氮原子苄基化)的混合物。然後將此配向異構性混合物經由第二次製備級HPLC純化(方法28)。如此得到118毫克(51%理論值)標題化合物及42毫克配向異構性苄基化產物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.63(d,2H),7.29-7.24(m,2H，部份經由CHCl3訊號遮蔽)，7.21-7.15(m,3H),6.93(d,1H),6.38(d,1H),6.31(s,1H),5.31(s,2H),3.66(s,2H),2.23(s,3H),0.85(s,4H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.52分鐘，m/z=447[M+H]+。
實例56
{1-[3-({3-[(Z)-1-氟-2-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]環丙基}甲醇
類似於實例55敘述的方法，150毫克(0.496毫莫耳)從實例6A的化合物及225毫克(0.546毫莫耳)從實例27A的化合物得到112毫克(49%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.64(d,2H),7.62(d,2H),7.30-7.24(m,2H，部份經由CHCl3訊號遮蔽)，7.17
(s,1H),6.93(d,1H),6.41(d,1H),6.32(s,1H),5.31(s,2H),3.66(s,2H),2.23(s,3H),0.85(s,4H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.58分鐘，m/z=463[M+H]+。
實例57
(1-{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}環丙基)甲醇
類似於實例55敘述的方法，150毫克(0.480毫莫耳)從實例7A的化合物及218毫克(0.528毫莫耳)從實例27A的化合物得到114毫克(50%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.61(d,2H),7.47(d,2H),7.29-7.24(m,2H，部份經由CHCl3訊號遮蔽)，7.17(s,1H),6.93(d,1H),6.38(d,1H),6.31(s,1H),5.31(s,2H),3.66(s,2H),2.22(s,3H),1.57(寬峰，1H，部份經由水訊號遮蔽)，0.85(s,4H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.35分鐘，m/z=473[M+H]+。
實例58
(1-{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[3-氟-4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}環丙基)甲醇
在0℃，將57毫克(0.512毫莫耳)第三丁醇鉀添加至130毫克(0.394毫莫耳)從實例8A的化合物及210毫克(0.433毫莫耳，純度85%)從實例27A的化合物在3毫升THF的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。然後加入0.6毫升(0.60毫莫耳)四正丁基氟化銨在THF中的1M溶液並將反應混合物在室溫再攪拌30分鐘。用醋酸乙酯稀釋後，將混合物用水清洗一次並將水層用醋酸乙酯逆萃取一次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法16)。將合併的產物部份用碳酸氫鈉中和化並濃縮成少量殘留體積的水層。用醋酸乙酯萃取兩次後，將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。所得的殘留物用戊烷研製並將固體過濾後在高真空下乾燥。如此得到75毫克(37%理論值，純度95%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.41-7.23(m,5H),7.17(s,1H),6.95-6.88(m,1H),6.33(d,1H),6.32(s,1H),5.30(s,2H),3.66(s,2H),2.23(s,3H),1.65(s,6H),1.57(br.s,1H),0.85(s,4H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.70分鐘，m/z=491[M+H]+。
實例59
{1-[3-({3-[(Z)-1-氟-2-{4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]環丙基}甲醇
類似於實例55敘述的方法，150毫克(0.483毫莫耳)從實例9A的化合物及219毫克(0.532毫莫耳)從實例27A的化合物得到114毫克(49%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.58(d,2H),7.43(d,2H),7.29-7.24(m,2H，部份經由CHCl3訊號遮蔽)，7.16(s,1H),6.93(d,1H),6.37(d,1H),6.31(s,1H),5.31(s,2H),3.66(s,2H),2.22(s,3H),1.36-1.33(m,2H),1.05-1.01(m,2H),0.85(s,4H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.33分鐘，m/z=471[M+H]+。
實例60
(1-{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(4-氟四氫-2H-哌喃-4-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}環丙基)甲醇
類似於實例55敘述的方法，150毫克(0.493毫莫耳)從實例17A的化合物及224毫克(0.542毫莫耳)從實例27A的化合物得到123毫克(52%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.63(d,2H),7.38(d,2H),7.29-7.24(m,2H，部份經由CHCl3訊號遮蔽)，7.17(s,1H),6.93(d,1H),6.39(d,1H),6.31(s,1H),5.31(s,2H),3.97-3.85(m,4H),3.66(s,2H),2.26-2.08(m,2H),2.23(s,3H),1.97-1.90(m,2H),0.85(s,4H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.38分鐘，m/z=465[M+H]+。
實例61
2,2-二氟-2-{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}乙醇
在氬氣壓下及用冰冷卻，將溶解在2.5毫升THF中的81毫克(0.725毫莫耳)第三丁醇鉀及377毫克(1.50毫莫耳)從實例28A的化合物添加至143毫克(0.50毫莫耳)從實例3A的化合物在2.5毫升THF的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌16小時。然後加入30毫升水及30毫升醋酸乙酯，液層分離後，將水層用30毫升醋酸乙酯萃取一次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物先經由管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯4：1)後經由製備級HPLC純化(方法35)。在高真空下乾燥後得到8毫克(4%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.63(d,2H),7.47-7.38(m,2H),7.31(s,1H),7.22-7.15(m,3H),6.37(d,1H),6.32(s,1H),5.36(s,2H),3.95(t,2H),2.23(s,3H),2.18(br.s,1H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.27分鐘，m/z=457[M+H]+。
實例62
2,2-二氟-2-{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}乙醇
類似於實例61敘述的方法，141毫克(0.450毫莫耳)從實例7A的化合物及339毫克(1.35毫莫耳)從實例28A的化合物得到30毫克(13%理論值，純度96%)標題化合物。在此情形中，移動相混合物環己烷/醋酸乙酯3：1用於管柱層析法且移動相混合物異己烷/乙醇70：30用於後續的製備級HPLC。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.61(d,2H),7.50-7.38(m,4H),7.31(s,1H),7.17(d,1H),6.37(d,1H),6.33(s,1H),5.36(s,2H),3.95(dt,2H),2.22(s,3H),1.96(t,1H),1.58(s,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.30分鐘，m/z=483[M+H]+。
實例63
2,2-二氟-2-[3-({3-[(Z)-1-氟-2-{4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)苯基]乙醇
類似於實例61敘述的方法，155毫克(0.50毫莫耳)從實例9A的化合物及377毫克(1.50毫莫耳)從實例28A的化合物得到46毫克(19%理論值)標題化合物。在此情形中，反應混合物先在室溫攪拌16小時，另加入81毫克(0.725毫莫耳)第三丁醇鉀並將混合物在室溫攪拌過夜。在此，HPLC純化步驟是使用移動相混合物異己烷/乙醇80：20在流速是20毫升/分鐘進行。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.58(d,2H),7.47-7.38(m,4H),7.31(s,1H),7.17(d,1H),6.37(d,1H),6.33(s,1H),5.36(s,2H),3.94(dt,2H),2.22(s,3H),2.14(t,1H),1.29-1.24(m,2H),1.06-1.00(m,2H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.30分鐘，m/z=481[M+H]+。
實例64
1-{3-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}-2-甲基丙-2-醇
在0℃，將43毫克(0.380毫莫耳)固體第三丁醇鉀添加至100毫克(0.320毫莫耳)從實例7A的化合物及99.2毫克(0.380毫莫耳)從實例29A的化合物在4毫升
二烷的溶液中。然後將冷卻浴移開，並將反應混合物在室溫再攪拌30分鐘。然後加入約50毫升水，並將混合物再各情形用約50毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機萃取液經由無水硫酸鎂乾燥，過濾並在旋轉蒸發器上移除溶劑。將所得的殘留物進行第一次製備級HPLC(方法14)。此方法所得的產物部份含有標題化合物與配向異構性烷基化產物(在另一吡唑氮原子苄基化)之混合物。然後將此配向異構性混合物經由第二次製備級HPLC分離(方法36)。如此得到85毫克(56%理論值)標題化合物及14毫克配向異構性苄基化產物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.60(d,2H),7.47(d,2H),7.27(t,1H，部份經由CHCl3訊號遮蔽)，7.13(d,1H),6.99(d,1H),6.98(s,1H),6.37(d,1H),6.30(s,1H),5.31(s,2H),2.73(s,2H),2.21(s,3H),1.57(s,6H),1.31(s,1H),1.19(s,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.37分鐘，m/z=475[M+H]+。
實例65
4-{5-[(Z)-2-氟-2-{1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}乙烯基]吡啶-2-基}-2,6-二甲基嗎福啉
