WO2013057101A1 - Substituierte oxadiazolylpyridinone und - pyridazinone als hif - hemmer - Google Patents

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Hartmut Beck
Peter Ellinghaus
Kerstin Unterschemmann
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present application relates to novel substituted 5- (l, 2,4-oxadiazol-5-yl) pyridin-2-ones and 6- (l, 2,4-oxadiazol-5-yl) pyridazin-3-ones, processes to their manufacture, their use for the treatment and / or prevention of diseases, and their use in the preparation of medicaments for the treatment and / or prevention of diseases, in particular for the treatment and / or prevention of hyperproliferative and angiogenic diseases and of those diseases caused by a metabolic Adaptation to hypoxic conditions arise.
  • Such treatments may be monotherapy or in combination with other medicines or other therapeutic measures.
  • cancers are the result of uncontrolled cell growth of various tissues. In many cases, the new cells invade existing tissues (invasive growth) or they metastasize to distant organs. Cancers occur in various organs and often have tissue-specific disease courses. Therefore, the term cancer as a generic term describes a large group of defined diseases of various organs, tissues
  • Tumors of early stages may be removed by surgical and radiotherapeutic measures.
  • metastatic tumors can only be treated palliatively by chemotherapeutic agents.
  • the goal here is to achieve the optimal combination of improving the quality of life and extending the lifetime.
  • Chemotherapies often consist of combinations of cytotoxic drugs.
  • the majority of these substances have a binding mechanism to tubulin, or they are compounds that interact with the formation and processing of nucleic acids. More recently, these include enzyme inhibitors that interfere with epigenetic DNA modification or cell cycle progression (eg, histone deacetylase inhibitors, Aurora kinase inhibitors). Since such therapies are toxic, they are increasing in recent times Targeted therapies that block specific processes in the cell without causing high levels of toxic exposure.
  • These include in particular inhibitors of kinases which inhibit the phosphorylation of receptors and signal transduction molecules.
  • imatinib is used very successfully for the treatment of chronic myeloid leukemia (CML) and gastrointestinal stromal tumors (GIST).
  • EGFR kinase and HER2 blocking substances such as erlotinib and VEGFR kinase inhibitors such as sorafenib and sunitinib, which are used in renal cell carcinoma, liver carcinoma or advanced stages of GIST.
  • Bevacizumab inhibits blood vessel growth, which hinders the rapid expansion of a tumor, as it requires a connection to the blood vessel system for a continuously functioning supply and disposal.
  • hypoxia hypoxia
  • FIH factor inhibiting HIF
  • HIF can be degraded via the proteasome apparatus via the Hippel Lindau protein (part of a ubiquitin E3 ligase complex) (Maxwell, Wiesener et al., 1999). In the absence of oxygen, breakdown is avoided, the protein is up-regulated and leads to the transcription or blockade of the transcription of numerous (more than 100) other proteins (Semenza and Wang, 1992, Wang and Semenza, 1995).
  • the transcription factor HIF is formed by the regulated a- and constitutively present aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT).
  • ARNT aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator
  • the HIF subunits are bHLH (basic helix loop helix) proteins that dimerize via their HLH and PAS (per-Arnt-Sim) domain, which starts their transactivating activity (Jiang, Rue et al., 1996 ).
  • HIFla protein In the major tumor entities, overexpression of the HIFla protein is correlated with increasing blood vessel density and increased VEGF expression (Hirota and Semenza, 2006). At the same time, the glucose metabolism is changed towards glycolysis, and the Krebs cycle is reduced in favor of the production of cell building blocks. This also implies a change in the fat metabolism. Such changes seem to ensure the survival of the tumors. On the other hand, if the activity of HIF is inhibited, then it would be possible to suppress the development of tumors.
  • the object of the present invention was thus to provide novel compounds which act as potent inhibitors of the transactivating effect of the transcription factor HIF and as such can be used for the treatment and / or prevention of diseases, in particular of hyperproliferative and angiogenic diseases such as cancer and tumor diseases.
  • WO 2005/030121 -A2 and WO 2007/065010-A2 describe the usefulness of certain pyrazole derivatives for inhibiting the expression of HIF and HIF-regulated genes in tumor cells, and in WO 2008/141731 -A2, WO 2010 / 054762- A1, WO 2010/054763-A1 and WO 2010/054764-A1 disclose heteroaryl-substituted pyrazole derivatives as inhibitors of the HIF regulation pathway for the treatment of cancers.
  • WO 03/068230-A1 and WO 2005/018557-A2 describe substituted pyridinones for the treatment of diseases which are mediated by activities of p38 MAP kinase and / or tumor necrosis factor (TNF).
