DE102009041242A1 - Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung - Google Patents

Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung Download PDF

Info

Publication number
DE102009041242A1
DE102009041242A1 DE102009041242A DE102009041242A DE102009041242A1 DE 102009041242 A1 DE102009041242 A1 DE 102009041242A1 DE 102009041242 A DE102009041242 A DE 102009041242A DE 102009041242 A DE102009041242 A DE 102009041242A DE 102009041242 A1 DE102009041242 A1 DE 102009041242A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ring
alkyl
group
cycloalkyl
fluorine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102009041242A
Other languages
English (en)
Inventor
wird später genannt werden Erfinder
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Priority to DE102009041242A priority Critical patent/DE102009041242A1/de
Priority to CN2009801545968A priority patent/CN102282143A/zh
Priority to NZ592792A priority patent/NZ592792A/xx
Priority to MYPI2011002091A priority patent/MY160004A/en
Priority to PL09744351T priority patent/PL2356113T3/pl
Priority to US13/129,407 priority patent/US20130196964A1/en
Priority to DK09744351T priority patent/DK2356113T3/en
Priority to CU2011000102A priority patent/CU24067B1/es
Priority to PT97443519T priority patent/PT2356113E/pt
Priority to PCT/EP2009/007806 priority patent/WO2010054763A1/de
Priority to JP2011535902A priority patent/JP5829915B2/ja
Priority to CA2743536A priority patent/CA2743536A1/en
Priority to EA201100778A priority patent/EA022271B1/ru
Priority to EP09744351.9A priority patent/EP2356113B1/de
Priority to MX2011005025A priority patent/MX2011005025A/es
Priority to PE2011000986A priority patent/PE20110906A1/es
Priority to ES09744351.9T priority patent/ES2538301T3/es
Priority to KR1020117010966A priority patent/KR20110082569A/ko
Priority to BRPI0921257A priority patent/BRPI0921257A2/pt
Priority to AU2009316019A priority patent/AU2009316019A1/en
Priority to ARP090104356A priority patent/AR074336A1/es
Priority to UY0001032237A priority patent/UY32237A/es
Priority to TW098138333A priority patent/TW201031656A/zh
Priority to SA109300677A priority patent/SA109300677B1/ar
Priority to IL212142A priority patent/IL212142A0/en
Priority to CL2011001060A priority patent/CL2011001060A1/es
Priority to GT201100118A priority patent/GT201100118A/es
Priority to DO2011000132A priority patent/DOP2011000132A/es
Priority to SV2011003901A priority patent/SV2011003901A/es
Priority to MA33832A priority patent/MA32784B1/fr
Priority to EC2011011042A priority patent/ECSP11011042A/es
Priority to CR20110248A priority patent/CR20110248A/es
Priority to ZA2011/03476A priority patent/ZA201103476B/en
Priority to CO11058530A priority patent/CO6361923A2/es
Priority to TN2011000234A priority patent/TN2011000234A1/fr
Priority to HN2011001280A priority patent/HN2011001280A/es
Publication of DE102009041242A1 publication Critical patent/DE102009041242A1/de
Priority to HRP20150341TT priority patent/HRP20150341T1/hr
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von hyperproliferativen und angiogenen Erkrankungen sowie solcher Erkrankungen, die durch eine metabolische Adaptation an hypoxische Zustande entstehen. Solche Behandlungen können als Monotherapie oder auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln oder weiteren therapeutischen Maßnahmen erfolgen.

Description

  • Die vorliegende Anmeldung betrifft neue heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von hyperproliferativen und angiogenen Erkrankungen sowie solcher Erkrankungen, die durch eine metabolische Adaptation an hypoxische Zustände entstehen. Solche Behandlungen können als Monotherapie oder auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln oder weiteren therapeutischen Maßnahmen erfolgen.
  • Krebserkrankungen sind die Folge unkontrollierten Zellwachstums verschiedenster Gewebe. In vielen Fällen dringen die neuen Zellen in bestehende Gewebe ein (invasives Wachstum), oder sie metastasieren in entfernte Organe. Krebserkrankungen treten in verschiedensten Organen auf und haben oft gewebespezifische Krankheitsverläufe. Daher beschreibt die Bezeichnung Krebserkrankung als Oberbegriff eine große Gruppe definierter Erkrankungen verschiedener Organe, Gewebe und Zelltypen.
  • Im Jahr 2002 wurden weltweit 4,4 Millionen Menschen mit Tumorerkrankungen der Brust, des Darms, der Eierstöcke, der Lunge oder der Prostata diagnostiziert. Für das gleiche Jahr wurden ca. 2,5 Millionen Todesfälle als Folge dieser Erkrankungen angenommen (Globocan 2002 Report). In den USA allein wurden für das Jahr 2005 über 1,25 Millionen neue Fälle und über 500.000 Todesfälle aufgrund von Krebserkrankungen prognostiziert. Die Mehrzahl dieser neuen Fälle betrifft Krebserkrankungen von Darm (~100.000), Lunge (~170.000), Brust (~210.000) und Prostata (~230.000). Es wird von einer weiteren Zunahme der Krebserkrankungen von ca. 15% über die nächsten 10 Jahre ausgegangen (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005).
  • Tumore früher Stadien lassen sich gegebenenfalls durch chirurgische und radiotherapeutische Maßnahmen entfernen. Metastasierte Tumore können im Regelfall durch Chemotherapeutika nur palliativ therapiert werden. Ziel hierbei ist, die optimale Kombination aus einer Verbesserung der Lebensqualität und der Verlängerung der Lebenszeit zu erreichen.
  • Chemotherapien setzen sich häufig aus Kombinationen von zytotoxischen Arzneimitteln zusammen. Die Mehrheit dieser Substanzen haben als Wirkmechanismus eine Bindung an Tubulin, oder es handelt sich um Verbindungen, die mit der Bildung und Prozessierung von Nukleinsäuren interagieren. In neuerer Zeit zählen dazu auch Enzym-Inhibitoren, die mit der epigenetischen DNA-Modifikation oder der Zellzyklusprogression interferieren (z. B. Histon-Deacetylase-Inhibitoren, Aurora-Kinase-Inhibitoren). Da solche Therapien toxisch sind, setzt man in neuerer Zeit vermehrt auf gezielte Therapien, bei denen spezielle Prozesse in der Zelle blockiert werden, ohne dass eine hohe toxische Belastung erfolgt. Dazu zählen insbesondere Inhibitoren von Kinasen, welche die Phosphorylierung von Rezeptoren und Signalübertragungsmolekülen hemmen. Ein Beispiel hierfür ist Imatinib, das sehr erfolgreich zur Behandlung von chronisch-myeloischer Leukämie (CML) und gastrointestinalen stromalen Tumoren (GIST) eingesetzt wird. Weitere Beispiele sind EGFR-Kinase- und HER2-blockierende Substanzen wie Erlotinib sowie VEGFR-Kinase-Inhibitoren wie Sorafenib und Sunitinib, welche bei Nierenzellkarzinomen, Leberkarzinomen bzw. fortgeschrittenen Stadien von GIST eingesetzt werden.
  • Mit einem gegen VEGF gerichteten Antikörper ist es gelungen, die Lebenserwartung von Kolorektalkarzinom-Patienten zu verlängern. Bevacizumab hemmt das Blutgefäßwachstum, was der schnellen Ausdehnung eines Tumors im Wege steht, da dieser für eine kontinuierlich funktionierende Ver- und Entsorgung einen Anschluß an das Blutgefäßsystem benötigt.
  • Ein Stimulus für die Angiogenese ist die Hypoxie, welche bei soliden Tumoren immer wieder auftritt, da die Blutversorgung aufgrund des ungeregelten Wachstums unzureichend ist. Bei Sauerstoffarmut stellen die Zellen ihren Stoffwechsel von der oxidativen Phosphorylierung auf die Glykolyse um, damit der ATP-Spiegel in der Zelle stabilisiert wird. Dieser Prozess wird durch einen Transkriptionsfaktor gesteuert, der abhängig vom Sauerstoffgehalt in der Zelle hochreguliert wird. Dieser ”Hypoxie-induzierter Faktor” (HIF) genannte Transkriptionsfaktor wird normalerweise post-translational durch einen schnellen Abbau entfernt und am Transport in den Zellkern gehindert. Dies geschieht durch die Hydroxylierung zweier Prolin-Einheiten in der sauerstoffabbaubaren Domäne (ODD) und einer Asparagin-Einheit in der Nähe des C-Terminus durch die Enzyme Prolyl-Dehydrogenase und FIH (”factor inhibiting HIF”). Nach der Modifikation der Prolin-Einheiten kann HIF vermittels des Hippel-Lindau-Proteins (Teil eines Ubiquitin-E3-Ligase-Komplexes) über den Proteasomenapparat abgebaut werden (Maxwell, Wiesener et al., 1999). Bei Sauerstoffmangel unterbleibt der Abbau, das Protein wird hochreguliert und führt zur Transkription bzw. zur Blockade der Transkription zahlreicher (mehr als 100) anderer Proteine (Semenza und Wang, 1992; Wang und Semenza, 1995).
  • Der Transkriptionsfaktor HIF wird durch die regulierte α- und eine konstitutiv vorhandene β-Untereinheit (ARNT, aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator) gebildet. Von der α-Untereinheit gibt es drei verschiedene Spezies 1α, 2α und 3α, wobei die letzte eher als Suppressor anzunehmen ist (Makino, Cao et al., 2001). Bei den HIF-Untereinheiten handelt es sich um bHLH(basic helix loop helix)-Proteine, die über ihre HLH- und PAS(Per-Arnt-Sim)-Domäne dimerisieren, was ihre Transaktivierungsaktivität startet (Jiang, Rue et al., 1996).
  • In den wichtigsten Tumorentitäten wird die Überexpression des HIF1α-Proteins mit zunehmender Blutgefäßdichte und verstärkter VEGF-Expression korreliert (Hirota und Semenza, 2006). Gleichzeitig wird der Glukosestoffwechsel hin zur Glykolyse verändert, und der Krebs-Zyklus wird zugunsten der Produktion von Zellbausteinen reduziert. Dies impliziert auch eine Änderung des Fettstoffwechsels. Solche Änderungen scheinen das Überleben der Tumore zu gewährleisten. Wird nun andererseits die Aktivität von HIF gehemmt, so könnte man folglich die Entwicklung von Tumoren unterdrücken. Dies wurde bereits in verschiedenen experimentellen Modellen beobachtet (Chen, Zhao et al., 2003; Stoeltzing, McCarty et al., 2004; Li, Lin et al., 2005; Mizukami, Jo et al., 2005; Li, Shi et al., 2006). Spezifische Inhibitoren des von HIF gesteuerten Metabolismus sollten sich daher als Tumortherapeutika eignen.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war somit die Bereitstellung neuer Verbindungen, welche als Inhibitoren der transaktivierenden Wirkung des Transkriptionsfaktors HIF agieren und als solche zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere von hyperproliferativen und angiogenen Erkrankungen wie Krebserkrankungen, eingesetzt werden können.
  • Substituierte multicyclische Heteroaryl-Verbindungen mit Pyrrol-, Pyrazol- und/oder Oxadiazol-Partialstrukturen sowie die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung verschiedenartiger Erkrankungen sind in zahlreicher Form in der Patentliteratur beschrieben, so unter anderem in EP 0 908 456-A1 , WO 97/36881-A1 , WO 01/12627-A1 , WO 01/85723-A1 , WO 02/100826-A2 , WO 2004/014370-A2 , WO 2004/014881-A2 , WO 2004/014902-A2 , WO 2004/035566-A1 , WO 2004/058176-A2 , WO 2004/089303-A2 , WO 2004/089308-A2 , WO 2005/070925-A1 , WO 2006/114313-A1 , WO 2007/002559-A1 , WO 2007/034279-A2 , WO 2008/004096-A1 , WO 2008/024390-A2 und WO 2008/114157-A1 . In WO 2005/030121-A2 und WO 2007/065010-A2 wird die Verwendung bestimmter Pyrazol-Derivate zur Inhibition der Expression von HIF und HIF-regulierten Genen in Tumorzellen beansprucht. In WO 2008/141731-A2 werden Heteroaryl-substituierte N-Benzylpyrazole als Inhibitoren des HIF-Regulationsweges zur Behandlung von Krebserkrankungen beschrieben. Heteroaryl-substituierte 5-(1H-Pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazole als Cannabinoid-Rezeptor-Modulatoren für die Behandlung verschiedenartiger Erkrankungen werden in US 2008/0255211-A1 offenbart. Weitere Diaryl-substituierte Isoxazol- und 1,2,4-Oxadiazol-Derivate werden in WO 2009/029632-A1 als Inhibitoren der Monoamin-Oxidase B zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen beschrieben.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00030001
    in welcher
    der Ring
    Figure 00040001
    für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring steht,
    der Ring
    Figure 00040002
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00040003
    steht, worin
    # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
    und
    ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00040004
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00040005
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00040006
    steht, worin
    * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00050001

    und
    ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00050002
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00050003
    für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring steht,
    der Ring
    Figure 00050004
    für einen gesättigten 4- bis 10-gliedrigen Aza-Heterocyclus steht, der mindestens ein N-Atom als Ringglied enthält und darüber hinaus ein oder zwei weitere Hetero-Ringglieder aus der Reihe N, O, S und/oder S(O)2 enthalten kann,
    X für eine Bindung oder für ♦-(CH2)q-N(R6)-♦♦, ♦-N(R6)(CH2)q-♦♦, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-, ♦-C(=O)-N(R6)-♦♦ oder ♦-N(R6)-C(=O)-♦♦ steht, worin
    ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00050005
    und
    ♦♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00050006
    bezeichnen,
    q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet
    und
    R6 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
    wobei (C1-C6)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl jeweils mit Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können,
    R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 00050007
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino und (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann
    und
    (C3-C6)-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
    m für die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 steht,
    wobei im Fall, dass der Substituent R1 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
    R2 für einen an ein Stickstoffatom des Ringes
    Figure 00060001
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl und (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
    wobei die Alkyl-Gruppe in (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl und (C1-C6)-Alkylsulfonyl ihrerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann
    und
    (C3-C6)-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
    n für die Zahl 0 oder 1 oder auch, sofern der Aza-Heterocyclus
    Figure 00060002
    weitere N-Atome als Ringglieder enthält, die Zahl 2 steht,
    wobei im Fall, dass der Substituent R2 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
    R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
    R4 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Tri-(C1-C4)-alkylsilyl, -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -N(R7)-C(=O)-OR8, -N(R7)-S(=O)2-R8, -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)2-NR7R8, -S(=O)(=NH)-R7, -S(=O)(=NCH3)-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -N(R7)-C(=O)-OR8, -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann
    und wobei
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonylamino, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl
    sowie
    die genannten Heteroaryl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy
    substituiert sein können,
    wobei die hierin genannten (C1-C4)-Alkyl-Substituenten ihrerseits mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkylcarbonyloxy, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,
    und worin
    R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl bedeuten,
    wobei (C1-C6)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können,
    oder
    R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reibe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
    R5 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl und Hydroxy steht
    und
    p für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
    wobei im Fall, dass der Substituent R5 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Eine alternative Ausführungsform innerhalb des zuvor beschriebenen Gegenstands der Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 00080001
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino und (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann
    und
    (C3-C6)-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
    m für die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 steht,
    wobei im Fall, dass der Substituent R1 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
    und
    R4 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Tri-(C1-C4)-alkylsilyl, -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -N(R7)-C(=O)-OR8, -N(R7)-S(=O)2-R8, -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)2-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -N(R7)-C(=O)-OR8, -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann
    und wobei
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonylamino, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl
    sowie
    die genannten Heteroaryl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy
    substituiert sein können,
    und worin R7 und R8 die zuvor angegebenen Bedeutungen haben,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z. B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure und 4-Sulfamoylbenzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
  • Die N-Oxide von in erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenen Pyridyl-Ringen und tertiären cyclischen Amin-Gruppierungen sind gleichfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff ”Prodrugs” bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    (C1-C6)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl und 3-Hexyl.
  • (C1-C6)-Alkylcarbonyl und (C1-C4-Alkylcarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonyl-Gruppe [-C(=O)-] verknüpft ist. Bevorzugt ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylcarbonyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, iso-Butyryl, n-Pentanoyl, Pivaloyl, n-Hexanoyl und n-Heptanoyl.
  • (C1-C6)-Alkylsulfon und (C1-C4)-Alkylsulfonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonyl-Gruppe [-S(=O)2-] verknüpft ist. Bevorzugt ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylsulfonyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.
  • Tri-(C1-C4)-alkylsilyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Silyl-Gruppe mit drei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Trimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl und Triisopropylsilyl.
  • (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec.-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy, 2-Pentoxy, 3-Pentoxy, Neopentoxy, n-Hexoxy, 2-Hexoxy und 3-Hexoxy.
  • (C1-C6)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der aber eine Carbonyl-Gruppe [-C(=O)-] verknüpft ist. Bevorzugt ist eine geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxycarbonyl.
  • Mono-(C1-C6)-alkylamino und Mono-(C1-C4)-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino.
  • Di-(C1-C6)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-methylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N,N-Diisopropylamino, N-n-Butyl-N-methylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
  • Mono- bzw. Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonyl-Gruppe [-C(=O)-] verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-methylaminocarbonyl, N,N-Diisopropylaminocarbonyl, N-n-Butyl-N-methylaminocarbonyl und N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl.
  • (C1-C4)-Alkylcarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylcarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkylrest aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetylamino, Propionylamino, n-Butyrylamino, iso-Butyrylamino, n-Pentanoylamino und Pivaloylamino.
  • (C1-C4)-Alkylcarbonyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen Oxyrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylcarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkylrest aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem O-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, iso-Butyroxy, n-Pentanoyloxy und Pivaloyloxy.
  • (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkoxyrest aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino und tert.-Butoxycarbonylamino.
  • (C3-C6)-Cycloalkyl und (C3-C5)-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 bzw. 3 bis 5 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 4- oder 5-gliedriges Heterocyclyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 6 bzw. 4 oder 5 Ringatomen, welcher ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S und/oder S(O)2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist 4- oder 5-gliedriges Heterocyclyl mit einem Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O oder S sowie 6-gliedriges Heterocyclyl mit einem oder zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, 1,1-Dioxidothiolanyl, 1,3-Oxazolidinyl, 1,3-Thiazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1,3-Dioxanyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und 1,1-Dioxidothiomorpholinyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl und Thiomorpholinyl.
  • Ein 4- bis 10-gliedriger Aza-Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder gegebenenfalls bicyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 10 Ringatomen, der mindestens ein Ring-Stickstoffatom enthält und darüber hinaus ein oder zwei weitere Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S und/oder S(O)2 enthalten kann und der über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 4- bis 10-gliedriger Aza-Heterocyclus, der mindestens ein Ring-Stickstoffatom enthält und darüber hinaus ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, 1,3-Oxazolidinyl, 1,3-Thiazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Mor pholinyl, Thiomorpholinyl, 1,1-Dioxidothiomorpholinyl, Hexahydroazepinyl, Hexahydro-1,4-diazepinyl, Octahydroazocinyl, Octahydropyrrolo[3,4-b]pyrrolyl, Octahydroisoindolyl, Octahydropyrrolo[3,2-b]pyridyl, Octahydropyrrolo[3,4-b]pyridyl, Octahydropyrrolo[3,4-c]pyridyl, Octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazinyl, Decahydroisochinolinyl, Octahydropyrido[1,2-a]pyrazinyl, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptyl, 3-Azabicyclo[3.2.0]heptyl, 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptyl, 3-Azabicyclo[3.2.1]octyl, 8-Azabicyclo[3.2.1]octyl, 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octyl und 9-Azabicyclo[3.3.1]nonyl.
  • 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bzw. 6 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wie beispielsweise Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridminyl und Pyrazinyl.
  • Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor, Fluor oder Brom, besonders bevorzugt Fluor oder Chlor.
  • Ein Oxo-Substituent steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
  • Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit einem oder mit zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
    der Ring
    Figure 00150001
    für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an Ring-Kohlenstoffatome von
    Figure 00150002
    gebunden sind
    und
    der Ring
    Figure 00150003
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 00150004
    steht, worin
    *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00150005
    bezeichnet,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    der Ring
    Figure 00150006
    für einen Pyridyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an Ring-Kohlenstoffatome dieses Pyridyl-Rings gebunden sind
    und
    der Ring
    Figure 00150007
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 00160001
    steht, worin
    *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00160002
    bezeichnet,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    der Ring
    Figure 00160003
    für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind,
    der Ring
    Figure 00160004
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00160005
    steht, worin
    # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
    und
    ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00160006
    bezeichnen,
    und
    der Ring
    Figure 00160007
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 00160008
    steht, worin
    *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00170001
    bezeichnet,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Gleichfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    der Ring
    Figure 00170002
    für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind,
    der Ring
    Figure 00170003
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00170004
    steht, worin
    # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
    und
    ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00170005
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00170006
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 00170007
    steht, worin
    *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00170008
    bezeichnet,
    R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 00170009
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Cyano, (C1-C6)-Alkyl, Oxo und (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann
    und
    (C3-C6)-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
    R2 für einen an ein Stickstoffatom des Ringes
    Figure 00180001
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl und (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
    wobei die Alkyl-Gruppe in (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl und (C1-C6)-Alkylsulfonyl ihrerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann
    und
    (C3-C6)-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
    m für die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 steht,
    wobei im Fall, dass der Substituent R1 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
    und
    n für die Zahl 0 oder 1 oder auch, sofern der Aza-Heterocyclus
    Figure 00180002
    weitere N-Atome als Ringglieder enthält, die Zahl 2 steht,
    wobei im Fall, dass der Substituent R2 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
    wobei die Summe aus m und n ungleich der Zahl 0 ist,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Eine alternative Ausführungsform innerhalb der zuletzt beschriebenen Ausführungsform umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 00190001
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (C1-C6)-Alkyl, Oxo und (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann
    und
    (C3-C6)-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
    m für die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 steht,
    wobei im Fall, dass der Substituent R1 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
    und
    n für die Zahl 0 oder 1 oder auch, sofern der Aza-Heterocyclus
    Figure 00190002
    weitere N-Atome als Ringglieder enthält, die Zahl 2 steht,
    wobei im Fall, dass der Substituent R2 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
    wobei die Summe aus m und n ungleich der Zahl 0 ist,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    der Ring
    Figure 00200001
    für einen Pyridyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an Ring-Kohlenstoffatome dieses Pyridyl-Rings gebunden sind,
    der Ring
    Figure 00200002
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00200003
    steht, worin
    # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
    und
    ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00200004
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00200005
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00200006
    steht, worin
    * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00200007

    und
    ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00200008
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00210001
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 00210002
    steht, worin
    *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00210003
    bezeichnet,
    der Ring
    Figure 00210004
    für einen gesättigten 4- bis 10-gliedrigen Aza-Heterocyclus steht, der mindestens ein N-Atom als Ringglied enthält und darüber hinaus ein weiteres Hetero-Ringglied aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann,
    X für eine Bindung oder für ♦-(CH2)q-N(R6)-♦♦, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2- oder ♦-N(R6)-C(=O)-♦♦ steht, worin
    ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00210005

    und
    ♦♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00210006
    bezeichnen,
    q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet
    und
    R6 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
    R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 00210007
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino und (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
    wobei (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    (C3-C6)-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
    m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
    wobei im Fall, dass der Substituent R1 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
    R2 für einen an ein Stickstoffatom des Ringes
    Figure 00220001
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl und (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
    wobei die Alkyl-Gruppe in (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkylsulfonyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    (C3-C6)-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
    n für die Zahl 0 oder 1 steht,
    R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
    R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Tri-(C1-C4)-alkylsilyl, -OR7, -NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)(=NH)-R7, -S(=O)(=NCH3)-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann
    und wobei
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl
    sowie
    die genannte Heteroaryl-Gruppe ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy
    substituiert sein können,
    wobei die hierin genannten (C1-C4)-Alkyl-Substituenten ihrerseits mit Hydroxy, Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, Acetoxy, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl oder Dimethylaminocarbonyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,
    und worin
    R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl bedeuten,
    wobei (C1-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein können,
    oder
    R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein kann,
    R5 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor und Methyl steht
    und
    p für die Zahl 0 oder 1 steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Eine alternative Ausführungsform innerhalb der zuletzt beschriebenen Ausführungsform umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 00240001
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino und (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
    wobei (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    (C3-C6)-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
    m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
    wobei im Fall, dass der Substituent R1 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
    und
    R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Tri-(C1-C4)-alkylsilyl, -OR7, -NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann
    und wobei
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl
    sowie
    die genannte Heteroaryl-Gruppe ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy
    substituiert sein können,
    und worin R7 und R8 die in dieser zuletzt beschriebenen Ausführungsform genannten Bedeutungen haben,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    der Ring
    Figure 00250001
    für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind,
    der Ring
    Figure 00250002
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00250003
    steht, worin
    die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
    und
    ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00260001
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00260002
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00260003
    steht, worin
    * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00260004
    und
    ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00260005
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00260006
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 00260007
    steht, worin
    *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00260008
    bezeichnet,
    der Ring
    Figure 00260009
    für einen gesättigten 4- bis 10-gliedrigen Aza-Heterocyclus steht, der mindestens ein N-Atom als Ringglied enthält und darüber hinaus ein weiteres Hetero-Ringglied aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann,
    X für eine Bindung oder für- ♦-(CH2)q-N(R6)-♦♦, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2- oder ♦-N(R6)-C(=O)-♦♦ steht, worin
    ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00260010
    und
    ♦♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00270001
    bezeichnen,
    q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet
    und
    R6 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
    R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 00270002
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino und (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
    wobei (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    (C3-C6)-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
    m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
    wobei im Fall, dass der Substituent R1 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
    R2 für einen an ein Stickstoffatom des Ringes
    Figure 00270003
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl und (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
    wobei die Alkyl-Gruppe in (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkylsulfonyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    (C3-C6)-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
    n für die Zahl 0 oder 1 steht,
    R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
    R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Tri-(C1-C4)-alkylsilyl, -OR7, -NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)(=NH)-R7, -S(=O)(=NCH3)-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann
    und wobei
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl
    sowie
    die genannte Heteroaryl-Gruppe ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy
    substituiert sein können,
    wobei die hierin genannten (C1-C4)-Alkyl-Substituenten ihrerseits mit Hydroxy, Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, Acetoxy, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl oder Dimethylaminocarbonyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,
    und worin
    R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl bedeuten,
    wobei (C1-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein können,
    oder
    R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein kann,
    R5 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor und Methyl steht
    und
    p für die Zahl 0 oder 1 steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Eine alternative Ausführungsform innerhalb der zuletzt beschriebenen Ausführungsform umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 00290001
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino und (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
    wobei (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    (C3-C6)-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
    m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
    wobei im Fall, dass der Substituent R1 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
    und
    R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Tri-(C1-C4)-alkylsilyl, -OR7, -NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann
    und wobei
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl
    sowie
    die genannte Heteroaryl-Gruppe ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy
    substituiert sein können,
    und worin R7 und R8 die in dieser zuletzt beschriebenen Ausführungsform genannten Bedeutungen haben,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Gleichfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    der Ring
    Figure 00310001
    für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind,
    der Ring
    Figure 00310002
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00310003
    steht, worin
    # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
    und
    ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00310004
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00310005
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00310006
    steht, worin
    * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00310007
    und
    ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00310008
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00320001
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 00320002
    steht, worin
    *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00320003
    bezeichnet,
    der Ring
    Figure 00320004
    für einen gesättigten 4- bis 10-gliedrigen Aza-Heterocyclus steht, der mindestens ein N-Atom als Ringglied enthält und darüber hinaus ein weiteres Hetero-Ringglied aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann,
    X für eine Bindung oder für ♦-(CH2)q-N(R6)-♦♦, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2- oder ♦-N(R6)-C(=O)-♦♦ steht, worin
    ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00320005
    und
    ♦♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00320006
    bezeichnen,
    q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet
    und
    R6 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet,
    R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 00320007
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Oxo und (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
    wobei (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    (C3-C6)-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
    R2 für einen an ein Stickstoffatom des Ringes
    Figure 00330001
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl und (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
    wobei die Alkyl-Gruppe in (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkylsulfonyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    (C3-C6)-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
    m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
    wobei im Fall, dass der Substituent R1 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
    n für die Zahl 0 oder 1 steht,
    wobei die Summe aus m und n gleich der Zahl 1, 2 oder 3 ist,
    R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht,
    R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Tri-(C1-C4)-alkylsilyl, -OR7, -NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)(=NH)-R7, -S(=O)(=NCH3)-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann
    und wobei
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl
    sowie
    die genannte Heteroaryl-Gruppe ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy
    substituiert sein können,
    wobei die hierin genannten (C1-C4)-Alkyl-Substituenten ihrerseits mit Hydroxy, Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, Acetoxy, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl oder Dimethylaminocarbonyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können,
    und worin
    R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl bedeuten,
    wobei (C1-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein können,
    oder
    R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein kann,
    R5 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor und Methyl steht
    und
    p für die Zahl 0 oder 1 steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Eine alternative Ausführungsform innerhalb der zuletzt beschriebenen Ausführungsform umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 00350001
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Oxo und (C3-C6)-Cycloalkyl steht,
    wobei (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    (C3-C6)-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann,
    m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
    wobei im Fall, dass der Substituent R1 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
    n für die Zahl 0 oder 1 steht,
    wobei die Summe aus m und n gleich der Zahl 1, 2 oder 3 ist,
    und
    R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Tri-(C1-C4)-alkylsilyl, -OR7, -NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann
    und wobei
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl
    sowie
    die genannte Heteroaryl-Gruppe ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy
    substituiert sein können,
    und worin R7 und R8 die in dieser zuletzt beschriebenen Ausführungsform genannten Bedeutungen haben,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    der Ring
    Figure 00360001
    für einen Pyridyl-Ring der Formel
    Figure 00360002
    steht, worin
    § die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden Gruppe X
    und
    §§ die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00370001
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00370002
    steht, worin
    # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
    und
    ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00370003
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00370004
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00370005
    steht, worin
    * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00370006
    und
    ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00370007
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00370008
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 00370009
    steht, worin
    *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00370010
    bezeichnet,
    der Ring
    Figure 00380001
    für einen gesättigten 4- bis 10-gliedrigen Aza-Heterocyclus steht, der mindestens ein N-Atom als Ringglied enthält und darüber hinaus ein weiteres Hetero-Ringglied aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann,
    X für eine Bindung oder für ♦-(CH2)q-N(R6)-♦♦, -C(=O)- oder ♦-N(R6)-C(=O)-♦♦ steht, worin
    ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00380002

    und
    ♦♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00380003
    bezeichnen,
    q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet
    und
    R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeutet,
    R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 00380004
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Cyclopropyl und Cyclobutyl steht,
    wobei (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
    m für die Zahl 0 oder 1 steht,
    R2 für einen an ein Stickstoffatom des Ringes
    Figure 00380005
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl steht,
    wobei die Alkyl-Gruppe in (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkylsulfonyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C5)-Cycloalkyl und 4- oder 5-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
    n für die Zahl 0 oder 1 steht,
    R3 für Methyl steht,
    R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR7, -SR7, -S(O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)(=NCH3)-CF3, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Oxo substituiert sein können,
    wobei der genannte (C1-C4)-Alkyl-Substituent seinerseits mit Methoxy, Trifluormethoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
    und worin
    R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,
    wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C6)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
    oder
    R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein kann,
    R5 für Fluor steht
    und
    p für die Zahl oder 1 steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Eine alternative Ausführungsform innerhalb der zuletzt beschriebenen Ausführungsform umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 00400001
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Cyclopropyl und Cyclobutyl steht,
    wobei (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
    m für die Zahl 0 oder 1 steht,
    und
    R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Oxo substituiert sein können,
    und worin R7 und R8 die in dieser zuletzt beschriebenen Ausführungsform genannten Bedeutungen haben,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Ganz besonders bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    der Ring
    Figure 00410001
    für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind,
    der Ring
    Figure 00410002
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00410003
    steht, worin
    # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
    und
    ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00410004
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00410005
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00410006
    steht, worin
    * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00410007
    und
    ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00420001
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00420002
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 00420003
    steht, worin
    *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00420004
    bezeichnet,
    der Ring
    Figure 00420005
    für einen gesättigten 4- bis 10-gliedrigen Aza-Heterocyclus steht, der mindestens ein N-Atom als Ringglied enthält und darüber hinaus ein weiteres Hetero-Ringglied aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann,
    X für eine Bindung oder für ♦-(CH2)q-N(R6)-♦♦, -C(=O)- oder ♦-N(R6)-C(=O)-♦♦ steht, worin
    ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00420006

    und
    ♦♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00420007
    bezeichnen,
    q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet
    und
    R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeutet,
    R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 00420008
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Cyclopropyl und Cyclobutyl steht,
    wobei (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
    m für die Zahl 0 oder 1 steht,
    R2 für einen an ein Stickstoffatom des Ringes
    Figure 00430001
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl steht,
    wobei die Alkyl-Gruppe in (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkylsulfonyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C5)-Cycloalkyl und 4- oder 5-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
    n für die Zahl 0 oder 1 steht,
    R3 für Methyl steht,
    R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)(=NCH3)-CF3, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Oxo substituiert sein können,
    wobei der genannte (C1-C4)-Alkyl-Substituent seinerseits mit Methoxy, Trifluormethoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
    und worin
    R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,
    wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C6)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
    oder
    R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein kann,
    R5 für Fluor steht
    und
    p für die Zahl 0 oder 1 steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Eine alternative Ausführungsform innerhalb der zuletzt beschriebenen Ausführungsform umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 00440001
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Cyclopropyl und Cyclobutyl steht,
    wobei (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
    m für die Zahl 0 oder 1 steht,
    und
    R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Oxo substituiert sein können,
    und worin R7 und R8 die in dieser zuletzt beschriebenen Ausführungsform genannten Bedeutungen haben,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Gleichfalls ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    der Ring
    Figure 00450001
    für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind,
    der Ring
    Figure 00450002
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00450003
    steht, worin
    # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
    und
    ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00450004
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00460001
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00460002
    steht, worin
    * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00460003

    und
    ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00460004
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00460005
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 00460006
    steht, worin
    *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00460007
    bezeichnet,
    der Ring
    Figure 00460008
    für einen gesättigten 4- bis 10-gliedrigen Aza-Heterocyclus steht, der mindestens ein N-Atom als Ringglied enthält und darüber hinaus ein weiteres Hetero-Ringglied aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann,
    X für eine Bindung oder für ♦-(CH2)q-N(R6)-♦♦, -C(=O)- oder ♦-N(R6)-C(=O)-♦♦ steht, worin
    ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00460009

    und
    ♦♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00460010
    bezeichnen, q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet
    und
    R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeutet,
    R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 00470001
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Oxo, Cyclopropyl und Cyclobutyl steht,
    wobei (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
    R2 für einen an ein Stickstoffatom des Ringes
    Figure 00470002
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl steht,
    wobei die Alkyl-Gruppe in (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkylsulfonyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C5)-Cycloalkyl und 4- oder 5-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
    m für die Zahl oder 1 steht,
    n für die Zahl oder 1 steht,
    wobei die Summe aus m und n gleich der Zahl 1 oder 2 ist,
    R3 für Methyl steht,
    R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)(=NCH3)-CF3, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Oxo substituiert sein können,
    wobei der genannte (C1-C4)-Alkyl-Substituent seinerseits mit Methoxy, Trifluormethoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
    und worin
    R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,
    wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C6)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
    oder
    R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein kann,
    R5 für Fluor steht
    und
    p für die Zahl 0 oder 1 steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Eine alternative Ausführungsform innerhalb der zuletzt beschriebenen Ausführungsform umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
    R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 00490001
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, Oxo, Cyclopropyl und Cyclobutyl steht,
    wobei (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
    m für die Zahl 0 oder 1 steht,
    n für die Zahl 0 oder 1 steht,
    wobei die Summe aus m und n gleich der Zahl 1 oder 2 ist,
    und
    R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Oxo substituiert sein können,
    und worin R7 und R8 die in dieser zuletzt beschriebenen Ausführungsform genannten Bedeutungen haben,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I), in welchen in der Definition der Gruppe X
    q für die Zahl 0 oder 1 steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Insbesondere bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    der Ring
    Figure 00500001
    für einen Pyridyl-Ring der Formel
    Figure 00500002
    steht, worin
    § die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden Gruppe X
    und
    §§ die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00500003
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00500004
    steht, worin
    # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
    und
    ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00500005
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00500006
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00500007
    steht, worin
    * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00500008
    und
    ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00510001
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00510002
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 00510003
    steht, worin
    *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00510004
    bezeichnet, der Ring
    Figure 00510005
    für einen gesättigten 4- bis 10-gliedrigen Aza-Heterocyclus steht, der mindestens ein N-Atom als Ringglied enthält und darüber hinaus ein weiteres Hetero-Ringglied aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann,
    X für eine Bindung oder für ♦-(CH2)q-N(R6)-♦♦, -C(=O)- oder ♦-N(R6)-C(=O)-♦♦ steht, worin
    ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00510006
    und
    ♦♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00510007
    bezeichnen,
    q die Zahl 0 oder 1 bedeutet
    und
    R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeutet,
    R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 00510008
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Cyclopropyl und Cyclobutyl steht,
    wobei (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
    m für die Zahl 0 oder 1 steht,
    R2 für einen an ein Stickstoffatom des Ringes
    Figure 00520001
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl steht,
    wobei die Alkyl-Gruppe in (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkylsulfonyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C5)-Cycloalkyl und 4- oder 5-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
    n für die Zahl 0 oder 1 steht,
    R3 für Methyl steht,
    R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)(=NCH3)-CF3, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Oxo substituiert sein können,
    wobei der genannte (C1-C4)-Alkyl-Substituent seinerseits mit Methoxy, Trifluormethoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
    und worin
    R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,
    wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C6)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
    oder
    R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein kann,
    R5 für Fluor steht
    und
    p für die Zahl 0 oder 1 steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Insbesondere bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    der Ring
    Figure 00530001
    für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3-oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind,
    der Ring
    Figure 00530002
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00540001
    steht, worin
    die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
    und
    ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00540002
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00540003
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00540004
    steht, worin
    * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00540005
    und
    ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00540006
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00540007
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 00540008
    steht, worin
    *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00540009
    bezeichnet,
    der Ring
    Figure 00540010
    für einen gesättigten 4- bis 10-gliedrigen Aza-Heterocyclus steht, der mindestens ein N-Atom als Ringglied enthält und darüber hinaus ein weiteres Hetero-Ringglied aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann,
    X für eine Bindung oder für ♦-(CH2)q-N(R6)-♦♦, -C(=O)- oder ♦-N(R6)-C(=O)-♦♦ steht, worin
    ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00550001