將169毫克(0.765毫莫耳，純度93%)從實例30A的化合物添加至220毫克(0.695毫莫耳)從實例21A的化合物在7毫升THF的溶液中。將混合物冷卻至0℃，然後加入101毫克(0.904毫莫耳)第三丁醇鉀。將反應混合物先在0℃攪拌數分鐘後在室溫攪拌4小時。加入醋酸乙酯後，將混合物用水萃取一次，並將液層分離。將水層用醋酸乙酯逆萃取一次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由薄層層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯1：1)。將含有產物的部份用二氯甲烷/甲醇95：5萃取。將溶劑移除後，將殘留物用戊烷研製並將固體過濾並在高真空下乾燥。如此得到196毫克(62%理論值，純度94%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.32(d,1H),8.09(d,1H),7.89(dd,1H),7.60(td,1H),6.91(dd,1H),6.64(d,1H),6.28(s,1H),6.24(d,1H),5.30(s,2H),4.08(dd,2H),3.77-3.68(m,2H),2.56(dd,2H),2.25(s,3H),1.28(d,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.98分鐘，m/z=426[M+H]+。
實例66
2-氯-5-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
類似於實例69敘述的方法，250毫克(0.873毫莫耳)從實例3A的化合物及192毫克(1.135毫莫耳，純度96%)的2-氯-5-(氯甲基)吡啶得到193毫克(50%理論值，純度94%)標題化合物。在此，將粗產物經由管柱層析法純化(矽膠，環己烷/醋酸乙酯9：1)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.27(d,1H),7.62(d,2H),7.44(dd,1H),7.30(d,1H),7.20(d,2H),6.36(d,1H),6.32(s,1H),5.30(s,2H),2.25(s,3H)。
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=2.78分鐘，m/z=412/414[M+H]+。
實例67
2-氯-5-[(3-{(Z)-1-氟-2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
在0℃，將719毫克(6.41毫莫耳)第三丁醇鉀添加至1.50克(4.93毫莫耳)從實例4A的化合物及1.20克(5.42毫莫耳)的(6-氯吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯[製備：見例如J.Org.Chem.64(23),8576-8581(1999)]在30毫升THF的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌過夜。加入醋酸乙酯後，將混合物用水萃取一次並將液層分離。將水層用醋酸乙酯逆萃取一次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將甲醇添加至殘留物中，將形成的固體用戊烷清洗一次並在高真空下乾燥。如此得到800毫克(38%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.27(d,1H),7.50(d,1H),7.44(dd,1H),7.35-7.22(m,3H),6.33(s,1H),6.33(d,1H),5.30(s,2H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.35分鐘，m/z=430/432[M+H]+。
實例68
2-氯-5-({3-[(Z)-1-氟-2-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)吡啶
類似於實例67敘述的方法，260毫克(0.860毫莫耳)從實例6A的化合物及210毫克(0.946毫莫耳)的(6-氯吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯[製備：見例如J.Org.Chem.64(23),8576-8581(1999)]得到120毫克(33%理論值)標題化合物。在此，將粗產物經由管柱層析法純化(矽膠，環己烷/醋酸乙酯7：3)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.27(s,1H),7.67-7.58(m,4H),7.44(dd,1H),7.31(d,1H),6.39(d,1H),6.34(s,1H),5.31(s,2H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.59分鐘，m/z=428/430[M+H]+。
實例69
2-氯-5-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
將374毫克(3.33毫莫耳)第三丁醇鉀添加至800毫克(2.56毫莫耳)從實例7A的化合物及562毫克(3.33毫
莫耳，純度96%)的2-氯-5-(氯甲基)吡啶在23毫升THF的溶液中。將混合物先在70℃的浴溫中攪拌3小時。加入另72毫克(0.640毫莫耳)第三丁醇鉀並將混合物再度在70℃的浴溫攪拌1.5小時。冷卻至室溫後，將100毫升水及100毫升醋酸乙酯添加至混合物中並將液層分離。將水層在各情形用60毫升醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用100毫升飽和的氯化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物用5毫升溫熱的甲醇研製，將形成的沈澱物過濾並在各情形用1毫升甲醇清洗兩次。在高真空下乾燥後得到231毫克(20%理論值)標題化合物。將用甲醇研製後留下的過濾液濃縮，並將殘留物經由製備級HPLC純化(方法13)，隨後經由兩次管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯分別是7：3及85：15)。在高真空下乾燥後得到另268毫克(24%理論值)標題化合物。如此總計得到499毫克(44%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.27(d,1H),7.60(d,2H),7.48(d,2H),7.44(dd,1H),7.31(d,1H),6.36(d,1H),6.32(s,1H),5.30(s,2H),2.25(s,3H),1.58(s,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.39分鐘，m/z=438/440[M+H]+。
實例70
2-氯-5-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
在0℃，將75毫克(0.666毫莫耳)第三丁醇鉀添加至188毫克(0.606毫莫耳)從實例9A的化合物及133毫克(0.788毫莫耳，純度96%)的2-氯-5-(氯甲基)吡啶在5.5毫升THF的溶液中。將混合物先在室溫攪拌18小時後在80℃的浴溫攪拌2小時。然後加入另17毫克(0.151毫莫耳)第三丁醇鉀並將混合物再度在80℃的浴溫攪拌1.5小時。冷卻至室溫後，將30毫升水及30毫升醋酸乙酯添加至混合物中並將液層分離。將水層在各情形用30毫升醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用100毫升飽和的氯化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法27)。將合併的產物部份濃縮至少量殘留體積的水層並用飽和的碳酸氫鈉水溶液調整至pH 8。用醋酸乙酯萃取三次後，將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在高真空下乾燥後得到37毫克(12%理論值，純度89%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.30-8.23(m,1H),7.58(d,2H),7.48-7.41(m,3H),7.30(d,1H),6.35(d,1H),6.32(s,1H),5.30(s,2H),2.25(s,3H),1.37-1.32(m,2H),1.06-1.00(m,2H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.35分鐘，m/z=436/438[M+H]+。
實例71
2-氯-5-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
類似於實例67敘述的方法，210毫克(0.777毫莫耳)從實例10A的化合物與189毫克(0.855毫莫耳)的(6-氯吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯[製備：見例如J.Org.Chem.64(23),8576-8581(1999)]反應。在此情形中，粗產物先經由管柱層析法預純化(矽膠，環己烷/醋酸乙酯7：3)，然後用戊烷研製，過濾後再度經由製備級HPLC純化(方法16)。將HPLC產物部份用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和化並在旋轉蒸發上濃縮。將此操作期間形成的固體過濾，用水清洗兩次並在高真空下乾燥。如此得到69毫克(22%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.27(d,1H),7.70(d,2H),7.60(d,2H),7.44(dd,1H),7.31(d,1H),6.41(d,1H),6.35(s,1H),5.31(s,2H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.31分鐘，m/z=396/398[M+H]+。
實例72
2-氯-5-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三甲基矽烷基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
類似於實例70敘述的方法，200毫克(0.729毫莫耳)從實例11A的化合物及160毫克(0.947毫莫耳)的2-氯-5-(氯甲基)吡啶得到118毫克(40%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.27(d,1H),7.59(d,2H),7.52(d,2H),7.44(dd,1H),7.30(d,1H),6.36(d,1H),6.32(s,1H),5.30(s,2H),2.24(s,3H),0.27(s,9H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.45分鐘，m/z=400/402[M+H]+。
實例73
5-({3-[(Z)-2-(4-第三丁基苯基)-1-氟乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)-2-氯吡啶
類似於實例67敘述的方法，210毫克(0.813毫莫耳)從實例12A的化合物及198毫克(0.894毫莫耳)的(6-氯吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯[製備：見例如J.Org.Chem.64(23),8576-8581(1999)]得到179毫克(57%理論值)標題化合物。在此情形中，將反應混合物在室溫攪拌6小時(代替過夜)。將粗產物經由管柱層析法純化(矽膠，環己烷/醋酸乙酯85：15)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.27(d,1H),7.56(d,2H),7.44(dd,1H),7.39(d,2H),7.30(d,1H),6.33(d,1H),6.30(s,1H),5.30(s,2H),2.24(s,3H),1.33(s,9H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.41分鐘，m/z=384/386[M+H]+。
實例74
2-氯-5-({3-[(Z)-1-氟-2-(4-異丙基苯基)乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)吡啶