  • TNF tumor necrosis factor
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I) in which either (z) A for CR A and
  • D is CH or N or (ii)
  • R A is chlorine, cyano, nitro, amino, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy or mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, where (Ci -C4) alkyl, (Ci-C4) alkoxy and mono- (Ci-C4) -alkylamino may be substituted with hydroxyl or up to three times with fluorine, and
  • (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl is substituted by hydroxy, hydroxy- (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl-oxy, and in which
  • R 1 and R 2 are linked together and together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 6-membered heterocycle containing another heteroatom from the series N (R 5 ), O, S or S (0 ) 2 and which may contain up to twice, the same or different, a residue selected from
  • Fluorine, cyano, (Ci-C4) alkyl, hydroxy, methoxy and ethoxy may be substituted, wherein (Ci-C 4 ) alkyl in turn may be substituted with hydroxyl or up to three times with fluorine, and wherein
  • R 5 is (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine, or (C 3 -C 6) -cycloalkyl, (C 1 -C 4 ) -alkylcarbonyl or (C 1 -C 4 ) -alkoxycarbonyl, and R 3 and R 4 independently of one another denote hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which is hydroxyl,
  • Methoxy, ethoxy or phenyl or may be substituted up to three times by fluorine, or
  • R 3 and R 4 are linked together and have the meanings of R 1 and R 2 , Y is CH or N,
  • Z is C-R TM or N, in which
  • R m is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl
  • R p is halogen, cyano, pentafluorothio, tri (C 1 -C 4 ) -alkylsilyl, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylthio, C 6 ) -alkylsulfonyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl or 4- to 6-membered
  • Heterocyclyl is where (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 1 -C 6 ) -alkoxy, (C 1 -C 6 ) -alkylthio and (C 1 -C 6 ) -alkylsulfonyl, in turn, having a radical selected from the series hydroxy, methoxy and ethoxy, and may be substituted up to sixfold with fluorine and (C3-C6) -cycloalkyl and 4- to 6-membered heterocyclyl in turn up to two times, identically or differently, with a radical selected from the group fluorine, (Ci-C i) alkyl , Trifluoromethyl, hydroxy, methoxy and ethoxy, and their salts, solvates and solvates of the salts, with the exception of the compounds 1- (4-chlorobenzyl) -5- [3- (4-methylphenyl) -1, 2 , 4-oxadiazol-5-yl]
  • Another object of the present invention is the use of a compound selected from the group consisting of
  • Compounds according to the invention or compounds which can be used according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, the compounds of the formulas below and their salts encompassed by formula (I) , Solvates and solvates of the salts and the compounds of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), mentioned below are not already salts, Solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in the case of atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereoisomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by generally customary processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules reproduced in the exemplary embodiments by using corresponding isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, formic Citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dimethylaminoethanol, diethylaminoethanol, procaine, dicyclohexylamine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, arginine, lysine and 1,2-ethylenediamine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • N-oxides of pyridyl rings and tertiary cyclic amine moieties contained in compounds of this invention are also encompassed by the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • substituents have the following meaning: (Ci-C fi VAlkyl (Ca-CfiVAlkyl fd-C ⁇ alkyl and (C ⁇ alkyl, in the context of the invention a straight-chain or branched alkyl radical having from 1 to 6, 2 to 6, 1 to 4 or 2 to 4 carbon atoms Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl and 3-hexyl.
  • Hydroxy- (C 1 -C 4 -alkyl in the context of the invention represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms which carries a hydroxy group as substituent within the chain or terminally, by way of example and by preference: hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl , 2-hydroxyethyl, 1-hydroxy-1-methylethyl, 1, 1-dimethyl-2-hydroxyethyl, 1-hydroxypropyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 1-hydroxy-2-methylpropyl, 2-hydroxy-1-methylpropyl , 2-hydroxy-2-methylpropyl, 1-hydroxybutyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl and 4-hydroxybutyl.
  • Tri- (C 1 -C 4 -alkylsilyl in the context of the invention is a silyl group having three identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each of which has 1 to 4 carbon atoms, by way of example and preferably: trimethylsilyl, tert-butyl dimethylsilyl and triisopropylsilyl.
  • Mono- (C 1 -C 4 -alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a straight-chain or branched alkyl substituent which has from 1 to 4 carbon atoms, by way of example and by preference: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n- Butylamino, isobutylamino, ec -butylamino and tert -butylamino.
  • (C 1 -C 6 -alkylthio, (C 2 -C 6 -alkylthio and (C 2 -C 4 -alkylthio in the context of the invention are a straight-chain or branched alkylthio radical (also called alkylsulfanyl radical) having 1 to 6, 2 to 6 Examples of these are preferably: methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, .yec.-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, 2-pentylthio, 3 or Pentylthio, neopentylthio, n-hexylthio, 2-hexylthio and 3-hexylthio.
  • alkylthio radical also called alkylsulfanyl radical
  • (C 1 -C 4 -alkylcarbonyl in the context of the invention represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms which has a carbonyl group [-C (0O) -] with the radical linked to the molecule.
  • Examples which may be mentioned by way of example include: acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, n-pentanoyl and pivaloyl.
  • (C 1 -C 4 -Alkylcarbonyloxy in the context of the invention represents an oxy radical having a straight-chain or branched alkylcarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical and is linked to the O atom via the carbonyl group, by way of example and preferably: acetoxy Propionoxy, n-butyroxy, isobutyroxy, n-pentanoyloxy and pivaloyloxy.
  • C CeVAlkoxy, and (C 2 -C 4 -alkoxy in the context of the invention represent a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6, 2 to 6, 1 to 4 or 2 to 4 carbon atoms by way of example and preferably: methoxy, ethoxy, n-propoxy , Isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, ec-butoxy, tert -butoxy, -pentoxy, 2-pentoxy, 3-pentoxy, neopentoxy, n-hexoxy, 2-hexoxy and 3-hexoxy.
  • Examples which may be mentioned by preference include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • (C 3 -C 6 -cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated cycloalkyl group having 3 to 6 ring carbon atoms, by way of example and by preference: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl, 4- to 6-membered heterocyclyl in the definition of the radical R p is a monocyclic, saturated heterocycle having a total of 4 to 6 ring atoms which contains one or two ring heteroatoms from the series N, O, S and / or S (O) 2 and is bonded via a ring heteroatom
  • a 4- or 5-membered heterocyclyl having a ring heteroatom from the series N or O and 6-membered heterocyclyl having one or two ring heteroatoms is selected from the group consisting of carbon atoms and optionally a ring nitrogen atom N and / or O.
  • azetidinyl oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, thiolanyl, 1,1-dioxothiolanyl, 1,2-oxazolidinyl, 1,3-oxazolidinyl, 1,3-thiazolide inyl, piperidinyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 1,3-dioxanyl, 1,4-dioxanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and 1,1-dioxothiomorpholinyl.
  • a 4- to 6-membered heterocycle in the definition of the radicals R 1 and R 2 is a monocyclic, saturated heterocycle having a total of 4 to 6 ring atoms, which is a ring nitrogen atom via which it is linked to the rest of the molecule, and in addition may contain a second ring heteroatom from the series N, O, S or S (0) 2 .