    und
    ♦♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00550002
    bezeichnen, q die Zahl 0 oder 1 bedeutet
    und
    R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeutet,
    R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 00550003
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Cyclopropyl und Cyclobutyl steht,
    wobei (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
    m für die Zahl 0 oder 1 steht,
    R2 für einen an ein Stickstoffatom des Ringes
    Figure 00550004
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl steht,
    wobei die Alkyl-Gruppe in (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkylsulfonyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C5)-Cycloalkyl und 4- oder 5-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
    n für die Zahl oder 1 steht,
    R3 für Methyl steht,
    R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)(=NCH3)-CF3, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Oxo substituiert sein können,
    wobei der genannte (C1-C4)-Alkyl-Substituent seinerseits mit Methoxy, Trifluormethoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
    und worin
    R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,
    wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C6)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
    oder
    R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein kann,
    R5 für Fluor steht
    und
    p für die Zahl 0 oder 1 steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Insbesondere bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    der Ring
    Figure 00570001
    für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind,
    der Ring
    Figure 00570002
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00570003
    steht, worin
    # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe
    und
    ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00570004
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00570005
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 00570006
    steht, worin
    * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00570007
    und
    ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00570008
    bezeichnen,
    der Ring
    Figure 00580001
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 00580002
    steht, worin
    *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00580003
    bezeichnet,
    der Ring
    Figure 00580004
    für einen gesättigten 4- bis 10-gliedrigen Aza-Heterocyclus steht, der mindestens ein N-Atom als Ringglied enthält und darüber hinaus ein weiteres Hetero-Ringglied aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann,
    X für eine Bindung oder für ♦-(CH2)q-N(R6)-♦♦, -C(=O)- oder ♦-N(R6)-C(=O)-♦♦ steht, worin
    ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00580005
    und
    ♦♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 00580006
    bezeichnen,
    q die Zahl 0 oder 1 bedeutet
    und
    R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeutet,
    R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 00580007
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Oxo, Cyclopropyl und Cyclobutyl steht,
    wobei (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
    R2 für einen an ein Stickstoffatom des Ringes
    Figure 00590001
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl steht,
    wobei die Alkyl-Gruppe in (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkylsulfonyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C5)-Cycloalkyl und 4- oder 5-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
    m für die Zahl 0 oder 1 steht,
    n für die Zahl 0 oder 1 steht,
    wobei die Summe aus m und n gleich der Zahl 1 oder 2 ist,
    R3 für Methyl steht,
    R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(O)(=NCH3)-CF3, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht,
    wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Oxo substituiert sein können,
    wobei der genannte (C1-C4)-Alkyl-Substituent seinerseits mit Methoxy, Trifluormethoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
    und worin
    R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten,
    wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C6)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann
    und
    die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
    oder
    R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein kann,
    R5 für Fluor steht
    und
    p für die Zahl 0 oder 1 steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf vielfältige Art und Weise hergestellt werden. Zur Anwendung kamen hier insbesondere die im Folgenden als Verfahren A, B, C und D bezeichneten prinzipiellen Methoden, die in unterschiedlichen Varianten ausgeführt werden können.
  • Es gilt für alle Verfahren und Varianten von Verfahren, die im Folgenden beschrieben werden, dass, wenn der an ein Stickstoffatom des Ringes N gebundene Rest R2 für Wasserstoff steht (d. h. n = 0 ist), je nach Reaktionstyp anstelle dieses Wasserstoffatoms eine Amino-Schutzgruppe eingesetzt wird, die nach erfolgter Reaktion oder am Ende der Reaktionssequenz wieder abgespalten wird, um die Zielverbindungen der Formel (I) zu erhalten. Dies ist immer dann der Fall, wenn ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom nicht kompatibel mit den angewendeten Reaktionsbedingungen ist. Dieses Vorgehen, einschließlich der Kenntnis darüber, wann entsprechende Reaktionsbedingungen nicht kompatibel sind, und die hierfür zweckmäßigen Amino-Schutzgruppen, einschließlich der Verfahren zu ihrer Einführung und Abspaltung, sind dem Fachmann an sich bekannt und geläufig. Beispiele für solche Amino-Schutzgruppen sind tert.-Butoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl. Detaillierte Beschreibungen solcher Schutzgruppen-Operationen finden sich in den Versuchsvorschriften zur Herstellung der Ausgangsmaterialien und Intermediate sowie der Ausführungsbeispiele im Experimentellen Teil. Zur besseren Verständlichkeit wird in der folgenden Beschreibung der Herstellverfahren zu den erfindungsgemäßen Verbindungen auf Schutzgruppen und Schutzgruppen-Operationen dieser Art nicht weiter eingegangen.
  • Verfahren A (mit den Varianten A.1, A.2 und A.3; siehe Schemata 1–3) ist dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (V), in welcher B, D, E, R3, R4, R5 und p die oben beschriebenen Bedeutungen haben und in der das angezeigte Wasserstoffatom an ein Stickstoffatom des Ringes B gebunden ist, mit einer Verbindung der Formel (II), (III) oder (IV) umgesetzt werden, in denen A, N, X, R1, R2, m und n die oben beschriebenen Bedeutungen haben und in denen Y ganz allgemein für ein Atom oder eine Gruppierung steht, mit deren Hilfe sich die Verbindungsgruppe X aufbauen und der Ring N (einschließlich seiner Substituenten R1 und R2) verknüpfen läßt, und in denen Z für eine Abgangsgruppe steht. Beispiele für Y sind Chlor, Brom, Iod, Cyano, Nitro, Hydroxy, Formyl, Carboxyl und Alkoxycarbonyl; Beispiele für Z sind Chlor, Brom, Iod, Methansulfonat (Mesylat), Trifluormethansulfonat (Triflat) und 4-Methylbenzolsulfonat (Tosylat). Schema 1: Verfahren A.1
    Figure 00610001
    Schema 2: Verfahren A.2
    Figure 00620001
    Schema 3: Verfahren A.3
    Figure 00620002
  • Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II), (III) bzw. (IV) mit den Verbindungen der Formel (V) erfolgt in Gegenwart einer starken Base, wie zum Beispiel und vorzugsweise Kalium-tert.-butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel und vorzugsweise Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich zwischen –10°C und +50°C, vorzugsweise zwischen 0°C und Raumtemperatur. Die anschließende Umsetzung der Intermediate der Formeln (VI) und (VII) zu den Produkten der Formel (I) variiert und hängt insbesondere von der Natur der Gruppe X und des Ringes A ab. Diese Folgereaktionen werden weiter unten beschrieben.
  • Im Verfahren B wird der Ring D aufgebaut, wobei der Ring D hier für ein 1,2,4-Oxadiazol steht. Auch das Verfahren B kommt in verschiedenen Abwandlungen zur Anwendung. Die Varianten des Verfahrens B (Varianten B.1, B.2 und B.3) ähneln den unterschiedlichen Varianten des Verfahrens A bezüglich der verwendeten Edukte und der Teilreaktionen, die auf den Ringschluss zum Oxadiazol folgen. Im Folgenden soll deshalb nur die Variante B.1 detaillierter dargestellt werden (Schema 4). Verbindungen der Formel (VIII), in der A, B, N, X, R1, R2, R3, m und n die oben beschriebenen Bedeutungen haben, werden hierbei mit Hydroxyamidinen der Formel (IX), in welcher E, R4, R5 und p die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu den Produkten der Formel (I-A) umgesetzt. Schema 4: Verfahren B.1
    Figure 00630001
  • Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (VIII) mit den Verbindungen der Formel (IX) erfolgt in Gegenwart von Kupplungsreagenzien, wie zum Beispiel 1H-Benzotriazol-1-ol und N-[3-(Dimethylamino)propyl]-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, in Gegenwart von tertiären Aminbasen, wie zum Beispiel Triethylamin, in geeigneten Lösungsmitteln wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid. Die Reaktionspartner werden zunächst einige Zeit bei Raumtemperatur miteinander umgesetzt, bevor das Gemisch dann auf Temperaturen im Bereich von +80°C bis +140°C erhitzt wird. Alternativ können die Verbindungen der Formel (VIII) zunächst in die entsprechenden Carbonsäurechloride überführt werden. Dazu werden Chlorierungsreagenzien, wie zum Beispiel Oxalylchlorid oder Thionylchlorid, in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Dichlormethan oder Chloroform, eingesetzt. Die Reaktion erfolgt bevorzugt bei Raumtemperatur und in Gegenwart einer katalytischen Menge N,N-Dimethylformamids. Das so erhaltene Säurechlorid wird anschließend mit den Verbindungen der Formel (IX) zur Reaktion gebracht. Das Produkt dieser Reaktion wird dann in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid, auf Temperaturen im Bereich von +80°C bis +140°C erhitzt.
  • In den übrigen Varianten des Verfahrens B kommen anstelle von Verbindungen der Formel (VIII) Carbonsäuren der Formel (X) (Verfahren B.2) oder (XI) (Verfahren B.3) zum Einsatz, in denen jeweils A, B, X, Y und R3 die oben beschriebenen Bedeutungen haben.
  • Figure 00640001
  • Wenn der Ring D für ein 1,3-Oxazol steht, kann Verfahren C benutzt werden, das analog zu Verfahren A und B in unterschiedlichen Varianten C.1, C.2 und C.3 ausgeführt werden kann. Wie für Verfahren B wird im Folgenden nur die Variante C.1 näher erläutert (Schema 5). In Verfahren C.1 werden Verbindungen der Formel (VIII) mit Verbindungen der Formel (XII) zu Intermediaten der Formel (XIII) umgesetzt, welche nach Cyclisierung zu den Produkten der Formel (I-B) aufoxidiert werden. A, B, E, N, X, R1, R2, R3, R4, R5, m, n und p haben jeweils die oben beschriebenen Bedeutungen. Schema 5: Verfahren C.1
    Figure 00650001
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) werden mit den Aminoalkoholen der Formel (XII) in Gegenwart von Kupplungsreagenzien, wie zum Beispiel O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N,N'-tetra-methyluronium-Hexafluorophosphat, umgesetzt. Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur in Gegenwart von tertiären Aminbasen, wie zum Beispiel Triethylamin, in polar-aprotischen Lösungsmitteln wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid. Die anschließende Cyclisierung zu den Verbindungen der Formel (XIV) wird mit Hilfe eines Cyclisierungsreagenzes erreicht, wie beispielsweise und bevorzugt mit Burgess-Reagenz (Carbomethoxysulfamoyl-triethylammoniumhydroxid). Die Reaktion erfolgt in geeigneten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, am Siedepunkt des Lösungsmittels. Die abschließende Oxidation kann mit verschiedenen Oxidationsmitteln erfolgen. Bevorzugt ist die Oxidation mit aktiviertem Mangandioxid in Tetrahydrofuran beim Siedepunkt des Lösungsmittels.
  • In den übrigen Varianten des Verfahrens C wird der 1,3-Oxazolring auf gleiche Weise aufgebaut. Anstelle von Verbindungen der Formel (VIII) kommen hierbei Carbonsäuren der Formeln (X) (Verfahren C.2) oder (XI) (Verfahren C.3) zum Einsatz, in denen A, B, X, Y und R3 die oben beschriebenen Bedeutungen haben.
  • Verfahren D beschreibt die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring D für ein 1,2,4-Oxadiazol steht, das im Vergleich zu den in Verfahren B beschriebenen Oxadiazol-Derivaten in seitenvertauschter Weise mit den angrenzenden Gruppen verknüpft ist. Analog zu den Verfahren A, B und C kann Verfahren D in den unterschiedlichen Varianten D.1, D.2 und D.3 ausgeführt werden; wie für die Verfahren B und C wird im Folgenden nur die Variante D.1 näher erläutert (Schema 6). Die Carbonsäuren der Formel (VIII) werden hierbei zunächst in die primären Amide der Formel (XV) überführt, aus denen dann die Nitrile der Formel (XVI) hergestellt werden. Durch Reaktion mit Hydroxylamin werden diese in die Hydroxyamidine der Formel (XVII) überführt, aus denen durch Kupplung mit den Säurechloriden der Formel (XVIII) und anschließende Cyclisierung die Produkte der Formel (I-C) erhalten werden. A, B, E, N, X, R1, R2, R3, R4, R5, m, n und p haben jeweils die oben beschriebenen Bedeutungen. Schema 6: Verfahren D.1
    Figure 00670001
  • Die Umsetzung der Carbonsäuren der Formel (VIII) zu den Amiden der Formel (XV) erfolgt in zwei Stufen: Zunächst durch Reaktion mit Chlorierungsreagenzien, wie zum Beispiel Oxalylchlorid oder Thionylchlorid, in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Dichlormethan oder Chloroform, und anschließend durch Umsetzung der so erhaltenen Carbonsäurechloride mit Lösungen von Ammoniak in Methanol oder Wasser in einem geeigneten Ko-Solvens wie zum Beispiel Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan. Die Dehydratisierung der primären Amide der Formel (XV) zu den Nitrilen der Formel (XVI) erfolgt durch Reaktion mit Anhydriden oder Chloriden starker Säuren, wie beispielsweise und bevorzugt von Trifluormethansulfonsäure oder Trifluoressigsäure, in Gegenwart eines Überschusses einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin, in inerten Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dichlormethan. Die Reaktion erfolgt bevorzugt im Temperaturbereich zwischen 0°C und Raumtemperatur. Die anschließende Umsetzung mit Hydroxylamin erfolgt bevorzugt in alkoholischen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Ethanol, am Siedepunkt des Lösungsmittels. Die so erhaltenen Hydroxyamidine der Formel (XVII) werden mit den Säurechloriden der Formel (XVIII) in Gegenwart von Basen, wie zum Beispiel Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin, in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Dichlormethan oder Ethylacetat, bei Temperaturen zwischen –10°C und Raumtemperatur umgesetzt. Die dabei erhaltenen Zwischenprodukte werden in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen +80°C und +160°C zu den Produkten der Formel (I-C) cyclisiert.
  • Im Folgenden werden die Reaktionen, die von den Intermediaten der Formel (VI) (Verfahren A.2, Schema 2) zu den Produkten der Formel (I) führen, in Abhängigkeit von der Gruppe X und der Art des Ringes A beschrieben. Diese Reaktionen finden entsprechend auch Anwendung in den Verfahren B.2, C.2 und D.2.
    • a) Wenn X für ♦-(CH2)q-NR6-♦♦, O oder S steht, worin R6, q, ♦ und ♦♦ die oben beschriebenen Bedeutungen haben, und der Ring A für einen Pyridinring steht, und die Gruppe Y an ein Kohlenstoffatom dieses Pyridinrings gebunden ist, das sich in direkter Nachbarschaft zu dem Pyridin-Stickstoffatom befindet, und Y für Halogen oder ein Sulfonat steht, dann werden gemäß Schema 7 Verbindungen der Formel (VI) mit entsprechenden Verbindungen der Formel (XIX) umgesetzt. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines Überschusses der Verbindung der Formel (XIX), und wenn X für O oder S steht, zusätzlich in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Natriumhydrid. Die Umsetzung findet in Lösungsmitteln wie Diethylenglykoldimethylether oder N-Methylpyrrolidinon oder, wenn X für ♦-(CH2)q-NR6-♦♦ steht, in tertiären Aminbasen wie N,N-Diisopropylethylamin statt, oder die Verbindungen der Formel (XIX) dienen selbst als Lösungsmittel. Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur ausgeführt, vorzugsweise in einem Temperaturbereich zwischen +80°C und +200°C. Reaktionen im oberen Bereich des genannten Temperaturintervalls werden bevorzugt in geschlossenen Druckgefäßen in einem Mikrowellengerät durchgeführt. Schema 7: Zweiter Teilschritt von Verfahren A.2 [X = ♦-(CH2)q-NR6-♦♦, O oder S; Y = Chlor, Brom, Iod, Mesylat oder Tosylat]
      Figure 00690001
    • b) Wenn X für ♦-(CH2)q-NR6-♦♦, O oder S steht und die Gruppe Y für Halogen oder ein Sulfonat steht und an ein Kohlenstoffatom eines Pyridinrings A gebunden ist, das sich in beliebiger Position in Relation zu dem Pyridin-Stickstoffatom befindet, oder es sich bei Ring A um einen Phenylring handelt, dann werden die Verbindungen der Formel (VI) und die Verbindungen der Formel (XIX) gemäß Schema 7 in Gegenwart von Palladium-Katalysatoren miteinander umgesetzt. Geeignete Palladium-Quellen sind zum Beispiel Palladium(II)acetat oder Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0). Als Liganden können zum Beispiel 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 1-[2-(Dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethyldi-tert.-butylphosphin oder Bis(diphenylphosphino)ferrocen verwendet werden. Die Reaktionen verlaufen in Gegenwart von Basen wie zum Beispiel Triethylamin oder Natrium-tert.-butylat. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Toluol, N-Methylpyrrolidinon oder 1,2-Dimethoxyethan. Die Reaktionen erfolgen für gewöhnlich im Temperaturintervall zwischen +60°C und dem jeweiligen Siedepunkt des Lösungsmittels.
    • c) Wenn X für ♦-NR6-C(=O)-♦♦ steht, worin R6, ♦ und ♦♦ die oben beschriebenen Bedeutungen haben, werden Verbindungen der Formel (VI), in welcher Y für eine Alkoxycarbonyl-Gruppe oder Cyano steht, zunächst durch Behandeln mit wässrigem Alkali in die korrespondierenden Carbonsäuren überführt und anschließend mit Verbindungen der Formel (XX) zu den Produkten der Formel (I) umgesetzt (siehe Schema 8). Diese Umsetzung erfolgt entweder direkt aus der Carbonsäure in Gegenwart von Kupplungsreagenzien wie zum Beispiel 1H-Benzotriazol-1-ol und N-[3-(Dimethylamino)propyl]-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, oder indem die Carbonsäure beispielsweise mit Hilfe von Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in das entsprechende Säurechlorid überführt und anschließend mit der Aminkomponente (XX) umgesetzt wird. Schema 8: Zweiter Teilschritt von Verfahren A.2 [X = ♦-NR6-C(=O)-♦♦; Y = Alkoxycarbonyl, Cyano, Carboxyl bzw. Chlorcarbonyl]
      Figure 00700001
  • Die Hydrolyse der Ester (VI) [Y = Alkoxycarbonyl] erfolgt vorzugsweise mit wässrigen Lösungen von Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid in Gegenwart von mit Wasser mischbaren inerten Lösungsmitteln wie zum Beispiel Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran. Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen im Temperaturintervall zwischen Raumtemperatur und +60°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Hydrolyse der Nitrile (VI) [Y = Cyano] erfolgt ebenfalls mit wässrigem Alkali, vorzugsweise mit wässrigem Kaliumhydroxid in Ethanol beim Siedepunkt des Lösungsmittels. Die anschließende Überführung der so erhaltenen Carbonsäuren in die entsprechenden Säurechloride erfolgt mit Chlorierungsreagenzien, wie zum Beispiel und vorzugsweise Oxalylchlorid oder Thionylchlorid, in inerten Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dichlormethan. Die Reaktion wird im Temperaturbereich zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die abschließende Reaktion der Amine der Formel (XX) mit den Säurechloriden der Formel (VI) [Y = Chlorcarbonyl] erfolgt in Gegenwart von Basen, wie zum Beispiel Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin oder Kaliumcarbonat, in inerten Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dichlormethan oder Ethylacetat. Die Reaktion wird im Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt. Die Umsetzung der Amine der Formel (XX) mit den Carbonsäuren der Formel (VI) [Y = Carboxyl] erfolgt mit Hilfe üblicher Kupplungsreagenzien, wie zum Beispiel 1H-Benzotriazol-1-ol und N-[3-(Dimethylamino)propyl]-N'-ethylcarbodiimid-Hydrachlorid, in geeigneten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel N,N-Dimethylformamid, und in Gegenwart von tertiären Aminbasen wie zum Beispiel Triethylamin. Die Reaktion wird bevorzugt bei Raumtemperatur ausgeführt.
    • d) Wenn X für -C(=O)- steht und der Ring N über ein Stickstoffatom an X gebunden ist, werden Verbindungen der Formel (VI), in welcher Y für Carboxyl oder Chlorcarbonyl steht (siehe Schema 8) mit Verbindungen der Formel (XXI), in welcher das angezeigte Wasserstoffatom an ein Stickstoffatom des Ringes N gebunden ist, zu den Produkten der Formel (I) umgesetzt.
  • Figure 00710001
  • Die Reaktionsbedingungen hierzu sind völlig analog zu den unter Abschnitt c) beschriebenen.
    • e) Wenn X für ♦-C(=O)-NH-♦♦ steht, worin ♦ und ♦♦ die oben beschriebenen Bedeutungen haben, werden Verbindungen der Formel (VI), in welcher Y für eine Nitrogruppe steht, zunächst zu den entsprechenden Aminen [Y = NH2] reduziert und anschließend mit Verbindungen der Formel (XXII) oder (XXIII) zu den Produkten der Formel (I) umgesetzt (siehe Schema 9). Diese Umsetzung erfolgt im Falle der Carbonsäuren (XXII) in Gegenwart von üblichen Kupplungsreagenzien, wie zum Beispiel 1H-Benzotriazol-1-ol und N-[3-(Dimethylamino)propyl]-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid, und im Falle der Säurechloride (XXIII) direkt in Gegenwart von tertiären Aminbasen wie Triethylamin oder N,N-Diisopropylethylamin. Schema 9: Zweiter Teilschritt von Verfahren A.2 [X = ♦-C(=O)-NH-♦♦; Y = Nitro bzw. Amino]
      Figure 00710002
  • Die Reduktion der Nitrogruppe gelingt zum Beispiel durch katalytische Hydrierung mit Hilfe von Edelmetall-Katalysatoren, wie zum Beispiel Palladium auf Kohle, in inerten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Ethanol, in Gegenwart von Wasserstoff mit einem Druck von 1 bis 50 bar, vorzugsweise von 1 bis 5 bar. Die Reaktion erfolgt typischerweise bei Raumtemperatur. Die anschließende Umsetzung mit den Carbonsäuren (XXII) oder Säurechloriden (XXIII) erfolgt entweder mit Hilfe von Kupplungsreagenzien oder direkt in Gegenwart von tertiären Aminbasen, wie oben bereits beschrieben wurde.
    • f) Wenn X für Sauerstoff steht, können alternativ auch Verbindungen der Formel (XXIV), in welcher Z für eine Abgangsgruppe wie zum Beispiel Chlor, Brom oder Methansulfonat steht, und Verbindungen der Formel (VI), in welcher Y für Hydroxy steht, miteinander umgesetzt werden. Letztere sind beispielsweise über entsprechende Silylether erhältlich (siehe Schema 10). Schema 10: Zweiter Teilschritt von Verfahren A.2 [X = 0; Y = Hydroxy]
      Figure 00720001
  • Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (VI), in welcher Y für einen Silylether steht, zu den freien Hydroxy-Verbindungen der Formel (VI) [Y = OH] erfolgt zum Beispiel durch Behandlung mit einer Fluorid-Quelle wie Tetra-n-butylammoniumfluorid in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen bevorzugt zwischen 0°C und Raumtemperatur. Die anschließende Reaktion mit den Verbindungen der Formel (XXIV) erfolgt in inerten Lösungsmitteln, wie beispielsweise und bevorzugt N,N-Dimethylformamid, in Gegenwart von Basen, wie zum Beispiel Natriumhydrid oder Cäsiumcarbonat, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und +140°C.
    • g) Ein ähnliches Verfahren wie unter f) beschrieben kann angewandt werden, wenn X für NH steht. Die in Schema 9 gezeigten Verbindungen der Formel (VI), in welcher Y für NH2 steht, werden zunächst zum Beispiel mit Di-tert.-butyldicarbonat oder mit Benzyloxycarbonylchlorid in die entsprechenden Carbamate überführt, die dann mit Verbindungen der Formel (XXIV) (siehe Schema 10), in welcher Z für eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom oder Methansulfonat steht, umgesetzt werden. In der abschließenden Reaktion wird die Carbamat-Schutzgruppe wieder entfernt, um so die Produkte der Formel (I) zu erhalten, in der X für NH steht. Die Verfahren zur Einführung und Abspaltung der Carbamat-Schutzgruppen sind in der chemischen Literatur beschrieben und dem Fachmann bekannt. Die Reaktion der Verbindungen der Formel (XXIV) mit den aus Verbindungen der Formel (VI) [Y = NH2] abgeleiteten Carbamaten wird unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt wie unter f) beschrieben.
    • h) Wenn X für eine Bindung steht, der Ring N über ein Ring-Stickstoffatom an den Ring A gebunden ist, der Ring A für einen Pyridinring steht und die Gruppe Y an ein Kohlenstoffatom dieses Pyridinrings gebunden ist, das sich in direkter Nachbarschaft zu dem Pyridin-Stickstoffatom befindet, und Y für Halogen oder ein Sulfonat steht, dann werden Verbindungen der Formel (VI) mit Verbindungen der Formel (XXI), in welcher das angezeigte Wasserstoffatom an ein Stickstoffatom des Ringes N gebunden ist, umgesetzt (siehe Schema 11). Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines Überschusses der Verbindung der Formel (XXI) und gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären Aminbase wie beispielsweise N,N-Diisopropylethylamin. Die Umsetzung findet in Lösungsmitteln wie Diethylenglykoldimethylether oder N-Methylpyrrolidinon statt, oder die tertiäre Aminbase oder die Verbindungen der Formel (XXI) dienen selbst als Lösungsmittel. Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur ausgeführt, vorzugsweise in einem Temperaturbereich zwischen +80°C und +200°C. Reaktionen im oberen Bereich des genannten Temperaturintervalls werden bevorzugt in geschlossenen Druckgefäßen in einem Mikrowellengerät durchgeführt. Schema 11: Zweiter Teilschritt von Verfahren A.2 [X = Bindung; Y = Chlor, Brom, Iod, Mesylat oder Tosylat; Ring N ist über ein Stickstoffatom gebunden]
      Figure 00740001
    • i) Wenn X für eine Bindung steht, der Ring N über ein Ring-Stickstoffatom an den Ring A gebunden ist und die Gruppe Y für Halogen oder ein Sulfonat steht und an ein Kohlenstoffatom eines Pyridinrings A gebunden ist, das sich in beliebiger Position in Relation zu dem Pyridin-Stickstoffatom befindet, oder es sich bei Ring A um einen Phenylring handelt, dann werden die Verbindungen der Formel (VI) und die Verbindungen der Formel (XXI) gemäß Schema 11 in Gegenwart von Palladium-Katalysatoren miteinander umgesetzt. Geeignete Palladium-Quellen sind zum Beispiel Palladium(II)acetat oder Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0). Als Liganden können zum Beispiel 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 1-[2-(Dicyclohexylphosphino)ferrocenyl]ethyldi-tert.-butylphosphin oder Bis(diphenylphosphino)ferrocen verwendet werden. Die Reaktionen erfolgen in Gegenwart von Basen wie zum Beispiel Triethylamin oder Natrium-tert.-butylat. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Toluol, N-Methylpyrrolidinon oder 1,2-Dimethoxyethan. Die Reaktionen werden für gewöhnlich im Temperaturintervall zwischen +60°C und dem jeweiligen Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Im Folgenden werden Reaktionen, die von den Intermediaten des Typs der Formel (VII) (Verfahren A.3, Schema 3) zu den Produkten der Formel (I) führen, in Abhängigkeit von der Natur der Gruppen Y und Z beschrieben. Diese Reaktionen finden entsprechend auch Anwendung in den Verfahren B.3, C.3 und D.3.
    • j) Die Verbindungen der Formel (XXV), in welcher Y für Hydroxy steht, werden zunächst in Verbindungen der Formel (XXVI), in welcher Z für eine Abgangsgruppe wie zum Beispiel Chlor, Brom oder Methansulfonat steht, überführt und anschließend mit Aminen der Formel (XX) zu den Produkten der Formel (I) umgesetzt, in welcher X für die Gruppe ♦-NR6-CH2-♦♦ steht (siehe Schema 12). Schema 12: Letzter Teilschritt von Verfahren A.3 [X = ♦-NR6-CH2-♦♦; Y = Hydroxy; Z = Abgangsgruppe]
      Figure 00750001
  • Die Verbindungen der Formel (XXV), in welcher Y für Hydroxy steht, werden zu Verbindungen der Formel (XXVI) umgewandelt, indem sie zum Beispiel mit Brom in Gegenwart von Triphenylphosphin in geeigneten Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, bei Raumtemperatur zu den entsprechenden Bromiden (XXVI) [Z = Br] umgesetzt werden. Die Umwandlung kann beispielsweise und bevorzugt auch mit Hilfe von Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder Methansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von Basen, wie zum Beispiel Triethylamin oder 2,6-Dimethylpyridin, erfolgen. Diese Reaktionen werden bevorzugt in Dichlormethan oder Tetrahydrofuran bei tiefen Temperaturen von ca. –78°C durchgeführt. Erhalten werden so Verbindungen der Formel (XXVI), in welcher Z für Trifluormethansulfonat (Triflat) bzw. Methansulfonat (Mesylat) steht. Die Verbindungen der Formel (XXVI) werden dann mit Aminen der Formel (XX) zu den Produkten der Formel (I) umgesetzt, indem die Reaktanden beispielsweise in Dichlormethan oder Tetrahydrofuran in Gegenwart von tertiären Aminbasen, wie zum Beispiel Triethylamin oder 2,6-Dimethylpyridin, bei Temperaturen zwischen –78°C und Raumtemperatur umgesetzt werden. Wenn Z für Trifluormethansulfonat oder Methansulfonat steht, kann die Reaktionssequenz ausgehend von Verbindungen der Formel (XXV) [Y = OH] auch als Eintopfverfahren durchgeführt werden.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formeln (II), (III), (IV), (V), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII) und (XXIV) sind entweder kommerziell erhältlich oder als solche in der Literatur beschrieben, oder sie können auf für den Fachmann offensichtlichem Wege analog zu in der Literatur publizierten Methoden hergestellt werden. So lassen sich beispielsweise Verbindungen der Formel (V), in welcher der Ring D für ein 1,2,4-Oxadiazol oder ein 1,3-Oxazol steht, in Analogie zu den oben beschriebenen Verfahrensmethoden B, C und D herstellen, und Verbindungen der Formeln (II), (VIII), (X) und (XI) können analog zu den Verfahrensvarianten A.1, A.2 und A.3 mit den in den Schemata 7–12 beschriebenen Teilschritten erhalten werden.
  • Beispielsweise können erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I-D)
    Figure 00760001
    in welcher die Ringe A und E sowie R1, R2, R3, R4, R5, m, n und p jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
    und
    der Ring N* für einen über ein Ring-Stickstoffatom an den Ring A gebundenen Ring N, welcher wie oben definiert ist, steht,
    dadurch hergestellt werden, dass man ein N'-Hydroxyamidin der Formel (IX)
    Figure 00760002
    in welcher der Ring E sowie R4, R5 und p die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    zunächst entweder
    • [A] mit einer Pyrazolcarbonsäure der Formel (XXVII)
      Figure 00770001
      in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat, zu einem 1,2,4-Oxadiazol-Derivat der Formel (XXVIII)
      Figure 00770002
      in welcher der Ring E sowie R3, R4, R5 und p die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert und dieses dann in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III)
      Figure 00770003
      in welcher der Ring A die oben angegebene Bedeutung hat, Y für Chlor, Brom oder Iod steht und Z für Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht, zu einer Verbindung der Formel (XXIX)
      Figure 00770004
      in welcher die Ringe A und E sowie R3, R4, R5, p und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, alkyliert oder
    • [B] mit einer Pyrazolcarbonsäure der Formel (XXX)
      Figure 00780001
      in welcher der Ring A sowie R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y für Chlor, Brom oder Iod steht, zu der Verbindung der Formel (XXIX)
      Figure 00780002
      in welcher die Ringe A und E sowie R3, R4, R5, p und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert und anschließend die so erhaltene Verbindung der Formel (XXIX) gegebenenfalls in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und/oder einer Base mit einer Verbindung der Formel (XXXI)
      Figure 00780003
      in welcher der Ring N* sowie R1, R2, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und das angezeigte Wasserstoffatom an ein Stickstoffatom des Ringes N* gebunden ist, umsetzt (vgl. hierzu das zuvor beschriebene Verfahren A.2 in Verbindung mit der in Schema 11 dargestellten Variante des zweiten Teilschritts sowie die Verfahren B.1 und B.2 mit den jeweils dort angegebenen Reaktionsparametern).
  • Zahlreiche detaillierte Vorschriften sowie Literaturangaben zur Herstellung der Ausgangsmaterialien befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen hochpotente Inhibitoren des HIF-Regulationsweges dar und weisen eine gute Bioverfügbarkeit nach peroraler Gabe auf.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich aufgrund ihres Wirkprofils insbesondere zur Behandlung von hyperproliferativen Erkrankungen beim Menschen und bei Säugetieren allgemein. Die Verbindungen können die Zellproliferation und Zellteilung hemmen, blockieren, verringern oder senken und andererseits die Apoptose verstärken.
  • Zu den hyperproliferativen Erkrankungen, zu deren Behandlung die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden können, zählen unter anderem Psoriasis, Keloide, Narbenbildungen und andere proliferative Erkrankungen der Haut, benigne Erkrankungen wie die benigne Prostatahyperplasie (BPH), sowie insbesondere die Gruppe der Tumorerkrankungen. Hierunter werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung insbesondere die folgenden Erkrankungen verstanden, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein: Brustkarzinome und Brusttumore (ductale und lobuläre Formen, auch in situ), Atemwegstumore (kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Karzinom, Bronchialkarzinom), Hirntumore (z. B. des Hirnstamms und des Hypothalamus, Astrocytoma, Medulloblastoma, Ependymoma sowie neuro-ectodermale und pineale Tumore), Tumore der Verdauungsorgane (Speiseröhre, Magen, Gallenblase, Dünndarm, Dickdarm, Rektum), Lebertumore (u. a. hepatozelluläres Karzinom, Cholangiokarzinom und gemischt-hepatozelluläres Cholangiokarzinom), Tumore des Kopf- und Halsbereiches (Larynx, Hypopharynx, Nasopharynx, Oropharynx, Lippen und Mundhöhle), Hauttumore (Plattenepithelkarzinom, Kaposi-Sarkom, malignes Melanom, Merkelzell-Hautkrebs und nicht-melanomartiger Hautkrebs), Tumore der Weichteile (u. a. Weichteilsarkome, Osteosarkome, maligne fibröse Histiozytome, Lymphosarkome und Rhabdomyosarkome), Tumore der Augen (u. a. intraokuläres Melanom und Retinoblastom), Tumore der endokrinen und exokrinen Drüsen (z. B. thyroide und parathyroide Drüsen, Bauchspeicheldrüse und Speicheldrüse), Tumore des Harntrakts (Blasen-, Penis-, Nieren-, Nierenbecken- und Harnleitertumore) sowie Tumore der reproduktiven Organe (Endometrium-, Zervix-, Ovarial-, Vaginal-, Vulva- und Uteruskarzinome der Frau sowie Prostata- und Hodenkarzinome des Mannes). Dazu gehören auch proliferative Bluterkrankungen in solider Form und als zirkulierende Blutzellen, wie Lymphome, Leukämien und myeloproliferative Erkrankungen, z. B. akute myeloide, akute lymphoblastische, chronisch-lymphozytische, chronisch-myelogene und Haarzell-Leukämie, sowie AIDS-korrelierte Lymphome, Hodgkin-Lymphome, Non-Hodgkin-Lymphome, kutane T-Zell-Lymphome, Burkitt-Lymphome und Lymphome im zentralen Nervensystem.
  • Diese gut beschriebenen Krankheiten des Menschen können mit vergleichbarer Ätiologie auch in anderen Säugetieren vorkommen und dort mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden.
  • Der Begriff ”Behandlung” oder ”behandeln” wird im Rahmen dieser Erfindung konventionell verwendet und bedeutet die Versorgung, Pflege und Betreuung eines Patienten mit dem Ziel, eine Krankheit oder gesundheitliche Abweichung zu bekämpfen, zu verringern, abzuschwächen oder zu erleichtern und die Lebensbedingungen zu verbessern, die durch diese Krankheit beeinträchtigt werden, wie beispielsweise bei einer Krebserkrankung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Modulatoren des HIF-Regulationsweges und eignen sich daher auch zur Behandlung von Erkrankungen, welche mit einer schädlichen Expression des HIF-Transkriptionsfaktors assoziiert sind. Dies betrifft insbesondere die Transkriptionsfaktoren HIF-1α und HIF-2α. Der Begriff ”schädliche Expression von HIF” bedeutet hierbei ein nicht-normal-physiologisches Vorhandensein von HIF-Protein. Dies kann bedingt sein durch übermäßige Synthese des Proteins (mRNA- oder translationsbedingt), durch verringerten Abbau oder durch unzureichende Gegenregulation bei der Funktion des Transkriptionsfaktors.
  • HIF-1α und HIF-2α regulieren mehr als 100 Gene. Dies betrifft Proteine, die bei der Angiogenese eine Rolle spielen und daher direkt tumorrelevant sind, und auch solche, die den Glukose-, Aminosäure- und Lipid-Stoffwechsel sowie Zellmigration, Metastase und DNA-Reparatur beeinflussen oder durch Unterdrückung der Apoptose das Überleben der Tumorzellen verbessern. Andere wirken eher indirekt über die Hemmung der Immunreaktion und Hochregulierung von angiogenen Faktoren in Entzündungszellen. Eine wichtige Rolle spielt HIF auch bei den Stammzellen, hier insbesondere den Tumorstammzellen, von denen berichtet wird, dass sie erhöhte HIF-Spiegel aufweisen. Durch die Hemmung des HIF-Regulationsweges durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden damit auch Tumorstammzellen therapeutisch beeinflusst, die keine hohe Proliferationsrate aufweisen und daher von zytotoxischen Substanzen nur unzureichend betroffen sind (vgl. Semenza, 2007; Weidemann und Johnson, 2008).
  • Veränderungen des Zellmetabolismus durch HIF sind nicht exklusiv für Tumore, sondern treten auch bei anderen hypoxischen pathophysiologischen Prozessen auf, mögen sie chronisch oder transient sein. HIF-Inhibitoren – wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung – sind in solchen Zusammenhängen therapeutisch hilfreich, in denen beispielsweise durch eine Adaptation von Zellen an hypoxische Situationen zusätzlicher Schaden entsteht, da geschädigte Zellen, wenn sie nicht wie vorgesehen funktionieren, weitere Schäden hervorrufen können. Ein Beispiel hierfür ist die Bildung von epileptischen Herden in partiell zerstörtem Gewebe nach Schlaganfällen. Ähnliches findet man bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wenn als Folge von thromboembolischen Ereignissen, Entzündungen, Verwundungen, Intoxikationen oder anderen Ursachen ischämische Prozesse im Herzen oder im Gehirn auftreten. Diese können zu Schäden führen wie einem lokal verlangsamten Aktionspotential, welches seinerseits Arrhythmien oder ein chronisches Herzversagen nach sich ziehen kann. In transienter Form, z. B. durch Apnoe, kann es unter Umständen zu einer essentiellen Blutdruckerhöhung kommen, was zu bekannten Folgeerkrankungen wie beispielsweise Schlaganfall und Herzinfarkt führen kann.
  • Die Hemmung des HIF-Regulationsweges, wie sie durch die erfindungsgemäßen Verbindungen erreicht wird, kann daher auch bei Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, Arrhythmie, Herzinfarkt, Apnoe-induzierte Hypertonie, pulmonale Hypertonie, Transplantationsischämie, Reperfusionsschäden, Schlaganfall und Makuladegeneration sowie zur Wiedergewinnung der Nervenfunktion nach traumatischer Schädigung oder Durchtrennung hilfreich sein.
  • Da HIF einer der Faktoren ist, welche den Übergang von einem epithelialen zu einem mesenchymalen Zelltyp steuern, was im Speziellen für die Lunge und die Niere von Bedeutung ist, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden, um mit HIF assoziierte Fibrosen von Lunge und Niere zu verhindern oder einzudämmen.
  • Weitere Erkrankungen, zu deren Behandlung die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, sind entzündliche Gelenkerkrankungen, wie verschiedene Formen der Arthritis, sowie entzündliche Darmerkrankungen, wie beispielsweise Morbus Crohn.
  • Die Chugwash-Polyzythämie wird durch HIF-2α-Aktivität während der Erythropoese unter anderem in der Milz vermittelt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, als Hemmstoffe des HIF-Regulationsweges, sind daher auch geeignet, hier die exzessive Erytlrozytenbildung zu unterdrücken und damit die Auswirkungen dieser Erkrankung zu milder.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ferner verwendet werden zur Behandlung von Erkrankungen, die mit exzessiver oder anormaler Angiogenese verbunden sind. Dazu gehören unter anderem diabetische Retinopathie, ischämische Retinalvenenocclusion und Retinopathie bei Frühgeburt (vgl. Aiello et al., 1994; Peer et al., 1995), altersabhängige Makuladegeneration (AMD; vgl. Lopez et al., 1996), neovaskuläres Glaukom, Psoriasis, retrolentale Fibroplasie, Angiofibrom, Entzündung, rheumatische Arthritis (RA), Restenose, in-stent-Restenose sowie Restenose nach Gefäßimplantation.
  • Eine gesteigerte Blutversorgung ist außerdem mit kanzerösem, neoplastischem Gewebe assoziiert und führt hier zu einem beschleunigten Tumorwachstum. Zudem erleichtert das Wachstum neuer Blut- und Lymphgefäße die Bildung von Metastasen und damit die Verbreitung des Tumors. Neue Lymph- und Blutgefäße sind auch schädlich für Allografts in immunprivilegierten Geweben, wie dem Auge, was zum Beispiel die Anfülligkeit für Abstoßungsreaktionen erhöht. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können daher auch eingesetzt werden, um eine der vorgenannten Erkrankungen zu therapieren, z. B. durch eine Hemmung des Wachstums oder eine Verringerung der Anzahl von Blutgefäßen. Dies kann über eine Hemmung der Endothelzellproliferation oder andere Mechanismen zur Verhinderung oder Abschwächung der Gefäßbildung und über eine Reduktion von neoplastischen Zellen durch Apoptose erreicht werden.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Beispielsweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit bekannten anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist deshalb besonders angezeigt, da hypoxische Regionen eines Tumors nur wenig auf die genannten konventionellen Therapien ansprechen, wohingegen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung insbesondere dort ihre Aktivität entfalten.
  • Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt:
    Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Altretamin, Aminoglutethimid, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Aranesp, Arglabin, Arsentrioxid, Aromasin, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bestatin, Betamethason-Acetat, Betamethason-Natriumphosphat, Bexaroten, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Busulfan, Calcitonin, Campath, Capecitabin, Carboplatin, Casodex, Cefeson, Celmoleukin, Cerubidin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan, Diethylstilbestrol, Diflucan, Docetaxel, Doxifluridin, Doxorubicin, Dronabinol, DW-166HC, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Eptaplatin, Ergamisol, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure, Etopophos, Etoposid, Fadrozol, Farston, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil (5-FU), Fluoxymesteron, Flutamid, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Granisetron-Hydrochlorid, Histrelin, Hycamtin, Hydrocorton, erythro-Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Interferon-alpha, Interferon-alpha-2, Interferon-alpha-2α, Interferon-alpha-2β, Interferon-alpha-n1, Interferon-alpha-n3, Interferon-beta, Interferon-gamma-1α, Interleukin-2, Intron A, Iressa, Irinotecan, Kytril, Lentinan-Sulfat, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid-Acetat, Levamisol, Levofolinsäure-Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Lomustin, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, Myocet, Nedaplatin, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilutamid, Nolvadex, NSC-631570, OCT-43, Octreotid, Ondansetron-Hydrochlorid, Orapred, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pentostatin, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plicamycin, Porfimer-Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, Raltitrexed, Rebif, Rhenium-186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romurtid, Salagen, Sandostatin, Sargramostim, Semustin, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Streptozocin, Strontium-89-chlorid, Synthroid, Tamoxifen, Tamsulosin, Tasonermin, Tastolacton, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiludronsäure, Topotecan, Toremifen, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin-Acetat, Triptorelin-Pamoat, UFT, Uridin, Valrubicin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Virulizin, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran; ABI-007, Acolbifen, Actimmun, Affinitak, Aminopterin, Arzoxifen, Asoprisnil, Atamestan, Atrasentan, Avastin, BAY 43-9006 (Sorafenib), CCI-779, CDC-501, Celebrex, Cetuximab, Crisnatol, Cyproteron-Acetat, Decitabin, DN-101, Doxorubicin-MTC, dSLIM, Dutasterid, Edotecarin, Eflornithin, Exatecan, Fenretinid, Histamin-Dihydrochlorid, Histrelin-Hydrogel-Implant, Holmium-166-DOTMP, Ibandronsäure, Interferon-gamma, Intron-PEG, Ixabepilon, Keyhole Limpet-Hemocyanin, L-651582, Lanreotid, Lasofoxifen, Libra, Lonafarnib, Miproxifen, Minodronat, MS-209, liposomales MTP-PE, MX-6, Nafarelin, Nemorubicin, Neovastat, Nolatrexed, Oblimersen, Onko-TCS, Osidem, Paclitaxel-Polyglutamat, Pamidronat-Dinatrium, PN-401, QS-21, Quazepam, R-1549, Raloxifen, Ranpirnas, 13-cis-Retinsäure, Satraplatin, Seocalcitol, T-138067, Tarceva, Taxoprexin, Thymosin-alpha-1, Tiazofurin, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toremifen, TransMID-107R, Valspodar, Vapreotid, Vatalanib, Verteporfin, Vinflunin, Z-100, Zoledronsäure, sowie Kombinationen hiervon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit anti-hyperproliferativen Agentien kombiniert werden, welche beispielhaft – ohne dass diese Aufzählung abschließend wäre – sein können:
    Aminoglutethimid, L-Asparaginase, Azathioprin, 5-Azacytidin, Bleomycin, Busulfan, Camptothecin, Carboplatin, Carmustin, Chlorambucil, Cisplatin, Colaspase, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Daunorubicin, Diethylstilbestrol, 2',2'-Difluordeoxycytidin, Docetaxel, Doxorubicin (Adriamycin), Epirubicin, Epothilon und seine Derivate, erythro-Hydroxynonyladenin, Ethinylestradiol, Etoposid, Fludarabin-Phosphat, 5-Fluordeoxyuridin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil, Fluoxymesteron, Flutamid, Hexamethylmelamin, Hydroxyharnstoff, Hydroxyprogesteron-Caproat, Idarubicin, Ifosfamid, Interferon, Irinotecan, Leucovorin, Lomustin, Mechlorethamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Paclitaxel, Pentostatin, N-Phosphonoacetyl-L-aspartat (PALA), Plicamycin, Prednisolon, Prednison, Procarbazin, Raloxifen, Semustin, Streptozocin, Tamoxifen, Teniposid, Testosteron-Propionat, Thioguanin, Thiotepa, Topotecan, Trimethylmelamin, Uridin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin und Vinorelbin.
  • In viel versprechender Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit biologischen Therapeutika wie Antikörpern (z. B. Avastin, Rituxan, Erbitux, Herceptin) und rekombinanten Proteinen kombinieren, welche additiv oder synergistisch die Effekte der Hemmung der HIF-Signalwegsübertragung verstärken.
  • Inhibitoren des HIF-Regulationsweges wie die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen, gegen die Angiogenese gerichteten Therapien positive Effekte erzielen, wie zum Beispiel mit Avastin, Axitinib, DAST, Recentin, Sorafenib oder Sunitinib. Kombinationen mit Inhibitoren des Proteasoms und von mTOR sowie Antihormone und steroidale metabolische Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils besonders geeignet.
  • Generell können mit der Kombination von Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agentien folgende Ziele verfolgt werden:
    • • eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff
    • • die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;
    • • die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;
    • • die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
    • • das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;
    • • eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.
  • Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z. B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z. B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z. B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u. a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
  • A. Beispiele
  • Abkürzungen und Akronyme:
    • abs.
      absolut
      aq.
      wässrig
      Boc
      tert.-Butoxycarbonyl
      Bsp.
      Beispiel
      Bu
      Butyl
      ca.
      circa, ungefähr
      CI
      chemische Ionisation (bei MS)
      d
      Dublett (bei NMR)
      d
      Tag(e)
      DC
      Dünnschichtchromatographie
      DCI
      direkte chemische Ionisation (bei MS)
      dd
      Dublett von Dublett (bei NMR)
      DMAP
      4-N,N-Dimethylaminopyridin
      DME
      1,2-Dimethoxyethan
      DMF
      Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      dt
      Dublett von Triplett (bei NMR)
      d. Th.
      der Theorie (bei chemischer Ausbeute)
      EDC
      N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
      ee
      Enantiomerenüberschuss
      EI
      Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
      eq.
      Äquivalent(e)
      ESI
      Elektrospray-Ionisation (bei MS)
      Et
      Ethyl
      GC
      Gaschromatographie
      h
      Stunde(n)
      HOBt
      1-Hydroxy-1H-benzotriazol-Hydrat
      HPLC
      Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
      1Pr
      Isopropyl
      LC-MS
      Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
      m
      Multiplett (bei NMR)
      min
      Minute(n)
      MPLC
      Mitteldruckflüssigchromatographie (über Kieselgel; auch ”flash-Chromatographie” genannt)
      MS
      Massenspektrometrie
      NMP
      N-Methyl-2-pyrrolidon
      NMR
      Kernresonanzspektrometrie
      Pd/C
      Palladium auf Aktivkohle
      PEG
      Polyethylenglykol
      Pr
      Propyl
      quart
      Quartett (bei NMR)
      quint
      Quintett (bei NMR)
      Rf
      Retentionsindex (bei DC)
      RT
      Raumtemperatur
      Rt
      Retentionszeit (bei HPLC)
      s
      Singulett (bei NMR)
      sept
      Septett (bei NMR)
      t
      Triplett (bei NMR)
      tBu
      tert.-Butyl
      TFA
      Trifluoressigsäure
      THF
      Tetrahydrofuran
      UV
      Ultraviolett-Spektrometrie
      v/v
      Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)
      zus.
      zusammen
  • HPLC-Methoden:
  • Methode A
    • Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig)/L Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV Detektion: 210 nm.
  • Methode B
    • Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm × 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig)/L Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • LC/MS-Methoden:
  • Methode C
    • Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ, 30 mm × 3.00 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode D
    • Gerätetyp MS: Waters Micromass Quattro Micro; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ, 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A → 5.00 min 100% A; Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode E
    • Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waten Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100 A Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode F
    • Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ, 50 mm × 1 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode G
    • Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ, 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode H
    • Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100 A Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.1 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208–400 nm.
  • Methode I
    • Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μm, 50 mm × 1 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; Fluss: 0.40 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210–400 nm.
  • Methode J
    • Instrument MS: Waters ZQ 2000; Instrument HPLC: Agilent 1100, 2-Säulen-Schaltung; Autosampler: HTC PAL; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm × 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 95% A → 1.8 min 25% A → 1.9 min 10% A → 2.0 min 5% A → 3.2 min 5% A → 3.21 min 100% A → 3.35 min 100% A; Ofen: 40°C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode K
    • Instrument MS: Waters SQD; Instrument HPLC: Waters UPLC; Säule: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 mm × 2.1 mm, 1.8 μm; Eluent A: Wasser + 0.025% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.025% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 98% A → 0.9 min 25% A → 1.0 min 5% A → 1.4 min 5% A → 1.41 min 98% A → 1.5 min 98% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: DAD, 210 nm.
  • GC/MS-Methoden:
  • Methode L
    • Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m × 200 μm × 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Inlet: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min → 310°C (3 min halten).
  • Methode M
    • Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m × 200 μm × 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Inlet: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min → 310°C (12 min halten).
  • präparative HPLC-Methoden:
  • Methode N
    • Säule: GROM-SIL 120 ODS-4 HE, 10 μm, 250 mm × 30 mm; Laufmittel und Gradientenprogramm: Acetonitril/0.1% aq. Ameisensäure 10:90 (0–3 min), Acetonitril/0.1% aq. Ameisensäure 10:90 → 95:5 (3–27 min), Acetonitril/0.1% aq. Ameisensäure 95:5 (27–34 min), Acetonitril/0.1% aq. Ameisensäure 10:90 (34–38 min); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: 22°C; UV-Detektion: 254 nm.
  • Methode O
    • Säule: Reprosil C18, 10 μm, 250 mm × 30 mm; Laufmittel und Gradientenprogramm: Acetonitril/0.1% aq. Trifluoressigsäure 10:90 (0–2 min), Acetonitril/0.1% aq. Trfluoressigsäure 10:90 → 90:10 (2–23 min), Acetonitril/0.1% aq. Trifluoressigsäure 90:10 (23–28 min), Acetonitril/0.1% aq. Trifluoressigsäure 10:90 (28–30 min); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: 22°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode P
    • Säule: Reprosil C18, 10 μm, 250 mm × 30 mm; Laufmittel und Gradientenprogramm: Acetonitril/0.1% aq. Ammoniak 20:80 (0–3 min), Acetonitril/0.1% aq. Ammoniak 20:80 → 98:2 (3–35 min), Acetonitril/0.1% aq. Ammoniak 98:2 (35–40 min); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: 22°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • LC/MS-Methode:
  • Methode O
    • Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Serie; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ, 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 L Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 L Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.1 min 100% A (Fluss 2.5 ml/min); Ofen: 55°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist und die nicht kommerziell erhältlich waren oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist.
  • Ausgangsverbindungen und Intermediate:
  • Beispiel 1A
  • N'-Hydroxy-4-(1,1,1-trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 00940001
  • Schritt 1: 2-(4-Bromphenyl)-1,1,1-trifluorpropan-2-ol
    Figure 00940002
  • Zunächst wurde eine Suspension von Dichlor(dimethyl)titan in einem Heptan/Dichlormethan-Gemisch wie folgt hergestellt: Man kühlte 100 ml (100 mmol) einer 1 M Lösung von Titantetrachlorid in Dichlormethan auf –30°C, tropfte 100 ml (100 mmol) einer 1 M Lösung von Dimethylzink in Heptan hinzu und rührte 30 min bei –30°C nach. Anschließend wurde diese Suspension auf –40°C abgekühlt und eine Lösung von 10 g (39.5 mmol) 1-(4-Bromphenyl)-2,2,2-trifluorethanon in 50 ml Dichlormethan hinzugegeben. Man rührte 5 min bei –40°C nach, ließ dann die Temperatur auf RT kommen und rührte weitere 2 h bei RT. Unter Eiskühlung ließ man langsam 50 ml Wasser hunzutropfen und verdünnte anschließend mit weiteren 300 ml Wasser. Man extrahierte zweimal mit Dichlormethan, wusch die vereinigten Dichlormethan-Phasen einmal mit Wasser, trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 85:15). Es wurden 10.5 g (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, wobei laut 1H-NMR noch Reste von Lösungsmittel enthalten waren.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.52 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 1.76 (s, 3H).
    LC/MS (Methode C, ESIpos): Rt = 2.27 min, m/z = 268 [M+H]+.
  • Schritt 2: 2-(4-Bromphenyl)-1,1,1-trifluorpropan-2-ylmethansulfonat
    Figure 00950001
  • Man legte 3.12 g (78.05 mmol, 60%ig in Mineralöl) Natriumhydrid in 45 ml THF unter Argon vor und tropfte eine Lösung von 10.5 g (39.03 mmol) der in Beispiel 1A/Schritt 1 erhaltenen Verbindung in 20 ml THF bei RT hinzu. Nachdem man 1 h bei RT und 30 min bei 40°C gerührt hatte, wurde eine Lösung von 8.94 g (78.05 mmol) Methansulfonylchlorid in 45 ml THF hinzugetropft und das Reaktionsgemisch weitere 60 min bei 40°C gerührt. Anschließend tropfte man langsam 50 ml Wasser zum Gemisch hinzu, verdünnte mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat Lösung und extrahierte zweimal mit Ethylacetat. Man trocknete die vereinigten Ethylacetat Phasen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Der Rückstand wurde in Hexan verrührt und der erhaltene Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 12.4 g (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.32 min, m/z = 364 [M+NH4]+. Schritt 3: 1-Brom-4-(1,1,1-trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzol
    Figure 00950002
  • Man legte 12.4 g (35.72 mmol) der in Beispiel 1A/Schritt 2 erhaltenen Verbindung in 250 ml Dichlormethan vor und kühlte auf 0°C ab. Dann tropfte man langsam unter Rühren 35.7 ml (71.44 mmol) einer 2 M Lösung von Trimethylaluminium bei 0°C hinzu, ließ das Gemisch anschließend auf RT kommen und rührte weitere 1.5 h bei RT nach. Zu dem Gemisch tropfte man langsam 120 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und danach 40 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung hinzu. Man filtrierte über Kieselgur und wusch das Kieselgur zweimal mit Dichlormethan nach. Man wusch die vereinigten Dichlormethan-Phasen einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Es wurden 8.69 g (87% d. Th.) der Titelverbindung in 95%-iger Reinheit erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.49 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 1.55 (s, 6H).
    LC/MS (Methode E, ESIpos): Rt = 2.54 min, keine Ionisierung.
    GC/MS (Methode L, EI): Rt = 3.48 min, m/z = 266 [M]+. Schritt 4: 4-(1,1,1-Trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzolcarbonitril
    Figure 00960001
  • Man legte 3.34 g (12.50 mmol) der in Beispiel 1A/Schritt 3 erhaltenen Verbindung in 2.5 ml entgastem DMF unter Argon vor, gab 881 mg (7.50 mmol) Zinkcyanid sowie 867 mg (0.75 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) hinzu und rührte über Nacht bei 80°C. Nach Abkühlen auf RT verdünnte man das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und filtrierte feste Bestandteile ab. Das Filtrat wurde zweimal mit 2 N wässriger Ammoniak-Lösung und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 85:15). Es wurden 2.08 g (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 1.60 (s, 6H).
    GC/MS (Methode L, EI): Rt = 3.83 min, m/z = 213 [M]+. Schritt 5: N'-Hydroxy-4-(1,1,1-trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 00960002
  • Ein Gemisch aus 2.40 g (11.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A/Schritt 4, 1.72 g (24.77 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid und 3.45 ml (24.77 mmol) Triethylamin in 60 ml Ethanol wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man versetzte den Rückstand mit Ethylacetat und filtrierte den vorhandenen Feststoff ab. Die Ethylacetat-Lösung wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das erhaltene Öl mit Petrolether verrieben. Nach Absaugen des resultierenden Feststoffs und Trocknen im Hochvakuum wurden 2.65 g (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.0 (s, breit, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 4.88 (s, breit, 2H), 1.60 (s, 6H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 247 [M+H]+.
  • Beispiel 2A
  • 4-(2-Fluorpropan-2-yl)-N-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 00970001
  • Schritt 1: 4-(2-Fluorpropan-2-yl)benzolcarbonitril
    Figure 00970002
  • Zu einer Lösung von 1.00 g (6.20 mmol) 4-(2-Hydroxypropan-2-yl)benzolcarbonitril [erhalten aus 4-(Propan-2-yl)benzolcarbonitril gemäß J. L. Tucker et al., Synth. Comm. 2006, 36 (15), 2145–2155] in 20 ml Dichlormethan wurden 1.20 g (7.44 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) bei einer Temperatur von 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt und danach mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 95:5). Es wurden 675 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.57 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.12 min, m/z = 163 [M+H]+. Schritt 2: 4-(2-Fluorpropan-2-yl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 00980001
  • Nach dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 675 mg (4.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A/Schritt 1 756 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.62 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.89 (s, breit, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 197 [M+H]+.
  • Beispiel 3A
  • N'-Hydroxy-4-[(triflurmethyl)sulfonyl]benzolcarboximidamid
    Figure 00980002
  • Nach dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 4.60 g (19.56 mmol) 4-[(Trifluormethyl)sulfonyl]benzolcarbonitril [W. Su, Tetrahedron. Lett. 1994, 35 (28), 4955–4958] 5.08 g (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.26 (s, 1H), 8.13 (dd, 4H), 6.12 (s, 2H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.57 min, m/z = 269 [M+H]+.
  • Beispiel 4A
  • N'-Hydroxy-4-(3-methyloxetan-3-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 00990001
  • Schritt 1: [4-(Dibenzylamino)phenyl]boronsäure
    Figure 00990002
  • Unter inerten Bedingungen wurde eine Lösung von 6.0 g (17.03 mmol) N,N-Dibenzyl-4-bromanilin [T. Saitoh et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127 (27), 9696–9697] in einem Gemisch aus 75 ml wasserfreiem Diethylether und 75 ml wasserfreiem THF vorgelegt. Bei –78°C wurde diese Lösung tropfenweise mit 13.9 ml (22.14 mmol) einer 1.6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde 60 min bei –78°C gerührt, bevor bei derselben Temperatur 6.3 ml (27.25 mmol) Borsäuretriisopropylester zugetropft wurden. Nach weiteren 15 min bei –78°C ließ man das Reaktionsgemisch auf RT kommen. Nach 3 h Rühren bei RT wurden 18 ml 2 M Salzsäure hinzugefügt und das resultierende Gemisch 20 min intensiv bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit ca. 200 ml Wasser wurde dreimal mit je ca. 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand wurde mit einem Gemisch aus 50 ml tert.-Butylmethylether und 50 ml Pentan verrieben. Nach Absaugen des resultierenden Feststoffs und Trocknen im Hochvakuum wurden 3.91 g (72% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.32-7.30 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 6H), 6.66 (d, 2H), 4.70 (s, 4H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.35 min.
    MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]+.
  • Schritt 2: Ethyl-{3-[4-(dibenzylamino)phenyl]oxetan-3-yl}acetat
    Figure 01000001
  • Eine Lösung von 304 mg (0.616 mmol) (1,5-Cyclooctadien)rhodium(I)chlorid-Dimer in 30 ml 1,4-Dioxan wurde mit 10.7 ml (16.0 mmol) einer 1.5 M Kalilauge versetzt. Nacheinander wurden dann Lösungen von 1.75 g (12.31 mmol) Ethyl-oxetan-3-ylidenacetat [G. Wuitschik et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45 (46), 7736–7739] in 1 ml 1,4-Dioxan und 3.91 g (12.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A/Schritt 1 in 60 ml 1,4-Dioxan hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit ca. 200 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je ca. 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 5:1). Es wurden 3.51 g (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.33-7.30 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 6H), 6.97 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 4.94 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 4.62 (s, 4H), 4.00 (quart, 2H), 3.04 (s, 2H), 1.11 (t, 3H).
    LC/MS (Methode E, ESIpos): Rt = 2.57 min, m/z = 416 [M+H]+. Schritt 3: 2-{3-[4-(Dibenzylamino)phenyl]oxetan-3-yl}ethanol
    Figure 01000002
  • Unter inerten Bedingungen und bei einer Temperatur von 0°C wurde eine Lösung von 2.90 g (6.98 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A/Schritt 2 in 145 ml wasserfreiem THF tropfenweise mit 4.9 ml (4.88 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Nach beendetem Zutropfen wurde das Reaktionsgemisch 1.5 h bei 0°C gerührt. Anschließend wurden 2 g Kieselgur und 2 ml Wasser vorsichtig hinzugefügt. Das heterogene Gemisch wurde über ein Papierfilter abgesaugt. Das Filtrat wurde mit ca. 250 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je ca. 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1). Es wurden 2.34 g (87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.36-7.31 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 6H), 6.88 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 4.93 (d, 2H), 4.71 (d, 2H), 4.63 (s, 4H), 3.55 (quart, 2H), 2.29 (t, 2H), 1.12 (t, 1H).
    HPLC (Methode B): Rt = 3.98 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 374 [M+H]+.
    LC/MS (Methode E. ESIpos): Rt = 2.15 min, m/z = 374 [M+H]+ Schritt 4: {3-[4-(Dibenzylamino)phenyl]oxetan-3-yl}acetaldehyd
    Figure 01010001
  • Unter inerten Bedingungen wurde eine Lösung von 496 μl (5.68 mmol) Oxalylchlorid in 5 ml wasserfreiem Dichlormethan bei –78°C tropfenweise mit 807 μl wasserfreiem DMSO versetzt. Nach 20 min wurde bei derselben Temperatur eine Lösung von 1.93 g (5.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A/Schritt 3 in 5 ml wasserfreiem Dichlormethan langsam zugetropft. Nach 60 min Rühren bei –78°C wurden 3.7 ml (26.87 mmol) wasserfreies Triethylamin zugetropft. Nach weiteren 10 min bei dieser Temperatur ließ man das Reaktionsgemisch auf RT erwärmen. Anschließend wurde das Gemisch in einen mit Kieselgel gefüllten Saugfilter gegeben, und es wurde zunächst mit Cyclohexan und dann mit Cyclohexan/Ethylacetat 7:1 → 1:1 eluiert. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Es wurde nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden 1.81 g (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 9.69 (t, 1H), 7.34-7.31 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 6H), 6.97 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 5.00 (d, 2H), 4.72 (d, 2H), 4.63 (s, 4H), 3.18 (d, 2H).
    HPLC (Methode B): Rt = 4.61 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 372 [M+H]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.43 min, m/z = 372 [M+H]+ Schritt 5. N,N-Dibenzyl-4-(3-methyloxetan-3-yl)anilin
    Figure 01020001
  • Unter inerten Bedingungen wurde eine Lösung von 1.81 g (4.87 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A/Schritt 4 und 13.57 g (14.62 mmol) Tris(triphenylphosphin)rhodium(I)chlorid in 240 ml Toluol eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde von unlöslichen Bestandteilen abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 5:1). Es wurden 1.36 g (73% d. Th., ca. 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.35-7.31 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 6H), 7.07 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 4.90 (d, 2H), 4.64 (s, 4H), 4.55 (d, 2H), 1.96 (s, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.55 min, m/z = 344 [M+H]+.
  • Schritt 6: 4-(3-Methyloxetan-3-yl)anilin
    Figure 01030001
  • In einer Durchfluss-Hydrierapparatur (”H-Cube” der Firma ThalesNano, Budapest, Ungarn) wurde eine Lösung von 1.35 g (3.93 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A/Schritt 5 in 135 ml Ethanol hydriert (Bedingungen: 10% Pd/C-Katalysator, ”full H2”-Modus, 1 ml/min, 50°C). Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde das Rohprodukt mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 4:1 → 2:1). Es wurden 386 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.03 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 4.92 (d, 2H), 4.58 (d, 2H), 3.63 (s, breit, 2H), 1.69 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 0.77 min, m/z = 164 [M+H]+. Schritt 7: 4-(3-Methyloxetan-3-yl)benzolcarbonitril
    Figure 01030002
  • Eine Lösung von 375 mg (2.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A/Schritt 6 in 17 ml Wasser wurde bei 0°C zunächst mit 1.7 ml (20.7 mmol) konzentrierter Salzsäure und dann tropfenweise mit einer Lösung von 159 mg (2.30 mmol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt. Es wurde 30 min bei 0°C gerührt, bevor 1.1 g (10.3 mmol) festes Natriumcarbonat portionsweise zugesetzt wurden. Die so erhaltene Lösung wurde bei 0°C zu einer Lösung von 257 mg (2.87 mmol) Kupfer(I)cyanid und 464 mg (7.12 mmol) Kaliumcyanid in 16 ml Toluol/Wasser (2:1) getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt. Anschließend ließ man das Gemisch auf RT erwärmen. Die organische Phase wurde danach abgetrennt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nachdem das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgetrennt worden war, wurde das Rohprodukt mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 2:1). Es wurden 390 mg (83% d. Th., 84% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.66 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 4.92 (d, 2H), 4.68 (d, 2H), 1.73 (s, 3H).
    GC/MS (Methode L, EIpos): Rt = 5.45 min, m/z = 173 (M)+. Schritt 8: N'-Hydroxy-4-(3-methyloxetan-3-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 01040001
  • Nach dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 375 mg (1.83 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A/Schritt 7 297 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.59 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 5.79 (s, breit, 2H), 4.80 (d, 2H), 4.53 (d, 2H), 1.62 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 2.74 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 207 [M+H]+.
  • Beispiel 5A
  • 4-(3-Fluoroxetan-3-yl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 01040002
  • Schritt 1: 4-(3-Hydroxyoxetan-3-yl)benzolcarbonitril
    Figure 01050001
  • Unter inerten Bedingungen wurde bei –40°C eine Lösung von 5.0 g (21.8 mmol) 4-Iodbenzonitril in 100 ml wasserfreiem THF tropfenweise mit 11 ml (21.8 mmol) einer 2 M Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid in Diethylether versetzt. Nachdem das Gemisch 1.5 h bei derselben Temperatur gerührt worden war, wurde es auf –78°C heruntergekühlt und mit Hilfe einer Kanüle zu einer ebenfalls auf –78°C gekühlten Lösung von 2.95 g (32.7 mmol, 80% in Dichlormethan) 3-Oxooxetan [G. Wuitschik et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45 (46), 7736–7739] in 100 ml wasserfreiem THF langsam hinzugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch zunächst 10 min bei –78°C, dann 2 h bei 0°C und schließlich 30 min bei RT gerührt. Es wurde dann mit einigen ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je ca. 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kristallisation aus Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 gereinigt. Es wurden 2.42 g (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.88 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.79 (d, 2H), 4.65 (d, 2H).
    HPLC (Methode A): Rt = 3.09 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 193 [M+NH4]+ Schritt 2: 4-(3-Fluoroxetan-3-yl)benzolcarbonitril
    Figure 01050002
  • Unter inerten Bedingungen wurde bei –78°C eine Suspension von 600 mg (3.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A/Schritt 1 in 55 ml Dichlormethan tropfenweise mit einer Lösung von 662 mg (4.11 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) in 5 ml Dichlormethan versetzt. Nach 30 min bei –78°C wurde das Reaktionsgemisch mit Hilfe eines Eis/Wasser-Bades sehr schnell auf –20°C erwärmt. Nach ca. 30 Sekunden wurden 20 ml 1 M Natronlauge zugesetzt, und man ließ das Gemisch auf RT erwärmen. Nach Verdünnen mit 150 ml Wasser wurde dreimal mit je ca. 50 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 8:1). Es wurden 495 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.76 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 5.15 (dd, 2H), 4.81 (dd, 2H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.59 min, m/z = 178 [M+H]+. Schritt 3: 4-(3-Fluoroxetan-3-yl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 01060001
  • Nach dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 450 mg (2.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A/Schritt 2 470 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.71 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 5.87 (breites s, 2H), 4.97 (dd, 2H), 4.91 (dd, 2H).
    HPLC (Methode A): Rt = 2.64 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 211 [M+H]+
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 0.80 min, m/z = 211 [M+H]+.
  • Beispiel 6A
  • N'-Hydroxy-4-(3-methoxyoxetan-3-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 01070001
  • Schritt 1: 4-(3-Methoxyoxetan-3-yl)benzolcarbonitril
    Figure 01070002
  • Eine Lösung von 600 mg (3.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A/Schritt 1 in 12.5 ml wasserfreiem DMF wurde bei 5°C mit 151 mg (3.77 mmol) einer 60%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei 5°C gerührt, bevor 256 μl (4.11 mmol) Methyliodid zugesetzt wurden. Man ließ das Reaktionsgemisch dann auf RT kommen. Nach 15 h Rühren wurden 150 ml Wasser zugesetzt, und es wurde zweimal mit je ca. 150 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der erhaltene Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 4:1). Es wurden 566 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.92 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 4.81 (d, 2H), 4.74 (d, 2H), 3.07 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 3.63 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 207 [M+NH4]+.
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.50 min, m/z = 190 [M+H]+ Schritt 2: N'-Hydroxy-4-(3-methoxyoxetan-3-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 01080001
  • Nach dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (2.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A/Schritt 1 520 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.67 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 5.83 (breites s, 2H), 4.77 (m, 4H), 3.03 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 2.54 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 223 [M+H]+.
  • Beispiel 7A
  • 4-(4-Fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 01080002
  • Schritt 1: 4-(4-Hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarbonitril
    Figure 01080003
  • Nach dem unter Beispiel 5A/Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden 25.0 g (109 mmol) 4-Iodbenzonitril mit 16.4 g (164 mmol) Tetrahydro-4H-pyran-4-on zu 7.56 g (34% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.80 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 5.30 (s, 1H), 3.81-3.70 (m, 4H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 2H).
    HPLC (Methode A): Rt = 3.35 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 204 [M+H]+, 221 [M+NH4]+. Schritt 2: 4-(4-Fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarbonitril
    Figure 01090001
  • Nach dem unter Beispiel 5A/Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden 6.5 g (31.98 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A/Schritt 1 zu 3.73 g (57% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 3.98-3.83 (m, 4H), 2.23-2.05 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.04 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 223 [M+NH4]+. Schritt 3: 4-(4-Fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 01090002
  • Nach dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 3.5 g (17.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A/Schritt 2 3.57 g (88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-db, δ/ppm): 9.64 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.73-3.67 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H).
    HPLC (Methode A): Rt = 3.06 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 239 [M+H]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.40 min, m/z = 239 [M+H]+
  • Beispiel 8A
  • N'-Hydroxy-4-(4-methoxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 01100001
  • Schritt 1: 4-(4-Methoxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarbonitril
    Figure 01100002
  • Nach dem unter Beispiel 6A/Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (1.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A/Schritt 1 und 111 μl (1.77 mmol) Methyliodid 238 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 3.89-3.82 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H), 1.94-1.91 (m, 2H).
    HPLC (Methode A): Rt = 3.99 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 235 [M+NH4]+.
    GC/MS (Methode L, EIpos): Rt = 6.57 min, m/z = 217 (M)+.
  • Schritt 2: N'-Hydroxy-4-(4-methoxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 01110001
  • Nach dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.921 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A/Schritt 1 229 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.63 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.71-3.67 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 1.93-1.89 (m, 4H).
    HPLC (Methode B): Rt = 2.95 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 251 [M+H]+.
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 251 [M+H]+
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten N'-Hydroxybenzolcarboximidamide aus den entsprechenden, kommerziell erhältlichen Benzonitrilen hergestellt. Die nicht kommerziell erhältlichen Benzonitrile wurden gemäß der folgenden Literaturvorschriften hergestellt: 4-Cyclohexylbenzolcarbonitril [E. Riguet et al., J. Organomet. Chem. 2001, 624 (1–2), 376–379], 4-(Piperidin-1-yl)benzolcarbonitril [A.-H. Kuthier et al., J. Org. Chem. 1987, 52 (9), 1710–1713], 4-(Pentafluor-λ6-sulfanyl)benzolcarbonitril [P. J. Crowley et al., Chimia 2004, 58 (3), 138–142].
  • Figure 01110002
  • Figure 01120001
  • Figure 01130001
  • Figure 01140001
  • Figure 01150001
  • Beispiel 24A
  • N'-Hydroxy-4-(1-hydroxycyclobutyl)benzolcarboximidamid
    Figure 01150002
  • Schritt 1: 4-(1-Hydroxycyclobutyl)benzolcarbonitril
    Figure 01150003
  • Analog zu dem unter Beispiel 5A/Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 15.0 g (65.5 mmol) 4-Iodbenzonitril, 34.4 ml (68.8 mmol) Isopropylmagnesiumchlorid-Lösung (2 M in Diethylether) sowie 7.4 ml (98.2 mmol) Cyclobutanon 9.47 g (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Aufreinigung des Produktes erfolgte mittels MPLC (Kieselgel; Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 4:1).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.67 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 1H).