類似於實例67敘述的方法，330毫克(1.35毫莫耳)從實例14A的化合物及329毫克(1.49毫莫耳)的(6-氯吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯[製備：見例如J.Org.Chem.64(23),8576-8581(1999)]得到313毫克(62%理論值)標題
化合物。在此，將粗產物經由管柱層析法純化(矽膠，環己烷/醋酸乙酯4：1)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.55(d,2H),7.44(dd,1H),7.30(d,1H),7.22(d,2H),6.32(d,1H),6.31(s,1H),5.30(s,2H),2.91(七裂峰，1H),2.24(s,3H),1.26(d,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.37分鐘，m/z=370/372[M+H]+。
實例75
2-氯-5-({3-[(Z)-1-氟-2-(4-異丁基苯基)乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)吡啶
類似於實例67敘述的方法，362毫克(1.40毫莫耳)從實例15A的化合物及341毫克(1.54毫莫耳)的(6-氯吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯[製備：見例如J.Org.Chem.64(23),8576-8581(1999)]得到243毫克(43%理論值)標題化合物純度是96%及另外168毫克(28%理論值)標題化合物純度是91%。在此，將粗產物經由管柱層析法純化(矽膠，環己烷/醋酸乙酯4：1)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.27(d,1H),7.52(d,2H),7.43(dd,1H),7.30(d,1H),7.14(d,2H),6.32(d,
1H),6.30(s,1H),5.30(s,2H),2.47(d,2H),2.24(s,3H),1.87(m,1H),0.91(d,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.44分鐘，m/z=384/386[M+H]+。
實例76
2-({4-[(Z)-2-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-2-氟乙烯基]苯基}硫烷基)-N-乙基-2-甲基丙醯胺
將110毫克(0.212毫莫耳)苯并三唑-1-基氧基參(吡咯啶基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)及104微升(0.598毫莫耳)的N,N-二異丙基乙基胺依序添加至86毫克(0.193毫莫耳)從實例38A的化合物及一滴DMF在2毫升THF的溶液中。將混合物在室溫攪拌1小時。然後加入106微升(0.212毫莫耳)乙基胺在THF中的2 M溶液，並將混合物在室溫再攪拌30分鐘。加入醋酸乙酯後，將混合物用水萃取一次並將水層用醋酸乙酯逆萃取一次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法13)。將合併的產物部份再旋轉蒸發器上濃縮至少量殘留體積的水層，並加入飽和的碳酸氫鈉水溶液。將此
操作期間形成的固體過濾，用水清洗兩次並在高真空下乾燥。如此得到64毫克(70%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.27(s,1H),7.53(d,2H),7.44(d,1H),7.36(d,2H),7.30(d,1H),6.92-6.84(m,1H),6.33(d,1H),6.32(s,1H),5.30(s,2H),3.32(五裂峰，2H),2.25(s,3H),1.52(s,6H),1.16(t,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.17分鐘，m/z=473/475[M+H]+。
實例77
2-({4-[(Z)-2-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-2-氟乙烯基]苯基}硫烷基)-2-甲基-1-(吡咯啶-1-基)丙-1-酮
類似於實例76敘述的方法，100毫克(0.224毫莫耳)從實例38A的化合物及21微升(0.247毫莫耳)吡咯啶在兩批次總計得到104毫克(93%理論值)標題化合物。在製備級HPLC純化之前將少量乙腈添加至粗產物後得到第一批次。此添加導致固體沈澱，將其過濾並在高真空下乾燥，得到97毫克(87%理論值)第一批次的標題化合物。將該過濾的過濾液濃縮並將此殘留物經由製備級HPLC(方法13)純化後得到第二批次。將HPLC分離的
合併產物部份在旋轉蒸發器上濃縮成少量殘留體積的水層，並加入飽和的碳酸氫鈉水溶液。將混合物用二氯甲烷萃取兩次，然後將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物在高真空下乾燥後另得到7毫克(6%理論值)第二批次的標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.27(d,1H),7.52(d,2H),7.43(dd,1H),7.31(m,3H),6.31(s,1H),6.31(d,1H),5.30(s,2H),4.03(br.s,2H),3.52(br.s,2H),2.24(s,3H),1.97(br.s,2H),1.84(br.s,2H),1.56(s,6H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.46分鐘，m/z=499/501[M+H]+。
實例78
2-{4-[(Z)-2-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-2-氟乙烯基]苯基}-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
類似於實例69敘述的方法，240毫克(0.652毫莫耳)從實例16A的化合物及137毫克(0.847毫莫耳)2-氯-5-(氯甲基)吡啶得到167毫克標題化合物(52%理論值，純度約67%，摻雜配向異構性吡唑烷基化產物)。在此情形中，反應混合物在迴流下加熱1天。粗產物經
由製備級HPLC純化(方法16)。將從HPLC的合併產物部份濃縮成少量殘留體積的水層並用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和化。在各情形用40毫升醋酸乙酯萃取三次後，將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。
LC/MS(方法7,ESIpos)：Rt=2.63分鐘，m/z=494/496[M+H]+。
實例79
5-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基吡啶-2-胺
將182毫克(0.414毫莫耳)從實例66的化合物及5.5毫升(44.1毫莫耳)的33%強度在乙醇中的甲胺溶液之混合物在135℃的微波爐(Biotage Initiator配備動態照射開關控制)中加熱3小時。冷卻至室溫後，在旋轉蒸發器上將揮發性成份移除並將殘留物經由製備級HPLC純化(方法13)。將合併的產物部份在旋轉蒸發器上濃縮至少量殘留體積的水層，用飽和的碳酸氫鈉水溶液將pH調整至8並將混合物用醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在高真空下乾燥後得到97毫克(57%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.99(d,1H),7.62(d,2H),7.32(dd,1H),7.19(d,2H),6.36(d,1H),6.35(d,1H),6.26(s,1H),5.16(s,2H),4.63(br.s,1H),2.91(d,3H),2.25(s,3H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.09分鐘，m/z=407[M+H]+。
實例80
5-[(3-{(Z)-1-氟-2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基吡啶-2-胺
類似於實例79敘述的方法，300毫克(0.642毫莫耳，純度92%)從實例67的化合物及8.0毫升(64.2毫莫耳)的33%強度在乙醇中的甲胺溶液得到78毫克(29%理論值)標題化合物。在微波爐中的反應時間是150℃經5小時。粗產物之製備級HPLC純化，是使用方法20。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.99(s,1H),7.51(d,1H),7.32(d,2H),7.26(m,1H),6.34(m,3H),5.16(s,2H),4.57(m,1H),2.91(d,3H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.95分鐘，m/z=425[M+H]+。
實例81
5-[(3-{(Z)-2-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-氟乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基吡啶-2-胺
在室溫下，將0.5毫升(6.49毫莫耳)三氟醋酸添加至20毫克(0.034毫莫耳)從實例39A的化合物在0.5毫升二氯甲烷的溶液中。將混合物在室溫攪拌4天。然後在旋轉蒸發器上將揮發性成份移除並將殘留物經由製備級HPLC純化(方法13)。將合併的產物部份濃縮成少量殘留體積的水層並用飽和的碳酸氫鈉水溶液調整至pH 8。在各情形用20毫升二氯甲烷萃取兩次後，將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在高真空下乾燥後得到15毫克(94%理論值，純度96%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.99(d,1H),7.73(d,1H),7.49(dd,1H),7.32(dd,1H),7.30-7.27(m,2H),6.38-6.25(m,4H),5.16(s,2H),4.62(br.s,1H),2.91(d,3H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.01分鐘，m/z=441/443[M+H]+。
實例82
5-({3-[(Z)-1-氟-2-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)-N-甲基吡啶-2-胺
類似於實例79敘述的方法，100毫克(0.215毫莫耳，純度92%)從實例68的化合物及2.7毫升(21.5毫莫耳)的33%強度在乙醇中的甲胺溶液得到16毫克(18%理論值)標題化合物。在此情形中，在微波爐中的反應時間是150℃經5小時。粗產物之製備級HPLC純化，是使用方法20。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.99(d,1H),7.63(dd,4H),7.32(dd,1H),6.37(d,1H),6.36(d,1H),6.28(s,1H),5.16(s,2H),4.55(br.s,1H),2.91(d,3H),2.25(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.96分鐘，m/z=423[M+H]+。
實例83
5-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基吡啶-2-胺
類似於實例79敘述的方法，182毫克(0.414毫莫耳，純度94%)從實例69的化合物及5.2毫升(41.4毫莫耳)的33%強度在乙醇中的甲胺溶液得到97毫克(57%理論值)標題化合物。在此情形中，在微波爐中的反應時間是135℃經6小時。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.98(d,1H),7.60(d,2H),7.47(d,2H),7.33(dd,1H),6.37(d,1H),6.35(d,1H),6.26(s,1H),5.16(s,2H),4.72(br.s,1H),2.91(d,3H),2.24(s,3H),1.58(s,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.01分鐘，m/z=433[M+H]+。
實例84