  • Examples include: azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrazolidin-1-yl, 1, 2-oxazolidin-2-yl, l, 3-oxazolidin-3-yl, l, 3-thiazolidine-3 yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl, morpholin-4-yl, thiomorpholin-4-yl and 1, 1-dioxideothiomorpholin- 4-yl. Preference is given to azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, 1, 2-oxazolidin-2-yl, piperidin-1-yl, piperazin-1-yl and morpholin-4-yl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine, fluorine or bromine, more preferably fluorine or chlorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Particularly preferred is the substitution with a substituent.
  • A is CR A and D is CH or N or (ii)
  • R 1 and R 2 are linked together and together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 6-membered heterocycle which may contain another heteroatom from the series N (R 5 ) or O and which may be up to may be substituted twice, identically or differently, with a radical selected from the group consisting of fluorine, cyano, (C 1 -C 4) -alkyl, hydroxy, methoxy and ethoxy, where (C 1 -C 4) -alkyl in turn with hydroxy or up to three times with Fluorine may be substituted, and wherein
  • R 5 is (C 1 -C 4) -alkyl which may be substituted up to three times by fluorine, or (C 3 -C 6) -cycloalkyl, (C 1 -C 4) -alkylcarbonyl or (C 1 -C 4) -alkoxycarbonyl, and
  • R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted by hydroxyl, methoxy or ethoxy or up to three times by fluorine, or
  • R 3 and R 4 are linked together and have the meanings of R 1 and R 2 , Y is CH or N,
  • Z is C-R TM or N, in which
  • R m is hydrogen or fluorine
  • (C3-C6) -cycloalkyl and 4- to 6-membered heterocyclyl in turn up to twice, identically or differently, substituted by a radical selected from the group fluorine, (Ci-C i) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy and ethoxy their salts, solvates and solvates of salts.
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R A is chlorine, cyano or (C 1 -C 12) -alkyl which may be substituted by hydroxyl or up to three times by fluorine,
  • R P is pentafluorothio, trimethylsilyl, trifluoromethyl, (C 2 -C 6 ) -alkyl, trifluoromethoxy, (C 2 -C 6 ) -alkoxy, trifluoromethylthio, (C 2 -C 6 ) -alkylthio or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, where ( C 2 -C 6) -alkyl, (C 2 -C 6) -alkoxy and (C 2 -C 6) -alkylthio may in turn be substituted by one radical selected from the series hydroxy and methoxy and up to sixfold by fluorine and
  • (C3-C6) -cycloalkyl may be substituted by a radical selected from the group fluorine, methyl, trifluoromethyl, hydroxy and methoxy, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R A is amino or mono- (C 1 -C 4) -alkylamino which may be substituted by hydroxyl or up to three times by fluorine, and
  • D is N, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which A is CH or N and
  • Cyclopropyl and cyclobutyl with hydroxy, hydroxy (Ci-C4) alkyl or acetoxy are substituted, and wherein R 1 and R 2 are linked together and together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 6-membered heterocycle which may contain another heteroatom from the series N (R 5 ) or O and which may be up to may be substituted twice, the same or different, with a radical selected from the group fluorine, cyano, methyl, hydroxy and methoxy, wherein
  • R 5 is (Ci-C i) -alkyl, which may be substituted up to three times by fluorine, or cyclopropyl, cyclobutyl or acetyl, and
  • R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl which may be substituted by hydroxyl, methoxy or up to three times by fluorine, or
  • R 3 and R 4 are linked together and have the meanings of R 1 and R 2 , and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R p is pentafluorothio, trimethylsilyl, trifluoromethyl, (C 2 -C 6 ) -alkyl, trifluoromethoxy, (C 2 -C 6 ) -alkoxy, trifluoromethylthio, (C 2 -C 6 ) -alkylthio or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, where ( C 2 -C 6) -alkyl, (C 2 -C 6) -alkoxy and (C 2 -C 6) -alkylthio may in turn be substituted by one radical selected from the series hydroxy and methoxy and up to six times by fluorine, and
  • (C3-C6) -cycloalkyl may be substituted by a radical selected from the group fluorine, methyl, trifluoromethyl, hydroxy and methoxy, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • Y is N
  • R p represents pentafluorothio, trimethylsilyl, trifluoromethyl, (C2-C6) alkyl, trifluoromethoxy, (C2-COE) - alkoxy, trifluoromethylthio, (C2-C 6) -alkylthio or (C 3 -C 6) -Cycloalkyl, wherein (C2-C6) alkyl, (C2-Ce) alkoxy and (C2-C6) alkylthio in turn may be substituted by a radical selected from the series hydroxy and methoxy and up to six times with fluorine, and
  • (C3-C6) -cycloalkyl may be substituted by a radical selected from the group fluorine, methyl, trifluoromethyl, hydroxy and methoxy, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R P is pentafluorothio, trimethylsilyl, trifluoromethyl, (C 2 -C 6 ) -alkyl, trifluoromethoxy, (C 2 -C 6 ) -alkoxy, trifluoromethylthio, (C 2 -C 6 ) -alkylthio or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, where ( C 2 -C 6) -alkyl, (C 2 -C 6) -alkoxy and (C 2 -C 6) -alkylthio may in turn be substituted by one radical selected from the series hydroxy and methoxy and up to six times by fluorine, and
  • (C3-C6) -cycloalkyl may be substituted by a radical selected from the group fluorine, methyl, trifluoromethyl, hydroxy and methoxy, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Particularly preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which either (z)
  • D is CH or N or (ii)
  • A is CH or N and D is CR D in which R A is (C 1 -C 4 ) -alkyl, amino or mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, where (C 1 -C 4 ) -alkyl and mono- (C 1 -C 4 ) -alkyl Ci-C4) -alkylamino may be substituted with hydroxyl or up to three times with fluorine, and
  • Cyclopropyl and cyclobutyl are substituted with hydroxy, hydroxymethyl or acetoxy, and wherein
  • R 1 and R 2 are linked together and, together with the nitrogen atom to which they are attached, form a 4- to 6-membered heterocycle which may contain another heteroatom from the series N (R 5 ) or O and which a radical selected from the group cyano, methyl, hydroxy and methoxy may be substituted, wherein