    HPLC (Methode A): Rt = 3.47 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 191 [M+NH4]+. Schritt 2: N'-Hydroxy-4-(1-hydroxycyclobutyl)benzolcarboximidamid
    Figure 01160001
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden ausgehend von 1.0 g (5.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A/Schritt 1 1.1 g der Titelverbindung (92% d. Th.) erhalten. Anders als unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschrieben, wurde jedoch nach dem Entfernen des Lösungsmittels der Rückstand mit ca. 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der erhaltene Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 50:1 → 10:1).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.57 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 5.79 (s, breit, 2H), 5.50 (s, 1H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.97-1.60 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 1H).
    HPLC (Methode A): Rt = 2.26 min.
    MS (EIpos): m/z = 207 [M+H]+.
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.25 min, m/z = 207 [M+H]+.
  • Beispiel 25A
  • N'-Hydroxy-4-(1-methoxycyclobutyl)benzolcarboximidamid
    Figure 01160002
  • Schritt 1: 4-(1-Methoxycyclobutyl)benzolcarbonitril
    Figure 01170001
  • Analog zu dem unter Beispiel 6A/Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 2.0 g (11.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A/Schritt 1, 508 mg (12.7 mmol) einer 60%-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl sowie 863 μl (13.9 mmol) Methyliodid 1.27 g (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Aufreinigung des Produktes erfolgte mittels MPLC (Kieselgel; Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 4:1).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.46-2.32 (m, 4H), 2.03-1.93 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 1H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 205 [M+NH4]+. Schritt 2: N'-Hydroxy-4-(1-methoxycyclobutyl)benzolcarboximidamid
    Figure 01170002
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden ausgehend von 1.1 g (5.87 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A/Schritt 1 1.28 g der Titelverbindung (98% d. Th.) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.62 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 5.80 (s, breit, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.37-2.24 (m, 4H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 1H).
    HPLC (Methode A): Rt = 3.02 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 221 [M+H]+.
  • Beispiel 26A
  • 4-(1-Fluorcyclobutyl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 01180001
  • Schritt 1: 4-(1-Fluorcyclobutyl)benzolcarbonitril
    Figure 01180002
  • Analog zu dem unter Beispiel 5A/Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 2.0 g (11.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A/Schritt 1 und 1.8 ml (13.9 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) 1.39 g (69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Aufreinigung des Produktes erfolgte mittels MPLC (Kieselgel; Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 5:1).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.69 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H).
    GC/MS (Methode L, EIpos): Rt = 4.71 min, m/z = 155 [M-HF]+. Schritt 2: 4-(1-Fluorcyclobutyl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 01180003
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden ausgehend von 1.25 g (7.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A/Schritt 1 1.16 g der Titelverbindung (78% d. Th.) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.67 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.87 (s, breit, 2H), 2.72-2.52 (m, 5H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H).
    HPLC (Methode A): Rt = 3.17 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 209 [M+H]+.
  • Beispiel 27A
  • 2-Amino-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]ethanol
    Figure 01190001
  • Eine Lösung von 3.0 g (12.8 mmol) racemischem 4-(Trifluormethoxy)phenylglycin in 20 ml THF wurde nacheinander mit 834 mg (38.3 mmol) Lithiumborhydrid und 1 ml (19.1 mmol) konzentrierter Schwefelsäure, gelöst in 1 ml THF, versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei RT gerührt. Dann wurden 15 ml Methanol zugesetzt und die Mischung so lange gerührt, bis eine klare Lösung entstand. Zu dieser Lösung wurden anschließend 20 ml 4 M Natronlauge hinzugetropft. Dabei fiel ein Niederschlag aus, der abgesaugt und verworfen wurde. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer von den organischen Lösungsmitteln befreit. Der Rückstand wurde dreimal mit je ca. 20 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 2.25 g (80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.48 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 5.63 und 5.51 (jeweils breit, zus. 2H), 4.91 (breit, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.66-3.59 (m, 2H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 222 [M+H]+.
  • Beispiel 28A
  • 5-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol
    Figure 01190002
  • Eine Lösung von 15.3 g (0.121 mol) 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure in 600 ml wasserfreiem DMF wurde bei RT nacheinander mit 23.3 g (0.121 mol) EDC, 16.4 g (0.121 mol) HOBt und 26.7 g (0.121 mol) N'-Hydroxy-4-(trifluormethoxy)benzolcarboximidamid versetzt. Das Gemisch wurde zunächst 2 h bei RT und anschließend 5 h bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 2 Litern Wasser verdünnt und dreimal mit je 1 Liter Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Saugfiltration über eine mit Kieselgel gefüllte Filternutsche gereinigt (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 → 1:1). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer so weit entfernt, dass das Produkt gerade begann auszufallen. Die Fällung wurde bei RT vervollständigt. Durch Filtration und weiteres Einengen der Mutterlauge wurden zwei Fraktionen Feststoff erhalten, die vereinigt und im Hochvakuum getrocknet wurden. Insgesamt wurden so 19.7 g (52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10.75 (breit, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.46 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.72 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 311 [M+H]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 311 [M+H]+.
  • Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden nach dem in Beispiel 28A beschriebenen Verfahren aus 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure, 5-(Trifluormethyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure, 5-Nitro-1H-pyrazol-3-carbonsäure bzw. 2-Methyl-1H-imidazol-4-carbonsäure-Hydrat und den entsprechenden N'-Hydroxybenzolcarboximidamiden hergestellt. Je nach Größe des Ansatzes betrug die Reaktionszeit, während der zunächst bei RT gerührt wurde, 0.5 bis 4 h. Auf 140°C wurde nachfolgend für 1 bis 15 h erhitzt. Je nach Polarität des erhaltenen Produkts fiel dieses bereits bei der Zugabe von Wasser nach der beendeten Reaktion aus, es wurde dann gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Alternativ wurde, wie oben beschrieben, extraktiv aufgearbeitet und anschließend chromatographisch über Kieselgel gereinigt; für die Chromatographie wurden unterschiedliche Laufmittel verwendet. In manchen Fällen konnte auf die Chromatographie verzichtet und das Produkt direkt durch Ausrühren in Dichlormethan, Ethylacetat, Acetonitril oder tert.-Butyl-methylether gereinigt werden. Die Verbindung in Beispiel 41A wurde mittels präparativer HPLC (Methode N) gereinigt.
  • Figure 01210001
  • Figure 01220001
  • Figure 01230001
  • Beispiel 42A
  • 3-{3-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-5-amin
    Figure 01240001
  • In einer Durchfluss-Hydrierapparatur (”H-Cube” der Firma ThalesNano, Budapest, Ungarn) wurde eine Lösung von 342 mg (1.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A in 43 ml Ethylacetat hydriert (Bedingungen: 10% Pd/C-Katalysator, 1 bar H2, 25°C, 1 ml/min). Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde das Rohprodukt mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 1:1). Es wurden 322 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.49 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.44 (s, 2H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 312 [M+H]+.
    LC/MS (Methode E, ESIpos): Rt = 1.76 min, m/z = 312 [M+H]+.
  • Beispiel 43A
  • 2-Chlor-4-(chlormethyl)pyridin
    Figure 01240002
  • Man löste 1.00 g (6.97 mmol) (2-Chlorpyridin-4-yl)methanol in 40 ml Dichlormethan, gab langsam 10 ml Thionylchlorid bei RT hinzu und rührte das Gemisch über Nacht bei RT. Anschließend wurde das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in einem Mischung aus Dichlormethan und wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung verrührt. Man trennte die Phasen, trocknete die Dichlormethan-Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtrierte und engte am Rotationsverdampfer ein. Es wurden 1.10 g (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.49 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 4.52 (s, 2H).
    LC/MS (Methode E, ESIpos): Rt = 1.43 min, m/z = 162 [M+H]+.
  • Beispiel 44A
  • 2-(Chlormethyl)-5-iodpyridin
    Figure 01250001
  • Schritt 1: 2-(Hydroxymethyl)-5-iodpyridin
    Figure 01250002
  • Unter inerten Bedingungen und einer Temperatur von –78°C wurde eine Lösung von 2.50 g (7.56 mmol) 2,5-Diiodpyridin in 90 ml Toluol tropfenweise mit 5.7 ml (9.07 mmol) einer 1.6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Es wurde 2.5 h bei –78°C gerührt und dann bei derselben Temperatur 756 μl wasserfreies DMF zugegeben. Nach weiteren 60 min bei –78°C ließ man das Reaktionsgemisch auf –10°C erwärmen, fügte 572 mg (15.11 mmol) festes Natriumborhydrid hinzu und setzte das Rühren für 30 min bei 0°C fort. Anschließend wurde mit 25 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und das Gemisch auf RT erwärmt. Die organische Phase wurde abgetrennt und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 890 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung (analytische Daten siehe unten) sowie 243 mg (14% d. Th.) des isomeren 5-(Hydroxymethyl)-2-iodpyridins erhalten [präparative HPLC-Bedingungen: Säule: Sunfire C18 OBD 5 μm, 19 mm × 150 mm; Temperatur: 40°C; Laufmittel: Wasser/Acetonitril/1%-ige wässrige TFA 76:5:19; Flussrate: 25 ml/min; 1.3 g Rohprodukt wurden in einem Gemisch aus 8 ml 1%-iger wässriger TFA und 4 ml Acetonitril gelöst; Injektionsvolumen: 1 ml].
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.87 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.43 (breit, 1H), 4.85 (s, 2H).
    HPLC (Methode A): Rt = 0.87 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 236 [M+H]+.
    LC/MS (Methode E, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 236 [M+H]+ Schritt 2: 2-(Chlormethyl)-5-iodpyridin
    Figure 01250003
  • Eine Lösung von 765 mg (3.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A/Schritt 1 in 12 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei 0°C tropfenweise mit 357 μl (4.88 mmol) Thionylchlorid versetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch anschließend 15 h bei RT rühren. Dann wurde mit ca. 50 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit je ca. 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden 541 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.79 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.61 (s, 2H).
    MS (ESIpos): m/z = 254/256 (35Cl/37Cl) [M+H]+.
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.87 min, m/z = 254/256 (35Cl/37Cl) [M+H]+
  • Beispiel 45A
  • 5-(Chlormethyl)pyridin-2-carbonitril-Hydrochlorid
    Figure 01260001
  • Eine Lösung von 250 mg (1.86 mmol) 5-(Hydroxymethyl)pyridin-2-carbonitril [A. Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (9), 2446–2458] in 5 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei 0°C mit 272 μl (3.73 mmol) Thionylchlorid versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 6 h bei RT gerührt. Anschließend wurden alle flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt und der erhaltene Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 263 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.73 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.63 (s, 2H).
    MS (ESIpos): m/z = 153/155 (35Cl/37Cl) [M+H]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.75 min, m/z = 153/155 (35Cl/37Cl) [M+H]+.
  • Beispiel 46A
  • (6-Cyanopyridin-3-yl)methylmethansulfonat
    Figure 01270001
  • Eine Lösung von 2.8 g (20.87 mmol) 5-(Hydroxymethyl)pyridin-2-carbonitril [A. Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (9), 2446–2458] in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei 0°C nacheinander mit 3.51 ml (27.14 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.87 ml (25.05 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit 10 ml Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je ca. 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels MPLC in seine Komponenten aufgetrennt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 1:1). Es wurden 2.12 g (48% d. Th.) der Titelverbindung (analytische Daten siehe unten) sowie 1.51 g (47% d. Th.) der in Beispiel 45A beschriebenen Verbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.76 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.10 (s, 3H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 213 [M+H]+, 230 [M+NH4]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.57 min, m/z = 213 [M+H]+
  • Beispiel 47A
  • [3-(Brommethyl)phenoxy](tripropan-2-yl)silan
    Figure 01270002
  • Schritt 1: Ethyl-3-[(tripropan-2-ylsilyl)oxy]benzolcarboxylat
    Figure 01270003
  • Eine Lösung von 5.0 g (30.09 mmol) 3-Hydroxybenzoesäureethylester und 2.41 g (35.35 mmol) Imidazol in 20 ml wasserfreiem DMF wurde bei 0°C tropfenweise mit 5.98 g (30.99 mmol) Triisopropylsilylchlorid versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 15 h bei RT gerührt worden war, wurde mit ca. 100 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 100 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde per Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 1:1 als Laufmittel gereinigt. Es wurden 9.70 g (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.62 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 4.37 (quart, 2H), 1.39 (t, 3H), 1.28 (sept, 3H), 1.10 (d, 18H).
    GC/MS (Methode L, EI): Rt = 6.62 min, m/z = 322 (M)+, 279 (M-C3H7)+.
  • Schritt 2: {3-[(Tripropan-2-ylsilyl)oxy]phenyl}methanol
    Figure 01280001
  • Unter inerten Bedingungen wurden 50 ml (49.61 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF mit 50 ml wasserfreiem Diethylether verdünnt und anschließend bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von 8.0 g (24.80 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A/Schritt 1 in 50 ml wasserfreiem Diethylether versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Dann wurden zunächst einige ml Methanol zugesetzt, um überschüssiges Hydrid zu solvolysieren, und anschließend ca. 150 ml 0.1 M Salzsäure. Die organische Phase wurde zügig abgetrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit je ca. 50 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und anschließender Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde per Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 → 1:1 als Laufmittel gereinigt. Es wurden 6.69 g (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.20 (dd, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 4.64 (d, 2H), 1.61 (t, 3H), 1.26 (sept, 3H), 1.09 (d, 18H).
    GC/MS (Methode L, EI): Rt = 6.38 min, m/z = 280 (M)+, 237 (M-C3H7)+.
  • Schritt 3: [3-(Brommethyl)phenoxy](tripropan-2-yl)silan
    Figure 01290001
  • 1.0 g (3.57 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A/Schritt 2 wurde in 20 ml wasserfreiem THF gelöst und mit 1.12 g (4.28 mmol) Triphenylphosphin versetzt. Nachdem dieses in Lösung gegangen war, wurden 1.42 g (4.28 mmol) Tetrabrommethan zugesetzt. Anschließend wurde 20 h bei RT gerührt. Dann wurde von dem ausgefallenen Niederschlag abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 50:1). Es wurden 1.10 g (90% d. Th., ca. 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung verwendet wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.18 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 4.43 (s, 2H), 1.25 (sept, 3H), 1.10 (d, 18H).
    HPLC (Methode B): Rt = 6.17 min.
    GC/MS (Methode L, EI): Rt = 6.56 min, m/z = 342/344 (79Br/81Br) (M)+.
  • Beispiel 48A
  • Ethyl-(4-{[(methylsulfonyl)oxy]methyl}phenyl)acetat
    Figure 01290002
  • Eine Lösung von 1.1 g (5.66 mmol) [4-(Hydroxymethyl)phenyl]essigsäureethylester [G. Biagi et al., Farmaco Ed. Sci. 1988, 43 (7/8), 597–612] und 1.03 ml (7.36 mmol) Triethylamin in 10 ml wasserfreiem THF wurde auf 0°C abgekühlt. Dann wurde tropfenweise mit einer Lösung von 526 μl (6.80 mmol) Methansulfonsäurechlorid in 5 ml wasserfreiem THF versetzt. Nach 15 min bei 0°C wurde auf RT erwärmt. Nach einer weiteren Stunde wurden ca. 60 ml Wasser hinzugefügt und zweimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC aufgereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 7:3). Es wurden 1.19 g (56% d. Th., ca. 73% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS (DCI, NH3): m/z = 290 [M+NH4]+
    LC/MS (Methode C, ESIpos): Rt = 1.96 min, m/z = 177 (M-CH3SO2O)+.
  • Beispiel 49A
  • 1-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 01300001
  • Schritt 1: Ethyl-1-[(6-chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-1H-pyrazol-3-carboxylat
    Figure 01300002
  • Zu einer Lösung von 10.0 g (64.9 mmol) Ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-5-carboxylat und 13.66 g (84.3 mmol) 2-Chlor-5-(chlormethyl)pyridin in 162 ml wasserfreiem THF gab man 9.46 g (84.3 mmol) Kalium-tert.-butylat bei 0°C hinzu. Man ließ das Gemisch auf RT kommen und rührte weitere 18 h bei RT. Anschließend verdünnte man mit 200 ml Ethylacetat und 350 ml Wasser, durchmischte die Phasen und extrahierte die abgetrennte wässrige Phase noch zweimal mit jeweils 200 ml Ethylacetat. Man trocknete die vereinigten organischen Phasen über wasserfreiem Natriumsulfat, filtrierte und engte am Rotationsverdampfer ein. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1 → 2:1). Nach Trocknen im Vakuum erhielt man 12.4 g (65% d. Th.) der Titelverbindung in einer Reinheit von 95%.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.30 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.24 (quart, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
    LC/MS (Methode C, ESIpos): Rt = 1.88 min, m/z = 280 [M+H]+.
  • Schritt 2: 1-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 01310001
  • Zu einer Lösung von 11.85 g (42.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49A/Schritt 1 in 100 ml THF gab man 3.39 g (84.7 mmol) Natriumhydroxid, gelöst in 100 ml Wasser, und rührte das Gemisch 5 h bei RT. Anschließend verdünnte man das Gemisch mit 150 ml Wasser und wusch einmal mit 100 ml Ethylacetat. Die wässrige Phase wurde mit 1 N Salzsäure auf einen pH-Wert von ca. 3 eingestellt und dreimal mit jeweils 150 ml Ethylacetat extrahiert. Letztere Ethylacetat-Phasen wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 9.72 g (91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.60 (s, breit, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.75 min, m/z = 252 [M+H]+.
  • Beispiel 50A
  • 1-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-1H-pyrrol-3-carbonsäure
    Figure 01310002
  • Schritt 1: Methyl-2-(hydroxymethyliden)-4-oxopentanoat
    Figure 01310003
  • Unter inerten Bedingungen wurden 7.63 g (190.7 mmol) einer 60%-igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl mit Pentan entölt. Anschließend wurden 150 ml wasserfreier Diethylether und bei 0°C 138 μl (3.4 mmol) Methanol zugesetzt. Nach 10 min Rühren bei RT wurde erneut auf 0°C abgekühlt und ein Gemisch von 12.6 ml (204.3 mmol) Ameisensäuremethylester und 30.0 g (170.2 mmol) Methyl-4,4-dimethoxypentanoat [C. Meister et al., Liebigs Ann. Chem. 1983 (6), 913–921] langsam hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Dann wurden ca. 60 ml Eiswasser zugesetzt, und es wurde mit 100 ml Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde verworfen und die wässrige Phase mit 3 M Salzsäure auf einen pH-Wert von 2–3 gebracht. Es wurde viermal mit je ca. 50 ml tert.-Butyl-methylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Es wurden 4.2 g (13% d. Th., 85% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
    GC/MS (Methode L, EI): Rt = 3.33 min, m/z = 158 (M)+, 140 (M-H2O)+.
  • Schritt 2: Methyl-1-[(6-chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-1H-pyrrol-3-carboxylat
    Figure 01320001
  • Eine Mischung von 4.20 g (22.73 mmol, 85% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 50A/Schritt 1 und 3.24 g (22.73 mmol) 5-(Aminomethyl)-2-chlorpyridin in 42 ml Methanol wurde drei Tage lang bei RT gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 2:1). Es wurden 3.37 g (56% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.19 (d, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.38 (d, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.10 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 265 [M+H]+.
  • Schritt 3: 1-[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-1H-pyrrol-3-carbonsäure
    Figure 01320002
  • Eine Lösung von 1.93 g (7.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A/Schritt 2 in 38 ml Methanol wurde mit 14.5 ml (14.5 mmol) 1 M Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Methanol am Rotationsverdampfer weitestgehend entfernt. Der Rückstand wurde zunächst mit 100 ml Wasser verdünnt und dann mit 2 M Salzsäure sauer gestellt. Der ausfallende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.41 g (76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.67 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.18 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.07 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 3.59 min.
    MS (ESIpos): m/z = 251 [M+H]+.
  • Beispiel 51A
  • 2-Chlor-5-[(2-methyl-4-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrrol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 01330001
  • Unter inerten Bedingungen wurde bei 0°C eine Lösung von 400 mg (1.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan mit 418 μl (4.79 mmol) Oxalylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurden alle flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt und der so erhaltene Rückstand 20 min im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde danach erneut in 4 ml Dichlormethan gelöst, und diese Lösung wurde bei 0°C zu einer Lösung von 527 mg (2.39 mmol) 4-(Trifluormethoxy)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid und 445 μl (3.19 mmol) Triethylamin in 16 ml Dichlormethan hinzugetropft. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt worden war, wurde wiederum alles Flüchtige am Rotationsverdampfer entfernt und der erhaltene Rückstand in 30 ml DMSO gelöst. Diese Lösung wurde dann in einer Mikrowelle 30 min lang auf 140°C erhitzt (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W). Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC (Methode N) aufgereinigt. Es wurden 196 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 4H), 6.60 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
    LC/MS (Methode C, ESIpos): Rt = 3.01 min, m/z = 435 [M+H]+.
  • Beispiel 52A
  • 2-Chlor-5-[(3-{3-[4-(2-fluorpropan-2-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 01340001
  • Eine Lösung von 667 mg (2.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49A in 10 ml wasserfreiem DMF wurde bei RT mit 508 mg (2.65 mmol) EDC und 358 mg (2.65 mmol) HOBt versetzt. Nach 30 min wurden 520 mg (2.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A, gelöst in 5 ml DMF, hinzugefügt. Das Gemisch wurde zunächst 1 h bei RT und anschließend 1 h bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Großteil des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden je 50 ml Wasser und Ethylacetat zugesetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase nacheinander mit je 50 ml 10%-iger wässriger Zitronensäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 2:1). Es wurden 418 mg (36% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.39 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.43 min, m/z = 412 [M+H]+.
  • Die Verbindungen in der folgenden Tabelle wurden analog zu einem der unter Beispiel 51A und 52A beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Vorstufen hergestellt. Die Herstellung der meisten der eingesetzten N'-Hydroxycarboximidamide (Hydroxyamidine) wurde weiter oben beschrieben; einige wenige waren kommerziell erhältlich oder ihre Herstellung ist in der Literatur beschrieben.
  • Figure 01350001
  • Figure 01360001
  • Figure 01370001
  • Figure 01380001
  • Figure 01390001
  • Beispiel 75A
  • 2-Brom-6-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 01400001
  • Eine Lösung von 1.83 g (5.90 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A und 2.04 g (7.67 mmol) (6-Brompyridin-2-yl)methylmethansulfonat [T. Kawano et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 2003, 76 (4), 709–720] in 50 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 0.73 g (6.49 mmol) festem Kalium-tert.-butylat versetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch danach auf RT kommen. Nach 1.5 h wurden ca. 100 ml Wasser zugesetzt, und es wurde dreimal mit je ca. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 30 ml Dichlormethan verrührt. Nach Filtration und Trocknen des Filter-Rückstands wurde so eine erste Menge von 1.21 g (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Mutterlauge wurde am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 4:1 → 1:1). Auf diese Weise wurden weitere 0.42 g (16% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.78 (t, 1H), 7.63-7.58 (m, 3H), 7.18 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.53 min, m/z = 480/482 (79Br/81Br) [M+H]+.
  • Beispiel 76A
  • 5-Iod-2-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 01400002
  • Eine Lösung von 504 mg (1.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A und 535 mg (2.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A in 20 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 219 mg (1.95 mmol) festem Kalium-tert.-butylat versetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch danach auf RT kommen. Nach 15 h wurden ca. 100 ml Wasser zugesetzt, und es wurde dreimal mit je ca. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Die Titelverbindung wurde mittels präparativer HPLC (Methode N) isoliert. Es wurden 657 mg (77% d. Th.) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.79 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.97 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
    HPLC (Methode B): Rt = 5.25 min.
    MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+.
  • Die Verbindungen in der folgenden Tabelle wurden analog zu den in Beispiel 75A und 76A beschriebenen Verfahren aus den korrespondierenden Edukten hergestellt. In Abhängigkeit von der Polarität der Verbindungen wurden sie entweder durch Ausrühren aus Dichlormethan, Ethylacetat, Acetonitril oder Diethylether, mittels präparativer HPLC oder mittels MPLC über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat-Gemischen als Laufmittel isoliert. Die als Edukte verwendeten Arylmethylchloride, -bromide oder -methansulfonate waren entweder kommerziell erhältlich oder sie wurden wie weiter oben beschrieben hergestellt oder ihre Herstellung ist in der Literatur beschrieben: (6-Chlorpyridin-3-yl)methylmethansulfonat [K. C. Iee et al., J. Org. Chem. 1999, 64 (23), 8576–8581].
  • Figure 01410001
  • Figure 01420001
  • Figure 01430001
  • Figure 01440001
  • Beispiel 91A
  • 5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-carbaldehyd
    Figure 01440002
  • Unter inerten Bedingungen und bei –78°C wurde eine Lösung von 980 mg (2.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 77A in 30 ml wasserfreiem THF mit 3.5 ml (3.5 mmol) einer 1 M Lösung von Diisobutylalumiumhydrid (DIBAL-H) in Heptan versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 3 h bei –78°C gerührt worden war, wurden 22 ml 1 M Salzsäure zugesetzt. Unter Rühren ließ man das Gemisch auf RT erwärmen. Es wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 1:1). Es wurden 300 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10.07 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 430 [M+H]+
    LC/MS (Methode C, ESIpos): Rt = 2.66 min, m/z = 430 [M+H]+.
  • Beispiel 92A
  • 5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-carbonsäure
    Figure 01450001
  • Eine Lösung von 500 mg (1.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 77A in 5 ml Ethanol wurde mit 5 ml einer 30%-igen Kaliumhydroxid-Lösung in Wasser versetzt und 1 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit ca. 20 ml Wasser versetzt und mit konzentrierter Salzsäure das Produkt ausgefällt. Dieses wurde abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 448 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.52 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.22 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 446 [M+H]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 446 [M+H]+.
  • Beispiel 93A
  • 3-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]benzolcarbonsäure
    Figure 01450002
  • Eine Suspension von 8.13 g (17.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82A in 120 ml Methanol wurde mit 89 ml (88.7 mmol) einer 1 M Natronlauge versetzt und 1 h zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde das Methanol am Rotationsverdampfer weitestgehend entfernt. Die zurückgebliebene wässrige Lösung wurde unter Rühren mit 100 ml 1 M Salzsäure angesäuert. Dabei fiel das Produkt aus, welches abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet wurde. Es wurden 7.51 g (95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.07 (s, breit, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
    LC/MS (Methode C, ESIpos): Rt = 2.68 min, m/z = 445 [M+H]+.
  • Analog zu dem in Beispiel 93A beschriebenen Verfahren wurde die Verbindung in der folgenden Tabelle durch Verseifen des korrespondierenden Esters erhalten:
    Figure 01460001
  • Beispiel 95A
  • 3-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenol
    Figure 01460002
  • Eine Lösung von 500 mg (1.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A und 719 mg (2.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A in 10 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 199 mg (1.77 mmol) festem Kalium-tert.-butylat versetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch danach auf RT kommen. Nach 15 h wurden ca. 100 ml Wasser zugesetzt, und es wurde dreimal mit je ca. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde erneut in 20 ml THF gelöst und bei 0°C mit 3.2 ml (3.2 mmol) einer 1 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF versetzt. Nachdem das Gemisch 1 h bei RT gerührt worden war, wurde der Ansatz mit einigen ml Methanol verdünnt und direkt mittels präparativer HPLC (Methode N) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 218 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.11 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.20 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.06 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.81 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 417 [M+H]+.
    LC/MS (Methode E, ESIpos): Rt = 2.34 min, m/z = 417 [M+H]+.
  • Analog zu dem unter Beispiel 95A beschriebenen Verfahren wurde aus den korrespondierenden Edukten die Verbindung in der folgenden Tabelle erhalten:
    Figure 01470001
  • Beispiel 97A
  • 4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]anilin
    Figure 01470002
  • In einer Durchfluss-Hydrierapparatur (”H-Cube” der Firma ThalesNano, Budapest, Ungarn) wurde eine Lösung von 400 mg (0.898 mmol) der Verbindung aus Beispiel 85A in einem Gemisch aus 25 ml Ethanol und 25 ml Ethylacetat hydriert (Bedingungen: 10% Pd/C-Katalysator, ”full H2”-Modus, 1 ml/min, 25°C). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in einigen ml Ethanol aufgenommen und vom Ungelösten abfiltriert. Bei diesem Ungelösten handelte es sich um Eduktmaterial, das daraufhin noch einmal, wie oben beschrieben, hydriert wurde. Das aus beiden Hydrierungen erhaltene Rohprodukt wurde vereinigt und mittels präparativer HPLC (Methode N) aufgereinigt. Es wurden 229 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.63 (d, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.69 (breit, 2H), 2.27 (s, 3H).
    LC/MS (Methode C, ESIpos): Rt = 2.57 min, m/z = 416 [M+H]+.
  • Die Verbindung in der folgenden Tabelle wurde analog zu dem unter Beispiel 97A beschriebenen Verfahren aus der entsprechenden Nitroverbindung durch Hydrierung hergestellt:
    Figure 01480001
  • Beispiel 99A
  • tert.-Butyl-{4-[(5-methyl-3-{3-[4-(triflurmethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}carbamat
    Figure 01480002
  • Eine Lösung von 200 mg (0.481 mmol) der Verbindung aus Beispiel 97A in 10 ml wasserfreiem THF wurde mit 134 μl (0.963 mmol) Triethylamin und 3 mg (0.024 mmol) DMAP versetzt. Es wurde auf 0°C abgekühlt und 132 mg (0.602 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0°C und dann weitere 16 h bei RT gerührt. Danach wurde mit 5 ml Methanol verdünnt und das Produkt in zwei Portionen mittels präparativer HPLC (Methode N) isoliert. Es wurden 74 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.33 (2 d, zus. 4H), 7.12 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.49 (s, breit, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
    LC/MS (Methode E, ESIpos): Rt = 2.74 min, m/z = 516 [M+H]+.
  • Beispiel 100A
  • 2-Brom-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 01490001
  • Man erhitzte ein Gemisch von 1.95 g (4.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 79A und 1.37 g (8.95 mmol) Brom(trimethyl)silan in 0.5 ml Propionitril für 70 min unter Rühren in einem Mikrowellengerät auf 120°C (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W). Dabei war in den ersten 10 min ein relativ starker Druck- und Temperaturanstieg zu beobachten. Nach Abkühlen auf RT gab man weitere 350 mg (2.29 mmol) Brom(trimethyl)silan hinzu und erhitzte das Gemisch für weitere 60 min in der Mikrowelle auf 120°C. Dabei war erneut in den ersten 10 min ein relativ starker Druck- und Temperaturanstieg zu beobachten. Nach Abkühlen auf RT verdünnte man das Gemisch mit 100 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat und trennte die Phasen. Die organische Phase wurde einmal mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 3:2). Es wurden 1.45 g (65% d. Th.) der Titelverbindung mit einer Reinheit von 86% laut LC-MS erhalten. Als Verunreinigung waren ca. 10% des Eduktes (Verbindung aus Beispiel 79A) enthalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.31 (d, 1H), 8.23 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
    LC/MS (Methode E, ESIpos): Rt = 2.54 min, m/z = 480 [M+H]+.
  • Beispiel 101A
  • 2-Iod-5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 01500001
  • In einem Mikrowellen-Reaktionsgefäß wurden bei RT zu einer Lösung von 100 mg (0.229 mmol) der Verbindung aus Beispiel 79A in 0.5 ml Propionitril 103 mg (0.688 mmol) Natriumiodid und 27 mg (0.252 mmol) Chlor(trimethyl)silan gegeben, woraufhin das Reaktionsgemisch rasch eine feste Konsistenz annahm. Dieses Gemisch wurde anschließend in einem Mikrowellengerät 1 h auf 120°C erhitzt (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W). Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mit 2 ml Acetonitril und 1 ml Wasser verdünnt. Es bildeten sich zwei Flüssigkeitsphasen, welche voneinander getrennt wurden. Die organische Phase wurde ohne weitere Behandlung direkt mittels präparativer HPLC (Methode O) aufgereinigt. Man erhielt 61 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.29 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.18 (dd, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.31 (s, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.52 min, m/z = 528 [M+H]+.
  • Beispiel 102A
  • 4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-carbonitril
    Figure 01500002
  • Man legte 200 mg (0.459 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A in 3.4 ml Dimethylacetamid vor, gab bei RT nacheinander 31 mg (0.266 mmol) Zinkcyanid, 6.7 mg (0.020 mmol) Palladium(II)trifluoracetat, 16 mg (0.040 mmol) racemisches 2-(Di-tert.-butylphosphino)-1,1'-binaphthyl sowie 6 mg (0.092 mmol) Zink-Pulver (97.5%, 325 mesh) hinzu und rührte über Nacht bei 90°C. Nach Abkühlen auf RT gab man weitere 6.7 mg (0.020 mmol) Palladium(II)trifluoracetat hinzu und rührte weitere 24 h bei 90°C. Nach Abkühlen auf RT gab man erneut 6.7 mg (0.020 mmol) Palladium(II)trifluoracetat, 16 mg (0.040 mmol) racemisches 2-(Di-tert.-butylphosphino)-1,1'-binaphthyl sowie 6 mg (0.092 mmol) Zink-Pulver (97.5%, 325 mesh) hinzu und rührte abermals über Nacht bei 90°C. Nach Abkühlen auf RT wurden dann die festen Bestandteile abfiltriert und das verbleibende Gemisch mittels präparativer HPLC (Methode O) gereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden bis auf ein kleines Restvolumen am Rotationsverdampfer eingeengt und anschließend mit Natriumhydrogencarbonat versetzt, worauf ein Feststoff ausfiel. Dieser wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 21 mg (11% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.71 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.52 min, m/z = 427 [M+H]+.
  • Beispiel 103A
  • 1-(2-Fluorethyl)piperazin-Dihydrochlorid
    Figure 01510001
  • Schritt 1: tert.-Butyl-4-(2-fluorethyl)piperazin-1-carboxylat
    Figure 01510002
  • Ein Gemisch aus 1.00 g (5.37 mmol) tert.-Butylpiperazin-1-carboxylat, 937 μl (8.05 mmol) 1-Brom-2-fluorethan und 1.86 g (13.4 mmol) Kaliumcarbonat in 15 ml Acetonitril wurde 16 h lang auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde vom Ungelösten abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel; Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1:2). Es wurden 1.12 g (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 4.58 (td, 2H), 3.46 (t, 4H), 2.71 (td, 2H), 2.48 (t, 4H), 1.46 (s, 9H).
    GC/MS (Methode L, EI): Rt = 4.74 min, m/z = 232 [M]+.
  • Schritt 2: 1-(2-Fluorethyl)piperazin-Dihydrochlorid
    Figure 01520001
  • 1.10 g (4.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 103A/Schritt 1 wurden mit 30 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurden alle flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether verrührt, abgesaugt und mit Diethylether nachgewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 938 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    MS (DCI, NH3): m/z = 133 [M+H]+.
  • Beispiel 104A
  • 1-(2,2-Difluorethyl)piperazin-Dihydrochlorid
    Figure 01520002
  • Schritt 1: tert.-Butyl-4-(2,2-difluorethyl)piperazin-1-carboxylat
    Figure 01520003
  • Eine Lösung von 408 μl (6.44 mmol) 2,2-Difluorethanol in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei 0°C mit 1.35 ml (9.66 mmol) wasserfreiem Triethylamin und 1.27 ml (7.52 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid versetzt. Nach 30 min Rühren bei 0°C wurde mit einer Lösung von 1.0 g (5.37 mmol) tert.-Butylpiperazin-1-carboxylat in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch auf RT erwärmen. Nach 16 h wurde mit ca. 20 ml Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel; Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1:2). Es wurden 538 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 5.88 (tt, 1H), 3.43 (t, 4H), 2.75 (dt, 2H), 2.53 (t, 4H), 1.45 (s, 9H).
    GC/MS (Methode L, EI): Rt = 4.41 min, m/z = 250 [M]+.
  • Schritt 2: 1-(2,2-Difluorethyl)piperazin-Dihydrochlorid
    Figure 01530001
  • Analog zu dem unter Beispiel 103A/Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden ausgehend von 314 mg (1.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 104A/Schritt 1 257 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    MS (DCI, NH3): m/z = 151 [M+H]+.
  • Beispiel 105A
  • 5-Methyl-1-{3-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]benzyl)-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 01530002
  • Schritt 1: Ethyl-1-[3-(tert.-butoxycarbonyl)benzyl]-5-methyl-1H-pyrazol-3-carboxylat
    Figure 01530003
  • Eine Lösung von 2.38 g (15.4 mmol) Ethyl-5-methyl-1H-pyrazol-3-carboxylat und 4.60 g (17.0 mmol) tert.-Butyl-3-(brommethyl)benzolcarboxylat in 50 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 1.90 g (17.0 mmol) festem Kalium-tert.-butylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Dann wurde mit ca. 250 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel; Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 2:1). Es wurden 4.45 g (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.90 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.42 (quart, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.58 (s, 9H), 1.40 (t, 3H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 345 [M+H]+.
  • Schritt 2: 3-{[3-(Ethoxycarbonyl)-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}benzolcarbonsäure
    Figure 01540001
  • Eine Lösung von 4.47 g (13.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105A/Schritt 1 in 50 ml Dichlormethan wurde mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 6 h bei RT gerührt worden war, wurden alle flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether verrührt und abgesaugt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 3.19 g (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.05 (s, breit, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.25 (quart, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.27 (t, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 3.71 min.
    MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 289 [M+H]+
  • Schritt 3: Ethyl-5-methyl-1-{3-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]benzyl}-1H-pyrazol-3-carboxylat
    Figure 01540002
  • Unter inerten Bedingungen wurden 3.15 g (10.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105A/Schritt 2 in 100 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und mit 4.8 ml (54.6 mmol) Oxalylchlorid und einem Tropfen DMF versetzt. Nachdem das Gemisch ca. 2.5 h bei RT gerührt worden war, wurde es am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde ca. 1 h im Hochvakuum getrocknet und dann in 40 ml wasserfreiem THF gelöst. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von 2.19 g (21.9 mmol) 1-Methylpiperazin und 5.7 ml (32.8 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 60 ml wasserfreiem THF hinzugetropft. Nach 16 h Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit ca. 400 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je ca. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden 4.04 g (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.36 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.40 (quart, 2H), 3.77 (breit, 2H), 3.36 (breit, 2H), 2.46 (breit, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.30 (breit, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.40 (t, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.61 min, m/z = 371 [M+H]+.
  • Schritt 4: 5-Methyl-1-{3-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]benzyl}-1H-pyrazol-3-carbonsäure
    Figure 01550001
  • Eine Lösung von 4.0 g (10.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105A/Schritt 3 in 70 ml Ethanol wurde mit 21.6 ml (21.6 mmol) 1 M Natronlauge versetzt und 2 h auf 70°C erwärmt. Anschließend wurde das Ethanol am Rotationsverdampfer weitestgehend entfernt. Die zurückgebliebene wässrige Lösung wurde bei 0°C unter Rühren mit 3 M Salzsäure versetzt, bis ein pH-Wert von etwa 4 erreicht war. Dabei fiel ein Feststoff aus, der durch Saugfiltration entfernt wurde. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft und der feste Rückstand dann über Nacht mit Dichlormethan verrührt. Nach Filtration wurde das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Es wurden 2.35 g (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.43 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.57 (breit, 2H), 3.24 (breit, 2H), 2.34 (breit, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.20 (breit, 2H), 2.18 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.33 min, m/z = 343 [M+H]+.
  • Beispiel 106A
  • 5-Methyl-1-{3-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]benzyl}-1H-pyrrol-3-carbonsäure
    Figure 01560001
  • Schritt 1: 3-[(4-Methylpiperazin-1-yl)carbonyl]benzolcarbonitril
    Figure 01560002
  • Eine Lösung von 4.57 g (45.6 mmol) 1-Methylpiperazin und 8.5 ml (60.8 mmol) Triethylamin in 100 ml Dichlormethan wurde bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von 3-Cyanobenzoesäurechlorid in 100 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend wurde 6 h bei RT gerührt. Dann wurden 200 ml Wasser zugefügt, die Phasen getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden 6.9 g (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.72 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 3.80 (breit, 2H), 3.40 (breit, 2H), 2.50 (breit, 2H), 2.37 (breit, 2H), 2.34 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.21 min, m/z = 230 [M+H]+
    GC/MS (Methode L, ESIpos): Rt = 7.36 min, m/z = 229 [M]+.
  • Schritt 2: [3-(Aminomethyl)phenyl](4-methylpiperazin-1-yl)methanon
    Figure 01560003
  • Eine Lösung von 1.0 g (4.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 106A/Schritt 1 in 100 ml Ethanol wurde in einer Durchflusshydrierapparatur hydriert (”H-Cube” der Firma ThalesNano, Budapest, Ungarn; Raney-Nickel-Katalysator, ”full H2”-Modus, 0.5 ml/min, 50°C). Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurden 1.0 g (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 0.19 min, m/z = 234 [M+H]+.
  • Schritt 3: Methyl-5-methyl-1-{3-{(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]benzyl}-1H-pyrrol-3-carboxylat
    Figure 01570001
  • 1.0 g (4.41 mmol) der Verbindung aus Beispiel 106A/Schritt 2 wurden in 10 ml Methanol gelöst und mit 698 mg (4.41 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A/Schritt 1 versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel; Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10:1). Es wurden 1.07 g (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.37 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (breit, 2H), 3.36 (breit, 2H), 2.48 (breit, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.95 (breit, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.63 min, m/z = 356 [M+H]+
  • Schritt 4: 5-Methyl-1-{3-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]benzyl}-1H-pyrrol-3-carbonsäure
    Figure 01570002
  • 0.90 g (2.53 mmol) der Verbindung aus Beispiel 106A/Schritt 3 wurden in 17.5 ml Methanol gelöst und mit 5 ml (5.0 mmol) 1 M Natronlauge versetzt. Das Gemisch wurde portionsweise in einem Mikrowellenofen bei 80°C jeweils 30 min lang zur Reaktion gebracht (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W). Anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch Zusatz von 6 M Salzsäure auf einen pH-Wert von ca. 4–5 eingestellt und dann portionsweise mittels präparativer HPLC (Methode N) aufgereinigt. Es wurden 344 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.53 min, m/z = 342 [M+H]+.
  • Beispiel 107A
  • N'-Hydroxy-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 01580001
  • Schritt 1: 4-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzonitril
    Figure 01580002
  • Eine Lösung von 2.91 g (19.8 mmol) 4-Cyanophenylboronsäure [M. Nishimura et al., Tetrahedron 2002, 58 (29), 5779–5788] in 20 ml Isopropanol wurde mit 186 mg (0.594 mmol) Nickel(II)iodid, 90 mg (0.594 mmol) trans-2-Aminocyclohexanol-Hydrochlorid und 3.63 g (19.8 mmol) Natriumhexamethyldisilazid versetzt. Die so erhaltene Suspension wurde 5 min bei RT unter einer Argonatmosphäre gerührt. Dann wurden 2.1 g (9.90 mmol) 4-Iodtetrahydropyran [Heuberger et al., J. Chem. Soc. 1952, 910] zugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 15 h bei einer Temperatur von 75°C gerührt worden war, wurde es auf RT abgekühlt und mit Dichlormethan durch Filtration über ca. 50 g Kieselgel von anorganischen Salzen weitgehend befreit. Das Rohprodukt wurde durch MPLC (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan) gereinigt. Es wurden so 986 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.60 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 4H).
    GC/MS (Methode L, EIpos): Rt = 5.97 min, m/z = 187 [M]+.
  • Schritt 2: N-Hydroxy-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 01580003
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden 480 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 107A/Schritt 1 zu 525 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.79 (breit, 1H), 4.82 (s, breit, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 4H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 0.92 min, m/z = 221 [M+H]+.
  • Beispiel 108A
  • N'-Hydroxy-3-methyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 01590001
  • Schritt 1: 3-Methyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzonitril
    Figure 01590002
  • Analog zu dem unter Beispiel 107A/Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 4.17 g (25.9 mmol) 4-Cyano-2-methylphenylboronsäure [D. Stones et al., Chem. Eur. 1 2004, 10 (1), 92–100] und 2.75 g (13.0 mmol) 4-Iodtetrahydropyran [Heuberger et al., J. Chem. Soc. 1952, 910] 481 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.49 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 2H).
    GC/MS (Methode L, EIpos): Rt = 6.31 min, m/z = 201 [M]+.
  • Schritt 2: N'-Hydroxy-3-methyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 01600001
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (2.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 108A/Schritt 1 492 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.49 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.69 (s, breit, 2H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.00-2.92 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.72-1.57 (m, 4H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.49 min, m/z = 235 [M+H]+.
  • Beispiel 109A
  • Ethyl-1-[4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)phenyl]cyclobutancarboxylat
    Figure 01600002
  • Schritt 1: Ethyl-1-(4-bromphenyl)cyclobutancarboxylat
    Figure 01600003
  • Eine Lösung von 10.0 g (41.1 mmol) 4-Bromphenylessigsäureethylester in 250 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 45 ml (45.2 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF versetzt. Nach 15 min wurden 5.4 ml (53.5 mmol) 1,3-Dibrompropan hinzugefügt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf RT erwärmen und 1 h bei dieser Temperatur nachrühren. Dann wurde erneut auf 0°C gekühlt und mit weiteren 45 ml (45.2 mmol) Lithiumhexamethyldisilazid-Lösung (1 M in THF) versetzt. Danach wurde wieder auf RT erwärmt. Nach 1 h wurde die Reaktion durch Zugabe von ca. 10 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung beendet. Das THF wurde am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Es wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Saugfiltration über ca. 300 g Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 3:1 als Laufmittel grob gereinigt. Es wurden 7.1 g (44% d. Th., 73% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche in dieser Form weiter umgesetzt wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.44 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.10 (quart, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.18 (t, 3H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 300/302 [M+NH4]+.
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.70 min, m/z = 283/285 [M+H]+.
  • Schritt 2: Ethyl-1-(4-cyanophenyl)cyclobutancarboxylat
    Figure 01610001
  • Eine Mischung aus 160 mg (0.565 mmol) der Verbindung aus Beispiel 109A/Schritt 1, 76 mg (0.644 mmol) Zinkcyanid, 26 mg (0.028 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium und 23 mg (0.057 mmol) Dicyclohexyl-(2',6'-dimethoxybiphen-2-yl)phosphan in 6 ml DMF/Wasser (99:1) wurde unter sauerstofffreien Bedingungen 1 h auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit ca. 30 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je ca. 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde zunächst mittels MPLC (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1) vorgereinigt. Das Produkt wurde dann mittels präparativer HPLC (Methode N) in reiner Form isoliert. Es wurden 110 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.62 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.10 (quart, 2H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.52-2.44 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.17 (t, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.32 min, m/z = 230 [M+H]+
  • Schritt 3: Ethyl-1-[4-(N'-hydroxycarbamimidoyl)phenyl]cyclobutancarboxylat
    Figure 01620001
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 105 mg (0.458 mmol) der Verbindung aus Beispiel 109A/Schritt 2 122 mg (91% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.59 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.84 (breit, 2H), 4.10 (quart, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.17 (t, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.67 min, m/z = 263 [M+H]+.
  • Beispiel 110A
  • N'-Hydroxy-4-[1-(methoxymethyl)cyclobutyl]benzolcarboximidamid
    Figure 01620002
  • Schritt 1: [1-(4-Bromphenyl)cyclobutyl]methanol
    Figure 01620003
  • 7.20 g (25.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 109A/Schritt 1 wurden in 150 ml wasserfreiem THF gelöst und bei 0°C tropfenweise mit 25 ml (25 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Eis/Wasser-Bad entfernt und das Rühren bei RT fortgesetzt. Nach 1 h wurde die Reaktion durch – anfangs vorsichtiges – Hinzufügen von ca. 450 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung beendet. Es wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen des organischen Extrakts über wasserfreiem Magnesiumsulfat und anschließender Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden 6.04 g (88% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.43 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 3.72 (d, 2H), 2.33-2.20 (m, 4H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 258/260 [M+NH4]+.
    GC/MS (Methode L, ESIpos): Rt = 5.77 min, m/z = 240/242 [M]+.
  • Schritt 2: 1-Brom-4-[1-(methoxymethyl)cyclobutyl]benzol
    Figure 01630001
  • Eine Lösung von 7.0 g (29.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 110A/Schritt 1 in 120 ml wasserfreiem DMF wurde bei ca. 5°C mit 1.28 g (31.9 mmol) einer 60%-igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Nachdem 1 h bei dieser Temperatur gerührt worden war, wurden 2.2 ml (34.8 mmol) Methyliodid zugefügt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf RT erwärmen und setzte das Rühren 15 h lang fort. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 20 ml eingeengt. Es wurden ca. 500 ml Wasser zugefügt und das Gemisch dreimal mit je ca. 200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde das erhaltene Rohprodukt mittels Saugfiltration über ca. 200 g Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 50:1 als Laufmittel gereinigt. Es wurden 4.92 g (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.41 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.32-2.22 (m, 4H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 272/274 [M+NH4]+.
    GC/MS (Methode L, ESIpos): Rt = 5.25 min, m/z = 254/256 [M]+.
  • Schritt 3: 4-[1-(Methoxymethyl)cyclobutyl]benzonitril
    Figure 01640001
  • Analog zu dem unter Beispiel 109A/Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 4.80 g (18.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 110A/Schritt 2 1.82 g (48% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.34-2.24 (m, 4H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 202 [M+H]+.
  • Schritt 4: N'-Hydroxy-4-[1-(methoxymethyl)cyclobutyl]benzolcarboximidamid
    Figure 01640002
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.82 g (9.04 mmol) der Verbindung aus Beispiel 110A/Schritt 3 2.04 g (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.55 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.10 (breit, 1H), 4.83 (breit, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.36-2.25 (m, 4H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.61 min, m/z = 235 [M+H]+
  • Beispiel 111A
  • N-Hydroxy-4-(1,1,1-trifluor-2-methoxypropan-2-yl)benzolcarboximidamid (Racemat)
    Figure 01650001
  • Schritt 1: 4-(1,1,1-Trifluor-2-hydroxypropan-2-yl)benzonitril (Racemat)
    Figure 01650002
  • 5.0 g (21.8 mmol) 4-Iodbenzonitril wurden in 100 ml wasserfreiem THF gelöst und auf –40°C abgekühlt. Es wurde tropfenweise mit 11.5 ml (22.9 mmol) einer 2 M Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid in Diethylether versetzt, so dass die Temperatur des Reaktionsgemisches im Bereich zwischen –30°C und –40°C blieb. Nach beendeter Zugabe wurde noch weitere 1.5 h in diesem Temperaturintervall gerührt, bevor auf –78°C abgekühlt wurde. Es wurden dann tropfenweise 11.2 g (100 mmol) 1,1,1-Trifluoraceton zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch im Verlaufe mehrerer Stunden auf RT kommen und rührte noch ca. 5 h bei RT nach. Anschließend wurde vorsichtig mit ca. 5 ml Wasser versetzt. Dann wurde das Lösungsmittel zum größten Teil am Rotationsverdampfer entfernt, bis ein Restvolumen von ca. 50 ml übrig blieb. Dieser Rückstand wurde mit ca. 100 ml 0.5 M Salzsäure versetzt und dreimal mit je ca. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der erhaltene Rückstand mittels MPLC gereinigt (ca. 200 g Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 5:1). Es wurden 3.63 g (73% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    LC/MS (Methode I, ESIneg): Rt = 0.89 min, m/z = 214 [M-H]–, 260 [M-H+HCO2H]–.
  • Schritt 2: 4-(1,1,1-Trifluor-2-methoxypropan-2-yl)benzonitril (Racemat)
    Figure 01660001
  • Analog zu dem unter Beispiel 110A/Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.6 g (7.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 111A/Schritt 1 und 555 μl (8.92 mmol) Methyliodid 1.01 g (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die chromatographische Reinigung erfolgte mit Cyclohexan/Ethylacetat 100:0 → 20:1 als Laufmittel.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.71 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.80 (s, 3H). HPLC (Methode A): Rt = 4.01 min.
    GC/MS (Methode L, EIpos): Rt = 4.13 min, m/z = 214 [M-CH3]+, 160 [M-CF3]+
  • Schritt 3: N-Hydroxy-4-(1,1,1-trifluor-2-methoxypropan-2-yl)benzolcarboximidamid (Racemat)
    Figure 01660002
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 990 mg (4.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 111A/Schritt 2 1.07 g (89% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 263 [M+H]+.
  • Beispiel 112A
  • 3-Fluor-N'-hydroxy-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 01670001
  • Schritt 1: (4-Cyano-2-fluorphenyl)boronsäure
    Figure 01670002
  • Eine Lösung von 10.0 g (40.5 mmol) 3-Fluor-4-iodbenzonitril in einem Gemisch aus 120 ml wasserfreiem THF und 120 ml wasserfreiem Diethylether wurde bei –78°C tropfenweise mit 24.3 ml (48.6 mmol) einer 2 M Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid in Diethylether versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde noch weitere 75 min bei –78°C gerührt. Dann wurden 15 ml (64.8 mmol) Triisopropylborat hinzugetropft. Anschließend wurde noch 15 min bei –78°C gerührt, bevor das Kältebad entfernt wurde und man das Reaktionsgemisch sich auf RT erwärmen ließ. Nach 3 h bei RT wurde mit 80 ml 2 M Salzsäure versetzt und die Mischung für 20 min intensiv bei RT gerührt. Danach wurde mit ca. 400 ml Wasser verdünnt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde dreimal mit je ca. 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat bis zur Trockene am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 3.68 g (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen eingesetzt wurde.
    LC/MS (Methode F, ESIneg): Rt = 0.53 min, m/z = 164 [M-H]–.
  • Schritt 2: 4-Brom-3,6-dihydro-2H-pyran
    Figure 01670003
  • Eine Lösung von 8.52 g (27.5 mmol) Triphenylphosphit in 78 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei –60°C tropfenweise mit 4.79 g (30.0 mmol) Brom versetzt. Nach Zugabe von 4.5 ml (32.5 mmol) Triethylamin wurde eine Lösung von 2.5 g (25.0 mmol) Tetrahydro-4H-pyran-4-on in 2 ml Dichlormethan zugetropft. Man ließ das Reaktionsgemisch langsam (über ca. 5 h) auf RT erwärmen und setzte das Rühren für weitere ca. 10 h bei RT fort. Anschließend wurden alle flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt und der erhaltene Rückstand durch Saugfiltration über ca. 100 g Kieselgel mit Dichlormethan als Laufmittel grob chromatographiert. Nach neuerlichem Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Produkt mittels Kugelrohr-Destillation isoliert (Druck: 8 mbar; Temperatur: bis 120°C). Es wurden 2.51 g (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 6.07 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H).
    GC/MS (Methode L, ESIpos): Rt = 2.32 min, m/z = 162/164 [M]+.
  • Schritt 3: 4-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluorbenzonitril
    Figure 01680001
  • Ein Gemisch aus 300 mg (1.84 mmol) der Verbindung aus Beispiel 112A/Schritt 2, 334 mg (2.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 112A/Schritt 1, 8 mg (0.037 mmol) Palladium(II)acetat, 1.17 g (5.52 mmol) Kaliumphosphat sowie 44 mg (0.092 mmol) 2-Dicyclohexylphosphin-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (XPhos) in 4 ml wasserfreiem THF wurde entgast und unter Argon in einem Mikrowellenofen (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W) 1 h lang bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden alle flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt. Aus dem Rückstand wurde das Produkt mittels MPLC isoliert (ca. 50 g Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Dichlormethan 100:0 → 50:50 → 5:95). Es wurden 160 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.42 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.18 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.92 (t, 2H), 2.52-2.48 (m, 2H).
    GC/MS (Methode L, ESIpos): Rt = 5.79 min, m/z = 203 [M]+
  • Schritt 4: 3-Fluor-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzonitril
    Figure 01690001
  • 330 mg (1.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 112A/Schritt 3 wurden in einem Gemisch aus 22 ml Ethylacetat und 22 ml Ethanol gelöst. Es wurde in einer Durchfluss-Hydrierapparatur hydriert (”H-Cube” der Fa. Thales Nano, Budapest, Ungarn; Bedingungen: Kartusche mit 5% Palladium auf Kohle, 10 bar Wasserstoffdruck, Temperatur 20°C, Fluss 1 ml/min). Insgesamt wurde die Lösung viermal durch die Apparatur geleitet, bis die Reaktion vollständig war. Anschließend wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden 211 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.43 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.21-3.13 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 4H).
    GC/MS (Methode L, EIpos): Rt = 5.59 min, m/z = 205 [M]+.
  • Schritt 5: 3-Fluor-N'-hydroxy-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarboximidamid
    Figure 01690002
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 175 mg (0.853 mmol) der Verbindung aus Beispiel 112A/Schritt 4 172 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.40-7.24 (m, 3H), 7.08 (breit, 1H), 4.81 (breit, 2H), 4.10-4.06 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 1H), 1.89-1.71 (m, 4H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.46 min, m/z = 239 [M+H]+.
  • Beispiel 113A
  • 4-[1-(2-Fluorethyl)cyclobutyl]-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 01700001
  • Schritt 1: Ethyl-{1-[4-(dibenzylamino)phenyl]cyclobutyl}acetat
    Figure 01700002
  • 440 mg (0.892 mmol) Bis[(1,5-cyclooctadien)rhodium(I)chlorid] wurden in 20 ml 1,4-Dioxan vorgelegt und mit 15.5 ml (23.2 mmol) 1.5 M Kalilauge versetzt. Dann wurde eine Lösung von 2.5 g (17.8 mmol) Cyclobutylidenessigsäureethylester [M. Afzal et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1999 (5), 937–946] in 1 ml 1,4-Dioxan zugesetzt. Anschließend wurde eine Lösung von 5.66 g (17.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A/Schritt 1 in 100 ml 1,4-Dioxan hinzugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt worden war, wurde am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in wenig Dichlormethan gelöst und mittels Saugfiltration über ca. 100 g Kieselgel mit Dichlormethan als Laufmittel vorgereinigt. Das Produkt wurde mittels MPLC (ca. 300 g Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Dichlormethan 100:0 → 50:50) in reiner Form isoliert. Es wurden 4.02 g (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.32-7.30 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 6H), 6.97 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.61 (s, 4H), 3.93 (quart, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.43-2.28 (m, 4H), 2.07-1.96 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.74 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 414 [M+H]+.
  • Schritt 2: 2-{1-[4-(Dibenzylamino)phenyl]cyclobutyl}ethanol
    Figure 01710001
  • Eine Lösung von 15.0 g (36.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 113A/Schritt 1 in 500 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C tropfenweise mit 36.3 ml (36.3 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Nach beendeter Zugabe ließ man das Reaktionsgemisch auf RT erwärmen und setzte das Rühren für 2 h fort. Dann wurde die Reaktion vorsichtig bei 0°C durch Zugabe von 20 g Kieselgur und 20 ml Wasser beendet. Das Gemisch wurde über ein Papierfilter abgesaugt, und es wurde mit tert.-Butylmethylether nachgewaschen. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer weitestgehend vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in ca. 400 ml Ethylacetat aufgenommen und je einmal mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und erneut das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das Rohprodukt wurde mittels Saugfiltration über ca. 250 g Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 3:1 als Laufmittel gereinigt. Es wurden 11.6 g (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.33-7.30 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 6H), 6.93 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 4.61 (s, 4H), 3.49-3.43 (m, 2H), 2.35-2.28 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 5H), 1.85-1.78 (m, 1H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.81 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 372 [M+H]+.
  • Schritt 3: N,N-Dibenzyl-4-[1-(2-fluorethyl)cyclobutyl]anilin
    Figure 01720001
  • Eine Lösung von 3.0 g (8.07 mmol) der Verbindung aus Beispiel 113A/Schritt 2 in 150 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei einer Temperatur von –78°C tropfenweise mit 1.3 ml (9.69 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) versetzt. Nach 30 min bei –78°C wurde das Reaktionsgemisch für ca. 30 Sekunden auf etwa –20°C erwärmt und das Reaktionsgefäß dann wieder in das –78°C-Kältebad getaucht. Nach Zusatz von 20 ml 1 M Natronlauge wurde die Mischung auf RT erwärmt. Es wurde mit 75 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je ca. 75 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Produkt wurde mittels MPLC isoliert (ca. 300 g Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 100:0 → 20:1). Es wurden 1.48 g (49% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.41-7.37 (m, 4H), 7.34-7.30 (m, 6H), 7.00 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.69 (s, 4H), 4.30 (td, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.26-2.07 (m, 5H), 1.93-1.84 (m, 1H).
    HPLC (Methode A): Rt = 5.31 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 374 [M+H]+
  • Schritt 4: 4-[1-(2-Fluorethyl)cyclobutyl]anilin
    Figure 01720002
  • Analog zu dem unter Beispiel 4A/Schritt 6 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.43 g (3.83 mmol) der Verbindung aus Beispiel 113A/Schritt 3 460 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Als Lösungsmittel wurden in diesem Fall 180 ml eines Gemisches aus Ethanol und Ethylacetat (3:1) verwendet. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere chromatographische Aufreinigung in der Folgereaktion eingesetzt
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 6.93 (d, 2H), 6.64 (d, 2H), 4.23 (td, 2H), 3.60 (breit, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H), 2.20-2.01 (m, 5H), 1.88-1.78 (m, 1H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.77 min, m/z = 194 [M+H]+.
  • Schritt 5: 4-[1-(2-Fluorethyl)cyclobutyl]benzonitril
    Figure 01730001
  • Analog zu dem unter Beispiel 4A/Schritt 7 beschriebenen Verfahren wurden aus 440 mg (2.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 113A/Schritt 4 259 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.61 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 4.23 (td, 2H), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.31-2.10 (m, 5H), 1.91-1.82 (m, 1H).
    GC/MS (Methode L, EIpos): Rt = 5.63 min, m/z = 203 [M]+.
  • Schritt 6: 4-[1-(2-Fluorethyl)cyclobutyl]-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 01730002
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurde aus 250 mg (1.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 113A/Schritt 5 102 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode N) gereinigt.
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.37 min, m/z = 237 [M+H]+.
  • Beispiel 114A
  • N'-Hydroxy-4-(1,1,1-trifluor-2-hydroxypropan-2-yl)benzolcarboximidamid (Racemat)
    Figure 01740001
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden 1.0 g (4.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 111A/Schritt 1 zu 1.12 g (83% d. Th., 85% Reinheit) der Titelverbindung umgesetzt.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.36 min, m/z = 249 [M+H]+.
  • Beispiel 115A
  • {1-[4-(N'-Hydroxycarbamimidoyl)phenyl]cyclobutyl}methylacetat
    Figure 01740002
  • Schritt 1: [1-(4-Bromphenyl)cyclobutyl]methylacetat
    Figure 01740003
  • Eine Lösung von 402 mg (1.67 mmol) der Verbindung aus Beispiel 110A/Schritt 1 in 6 ml Pyridin wurde bei 0°C mit 236 μl (2.50 mmol) Essigsäureanhydrid versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt worden war, wurden alle flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt. Aus dem erhaltenen Rückstand wurde das Produkt mittels MPLC isoliert (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1). Es wurden 450 mg (91% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.42 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.29-2.21 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.93-1.83 (m, 1H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 300/302 [M+NH4]+
  • Schritt 2: [1-(4-Cyanophenyl)cyclobutyl]methylacetat
    Figure 01750001
  • Analog zu dem unter Beispiel 109A/Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden 440 mg (1.55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 115A/Schritt 1 zu 314 mg (84% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung umgesetzt. Die Aufreinigung des Rohprodukts erfolgte direkt mittels präparativer HPLC (Methode N).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.60 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.42-2.26 (m, 4H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 1H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 247 [M+NH4]+.
  • Schritt 3: {1-[4-(N'-Hydroxycarbamimidoyl)phenyl]cyclobutyl}methylacetat
    Figure 01750002
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden 260 mg (1.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 115A/Schritt 2 zu 312 mg (94% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.57 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 4.84 (breit, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.44-2.34 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.94-1.86 (m, 1H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 263 [M+NH4]+ LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.74 min, m/z = 263 [M+H]+.
  • Beispiel 116A
  • N'-Hydroxy-4-[1-(2-hydroxyethyl)cyclobutyl]benzolcarboximidamid
    Figure 01760001
  • Schritt 1: 2-{1-[4-(Dibenzylamino)phenyl]cyclobutyl}ethylacetat
    Figure 01760002
  • Analog zu dem unter Beispiel 115A/Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 3.50 g (9.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 113A/Schritt 2 3.64 g (87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die abschließende Saugfiltration über Kieselgel erfolgte mit Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 als Laufmittel.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.35-7.30 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 6H), 6.91 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 4.62 (s, 4H), 3.86-3.82 (m, 2H), 2.37-2.29 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 5H), 1.94 (s, 3H), 1.86-1.77 (m, 1H).
    HPLC (Methode A): Rt = 5.22 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 414 [M+H]+.
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.51 min, m/z = 414 [M+H]+.
  • Schritt 2: 2-[1-(4-Aminophenyl)cyclobutyl]ethylacetat
    Figure 01770001
  • Analog zu dem unter Beispiel 4A/Schritt 6 beschriebenen Verfahren wurden aus 3.50 g (8.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 116A/Schritt 1 1.79 g (85% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Als Lösungsmittel wurden in diesem Fall 300 ml eines Gemisches aus Ethanol und Ethylacetat (3:1) verwendet. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere chromatographische Aufreinigung in der Folgereaktion eingesetzt.
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.46 min, m/z = 467 [2M+H]+, 234 [M+H]+
  • Schritt 3: 2-[1-(4-Cyanophenyl)cyclobutyl]ethylacetat
    Figure 01770002
  • Analog zu dem unter Beispiel 4A/Schritt 7 beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (2.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 116A/Schritt 2 152 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.60 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 3.83 (t, 2H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.27-2.21 (m, 2H), 2.17 (t, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.89 (s, 3H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 461 [M+NH4]+.
  • Schritt 4: N-Hydroxy-4-[1-(2-hydroxyethyl)cyclobutyl]benzolcarboximidamid
    Figure 01770003
  • Analog zu dem in Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 150 mg (0.617 mmol) der Verbindung aus Beispiel 116A/Schritt 3 164 mg eines Gemisches der Titelverbindung mit dem korrespondierenden Acetat (2-{1-[4-(N'-Hydroxycarbamimidoyl)phenyl]cyclobutyl}ethylacetat) erhalten. Dieses Gemisch wurde nicht aufgetrennt, sondern als solches in Folgereaktionen eingesetzt.
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Titelverbindung: Rt = 0.52 min, m/z = 234 [M+H]+; korrespondierendes Acetat: Rt = 0.70 min, m/z = 277 [M+H]+.
  • Beispiel 117A
  • 2-{1-[4-(N'-Hydroxycarbamimidoyl)phenyl]cyclobutyl}-N,N-dimethylacetamid
    Figure 01780001
  • Schritt 1: (1-[4-(Dibenzylamino)phenyl]cyclobutyl}essigsäure
    Figure 01780002
  • Eine Lösung von 6.0 g (14.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 113A/Schritt 1 in 90 ml Ethanol wurde mit 43.5 ml (43.5 mmol) 1 M Natronlauge versetzt und 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit 1 M Salzsäure neutralisiert und das Ethanol am Rotationsverdampfer weitestgehend abgezogen. Die erhaltene wässrige Lösung wurde dreimal mit je ca. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Saugfiltration über ca. 200 g Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 4:1 als Laufmittel grob gereinigt. Es wurden so 5.35 g (86% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10.97 (sehr breit, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.25-7.22 (m, 6H), 6.99 (d, 2H), 6.66 (d, 2H), 4.60 (s, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.43-2.27 (m, 4H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.76 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 386 [M+H]+.
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.35 min, m/z = 386 [M+H]+.
  • Schritt 2: 2-{1-[4-(Dibenzylamino)phenyl]cyclobutyl}-N,N-dimethylacetamid
    Figure 01790001
  • Unter inerten Bedingungen wurden 2.65 g (6.87 mmol) der Verbindung aus Beispiel 117A/Schritt 1 in 70 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und mit 3 ml (34.4 mmol) Oxalylchlorid sowie einem Tropfen DMF versetzt. Nachdem das Gemisch 2 h bei RT gerührt worden war, wurde es am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde ca. 1 h im Hochvakuum getrocknet und dann in 30 ml wasserfreiem THF gelöst. Diese Lösung wurde zu einem Gemisch von 10.3 ml (20.6 mmol) einer 2 M Lösung von Dimethylamin in THF, die zuvor mit 30 ml THF verdünnt worden war, und 3.6 ml (20.6 mmol) N,N-Diisopropylethylamin hinzugetropft. Nach 16 h Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer von allem Flüchtigen befreit. Der erhaltene Rückstand wurde in 300 ml Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit je ca. 100 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 1.93 g (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.33-7.29 (m, 4H), 7.26-7.22 (m, 6H), 6.94 (d, 2H), 6.65 (d, 2H), 4.61 (s, 4H), 2.69 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.47-2.31 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.53 min, m/z = 413 [M+H]+.
  • Schritt 3: 2-[1-(4-Aminophenyl)cyclobutyl]-N,N-dimethylacetamid
    Figure 01800001
  • Analog zu dem unter Beispiel 4A/Schritt 6 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.93 g (4.68 mmol) der Verbindung aus Beispiel 117A/Schritt 2 1.1 g (99% d. Th., 98% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Als Lösungsmittel wurden in diesem Fall 250 ml eines Gemisches aus Ethanol und Ethylacetat (3:1) verwendet. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Produkt wurde ohne weitere chromatographische Aufreinigung in der Folgereaktion eingesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 6.96 (d, 2H), 6.62 (d, 2H), 3.58 (breit, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17-2.03 (m, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.55 min, m/z = 233 [M+H]+.
  • Schritt 4: 2-[1-(4-Cyanophenyl)cyclobutyl]-N,N-dimethylacetamid
    Figure 01800002
  • Analog zu dem unter Beispiel 4A/Schritt 7 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.0 g (4.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 117A/Schritt 3 776 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode N) gereinigt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.57 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.51-2.39 (m, 4H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 260 [M+NH4]+, 243 [M+H]+. GC/MS (Methode L, EIpos): Rt = 7.39 min, m/z = 242 [M]+.
  • Schritt 5: 2-{1-[4-(N'-Hydroxycarbamimidoyl)phenyl]cyclobutyl}-N,N-dimethylacetamid
    Figure 01810001