5-({3-[(Z)-1-氟-2-{4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)-N-甲基吡啶-2-胺
類似於實例79敘述的方法，31毫克(0.072毫莫耳)從實例70的化合物及888微升(7.16毫莫耳)的33%強度在乙醇中的甲胺溶液得到17毫克(53%理論值，純度97%)標題化合物。在此情形中，在微波爐中的反應時間是150℃經6.5小時。粗產物之製備級HPLC純化，是使用方法27。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.97(d,1H),7.57(d,2H),7.46-7.40(m,2H),7.34(dd,1H),6.36(m,2H),6.26(s,1H),5.16(s,2H),4.97(br.s,1H),2.91(d,3H),2.24(s,3H),1.35(m,2H),1.03(s,2H)。
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=2.00分鐘，m/z=431[M+H]+。
實例85
5-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基吡啶-2-胺
類似於實例79敘述的方法，60毫克(0.152毫莫耳)從實例71的化合物及1.9毫升(15.2毫莫耳)的33%強度在乙醇中的甲胺溶液得到16毫克(59%理論值，純度94%)標題化合物。在此情形中，在微波爐中的反應時間是150℃經5小時。粗產物之製備級HPLC純化，是使用方法20。在此方法所得的物質最後用戊烷研製，過濾並在高真空下乾燥。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：10.21(br.s,1H),7.78(d,1H),7.70(d,2H),7.60(d,2H),7.56(s,1H),6.76(d,1H),6.40(d,1H),6.34(s,1H),5.15(s,2H),2.98(s,3H),2.29(s,3H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.08分鐘，m/z=391[M+H]+。
實例86
5-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三甲基矽烷基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基吡啶-2-胺
類似於實例79敘述的方法，107毫克(0.269毫莫耳)從實例72的化合物及3.3毫升(26.8毫莫耳)的33%強度在乙醇中的甲胺溶液得到72毫克(68%理論值)標題化合物。在此情形中，在微波爐中的反應時間是135℃經3小時，隨後在150℃經2小時。對於粗產物之製備級HPLC純化，是使用方法27。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.98(d,1H),7.59(d,2H),7.51(d,2H),7.33(dd,1H),6.36(d,1H),6.35(d,1H),6.26(s,1H),5.16(s,2H),4.67(br.s,1H),2.91(d,3H),2.24(s,3H),0.26(m,9H)。
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=2.14分鐘，m/z=395[M+H]+。
實例87
5-({3-[(Z)-2-(4-第三丁基苯基)-1-氟乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)-N-甲基吡啶-2-胺
類似於實例79敘述的方法，146毫克(0.380毫莫耳)從實例73的化合物及4.7毫升(38.0毫莫耳)的33%強度在乙醇中的甲胺溶液得到103毫克(72%理論值)標題化合物。在此情形中，在微波爐中的反應時間是150℃經5小時。粗產物之製備級HPLC純化，是使用方法20。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.98(d,1H),7.56(d,2H),7.38(d,2H),7.33(dd,1H),6.36(d,1H),6.35(d,1H),6.25(s,1H),5.16(s,2H),4.67(br.s,1H),2.91(d,3H),2.23(s,3H),1.33(s,9H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.98分鐘，m/z=397[M+H]+。
實例88
5-({3-[(Z)-2-(4-環己基苯基)-1-氟乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)-N-甲基吡啶-2-胺
在室溫下，將0.55毫升(7.14毫莫耳)三氟醋酸添加至70毫克(0.123毫莫耳，純度98%)從實例40A的化合物在0.55毫升二氯甲烷的溶液中。將混合物在室溫攪拌40小時。然後將混合物用二氯甲烷稀釋並將混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和化。相分離並將水層用二氯甲烷萃取後，將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由薄層層析法純化(矽膠，環己烷/醋酸乙酯4：6)。將產物部份用二氯甲烷/甲醇95：5萃取。濃縮後，將殘留物用戊烷研製，過濾並在高真空下乾燥。如此得到18毫克(35%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.99(d,1H),7.54(d,2H),7.32(dd,1H),7.19(d,2H),6.35(d,1H),6.34(d,1H),6.24(s,1H),5.16(s,2H),4.57-4.51(m,1H),2.90(d,3H),2.54-2.43(m,1H),2.23(s,3H),1.92-1.79(m,4H),1.75(d,1H),1.50-1.32(m,4H),1.32-1.20(m,1H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.31分鐘，m/z=405[M+H]+。
實例89
5-({3-[(Z)-1-氟-2-(4-異丙基苯基)乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)-N-甲基吡啶-2-胺
類似於實例79敘述的方法，266毫克(0.720毫莫耳)從實例74的化合物及8.9毫升(71.9毫莫耳)的33%強度在乙醇中的甲胺溶液得到179毫克(68%理論值)標題化合物。在此情形中，在微波爐中的反應時間是150℃經5小時。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.99(d,1H),7.55(d,2H),7.32(dd,1H),7.22(d,2H),6.36(d,1H),6.34(d,1H),6.25(s,1H),5.16(s,2H),4.59(br.s,1H),2.95-2.86(m,4H),2.23(s,3H),1.26(d,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.95分鐘，m/z=365[M+H]+。
實例90
5-({3-[(Z)-1-氟-2-(4-異丁基苯基)乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)-N-甲基吡啶-2-胺
類似於實例79敘述的方法，388毫克(1.01毫莫耳)從實例75的化合物及12.5毫升(101毫莫耳)的33%強度在乙醇中的甲胺溶液得到230毫克(60%理論值)標題
化合物。在此情形中，在微波爐中的反應時間是150℃經5小時。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.99(d,1H),7.52(d,2H),7.32(dd,1H),7.13(d,2H),6.35(d,1H),6.34(d,1H),6.25(s,1H),5.16(s,2H),4.60(br.s,1H),2.91(d,3H),2.47(d,2H),2.24(s,3H),1.93-1.81(m,1H),0.91(d,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.99分鐘，m/z=379[M+H]+。
實例91
5-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基吡啶-2-胺
類似於實例81敘述的方法，90毫克(0.150毫莫耳)從實例41A的化合物及700微升(9.09毫莫耳)三氟醋酸在700微升二氯甲烷中得到32毫克(47%理論值)標題化合物。在此情形中，反應時間是在室溫經45小時。製備級HPLC後的萃取是使用醋酸乙酯(代替二氯甲烷)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.97(d,1H),7.72(d,2H),7.66(d,2H),7.34(dd,1H),6.40(d,1H),6.38(d,
1H),6.30(s,1H),5.16(s,2H),4.91(br.s,1H),2.91(d,3H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.14分鐘，m/z=449[M+H]+。
實例92
N-Ethyl-2-({4-[(Z)-2-氟-2-(5-甲基-1-{[6-(甲基胺基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)乙烯基]苯基}硫烷基)-2-甲基丙醯胺
類似於實例79敘述的方法，50毫克(0.106毫莫耳)從實例76的化合物及1.3毫升(10.6毫莫耳)的33%強度在乙醇中的甲胺溶液得到36毫克(66%理論值，純度92%)標題化合物。在此情形中，在微波爐中的反應時間是150℃經5小時。在此，粗產物之純化是經由薄層層析法進行(矽膠，二氯甲烷/甲醇95：5)。產物部份用二氯甲烷/甲醇9：1萃取，將萃取液濃縮並將所得的殘留物在高真空下乾燥。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.99(d,1H),7.53(d,2H),7.35(d,1H),7.31(dd,1H),7.29-7.27(m,1H),6.90-6.85(m,1H),6.36(d,1H),6.33(d,1H),6.26(s,1H),
5.16(s,2H),4.60(m,1H),3.32(m,2H),2.91(d,3H),2.24(s,3H),1.52(s,6H),1.16(t,3H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=0.97分鐘，m/z=468[M+H]+。
實例93
2-({4-[(Z)-2-氟-2-(5-甲基-1-{[6-(甲基胺基)吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)乙烯基]苯基}硫烷基)-2-甲基-1-(吡咯啶-1-基)丙-1-酮
類似於實例79敘述的方法，90毫克(0.180毫莫耳)從實例77的化合物及2.2毫升(18.0毫莫耳)的33%強度在乙醇中的甲胺溶液得到43毫克(49%理論值)標題化合物。在此情形中，在微波爐中的反應時間是150℃經5小時。粗產物之製備級HPLC純化是使用方法20。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.99(d,1H),7.52(d,2H),7.34-7.28(m,3H),6.37(s,1H),6.30(d,1H),6.26(s,1H),5.16(s,2H),4.61-4.55(m,1H),4.02(br.s,1H),3.52(br.s,1H),2.91(d,3H),2.24(s,3H),2.20-1.91(m,2H),1.88-1.79(m,2H),1.56(s,6H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.08分鐘，m/z=494[M+H]+。
實例94
5-({3-[(Z)-2-{4-[(二異丙基胺基)甲基]苯基}-1-氟乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)-N-甲基吡啶-2-胺