  • R 5 is (Ci-C i) -alkyl, which may be substituted up to three times by fluorine, or cyclopropyl, cyclobutyl or acetyl, and
  • R 3 and R 4 independently of one another represent hydrogen or (C 1 -C 12) -alkyl which may be substituted by hydroxyl, or
  • R 3 and R 4 are linked together and have the meanings of R 1 and R 2 , Y is CH or N,
  • Z is C-R TM or N, in which
  • R m is hydrogen or fluorine
  • R p is pentafluorothio, trimethylsilyl, (C 2 -C 4) -alkyl, trifluoromethoxy, (C 2 -C 4) -alkoxy, trifluoromethylthio, (C 2 -C 4) -alkylthio, cyclopropyl or cyclobutyl, where (C 2 -C 4) -alkyl , (C 2 -C 4) -alkoxy and (C 2 -C 4) -alkylthio may be substituted by hydroxy or methoxy or up to three times by fluorine, and
  • Cyclopropyl and cyclobutyl may be substituted by a radical selected from the group fluorine, methyl, tri-fluoromethyl, hydroxy and methoxy, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • D is CH or N or (ii)
  • R D is CR D , wherein R A is methyl, amino, methylamino or ethylamino, and
  • R 1 and R 2 are linked together and together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 6-membered heterocycle which may contain another heteroatom from the series N (R 5 ) or O and which may have a Rest selected from the series cyano, methyl and hydroxy may be substituted, wherein
  • R 5 represents methyl, ethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyclopropyl or acetyl
  • R and R independently of one another represent hydrogen or methyl or
  • R 3 and R 4 are linked together and have the meanings of R 1 and R 2 ,
  • Y is CH or N
  • R p is trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, 1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl or 1- (trifluoromethyl) cyclopropan-1-yl, and also their salts, solvates and solvates of the salts.
  • the present invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention, which comprises reacting a pyridinone or pyridazinone carboxylic acid of the formula (II)
  • X is a common leaving group such as, for example, chlorine, bromine, iodine, mesylate, triflate or tosylate, to give a compound of the formula (IV)
  • X represents a customary leaving group such as, for example, chlorine, bromine, iodine, mesylate, triflate or tosylate, to give the compound of the formula (I) according to the invention
  • A, D, R p , Y and Z have the abovementioned meanings, alkylating and optionally separating the compounds of the formula (I) thus obtained into their enantiomers and / or diastereomers and / or with the corresponding (i) solvents and / or or (ii) converting bases or acids into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • Inert solvents for process steps (II) + (III) - > ⁇ (IV) and (VI) + (III) - > ⁇ (I) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, Ethylbenzene, pentane, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or dipolar aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (D
  • Suitable bases for process steps (II) + (III) - > ⁇ (IV) and (VI) + (III) - > ⁇ (I) are customary inorganic or organic bases. These include in particular alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, or alkali amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide or lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide.
  • an alkylation catalyst such as lithium bromide, sodium or potassium iodide, tetra-n-butylammonium bromide or benzyltriethylammonium chloride, is advantageous.
  • the reactions are generally carried out in a temperature range from -20 ° C to + 120 ° C, preferably at 0 ° C to + 70 ° C.
  • the reactions can be carried out at normal, at elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar); usually one works at normal pressure.
  • Suitable condensing agents in process steps (IV) + (V) - > ⁇ (I) and (II) + (V) -> ⁇ (VI) are carbodiimides such as NN'-diethyl, NN'-dipropyl, N , N'-diisopropyl, N, N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as NN'-carbonyldiimidazole (CDI) or isobutyl chloroformate, 1, 2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl
  • the condensations (IV) + (V) - > ⁇ (I) and (II) + (V) - > ⁇ (VI) are preferably carried out in a high-boiling dipolar aprotic solvent such as N, N-dimethylformamide or dimethylsulfoxide ,
  • the initial coupling step in these reactions is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 50 ° C; the cyclization to 1,2,4-oxadiazole is then accomplished by subsequent heating of the reaction mixture to temperatures of + 100 ° C to + 150 ° C.
  • the reactions can be carried out at normal, at elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar); usually one works at normal pressure.
  • transformations are carried out by conventional methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic or electrophilic substitution reactions, transition metal-mediated coupling reactions (eg Ullmann or Buchwald-Hartwig reaction), addition reactions of organometallics (eg Grignard compounds or lithium organyls) to carbo - nylENSen, oxidation and reduction reactions, hydrogenation, alkylation, acylation, amination, the formation of nitriles, carboxylic acid esters and carboxylic acid amides, the ester cleavage and hydrolysis and the introduction and removal of temporary protecting groups.
  • reactions such as nucleophilic or electrophilic substitution reactions, transition metal-mediated coupling reactions (eg Ullmann or Buchwald-Hartwig reaction), addition reactions of organometallics (eg Grignard compounds or lithium organyls) to carbo - nylENSen, oxidation and reduction reactions, hydrogenation, alkylation, acylation, amination, the formation of
  • compounds of the formula (I) according to the invention can also be prepared by initially substituting other functional groups outside the scope of R A in the starting compounds of the process variants described above instead of the substituents R A , R D and / or R p , R D or R P , which are then converted by subsequent, familiar to those skilled transformations (as exemplified in the previous paragraph) into the respective substituents R A , R D and R p .