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 730 mg (3.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 117A/Schritt 4 669 mg (73% d. Th., 91% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Das abschließende Verrühren des Produktes erfolgte hier nicht in Petrolether, sondern in Ethanol.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.53 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 5.73 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.41-2.23 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H).
    HPLC (Methode A): Rt = 3.27 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 551 [2M+H]+, 276 [M+H]+.
  • Beispiel 118A
  • 4-[(Diisopropylamino)methyl]-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 01810002
  • Schritt 1: 4-[(Diisopropylamino)methyl]benzonitril
    Figure 01810003
  • Man erhitzte ein Gemisch aus 4.0 g (20.4 mmol) 4-(Brommethyl)benzonitril und 6.19 g (61.2 mmol) Diisopropylamin in 40 ml Toluol in zwei Portionen in einem Mikrowellengerät (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W) für jeweils 3 h auf 150°C. Nach dem Abkühlen auf RT filtrierte man vom gebildeten Feststoff ab, engte das Filtrat ein und erhielt so 4.52 g (92% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.30 min, m/z = 217 [M+H]+.
  • Schritt 2: 4-[(Diisopropylamino)methyl]-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 01820001
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 6.80 g (28.3 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 118A/Schritt 1 4.93 g (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.52 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.84 (s, breit, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 1.01 (d, 12H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.18 min, m/z = 250 [M+H]+.
  • Beispiel 119A
  • N'-Hydroxy-4-[N-methyl-S-(trifluormethyl)sulfonimidoyl]benzolcarboximidamid (Racemat)
    Figure 01820002
  • Schritt 1: 4-[S-(Trifluormethyl)sulfonimidoyl]benzonitril (Racemat)
    Figure 01830001
  • 150 mg (0.66 mmol) 1-Fluor-4-[S-(trifluormethyl)sulfonimidoyl]benzol [N. V. Kondratenko, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1986, 22 (8), 1716–1721; ibid. 1984, 20 (10), 2250–2252] wurden in 20 ml DMSO gelöst und mit 115 mg (0.83 mmol) Kaliumcarbonat, 140 mg (0.84 mmol) Kaliumiodid sowie 130 mg (2.0 mmol) Kaliumcyanid versetzt. Man erhitzte das Gemisch über Nacht unter Rühren auf 110°C. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit ca. 10 ml Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Einengen der organischen Phase wurde der Rückstand mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhielt 50 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung.
  • Schritt 2: 4-[N-Methyl-S-(trifluormethyl)sulfonimidoyl]benzonitril (Racemat)
    Figure 01830002
  • 400 mg (1.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 119A/Schritt 1 wurden in 8 ml THF unter Argon gelöst und mit 224 mg (2.0 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Man rührte das Gemisch zunächst 1 h bei RT, gab dann 283 mg (2.0 mmol) Iodmethan hinzu und rührte das Gemisch weiter über Nacht bei RT. Anschließend wurde der Ansatz mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhielt 298 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.22 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 3.10 (s, 3H). LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.17 min, m/z = 249 [M+H]+.
  • Schritt 3: N'-Hydroxy-4-[N-methyl-S-(trifluormethyl)sulfonimidoyl]benzolcarboximidamid (Racemat)
    Figure 01840001
  • 1.00 g (4.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 119A/Schritt 2 wurden in 20 ml Ethanol vorgelegt. Man gab 616 mg (8.86 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid sowie 1.2 ml (8.86 mmol) Triethylamin hinzu und erhitzte das Gemisch 1 h unter Rückfluss. Anschließend engte man ein und nahm den Rückstand in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser auf. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat extrahiert. Man wusch die vereinigten Ethylacetat-Phasen einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand mit Pentan verrührt. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 775 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.12 (d, 2H), 8.04 (s, breit, 1H), 7.87 (d, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.10 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 282 [M+H]+.
  • Beispiel 120A
  • 3-Chlor-N'-hydroxy-4-(trifluormethoxy)benzolcarboximidamid
    Figure 01840002
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.00 g (4.51 mmol) 3-Chlor-4-(trifluormethoxy)benzonitril 842 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.77 (d, 1H), 7.58-7.55 (dd, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 4.82 (s, breit, 1H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.64 min, m/z = 255/257 [M+H]+
  • Beispiel 121A
  • N'-Hydroxy-4-[1-(trifluormethyl)cyclopropyl]benzolcarboximidamid
    Figure 01850001
  • Schritt 1: 1-Brom-4-[1-(trifluormethyl)cyclopropyl]benzol
    Figure 01850002
  • Zunächst wurde aktiviertes Zinkbromid auf Montmorillonit wie folgt dargestellt: Man legte 1.40 g (6.22 mmol) Zinkbromid in 56 ml Methanol vor, versetzte mit 5.64 g Montmorillonit K10 und rührte das Gemisch 1 h bei RT. Nach Entfernen des Methanols wurde das verbleibende Pulver 1 h bei 200°C Bad-Temperatur im Sandbad erhitzt und dann unter Argon erkalten gelassen.
  • Die Titelverbindung wurde anschließend wie folgt dargestellt: 10.0 g (53.7 mmol) 1-Phenyl-1-(trifluormethyl)cyclopropan wurden in 50 ml Pentan vorgelegt. Man fügte 6.1 g (5.37 mmol) des oben erhaltenen aktivierten Zinkbromids auf Montmorillonit hinzu und tropfte anschließend langsam unter Rühren in der Dunkelheit 27.7 ml (537 mmol) Brom hinzu. Das Gemisch wurde dann über Nacht bei RT in der Dunkelheit weiter gerührt. Man tropfte danach langsam 150 ml einer gesättigten wässrigen Natriumsulfat-Lösung unter Eiskühlung hinzu und rührte weitere ca. 30 min bei RT bis zur Entfärbung des Gemisches. Der Feststoff wurde abfiltriert und zweimal mit Pentan nachgewaschen. Nach Trennung der Filtrat-Phasen wurde die wässrige Phase zweimal mit je 200 ml Pentan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schonend eingeengt (signifikante Flüchtigkeit der Zielverbindung). Man erhielt auf diese Weise 17.1 g (> 100% d. Th.) der Titelverbindung, welche laut 1H-NMR noch Pentan enthielt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.47 (d, 2H), 7.32 (s, 2H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.04-0.95 (m, 2H).
    GC/MS (Methode L, ESIpos): Rt = 3.45 min, m/z = 264/266 [M+H]+.
  • Schritt 2: 4-[1-(Trifluormethyl)cyclopropyl]benzonitril
    Figure 01860001
  • Man legte 6.00 g (22.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 121A/Schritt 1 in 30 ml DMF unter Argon vor, gab 1.86 g (15.8 mmol) Zinkcyanid sowie 1.57 g (1.36 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) hinzu und rührte das Gemisch über Nacht bei 80°C. Nach Abkühlen auf RT gab man weitere 4.0 g (34.1 mmol) Zinkcyanid sowie 3.0 g (2.56 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) hinzu und erhitzte erneut unter Rühren für 5 h auf 120°C. Nach Abkühlen auf RT wurde der vorhandene Feststoff abfiltriert und einmal mit DMF gewaschen. Das mit der Waschlösung vereinigte Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in 200 ml Ethylacetat aufgenommen und die erhaltene Lösung zweimal mit 2 M wässriger Ammoniak Lösung und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Einengen wurde der erhaltene Rückstand durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 40:1) gereinigt. Nach kurzem Trocknen im Vakuum wurden 3.46 g (72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.66 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.09-1.03 (m, 2H).
    GC/MS (Methode L, ESIpos): Rt = 3.81 min, m/z = 212 [M+H]+.
  • Schritt 3: N'-Hydroxy-4-[1-(trifluormethyl)cyclopropyl]benzolcarboximidamid
    Figure 01860002
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 3.40 g (16.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 121A/Schritt 2 3.82 g der Titelverbindung (98% d. Th.) erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.62 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.88 (s, breit, 2H), 1.42-1.36 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 2H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.81 min, m/z = 245 [M+H]+.
  • Beispiel 122A
  • 3-Fluor-N'-hydroxy-4-(trifluormethoxy)benzolcarboximidamid
    Figure 01870001
  • Analog zu dem unter Beispiel 1A/Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 5.0 g (23.9 mmol, 98% Reinheit) 3-Fluor-4-(trifluormethoxy)benzonitril 5.7 g (99% d. Th., 98% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.53-7.49 (dd, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.37-7.31 (t, 1H), 4.87 (s, breit, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.74 min, m/z = 239 [M+H]+.
  • Beispiel 123A
  • 4-[4-(Fluormethyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 01870002
  • Schritt 1: Ethyl-4-(4-bromphenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylat
    Figure 01870003
  • 6.0 g (24.7 mmol) Ethyl-4-bromphenylacetat wurden in 120 ml abs. DMF unter Argon gelöst, unter Eisbadkühlung mit 1.48 g (37.0 mmol, 60%-ig) Natriumhydrid versetzt und 30 min gerührt. Anschließend gab man unter stetiger Eisbadkühlung 5.72 g (24.7 mmol) Bis(2-bromethyl)ether hinzu und rührte das Gemisch 1 h bei ca. 0°C. Nach erneuter Zugabe von 1.48 g 60%-igem Natriumhydrid wurde nochmals 1 h unter Eisbadkühlung gerührt. Anschließend wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1). Es wurden 2.62 g (33% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.47 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 4.14 (q, 2H), 3.93 (dt, 2H), 3.56 (td, 2H), 2.59 (dd, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.19 (t, 3H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 329 [M+NH4]+
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.33 min, keine Ionisierung.
  • Schritt 2: [4-(4-Bromphenyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]methanol
    Figure 01880001
  • 1.14 g (3.64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 123A/Schritt 1 wurden in 18 ml THF gelöst, bei 0°C mit 3.64 ml (3.64 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt und 1 h unter Eisbadkühlung gerührt. Anschließend wurde gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung zugetropft und das Gemisch dann mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde nacheinander mit 1 N Natronlauge, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 780 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.51 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.54 (t, 2H), 2.09 (d, 2H), 1.91 (m, 2H).
    GC/MS (Methode L): Rt = 7.09 min, m/z = 252 [M-H2O]+.
  • Schritt 3: 4-(4-Bromphenyl)-4-(fluormethyl)tetrahydro-2H-pyran
    Figure 01890001
  • Zu einer Lösung von 400 mg (1.47 mmol) der Verbindung aus Beispiel 123A/Schritt 2 in 4.0 ml Dichlormethan wurden bei –78°C 0.63 ml einer 50%-igen Lösung von Bis(2-methoxyethyl)aminoschwefeltrifluorid in THF getropft und die Mischung dann über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde danach mit 1 N Natronlauge versetzt, mit Dichlormethan verdünnt und mit Wasser sowie gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode P). Es wurden 131 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.50 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.49 (td, 2H), 2.92 (d, 2H), 1.79-1.62 (m, 2H), 1.54 (t, 2H).
    GC/MS (Methode L): Rt = 6.03 min, m/z = 272 [M]+.
  • Schritt 4: 4-[4-(Fluormethyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]benzonitril
    Figure 01890002
  • Man legte 360 mg (132 mmol) der in Beispiel 123A/Schritt 3 erhaltenen Verbindung in 2.1 ml entgastem DMF unter Argon vor, gab 93 mg (0.79 mmol) Zinkcyanid sowie 91 mg (0.08 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) hinzu und rührte 1 h in der Mikrowelle bei 110°C. Nach Abkühlen auf RT wurde vom Feststoff abfiltriert und das Filtrat direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode P). Es wurden 195 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.78 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.48 (td, 2H), 3.05 (d, 2H), 1.81-1.65 (m, 2H), 1.54 (t, 2H).
    GC/MS (Methode L): Rt = 6.32 min, m/z = 199 [M-HF]+.
  • Schritt 5: 4-[4-(Fluormethyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
    Figure 01900001
  • Ein Gemisch aus 410 mg (1.84 mmol) der Verbindung aus Beispiel 123A/Schritt 4, 286 mg (4.11 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid und 0.57 ml (4.11 mmol) Triethylamin in 9.1 ml Ethanol wurde 2 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer nahezu vollständig entfernt. Der Rückstand wurde mit etwas Wasser unter Ultraschall-Bestrahlung aufgeschlämmt Der weiße Festkörper wurde abfiltriert, mit etwas kaltem Wasser gewaschen und dann mit Pentan verrührt. Der Feststoff wurde erneut abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 320 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC/MS (Methode 1): Rt = 0.47 min, m/z = 253 [M+H]+
  • Beispiel 124A
  • 5-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol
    Figure 01900002
  • Analog zu dem unter Beispiel 28A beschriebenen Verfahren wurden aus 469 mg (3.72 mmol) 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure und 820 mg (3.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 107A 450 mg der Titelverbindung nach Ausrühren des Rohprodukts in Acetonitril und weitere 97 mg der Titelverbindung nach Aufreinigung der Mutterlauge durch präparative HPLC (Methode N) erhalten (Ausbeute insgesamt 47% d. Th.).
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.52 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.77-1.65 (m, 4H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 311 [M+H]+
  • Beispiel 125A
  • 3-(4-tert.-Butylphenyl)-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol
    Figure 01910001
  • Analog zu dem unter Beispiel 28A beschriebenen Verfahren wurden 2.50 g (19.8 mmol) 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure und 4.19 g (21.8 mmol) 4-tert.-Butyl-N'-hydroxybenzolcarboximidamid zu 2.60 g (46% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde hier zunächst 1 h bei RT und anschließend 30 min bei 140°C gerührt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11.08 (breit, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.21 min, m/z = 283 [M+H]+, 565 [2M+H]+.
  • Beispiel 126A
  • 3-{4-[1-(Methoxymethyl)cyclobutyl]phenyl}-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol
    Figure 01910002
  • Analog zu dem unter Beispiel 28A beschriebenen Verfahren wurden 1.08 g (8.52 mmol) 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure und 2.0 g (8.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 110A zu 1.87 g (46% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde hier zunächst 1 h bei RT und anschließend 30 min bei 140°C gerührt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11.57 (breit, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.41-2.28 (m, 4H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.93-1.84 (m, 1H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.28 min, m/z = 325 [M+H]+.
  • Beispiel 127A
  • 5-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-[3-methyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-1,2,4-oacadiazol
    Figure 01920001
  • Analog zu dem unter Beispiel 28A beschriebenen Verfahren wurden 180 mg (1.43 mmol) 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure und 335 mg (1.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 108A zu 189 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde hier zunächst 16 h bei RT und anschließend 30 min bei 140°C gerührt. Die Reinigung des Produktes erfolgte mittels präparativer HPLC (Methode N).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10.63 (breit, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 325 [M+H]+.
  • Beispiel 128A
  • 3-[3-Chlor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol
    Figure 01920002
  • Analog zu dem unter Beispiel 28A beschriebenen Verfahren wurden 631 mg (5.00 mmol) 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure und 1.27 g (5.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 120A zu 1.08 g (60% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde hier zunächst ca. 30 min bei RT und anschließend ca. 1 h bei 150°C gerührt. Das Produkt wurde erhalten, indem man nach beendeter Reaktion den nach Zugabe von Wasser ausgefallenen Feststoff abfiltrierte, mit Wasser wusch und im Vakuum trocknete.
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 345/347 [M+H]+.
  • Beispiel 129A
  • 5-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-{4-[1-(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol
    Figure 01930001
  • Analog zu dem unter Beispiel 28A beschriebenen Verfahren wurden 1.19 g (9.42 mmol) 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure und 2.30 g (9.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 121A zu 1.05 g (62% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode O) aufgereinigt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11.0-10.5 (s, breit, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.12-1.08 (m, 2H).
    LC/MS (Methode 1): Rt = 1.17 min, m/z = 335 [M+H]+.
  • Beispiel 130A
  • 5-(5-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-3-{4-{N-methyl-S-(trifluormethyl)sulfonimidoyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol (Racemat)
    Figure 01930002
  • Analog zu dem unter Beispiel 28A beschriebenen Verfahren wurden 89 mg (0.709 mmol) 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure und 206 mg (0.709 mmol, 97% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 119A zu 103 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode O) aufgereinigt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 10.59 (s, breit, 1H), 8.42 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.12 (d, 3H), 2.47 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.10 min, m/z = 372 [M+H]+.
  • Beispiel 131A
  • 3-[3-Fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol
    Figure 01940001
  • Analog zu dem unter Beispiel 28A beschriebenen Verfahren wurden 2.0 g (15.9 mmol) 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure und 3.78 g (15.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 122A zu 3.15 g (56% d. Th., 92% Reinheit) der Titelverbindung umgesetzt. Das Produkt wurde in diesem Fall nicht durch chromatographische Reinigung, sondern durch Waschen des Rohprodukts mit Wasser und Pentan und anschließendes Trocknen im Vakuum erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 12.0-9.5 (s, breit, 1H), 8.10-7.97 (m, 2H), 7.46-7.41 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.47 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 329 [M+H]+.
  • Beispiel 132A
  • N-Isopropyl-N-{4-[5-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]benzyl}propan-2-amin
    Figure 01940002
  • Analog zu dem unter Beispiel 28A beschriebenen Verfahren wurden 2.00 g (15.9 mmol) 5-Methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure und 3.95 g (15.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 118A zu 1.49 g (26% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 11.50 (s, breit, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.10-2.98 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.02 (d, 12H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.73 min, m/z = 340 [M+H]+.
  • Beispiel 133A
  • 2-Brom-4-(brommethyl)pyridin
    Figure 01950001
  • Analog zu dem unter Beispiel 47A/Schritt 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.50 g (7.66 mmol) 2-Brom-4-(hydroxymethyl)pyridin 1.83 g (95% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.36 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.32 (s, 2H). HPLC (Methode A): Rt = 3.47 min. MS (DCI, NH3): m/z = 250/252/254 [M+H]+.
  • Beispiel 134A
  • 3-(Brommethyl)benzolsulfonylchlorid
    Figure 01950002
  • Zu einer Lösung von 5.0 g (26.2 mmol) m-Toluolsulfonsäurechlorid in 50 ml Acetonitril gab man 5.13 g (28.8 mmol) N-Bromsuccinimid sowie 43 mg (0.26 mmol) 2,2'-Azobis-2-methylpropannitril und erhitzte über Nacht unter Rückfluss. Der Ansatz wurde dann am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand direkt mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1). Es wurden 4.58 g (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    GC/MS (Methode L): Rt = 6.14 min, m/z = 189 [M-Br]+.
  • Beispiel 135A
  • 1-[4-(Chlormethyl)pyridin-2-yl]-4-cyclopropylpiperazin
    Figure 01960001
  • Schritt 1: [2-(Piperazin-1-yl)pyridin-4-yl]methanol
    Figure 01960002
  • 10.0 g (69.6 mmol) (2-Chlorpyridin-4-yl)methanol wurden unter Argon mit 120 g (1.39 mol) Piperazin versetzt. Man erhitzte das Gemisch über Nacht unter Rühren auf 150°C. Nach Abkühlen auf RT wurde der Teil des überschüssigen Piperazins, welcher sich im oberen Teil des Reaktionsgefäßes abgeschieden hatte, entfernt und der harzige Kolbeninhalt in 700 ml Dichlormethan aufgenommen und 30 min bei RT gerührt. Man filtrierte den vorhandenen Feststoff ab, wusch mit Dichlormethan nach, verwarf den Feststoff und engte das Filtrat ein. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Man erhielt 13.3 g (ca. 99% d. Th.) der Titelverbindung, welche laut 1H-NMR noch Piperazin enthielt
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.14 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.55-3.45 (m, 4H), 3.01-2.94 (m, 4H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 0.19 min, m/z = 194 [M+H]+.
  • Schritt 2: [2-(4-Cyclopropylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]methanol
    Figure 01960003
  • 13.1 g (67.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 135A/Schritt 1 wurden in einem Gemisch aus 535 ml Methanol und 39 ml (679 mmol) Essigsäure gelöst. Man gab 9.2 g Molekularsieb (3 Å) und 82 ml (407 mmol) [(1-Ethoxycyclopropyl)oxy](trimethyl)silan hinzu. Nach 10 min Rühren bei RT fügte man 12.8 g (203 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzu und erhitzte das Gemisch 2 h unter Rühren zum Rückfluss. Nach Abkühlen auf RT filtrierte man den vorhandenen Feststoff ab und wusch zweimal mit jeweils 20 ml Methanol nach. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in 550 ml Dichlormethan aufgenommen. Man wusch zweimal mit je 500 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit 500 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5) gereinigt. Nach Trocknen im Vakuum wurden 9.59 g (61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.13 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.58-3.46 (m, 4H), 2.77-2.66 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 1H), 0.55-0.41 (m, 4H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.17 min, m/z = 234 [M+H]+.
  • Schritt 3: 1-[4-(Chlormethyl)pyridin-2-yl]-4-cyclopropylpiperazin
    Figure 01970001
  • 9.59 g (41.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 135A/Schritt 2 wurden in 60 ml Dichlormethan vorgelegt. Man gab 15 ml (205 mmol) Thionylchlorid bei RT langsam hinzu und rührte zunächst 10 min bei RT, dann 4.5 h unter Rückfluss. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 40 ml Wasser versetzt, mit 460 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung basisch gestellt und dreimal mit jeweils 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3) gereinigt. Nach Trocknen im Vakuum wurden 5.47 g (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.16 (d, 1H), 6.68-6.56 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.61-3.45 (m, 4H), 2.79-2.67 (m, 4H), 1.69-1.62 (m, 1H), 0.58-0.35 (m, 4H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.43 min, m/z = 252/254 [M+H]+
  • Beispiel 136A
  • 1-{[3-(Brommethyl)phenyl]sulfonyl}-4-hydroxypiperidin
    Figure 01980001
  • 50 mg (0.5 mmol) 4-Hydroxypiperidin wurden in 2 ml THF vorgelegt und unter Eisbadkühlung mit 133 mg (0.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 134A und anschließend mit 69 μl (0.5 mmol) Triethylamin versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei RT wurde der Ansatz mit 5 ml Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand (ca. 70% Reinheit nach HPLC) wurde ohne weitere Aufreinigung in Folgereaktionen eingesetzt.
  • Beispiel 137A
  • 1-{[3-(Brommethyl)phenyl]sulfonyl}-4-methylpiperazin
    Figure 01980002
  • 0.11 ml (1.0 mmol) 1-Methylpiperazin wurden in 2 ml THF vorgelegt und unter Eisbadkühlung mit 269 mg (1.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 134A und anschließend mit 139 μl (1.0 mmol) Triethylamin versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei RT wurde vom Niederschlag abfiltriert und das Filtrat als Lösung der Titelverbindung in THF direkt weiter umgesetzt.
  • Beispiel 138A
  • 1-(2,2,2-Trifluorethyl)piperazin-Dihydrochlorid
    Figure 01980003
  • Schritt 1: tert.-Butyl-4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin-1-carboxylat
    Figure 01990001
  • Analog zu dem unter Beispiel 104A/Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.0 g (5.37 mmol) tert.-Butylpiperazin-1-carboxylat, 391 μl (5.37 mmol) 2,2,2-Trifluorethanol, 1 ml (6.44 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid und 1.2 ml (8.05 mmol) Triethylamin 805 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 3.44 (dd, 4H), 2.98 (quart, 2H), 2.61 (dd, 4H), 1.47 (s, 9H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 269 [M+H]+.
    GC/MS (Methode L, EIpos): Rt = 3.87 min, m/z = 212 [M-C4H9+H]+
  • Schritt 2: 1-(2,2,2-Trifluorethyl)piperazin-Dihydrochlorid
    Figure 01990002
  • Analog zu dem unter Beispiel 103A/Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden ausgehend von 790 mg (2.94 mmol) der Verbindung aus Beispiel 138A/Schritt 1 241 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.14 (breit, 2H), 3.30 (quart, 2H), 3.08-3.03 (m, 4H), 2.87-2.83 (m, 4H).
    MS (DCI, NH3): m/z = 169 [M+H]+.
  • Beispiel 139A
  • 2-Brom-4-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02000001
  • Analog zu dem unter Beispiel 76A beschriebenen Verfahren wurden 1.05 g (4.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 133A mit 1.0 g (3.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A zu 0.71 g (45% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Das Produkt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.35 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.22 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 231 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.32 min, m/z = 480/482 [M+H]+.
  • Beispiel 140A
  • 2-Chlor-4-[(5-methyl-3-{3-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02000002
  • Eine Lösung von 204 mg (1.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A und 300 mg (0.967 mmol) der Verbindung aus Beispiel 124A in 10 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 119 mg (1.06 mmol) festem Kalium-tert.-butylat versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zunächst 15 h bei RT und anschließend 4.5 h beim Siedepunkt des Lösungsmittels gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit ca. 1 ml Wasser und soviel Methanol versetzt, dass eine klare Lösung entstand. Diese wurde direkt mittels präparativer HPLC (Methode N) in ihre Komponenten aufgetrennt. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurden aus den vereinigten Produktfraktionen 220 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.92-1.79 (m, 4H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 436 [M+H]+
  • Beispiel 141A
  • 4-({3-[3-(4-tert.-Butylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl}methyl)-2-chlorpyridin
    Figure 02010001
  • Eine Lösung von 1.15 g (7.08 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A und 1.00 g (3.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 125A in 30 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 596 mg (5.31 mmol) festem Kalium-tert.-butylat versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch zunächst 15 h bei RT und anschließend 4 h beim Siedepunkt des Lösungsmittels gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit ca. 120 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 60 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Eindampfen wurde das erhaltene Rohprodukt durch MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Bthylacetat 4:1 → 1:2). Es wurden 578 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.55 min, m/z = 408/410 [M+H]+.
  • Beispiel 142A
  • 2-Chlor-4-{[3-(3-{4-[1-(methoxymethyl)cyclobutyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}pyridin
    Figure 02010002
  • Eine Lösung von 749 mg (4.62 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A und 750 mg (2.31 mmol) der Verbindung aus Beispiel 126A in 22.5 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 519 mg (4.62 mmol) festem Kalium-tert.-butylat versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 5 h beim Siedepunkt des Lösungsmittels gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit ca. 3 Tropfen Wasser versetzt, und alle flüchtigen Bestandteile wurden am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels MPLC aufgereinigt (ca. 100 g Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 2:1). Zur weiteren Reinigung wurden die vereinigten, eingeengten Produktfraktionen anschließend mit 1 ml Ethanol verrührt und der Feststoff abgesaugt. Es wurden 447 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.41-2.28 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 450/452 [M+H]+
  • Beispiel 143A
  • 2-Chlor-4-[(5-methyl-3-{3-[3-methyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02020001
  • Eine Lösung von 187 mg (0.576 mmol) der Verbindung aus Beispiel 127A und 121 mg (0.749 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A in 6 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 71 mg (0.634 mmol) festem Kalium-tert.-butylat versetzt. Anschließend ließ man das Reaktionsgemisch 16 h bei RT rühren. Da der Umsatz nicht vollständig war, wurde noch weitere 8 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden 1 ml Wasser und soviel Methanol zugesetzt, dass eine klare Lösung entstand. Diese Lösung wurde dann direkt mittels präparativer HPLC (Methode N) in ihre Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Es wurden 150 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.13-4.09 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.74-1.69 (m, 2H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 448 [M+H]+.
  • Beispiel 144A
  • 2-Chlor-4-[(3-{3-[3-chlor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02030001
  • Analog zu dem unter Beispiel 75A beschriebenen Verfahren wurden 500 mg (1.38 mmol, Reinheit 95%) der Verbindung aus Beispiel 128A und 290 mg (1.79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A zu 386 mg (57% d. Th., Reinheit 96%) der Titelverbindung umgesetzt, wobei die Reaktionskomponenten in diesem Fall 14 h unter Rückfluss miteinander gerührt wurden.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.40-8.37 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.31 (s, 3H). LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.36 min, m/z = 469 [M+H]+
  • Beispiel 145A
  • 2-Chlor-4-{[5-methyl-3-(3-{4-[1-(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl}pyridin
    Figure 02030002
  • Ein Gemisch aus 450 mg (1.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 129A, 284 mg (1.75 mmol) 2-Chlor-4-(chlormethyl)pyridin und 166 mg (1.48 mmol) Kalium-tert.-butylat in 12 ml THF wurde über Nacht unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Man trennte die Phasen und extrahierte die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden eimnal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3). Nach dem Trocknen im Vakuum erhielt man 352 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.48-1.33 (m, 2H), 1.09 (s, breit, 2H). LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.48 min, m/z = 460/462 [M+H]+.
  • Beispiel 146A
  • tert.-Butyl-4-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]-3',6'-dihydro-2,4'-bipyridin-1'(2'H)-carboxylat
    Figure 02040001
  • Eine Lösung von 480 mg (1.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 139A in 7.5 ml DME wurde mit 464 mg (1.50 mmol) tert.-Butyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylat [P. R. Eastwood, Tetrahedron Lett. 2000, 41 (19), 3705–3708], 70 mg (0.10 mmol) Bis(triphenylphosphin)palladium(II)dichlorid sowie 1.5 ml (3.0 mmol) 2 M wässrige Natriumcarbonat-Lösung versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 13 h unter Rückfluss erhitzt worden war, ließ man auf RT erkalten und verdünnte mit ca. 50 ml Wasser. Es wurde dreimal mit je ca. 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der erhaltene Rückstand mittels Saugfiltration über Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Ethylacetat 100:1 → 1:1). Es wurden 318 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.52 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 1H), 2.61-2.56 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.47 (s, 9H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.88 min, m/z = 583 [M+H]+.
  • Beispiel 147A
  • 3-[(5-Methyl-3-{3-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]benzoesäure
    Figure 02050001
  • Schritt 1: Methyl-3-[(5-methyl-3-{3-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]benzoat
    Figure 02050002
  • Analog zu dem unter Beispiel 76A beschriebenen Verfahren wurden 168 mg (0.733 mmol) 3-(Brommethyl)benzoesäuremethylester und 175 mg (0.564 mmol) der Verbindung aus Beispiel 124A zu 208 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.15 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.124.08 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.55 (dt, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.92-1.77 (m, 4H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.24 min, m/z = 459 [M+H]+
  • Schritt 2: 3-[(5-Methyl-3-{3-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]benzoesäure
    Figure 02050003
  • Analog zu dem unter Beispiel 93A beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.218 mmol) der Verbindung aus Beispiel 147A/Schritt 1 85 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.07 (breit, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 4H), 6.93 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.47 (dt, 2H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.77-1.66 (m, 4H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 445 [M+H]+
  • Beispiel 148A
  • N'-Hydroxy-5-methyl-1-{3-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]benzyl}-1H-pyrazol-3-carboximidamid
    Figure 02060001
  • Schritt 1: 5-Methyl-1-{3-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]benzyl}-1H-pyrazol-3-carboxamid
    Figure 02060002
  • Zu einem Gemisch aus 27.0 g (78.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105A und einigen Tropfen DMF in 100 ml Dichlormethan tropfte man langsam 34.4 ml (0.394 mol) Oxalylchlorid bei RT hinzu, rührte 1 h bei RT und engte dann ein. Der Rückstand wurde portionsweise in 300 ml einer auf 0°C gekühlten 33%-igen wässrigen Ammoniak Lösung eingetragen. Man rührte 1 h bei RT, filtrierte dann den entstandenen Feststoff ab und erhielt nach Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum eine erste Charge der Titelverbindung. Die Mutterlauge wurde zur Trockene eingeengt, der Rückstand mit Toluol versetzt und das Gemisch erneut zur Trockene eingeengt. Nach zweimaligem Wiederholen dieser Prozedur wurde der Rückstand mit Methanol verrührt, der Feststoff abfiltriert, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die so erhaltene zweite Charge der Titelverbindung wurde mit der ersten vereinigt. Man erhielt insgesamt 33.0 g (94% d. Th., Reinheit 77%) der Titelverbindung.
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 0.88 und 0.93 min, jeweils m/z = 342 [M+H]+
  • Schritt 2: 5-Methyl-1-{3-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]benzyl}-1H-pyrazol-3-carbonitril
    Figure 02070001
  • 21.0 g (30.7 mmol, Reinheit 50%) der Verbindung aus Beispiel 148A/Schritt 1 wurden mit 10.9 ml (76.9 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid versetzt und 1 h bei RT gerührt. Man versetzte anschließend mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahierte dreimal mit Ethylacetat. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5). Man erhielt nach Einengen und Trocknen der Produktfraktionen 2.50 g (25% d. Th.) der Titelverbindung.
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 324 [M+H]+.
  • Schritt 3: N'-Hydroxy-5-methyl-1-{3-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]benzyl}-1H-pyrazol-3-carboximidamid
    Figure 02070002
  • 8.00 g (24.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 148A/Schritt 2 wurden in 320 ml Ethanol gelöst, mit 3.78 g (54.4 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid sowie 7.6 ml (54.4 mmol) Triethylamin versetzt und 5 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Methanol (8:1) verrührt und der entstandene Feststoff abgesaugt. Nach Trocknen wurde so eine erste Charge der Titelverbindung erhalten. Die Mutterlauge wurde eingeengt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 8:2). Man erhielt nach Einengen und Trocknen der Produktfraktionen eine zweite Charge der Titelverbindung. Zusammen wurden 6.70 g (68% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung erhalten.
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.81 min, m/z = 357 [M+H]+.
  • Ausführungsbeispiele:
  • Beispiel 1
  • (4-Methylpiperazin-1-yl){5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}methanon
    Figure 02080001
  • Unter inerten Bedingungen wurden 85 mg (0.191 mmol) der Verbindung aus Beispiel 92A in 3 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und mit 83 μl (0.954 mmol) Oxalylchlorid und einem kleinen Tropfen DMF versetzt. Nachdem das Gemisch 1 h bei RT gerührt worden war, wurde es am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde ca. 1 h im Hochvakuum getrocknet und dann in 2 ml wasserfreiem THF gelöst. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von 29 mg (0.286 mmol) 1-Methylpiperazin und 66 μl (0.382 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 1 ml wasserfreiem THF hinzugetropft. Nach 16 h Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 3 ml Wasser versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode N) in seine Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in einigen ml Methanol wieder aufgelöst und über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol). Nach neuerlichem Abdampfen des Lösungsmittels wurden so 93 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.45 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.82 (dd, 2H), 3.60 (dd, 2H), 2.51 (dd, 2H), 2.40 (dd, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
    HPLC (Methode B): Rt = 4.32 min.
    MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]+.
  • Beispiel 2
  • 1-Methyl-4-[({5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}amino)methyl]piperidin-4-ol
    Figure 02090001
  • Ein Gemisch von 100 mg (0.229 mmol) der Verbindung aus Beispiel 79A und 249 mg (1.15 mmol) 4-(Aminomethyl)-1-methylpiperidin-4-ol wurde unter Rühren 3 h lang in einer Mikrowelle (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W) auf 180°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde vorhandene Flüssigkeit vom Feststoff abdekantiert. Der Feststoff wurde anschließend in einem Gemisch aus 2 ml Acetonitril und 1 ml Wasser gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode O) gereinigt. Man engte die vereinigten produkthaltigen Fraktionen am Rotationsverdampfer bis auf ein Restvolumen ein, versetzte mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und filtrierte den gebildeten Feststoff ab. Nach Trocknen im Vakuum wurden 15 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.37-7.32 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.36 (s, breit, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.84 (t, 1H), 3.40 (d, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.75-1.58 (m, 4H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 544 [M+H]+.
  • Beispiel 3
  • (3R)-1-{5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}pyrrolidin-3-amin
    Figure 02090002
  • Man erhitzte ein Gemisch von 150 mg (0.344 mmol) der Verbindung aus Beispiel 79A und 641 mg (3.44 mmol) tert.-Butyl-(3R)-pyrrolidin-3-ylcarbamat in 1 ml Ethylenglykoldimethylether unter Rühren 3 h lang in einem Mikrowellengerät (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W) auf 180°C. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 3 ml Acetonitril und 1 ml Wasser verdünnt und anschließend mittels präparativer HPLC (Methode O) gereinigt. Man vereinigte die produkthaltigen Fraktionen, stellte mit Natriumhydrogencarbonat einen basischen pH-Wert ein und entfernte am Rotationsverdampfer einen Teil des Flüssigkeitsvolumens. Anschließend extrahierte man dreimal mit jeweils 30 ml Ethylacetat, trocknete die vereinigten Ethylacetat-Phasen über Natriumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Der Rückstand wurde erneut mittels präparativer HPLC gereinigt (Abwandlung von Methode O: statt 0.1% wässriger TFA wurde 0.1% wässrige Ammoniak Lösung verwendet). Es wurden 49 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.40 (dd, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.56-3.42 (m, 3H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.69 min, m/z = 486 [M+H]+
  • Die Verbindungen in der folgenden Tabelle wurden analog zu einem der unter Beispiel 2 und 3 beschriebenen Verfahren aus der Verbindung aus Beispiel 79A und der entsprechenden Amin-Komponente hergestellt:
    Figure 02100001
    Figure 02110001
  • Beispiel 15
  • 1-Methyl-4-{4-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}piperazin
    Figure 02120001
  • Ein Gemisch aus 150 mg (0.344 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A und 690 mg (6.88 mmol) 1-Methylpiperazin in 1 ml Ethylenglykoldimethylether wurde unter Rühren 3 h lang in einem Mikrowellengerät (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W) auf 180°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode O) gereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden am Rotationsverdampfer bis auf ein kleines Rest-Flüssigkeitsvolumen aufkonzentriert, mit Natriumhydrogencarbonat auf einen leicht basischen pH-Wert eingestellt und anschließend dreimal mit jeweils 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Nach Kristallisation aus Hexan wurden 114 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.27 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.36-6.32 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 3.55-3.48 (m, 4H), 2.55-2.45 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 500 [M+H]+.
  • Beispiel 16
  • N,N-Dimethyl-1-{4-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl)piperidin-4-amin
    Figure 02120002
  • 200 mg (0.459 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A wurden unter Argon bei RT mit 294 mg (2.29 mmol) N,N-Dimethylpiperidin-4-amin versetzt. Das Gemisch wurde anschließend über Nacht bei 150°C Badtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch in Acetonitril aufgenommen und direkt mittels präparativer HPLC (Methode O) gereinigt. Die vereinigten produkthaltigen Fraktionen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung basisch gestellt und am Rotationsverdampfer bis auf ein geringes Restvolumen an Lösungsmittel eingeengt. Der dabei gebildete Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser und zweimal mit Pentan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 137 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.51 (t, 4H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.62 (t, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.08 (d, 6H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.12 min, m/z = 528 [M+H]+.
  • Die Verbindungen in der folgenden Tabelle wurden analog zu einem der unter Beispiel 15 und 16 beschriebenen Verfahren aus der Verbindung aus Beispiel 81A und der entsprechenden Amin-Komponente hergestellt:
    Figure 02130001
    Figure 02140001
    Figure 02150001
  • Beispiel 32
  • (4-Methylpiperazin-1-yl){3-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}methanon
    Figure 02160001
  • Unter inerten Bedingungen wurden 80 mg (0.180 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93A in 2 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und mit 79 μl (0.90 mmol) Oxalylchlorid und einem kleinen Tropfen DMF versetzt. Nachdem das Gemisch 1 h bei RT gerührt worden war, wurde es am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde ca. 1 h im Hochvakuum getrocknet und dann in 1 ml wasserfreiem THF gelöst. Diese Lösung wurde zu einer Lösung von 36 mg (0.360 mmol) 1-Methylpiperazin und 94 μl (0.540 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 1 ml wasserfreiem THF hinzugetropft. Nach 16 h Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 3 ml Wasser versetzt und mittels präparativer HPLC (Methode N) in seine Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in einigen ml Methanol wieder aufgelöst und über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol). Nach neuerlichem Abdampfen des Lösungsmittels wurden 78 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.41-7.33 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.76 (breit, 2H), 3.37 (breit, 2H), 2.44 (breit, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (breit, 2H), 2.26 (s, 3H).
    HPLC (Methode B): Rt = 4.45 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 527 [M+H]+.
    LC/MS (Methode C, ESIpos): Rt = 1.71 min, m/z = 527 [M+H]+.
  • Die Verbindung in der folgenden Tabelle wurde analog zu dem unter Beispiel 32 beschriebenen Verfahren aus der Verbindung aus Beispiel 93A und dem entsprechenden Amin hergestellt Diese Amine waren entweder kommerziell erhältlich, oder ihre Herstellung wurde weiter oben oder in der Literatur beschrieben: 1-Cyclopropylpiperazin [F. Zaragoza et al., J. Med. Chem. 2004, 47 (11), 2833–2838], 1-(2,2,2-Trifluorethyl)piperazin [H.-L. Wang et al., J. Med. Chem. 2007, 50 (15), 3528–3539]. Wurden die Amine in Form ihrer Hydrochloride bzw. Dihydrochloride eingesetzt, so wurde die Menge der verwendeten Base (N,N-Diisopropylethylamin) jeweils um ein entsprechendes Äquivalent erhöht.
  • Figure 02170001
  • Beispiel 38
  • {3-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}(piperazin-1-yl)methanon
    Figure 02180001
  • Schritt 1: tert.-Butyl-4-({3-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}carbonyl)piperazin-1-carboxylat
    Figure 02180002
  • Analog zu dem unter Beispiel 32 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.180 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93A und 67 mg (0.360 mmol) tert.-Butyl-piperazin-1-carboxylat 110 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Abweichend von dem unter Beispiel 32 beschriebenen Verfahren wurde hier auf die Perkolation über eine Natriumhydrogencarbonat-Kartusche (nach der HPLC-Reinigung) verzichtet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (2 d, zus. 3H), 7.22 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.70 (breit, 2H), 3.49 (breit, 2H), 3.35 (breit, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.13 (s, 9H).
    HPLC (Methode B): Rt = 5.22 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 613 [M+H]+.
    LC/MS (Methode C, ESIpos): Rt = 2.98 min, m/z = 613 [M+H]+.
  • Schritt 2: {3-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}(piperazin-1-yl)methanon
    Figure 02190001
  • 70 mg (0.114 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38/Schritt 1 wurden bei RT mit 5 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 15 h bei RT gerührt. Anschließend wurde durch Zugabe von 10 ml Diethylether die Fällung des Produktes vervollständigt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig kaltem Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Dann wurde der Feststoff in wenigen ml Methanol gelöst und über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol), um die Base freizusetzen. Nach erneutem Abdampfen des Lösungsmittels und Trocknen im Hochvakuum wurden 40 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.41-7.33 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.73 (breit, 2H), 3.33 (breit, 2H), 2.92 (breit, 2H), 2.77 (breit, 2H), 2.30 (s, 3H).
    HPLC (Methode B): Rt = 4.40 min.
    LC/MS (Methode C, ESIpos): Rt = 1.68 min, m/z = 513 [M+H]+.
  • Die Verbindungen in der folgenden Tabelle wurden analog zu dem unter Beispiel 38 beschriebenen, zweistufigen Verfahren aus der Verbindung aus Beispiel 93A und den entsprechenden mono-tert.-Butoxycarbonyl-geschützten Diamin-Komponenten hergestellt:
    Figure 02190002
    Figure 02200001
  • Beispiel 41
  • 4-Methylpiperazin-1-yl)(3-{[5-methyl-3-(3-{4-[(trifluormethyl)sulfonyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl}phenyl)methanon
    Figure 02200002
  • Unter inerten Bedingungen wurde bei 0°C eine Lösung von 100 mg (0.292 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105A in 3 ml wasserfreiem Dichlormethan mit 76 μl (0.876 mmol) Oxalylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurden alle flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt und der so erhaltene Rückstand 20 min im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde danach erneut in 2 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst, und diese Lösung wurde bei 0°C zu einer Lösung von 94 mg (0.350 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A und 81 μl (0.584 mmol) Triethylamin in 1 ml Dichlormethan getropft. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt worden war, wurde wiederum alles Flüchtige am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in 4 ml DMSO gelöst. Diese Lösung wurde dann in einem Mikrowellenofen 30 min lang auf 120°C erhitzt (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W). Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode N) aufgereinigt. Die Produktfraktion wurde am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in ca. 5 ml Methanol gelöst und über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol).
  • Nach neuerlichem Abdampfen des Lösungsmittels wurden so 47 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.52 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.76 (breit, 2H), 3.37 (breit, 2H), 2.45 (breit, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (breit, 2H), 2.27 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.28 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 575 [M+H]+.
  • Analog zu dem unter Beispiel 41 beschriebenen Verfahren wurden die Verbindungen in der folgenden Tabelle aus der Verbindung aus Beispiel 105A oder der Verbindung aus Beispiel 106A und den entsprechenden N'-Hydroxycarboximidamiden (Hydroxyamidinen) hergestellt:
    Figure 02210001
    Figure 02220001
    Figure 02230001
    Figure 02240001
  • Beispiel 53
  • 1-Cyclopropyl-4-{5-[(5-methyl-3-{3-[4-(1,1,1-trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}piperazin
    Figure 02240002
  • Eine Dispersion von 431 mg (2.17 mmol) 1-Cyclopropylpiperazin-Dihydrochlorid und 729 mg (8.68 mmol) Natriumhydrogencarbonat in ca. 50 ml Methanol wurde 2 h bei RT heftig gerührt. Dann wurde vom Ungelösten abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Die Hälfte des so erhaltenen 1-Cyclopropylpiperazins wurde in 0.5 ml Ethylenglykoldimethylether gelöst, die andere Hälfte in 0.5 ml N,N-Dimethylacetamid. Die beiden Lösungen wurden jeweils mit 50 mg (0.108 mmol) der Verbindung aus Beispiel 78A versetzt und anschließend separat für 36 h auf 150°C erhitzt. Nach dieser Zeit war der Umsatz für beide Ansätze etwa gleich (LC/MS-Kontrolle). Die Reaktionsgemische wurden deshalb vereinigt, mit ca. 2 ml Acetonitril verdünnt und direkt mittels präparativer HPLC (Methode N) in ihre Komponenten aufgetrennt. Es wurden 31 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.19 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.52-3.49 (m, 5H), 2.71-2.68 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 0.49-0.44 (m, 4H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 552 [M+H]+.
  • Beispiel 54
  • 1-{5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trimethylsilyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}piperazin
    Figure 02250001
  • Ein Gemisch aus 200 mg (0.472 mmol) der Verbindung aus Beispiel 87A und 813 mg (9.43 mmol) Piperazin wurde 16 h unter Argon bei einer Temperatur von 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit ca. 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC (Methode N) isoliert. Es wurden 133 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.17 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.52-3.49 (m, 4H), 2.99-2.95 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 0.32 (s, 9H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 474 [M+H]+.
  • Beispiel 55
  • 1-Cyclopropyl-4-{5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trimethylsilyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}piperazin
    Figure 02250002
  • Eine Lösung von 100 mg (0.211 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54 in 2 ml Methanol wurde nacheinander mit 121 μl (2.11 mmol) Eisessig, 30 mg getrocknetem, pulverisiertem Molekularsieb (3 Å) und 255 μl (1.27 mmol) 1-Ethoxy-1-(trimethylsilyl)oxycyclopropan versetzt. Nach 10 min Rühren bei RT wurden 40 mg (0.633 mmol) festes Natriumcyanoborhydrid zugesetzt und das Gemisch 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde zunächst vom Feststoff abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen und vom Filtrat alle flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit ca. 50 ml halbgesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das Produkt wurde mittels MPLC (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1:1 → 1:3) isoliert. Es wurden 57 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.17 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.40 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.52-3.49 (m, 4H), 2.71-2.68 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.66-1.61 (m, 1H), 0.49-0.43 (m, 4H), 0.30 (s, 9H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 514 [M+H]+.
  • Beispiel 56
  • 5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]-2-(pyrrolidin-1-yl)pyridin
    Figure 02260001
  • Ein Gemisch aus 200 mg (0.459 mmol) der Verbindung aus Beispiel 79A und 2 ml (23.9 mmol) Pyrrolidin wurde in einem Mikrowellenofen (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W) 3 h bei 160°C gerührt. Anschließend wurde das überschüssige Pyrrolidin am Rotationsverdampfer entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 100:0 → 2:1). Es wurden 53 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.45-3.40 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 4H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.00 min, m/z = 471 [M+H]+.
  • Beispiel 57
  • 1-Cyclopropyl-4-{5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}piperazin
    Figure 02270001
  • Analog zu dem unter Beispiel 53 beschriebenen Verfahren wurde aus 457 mg (2.29 mmol) 1-Cyclopropylpiperazin-Dihydrochlorid die freie Base hergestellt, die dann zusammen mit 100 mg (0.229 mmol) der Verbindung aus Beispiel 79A 4 Tage lang auf 150°C erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die erstarrte Schmelze in ca. 4 ml Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC (Methode N) in ihre Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Produkt wurde in ca. 5 ml Methanol gelöst und über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol), um anhaftende Ameisensäure aus der HPLC-Reinigung zu entfernen. Es wurden so 42 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.52-3.49 (m, 4H), 2.71-2.68 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.66-1.60 (m, 1H), 0.49-0.44 (m, 4H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.12 min.
    LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 526 [M+H]+
  • Beispiel 58
  • 1-{5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}piperazin
    Figure 02270002
  • Analog zu dem unter Beispiel 54 beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.476 mmol) der Verbindung aus Beispiel 88A und 821 mg (9.53 mmol) Piperazin 149 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Produkt wurde mittels MPLC isoliert (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20:1 → 5:1).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.33 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.53-3.49 (m, 4H), 2.99-2.96 (m, 4H), 2.32 (s, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 470 [M+H]+.
  • Beispiel 59
  • 1-Cyclopropyl-4-(5-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}piperazin
    Figure 02280001
  • Analog zu dem unter Beispiel 55 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.213 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58 und 257 μl (1.28 mmol) 1-Ethoxy-1-(trimethylsilyl)oxycyclopropan 43 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.33 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.52-3.49 (m, 4H), 2.72-2.68 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.67-1.60 (m, 1H), 0.49-0.43 (m, 4H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 510 [M+H]+.
  • Beispiel 60
  • 5-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]-2-(piperidin-1-yl)pyridin
    Figure 02290001
  • Analog zu dem unter Beispiel 56 beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.459 mmol) der Verbindung aus Beispiel 79A und 2.3 ml (22.9 mmol) Piperidin 154 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.53-3.50 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.64-1.60 (m, 6H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.39 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 485 [M+H]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.33 min, m/z = 485 [M+H]+.
  • Beispiel 61
  • 2-(Azetidin-1-yl)-5-[(5-methyl-3-(3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02290002
  • Analog zu dem unter Beispiel 16 beschriebenen Verfahren wurden 200 mg (0.495 mmol) der Verbindung aus Beispiel 79A und 310 μl (4.59 mmol) Azetidin zu 81 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.41-7.29 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.03 (t, 4H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.31 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.00 min, m/z = 457 [M+H]+
  • Beispiel 62
  • tert.-Butyl-4-{4-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}piperidin-1-carboxylat
    Figure 02300001
  • Eine Lösung von 301 mg (0.517 mmol) der Verbindung aus Beispiel 146A in 30 ml Methanol wurde in einer Durchfluss-Hydrierapparatur hydriert [”H-Cube” der Fa. Thales Nano, Budapest, Ungarn; Bedingungen: Pd-Kartusche (10% auf Kohle), 10 bar H2, 25°C, Fluss 1 ml/min]. Da die Umsetzung beim ersten Durchlauf nicht vollständig war, wurde das Reaktionsgemisch ein zweites Mal über die Kartusche gegeben. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (Methode N) gereinigt. Es wurden 165 mg (53% d. Th., 97% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.50 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 6.87-6.83 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 4.28-4.17 (m, 2H), 2.85-2.75 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 585 [M+H]+
  • Beispiel 63
  • 4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)methyl]-2-(piperidin-4-yl)pyridin-Hydrochlorid
    Figure 02300002
  • Eine Lösung von 150 mg (0.257 mmol) der Verbindung aus Beispiel 62 in 1 ml Dioxan wurde mit 641 μl (2.57 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 2 h bei RT gerührt worden war, wurde es am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit ca. 5 ml Pentan/Dioxan (10:1) verrieben. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 143 mg (97% d. Th., 91% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.96 (s, breit, 1H), 8.70 (s, breit, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.14-3.06 (m, 1H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.03-1.86 (m, 4H). LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 485 [M+H]+.
  • Beispiel 64
  • 1-{4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}piperazin
    Figure 02310001
  • 91.5 g (0.210 mol) der Verbindung aus Beispiel 81A und 362 g (4.20 mol) Piperazin wurden ohne Zusatz von Lösungsmittel 16 h lang auf 150°C erhitzt. Nachdem die Schmelze auf RT abgekühlt war, wurden 6 L Wasser und 4 L Ethylacetat zugesetzt und das Gemisch intensiv gerührt. Nach Abtrennen der organischen Phase wurde diese nacheinander mit je ca. 2.5 L Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat anschließend am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde über ca. 3 kg Kieselgel (0.04–0.06 mm) chromatographiert (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 9:1, 12 L → 8:2, 12 L → 7:3, 16 L → 6:4, 8 L). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 67.1 g (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 4H), 2.97-2.94 (m, 4H), 2.30 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.89 min, m/z = 486 [M+H]+.
  • Beispiel 65
  • 1-Cyclopropyl-4-{4-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl)piperazin
    Figure 02320001
  • Eine Lösung von 56.0 g (0.115 mol) der Verbindung aus Beispiel 64 in 1.13 L Methanol wurde nacheinander mit 66 ml (1.15 mol) Eisessig, 13.9 g getrocknetem, pulverisiertem Molekularsieb (3 Å) und 139 ml (0.692 mol) 1-Ethoxy-1-(trimethylsilyl)oxycyclopropan versetzt. Nach 10 min Rühren bei RT wurden 21.7 g (0.346 mol) festes Natriumcyanoborhydrid zugesetzt. Anschließend wurde das Gemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde vom Ungelösten abgesaugt und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 1 L Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit je ca. 750 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und anschließend mit ca. 750 ml gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand (53 g) wurde aus einem siedenden Gemisch aus 293 ml Ethanol und 59 ml Wasser umkristallisiert. Nachdem die Kristallisation vollständig war (nach ca. 20 h bei RT), wurde abgesaugt. Der Feststoff wurde mit 36 ml Ethanol/Wasser (5:1) gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Es wurden so 26.4 g der Titelverbindung als erste Charge erhalten. Die Mutterlauge der Kristallisation wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Mittels präparativer HPLC (Methode N) wurden weitere 20.3 g des Produkts in Form des Formiat-Salzes erhalten. Zur Freisetzung der Base wurde eine Suspension dieses Formiats in 1 L Ethylacetat nacheinander mit je ca. 200 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand (13 g) wurde aus einem siedenden Gemisch aus 80 ml Ethanol und 16 ml Wasser umkristallisiert. Nachdem die Kristallisation vollständig war (nach ca. 4 h bei RT), wurde abgesaugt und der Feststoff im Hochvakuum getrocknet. Auf diese Weise wurden weitere 11.2 g der Titelverbindung erhalten (Ausbeute insgesamt 37.6 g, 62% d. Th.).
    Schmelzpunkt: 140°C
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.47 (dd, 4H), 2.69 (dd, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.65-1.60 (m, 1H), 0.48-0.42 (m, 4H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.91 min, m/z = 526 [M+H]+.
  • Beispiel 66
  • 1-Cyclopropyl-4-{4-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}piperazin-Hydrochlorid
    Figure 02330001
  • Eine Lösung von 362 mg (0.690 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65 in 50 ml THF wurde bei RT mit 690 μl 1 M Salzsäure versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde am Rotationsverdampfer bis zur vollständigen Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus einem siedenden Gemisch von 11.5 ml Isopropanol und 5 ml Ethanol umkristallisiert. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 330 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche als Solvat mit einem Äquivalent Isopropanol im Kristall vorlag.
    Schmelzpunkt: 206–210°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.40 (breit, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.41-4.31 (m, 2H), 3.77 (sept, 1H), 3.60-3.53 (breit, 2H), 3.30-3.20 (breit, 4H), 2.90 (breit, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.12-1.08 (breit, 2H), 1.03 (d, 6H), 0.84-0.79 (m, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 526 [M+H]+
  • Beispiel 67
  • 1-Cyclopropyl-4-{4-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}piperazin-Methansulfonat
    Figure 02340001
  • Eine Lösung von 500 mg (0.952 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65 in 30 ml THF wurde bei RT mit 91.5 mg (0.952 mmol) Methansulfonsäure versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde am Rotationsverdampfer bis zur vollständigen Trockene eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 500 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.12 (breit, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.44-4.36 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.14-3.03 (m, 2H), 2.96 (breit, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.00-0.97 (breit, 2H), 0.89-0.82 (m, 2H).
  • Beispiel 68
  • 1-Cyclopropyl-4-{4-{(5-methyl-3-{3-{4-(trifluormethoxy)phenyl]-1‚2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}piperazin-4-Sulfamoylbenzoat
    Figure 02340002
  • Eine Lösung von 522 mg (0.994 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65 in 20 ml THF wurde bei RT mit 206 mg (0.994 mmol) 4-Sulfamoylbenzoesäure versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde am Rotationsverdampfer bis zur vollständigen Trockene eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 632 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 13.37 (breit, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.53 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.44-3.40 (m, 4H), 2.62-2.58 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.67-1.61 (m, 1H), 0.47-0.41 (m, 2H), 0.37-0.33 (m, 2H).
  • Beispiel 69
  • 1-(2,2-Difluorethyl)-4-{4-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}piperazin
    Figure 02350001
  • 65 mg (0.149 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A und 166 mg (0.746 mmol) der Verbindung aus Beispiel 104A wurden zusammen mit 260 μl (1.49 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in einem Mikrowellenofen (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W) 3 h lang bei 160°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit ca. 3 ml Methanol verdünnt und das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode N) in seine Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Anschließend wurde erneut in ca. 5 ml Methanol gelöst und die Lösung über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol), um anhaftende Ameisensäure aus der HPLC-Reinigung zu entfernen. Es wurden 65 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.90 (tt, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.50 (dd, 4H), 2.77 (dt, 2H), 2.66 (dd, 4H), 2.29 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 550 [M+H]+
  • Beispiel 70
  • 1-{4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}piperazin-Formiat
    Figure 02360001
  • Ein Gemisch aus 220 mg (0.505 mmol) der Verbindung aus Beispiel 140A und 869 mg (10.1 mmol) Piperazin wurde ohne Zusatz von Lösungsmittel 16 h lang bei 160°C gerührt. Nachdem die Schmelze auf RT erkaltet war, wurde mit ca. 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode N). Es wurden 178 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.33 (s, 1H), 8.15 (2d, 2H + 1H), 7.35 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 4H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 4H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.92-1.78 (m, 4H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.83 min, m/z = 486 [M+H]+.
  • Beispiel 71
  • 1-Cyclopropyl-4-{4-[(5-methyl-3-{3-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}piperazin
    Figure 02360002
  • Eine Lösung von 175 mg (0.360 mmol) der Verbindung aus Beispiel 70 in 5 ml Methanol wurde nacheinander mit 206 μl (3.60 mmol) Eisessig, 51 mg getrocknetem, pulverisiertem Molekularsieb (3 Å) und 435 μl (2.17 mmol) 1-Ethoxy-1-(trimethylsilyl)oxycyclopropan versetzt. Nach 10 min Rühren bei RT wurden 68 mg (1.08 mmol) festes Natriumcyanoborhydrid zugesetzt. Anschließend wurde das Gemisch 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde vom Ungelösten abgesaugt und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Produkt wurde aus dem Rückstand mittels MPLC (Kieselgel, Laufmittel: Dichlonmethan/Methanol 30:1) isoliert. Durch Verreiben mit Pentan wurde das erhaltene zähe Öl in einen Feststoff überführt, der mit Acetonitril/Methanol (10:1) verrührt wurde. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 30 mg (15% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.15 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 4H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.92-1.78 (m, 4H), 1.67-1.58 (m, 1H), 0.49-0.42 (m, 4H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.83 min, m/z = 526 [M+H]+.
  • Beispiel 72
  • 1-{4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}-4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin
    Figure 02370001
  • 100 mg (0.229 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A und 277 mg (1.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 138A wurden zusammen mit 400 μl (2.30 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in einem Mikrowellenofen (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W) 3 h lang bei 160°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit ca. 3 ml Methanol verdünnt und das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode N) in seine Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Anschließend wurde erneut in ca. 5 ml Methanol gelöst und die Lösung über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol), um anhaftende Ameisensäure aus der HPLC-Reinigung zu entfernen. Es wurden 64 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.51 (dd, 4H), 3.00 (quart, 2H), 2.73 (dd, 4H), 2.29 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 568 [M+H]+.
  • Beispiel 73
  • 1-Cyclobutyl-4-{4-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}piperazin
    Figure 02380001
  • 200 mg (0.412 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64 und 37 μl (0.494 mmol) Cyclobutanon wurden in 5 ml wasserfreiem Ethanol gelöst und 1 h bei RT gerührt. Dann wurden 47 mg (1.24 mmol) festes Natriumborhydrid zugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt worden war, wurden 25 ml Wasser zugesetzt, und es wurde zweimal mit je ca. 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (Methode N) gereinigt. Das erhaltene Produkt wurde erneut in ca. 5 ml Methanol gelöst und die Lösung über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol), um anhaftende Ameisensäure aus der HPLC-Reinigung zu entfernen. Es wurden 74 mg (31% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.50 (dd, 4H), 2.73 (quint, 1H), 2.39 (dd, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 540 [M+H]+
  • Beispiel 74
  • 1-[4-({3-[3-(4-tert.-Butylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl}methyl)pyridin-2-yl]piperazin
    Figure 02390001
  • Eine Lösung von 400 mg (0.981 mmol) der Verbindung aus Beispiel 141A und 1.69 g (19.6 mmol) Piperazin in 12 ml Ethanol wurde in einem Mikrowellengerät (Biotage Initiator 2.5) automatisch gesteuert auf 140°C und dann manuell innerhalb von 3 min auf 190°C erhitzt. Nach 1 h bei 190°C ließ man das Reaktionsgemisch auf RT abkühlen. Es wurde mit 100 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Eindampfen wurde ein Rohprodukt erhalten, das durch MPLC (ca. 30 g Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10:1) gereinigt wurde. Es wurden 339 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.12 (2d, 2H + 1H), 7.51 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.50-3.47 (m, 4H), 2.98-2.95 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 458 [M+H]+
  • Beispiel 75
  • 1-[4-({3-[3-(4-tert.-Butylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl}methyl)pyridin-2-yl]-4-cyclopropylpiperazin
    Figure 02390002
  • Analog zu dem unter Beispiel 55 beschriebenen Verfahren wurden 135 mg (0.295 mmol) der Verbindung aus Beispiel 74 zu 60 mg (40% d. Th., 98% Reinheit) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 4H), 2.70-2.67 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.48-0.43 (m, 4H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.04 min, m/z = 498 [M+H]+
  • Beispiel 76
  • 1-{4-{[3-(3-{4-[1-(Methoxymethyl)cyclobutyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl}5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}pyridin-2-yl)piperazin-Formiat
    Figure 02400001
  • Analog zu dem unter Beispiel 74 beschriebenen Verfahren wurden 766 mg (8.89 mmol) Piperazin und 200 mg (0.444 mmol) der Verbindung aus Beispiel 142A zu 198 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode N) gereinigt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.39 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.71-3.69 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.15-3.12 (m, 4H), 2.42-2.29 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.86 min, m/z = 500 [M+H]+.
  • Beispiel 77
  • 1-Cyclopropyl-4-(4-{[3-(3-{4-[1-(methoxymethyl)cyclobutyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}pyridin-2-yl)piperazin
    Figure 02400002
  • Analog zu dem unter Beispiel 55 beschriebenen Verfahren wurden 100 mg (0.183 mmol) der Verbindung aus Beispiel 76 zu 65 mg (65% d. Th., 98% Reinheit) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.48-3.45 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.70-2.67 (m, 4H), 2.44-2.29 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.65-1.60 (m, 1H), 0.49-0.43 (m, 4H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 540 [M+H]+
  • Beispiel 78
  • 1-[4-({3-[3-(4-tert.-Butylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl}methyl)pyridin-2-yl]-4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin
    Figure 02410001
  • Eine Lösung von 32 μl (0.437 mmol) 2,2,2-Trifluorethanol in 2 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei 0°C zunächst mit 76 μl (0.546 mmol) Triethylamin und 74 μl (0.437 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid versetzt. Nach 2 h Rühren bei 0°C wurde eine Lösung von 100 mg (0.219 mmol) der Verbindung aus Beispiel 74 in 1 ml Dichlormethan hinzugefügt. Das Rühren wurde bei RT fortgesetzt. Nach 15 h wurde mit ca. 20 ml Wasser versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das Produkt mittels präparativer HPLC (Methode N) isoliert. Es wurden 34 mg (28% d. Th., 98% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.13 (2d, 2H + 1H), 7.52 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.53-3.50 (m, 4H), 3.00 (quart, 2H), 2.76-2.73 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
    LC/MS (Methode Q, ESIpos): Rt = 2.70 min, m/z = 540 [M+H]+.
  • Beispiel 79
  • 1-{4-[(5-Methyl-3-{3-[3-methyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}piperazin
    Figure 02420001
  • Analog zu dem unter Beispiel 54 beschriebenen Verfahren wurden aus 145 mg (0.322 mmol) der Verbindung aus Beispiel 143A und 555 mg (6.45 mmol) Piperazin 160 mg (95% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde in diesem Falle nicht mittels präparativer HPLC, sondern durch Verreiben mit Pentan gereinigt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.12 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.67-3.54 (m, 4H), 3.64 (dd, 4H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.94 (dd, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.91-1.81 (m, 2H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.72 min, m/z = 500 [M+H]+.
  • Beispiel 80
  • 1-{4-[(3-{3-[3-Chlor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}piperazin
    Figure 02420002
  • Analog zu dem unter Beispiel 16 beschriebenen Verfahren wurden 340 mg (0.723 mmol) der Verbindung aus Beispiel 144A und 1.24 g (14.5 mmol) Piperazin zu 114 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.04 (d, 1H), 8.01-7.93 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.10 (s, breit, 1H), 3.35-3.25 (t, 4H), 2.80-2.70 (t, 4H), 2.32 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 520/522 [M+H]+
  • Beispiel 81
  • 1-Cyclopropyl-4-{4-[(5-methyl-3-{3-[3-methyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}piperazin
    Figure 02430001
  • Analog zu dem unter Beispiel 71 beschriebenen Verfahren wurden aus 150 mg (0.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 79 und 362 μl (1.80 mmol) 1-Ethoxy-1-(trimethylsilyl)oxycyclopropan 23 mg (13% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgte mittels präparativer HPLC (Methode N).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.12 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 4H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 1H), 0.50-0.42 (m, 4H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 540 [M+H]+.
  • Beispiel 82
  • N-{4-[5-(1-{[2-(4-Cyclopropylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]methyl}-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)1,2,4-oxadiazol-3-yl]benzyl}-N-isopropylpropan-2-amin
    Figure 02440001
  • 365 mg (1.00 mmol, Reinheit 93%) der Verbindung aus Beispiel 132A wurden mit 277 mg (1.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 135A in 10 ml THF vorgelegt. Man kühlte auf 0°C ab, gab 146 mg (1.30 mmol) Kalium-tert.-butylat hinzu und rührte das Gemisch zunächst 1 h bei RT und dann 24 h unter Rückfluss. Nach Abkühlen auf RT verdünnte man das Gemisch mit Ethylacetat, wusch einmal mit Wasser und extrahierte die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode O) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an Wasser eingeengt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat Lösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde abschließend im Vakuum getrocknet Es wurden 259 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.13-8.10 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.36-6.30 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.45 (s, breit, 4H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.69 (s, breit, 4H), 3.30 (s, 3H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.05 (d, 12H), 0.50-0.45 (m, 4H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 555 [M+H]+
  • Beispiel 83
  • 4-{4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}morpholin
    Figure 02440002
  • Analog zu dem unter Beispiel 56 beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.459 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A und 2.1 ml (23.9 mmol) Morpholin 156 mg (69% d. Th., 98% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode N) gereinigt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.78 (dd, 4H), 3.46 (dd, 4H), 2.30 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.25 min, m/z = 587 [M+H]+
  • Beispiel 84
  • 1-{4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl)piperidin-4-ol
    Figure 02450001
  • Analog zu dem unter Beispiel 56 beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.459 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A und 464 mg (4.59 mmol) 4-Hydroxypiperidin 33 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode N) gereinigt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.25 min, m/z = 501 [M+H]+.
  • Beispiel 85
  • 1-{4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl)piperidin-4-carbonitril
    Figure 02460001