類似於實例81敘述的方法，95毫克(0.162毫莫耳)從實例42A的化合物及800微升(10.4毫莫耳)三氟醋酸在800微升二氯甲烷中得到48毫克(68%理論值)標題化合物。粗產物之製備級HPLC純化是使用方法37。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.99(d,1H),7.54(d,2H),7.37(d,2H),7.33(dd,1H),6.36(d,1H),6.34(d,1H),6.25(s,1H),5.16(s,2H),4.62(br.s,1H),3.65(br.s,2H),3.04(br.s,2H),2.91(d,3H),2.23(s,3H),1.04(d,12H)。
LC/MS(方法7,ESIpos)：Rt=1.25分鐘，m/z=436[M+H]+。
實例95
5-[(3-{(Z)-2-[6-(2,6-二甲基嗎福啉-4-基)吡啶-3-基]-1-氟乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基吡啶-2-胺
類似於實例79敘述的方法，120毫克(0.265毫莫耳，純度94%)從實例65的化合物及3.3毫升(26.5毫莫耳)的33%強度在乙醇中的甲胺溶液得到99毫克(86%理論值)標題化合物。在此情形中，在微波爐中的反應時間是100℃經1.5小時。粗產物之製備級HPLC純化是使用方法37。用碳酸氫鈉中和化並萃取後所得的物質最後用戊烷研製，過濾並在高真空下乾燥。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.32(d,1H),7.98(d,1H),7.89(dd,1H),7.32(dd,1H),6.64(d,1H),6.35(d,1H),6.24(d,1H),6.23(s,1H),5.15(s,2H),4.62(br.s,1H),4.08(d,2H),3.79-3.68(m,2H),2.90(d,3H),2.55(dd,2H),2.24(s,3H),1.27(d,6H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.68分鐘，m/z=437[M+H]+。
實例96
N-乙基-5-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-胺
類似於實例79敘述的方法，120毫克(0.274毫莫耳)從實例69的化合物在微波爐中與乙胺反應。在此，化合物先與2.7毫升(5.48毫莫耳)乙胺在乙醇中的2M溶液在135℃加熱2小時。加入另2.7毫升(5.48毫莫耳)乙胺在乙醇中的2M溶液後，將混合物在145℃再加熱6小時。最後，加入1毫升(11毫莫耳)的70%強度乙胺水溶液，並將混合物在145℃再加熱8小時。如此得到99毫克(86%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.97(d,1H),7.60(d,2H),7.47(d,2H),7.31(dd,1H),6.35(d,1H),6.34(d,1H),6.26(s,1H),5.15(s,2H),4.56(br.s,1H),3.33-3.24(m,2H),2.24(s,3H),1.58(s,6H),1.24(t,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.03分鐘，m/z=447[M+H]+。
實例97
2-{4-[(Z)-2-(1-{[6-(乙基胺基)吡啶-3-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氟乙烯基]苯基}-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
類似於實例79敘述的方法，150毫克(0.304毫莫耳)從實例78的化合物及2.6毫升(30.4毫莫耳)的70%強度乙胺水溶液得到44毫克(29%理論值)標題化合物。在此情形中，在微波爐中的反應時間是145℃經12小時。粗產物經由兩次製備級HPLCs純化(第一次根據方法20，其次乾據方法38)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.95(d,1H),7.73-7.64(m,4H),7.32(dd,1H),6.38(d,1H),6.35(d,1H),6.28(s,1H),5.16(s,2H),4.56(br.s,1H),3.32-3.22(m,2H),2.25(s,3H),1.24(t,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.92分鐘，m/z=503[M+H]+。
實例98
2-氯-4-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三甲基矽烷基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
將41毫克(0.364毫莫耳)第三丁醇鉀添加至400毫克(1.46毫莫耳)從實例11A的化合物及307毫克(1.89毫莫耳)的2-氯-4-(氯甲基)吡啶在13毫升THF的溶液中。將混合物在迴流下攪拌4小時。然後另加入94毫克(0.342毫莫耳)從實例11A的化合物及41毫克(0.364毫莫耳)第三丁醇鉀，並將混合物在迴流下再攪拌18小時。冷卻至室溫後，加入50毫升醋酸乙酯及50毫升水，並將液層分離。將水層用50毫升醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物先經由管柱層析法純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯85：15)，隨後經由製備級HPLC純化(方法27)。將合併的產物部份濃縮至少量殘留體積的水層，用飽和的碳酸氫鈉水溶液調整至pH 8並用醋酸乙酯萃取三次。將合併的醋酸乙酯層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物在高真空下乾燥。如此得到275毫克(47%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.35(d,1H),7.60(d,2H),7.52(d,2H),7.02(s,1H),6.91(d,1H),6.38(d,1H),6.36(s,1H),5.31(s,2H),2.23(s,3H),0.27(s,9H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.64分鐘，m/z=400/402[M+H]+。
實例99
4-({3-[(Z)-2-(4-第三丁基苯基)-1-氟乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)-2-氯吡啶
將200毫克(0.774毫莫耳)從實例12A的化合物及257毫克(1.16毫莫耳)的(2-氯吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯[製備見例如US專利US 6,759,428-B2，實例37，步驟1]先添加至100毫升THF中，並在溫度是0℃加入130毫克(1.16毫莫耳)固體第三丁醇鉀。然後將反應混合物在室溫攪拌16小時。然後加入約250毫升水，並將混合物在各情形用約100毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機萃取液依序用水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並在旋轉蒸發器上將溶劑移除。將所得的殘留物經由製備級HPLC(方法34)分離成其成份。將產物部份蒸發後，發現產物是標題化合物與配向異構性烷基化產物(在另一個吡唑氮原子"苄基化")之混合物。然後將此配向異構物混合物經由第二次製備級HPLC純化(方法39)。如此得到163毫克(55%理論值)標題化合物及45毫克配向異構性烷基化產物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.35(d,1H),7.56(d,2H),7.39(d,2H),7.02(s,2H),6.91(d,1H),6.36(d,1H),6.35(s,1H),5.31(s,2H),2.23(s,3H),1.33(s,9H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.41分鐘，m/z=384/386[M+H]+。
實例100
1-{4-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三甲基矽烷基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡
在氬氣壓下，將200毫克(0.50毫莫耳)從實例98的化合物及861毫克(10.0毫莫耳)六氫吡之混合物在150℃攪拌過夜。冷卻至室溫後，將在迴流冷凝器中昇華的六氫吡移除，並將30毫升水及30毫升醋酸乙酯添加至燒瓶內容物中，相分離後，將水層在各情形用30毫升醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層用50毫升飽和的氯化鈉溶液清洗一次，經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘留物在高真空下乾燥後得到208毫克(89%理論值，純度96%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.12(d,1H),7.60(d,2H),7.52(d,2H),6.44-6.30(m,3H),6.28(s,1H),5.22(s,2H),3.48-3.42(m,4H),2.98-2.92(m,4H),2.21(s,3H),0.27(m,9H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.08分鐘，m/z=450[M+H]+。
實例101
1-[4-({3-[(Z)-2-(4-第三丁基苯基)-1-氟乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)吡啶-2-基]六氫吡
將153毫克(0.399毫莫耳)從實例99的化合物及687毫克(7.91毫莫耳)六氫吡在6毫升乙醇中的溶液在密封容器中在180℃的微波爐(Biotage Initiator配備動態照射開關控制)加熱2小時。冷卻至室溫後，加入約50毫升水並將混合物在各情形用約50毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機萃取液依序用水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並在旋轉蒸發器上將溶劑移除。將所得的粗產物經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物部份蒸發後，將所得的產物溶解在約10毫升甲醇中並通過離子交換管柱(Polymerlabs,Stratospheres SPE,PL-HCO3 MP SPE，容量0.9毫莫耳)將甲酸鹽(從HPLC)轉化成自由態酸。蒸發並在高真空下乾燥後得到142毫克(81%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.12(d,1H),7.56(d,2H),7.38(d,2H),6.36(d,1H,6.33(d,1H),6.32(s,1H),
6.27(s,1H),5.22(s,2H),3.47-3.43(m,4H),2.97-2.93(m,4H),2.21(s,3H),1.33(s,9H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.03分鐘，m/z=434[M+H]+。
實例102
1-環丙基-4-{4-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡
將64毫克(0.573毫莫耳)第三丁醇鉀添加至126毫克(0.441毫莫耳)從實例3A的化合物及144毫克(0.573毫莫耳)從實例32A的化合物在3.8毫升THF的溶液中。將混合物先在迴流下攪拌18小時。然後加入另25毫克(0.220毫莫耳)第三丁醇鉀，數小時後加入另25毫克(0.220毫莫耳)第三丁醇鉀及另72毫克(0.287毫莫耳)從實例32A的化合物。然後將混合物在迴流下再攪拌6小時。冷卻至室溫後，加入50毫升醋酸乙酯及50毫升稀釋的氯化鈉水溶液。相分離後，將水層在各情形用50毫升醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物用甲醇處理，並將形成的固體過濾，在各情形用0.5毫升甲醇清洗兩次並在高