  • R A , R D and / or R p serving functional groups are radicals such as nitro, hydroxy, chlorine, bromine, methanesulfonate (mesylate), trifluoromethanesulfonate (triflate), formyl, alkylcarbonyl, hydroxy carbonyl and Alkoxycarbonyl [cf. also the production of the exemplary embodiments and their precursors described in detail in the following Experimental Part].
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • treatment includes controlling, inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury, or a disease health disorder, the development, progression or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, an unfolding or Progression of such conditions and / or to experience, suffer, or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or prevention of a disease, ailment, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete in this context.
  • the compounds according to the invention are highly potent inhibitors of the HIF regulation pathway.
  • the compounds according to the invention have an advantageous pharmacokinetic profile which makes them suitable for oral administration.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment of hyperproliferative disorders in humans and in mammals in general.
  • the compounds can inhibit, block, reduce or decrease cell proliferation and cell division and, on the other hand, enhance apoptosis.
  • hyperproliferative diseases for the treatment of which the compounds according to the invention can be used include psoriasis, keloids, scarring and other proliferative diseases of the skin, benign disorders such as benign prostatic hyperplasia (BPH), and in particular the group of cancer and tumor diseases.
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • breast carcinomas and breast tumors include, but are not limited to, the following diseases: breast carcinomas and breast tumors (ductal and lobular forms, also in situ), respiratory tumors (small cell and non-small cell carcinoma, bronchial carcinoma), brain tumors (eg of the brain stem and hypothalamus, astrocytoma, medulloblastoma, epidymymy and neuro-ectodermal and pineal tumors), tumors of the digestive organs (esophagus, stomach, gall bladder, small intestine, large intestine, rectum), liver tumors (including hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma and mixed hepatocellular cholangiocarcinoma), tumors of the head and neck area (larynx, hypopharynx, nasopharynx, oropharynx, lips and oral cavity), skin tumors (squamous cell carcinoma, Kaposi's sarcoma, malignant melanoma, Merkel cell skin cancer and non
  • proliferative blood diseases in solid form and as circulating blood cells such as lymphomas, leukemias and myeloproliferative diseases, for example acute myeloid, acute lymphoblastic, chronic lymphocytic, chronic myelogenous and hairy cell leukemia, as well as AIDS-correlated lymphomas, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma, Burkitt's lymphoma and lymphoma in the central nervous system.
  • lymphomas such as lymphomas, leukemias and myeloproliferative diseases, for example acute myeloid, acute lymphoblastic, chronic lymphocytic, chronic myelogenous and hairy cell leukemia, as well as AIDS-correlated lymphomas, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma, Burkitt's lymphoma and lymphoma in the
  • the compounds according to the invention act as modulators of the HIF regulation pathway and are therefore also suitable for the treatment of diseases which are associated with a detrimental expression of the HIF transcription factor.
  • the term "harmful expression of HIF” herein means a non-normal physiological presence of HIF protein. This may be due to excessive synthesis of the protein (due to mRNA or translation), reduced degradation or insufficient counterregulation in the function of the transcription factor.
  • HIF- ⁇ ⁇ and HIF-2a regulate more than 100 genes. This concerns proteins which play a role in angiogenesis and are therefore directly tumor-relevant, and also those which influence the glucose, amino acid and lipid metabolism as well as cell migration, metastasis and DNA repair or by suppression of apoptosis survival improve the tumor cells. Others act more indirectly via inhibition of the immune response and upregulation of angiogenic factors in inflammatory cells. HIF also plays an important role in the stem cells, in particular the tumor stem cells, which are reported to have elevated HIF levels. Inhibition of the HIF-regulation pathway by the compounds of the present invention thus also therapeutically influences tumor stem cells which do not have a high proliferation rate and therefore are only insufficiently affected by cytotoxic substances (see Semenza, 2007, Weidemann and Johnson, 2008).
  • HIF inhibitors - such as the compounds of the present invention - are therapeutically useful in those contexts in which, for example, adaptation of cells to hypoxic situations causes additional damage, as damaged cells, if not functioning properly, can cause further damage.
  • An example of this is the formation of epileptic foci in partially destroyed tissue after strokes.
  • cardiovascular disease when ischemic processes occur in the heart or brain as a result of thromboembolic events, inflammation, wounding, intoxication or other causes. These can cause damage like a locally slowed down Action potential, which in turn can cause arrhythmias or chronic heart failure.
  • HIF-regulation pathway as achieved by the compounds according to the invention can therefore also be used in diseases such as cardiac insufficiency, arrhythmia, myocardial infarction, apnea-induced hypertension, pulmonary hypertension, transplantation ischemia, reperfusion damage, stroke and macular degeneration as well as for the recovery of the nerve function be helpful after traumatic injury or severance.
  • HIF is one of the factors controlling the transition from an epithelial to a mesenchymal cell type, which is particularly important for the lung and kidney
  • the compounds of the invention can also be used to access HIF-associated lung and kidney fibroses prevent or curb.
  • inflammatory joint diseases such as various forms of arthritis
  • inflammatory bowel diseases such as, for example, Crohn's disease.
  • Chugwash polycythemia is mediated by HIF-2a activity during erythropoiesis in, among others, the spleen.
  • the compounds according to the invention as inhibitors of the HIF regulation pathway, are therefore also suitable for suppressing the excessive formation of erythrocytes here and thus for alleviating the effects of this disease.
  • the compounds of the present invention may also be used to treat diseases associated with excessive or abnormal angiogenesis. These include diabetic retinopathy, ischemic retinal vein occlusion and retinopathy in preterm birth (see Aiello et al., 1994, Peer et al., 1995), age-related macular degeneration (AMD, Lopez et al., 1996), neovascular glaucoma, psoriasis , retrolental fibroplasia, angiofibroma, inflammation, rheumatoid arthritis (RA), restenosis, in-stent restenosis, and restenosis after vascular implantation.