  • Ein Gemisch aus 120 mg (0.275 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A und 606 mg (5.51 mmol) 4-Cyanopiperidin wurde in einem Mikrowellenofen (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W) 3 h lang bei 160°C gerührt. Anschließend wurde mit ca. 4 ml Methanol versetzt und das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode N) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit ca. 5 ml Cyclohexan/Ethylacetat (20:1) verrieben. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 103 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.28 min, m/z = 510 [M+H]+.
  • Beispiel 86
  • 1-Methyl-4-{4-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}piperazin-2-on
    Figure 02460002
  • Analog zu dem unter Beispiel 56 beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.459 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A und 524 mg (4.59 mmol) 1-Methylpiperazin-2-on [H. R. Buerki et al., Eur. J. Med. Chem. 1978 (13), 479–485] 154 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode N) gereinigt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.90 (dd, 2H), 3.43 (dd, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.24 min, m/z = 514 [M+H]+.
  • Beispiel 87
  • 1-(4-{4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}piperazin-1-yl)ethanon
    Figure 02470001
  • Eine Lösung von 300 mg (0.618 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64 in 50 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei 0°C mit 128 μl (0.927 mmol) Triethylamin und 44 μl (0.618 mmol) Acetylchlorid versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt. Dann wurde mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach Ausschütteln wurde die abgetrennte organische Phase mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode N) gereinigt. Das erhaltene Produkt wurde mit 3 ml Ethanol verrührt. Nach Filtration und Trocknen im Hochvakuum wurden 234 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.73-3.70 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 4H), 3.49-3.46 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
    LC/MS (Methode Q, ESIpos): Rt = 2.14 min, m/z = 528 [M+H]+.
  • Beispiel 88
  • 2-(4-Methylpiperidin-1-yl)-4-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02480001
  • Analog zu dem unter Beispiel 56 beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.459 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A und 2.8 ml (23.9 mmol) 4-Methylpiperidin 136 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode N) gereinigt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.22-4.15 (m, 2H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 1H), 1.22-1.13 (m, 2H), 0.95 (d, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.27 min, m/z = 499 [M+H]+
  • Beispiel 89
  • 1-(Cyclopropylmethyl)-4-{4-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}piperazin
    Figure 02480002
  • Analog zu dem unter Beispiel 73 beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.412 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64 und 37 μl (0.494 mmol) Cyclopropancarbaldehyd 52 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.52 (dd, 4H), 2.60 (dd, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (d, 2H), 0.93-0.83 (m, 1H), 0.54-0.51 (m, 2H), 0.13-0.10 (m, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 540 [M+H]+
  • Beispiel 90
  • 1-(4-{[5-Methyl-3-(3-{4-[1-(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl}pyridin-2-yl)piperazin
    Figure 02490001
  • Ein Gemisch aus 175 mg (0.381 mmol) der Verbindung aus Beispiel 145A und 656 mg (7.61 mmol) Piperazin wurde über Nacht bei 150°C Badtemperatur unter Argon gerührt. Nach Abkühlen auf RT versetzte man mit Ethylacetat und Wasser und trennte die Phasen. Man extrahierte die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat, engte die vereinigten Ethylacetat-Phasen ein, trocknete den Rückstand im Vakuum und erhielt so 195 mg (98% d. Th., Reinheit 97%) der Titelverbindung.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.10 min, m/z = 510 [M+H]+
  • Beispiel 91
  • 1-Cyclopropyl-4-(4-{[5-methyl-3-(3-{4-[1-(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl}pyridin-2-yl)piperazin
    Figure 02490002
  • Man legte unter Argon 195 mg (0.371 mmol, Reinheit 97%) der Verbindung aus Beispiel 90 in einem Gemisch aus 55 ml Methanol und 213 μl (3.71 mmol) Essigsäure bei RT vor und gab 50 mg Molekularsieb (3 Å) sowie 448 μl (2.23 mmol) [(1-Ethoxycyclopropyl)oxy](trimethyl)silan hinzu. Nach 10 min Rühren bei RT gab man 70 mg (1.11 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzu und erhitzte das Gemisch 2 h unter Rückfluss. Nach Abkühlen auf RT filtrierte man den vorhandenen Feststoff ab, wusch einmal mit Methanol nach und engte das Filtrat ein. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode O) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt. Man versetzte mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahierte zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Diethylether umkristallisiert. Nach Trocknen im Vakuum erhielt man 86 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.18 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.50-3.42 (m, 4H), 2.72-2.66 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 2H), 1.09 (s, 2H), 0.50-0.40 (m, 4H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 550 [M+H]+
  • Beispiel 92
  • 1-Cyclopropyl-4-(4-{[5-methyl-3-(3-{4-[N-methyl-S-(trifluormethyl)sulfonimidoyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl}pyridin-2-yl)piperazin
    Figure 02500001
  • 80 mg (0.215 mmol) der Verbindung aus Beispiel 130A wurden mit 54 mg (0.215 mmol) der Verbindung aus Beispiel 135A in 1 ml THF vorgelegt. Man kühlte auf 0°C ab, gab 31 mg (0.280 mmol) Kalium-tert.-butylat hinzu und rührte das Gemisch zunächst 1 h bei RT und dann 24 h unter Rückfluss. Man engte danach ein und reinigte den Rückstand durch zweimalige präparative HPLC (Methode O). Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an Wasser eingeengt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 28 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.44 (s, breit, 2H), 8.30-8.00 (m, 3H), 6.86 (s, breit, 1H), 6.34 (s, breit, 2H), 5.36 (s, breit, 2H), 3.50 (s, breit, 4H), 3.12 (s, breit, 3H), 2.70 (s, breit, 4H), 2.30 (s, breit, 3H), 1.60 (s, breit, 1H), 0.50 (s, breit, 4H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 587 [M+H]+.
  • Beispiel 93
  • 1-Cyclopropyl-4-{4-[(3-{3-[3-fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}piperazin
    Figure 02510001
  • Zu einem Gemisch aus 357 mg (1.0 mmol, Reinheit 92%) der Verbindung aus Beispiel 131A und 277 mg (1.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 135A in 10 ml THF gab man 146 mg (1.30 mmol) Kalium-tert.-butylat hinzu und erhitzte über Nacht unter Rühren zum Rückfluss. Nach Abkühlen auf RT wurde mit Ethylacetat verdünnt und einmal mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode O) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 269 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.11 (d, 1H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.46-7.41 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.49-3.44 (m, 4H), 2.71-2.66 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.68-1.60 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 4H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.97 min, m/z = 544 [M+H]+.
  • Beispiel 94
  • 4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]-2-(pyrrolidin-1-yl)pyridin
    Figure 02520001
  • Analog zu dem unter Beispiel 56 beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.459 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A und 770 μl (9.18 mmol) Pyrrolidin 63 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch nach beendeter Reaktion zunächst am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand anschließend mit Acetonitril verrührt. Der dabei erhaltene Feststoff wurde abgetrennt. Das Produkt wurde aus dem Filtrat durch präparative HPLC (Methode N) isoliert.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.27 (d, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.41-3.36 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 4H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 471 [M+H]+.
  • Beispiel 95
  • 2-(Azetidin-1-yl)-4-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02520002
  • Analog zu dem unter Beispiel 16 beschriebenen Verfahren wurden 150 mg (0.344 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A und 232 μl (3.44 mmol) Azetidin zu 66 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.03-3.98 (m, 4H), 2.42-2.31 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 457 [M+H]+.
  • Beispiel 96
  • 4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(pyrrolidin-1-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]-2-(pyriolidin-1-yl)pyridin
    Figure 02530001
  • Analog zu dem unter Beispiel 56 beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.459 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A und 770 μl (9.18 mmol) Pyrrolidin 89 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch nach beendeter Reaktion zunächst am Rotatiorisverdampfer bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand anschließend mit Acetonitril verrührt. Das Produkt blieb dabei ungelöst zurück, wurde abgetrennt und im Hochvakuum getrocknet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.09 (d, 1H), 8.04 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.60 (d, 2H), 6.27 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.40-3.34 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 4H), 1.99-1.95 (m, 4H). LC/MS (Methode I, FSIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 456 [M+H]+.
  • Beispiel 97
  • 2-(4-tert.-Butylpiperidin-1-yl)-4-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02530002
  • Analog zu dem unter Beispiel 56 beschriebenen Verfahren wurden aus 120 mg (0.275 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A und 778 mg (5.51 mmol) 4-tert.-Butylpiperidin 99 mg (65% d. Th., 98% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Das Produkt wurde mittels präparativer HPLC (Methode N) isoliert und abschließend mit Pentan/Diethylether (20:1) verrührt. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.31-4.26 (m, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.31-1.14 (m, 3H), 0.86 (s, 9H). LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.33 min, m/z = 541 [M+H]+
  • Beispiel 98
  • 1-{4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}-4-(2,2,2-trifluorethyl)-1,4-diazepan
    Figure 02540001
  • 100 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A und 209 mg (1.15 mmol) 1-(2,2,2-Trifluorethyl)-1,4-diazepan wurden 3 h lang in der Mikrowelle auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch direkt durch präparative HPLC (Methode P) gereinigt. Man engte die vereinigten Produktfraktionen am Rotationsverdampfer ein. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 92 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.92 (d, 2H), 2.75 (d, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.80 (m, 2H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.26 min, m/z = 581 [M+H]+.
  • Beispiel 99
  • 2-(1-Cyclopropylpiperidin-4-yl)-4-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02550001
  • 130 mg (0.250 mmol) der Verbindung aus Beispiel 63 wurden in ca. 10 ml Methanol gelöst und durch Perkolation über eine Hydrogencarbonat-Kartusche (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol) in die freie Base überführt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde erneut in 3.5 ml Methanol aufgenommen und mit 143 μl (2.49 mmol) Eisessig, 301 μl (1.50 mmol) 1-Ethoxy-1-(trimethylsilyloxy)cyclopropan sowie 40 mg getrocknetem, pulverisiertem Molekularsieb (3 Å) versetzt. Nach 10 min Rühren bei RT wurden 47 mg (0.749 mmol) festes Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 4 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit ca. 10 ml Dichlormethan verdünnt und vom Ungelösten abfiltriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand anschließend in ca. 4 ml Methanol wieder in Lösung gebracht. Eine Vorreinigung des Produktes erfolgte mittels präparativer HPLC (Methode N). Die Produktfraktionen wurden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde durch Perkolation über eine Hydrogencarbonat-Kartusche (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol) von aus der präparativen HPLC stammender Ameisensäure befreit. Eine abschließende Feinreinigung erfolgte mittels Chromatographie über Kieselgel (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 → 1:1). Es wurden so 74 mg (54% d. Th., 96% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.48 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.33-2.27 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 1H), 0.48-0.39 (m, 4H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 525 [M+H]+.
  • Beispiel 100
  • {3-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}(1,2-oxazolidin-2-yl)methanon
    Figure 02560001
  • Analog zu dem unter Beispiel 32 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.225 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93A und 49 mg (0.450 mmol) 1,2-Oxazolidin-Hydrochlorid 68 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Abweichend von der genannten Vorschrift wurde hier ein weiteres Äquivalent N,N-Diisopropylethylamin als Base eingesetzt. Auf die abschließende Perkolation über eine Hydrogencarbonat-Kartusche wurde verzichtet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 2.33 (quint, 2H), 2.29 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.58 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 500 [M+H]+, 517 [M+NH4]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.39 min, m/z = 500 [M+H]+.
  • Beispiel 101
  • (4-Hydroxypiperidin-1-yl){3-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}methanon
    Figure 02560002
  • Analog zu dem unter Beispiel 32 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.225 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93A und 46 mg (0.450 mmol) 4-Hydroxypiperidin 117 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Auf die abschließende Perkolation über eine Hydrogencarbonat-Kartusche wurde hier verzichtet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (2d, 2H + 1H), 7.20 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.15 (breit, 1H), 3.95 (breit, 1H), 3.59 (breit, 1H), 3.37 (breit, 1H), 3.14 (breit, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.95 (breit, 1H), 1.79 (breit, 1H), 1.59 (breit, 2H), 1.45 (breit, 1H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.41 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 528 [M+H]+, 545 [M+NH4]+.
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.12 min, m/z = 528 [M+H]+.
  • Beispiel 102
  • {3-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}(morpholin-4-yl)methanon
    Figure 02570001
  • Analog zu dem unter Beispiel 32 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.225 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93A und 40 μl (0.450 mmol) Morpholin 76 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Auf die Reinigung durch präparative HPLC und die abschließende Perkolation über eine Hydrogencarbonat-Kartusche wurde in diesem Falle verzichtet; das Produkt fiel bei der Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch aus, wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (2d, 2H + 1H), 7.21 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.74 (breit, 4H), 3.60 (breit, 2H), 3.39 (breit, 2H), 2.31 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.54 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 514 [M+H]+, 531 [M+NH4]+.
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = = 1.19 min, m/z = 514 [M+H]+.
  • Beispiel 103
  • {3-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}(pyrrolidin-1-yl)methanon
    Figure 02580001
  • Analog zu dem unter Beispiel 32 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.225 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93A und 38 μl (0.450 mmol) Pyrrolidin 72 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Auf die abschließende Perkolation über eine Hydrogencarbonat-Kartusche wurde hier verzichtet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.94 (quint, 2H), 1.85 (quint, 2H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.68 min.
    MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+, 995 [2M+H]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.43 min, m/z = 498 [M+H]+
  • Beispiel 104
  • Azetidin-1-yl{3-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}methanon
    Figure 02580002
  • Analog zu dem unter Beispiel 32 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.225 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93A und 79 μl (0.450 mmol) Azetidin 84 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Auf die abschließende Perkolation über eine Hydrogencarbonat-Kartusche wurde hier verzichtet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.24 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.24-4.18 (m, 4H), 2.32 (quint, 2H), 2.29 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.62 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 484 [M+H]+, 501 [M+NH4]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.39 min, m/z = 484 [M+H]+.
  • Beispiel 105
  • (3-Fluorazetidin-1-yl){3-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}methanon
    Figure 02590001
  • Analog zu dem unter Beispiel 32 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.225 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93A und 50 mg (0.450 mmol) 3-Fluorazetidin-Hydrochlorid [B. Hulin et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15 (21), 4770–4773] 95 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Abweichend von der genannten Vorschrift wurde hier ein weiteres Äquivalent N,N-Diisopropylethylamin als Base eingesetzt. Auf die abschließende Perkolation über eine Hydrogencarbonat-Kartusche wurde verzichtet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.41-5.22 (m, 1H), 4.50-4.39 (m, 2H), 4.38-4.24 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.59 min.
    MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]+, 1003 [2M+H]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.40 min, m/z = 502 [M+H]+
  • Beispiel 106
  • (3-Methoxyazetidin-1-yl){3-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}methanon
    Figure 02590002
  • Analog zu dem unter Beispiel 32 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.225 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93A und 56 mg (0.450 mmol) 3-Methoxyazetidin-Hydrochlorid [L. Provins et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17 (11), 3077–3080] 72 mg (60% d. Th., 96% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Abweichend von der genannten Vorschrift wurde hier ein weiteres Äquivalent N,N-Diisopropylethylamin als Base eingesetzt. Auf die abschließende Perkolation über eine Hydrogencarbonat-Kartusche wurde verzichtet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.37-4.29 (m, 2H), 4.22-4.17 (m, 1H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.58 min.
    MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+, 1027 [2M+H]+.
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.38 min, m/z = 514 [M+H]+.
  • Beispiel 107
  • (3-Methylazetidin-1-yl){3-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}methanon
    Figure 02600001
  • Analog zu dem unter Beispiel 32 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.225 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93A und 48 mg (0.450 mmol) 3-Methylazetidin-Hydrochlorid [L. Provins et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17 (11), 3077–3080] 72 mg (60% d. Th., 96% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Abweichend von der genannten Vorschrift wurde hier ein weiteres Äquivalent N,N-Diisopropylethylamin als Base eingesetzt. Auf die abschließende Perkolation über eine Hydrogencarbonat-Kartusche wurde verzichtet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.32-4.27 (m, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.23 (d, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.45 min, m/z = 498 [M+H]+
  • Beispiel 108
  • Ethyl-1-{4-[5-(5-methyl-1-{3-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]benzyl}-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl}cyclobutancarboxylat
    Figure 02610001
  • Eine Lösung von 155 mg (0.409 mmol) des Hydrochlorids der Verbindung aus Beispiel 105A in 2 ml wasserfreiem DMF wurde mit 86 mg (0.450 mmol) EDC und 69 mg (0.450 mmol) HOBt versetzt und 30 min bei RT gerührt. Dann wurde eine Lösung von 118 mg (0.450 mmol) der Verbindung aus Beispiel 109A in 2 ml wasserfreiem DMF hinzugefügt und das Rühren bei RT 15 h lang fortgesetzt. Nach dieser Zeit wurde der Reaktionsansatz in ein auf 140°C vorgeheiztes Ölbad getaucht und 1 h darin belassen. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode N) in seine Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in ca. 5 ml Methanol gelöst und über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol), um anhaftende Ameisensäure aus der HPLC-Reinigung zu entfernen. Nach Einengen und Trocknen wurden 58 mg (24% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.15 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.12 (quart, 2H), 3.76 (breit, 2H), 3.37 (breit, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.43 (breit, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (breit, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.17 (t, 3H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.13 min, m/z = 569 [M+H]+.
  • Beispiel 109
  • (4-Methylpiperazin-1-yl)(3-{[5-methyl-3-(3-{4-[(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl}phenyl)methanon
    Figure 02620001
  • Eine Lösung von 160 mg (0.422 mmol) des Hydrochlorids der Verbindung aus Beispiel 105A in 2 ml wasserfreiem DMF wurde mit 89 mg (0.465 mmol) EDC, 71 mg (0.465 mmol) HOBt sowie 59 μl (0.422 mmol) Triethylamin versetzt und 30 min bei RT gerührt. Dann wurde eine Lösung von 120 mg (0.507 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A in 2 ml wasserfreiem DMF hinzugefügt und das Rühren bei RT 1 h lang fortgesetzt. Nach dieser Zeit wurde der Reaktionsansatz in ein auf 140°C vorgeheiztes Ölbad getaucht und 1 h darin belassen. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode N) in seine Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt. Dann wurde durch Zusatz von festem Natriumhydrogencarbonat ein pH-Wert von ca. 8–9 eingestellt. Es wurde dreimal mit je ca. 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden 48 mg (21% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.21 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.55 (breit, 2H), 3.24 (breit, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (breit, 2H), 2.18 (breit, 2H), 2.11 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 2.00 min, m/z = 543 [M+H]+.
  • Beispiel 110
  • (3-{[3-(3-{4-[1-(Methoxymethyl)cyclobutyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}phenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanon
    Figure 02620002
  • Eine Lösung von 180 mg (0.475 mmol) des Hydrochlorids der Verbindung aus Beispiel 105A in 3 ml wasserfreiem DMF wurde mit 100 mg (0.523 mmol) EDC und 80 mg (0.523 mmol) HOBt versetzt und 30 min bei RT gerührt. Dann wurde eine Lösung von 122 mg (0.523 mmol) der Verbindung aus Beispiel 110A in 2 ml wasserfreiem DMF hinzugefügt und das Rühren bei RT 15 h lang fortgesetzt. Nach dieser Zeit wurde der Reaktionsansatz in ein auf 140°C vorgeheiztes Ölbad getaucht und 30 min darin belassen. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode N) in seine Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in ca. 5 ml Methanol gelöst und über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol), um anhaftende Ameisensäure aus der HPLC-Reinigung zu entfernen. Nach Einengen und Trocknen wurden 67 mg (25% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.75 (breit, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.36 (breit, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.50-2.25 (m, 8H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 541 [M+H]+
  • Beispiel 111
  • {3-[(3-{3-[4-(1-Fluorcyclobutyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}(4-methylpiperazin-1-yl)methanon
    Figure 02630001
  • Analog zu dem unter Beispiel 41 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.292 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105A und 73 mg (0.350 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A 57 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.23 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.76 (breit, 2H), 3.36 (breit, 2H), 2.77-2.55 (m, 4H), 2.44 (breit, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (breit, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.24 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 515 [M+H]+.
  • Beispiel 112
  • (4-Methylpiperazin-1-yl){3-[(5-methyl-3-{3-[4-(1,1,1-trifluor-2-methoxypropan-2-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}methanon (Racemat)
    Figure 02640001
  • Analog zu dem unter Beispiel 110 beschriebenen Verfahren wurden 500 mg (1.32 mmol) des Hydrochlorids der Verbindung aus Beispiel 105A und 381 mg (1.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 111A zu 190 mg (24% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.23 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.75 (breit, 2H), 3.36 (breit, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.44 (breit, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (breit, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.95 min, m/z = 569 [M+H]+.
  • Beispiel 113
  • (4-Methylpiperazin-1-yl){3-[(5-methyl-3-{3-[4-(1,1,1-trifluor-2-methoxypropan-2-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}methanon (Enantiomer 1)
    Figure 02640002
  • 160 mg (0.281 mmol) der racemischen Verbindung aus Beispiel 112 wurden in einem Gemisch aus 4 ml Isopropanol und 11 ml Isohexan gelöst und durch Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säulenmaterial: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Injektionsvolumen: 0.3 ml; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 220 nm; Laufmittel: 50% Isohexan, 49.8% Isopropanol, 0.2% Diethylamin]. Es wurden 72 mg (90% d. Th., ee > 98.5%) der Titelverbindung (Enantiomer 1) und 76 mg (95% d. Th., ee > 99.0%) des anderen Enantiomers (Beispiel 114) erhalten.
    Analytische HPLC [Daicel Chiracel AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; Laufmittel: 40% Isohexan, 59.8% Isopropanol, 0.2% Diethylamin; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 40°C]: Rt = 5.27 min.
  • Beispiel 114
  • (4-Methylpiperazin-1-yl){3-[(5-methyl-3-{3-[4-(1,1,1-trifluor-2-methoxypropan-2-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}methanon (Enantiomer 2)
    Figure 02650001
  • 160 mg (0.281 mmol) der racemischen Verbindung aus Beispiel 112 wurden in einem Gemisch aus 4 ml Isopropanol und 11 ml Isohexan gelöst und durch Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säulenmaterial: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Injektionsvolumen: 0.3 ml; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 220 nm; Laufmittel: 50% Isohexan, 49.8% Isopropanol, 0.2% Diethylamin]. Es wurden 76 mg (95% d. Th., ee > 99.0%) der Titelverbindung (Enantiomer 2) und 72 mg (90% d. Th., ee > 98.5%) des anderen Enantiomers (Beispiel 113) erhalten.
    Analytische HPLC [Daicel Chiracel AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; Laufmittel: 40% Isohexan, 59.8% Isopropanol, 0.2% Diethylamin; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 40°C]: Rt = 5.68 min.
  • Beispiel 115
  • {3-[(3-{3-[3-Fluor-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}(4-methylpiperazin-1-yl)methanon
    Figure 02660001
  • Analog zu dem unter Beispiel 110 beschriebenen Verfahren wurden 230 mg (0.607 mmol) des Hydrochlorids der Verbindung aus Beispiel 105A und 159 mg (0.668 mmol) der Verbindung aus Beispiel 112A zu 43 mg (13% d. Th., 98% Reinheit) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.76 (breit, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.36 (breit, 2H), 3.22-3.14 (m, 1H), 2.43 (breit, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (breit, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.93-1.76 (m, 4H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.89 min, m/z = 545 [M+H]+.
  • Beispiel 116
  • [3-({3-[3-(4-Chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl}methyl)phenyl](4-methylpiperazin-1-yl)methanon
    Figure 02660002
  • Analog zu dem unter Beispiel 109 beschriebenen Verfahren wurden aus 160 mg (0.422 mmol) des Hydrochlorids der Verbindung aus Beispiel 105A und 86 mg (0.507 mmol) 4-Chlor-N-hydroxybenzamidin 40 mg (20% d. Th., 98% Reinheit) der Titelverbindung hergestellt. Nach der Reinigung durch praparative HPLC wurde das Produkt in ca. 5 ml Methanol gelöst und über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol), um anhaftende Ameisensäure zu entfernen.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.07 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.56 (breit, 2H), 3.23 (breit, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (breit, 2H), 2.18 (breit, 2H), 2.11 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.82 min, m/z = 477 [M+H]+
  • Beispiel 117
  • (4-Methylpiperazin-1-yl){3-[(5-methyl-3-{3-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}methanon
    Figure 02670001
  • Analog zu dem unter Beispiel 110 beschriebenen Verfahren wurden aus 125 mg (0.330 mmol) des Hydrochlorids der Verbindung aus Beispiel 105A und 80 mg (0.363 mmol) der Verbindung aus Beispiel 113A 27 mg (15% d. Th., 96% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.04 (d, 2H), 7.40-7.30 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.75 (breit, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.36 (breit, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.43 (breit, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (breit, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.91-1.77 (m, 4H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 527 [M+H]+.
  • Beispiel 118
  • (3-{[3-(3-{4-[1-(2-Fluorethyl)cyclobutyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}phenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanon
    Figure 02670002
  • Analog zu dem unter Beispiel 110 beschriebenen Verfahren wurden aus 140 mg (0.370 mmol) des Hydrochlorids der Verbindung aus Beispiel 105A und 96 mg (0.406 mmol) der Verbindung aus Beispiel 113A 36 mg (17% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.14 (d, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.31 (td, 2H), 3.75 (breit, 2H), 3.37 (breit, 2H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.33-2.09 (m, 7H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.93-1.84 (m, 1H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 543 [M+H]+
  • Beispiel 119
  • (4-Methylpiperazin-1-yl){3-[(5-methyl-3-{3-[3-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}methanon-Hydrochlorid
    Figure 02680001
  • Eine Lösung von 160 mg (0.422 mmol) des Hydrochlorids der Verbindung aus Beispiel 105A in 2 ml wasserfreiem DMF wurde nacheinander mit 89 mg (0.465 mmol) EDC, 71 mg (0.465 mmol) HOBt und 59 μl (0.422 mmol) Triethylamin versetzt. Nach 30 min Rühren bei RT wurde eine Lösung von 112 mg (0.507 mmol) 3-Trifluormethoxy-N-hydroxybenzamidin in 2 ml wasserfreiem DMF hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst 1 h bei RT und dann 1 h bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch direkt über präparative HPLC (Methode N) in seine Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in ca. 3 ml Methanol gelöst und durch Perkolation über eine Hydrogencarbonat-Kartusche (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol) von anhaftender Ameisensäure befreit. Anschließend wurde das Produkt nochmals über eine Saugfiltration (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20:1) gereinigt. Nach Eindampfen der Produktfraktion wurde der Rückstand in ca. 2 ml Dichlormethan gelöst und mit ca. 5 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach dem Eindampfen bis zur Trockene wurde erneut in Dichlormethan gelöst und abermals mit einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach neuerlichem Eindampfen und Trocknen im Hochvakuum wurden 61 mg (26% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.38 (breit, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.73-3.64 (m, 4H), 3.50-3.44 (m, 2H), 3.41-3.28 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.92 min, m/z = 527 [M+H]+
  • Beispiel 120
  • {3-[(5-Methyl-3-{3-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}(morpholin-4-yl)methanon
    Figure 02690001
  • Analog zu dem unter Beispiel 32 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.180 mmol) der Verbindung aus Beispiel 147A und 31 μl (0.360 mmol) Morpholin 81 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Auf die abschließende Perkolation über eine Hydrogencarbonat-Kartusche wurde hier verzichtet.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.14 (d, 2H), 7.41-7.32 (m, 4H), 7.21 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.80-3.70 (breit, 4H), 3.61 (breit, 2H), 3.54 (dt, 2H), 3.40 (breit, 2H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.92-1.78 (m, 4H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 514 [M+H]+.
  • Beispiel 121
  • (4-Methylpiperazin-1-yl){3-[(5-methyl-3-{3-[4-(1,1,1-trifluor-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}methanon (Racemat)
    Figure 02690002
  • Analog zu dem unter Beispiel 110 beschriebenen Verfahren wurden 500 mg (1.32 mmol) des Hydrochlorids der Verbindung aus Beispiel 105A und 360 mg (1.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 114A zu 72 mg (10% d. Th., 97% Reinheit) der Titelverbindung umgesetzt. Abweichend von der genannten Vorschrift wurde das Reaktionsgemisch wie folgt aufgearbeitet: Zunächst wurde das Lösungsmittel DMF am Rotationsverdampfer weitestgehend entfernt. Der Rückstand wurde mit ca. 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt mittels MPLC vorgereinigt (ca. 100 g Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1:1). Die Produktfraktionen wurden vereinigt, vom Lösungsmittel befreit und dann mittels präparativer HPLC, wie beschrieben, nachgereinigt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.23 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.76 (breit, 2H), 3.37 (breit, 2H), 2.78 (breit, 1H), 2.43 (breit, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.29 (breit, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.82 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 555 [M+H]+
  • Beispiel 122
  • (4-Methylpiperazin-1-yl){3-[(5-methyl-3-{3-[4-(1,1,1-trifluor-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}methanon (Enantiomer 1)
    Figure 02700001
  • 62 mg (0.108 mmol) der racemischen Verbindung aus Beispiel 121 wurden in 1 ml Ethanol gelöst und durch Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säulenmaterial: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Injektionsvolumen: 0.5 ml; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 220 nm; Laufmittel: 50% Isohexan, 49.8% Ethanol, 0.2% Diethylamin]. Es wurden 24 mg (80% d. Th., ee > 99.5%) der Titelverbindung (Enantiomer 1) und 27 mg (90% d. Th., ee > 99.5%) des anderen Enantiomers (Beispiel 123) erhalten.
    Analytische HPLC [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; Laufmittel: 40% Isohexan, 59.8% Ethanol, 0.2% Diethylamin; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 40°C]: Rt = 7.20 min.
  • Beispiel 123
  • (4-Methylpiperazin-1-yl){3-[(5-methyl-3-{3-[4-(1,1,1-trifluor-2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}methanon (Enantiomer 2)
    Figure 02710001
  • 62 mg (0.108 mmol) der racemischen Verbindung aus Beispiel 121 wurden in 1 ml Ethanol gelöst und durch Chromatographie an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säulenmaterial: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 20 mm; Injektionsvolumen: 0.5 ml; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 220 nm; Laufmittel: 50% Isohexan, 49.8% Ethanol, 0.2% Diethylamin]. Es wurden 27 mg (90% d. Th., ee > 99.5%) der Titelverbindung (Enantiomer 2) und 24 mg (80% d. Th., ee > 99.5%) des anderen Enantiomers (Beispiel 122) erhalten.
    Analytische HPLC [Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm × 4.6 mm; Laufmittel: 40% Isohexan, 59.8% Ethanol, 0.2% Diethylamin; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 40°C]: Rt = 9.26 min.
  • Beispiel 124
  • {3-[(3-{3-[4-(1-Methoxycyclobutyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}(4-methylpiperazin-1-yl)methanon
    Figure 02710002
  • Analog zu dem unter Beispiel 41 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.292 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105A und 77 mg (0.350 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A 66 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.21 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.76 (breit, 2H), 3.37 (breit, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.47-2.38 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (breit, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.14 min.
    MS (DCI, NH3): m/z = 527 [M+H]+.
  • Beispiel 125
  • [3-({5-Methyl-3-[3-(4-methylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1H-pyrazol-1-yl}methyl)phenyl](4-methylpiperazin-1-yl)methanon
    Figure 02720001
  • Analog zu dem unter Beispiel 119 beschriebenen Verfahren wurden aus 160 mg (0.422 mmol) des Hydrochlorids der Verbindung aus Beispiel 105A und 76 mg (0.507 mmol) 4-Methyl-N-hydroxybenzamidin 48 mg (25% d. Th., 97% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Abweichend von der genannten Vorschrift wurde hier nach der Perkolation über eine Hydrogencarbonat-Kartusche auf eine anschließende Kieselgel-Chromatographie sowie die Überführung in das korrespondierende Hydrochlorid verzichtet.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.96 (d, 2H), 7.46 (t, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.56 (breit, 2H), 3.23 (breit, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (breit, 2H), 2.18 (breit, 2H), 2.11 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.87 min, m/z = 457 [M+H]+.
  • Beispiel 126
  • [3-({3-[3-(4-Fluorphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl)phenyl](4-methylpiperazin-1-yl)methanon
    Figure 02720002
  • Analog zu dem unter Beispiel 119 beschriebenen Verfahren wurden aus 160 mg (0.422 mmol) des Hydrochlorids der Verbindung aus Beispiel 105A und 78 mg (0.507 mmol) 4-Fluor-N-hydroxybenzamidin 45 mg (23% d. Th., 98% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Abweichend von der genannten Vorschrift wurde hier nach der Perkolation über eine Hydrogencarbonat-Kartusche auf eine anschließende Kieselgel-Chromatographie sowie die Überführung in das korrespondierende Hydrochlorid verzichtet.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.12 (dd, 2H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.55 (breit, 2H), 3.26 (breit, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.29 (breit, 2H), 2.21 (breit, 2H), 2.12 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 461 [M+H]+
  • Beispiel 127
  • (1-{4-[5-(5-Methyl-1-{3-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]benzyl)-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl}cyclobutyl)methylacetat-Formiat
    Figure 02730001
  • Analog zu dem unter Beispiel 110 beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (0.792 mmol) des Hydrochlorids der Verbindung aus Beispiel 105A und 287 mg (0.871 mmol) der Verbindung aus Beispiel 115A 131 mg (26% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Eine abschließende Perkolation Ober eine Hydrogencarbonat-Kartusche wurde in diesem Falle nicht durchgeführt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.18 (s, 1H), 8.13 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.86 (breit, 2H), 3.51 (breit, 2H), 2.69 (breit, 2H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33-2.27 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.22-2.08 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.97-1.88 (m, 1H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.90 min, m/z = 569 [M+H]+
  • Beispiel 128
  • (3-{[3-(3-{4-[1-(2-Hydroxyethyl)cyclobutyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}phenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanon
    Figure 02740001
  • Eine Lösung von 200 mg (0.528 mmol) des Hydrochlorids der Verbindung aus Beispiel 105A in 5 ml wasserfreiem DMF wurde mit 111 mg (0.581 mmol) EDC, 89 mg (0.581 mmol) HOBt sowie 110 μl (0.792 mmol) Triethylamin versetzt und 30 min bei RT gerührt. Dann wurde eine Lösung von 160 mg (0.581 mmol) der Verbindung aus Beispiel 116A in 2 ml wasserfreiem DMF hinzugefügt und das Rühren bei RT 1 h lang fortgesetzt. Nach dieser Zeit wurde der Reaktionsansatz in ein auf 140°C vorgeheiztes Ölbad getaucht und 1 h darin belassen. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer weitestgehend abgezogen. Der erhaltene Rückstand wurde mit 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode N) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden leicht verunreinigte Fraktionen der Titelverbindung (13 mg) und des korrespondierenden Acetats (27 mg) erhalten. Die letztgenannte Fraktion wurde in 1 ml Ethanol gelöst und mit 100 μl 1 M Natronlauge versetzt. Nach 1 h Rühren bei RT wurde durch Zusatz von 90 μl 1 M Salzsäure neutralisiert und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit den oben erhaltenen 13 mg der Produktfraktion vereinigt und anschließend mittels MPLC (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 → 1:1) nochmals gereinigt. Es wurden so 26 mg (9% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.75 (breit, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.36 (breit, 2H), 2.47-2.39 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (breit, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (breit, 2H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.14 (t, 2H), 1.92-1.83 (m, 1H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.86 min, m/z = 541 [M+H]+.
  • Beispiel 129
  • (3-{[3-(3-{4-[1-(Hydroxymethyl)cyclobutyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}phenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanon
    Figure 02750001
  • Eine Lösung von 125 mg (0.203 mmol) der Verbindung aus Beispiel 127 in 5 ml Ethanol wurde mit 0.5 ml 1 M Natronlauge versetzt und 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode N) in seine Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in ca. 5 ml Methanol gelöst und über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol), um anhaftende Ameisensäure aus der HPLC-Reinigung zu entfernen. Nach Einengen und Trocknen wurden 93 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.16 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.77 (breit, 2H), 3.35 (breit, 2H), 2.49-2.33 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (breit, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.29 (t, 1H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.84 min, m/z = 527 [M+H]+.
  • Beispiel 130
  • {3-[(5-Methyl-3-{3-[3-methyl-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}(4-methylpiperazin-1-yl)methanon
    Figure 02750002
  • Analog zu dem unter Beispiel 110 beschriebenen Verfahren wurden 220 mg (0.581 mmol) des Hydrochlorids der Verbindung aus Beispiel 105A und 150 mg (0.639 mmol) der Verbindung aus Beispiel 108A zu 57 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.02-8.00 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.77 (breit, 2H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.37 (breit, 2H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.45 (breit, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (breit, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.73-1.69 (m, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.89 min, m/z = 541 [M+H]+.
  • Beispiel 131
  • N,N-Dimethyl-2-(1-{4-[5-(5-methyl-1-{3-[(4-methylpiperazin-1-yl)carbonyl]benzyl}-1H-pyrazol-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]phenyl}cyclobutyl)acetamid
    Figure 02760001
  • Analog zu dem unter Beispiel 121 beschriebenen Verfahren wurden 300 mg (0.792 mmol) des Hydrochlorids der Verbindung aus Beispiel 105A und 300 mg (0.871 mmol) der Verbindung aus Beispiel 117A zu 68 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Nach Perkolation über eine Hydrogencarbonat-Kartusche zur Entfernung anhaftender Ameisensäure aus der HPLC-Reinigung wurde das Produkt abschließend durch Verrühren mit Ethanol gereinigt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.11 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.76 (breit, 2H), 3.36 (breit, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.51-2.40 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (breit, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 582 [M+H]+.
  • Beispiel 132
  • (3-{[3-(3-{4-[(Diisopropylamino)methyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-1H-pyrazol-1- yl]methyl}phenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanon
    Figure 02770001
  • Analog zu dem unter Beispiel 41 beschriebenen Verfahren wurden 100 mg (0.292 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105A und 73 mg (0.292 mmol) der Verbindung aus Beispiel 118A zu 45 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Vor der Aufreinigung des Reaktionsgemisches durch präparative HPLC (Methode O) wurde das im Gemisch enthaltene DMSO über eine Gefriertrocknung entfernt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.03 (d, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.75-3.60 (m, breit, 4H), 3.35-3.25 (m, breit, 2H), 3.06-2.93 (m, breit, 2H), 2.42-2.30 (m, breit, 2H), 2.30-2.18 (m, breit, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.08-0.89 (m, 12H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.62 min, m/z = 556 [M+H]+.
  • Beispiel 133
  • (4-Methylpiperazin-1-yl){3-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}methanon
    Figure 02770002
  • Analog zu dem unter Beispiel 41 beschriebenen Verfahren wurden 100 mg (0.292 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105A und 60 mg (0.292 mmol) N'-Hydroxy-4-(trifluormethyl)benzolcarboximidamid zu 56 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Vor der Aufreinigung des Reaktionsgemisches durch präparative HPLC (Methode O) wurde das im Gemisch enthaltene DMSO über eine Gefriertrocknung entfernt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.32 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.77 (s, breit, 2H), 3.37 (s, breit, 2H), 2.43 (s, breit, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 511 [M+H]+,
  • Beispiel 134
  • (4-Methylpiperazin-1-yl){3-[(5-methyl-3-{3-[4-(trimethylsilyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}methanon
    Figure 02780001
  • Man legte 100 mg (0.292 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105A in 3 ml Dichlormethan bei 0°C vor, gab einen Tropfen DMF hinzu und tropfte anschließend 76 μl (0.876 mmol) Oxalylchloríd hinzu. Man rührte 1 h bei RT, engte danach ein und trocknete den Rückstand im Vakuum. Der Rückstand wurde dann in 2 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C zu einem Gemisch aus 68 mg (0.292 mmol, Reinheit 90%) der Verbindung aus Beispiel 17A und 81 μl (0.584 mmol) Triethylamin in 1 ml Dichlormethan gegeben. Man rührte 1 h bei RT, engte wiederum ein und trocknete den Rückstand im Vakuum. Der Rückstand wurde anschließend in 3 ml DMSO gelöst und 30 min lang in einem Mikrowellengerät (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W) auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode O) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und bis auf ein Restvolumen an Wasser eingeengt. Man versetzte mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahierte zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 76 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.18 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.78 (s, breit, 2H), 3.38 (s, breit, 2H), 2.45 (s, breit, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.33-2.23 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 0.31 (s, 9H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 515 [M+H]+.
  • Beispiel 135
  • (3-{[5-Methyl-3-(3-{4-[N-methyl-S-(trifluormethyl)sulfonimidoyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl}phenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanon (Racemat)
    Figure 02790001
  • Man legte 162 mg (0.427 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105A in 4 ml Dichlormethan vor, gab 0.74 ml (8.53 mmol) Oxalylchlorid hinzu und rührte 1 h bei RT. Das Gemisch wurde danach eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Anschließend löste man den Rückstand in 2 ml Dichlormethan, gab eine Lösung von 120 mg (0.427 mmol) der Verbindung aus Beispiel 119A und 0.18 ml (1.28 mmol) Triethylamin in 1 ml Dichlormethan hinzu und rührte das Gemisch 1 h bei RT. Das Gemisch wurde dann eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde anschließend in 3 ml DMSO gelöst und 1.5 h unter Rühren auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode O) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein kleines Restvolumen an wässriger Phase eingeengt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands wurden 48 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.44 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.23-7.13 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.76 (s, breit, 2H), 3.37 (s, breit, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.50-2.36 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, breit, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.94 min, m/z = 588 [M+H]+.
  • Beispiel 136
  • {3-[(3-{3-[3-Chlor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}(4-methylpiperazin-1-yl)methanon
    Figure 02790002
  • Analog zu dem unter Beispiel 41 beschriebenen Verfahren wurden 200 mg (0.528 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105A und 134 mg (0.528 mmol) der Verbindung aus Beispiel 120A zu 11.2 mg (4% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.19-8.05 (m, 1H), 7.49-7.30 (m, 3H), 7.23-7.11 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.80 (s, breit, 2H), 3.42 (s, breit, 2H), 2.60-2.30 (m, breit, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 561/563 [M+H]+
  • Beispiel 137
  • (4-Methylpiperazin-1-yl)(3-{[5-methyl-3-(3-{4-[1-(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrazol-1-yl]methyl}phenyl)methanon
    Figure 02800001
  • Man legte 450 mg (1.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 105A in 12 ml Dichlormethan bei 0°C vor, gab einen Tropfen DMF hinzu und tropfte dann 311 μl (3.56 mmol) Oxalylchlorid hinzu. Man rührte das Gemisch 1 h bei RT, engte danach ein und trocknete den Rückstand im Vakuum. Anschließend nahm man den Rückstand in 8 ml Dichlormethan auf und gab diese Lösung bei 0°C zu einem Gemisch von 290 mg (1.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 121A und 331 μl (2.38 mmol) Triethylamin in 4 ml Dichlormethan. Man rührte 1 h bei RT, engte dann ein und trocknete den Rückstand im Vakuum. Anschließend löste man den Rückstand in 12 ml DMSO und erhitzte das Gemisch 30 min lang in einem Mikrowellengerät (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W) auf 120°C. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode O) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf Restvolumen an wässriger Phase eingeengt. Man versetzte mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat Lösung und extrahierte zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 109 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.10 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.38-7.23 (m, 2H), 7.18-7.05 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.70 (s, breit, 2H), 3.30 (s, breit, 2H), 2.49-2.07 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.34 (s, breit, 2H), 1.02 (s, breit, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 551 [M+H]+.
  • Beispiel 138
  • [3-({3-[5-(4-Cyclopropylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl)phenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanon
    Figure 02810001
  • Man legte 68 mg (0.421 mmol) 4-Cyclopropylbenzoesäure in 2 ml Dichlormethan vor, versetzte mit einem Tropfen DMF und kühlte auf 0°C ab. Anschließend fügte man bei dieser Temperatur 160 mg (1.26 mmol) Oxalylchlorid hinzu und rührte danach für 20 min bei 40°C. Man gab dann 5 ml Dichlormethan hinzu, engte ein und trocknete den Rückstand im Vakuum. Der Rückstand wurde in 3 ml Dichlormethan aufgenommen und bei RT zu einem Gemisch aus 150 mg (0.421 mmol) der Verbindung aus Beispiel 148A und 140 μl Triethylamin in 5 ml Dichlormethan gegeben. Man rührte 3 h bei RT, engte wieder ein und trocknete den Rückstand im Vakuum. Der Rückstand wurde anschließend in 2 ml trockenem DMSO gelöst und 1 h lang in einem Mikrowellengerät (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W) auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit 60 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode O) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dreimal mit je ca. 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Phasen wurden einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 65 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.82-3.58 (m, 4H), 3.45-3.28 (s, breit, 2H), 2.54-2.34 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.14-1.01 (m, 2H), 0.85-0.74 (m, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.91 min, m/z = 483 [M+H]+
  • Beispiel 139
  • (3-{[3-(3-{4-[4-(Fluormethyl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl]phenyl}-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl]methyl}phenyl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanon
    Figure 02820001
  • Zu 100 mg (0.26 mmol) des Hydrochlorids der Verbindung aus Beispiel 105A in 2.6 ml DMF gab man nacheinander 74 μl (0.53 mmol) Triethylamin, 51 mg (0.26 mmol) EDC und 40 mg (0.26 mmol) HOBt. Nach 10-minütigem Rühren bei RT fügte man 66 mg (0.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 123A hinzu, rührte zunächst weitere 10 min bei RT und erhitzte anschließend für 30 min auf 140°C. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode P). Es wurden 7.0 mg (5% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.01 (d, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.32 (t, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.72 (d, breit, 2H), 3.62-3.45 (m, breit, 4H), 3.24 (m, breit, 2H), 3.05 (d, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.37-2.12 (m, breit, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.84-1.65 (m, 2H), 1.59 (t, 2H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.75 min, m/z = 559 [M+H]+
  • Beispiel 140
  • 1-({3-[(5-Methyl-3-{3-[4-(1,1,1-trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}sulfonyl)piperidin-4-ol
    Figure 02820002
  • Zu einer Lösung von 95 mg (0.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A und 35 mg (0.31 mmol) Kalium-tert.-butylat in 3 ml THF gab man unter Eisbadkühlung eine Lösung von 162 mg (0.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 136A in 1 ml THF und rührte das Gemisch anschließend über Nacht bei RT. Es wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und mit Magnesiumsulfat versetzt. Nach Filtration wurde das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der erhaltene Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode P). Es wurden 77 mg (38% d. Th.) der Titelverbindimg erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.49 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.65 (d, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.69 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.40 (m, 2H).
    LC/MS (Methode I): Rt = 1.24 min, m/z = 590 [M+H]+.
  • Beispiel 141
  • 1-Methyl-4-({3-[(5-methyl-3-{3-[4-(1,1,1-trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}sulfonyl)piperazin
    Figure 02830001
  • Analog zu dem unter Beispiel 140 beschriebenen Verfahren wurden aus 140 mg (0.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A und 1.0 ml (ca. 0.5 mmol) der in Beispiel 137A erhaltenen Intermediat-Lösung in THF 126 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.61 (s, 6H).
    LC/MS (Methode I): Rt = 1.02 min, m/z = 589 [M+H]+
  • Beispiel 142
  • 1-Methyl-4-({3-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenyl}sulfonyl)piperazin
    Figure 02840001
  • Analog zu dem unter Beispiel 140 beschriebenen Verfahren wurden aus 129 mg (0.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A und 1.0 ml (ca. 0.5 mmol) der in Beispiel 137A erhaltenen Intermediat-Lösung in THF 75 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 2.84 (s, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 4H), 2.07 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I): Rt = 0.98 min, m/z = 563 [M+H]+.
  • Beispiel 143
  • [3-({4-[3-(4-tert.-Butylphenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-2-methyl-1H-pyrrol-1-yl)methyl)phenyl](4-methylpiperazin-1-yl)methanon
    Figure 02840002
  • Eine Suspension von 100 mg (0.281 mmol) der Verbindung aus Beispiel 106A/Schritt 3 und 60 mg (0.309 mmol) 4-tert.-Butyl-N'-hydroxybenzamidin in 3 ml Ethanol wurde mit 100 mg (0.309 mmol) einer 21%-igen Lösung von Natriumethanolat in Ethanol versetzt. Das Gemisch wurde in einem Mikrowellen-Ofen (CEM Discover, initiale Einstrahlleistung 250 W) 30 min lang auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde der Reaktionsansatz direkt mittels präparativer HPLC (Methode N) in seine Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in ca. 5 ml Methanol gelöst und über eine Hydrogencarbonat-Kartusche gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol), um anhaftende Ameisensäure aus der HPLC-Reinigung zu entfernen. Nach Einengen und Trocknen wurden 6.4 mg (5% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.03 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.76 (breit, 2H), 3.37 (breit, 2H), 2.44 (breit, 2H), 2.28 (breit, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.35 (s, 9H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 498 [M+H]+.
  • Beispiel 144
  • (4-Methylpiperazin-1-yl){3-[(2-methyl-4-{3-[4-(1,1,1-trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-1‚2,4-oxadiazol-5-yl)-1H-pyrrol-1-yl)methyl]phenyl}methanon
    Figure 02850001
  • Analog zu dem unter Beispiel 41 beschriebenen Verfahren wurden 100 mg (0.293 mmol) der Verbindung aus Beispiel 106A und 79 mg (0.322 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A zu 21 mg (13% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.10 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.77 (breit, 2H), 3.37 (breit, 2H), 2.44 (breit, 2H), 2.28 (breit, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.62 (s, 6H).
    LC/MS (Methode F, FSIpos): Rt = 1.21 min, m/z = 552 [M+H]+.
  • Beispiel 145
  • (4-Methylpiperazin-1-yl){3-[(2-methyl-4-{3-[4-(trimethylsilyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrrol-1-yl)methyl]phenyl}methanon
    Figure 02850002
  • Analog zu dem unter Beispiel 41 beschriebenen Verfahren wurden 100 mg (0.293 mmol) der Verbindung aus Beispiel 106A und 67 mg (0.322 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A zu 11 mg (7.4% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.08 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.76 (breit, 2H), 3.37 (breit, 2H), 2.43 (breit, 2H), 2.29 (breit, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 0.30 (s, 9H).
    LC/MS (Methode F, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 514 [M+H]+.
  • Beispiel 146
  • {3-[(4-{3-[4-(4-Fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-2-methyl-1H-pyrrol-1-yl)methyl]phenyl}(4-methylpiperazin-1-yl)methanon
    Figure 02860001
  • Analog zu dem unter Beispiel 41 beschriebenen Verfahren wurden 120 mg (0.351 mmol) der Verbindung aus Beispiel 106A und 92 mg (0.387 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A zu 20 mg (10% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.14 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.99-3.86 (m, 4H), 3.76 (breit, 2H), 3.37 (breit, 2H), 2.44 (breit, 2H), 2.29 (breit, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.23-2.10 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.90 min, m/z = 544 [M+H]+.
  • Beispiel 147
  • (4-Methylpiperazin-1-yl){3-[(2-methyl-4-{3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrol-1-yl)methyl]phenyl}methanon
    Figure 02870001
  • Analog zu dem unter Beispiel 41 beschriebenen Verfahren wurden 120 mg (0.351 mmol) der Verbindung aus Beispiel 106A und 79 mg (0.387 mmol) 4-Trifluormethyl-N'-hydroxybenzamidin zu 15 mg (8.4% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.77 (breit, 2H), 3.37 (breit, 2H), 2.43 (breit, 2H), 2.29 (breit, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 510 [M+H]+.
  • Beispiel 148
  • 1-Methyl-4-{3-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]phenoxy}piperidin
    Figure 02870002
  • Eine Lösung von 69 mg (0.264 mmol) Triphenylphosphin und 52 μl (0.264 mmol) Diisopropylazodicarboxylat (DIAD) in 3 ml wasserfreiem THF wurde zunächst mit 30 mg (0.264 mmol) 4-Hydroxy-1-methylpiperidin und nach 5 min mit 100 mg (0.240 mmol) der Verbindung aus Beispiel 95A versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt worden war, wurde nochmals die gleiche Menge an DIAD hinzugefügt. Nach weiteren 5 Tagen bei RT wurden weitere 30 mg (0.264 mmol) 4-Hydroxy-1-methylpiperidin zugesetzt. Nach erneuten 16 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 1 ml Wasser und ca. 3 ml DMF versetzt. Diese Lösung wurde direkt mittels präparativer HPLC (Methode N) in ihre Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Produkt wurde mittels MPLC (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10:1) nochmals nachgereinigt. Es wurden 32 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.31-4.24 (m, 1H), 2.69 (breit, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.29 (breit, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.98 (breit, 2H), 1.81 (breit, 2H).
    HPLC (Methode A): Rt = 4.41 min.
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 514 [M+H]+.
  • Beispiel 149
  • 2-[4-(Methoxymethyl)piperidin-1-yl]-4-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02880001
  • 445 mg (3.44 mmol) 4-(Methoxymethyl)piperidin und 100 mg (0.229 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A wurden ohne Zusatz eines Lösungsmittels in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator 2.5, automatische Steuerung der Einstrahlleistung) 3 h lang auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch in ca. 2 ml Methanol aufgenommen. Diese Lösung wurde direkt mittels präparativer HPLC (Methode N) in ihre Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt, vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit Pentan verrührt. Es wurden 77 mg (60% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.26-4.20 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.23 (d, 2H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.88-1.77 (m, 3H), 1.29-1.18 (m, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 529 [M+H]+
  • Beispiel 150
  • 2-(4-Methoxypiperidin-1-yl)-4-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin
    Figure 02890001
  • 1.06 g (9.18 mmol) 4-Methoxypiperidin und 200 mg (0.229 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A wurden ohne Zusatz eines Lösungsmittels in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator 2.5, automatische Steuerung der Einstrahlleistung) 3 h lang auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch mit ca. 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (ca. 50 g Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 3:1 → 1:1). Es wurden 167 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.10 min, m/z = 515 [M+H]+.
  • Beispiel 151
  • 6-{4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan
    Figure 02890002
  • 662 mg (230 mmol) 2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-Hemioxalat [M. Roger-Evans et al., Angew. Chem. Incl. Ed. Engl. 2008, 47 (24), 4512–4515], 100 mg (0.229 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A und 0.8 ml (4.59 mmol) N,N-Diisopropylethylamin wurden in 2.5 ml Methanol gelöst und in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator 2.5, automatische Steuerung der Einstrahlleistung) zunächst automatisch gesteuert auf 140°C erhitzt. Nachdem diese Temperatur erreicht war, wurde die Temperatur manuell gesteuert auf 160°C erhöht. Nach 15 h bei 160°C ließ man auf RT abkühlen. Das Reaktionsgemisch wurde mit weiteren ca. 3 ml Methanol verdünnt und direkt über präparative HPLC (Methode N) in seine Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde anschließend zur weiteren Reinigung über eine Chromabond-Kartusche chromatographiert (1.5 g Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1:1 → 1:5). Es wurden so 22 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.81 (s, 4H), 4.13 (s, 4H), 2.28 (s, 3H).
    LC/MS (Methode D, ESIpos): Rt = 1.89 min, m/z = 499 [M+H]+.
  • Beispiel 152
  • 2-(1-{4-[(5-Methyl-3-{3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-pyrazol-1-yl)methyl]pyridin-2-yl}piperidin-4-yl)propan-2-ol
    Figure 02900001
  • Analog zu dem unter Beispiel 149 beschriebenen Verfahren wurden 493 mg (3.44 mmol) 2-(Piperidin-4-yl)propan-2-ol und 100 mg (0.229 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A zu 40 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Das nach der Reinigung über präparative HPLC erhaltene Produkt wurde abschließend mit Ethanol (anstelle von Pentan) verrührt.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.30 (d, 1H), 533 (s, 2H), 4.36-4.30 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.38-1.28 (m, 2H), 1.23 (s, breit, 1H), 1.18 (s, 6H).
    LC/MS (Methode I, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 543 [M+H]+.
  • B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
  • Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in vitro- und in vivo-Untersuchungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, nachgewiesen werden. Die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Substanzen kann beispielhaft illustriert werden durch in vitro-(Tumor-)Zellversuche und in vivo-Tumormodelle, wie sie weiter unten aufgeführt sind. Der Zusammenhang zwischen einer Hemmung der HIF-Transkriptionsaktivität und der Hemmung von Tumorwachstum ist durch zahlreiche in der Literatur beschriebene Untersuchungen belegt (vgl. z. B. Warburg, 1956; Semenza, 2007).
  • B-1. HIF-Luciferase-Assay:
  • HCT 116-Zellen wurden mit einem Plasmid stabil transfiziert, das einen Luciferase-Reporter unter der Kontrolle einer HIF-responsiven Sequenz enthielt. Diese Zellen wurden in Mikrotiterplatten ausgesät [20.000 Zellen/Kavität in RPMI 1640-Medium mit 10% fötalem Kälberserum (FKS) und 100 μg/ml Hygromycin]. Es wurde über Nacht unter Standardbedingungen inkubiert (5% CO2, 21% O2, 37°C, befeuchtet). Am anderen Morgen wurden die Zellen mit unterschiedlichen Konzentrationen der Testsubstanzen (0–10 μmol/L) in einer Hypoxiekammer (1% O2) inkubiert. Nach 24 h wurde Bright Glo-Reagenz (Fa. Promega, Wisconsin, USA) entsprechend den Vorschriften des Herstellers zugefügt, und nach 5 min wurde die Lumineszenz gemessen. Zellen, die unter Normoxie inkubiert wurden, dienten als Hintergrundkontrollen.
  • In der folgenden Tabelle sind für repräsentative Ausführungsbeispiele die IC50-Werte aus diesem Assay aufgeführt:
    Beispiel Nr. IC50 [nmol/L]
    16 4
    18 5
    21 10
    35 2
    41 6
    45 10
    52 3
    65 0.6
    71 1
    72 1
    75 1
    77 1
    78 0.5
    85 2
    86 4
    91 0.6
    93 0.8
    100 2.5
    119 20
    137 3
    140 4
    150 3
  • B-2. Suppression von HIF-Target-Genen in vitro:
  • Humane Bronchialkarzinom-Zellen (H460 und A549) wurden unter normoxischen Bedingungen sowie unter 1% Sauerstoffpartialdruck (siehe HIF-Luciferase-Assay) für 16 h mit variablen Konzentrationen der Testsubstanzen inkubiert (1 nM bis 10 μM). Aus den Zellen wurde die Gesamt-RNA isoliert, in cDNA umgeschrieben und in der Echtzeit-PCR die mRNA-Expression von HIF-Target-Genen analysiert. Bereits unter normoxischen Bedingungen, vor allem aber unter hypoxischen Bedingungen, erniedrigen aktive Testsubstanzen die mRNA-Expression der HIF-Target-Gene verglichen mit unbehandelten Zellen.
  • B-3. Humane Xenograft- und syngene Tumormodelle:
  • Humane Tumor-Xenograftmodelle in immundefizienten Mäusen und syngene Tumor-Mausmodelle wurden zur Substanzbewertung herangezogen. Dazu wurden Tumorzellen in vitro kultiviert und subkutan implantiert, oder es wurden Tumor-Xenotransplantatstückchen subkutan weitertransplantiert. Die Behandlung der Tiere erfolgte durch orale, subkutane oder intraperitoneale Therapie nach der Etablierung des Tumors. Die Wirksamkeit von Testsubstanzen wurde in Monotherapie und in Kombinationstherapie mit anderen pharmakologischen Wirksubstanzen analysiert. Außerdem wurde die tumorinhibitorische Potenz von Testsubstanzen an Tumoren fortgeschrittener Größe (ca. 100 mm2) charakterisiert. Der Gesundheitszustand der Tiere wurde täglich überprüft, und die Behandlungen erfolgten entsprechend den Tierschutzbestimmungen. Die Tumorfläche wurde mit Schublehren gemessen (Länge L, Breite B = kleinere Ausdehnung). Das Tumorvolumen wurde nach der Formel (L × B2)/2 berechnet. Die Hemmung des Tumorwachstums wurde am Ende des Versuches als T/C-Verhältnis der Tumorflächen bzw. Tumorgewichte und als TGI-Wert (tumor growth inhibition, berechnet nach der Formel [1 – (T/C)] × 100) bestimmt (T = Tumorgröße der behandelten Gruppe; C = Tumorgröße der unbehandelten Kontrollgruppe).
  • Der Einfluss von Testsubstanzen auf die Tumor-Gefäßarchitektur und den Blutfluss innerhalb des Tumors wurde mit Hilfe von Mikro-Computertomographie- und Mikro-Ultraschall-Untersuchungen anhand von behandelten und unbehandelten tumortragenden Mäusen identifiziert.
  • B-4. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und peroraler Gabe:
  • Die zu untersuchende Substanz wurde Tieren (z. B. Mäusen oder Ratten) intravenös als Lösung appliziert (z. B. in entsprechendem Plasma mit geringem DMSO-Zusatz oder in einem PEG/Ethanol/Wasser-Gemisch), die perorale Applikation erfolgte als Lösung (z. B. in Solutol/Ethanol/Wasser- oder PEG/Ethanol/Wasser-Gemischen) oder als Suspension (z. B. in Tylose) jeweils über eine Schlundsonde. Nach Substanzgabe wurde den Tieren zu festgelegten Zeitpunkten Blut entnommen. Dieses wurde heparinisiert, anschließend wurde daraus durch Zentrifugation Plasma gewonnen. Die Substanz wurde im Plasma über LC-MS/MS analytisch quantifiziert. Aus den so ermittelten Plasmakonzentration-Zeit-Verläufen wurden unter Verwendung eines internen Standards und mit Hilfe eines validierten Rechenprogramms die pharmakokinetischen Kenngrößen berechnet, wie AUC (Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve), Cmax (maximale Plasmakonzentration), T1/2 (Halbwertszeit), Vss (Verteilungsvolumen) und CL (Clearance) sowie die absolute und die relative Bioverfügbarkeit (i.v./p.o.-Vergleich bzw. Vergleich von Suspension zu Lösung nach p.o.-Gabe).
  • C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
  • 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
    Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
  • Oral applizierbare Suspension:
  • Zusammensetzung:
  • 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
  • Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
  • Herstellung:
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
  • Oral applizierbare Lösung:
  • Zusammensetzung:
  • 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
  • Herstellung:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
  • i.v.-Lösung:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z. B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.
  • D. Literaturangaben
    • • Globocan 2002 Report IARC International Agency for Research on Cancer: Globocan 2002, http://www-dep.iarc.fr/globocan/downloads.htm
    • • American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005 American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2007, http://www.cancer.org/docroot/STT/content/STT_lx_Cancer_Facts_Figures_2007.asp
    • • Gibbs JB, 2000 Gibbs JB: Mechanism-based target identification and drug discovery in cancer research, Science 2000, 287 (5460), 1969–1973.
    • • Semenza und Wang, 1992 Semenza GL, Wang GL: A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation, Mol. Cell. Biol. 1992, 12 (12), 5447-5454.
    • • Wang und Semenza, 1995 Wang GL, Semenza GL: Purification and characterization of hypoxia-inducible factor 1, J. Biol. Chem. 1995, 270 (3), 1230–1237.
    • • Wang, Jiang et al., 1995 Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL: Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O₂ tension, PNAS 1995, 92 (12), 5510–5514.
    • • Jiang, Rue et al., 1996 Jiang BH, Rue E, Wang GL, Roe R, Semenza GL: Dimerization, DNA binding, and transactivation properties of hypoxia-inducible factor 1, J. Biol. Chem. 1996, 271 (30), 17771–17778.
    • • Makino, Cao et al., 2001 Makino Y, Cao R, Svensson K, Bertilsson G, Asman M, Tanaka H, Cao Y, Poellinger L: Nature 2001, 414 (6863), 550–554.
    • • Jiang, Semenza et al., 1996 Jiang BH, Semenza GL, Bauer C, Marti HH: Hypoxia-inducible factor 1 levels vary exponentially over a physiologically relevant range of O₂ tension, Am. J. Physiol. 1996, 271, 1172–1180.
    • • Maxwell, Wiesener et al., 1999 Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, Clifford SC, Vaux EC, Cockman ME, Wykoff CC, Ratcliffe PJ: The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygendependent proteolysis, Nature 1999, 399 (6733), 271–275.
    • • Hirota und Semenza, 2006 Hirota K, Semenza GL: Regulation of angiogenesis by hypoxia-inducible factor 1, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2006, 59 (1), 15–26.
    • • Chef, Zhao et al., 2003 Chef J, Zhao S, Nakada K. Kuge Y. Tamaki N, Okada F, Wang J, Shindo M, Higashino F, Takeda K, Asaka M, Katoh H, Sugiyama T, Hosokawa M, Kobayashi M: Dominant-negative hypoxia inducible factor-1 alpha reduces tumorigenicity of pancreatic cancer cells through the suppression of glucose metabolism, Am. J. Pathol. 2003, 162 (4), 1283–1291.
    • • Stoeltzing, McCarty et al., 2004 Stoeltzing O, McCarty MF, Wey JS, Fan F, Liu W, Belcheva A, Bucana CD, Semenza GL, Ellis LM: Role of hypoxia-inducible factor-1 alpha in gastric cancer cell growth, angiogenesis, and vessel maturation, J. Natl. Cancer Inst. 2004, 96 (12), 946–956.
    • • Li, Lin et al., 2005 Li L, Lin X, Staver M, Shoemaker A, Semizarov D, Fesik SW, Shen Y: Evaluating hypoxiainducible factor-1 alpha as a cancer therapeutic target via inducible RNA interference in vivo, Cancer Res. 2005, 65 (16), 7249–7258.
    • • Mizukami, Jo et al., 2005 Mizukami Y. Jo WS, Duerr EM, Gala M, Li J, Zhang X, Zimmer MA, Iliopoulos O, Zukerberg LR, Kohgo Y, Lynch MP, Rueda BR, Chung DC: Induction of interleukin-8 preserves the angiogenic response in HIF-1 alpha-deficient colon cancer cells, Nat. Med. 2005, 11 (9), 992–997.
    • • Li, Shi et al., 2006 Li J, Shi M, Cao Y, Yuan W, Pang T, Li B, Sun Z, Chef L, Zhao RC: Knockdown of hypoxiainducible factor-1 alpha in breast carcinoma MCF-7 cells results in reduced tumor growth and increased sensitivity to methotrexate, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006, 342, 1341–1351.
    • • Semenza, 2007 Semenza GL: Drug Discov. Today 2007, 12 (19–20), 853–859.
    • • Weidemann und Johnson, 2008 Weidemann A, Johnson RS: Cell Death and Differentiation 2008, 15, 621–627.
    • • Aiello et al., 1994 Aiello et al.: New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480.
    • • Peer et al., 1995 Peer et al.: Lab. Invest. 1995, 72, 638.
    • • Lopez et al., 1996 Lopez et al.: Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855.
    • • Warburg, 1956 Warburg O: Science 1956, 123 (3191), 309–314.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • EP 0908456 A1 [0011]
    • WO 97/36881 A1 [0011]
    • WO 01/12627 A1 [0011]
    • WO 01/85723 A1 [0011]
    • WO 02/100826 A2 [0011]
    • WO 2004/014370 A2 [0011]
    • WO 2004/014881 A2 [0011]
    • WO 2004/014902 A2 [0011]
    • WO 2004/035566 A1 [0011]
    • WO 2004/058176 A2 [0011]
    • WO 2004/089303 A2 [0011]
    • WO 2004/089308 A2 [0011]
    • WO 2005/070925 A1 [0011]
    • WO 2006/114313 A1 [0011]
    • WO 2007/002559 A1 [0011]
    • WO 2007/034279 A2 [0011]
    • WO 2008/004096 A1 [0011]
    • WO 2008/024390 A2 [0011]
    • WO 2008/114157 A1 [0011]
    • WO 2005/030121 A2 [0011]
    • WO 2007/065010 A2 [0011]
    • WO 2008/141731 A2 [0011]
    • US 2008/0255211 A1 [0011]
    • WO 2009/029632 A1 [0011]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • Maxwell, Wiesener et al., 1999 [0007]
    • Semenza und Wang, 1992 [0007]
    • Wang und Semenza, 1995 [0007]
    • Makino, Cao et al., 2001 [0008]
    • Jiang, Rue et al., 1996 [0008]
    • Hirota und Semenza, 2006 [0009]
    • Chen, Zhao et al., 2003 [0009]
    • Stoeltzing, McCarty et al., 2004 [0009]
    • Li, Lin et al., 2005 [0009]
    • Mizukami, Jo et al., 2005 [0009]
    • Li, Shi et al., 2006 [0009]
    • Semenza, 2007; Weidemann und Johnson, 2008 [0094]
    • Aiello et al., 1994 [0100]
    • Peer et al., 1995 [0100]
    • Lopez et al., 1996 [0100]
    • J. L. Tucker et al., Synth. Comm. 2006, 36 (15), 2145–2155 [0132]
    • W. Su, Tetrahedron. Lett. 1994, 35 (28), 4955–4958 [0134]
    • T. Saitoh et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127 (27), 9696–9697 [0135]
    • G. Wuitschik et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45 (46), 7736–7739 [0136]
    • G. Wuitschik et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45 (46), 7736–7739 [0143]
    • E. Riguet et al., J. Organomet. Chem. 2001, 624 (1–2), 376–379 [0153]
    • A.-H. Kuthier et al., J. Org. Chem. 1987, 52 (9), 1710–1713 [0153]
    • P. J. Crowley et al., Chimia 2004, 58 (3), 138–142 [0153]
    • A. Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (9), 2446–2458 [0167]
    • A. Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (9), 2446–2458 [0168]
    • G. Biagi et al., Farmaco Ed. Sci. 1988, 43 (7/8), 597–612 [0172]
    • C. Meister et al., Liebigs Ann. Chem. 1983 (6), 913–921 [0175]
    • T. Kawano et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 2003, 76 (4), 709–720 [0181]
    • K. C. Iee et al., J. Org. Chem. 1999, 64 (23), 8576–8581 [0183]
    • M. Nishimura et al., Tetrahedron 2002, 58 (29), 5779–5788 [0208]
    • Heuberger et al., J. Chem. Soc. 1952, 910 [0208]
    • D. Stones et al., Chem. Eur. 1 2004, 10 (1), 92–100 [0210]
    • Heuberger et al., J. Chem. Soc. 1952, 910 [0210]
    • M. Afzal et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1999 (5), 937–946 [0227]
    • N. V. Kondratenko, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1986, 22 (8), 1716–1721; ibid. 1984, 20 (10), 2250–2252 [0248]
    • P. R. Eastwood, Tetrahedron Lett. 2000, 41 (19), 3705–3708 [0287]
    • F. Zaragoza et al., J. Med. Chem. 2004, 47 (11), 2833–2838 [0301]
    • H.-L. Wang et al., J. Med. Chem. 2007, 50 (15), 3528–3539 [0301]
    • H. R. Buerki et al., Eur. J. Med. Chem. 1978 (13), 479–485 [0341]
    • B. Hulin et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15 (21), 4770–4773 [0360]
    • L. Provins et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17 (11), 3077–3080 [0361]
    • L. Provins et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17 (11), 3077–3080] [0362]
    • M. Roger-Evans et al., Angew. Chem. Incl. Ed. Engl. 2008, 47 (24), 4512–4515 [0407]
    • Warburg, 1956; Semenza, 2007 [0409]