真空下乾燥。如此得到51毫克(23%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.11(d,1H),7.63(d,2H),7.19(d,2H),6.43-6.26(m,4H),5.22(s,2H),3.49-3.44(m,4H),2.71-2.66(m,4H),2.22(s,3H),1.66-1.59(m,1H),0.50-0.42(m,4H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.01分鐘，m/z=502[M+H]+。
實例103
1-{4-[(3-{(Z)-2-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-氟乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}-4-環丙基六氫吡
將64毫克(0.573毫莫耳)第三丁醇鉀添加至141毫克(0.441毫莫耳)從實例5A的化合物及144毫克(0.573毫莫耳)從實例32A的化合物在3.8毫升THF的溶液中。將混合物在迴流下攪拌18小時。冷卻至室溫後，加入30毫升水，將形成的沈澱物過濾並用水清洗兩次。然後將固體用甲醇研製並經由製備級HPLC純化(方法13)。收集兩個批次的產物部份並在各情形用碳酸氫鈉水溶液中和化，並濃縮至少量殘留體積的水層。在各
情形用30毫升醋酸乙酯萃取兩次後，將各批次合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在高真空下乾燥後從第一批次得到66毫克(27%理論值，純度95%)標題化合物。將第二批次經由製備級HPLC再度純化(方法40)，在高真空下乾燥後得到另85毫克(36%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.12(d,1H),7.73(d,1H),7.49(dd,1H),7.29(dd,1H),6.39-6.26(m,4H),5.22(s,2H),3.50-3.43(m,4H),2.73-2.66(m,4H),2.22(s,3H),0.49-0.43(m,4H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.05分鐘，m/z=536/538[M+H]+。
實例104
1-環丙基-4-{4-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡
將64毫克(0.573毫莫耳)第三丁醇鉀添加至138毫克(0.441毫莫耳)從實例7A的化合物及144毫克(0.573毫莫耳)從實例32A的化合物在3.8毫升THF的溶液中。將混合物在迴流下攪拌18小時。冷卻至室溫後，
加入30毫升水，將形成的沈澱物過濾並用水清洗兩次。然後將固體用甲醇研製，過濾並在高真空下乾燥。如此得到179毫克(73%理論值，純度95%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.11(d,1H),7.61(d,2H),7.48(d,2H),6.44-6.26(m,4H),5.22(s,2H),3.49-3.43(m,4H),2.71-2.66(m,4H),2.21(s,3H),1.66-1.59(m,1H),1.58(s,6H),0.50-0.42(m,4H)。
LC/MS(方法6,ESIpos)：Rt=2.06分鐘，m/z=428[M+H]+。
實例105
1-環丙基-4-[4-({3-[(Z)-1-氟-2-{4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基}乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)吡啶-2-基]六氫吡
將84毫克(0.754毫莫耳)第三丁醇鉀添加至138毫克(0.441毫莫耳)從實例9A的化合物及144毫克(0.573毫莫耳)從實例32A的化合物在5毫升THF的溶液中。將混合物在迴流下攪拌18小時。冷卻至室溫後，加入50毫升水及50毫升稀釋的氯化鈉水溶液並將液層分離。將水層在各情形用50毫升醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物
用溫熱的甲醇研製，過濾並在高真空下乾燥。如此得到187毫克(61%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.11(d,1H),7.58(d,2H),7.44(d,2H),6.34-6.26(m,4H),5.22(s,2H),3.48-3.44(m,4H),2.71-2.66(m,4H),2.21(s,3H),1.66-1.60(m,1H),1.37-1.32(m,2H),1.06-1.01(m,2H),0.49-0.43(m,4H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.10分鐘，m/z=526[M+H]+。
實例106
1-環丙基-4-{4-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(三甲基矽烷基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡
在氬氣壓下，將3Å分子篩及490微升(2.44毫莫耳)的[(1-乙氧基-1-環丙基)氧基]三甲基矽烷添加至183毫克(0.407毫莫耳)從實例100的化合物及233微升(4.06毫莫耳)醋酸在4毫升甲醇的溶液中。在室溫下攪拌10分鐘後，加入77毫克(1.22毫莫耳)氰基硼氫化鈉並將混合物加熱至沸騰經2小時。冷卻至室溫後，將分子篩過濾並用甲醇清洗。將過濾液濃縮。將所得的固體用14.5
毫升水/乙腈/DMSO混合物研製後過濾。在高真空下乾燥後得到51毫克(26%理論值)第一批次標題化合物。將所得的過濾液濃縮並將殘留物經由製備級HPLC純化(方法27)。將合併的產物部份濃縮至少量殘留體積的水層並用飽和的碳酸氫鈉水溶液調整至pH 8。用醋酸乙酯萃取三次後，將合併的醋酸乙酯層經由硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘留物在高真空下乾燥。如此得到另101毫克(51%理論值)第二批次標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.11(d,1H),7.60(d,2H),7.51(d,2H),6.44-6.26(m,4H),5.22(s,2H),3.49-3.44(m,4H),2.72-2.66(m,4H),2.21(s,3H),1.67-1.55(m,1H),0.50-0.40(m,4H),0.27(s,9H)。
LC/MS(方法2,ESIpos)：Rt=1.30分鐘，m/z=490[M+H]+。
實例107
1-環丙基-4-{4-[(3-{(Z)-1-氟-2-[4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡
類似於實例105敘述的方法，145毫克(0.441毫莫耳)從實例18A的化合物及144毫克(0.573毫莫耳)從實例32A的化合物得到128毫克(53%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.12(d,1H),7.72(d,2H),7.67(d,2H),6.48-6.26(m,4H),5.23(s,2H),3.49-3.44(m,4H),2.71-2.66(m,4H),2.23(s,3H),1.66-1.59(m,1H),0.51-0.41(m,4H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.04分鐘，m/z=543[M+H]+。
實例108
2-{4-[(Z)-2-(1-{[2-(4-環丙基六氫吡-1-基)吡啶-4-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氟乙烯基]苯基}-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇
將48毫克(0.424毫莫耳)第三丁醇鉀添加至120毫克(0.326毫莫耳)從實例16A的化合物及107毫克(0.424毫莫耳)從實例32A的化合物在2.8毫升THF的溶液中。將混合物先在迴流下攪拌18小時。然後加入另48毫克(0.424毫莫耳)第三丁醇鉀，並將混合物在迴流下再攪拌8小時。冷卻至室溫後，加入30毫升水，將形成的沈澱物過濾並在各情形用2毫升水萃取兩次。如此得到93毫克(49%理論值)第一批次標題化合物。從所得的過濾液，其與清洗溶液合併，將固體過濾並在各情形用2毫升水萃取兩次。此固體隨後從3毫升甲醇再結晶並在各情形用0.5毫升甲醇清洗兩次。如此得到56毫克(30%理論值)第二批次標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.11(d,1H),7.73-7.66(m,4H),6.47-6.25(m,4H),5.23(s,2H),4.48(s,1H),3.51-3.43(m,4H),2.72-2.67(m,4H),2.22(s,3H),1.66-1.60(m,1H),0.49-0.42(m,4H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.95分鐘，m/z=584[M+H]+。
實例109
N-{4-[(Z)-2-(1-{[2-(4-環丙基六氫吡-1-基)吡啶-4-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氟乙烯基]苄基}-N-異丙基丙-2-胺
在0℃，將92毫克(0.824毫莫耳)第三丁醇鉀添加至200毫克(0.634毫莫耳)從實例20A的化合物及208毫克(0.824毫莫耳)從實例32A的化合物在6毫升THF的溶液中。將混合物先在室溫攪拌1小時後在迴流下攪拌18小時。冷卻至室溫後，將混合物用醋酸乙酯稀釋並用水清洗一次。將水層用醋酸乙酯逆萃取一次。將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物經由製備級HPLC純化(方法37)。將合併的產物部份濃縮至少量殘留體積的水層，並加入飽和的碳酸氫鈉水溶液。用醋酸乙酯萃取兩次後，將合併的醋酸乙酯層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。所得的殘留物用戊烷研製，過濾並用戊烷清洗。在高真空下乾燥後得到277毫克(82%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.11(d,1H),7.55(d,2H),7.37(d,2H),6.42-6.26(m,4H),5.22(s,2H),3.63(s,2H),3.49-3.43(m,4H),3.08-2.96(m,2H),2.71-2.66(m,
4H),2.20(s,3H),1.66-1.58(m,1H),1.02(d,12H),0.50-0.41(m,4H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.66分鐘，m/z=531[M+H]+。
實例110
1-[4-({3-[(Z)-2-(4-第三丁基苯基)-1-氟乙烯基]-5-甲基-1H-吡唑-1-基}甲基)吡啶-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙基)六氫吡
在溫度是0℃，將104微升(0.616毫莫耳)三氟甲磺酸酐添加至45微升(0.616毫莫耳)的2,2,2-三氟乙醇及107微升(0.770毫莫耳)的三乙胺在5毫升二氯甲烷的溶液中。在0℃攪拌2小時後，加入溶解在1毫升二氯甲烷中的133毫克(0.308毫莫耳)從實例101的化合物。將冷卻浴移開，並在室溫繼續攪拌40小時。然後加入約20毫升水，並將混合物在各情形用約20毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機萃取液用飽和的氯化鈉水溶液清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，過濾並在旋轉蒸發器上移除溶劑。將所得的粗產物經由製備級HPLC純化(方法14)。將產物部份蒸發後，將所得的產物溶解在約5毫升甲醇中並通過離子交換管柱(Polymerlabs,
Stratospheres SPE,PL-HCO3 MP SPE，容量0.9毫莫耳)，將甲酸鹽(從HPLC)轉化成自由態鹼。蒸發並在高真空下乾燥後得到122毫克(77%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.12(d,1H),7.56(d,2H),7.39(d,2H),6.35(d,1H),6.34(d,1H),6.32(s,1H),6.26(s,1H),5.22(s,2H),3.52(dd,4H),3.00(quart,2H),2.75(dd,4H),2.21(s,3H),1.33(s,9H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.40分鐘，m/z=516[M+H]+。