  • diseases associated with excessive or abnormal angiogenesis include diabetic retinopathy, ischemic retinal vein occlusion and retinopathy in preterm birth (see Aiello et al., 1994, Peer et al., 1995), age-related macular degeneration (AMD, Lopez et al., 1996), neovascular gla
  • the present invention can also be used to treat any of the aforementioned diseases, for example by inhibiting growth or reducing the number of blood vessels. This can be achieved via inhibition of endothelial cell proliferation or other mechanisms to prevent or attenuate vascularization and via reduction of neoplastic cells by apoptosis.
  • HIF directs cellular processes in ⁇ -cells, liver and muscle cells and adipose tissue fat cells; HIF also has an influence on the control of body weight and plays a role, especially in type II diabetes (see Girgis et al., 2012).
  • the compounds according to the invention are therefore also suitable for the treatment of diabetes, the metabolic syndrome and pathological obesity (obesity).
  • Another object of the present invention is thus the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention in a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects.
  • Another counter The present invention therefore relates to medicaments containing at least one of the compounds according to the invention and one or more further active compounds, in particular for the treatment and / or prevention of the abovementioned disorders.
  • the compounds of the present invention can be combined with known anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic substances for the treatment of cancers.
  • the combination of the compounds according to the invention with other substances which are commonly used for cancer therapy or else with radiation therapy is therefore particularly indicated since hypoxic regions of a tumor respond only slightly to the said conventional therapies, whereas the compounds of the present invention in particular exert their activity there.
  • Suitable combination active ingredients are:
  • the compounds of the present invention may be combined with anti-hyperproliferative agents, which may be by way of example, but not exhaustive: aminoglutethimide, L-asparaginase, azathioprine, 5-azacytidine, bleomycin, busulfan, camptothecin, carboplatin , Carmustine, chlorambucil, cisplatin, colaspase, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, daunorubicin, diethylstilbestrol, 2 ', 2'-difluorodoxycytidine, docetaxel, doxorubicin (adriamycin), epirubicin, epothilone and its derivatives, erythro-hydroxynonyladenine, ethinyl estradiol, etoposide , Fludarabine phosphate, 5-fluorodeoxyuridine,
  • the compounds of the invention may also be combined with biological therapeutics such as antibodies (e.g., Avastin, Rituxan, Erbitux, Herceptin) and recombinant proteins which additively or synergistically enhance the effects of inhibiting HIF signaling pathway transfer.
  • biological therapeutics such as antibodies (e.g., Avastin, Rituxan, Erbitux, Herceptin) and recombinant proteins which additively or synergistically enhance the effects of inhibiting HIF signaling pathway transfer.
  • Inhibitors of the HIF regulatory pathway can also provide positive effects in combination with other anti-angiogenic therapies, such as Avastin, axitinib, recentin, regorafenib, sorafenib, or sunitinib.
  • Combinations with proteasome and mTOR inhibitors as well as with antihormones and steroidal metabolic enzyme inhibitors are also particularly suitable because of their favorable side effect profile.
  • the combination of compounds of the present invention with other cytostatic or cytotoxic agents can achieve the following objectives: improved efficacy in slowing down the growth of a tumor, reducing its size, or even its total elimination relative to one Single agent treatment;
  • the compounds of the invention may also be used in conjunction with radiotherapy and / or surgical intervention.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non- contain toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates
  • capsules e.g. Soft gelatin capsules
  • dragees granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents e.g, liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents e.g., sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders e.g., polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers e.g.
  • Albumin e.g antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg inorganic pigments such as iron oxides
  • Instrument Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ , 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% strength formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - » ⁇ 0.1 min 90% A -» ⁇ 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A; Flow: 0.33 ml / min; Temperature: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass Quattro Micro
  • Device type HPLC Agilent Series 1 100
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% strength formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% strength formic acid
  • Gradient: 0.0 min 100%) A -> ⁇ 3.0 min 10%
  • Temperature 50 ° C
  • Flow 2 ml / min
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1 100 series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ , 30 mm x 3 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% strength formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% strength formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min-> 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Temperature 50 ° C
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex syn ergi 2.5 ⁇ MAX-RP 100A Mercury, 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% strength Formic acid, eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.5 ml 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90%> A -> 0.1 min 90% A -> 3.0 min 5% A -> 4.0 min 5% A -> 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Temperature: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Instrument Micromass GCT, GC 6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ x 0.33 ⁇ ; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 ° C, 30 ° C / min -> 310 ° C (hold for 3 min).
  • the coupling patterns of 'H-NMR signals are based on the optical appearance of the signals concerned and do not necessarily correspond a strict, physically correct interpretation.
  • the indication of the chemical shift refers to the center of the relevant signal; with wide multiplets, an interval is specified.
  • Step 1 1- [3- ( ⁇ [tert -Butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) phenyl] cyclopropanol
  • Step 2 1 - [3 - ( ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) phenyl] cyclopropylacetate
  • Step 1 1 - (3-Bromophenyl) -2-methylpropan-2-ol
  • Step 3 1 - [3 - (Hydroxymethyl) phenyl] -2-methylpropan-2-ol
  • Step 4 3 - (2-Hydroxy-2-methylpropyl) benzylmethanesulfonate
  • Step 4 3 - (1 - ⁇ [(Triisopropylsilyl) oxy] methyl ⁇ cyclopropyl) benzaldehyde
  • Step 5 [3 - (1 - ⁇ [(Triisopropylsilyl) oxy] methyl ⁇ cyclopropyl) phenyl] methanol
  • the aqueous phase was extracted twice with 150 ml of tert-butyl methyl ether and then acidified with 20 ml of 1 M hydrochloric acid.
  • the resulting precipitate was filtered off, washed with water and dried under high vacuum. There were thus obtained 2.66 g of a crude product (purity 86%) of which 300 mg were used directly for the preparation of the compound in Example 1 (see there).
  • the remaining 2.30 g of the crude product were purified by preparative HPLC (Method 10). From this purification, 1.54 g (22% of theory) of the title compound were obtained.