Claims (23)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 02990001
    in welcher der Ring
    Figure 02990002
    für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring steht, der Ring
    Figure 02990003
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 02990004
    steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 02990005
    bezeichnen, der Ring
    Figure 02990006
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 03000001
    steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03000002
    und ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03000003
    bezeichnen, der Ring
    Figure 03000004
    für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring steht, der Ring
    Figure 03000005
    für einen gesättigten 4- bis 10-gliedrigen Aza-Heterocyclus steht, der mindestens ein N-Atom als Ringglied enthält und darüber hinaus ein oder zwei weitere Hetero-Ringglieder aus der Reihe N, O, S und/oder S(O)2 enthalten kann, X für eine Bindung oder für ♦-(CH2)q-N(R6)-♦♦, ♦-N(R6)-(CH2)q-♦♦, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2-, ♦-C(=O)-N(R6)-♦♦ oder ♦-N(R6)-C(=O)-♦♦ steht, worin ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03000006
    und ♦♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03000007
    bezeichnen, q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und R6 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet, wobei (C1-C6)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl jeweils mit Hydroxy oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sein können, R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 03010001
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C6)alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino und (C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann und (C3-C6)-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann, m für die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, wobei im Fall, dass der Substituent R1 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können, R2 für einen an ein Stickstoffatom des Ringes
    Figure 03010002
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl und (C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei die Alkyl-Gruppe in (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl und (C1-C6)-Alkylsulfonyl ihrerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann und (C3-C6)-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann, n für die Zahl 0 oder 1 oder auch, sofern der Aza-Heterocyclus
    Figure 03020001
    weitere N-Atome als Ringglieder enthält, die Zahl 2 steht, wobei im Fall, dass der Substituent R2 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können, R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, R4 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Tri-(C1-C4)-alkylsilyl, -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -N(R7)-C(=O)-OR8, -N(R7)-S(=O)2-R8, -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)2-NR7R8, -S(=O)(=NH)-R7, -S(=O)(=NCH3)-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -N(R7)-C(=O)-OR8, -C(=O)-OR7, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann und wobei die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonylamino, (C1-C4)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl sowie die genannten Heteroaryl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, wobei die hierin genannten (C1-C4)-Alkyl-Substituenten ihrerseits mit Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkylcarbonyloxy, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl oder Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, und worin R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl bedeuten, wobei (C1-C6)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können, oder R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, R5 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl und Hydroxy steht und p für die Zahl 0, 1 oder 2 steht, wobei im Fall, dass der Substituent R5 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher der Ring
    Figure 03040001
    für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an Ring-Kohlenstoffatome von
    Figure 03040002
    gebunden sind und der Ring
    Figure 03040003
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 03040004
    steht, worin *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03040005
    bezeichnet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher der Ring
    Figure 03050001
    für einen Pyridyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an Ring-Kohlenstoffatome dieses Pyridyl-Rings gebunden sind und der Ring
    Figure 03050002
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 03050003
    steht, worin *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03050004
    bezeichnet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher der Ring
    Figure 03050005
    für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind, der Ring
    Figure 03050006
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 03050007
    steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03060001
    bezeichnen, und der Ring
    Figure 03060002
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 03060003
    steht, worin *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03060004
    bezeichnet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher der Ring
    Figure 03060005
    für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind, der Ring
    Figure 03060006
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 03060007
    steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03060008
    bezeichnen, der Ring
    Figure 03060009
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 03070001
    steht, worin *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03070002
    bezeichnet, R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 03070003
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Cyano, (C1-C6)-Alkyl, Oxo und (C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann und (C3-C6)-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann, R2 für einen an ein Stickstoffatom des Ringes
    Figure 03070004
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl und (C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei die Alkyl-Gruppe in (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl und (C1-C6)-Alkylsulfonyl ihrerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann und (C3-C6)-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann, m für die Zahl 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, wobei im Fall, dass der Substituent R1 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können, und n für die Zahl 0 oder 1 oder auch, sofern der Aza-Heterocyclus
    Figure 03080001
    weitere N-Atome als Ringglieder enthält, die Zahl 2 steht, wobei im Fall, dass der Substituent R2 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können, wobei die Summe aus m und n ungleich der Zahl 0 ist, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher der Ring
    Figure 03080002
    für einen Pyridyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an Ring-Kohlenstoffatome dieses Pyridyl-Rings gebunden sind, der Ring
    Figure 03080003
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 03080004
    steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03090001
    bezeichnen, der Ring
    Figure 03090002
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 03090003
    steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03090004
    und ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03090005
    bezeichnen, der Ring
    Figure 03090006
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 03090007
    steht, worin *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03090008
    bezeichnet, der Ring
    Figure 03090009
    für einen gesättigten 4- bis 10-gliedrigen Aza-Heterocyclus steht, der mindestens ein N-Atom als Ringglied enthält und darüber hinaus ein weiteres Hetero-Ringglied aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann, X für eine Bindung oder für ♦-(CH2)q-N(R6)-♦♦, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2- oder ♦-N(R6)-C(=O)-♦♦ steht, worin ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03100001
    und ♦♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03100002
    bezeichnen, q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und R6 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet, R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 03100003
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino und (C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und (C3-C6)-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann, m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht, wobei im Fall, dass der Substituent R1 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können, R2 für einen an ein Stickstoffatom des Ringes
    Figure 03100004
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl und (C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei die Alkyl-Gruppe in (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkylsulfonyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und (C3-C6)-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann, n für die Zahl 0 oder 1 steht, R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Tri-(C1-C4)-alkylsilyl, -OR7, -NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)(=NH)-R7, -S(=O)(=NCH3)-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann und wobei die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl sowie die genannte Heteroaryl-Gruppe ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, wobei die hierin genannten (C1-C4)-Alkyl-Substituenten ihrerseits mit Hydroxy, Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, Acetoxy, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl oder Dimethylaminocarbonyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, und worin R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl bedeuten, wobei (C1-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein können, oder R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein kann, R5 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor und Methyl steht und p für die Zahl 0 oder 1 steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  7. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 4, in welcher der Ring
    Figure 03130001
    für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind, der Ring
    Figure 03130002
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 03130003
    steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03130004
    bezeichnen, der Ring
    Figure 03130005
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 03130006
    steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03130007
    und ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03130008
    bezeichnen, der Ring
    Figure 03140001
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 03140002
    steht, worin *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03140003
    bezeichnet, der Ring
    Figure 03140004
    für einen gesättigten 4- bis 10-gliedrigen Aza-Heterocyclus steht, der mindestens ein N-Atom als Ringglied enthält und darüber hinaus ein weiteres Hetero-Ringglied aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann, X für eine Bindung oder für ♦-(CH2)q-N(R6)-♦♦, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2- oder ♦-N(R6)-C(=O)-♦♦ steht, worin ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03140005
    und ♦♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03140006
    bezeichnen, q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und R6 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet, R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 03140007
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino und (C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und (C3-C6)-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann, m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht, wobei im Fall, dass der Substituent R1 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können, R2 für einen an ein Stickstoffatom des Ringes
    Figure 03150001
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl und (C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei die Alkyl-Gruppe in (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkylsulfonyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und (C3-C6)-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann, n für die Zahl 0 oder 1 steht, R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Tri-(C1-C4)-alkylsilyl, -OR7, -NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)(=NH)-R7, -S(=O)(=NCH3)-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann und wobei die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl sowie die genannte Heteroaryl-Gruppe ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, wobei die hierin genannten (C1-C4)-Alkyl-Substituenten ihrerseits mit Hydroxy, Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, Acetoxy, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl oder Dimethylaminocarbonyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, und worin R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl bedeuten, wobei (C1-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein können, oder R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein kann, R5 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor und Methyl steht und p für die Zahl 0 oder 1 steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  8. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 5, in welcher der Ring
    Figure 03170001
    für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind, der Ring
    Figure 03170002
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 03170003
    steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03170004
    bezeichnen, der Ring
    Figure 03170005
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 03180001
    steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03180002
    und ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03180003
    bezeichnen, der Ring
    Figure 03180004
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 03180005
    steht, worin *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03180006
    bezeichnet, der Ring
    Figure 03180007
    für einen gesättigten 4- bis 10-gliedrigen Aza-Heterocyclus steht, der mindestens ein N-Atom als Ringglied enthält und darüber hinaus ein weiteres Hetero-Ringglied aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann, X für eine Bindung oder für ♦-(CH2)q-N(R6)-♦♦, -O-, -S-, -C(=O)-, -S(=O)2- oder ♦-N(R6)-C(=O)-♦♦ steht, worin ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03180008
    und ♦♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03180009
    bezeichnen, q die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und R6 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet, R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 03190001
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Oxo und (C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und (C3-C6)-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann, R2 für einen an ein Stickstoffatom des Ringes
    Figure 03190002
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl und (C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei die Alkyl-Gruppe in (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkylsulfonyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und (C3-C6)-Cycloalkyl seinerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino substituiert sein kann, m für die Zahl 0, 1 oder 2 steht, wobei im Fall, dass der Substituent R1 zweifach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können, n für die Zahl oder 1 steht, wobei die Summe aus m und n gleich der Zahl 1, 2 oder 3 ist, R3 für Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl steht, R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Tri-(C1-C4)-alkylsilyl, -OR7, -NR7R8, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)(=NH)-R7, -S(=O)(=NCH3)-R7, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -N(R7)-C(=O)-R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein kann und wobei die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl sowie die genannte Heteroaryl-Gruppe ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, wobei die hierin genannten (C1-C4)-Alkyl-Substituenten ihrerseits mit Hydroxy, Methoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, Acetoxy, Aminocarbonyl, Methylaminocarbonyl oder Dimethylaminocarbonyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, und worin R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl bedeuten, wobei (C1-C4)-Alkyl bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein können, oder R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein kann, R5 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor und Methyl steht und p für die Zahl 0 oder 1 steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  9. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3 oder 6, in welcher der Ring
    Figure 03210001
    für einen Pyridyl-Ring der Formel
    Figure 03210002
    steht, worin § die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden Gruppe X und §§ die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe bezeichnen, der Ring
    Figure 03220001
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 03220002
    steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03220003
    bezeichnen, der Ring
    Figure 03220004
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 03220005
    steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03220006
    und ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03220007
    bezeichnen, der Ring
    Figure 03220008
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 03220009
    steht, worin *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03220010
    bezeichnet, der Ring
    Figure 03230001
    für einen gesättigten 4- bis 10-gliedrigen Aza-Heterocyclus steht, der mindestens ein N-Atom als Ringglied enthält und darüber hinaus ein weiteres Hetero-Ringglied aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann, X für eine Bindung oder für ♦-(CH2)q-N(R6)-♦♦, -C(=O)- oder ♦-N(R6)-C(=O)-♦♦ steht, worin ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03230002
    und ♦♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03230003
    bezeichnen, q die Zahl 0 oder 1 bedeutet und R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeutet, R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 03230004
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Cyclopropyl und Cyclobutyl steht, wobei (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, m für die Zahl 0 oder 1 steht, R2 für einen an ein Stickstoffatom des Ringes
    Figure 03230005
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl steht, wobei die Alkyl-Gruppe in (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkylsulfonyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C5)-Cycloalkyl und 4- oder 5-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, n für die Zahl 0 oder 1 steht, R3 für Methyl steht, R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)(=NCH3)-CF3, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Oxo substituiert sein können, wobei der genannte (C1-C4)-Alkyl-Substituent seinerseits mit Methoxy, Trifluormethoxy oder Ethoxy substituiert sein kann, und worin R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten, wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C6)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, oder R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein kann, R5 für Fluor steht und p für die Zahl oder 1 steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  10. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 4 oder 7, in welcher der Ring
    Figure 03250001
    für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind, der Ring
    Figure 03250002
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 03250003
    steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03250004
    bezeichnen, der Ring
    Figure 03250005
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 03260001
    steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03260002
    und ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03260003
    bezeichnen, der Ring
    Figure 03260004
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 03260005
    steht, worin *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03260006
    bezeichnet, der Ring
    Figure 03260007
    für einen gesättigten 4- bis 10-gliedrigen Aza-Heterocyclus steht, der mindestens ein N-Atom als Ringglied enthält und darüber hinaus ein weiteres Hetero-Ringglied aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann, X für eine Bindung oder für ♦-(CH2)q-N(R6)-♦♦, -C(=O)- oder ♦-N(R6)-C(=O)-♦♦ steht, worin ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03260008
    und ♦♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03260009
    bezeichnen, q die Zahl 0 oder 1 bedeutet und R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeutet, R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 03270001
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Cyclopropyl und Cyclobutyl steht, wobei (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, m für die Zahl 0 oder 1 steht, R2 für einen an ein Stickstoffatom des Ringes
    Figure 03270002
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl steht, wobei die Alkyl-Gruppe in (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkylsulfonyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C5)-Cycloalkyl und 4- oder 5-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, n für die Zahl 0 oder 1 steht, R3 für Methyl steht, R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)(=NCH3)-CF3, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Oxo substituiert sein können, wobei der genannte (C1-C4)-Alkyl-Substituent seinerseits mit Methoxy, Trifluormethoxy oder Ethoxy substituiert sein kann, und worin R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten, wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C6)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, oder R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein kann, R5 für Fluor steht und p für die Zahl 0 oder 1 steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  11. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 5 oder 8, in welcher der Ring
    Figure 03290001
    für einen Phenyl-Ring steht und die angrenzenden Gruppen X und CH2 in 1,3- oder 1,4-Relation zueinander an diesen Phenyl-Ring gebunden sind, der Ring
    Figure 03290002
    mit dem Substituenten R3 für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 03290003
    steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit der angrenzenden CH2-Gruppe und ## die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03290004
    bezeichnen, der Ring
    Figure 03290005
    für einen Heteroaryl-Ring der Formel
    Figure 03290006
    steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03290007
    und ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03290008
    bezeichnen, der Ring
    Figure 03290009
    mit den Substituenten R4 und R5 für einen Phenyl-Ring der Formel
    Figure 03290010
    steht, worin *** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03300001
    bezeichnet, der Ring
    Figure 03300002
    für einen gesättigten 4- bis 10-gliedrigen Aza-Heterocyclus steht, der mindestens ein N-Atom als Ringglied enthält und darüber hinaus ein weiteres Hetero-Ringglied aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann, X für eine Bindung oder für ♦-(CH2)q-N(R6)-♦♦, -C(=O)- oder ♦-N(R6)-C(=O)-♦♦ steht, worin ♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03300003
    und ♦♦ die Verknüpfungsstelle mit dem Ring
    Figure 03300004
    bezeichnen, q die Zahl 0 oder 1 bedeutet und R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl bedeutet, R1 für einen an ein Kohlenstoffatom des Ringes
    Figure 03300005
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Oxo, Cyclopropyl und Cyclobutyl steht, wobei (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, R2 für einen an ein Stickstoffatom des Ringes
    Figure 03300006
    gebundenen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl steht, wobei die Alkyl-Gruppe in (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkylsulfonyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C3-C5)-Cycloalkyl und 4- oder 5-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, m für die Zahl 0 oder 1 steht, n für die Zahl 0 oder 1 steht, wobei die Summe aus m und n gleich der Zahl 1 oder 2 ist, R3 für Methyl steht, R4 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, Pentafluorthio, (C1-C6)-Alkyl, Trimethylsilyl, -OR7, -SR7, -S(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -S(=O)(=NCH3)-CF3, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe -OR7, -NR7R8, -C(=O)-NR7R8, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Oxo substituiert sein können, wobei der genannte (C1-C4)-Alkyl-Substituent seinerseits mit Methoxy, Trifluormethoxy oder Ethoxy substituiert sein kann, und worin R7 und R8 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten, wobei (C1-C4)-Alkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und (C3-C6)-Cycloalkyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl-Gruppen bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, oder R7 und R8 im Fall, dass beide an ein Stickstoffatom gebunden sind, zusammen mit diesem Stickstoffatom einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(O)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Oxo und (C1-C4)-Alkylcarbonyl substituiert sein kann, R5 für Fluor steht und p für die Zahl 0 oder 1 steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  12. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten.
  13. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs- oder Tumorerkrankungen.
  14. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Arrhythmie, Schlaganfall, pulmonaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen von Niere und Lunge, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, rheumatischer Arthritis und der Chugwash-Polyzythämie.
  15. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs- oder Tumorerkrankungen.
  16. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Arrhythmie, Schlaganfall, pulmonaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen von Niere und Lunge, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, rheumatischer Arthritis und der Chugwash-Polyzythämie.
  17. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
  18. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen.
  19. Arzneimittel nach Anspruch 17 oder 18 zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs- oder Tumorerkrankungen.
  20. Arzneimittel nach Anspruch 17 oder 18 zur Behandlung und/oder Prävention von ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Arrhythmie, Schlaganfall, pulmonaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen von Niere und Lunge, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, rheumatischer Arthritis und der Chugwash-Polyzythämie.
  21. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs- oder Tumorerkrankungen in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 17 bis 19 definiert.
  22. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Arrhythmie, Schlaganfall, pulmonaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen von Niere und Lunge, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, rheumatischer Arthritis und der Chugwash-Polyzythämie in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 11 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 17, 18 und 20 definiert.
  23. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I-D)
    Figure 03330001
    in welcher die Ringe A und E sowie R1, R2, R3, R4, R5, m, n und p jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 11 angegebenen Bedeutungen haben und der Ring N* für einen über ein Ring-Stickstoffatom an den Ring A gebundenen Ring N, welcher wie in den Ansprüchen 1 bis 11 definiert ist, steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N'-Hydroxyamidin der Formel (IX)
    Figure 03340001
    in welcher der Ring E sowie R4, R5 und p die oben angegebenen Bedeutungen haben, zunächst entweder [A] mit einer Pyrazolcarbonsäure der Formel (XXVII)
    Figure 03340002
    in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat, zu einem 1,2,4-Oxadiazol-Derivat der Formel (XXVIII)
    Figure 03340003
    in welcher der Ring E sowie R3, R4, R5 und p die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert und dieses dann in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 03350001
    in welcher der Ring A die oben angegebene Bedeutung hat, Y für Chlor, Brom oder Iod steht und Z für Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht, zu einer Verbindung der Formel (XXIX)
    Figure 03350002
    in welcher die Ringe A und E sowie R3, R4, R5, p und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, alkyliert oder [B] mit einer Pyrazolcarbonsäure der Formel (XXX)
    Figure 03350003
    in welcher der Ring A sowie R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y für Chlor, Brom oder Iod steht, zu der Verbindung der Formel (XXIX)
    Figure 03360001
    in welcher die Ringe A und E sowie R3, R4, R5, p und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert und anschließend die so erhaltene Verbindung der Formel (XXIX) gegebenenfalls in Gegenwart eines Palladium-Katalysators und/oder einer Base mit einer Verbindung der Formel (XXXI)
    Figure 03360002
    in welcher der Ring N* sowie R1, R2, m und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und das angezeigte Wasserstoffatom an ein Stickstoffatom des Ringes N* gebunden ist, umsetzt.
DE102009041242A 2008-11-14 2009-09-11 Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung Withdrawn DE102009041242A1 (de)