實例111
3-{(Z)-2-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1-(4-甲基苄基)-1H-吡唑
在0℃，將3微升(0.094毫莫耳)甲磺醯氯添加至32毫克(0.078毫莫耳)從實例43A的化合物及14微升(0.101毫莫耳)三乙胺在0.5毫升二氯甲烷的溶液中。將混合物先在0℃攪拌數分鐘後在室溫攪拌18小時。加入另140微升(1.01毫莫耳)三乙胺及73微升(0.940毫莫耳)甲磺醯氯，並將混合物在室溫再攪拌2小時。然後依序加入兩份各100微升的1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，並將混合物在室溫攪拌3天。加入另500微升1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，並將混
合物在室溫再攪拌4天。然後將混合物再旋轉蒸發器上濃縮，並將殘留物經由製備級HPLC純化(方法16)。將溶劑移除後，將留下的固體用水研製，並將混合物用二氯甲烷萃取三次。將合併的二氯甲烷層經由硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘留物在高真空下乾燥。如此得到8毫克(26%理論值，純度95%)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.63(d,2H),7.24(d,2H),7.12(d,2H),7.01(d,2H),6.52(d,1H),6.51(d,1H),5.25(s,2H),2.32(s,3H),2.23(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.46分鐘，m/z=391[M+H]+。
實例112
1-(3-溴苄基)-3-{(Z)-2-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑
類似於實例6敘述的方法，120毫克(0.419毫莫耳)從實例45A的化合物及126毫克(0.503毫莫耳)的1-溴-3-(溴甲基)苯得到65毫克(33%理論值)標題化合物。在此，免除粗產物經由矽膠層析法的再度純化，經由製備級HPLC的純化是根據方法41。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.64(d,2H),7.41(d,1H),7.26(s,1H，經由CHCl3訊號遮蔽)，7.24(d,2H，部份
經由CHCl3訊號遮蔽)，7.19(t,1H),7.01(d,1H),6.55(s,1H),6.50(d,1H),5.26(s,2H),2.25(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.46分鐘，m/z=455/457[M+H]+。
實例113
1-{3-[(3-{(Z)-2-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}氮雜環丁-3-醇
在氬氣壓下，將60毫克(0.132毫莫耳)從實例112的化合物、66毫克(0.198毫莫耳)從實例23A的化合物、8毫克(0.009毫莫耳)參(二亞苄基丙酮)二鈀、13毫克(0.026毫莫耳)的2-二環己膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-Phos)及25毫克(0.264毫莫耳)第三丁醇鈉在1.3毫升甲苯中的混合物在80℃的微波爐(Biotage Initiator配備動態照射開關控制)中加熱1.5小時。冷卻至室溫後，加入約50毫升二氯甲烷，並將混合物在各情形依序用約50毫升水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。將有機層經由無水硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並將過濾液在旋轉蒸發器上濃縮。將所得的殘留物經由MPLC純化(矽膠，移動相環己烷/醋酸乙酯9：1)。將產物部份濃縮後，得到140毫克第三丁基二苯基矽烷基-保護的中間物。將此中
間物溶解在5毫升THF中，並在0℃加入132微升(0.132毫莫耳)四正丁基氟化銨在THF中的1 M溶液。將反應混合物在室溫攪拌10分鐘後，將其用少量甲醇稀釋，隨後經由製備級HPLC(方法14)完全分離成其成份。將產物部份濃縮後，將所得的固體用約5毫升戊烷研製，吸氣過濾並在高真空下乾燥。如此得到37毫克(60%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.63(d,2H),7.24(d,2H),7.14(t,1H),6.52(d,1H,J=40 Hz),6.52(d,1H,J=4 Hz),6.46(d,1H),6.37(d,1H),6.20(s,1H),5.22(s,2H),4.76-4.69(m,1H),4.13(t,2H),3.63(dd,2H),2.32(d,1H),2.23(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.23分鐘，m/z=448[M+H]+。
實例114
{3-[(3-{(Z)-2-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}(吡咯啶-1-基)甲酮
在溫度是0℃，將33毫克(0.293毫莫耳)固體第三丁醇鉀添加至70毫克(0.245毫莫耳)從實例45A的化合物及83毫克(0.293毫莫耳)從實例46A的化合物在3毫
升無水二烷的溶液中。將冰/水浴移開後，將反應混合物在室溫攪拌30分鐘。然後加入約30毫升水，並將混合物在各情形用約30毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機萃取液用飽和的氯化鈉水溶液清洗，經由無水硫酸鎂乾燥，過濾並在旋轉蒸發器上移除溶劑。將此方法所得的粗產物經由製備級HPLC純化(方法14)。如此得到55毫克標題化合物與配向異構性烷基化產物(在另一個吡唑氮原子苄基化)之混合物。然後將配向異構性混合物經由另一次製備級HPLC純化(方法42)。如此得到17毫克(15%理論值)標題化合物及19毫克配向異構性苄基化產物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.64(d,2H),7.42(d,1H),7.35(t,1H),7.26(s,1H，經由CHCl3訊號遮蔽)，7.24(d,2H，部份經由CHCl3訊號遮蔽)，7.12(d,1H),6.55(s,1H),6.50(d,1H),5.31(s,2H),3.62(t,2H),3.35(t,2H),2.24(s,3H),1.94(五裂峰，2H),1.85(五裂峰，2H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.27分鐘，m/z=474[M+H]+,947[2M+H]+。
實例115
3-[(3-{(Z)-2-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯甲酸甲酯
在溫度是0℃，將118毫克(1.05毫莫耳)固體第三丁醇鉀添加至200毫克(0.699毫莫耳)從實例45A的化合物及240毫克(1.05毫莫耳)的3-(溴甲基)苯甲酸甲酯在8.7毫升無水二烷的溶液中。將冰/水浴移開後，將反應混合物在室溫攪拌18小時。然後加入100毫升水，並將混合物在各情形用約100毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機萃取液經由無水硫酸鎂乾燥，過濾並在旋轉蒸發器上移除溶劑。將此方法所得的粗產物經由製備級HPLC純化(方法46)。如此得到89毫克(30%理論值)標題化合物。另外，得到95毫克(31%理論值)第二部份含有配向異構性烷基化產物(在另一個吡唑氮原子苄基化)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.96(d,1H),7.86(s,1H),7.64(d,2H),7.40(t,1H),7.25(d,1H及d,2H；兩者都部份經由CHCl3訊號遮蔽)，6.55(s,1H),6.51(d,1H),5.33(s,2H),3.91(s,3H),2.25(s,3H)。
LC/MS(方法8,ESIpos)：Rt=1.39分鐘，m/z=435[M+H]+。
實例116
2-氯-5-[(3-{(Z)-2-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
將175毫克(0.611毫莫耳)從實例45A的化合物及203毫克(0.917毫莫耳)的(6-氯吡啶-3-基)甲基甲磺酸酯[lit.：K.C.Iee et al.,J.Org.Chem.1999,64(23),8576-8581]先加入7.3毫升1,4-二烷中，並在溫度是0℃加入103毫克(0.917毫莫耳)固體第三丁醇鉀。將反應混合物在室溫攪拌16小時。然後加入約100毫升水，並將混合物在各情形用約100毫升醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機萃取液依序用水及飽和的氯化鈉水溶液清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並將過濾液在旋轉蒸發器上將溶劑移除。將所得的殘留物經由製備級HPLC分離成其成份(方法44)。將產物部份濃縮後得到80毫克(30%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.26(d,1H),7.64(d,2H),7.40(dd,1H),7.29(d,1H),7.25(d,2H，部份經由CHCl3訊號遮蔽)，6.54(d,1H),6.47(d,1H),5.27(s,2H),2.27(s,3H)。
LC/MS(方法8,ESIpos)：Rt=1.35分鐘，m/z=412/414[M+H]+。
實例117
5-[(3-{(Z)-2-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-N-甲基吡啶-2-胺
將77毫克(0.187毫莫耳)從實例116的化合物及2.3毫升(18.5毫莫耳)甲胺在乙醇中的8M溶液之混合物在145℃的微波爐(Biotage Initiator配備動態照射開關控制)中加熱7小時。冷卻至室溫後，在旋轉蒸發器上將揮發性成份實質上移除，並將殘留物經由製備級HPLC純化(方法45)。將產物部份蒸發後，將殘留物再度溶解在5毫升甲醇中並將溶液通過離子交換管柱(Polymerlabs,Stratospheres SPE,PL-HCO3 MP SPE，容量0.9毫莫耳)，將甲酸鹽(從HPLC)轉化成自由態酸。濃縮並將殘留物在高真空下乾燥後得到45毫克(60%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.98(d,1H),7.63(d,2H),7.29(dd,1H),7.24(d,2H),6.50(d,1H),6.49(d,1H),6.35(d,1H),5.13(s,2H),4.63(寬峰，1H),2.90(s,寬峰，3H),2.27(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.93分鐘，m/z=407[M+H]+。
實例118
2-氯-4-[(3-{(Z)-2-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶
類似於實例99敘述的方法，120毫克(0.419毫莫耳)從實例45A的化合物及112毫克(0.503毫莫耳)的(2-氯吡啶-4-基)甲基甲磺酸酯[製備見例如US專利US 6,759,428-B2，實例37，步驟1]，粗產物經由第一次HPLC純化(方法14)後得到115毫克標題化合物及配向異構性烷基化產物(在另一個吡唑氮原子"苄基化")之混合物。然後將此配向異構性混合物經由另一次製備級HPLC純化(方法43)。如此得到45毫克(26%理論值)標題化合物及18毫克配向異構性烷基化產物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.34(d,1H),7.65(d,2H),7.25(d,2H，部份經由CHCl3訊號遮蔽)，7.00(s,1H),6.90(d,1H),6.59(d,1H),6.48(d,1H),5.28(s,2H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=1.32分鐘，m/z=412/414[M+H]+。