  • a suspension of dichloro (dimethyl) titanium in a heptane / dichloromethane mixture was prepared as follows: 100 ml (100 mmol) of a 1 M solution of titanium tetrachloride in dichloromethane was cooled to -30 ° C., 100 ml (100 mmol) was added dropwise. a 1 M solution of dimethylzinc in heptane and stirred for 30 min at -30 ° C after.
  • this suspension was cooled to -40 ° C and a solution of 10 g (39.5 mmol) l- (4-bromophenyl) -2,2,2-trifluoro -ethanone added in 50 ml of dichloromethane.
  • the mixture was stirred for 5 min at -40 ° C, then allowed to come the temperature to RT and stirred for a further 2 h at RT.
  • 50 ml of water were slowly added dropwise and then diluted with a further 300 ml of water.
  • Step 3 1 Bromo-4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) benzene
  • Step 4 4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) benzenecarbonitrile
  • Step 5 N'-hydroxy-4- (1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) benzenecarboximidamide
  • Activated zinc bromide on montmorillonite was initially prepared as follows: 7.0 g (31.1 mmol) of zinc bromide were initially charged in 225 ml of methanol in a 1 liter flask and 28.2 g of montmorillonite Kl 0 were added. Subsequently, the suspension was stirred for 1 h at RT. It was then evaporated to dryness on a rotary evaporator. The remaining fine powder was heated under low vacuum (about 500 mbar) for 1 hour in a sand bath to 200 ° C bath temperature and then allowed to cool under argon.
  • the title compound was then prepared as follows: 49.63 g (267 mmol) of 1-phenyl-1- (trifluoromethyl) cyclopropane were initially charged in 1.25 liters of pentane and montmorillonite was added to the activated zinc bromide obtained above. Then the reaction vessel was externally packed with aluminum foil to reduce the incidence of light. 137 ml (2.67 mol) of bromine were slowly added dropwise with stirring. The reaction mixture was then stirred at RT for 16 h in the dark. Then, under ice-cooling, 1 liter of saturated aqueous sodium sulfite solution was dropwise added thereto. The solids were filtered off with suction and washed twice with pentane.
  • Step 2 4- [1- (trifluoromethyl) cyclopropyl] benzonitrile
  • the crude product obtained was dissolved in 1.5 liters of ethyl acetate and washed twice with 500 ml of saturated ammonium chloride solution and once with 500 ml of saturated sodium chloride solution. After drying the organic phase over anhydrous magnesium sulfate was filtered and the filtrate was concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by suction filtration over 175 g silica gel with cyclohexane / ethyl acetate 40: 1 as eluent. After evaporation of the product fractions and drying in a high vacuum, 49.7 g (83% of theory) of the title compound were obtained.
  • Step 1 tert. Butyl-3 - ⁇ [tert. -butyl (diphenyl) silyl] oxy ⁇ azetidine-1-carboxylate
  • Step 2 3 - ⁇ [tert. Butyl (diphenyl) silyl] oxy ⁇ azetidine
  • Example 22A Analogously to the process described under Example 22A, from 367 mg (0.760 mmol) of the compound from Example 23A, the title compound was prepared as crude product which was used directly for further reactions.
  • the aqueous phase was extracted twice with 30 ml of ethyl acetate, and the combined organic phases were washed with 50 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography (Biotage, silica gel, mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 9: 1). After drying under high vacuum, 366 mg (62% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 20A Analogously to the process described under Example 20A, from 1.0 g (2.95 mmol) of the compound from Example 11A and 849 mg of the compound from Example 4A a total of 874 mg (64% of theory) of the title compound were obtained.
  • the crude product initially obtained was stirred here with pure ethyl acetate, resulting in a first fraction of the title compound of 647 mg.
  • a second fraction of 227 mg was obtained by chromatography of the evaporated mother liquor as described in Example 20A.
  • Example 30A [(2-chloropyridin-4-yl) methyl] -5- (3 - ⁇ 4- [1- (trifluoromethyl) cyclopropyl] phenyl ⁇ -1,2,4-oxadiazol-5-yl) pyridine 2 (lH) -one
  • the aqueous phase was extracted once with 100 ml of ethyl acetate, and the combined organic phases were washed once with 200 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was taken up in dichloromethane and purified by column chromatography (Interchim, silica gel, eluent cyclohexane / ethyl acetate 4: 1). After drying under high vacuum, 1.18 g (74% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 38A 3 - ⁇ [6-Oxy-3 - ⁇ 3 - [4- (1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) -phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl ⁇ pyridazine-1 (6H) -yl] methyl ⁇ benzoic acid
  • Example 29A Analogously to the method described under Example 29A, from 324 mg (1.00 mmol) of the compound from Example 14A and 288 mg (1.30 mmol) of the compound from Example 4A 292 mg (65% of theory) of the title compound were obtained.
  • the reaction time in the alkylation step here was 2 h (instead of 30 min), and the chromatographic purification of the crude product was carried out with cyclohexane / ethyl acetate 7: 3 as the eluent.