Priority Applications (37)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102009041242A DE102009041242A1 (de) 2009-09-11 2009-09-11 Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
PCT/EP2009/007806 WO2010054763A1 (de) 2008-11-14 2009-10-31 Heterocyclisch substituierte aryl-verbindungen als hif-inhibitoren
MX2011005025A MX2011005025A (es) 2008-11-14 2009-10-31 Compuestos de arilo con sustituyentes heterociclicos como inhibidores hif.
MYPI2011002091A MY160004A (en) 2008-11-14 2009-10-31 Heterocyclically substituted aryl compounds as hif inhibitors
PL09744351T PL2356113T3 (pl) 2008-11-14 2009-10-31 Heterocyklicznie podstawione związki arylowe jako inhibitory HIF
US13/129,407 US20130196964A1 (en) 2008-11-14 2009-10-31 Heterocyclically substituted aryl compounds as hif inhibitors
DK09744351T DK2356113T3 (en) 2008-11-14 2009-10-31 Heterocyclic SUBSTITUTED ARYL COMPOUNDS AS HIF INHIBITORS
CU2011000102A CU24067B1 (es) 2008-11-14 2009-10-31 Compuestos de arilo con sustituyentes heterocíclicos como inhibidores hif
PT97443519T PT2356113E (pt) 2008-11-14 2009-10-31 Compostos arilo substituídos heterociclicamente como inibidores de hif
AU2009316019A AU2009316019A1 (en) 2008-11-14 2009-10-31 Heterocyclically substituted aryl compounds as HIF inhibitors
JP2011535902A JP5829915B2 (ja) 2008-11-14 2009-10-31 複素環式置換基を有するアリール化合物およびそれらの使用
CA2743536A CA2743536A1 (en) 2008-11-14 2009-10-31 Heterocyclically substituted aryl compounds as hif inhibitors
EA201100778A EA022271B1 (ru) 2008-11-14 2009-10-31 Гетероциклические замещенные соединения арила в качестве ингибиторов hif
EP09744351.9A EP2356113B1 (de) 2008-11-14 2009-10-31 Heterocyclisch substituierte aryl-verbindungen als hif-inhibitoren
NZ592792A NZ592792A (en) 2008-11-14 2009-10-31 Heterocyclically substituted aryl compounds as hif inhibitors
PE2011000986A PE20110906A1 (es) 2008-11-14 2009-10-31 Compuestos de arilo con sustituyentes heterociclicos como inhibidores hif
ES09744351.9T ES2538301T3 (es) 2008-11-14 2009-10-31 Compuestos de arilo con sustituyentes heterocíclicos como inhibidores HIF
KR1020117010966A KR20110082569A (ko) 2008-11-14 2009-10-31 Ｈｉｆ 억제제로서의 헤테로시클릭 치환된 아릴 화합물
BRPI0921257A BRPI0921257A2 (pt) 2008-11-14 2009-10-31 composto de arila heterociclicamente subsittuidos como inibidores hif
CN2009801545968A CN102282143A (zh) 2008-11-14 2009-10-31 具有杂环取代基的芳基化合物和它们的应用
ARP090104356A AR074336A1 (es) 2008-11-14 2009-11-11 Compuestos de arilo con sustituyentes heterociclicos y su uso
UY0001032237A UY32237A (es) 2008-11-14 2009-11-11 Compuestos de arilo con sustituyentes heterociclicos y su uso
TW098138333A TW201031656A (en) 2008-11-14 2009-11-12 Aryl compounds with heterocyclic substituents and their use
SA109300677A SA109300677B1 (ar) 2008-11-14 2009-11-14 مركبات اريل بها مجموعات استبدال حلقية غير متجانسة واستخدامها
IL212142A IL212142A0 (en) 2008-11-14 2011-04-05 Heterocyclically substituted aryl compounds as hif inhibitors
CL2011001060A CL2011001060A1 (es) 2008-11-14 2011-05-10 Compuestos derivados de 4-[3-{3-(1,2,4-oxadiazol-5-il)-1h-pirazol-1-il}-metil]-piridina, 3-[3-{3-(1,2,4-oxadiazol-5-il)-1h-pirazol-1-il}-metil)-fenilo, 3-[3-{3-(1,2,4-oxadiazol-5-il)-1h-pirazol-1-il}-metil)-fenilo; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; utiles para tratar enfermedades cancerosas o tumorales.
MA33832A MA32784B1 (fr) 2008-11-14 2011-05-11 Composes aryles substitues par heterocycle comme inhibiteurs de hif
DO2011000132A DOP2011000132A (es) 2008-11-14 2011-05-11 Compuestos de arilo con sustituyentes heterociclicos como inhibidores hif
SV2011003901A SV2011003901A (es) 2008-11-14 2011-05-11 Compuestos de arilo con sustituyentes heterocíclicos como inhibidores de hif
GT201100118A GT201100118A (es) 2008-11-14 2011-05-11 Compuestos de arilo con sustituyentes heterocíclicos como inhibidores hif
EC2011011042A ECSP11011042A (es) 2008-11-14 2011-05-11 Compuestos de arilo con sustituyentes heterocíclicos como inhibidores hif
CR20110248A CR20110248A (es) 2008-11-14 2011-05-11 Compuestos de arilo con sustituyentes heterocíclicos como inhibidores hif
ZA2011/03476A ZA201103476B (en) 2008-11-14 2011-05-12 Heterocyclically substituted aryl compounds as hif inhibitors
CO11058530A CO6361923A2 (es) 2008-11-14 2011-05-12 Compuestos de arilo con sustituyentes heterociclicos como inhibidores hif
TN2011000234A TN2011000234A1 (en) 2008-11-14 2011-05-12 Heterocyclically substituted aryl compounds as hif inhibitors
HN2011001280A HN2011001280A (es) 2008-11-14 2011-05-12 Compuestos de arilo con sustituyentes heterociclicos y su uso
HRP20150341TT HRP20150341T1 (hr) 2008-11-14 2015-03-26 Heterocikliäśki supstituirani spojevi arila kao inhibitori hif