實例119
1-{4-[(3-{(Z)-2-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡
類似於實例101敘述的方法，45毫克(0.109毫莫耳)從實例118的化合物及188毫克(2.19毫莫耳)六氫吡得到52毫克(50%理論值)標題化合物。在此情形中，反應時間是1.75小時，且在水性處理前，將溶劑在旋轉蒸發器上實質上移除。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.11(d,1H),7.64(d,2H),7.24(d,2H，部份經由CHCl3訊號遮蔽)，6.55(s,1H),6.51(d,1H),6.31(d,1H),6.28(s,1H),5.19(s,2H),3.46(dd,4H),2.96(dd,4H),2.24(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos)：Rt=0.86分鐘，m/z=462[M+H]+。
實例120
1-環丙基-4-{4-[(3-{(Z)-2-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶-2-基}六氫吡
在氬氣壓下，21毫克的3Å分子篩及116毫克(0.663毫莫耳)的[(1-乙氧基-1-環丙基)氧基]三甲基矽烷添加至51毫克(0.111毫莫耳)從實例119的化合物及63微升(1.11毫莫耳)醋酸在2毫升甲醇的溶液中。在室溫下攪拌10分鐘後，加入21毫克(0.332毫莫耳)氰基硼氫化鈉並將混合物在沸騰下攪拌2小時。冷卻至室溫後，將分子篩濾並用甲醇清洗，並將過濾液濃縮。將所得的殘留物溶解在約50毫升醋酸乙酯中，並依序在各情形用約50毫升飽和的碳酸氫鈉水溶液(兩次)及飽和的氯化鈉水溶液(一次)清洗。經由無水硫酸鎂乾燥後，將混合物過濾並在旋轉蒸發器上將溶劑移除。然後將粗產物先經由MPLC預先純化(矽膠，二氯甲烷/甲醇20：1)，然後經由HPLC將產物分離(方法14)。蒸發後，將產物部份再度溶解在約5毫升甲醇中並將溶液通過離子交換管柱(Polymerlabs,Stratospheres SPE,PL-HCO3 MP SPE，容量0.9毫莫耳)，將甲酸鹽(從HPLC)轉化成自由態酸。濃縮並在高真空下乾燥後得到16毫克(30%理論值)標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：8.11(d,1H),7.64(d,2H),7.24(d,2H，部份經由CHCl3訊號遮蔽)，6.55(s,1H),
6.50(d,1H),6.29(d,1H),6.28(s,1H),5.19(s,2H),3.47(dd,4H),2.69(dd,4H),2.24(s,3H),1.67-1.60(m,1H),0.49-0.45(m,4H)。
LC/MS(方法8,ESIpos)：Rt=0.99分鐘，m/z=502[M+H]+。
實例121
2-{3-[(3-{(Z)-2-氟-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙烯基}-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]苯基}丙-2-醇
類似於實例53敘述的方法，80毫克(0.184毫莫耳)從實例115的化合物及405微升(0.405毫莫耳)甲基溴化鎂在THF中的1 M溶液得到48毫克(60%理論值)標題化合物。在此，反應時間在室溫是約18小時。粗產物根據方法45經由製備級HPLC純化，且在此方法所得的產物最後用戊烷研製。
1H NMR(400 MHz,CDCl3,δ/ppm)：7.63(d,2H),7.38(d,1H),7.32(s,1H),7.28(t,1H),7.24(d,2H),6.92(d,1H),6.54(d,1H),6.51(s,1H),5.30(s,2H),2.25(s,3H),1.81(s，寬峰，1H),1.55(s,6H)。
LC/MS(方法8,ESIpos)：Rt=1.33分鐘，m/z=435[M+H]+。
根據本發明化合物之藥理活性可以在例如從事此項技藝者已知的試管內及活體內研究證實。根據本發明物質之用途可以例如下面說明的試管內(腫瘤)細胞實驗及活體內腫瘤模式證明。HIF轉錄活性之抑制作用與腫瘤生長的抑制作用之間的連結是經由文獻中敘述的許多研究證明(參見例如Warburg,1956；Semenza,2007)。
B-1. HIF-螢光酶測試法：
在HIF-反應序列之控制下，在穩定的方式中將HCT 116細胞轉染含有螢光酶報導體之質粒。這些細胞在微孔板[20 000細胞/孔於RPMI 1640介質中含10%胎牛血清(FCS)及100微克/毫升潮黴素]中接種。在標準條件下(5% CO2,21% O2,37℃，溼潤化)進行培養過夜。第二天早上，將細胞與不同濃度的測試物質(0-10微莫耳/升)在缺氧腔(1% O2)中培養。經24小時後，根據製造商的說明，加入Bright Glo試劑(Promega,Wisconsin,USA)，且經5分鐘後測量螢光。在正常氧氣下培養的細胞作為背景對照組。
各工作實例之IC50值列在下表(在相同情形是至多四次個別測定之平均)：
B-2.試管內HIF標靶基因之抑制
將人類支氣管癌細胞(H460及A549)與不同濃度的測試物質(1毫微莫耳濃度至10微莫耳濃度)在正常氧氣條件下及在1%氧氣分壓下(見HIF-螢光酶測試法)培養16小時。從細胞分離總RNA並轉錄至cDNA內，並在即時PCR分析HIF標靶基因之mRNA表達。與在正常氧氣條件下未經處理的細胞比較，活性測試物質已經有較低的HIF標靶基因之mRNA表達，但是高於全部在缺氧條件下。
B-3.人類異種移植腫瘤模式
使用在免疫缺陷小鼠中的人類腫瘤異種移植模式評估物質。對於這一點，在試管內培養腫瘤細胞並皮下植入，或進一步皮下移植腫瘤異種移植件。腫瘤建立後，將動物經由口服、皮下或腹腔治療而處理。在單一醫療及與其他藥學活性物質的組合醫療中分析測試物質之活性。還鑑定測試物質對於末期大小(約100毫米2)的腫瘤之腫瘤抑制功效。每天檢查動物的健康狀態，並根據動物保護規則進行處理。使用游標尺測量腫瘤面積(長度L，寬度B=較短的尺寸)。從公式(L x B2)/2計算腫瘤體積。在研究結束後，測定腫瘤生長之抑制作用，T/C是腫瘤面積與腫瘤重量之比例且TGI值(腫瘤生長之抑制作用，從公式[1-(T/C)]x 100)計算，T=經處
理組之腫瘤大小；C=未經處理組之腫瘤大小)。
測試物質對腫瘤血管架構及腫瘤內血液流動的影響是藉由在經處理與未經處理的帶有腫瘤的小鼠上之電腦顯微層析及超音微量研究而鑑定。
B-4.測定靜脈內及口服投藥後的藥物動力學參數：
將待研究的物質投藥至動物(例如小鼠或大鼠)，以溶液(例如在對應的血漿中少量加入DMSO或在PEG/乙醇/水混合物中)靜脈內投藥，或以溶液(例如在Solutol/乙醇/水或PEG/乙醇/水混合物中)或以懸浮液(例如在tylose中)進行口服投藥，在各情形中經由胃管。物質經投藥後，在特定的時間點抽血。將其肝素化，並經由離心從其中得到血漿。經由LC-MS/MS定量分析在血漿中的物質。使用內標並藉助經驗證的電腦程式，從在此方式測定的血漿濃度/時間繪圖，計算藥物動力學參數例如AUC(濃度/時間曲線下的面積)、Cmax(最大血漿濃度)、T1/2(半衰期)、VSS(分布體積)及CL(清除)，以及絕對與相對的生物利用度F及Fret(靜脈內/口服投藥比較或懸浮液與溶液在口服投藥後的比較)。
根據本發明之化合物可以如下轉化成醫藥調製物。
錠劑：
組成物：
100毫克根據本發明之化合物、50毫克乳糖(擔水
何物)、50毫克玉米澱粉(本地)、10毫克聚乙烯基吡咯酮(PVP 25)(BASF,Ludwigshafen,Germany)及2毫克硬脂酸鎂。
錠劑重量212毫克。直徑8毫米，曲率半徑12毫米。
製備：
將根據本發明之化合物、乳糖及澱粉之混合物用PVP在水中的5強度溶液(重量/重量)粒化。乾燥後，將顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。用傳統的錠劑壓製機壓製此混合物(錠劑格式見上文)。使用15 kN之壓製力作為壓製的建議值。
口服投藥的懸浮液：
組成物：
1000毫克根據本發明之化合物、1000毫克乙醇(96%)、400毫克Rhodigel®(黃原膠從FMC,Pennsylvania,USA)及99克水。
10毫升口服懸浮液相當於個別劑量的100毫克根據本發明之化合物。
製備：
將Rhodigel懸浮在乙醇中並將根據本發明之化合物添加至懸浮液中。在攪拌下加入水。將混合物攪拌約6小時直到Rhodigel停止膨脹。
口服投藥的溶液：
組成物：
500毫克根據本發明之化合物、2.5克聚山梨醇酯及97克聚乙二醇400。20克口服溶液相當於個別劑量的100毫克根據本發明之化合物。
製備：
將根據本發明之化合物懸浮在聚乙二醇與聚山梨醇酯之混合物中並攪拌。持續攪拌操作直到根據本發明之化合物完全溶解。
靜脈內溶液：
將根據本發明之化合物在低於飽和溶解度之濃度下溶解在生理上可接受的溶劑(例如等滲性鹽水溶液、葡萄糖溶液5%及/或PEG 400溶液30%)中。將此溶液進行無菌過濾並轉移至消毒且無致熱原的注射容器內。
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Claims (16)
- 一種式(I)之化合物，
- 根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中R1A及R1B二者中之一者代表氟且另一者代表氫，Ar 具有取代基R2，代表下式之苯基或吡啶基環
- 根據申請專利範圍第1或2項之式(I)化合物，其中R1A及R1B二者中之一者代表氟且另一者代表氫，Ar 具有取代基R2，代表下式之苯基或吡啶基環
- 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之式(I)化合物，其中R1A 代表氟，R1B 代表氫， Ar 具有取代基R2，代表下式之苯基或吡啶基環
- 一種用於製備根據申請專利範圍第1至4項中任一項定義的式(I)化合物之方法，其特徵之一是[A-1]將經氟化之式(II)吡唑基甲基苯并噻唑基碸
- 一種根據申請專利範圍第1至4項中任一項定義之式(I)化合物，其用於治療及/或預防疾病。
- 一種根據申請專利範圍第1至4項中任一項定義之式(I)化合物，其用於治療及/或預防癌症疾病或腫瘤疾病的方法。
- 一種根據申請專利範圍第1至4項中任一項定義之式(I)化合物，其用於治療及/或預防缺血性心血管疾病、心功能不全、心肌梗塞、心律失調、中風、肺動脈高血壓、腎和肺的纖維化疾病、牛皮癬、糖尿病性視網膜病變、黃斑變性、類風濕性關節炎、Chugwash紅細胞增多症的方法。
- 一種根據申請專利範圍第1至4項中任一項定義之式(I)化合物於製備藥劑之用途，該藥劑供治療及/或預防癌症疾病或腫瘤疾病。
- 一種根據申請專利範圍第1至4項中任一項定義之式(I) 化合物用於製備藥劑之用途，該藥劑供治療及/或預防缺血性心血管疾病、心功能不全、心肌梗塞、心律失調、中風、肺動脈高血壓、腎和肺的纖維化疾病、牛皮癬、糖尿病性視網膜病變、黃斑變性、類風濕性關節炎及Chugwash紅細胞增多症。
- 一種藥劑，其含有根據申請專利範圍第1至4項中任一項定義之式(I)化合物並結合一或多種惰性、無毒、藥學上合適的輔助物質。
- 一種藥劑，其含有根據申請專利範圍第1至4項中任一項定義之式(I)化合物並結合一或多種其他活性化合物。
- 根據申請專利範圍第11或12項之藥劑，其用於治療及/或預防癌症疾病或腫瘤疾病。
- 根據申請專利範圍第11或12項之藥劑，其用於治療及/或預防缺血性心血管疾病、心功能不全、心肌梗塞、心律失調、中風、肺動脈高血壓、腎和肺的纖維化疾病、牛皮癬、糖尿病性視網膜病變、黃斑變性、類風濕性關節炎及Chugwash紅細胞增多症。
- 一種在人類及動物中用於治療及/或預防癌症疾病或腫瘤疾病之方法，其係使用活性量的至少一種根據申請專 利範圍第1至4項中任一項定義之式(I)化合物或根據申請專利範圍第11至13項中任一項定義之藥劑。
- 一種在人類及動物中用於治療及/或預防缺血性心血管疾病、心功能不全、心肌梗塞、心律失調、中風、肺動脈高血壓、腎和肺的纖維化疾病、牛皮癬、糖尿病性視網膜病變、黃斑變性、類風濕性關節炎及Chugwash紅細胞增多症之方法，其係使用活性量的至少一種根據申請專利範圍第1至4項中任一項定義之式(I)化合物或根據申請專利範圍第11、12及14項中任一項定義之藥劑。
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