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102009041242A DE102009041242A1 (de) 2009-09-11 2009-09-11 Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102009041242A1 true DE102009041242A1 (de) 2011-12-15

Family

ID=45019697

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102009041242A Withdrawn DE102009041242A1 (de) 2008-11-14 2009-09-11 Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE102009041242A1 (de)

Citations (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997036881A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0908456A1 (de) 1997-10-06 1999-04-14 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
WO2001012627A1 (en) 1999-08-19 2001-02-22 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2001085723A1 (en) 2000-05-08 2001-11-15 James Black Foundation Limited Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (ii)
WO2002100826A2 (en) 2001-06-08 2002-12-19 Cytovia, Inc. Substituted 3-aryl-5-aryl-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs
WO2004014370A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2004014881A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astra Zeneca Ab '1,2,4'oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2004014902A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
WO2004035566A1 (en) 2002-10-18 2004-04-29 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004058176A2 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Acyclic pyrazole compounds
WO2004089308A2 (en) 2003-04-04 2004-10-21 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted pyrrole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2004089303A2 (en) 2003-04-03 2004-10-21 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2005030121A2 (en) 2003-06-30 2005-04-07 Hif Bio, Inc. Compounds, compositions and methods
WO2005070925A1 (de) 2004-01-25 2005-08-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylsubstituierte heterozyklen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2006114313A1 (en) 2005-04-26 2006-11-02 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds as prostaglandin receptors ligands
WO2007002559A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Exelixis, Inc. Pyrazole based lxr modulators
WO2007034279A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. C3a antagonists and pharmaceutical compositions thereof
WO2007065010A2 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Hif Bio, Inc. Anti-angiogenesis compounds
WO2008004096A1 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives as cytochrome p450 inhibitors
WO2008024390A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Novartis Ag 2- (pyrazin-2-yl) -thiazole and 2- (1h-pyraz0l-3-yl) -thiazole derivatives as well as related compounds as stearoyl-coa desaturase (scd) inhibitors for the treatment of metabolic, cardiovascular and other disorders
WO2008114157A1 (en) 2007-03-16 2008-09-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Amino- pyridine derivatives as s1p1 /edg1 receptor agonists
US20080255211A1 (en) 2007-04-12 2008-10-16 National Health Research Institutes Oxadiazole Compounds
WO2008141731A2 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Bayer Healthcare Ag Inhibitors of hypoxia inducible factor (hif) useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
WO2009029632A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Helicon Therapeutics, Inc. Therapeutic isoxazole compounds

Patent Citations (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997036881A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0908456A1 (de) 1997-10-06 1999-04-14 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
WO2001012627A1 (en) 1999-08-19 2001-02-22 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2001085723A1 (en) 2000-05-08 2001-11-15 James Black Foundation Limited Gastrin and cholecystokinin receptor ligands (ii)
WO2002100826A2 (en) 2001-06-08 2002-12-19 Cytovia, Inc. Substituted 3-aryl-5-aryl-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs
WO2004014370A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2004014881A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astra Zeneca Ab '1,2,4'oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2004014902A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astrazeneca Ab Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
WO2004035566A1 (en) 2002-10-18 2004-04-29 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2004058176A2 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Pharmacia Corporation Acyclic pyrazole compounds
WO2004089303A2 (en) 2003-04-03 2004-10-21 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2004089308A2 (en) 2003-04-04 2004-10-21 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted pyrrole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2005030121A2 (en) 2003-06-30 2005-04-07 Hif Bio, Inc. Compounds, compositions and methods
WO2005070925A1 (de) 2004-01-25 2005-08-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylsubstituierte heterozyklen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2006114313A1 (en) 2005-04-26 2006-11-02 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds as prostaglandin receptors ligands
WO2007002559A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Exelixis, Inc. Pyrazole based lxr modulators
WO2007034279A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. C3a antagonists and pharmaceutical compositions thereof
WO2007065010A2 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Hif Bio, Inc. Anti-angiogenesis compounds
WO2008004096A1 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives as cytochrome p450 inhibitors
WO2008024390A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Novartis Ag 2- (pyrazin-2-yl) -thiazole and 2- (1h-pyraz0l-3-yl) -thiazole derivatives as well as related compounds as stearoyl-coa desaturase (scd) inhibitors for the treatment of metabolic, cardiovascular and other disorders
WO2008114157A1 (en) 2007-03-16 2008-09-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Amino- pyridine derivatives as s1p1 /edg1 receptor agonists
US20080255211A1 (en) 2007-04-12 2008-10-16 National Health Research Institutes Oxadiazole Compounds
WO2008141731A2 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Bayer Healthcare Ag Inhibitors of hypoxia inducible factor (hif) useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
WO2009029632A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Helicon Therapeutics, Inc. Therapeutic isoxazole compounds

Non-Patent Citations (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. Ashimori et al., Chem. Pharm. Bull. 1990, 38 (9), 2446-2458
A.-H. Kuthier et al., J. Org. Chem. 1987, 52 (9), 1710-1713
Aiello et al.: New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480
B. Hulin et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15 (21), 4770-4773
C. Meister et al., Liebigs Ann. Chem. 1983 (6), 913-921
Chef J, Zhao S, Nakada K. Kuge Y. Tamaki N, Okada F, Wang J, Shindo M, Higashino F, Takeda K, Asaka M, Katoh H, Sugiyama T, Hosokawa M, Kobayashi M: Dominant-negative hypoxia inducible factor-1 alpha reduces tumorigenicity of pancreatic cancer cells through the suppression of glucose metabolism, Am. J. Pathol. 2003, 162 (4), 1283-1291
D. Stones et al., Chem. Eur. 1 2004, 10 (1), 92-100
E. Riguet et al., J. Organomet. Chem. 2001, 624 (1-2), 376-379
F. Zaragoza et al., J. Med. Chem. 2004, 47 (11), 2833-2838
G. Biagi et al., Farmaco Ed. Sci. 1988, 43 (7/8), 597-612
G. Wuitschik et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45 (46), 7736-7739
Gibbs JB: Mechanism-based target identification and drug discovery in cancer research, Science 2000, 287 (5460), 1969-1973
H. R. Buerki et al., Eur. J. Med. Chem. 1978 (13), 479-485
H.-L. Wang et al., J. Med. Chem. 2007, 50 (15), 3528-3539
Heuberger et al., J. Chem. Soc. 1952, 910
Hirota K, Semenza GL: Regulation of angiogenesis by hypoxia-inducible factor 1, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2006, 59 (1), 15-26
http://www.cancer.org/docroot/STT/content/STT_lx_Cancer_Facts_Figures_2007.asp
http://www-dep.iarc.fr/globocan/downloads.htm
J. L. Tucker et al., Synth. Comm. 2006, 36 (15), 2145-2155
Jiang BH, Rue E, Wang GL, Roe R, Semenza GL: Dimerization, DNA binding, and transactivation properties of hypoxia-inducible factor 1, J. Biol. Chem. 1996, 271 (30), 17771-17778
Jiang BH, Semenza GL, Bauer C, Marti HH: Hypoxia-inducible factor 1 levels vary exponentially over a physiologically relevant range of O2 tension, Am. J. Physiol. 1996, 271, 1172-1180
K. C. Iee et al., J. Org. Chem. 1999, 64 (23), 8576-8581
L. Provins et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17 (11), 3077-3080
L. Provins et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17 (11), 3077-3080]
Li J, Shi M, Cao Y, Yuan W, Pang T, Li B, Sun Z, Chef L, Zhao RC: Knockdown of hypoxiainducible factor-1 alpha in breast carcinoma MCF-7 cells results in reduced tumor growth and increased sensitivity to methotrexate, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006, 342, 1341-1351
Li L, Lin X, Staver M, Shoemaker A, Semizarov D, Fesik SW, Shen Y: Evaluating hypoxiainducible factor-1 alpha as a cancer therapeutic target via inducible RNA interference in vivo, Cancer Res. 2005, 65 (16), 7249-7258
Lopez et al.: Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855
M. Afzal et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1999 (5), 937-946
M. Nishimura et al., Tetrahedron 2002, 58 (29), 5779-5788
M. Roger-Evans et al., Angew. Chem. Incl. Ed. Engl. 2008, 47 (24), 4512-4515
Makino Y, Cao R, Svensson K, Bertilsson G, Asman M, Tanaka H, Cao Y, Poellinger L: Nature 2001, 414 (6863), 550-554
Maxwell PH, Wiesener MS, Chang GW, Clifford SC, Vaux EC, Cockman ME, Wykoff CC, Ratcliffe PJ: The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygendependent proteolysis, Nature 1999, 399 (6733), 271-275
Mizukami Y. Jo WS, Duerr EM, Gala M, Li J, Zhang X, Zimmer MA, Iliopoulos O, Zukerberg LR, Kohgo Y, Lynch MP, Rueda BR, Chung DC: Induction of interleukin-8 preserves the angiogenic response in HIF-1 alpha-deficient colon cancer cells, Nat. Med. 2005, 11 (9), 992-997
N. V. Kondratenko, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1986, 22 (8), 1716-1721; ibid. 1984, 20 (10), 2250-2252
P. J. Crowley et al., Chimia 2004, 58 (3), 138-142
P. R. Eastwood, Tetrahedron Lett. 2000, 41 (19), 3705-3708
Peer et al.: Lab. Invest. 1995, 72, 638
Semenza GL, Wang GL: A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation, Mol. Cell. Biol. 1992, 12 (12), 5447-5454
Semenza GL: Drug Discov. Today 2007, 12 (19-20), 853-859
Stoeltzing O, McCarty MF, Wey JS, Fan F, Liu W, Belcheva A, Bucana CD, Semenza GL, Ellis LM: Role of hypoxia-inducible factor-1 alpha in gastric cancer cell growth, angiogenesis, and vessel maturation, J. Natl. Cancer Inst. 2004, 96 (12), 946-956
T. Kawano et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 2003, 76 (4), 709-720
T. Saitoh et al., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127 (27), 9696-9697
W. Su, Tetrahedron. Lett. 1994, 35 (28), 4955-4958
Wang GL, Jiang BH, Rue EA, Semenza GL: Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension, PNAS 1995, 92 (12), 5510-5514
Wang GL, Semenza GL: Purification and characterization of hypoxia-inducible factor 1, J. Biol. Chem. 1995, 270 (3), 1230-1237
Warburg O: Science 1956, 123 (3191), 309-314
Warburg, 1956; Semenza, 2007
Weidemann A, Johnson RS: Cell Death and Differentiation 2008, 15, 621-627

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2356113B1 (de) Heterocyclisch substituierte aryl-verbindungen als hif-inhibitoren
EP2900672B1 (de) Bet-proteininhibitorische 5-aryl-triazolo-azepine
EP2569312B1 (de) Substituierte heterocyclylbenzyl-pyrazole und ihre verwendung
WO2013011033A1 (de) 3-(fluorvinyl)pyrazole und ihre verwendung
WO2013057101A1 (de) Substituierte oxadiazolylpyridinone und - pyridazinone als hif - hemmer
WO2010054764A1 (de) Heteroaromatische verbindungen zur verwendung als hif-inhibitoren
DE102008057344A1 (de) Aminoalkyl-substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
EP2935260A1 (de) Bet-proteininhibitorische dihydropyridopyrazinone
EP2885286A1 (de) 2,3-benzodiazepine
EP3307741A1 (de) Positiv allosterische modulatoren des muskarinergen m2 rezeptors
WO2018050510A1 (de) 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
EP2569309A1 (de) Hydroxyalkylbenzyl- pyrazole und ihre verwendung zur behandlung von hyperproliferativen und angiogenen erkrankungen
WO2018011017A1 (de) 7-substituierte 1-pyridyl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
DE102009041242A1 (de) Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008057364A1 (de) Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008057343A1 (de) Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
DE102009041241A1 (de) Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
WO2015193229A1 (de) Bet-proteininhibitorische 1,4-dihydropyrido[3,4-b]pyrazinone mit meta-substituierter aromatischer amino- oder ethergruppe

Legal Events

Date Code Title Description
R119 Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20120403