  • the aqueous phase was extracted twice with 80 ml of ethyl acetate each time, and the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was dissolved in a mixture of trifluoroacetic acid, DMSO and methanol, filtered again and then purified by preparative HPLC (Method 13). The combined product fractions were concentrated on a rotary evaporator to a residual volume of aqueous phase and adjusted to pH 8 with saturated aqueous sodium carbonate solution. The precipitate formed was filtered off, washed with a little water and dried under high vacuum. 1 12 mg (49% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 8 1- (4-Aminobenzyl) -5- ⁇ 3- [4- (1,1,2-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) phenyl] -1,4,4-oxadiazol-5-yl ⁇ - pyridine-2 (1H) -one
  • the mixture was mixed with 50 ml of water and ethyl acetate, transferred to a separatory funnel and shaken out. After phase separation, the aqueous phase was extracted twice with 50 ml of ethyl acetate, and the combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (Method 15). The combined product fractions were concentrated to a residual volume of aqueous phase and adjusted to pH 8 with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. After extracting twice with 50 ml of ethyl acetate each time, the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • Example 10 1 - (3 - ⁇ [2-Oxo-5- (3 - ⁇ 4- [(trifluoromethyl) sulfanyl] phenyl ⁇ -1,2,4-oxadiazol-5-yl) pyridin-1 (2H) -yl ] - methyl ⁇ phenyl) piperidine-4-carbonitrile
  • the mixture was mixed with 100 ml of water and ethyl acetate, transferred to a separatory funnel and shaken out. After phase separation, the aqueous phase was extracted twice with 70 ml of ethyl acetate, and the combined organic phases were washed once with 100 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was dissolved in 24 ml of THF and admixed with 2.4 ml of a 1 M solution of tetra-n-butylammonium fluoride in THF.
  • the mixture was diluted with about 50 ml of ethyl acetate and washed successively with about 50 ml of water and saturated sodium chloride solution. After drying over anhydrous magnesium sulfate, it was filtered and the solvent removed on a rotary evaporator. The remaining residue was dissolved in 5 ml of THF and combined with 393 .mu.l (0.393 mmol) of a 1 M solution of tetra-n-butylammonium fluoride in THF. After stirring for 2 h at RT, the reaction mixture was diluted with about 5 ml of methanol and completely separated into its components by preparative HPLC (Method 16).
  • Example 28 1 - [3 - (Pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzyl] -5- ⁇ 3 - [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl ⁇ -pyridine-2 (lH) -one
  • Example 39 1 - ⁇ 3 - [(4-Cyclopropylpiperazin-1-yl) carbonyl] benzyl ⁇ -5- ⁇ 3- [4- (1,1,2-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) -phenyl] -l, 2,4-oxadiazol-5-yl ⁇ pyridine-2 (1H) -one
  • the aqueous phase was extracted once with 40 ml of ethyl acetate, and the combined organic phases were washed once with 50 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was stirred in cyclohexane / ethyl acetate 7: 3. The solid was filtered off and washed with 4 ml of cyclohexane / ethyl acetate mixture. After drying under high vacuum, 222 mg (47% of theory) of the title compound were obtained.
  • the aqueous phase was extracted once with 30 ml of ethyl acetate, and the combined organic phases were washed once with 50 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by column chromatography (Biotage, silica gel, eluent cyclohexane / ethyl acetate 1: 1). After drying under high vacuum, 396 mg (79% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 43 1 - ⁇ 3- [1- (Hydroxymethyl) cyclopropyl] benzyl ⁇ -5- ⁇ 3 - [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,4,4-oxadiazol-5-yl ⁇ pyridine-2 (1H) -one
  • the crude product was purified by MPLC (silica gel, eluent dichloromethane / methanol 10: 1). The combined product fractions were again concentrated to dryness and the residue was then stirred with a mixture of 4 ml of pentane and 1 ml of diisopropyl ether. After filtration and drying of the solid in a high vacuum, 33 mg (23% of theory) of the title compound were obtained.
  • the aqueous phase was extracted twice with 30 ml of dichloromethane each time, and the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by column chromatography (Biotage, silica gel, mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 7: 3). After drying under high vacuum, 53 mg (24% of theory) of the title compound were obtained.
  • a mixture of 100 mg (0.223 mmol) of the compound from Example 57 and 1.8 ml (22.3 mmol) of a 70% solution of ethylamine in water was stirred for 45 min in a microwave oven at 150 ° C (Biotage initiator, with dynamic control of the irradiation power ). Then, another 1 ml of the 70% ethylamine solution in water was added, and the mixture was again stirred for 2 hours at 150 ° C in a microwave oven. Thereafter, another 1.5 ml of the 70% ethylamine solution in water was added and the mixture was stirred for a further 3 hours at 150 ° C in a microwave oven. After cooling to RT, the volatiles were removed on a rotary evaporator.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte 5-(1,2,4-Oxadiazol-5-yl)pyridin-2-one und 6- (1,2,4-Oxadiazol-5-yl)pyridazin-3-one,Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowieihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Präventionvon hyperproliferativen und angiogenen Erkrankungen sowie solcher Erkrankungen, die durch eine metabolische Adaptation an hypoxische Zustände entstehen. Solche Behandlungen können als Monotherapie oder auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln oder weiteren therapeutischen Maßnahmen erfolgen.

Description

SUBSTITUIERTE OXADIAZOLYLPYRIDINONE UND - PYRIDAZINONE ALS HIF - HEMMER
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte 5-(l,2,4-Oxadiazol-5-yl)pyridin-2-one und 6- (l,2,4-Oxadiazol-5-yl)pyridazin-3-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von 5 Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von hyperproliferativen und angiogenen Erkrankungen sowie solcher Erkrankungen, die durch eine metabolische Adaptation an hypoxische Zustände entstehen. Solche Behandlungen können als Monotherapie oder auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln oder weiteren therapeutischen Maßnahmen erfolgen.
10 Krebserkrankungen sind die Folge unkontrollierten Zellwachstums verschiedenster Gewebe. In vielen Fällen dringen die neuen Zellen in bestehende Gewebe ein (invasives Wachstum), oder sie metastasieren in entfernte Organe. Krebserkrankungen treten in verschiedensten Organen auf und haben oft gewebespezifische Krankheitsverläufe. Daher beschreibt die Bezeichnung Krebserkrankung als Oberbegriff eine große Gruppe definierter Erkrankungen verschiedener Organe, Gewebe
15 und Zelltypen.
Im Jahr 2002 wurden weltweit 4,4 Millionen Menschen mit Tumorerkrankungen der Brust, des Darms, der Eierstöcke, der Lunge oder der Prostata diagnostiziert. Für das gleiche Jahr wurden ca. 2,5 Millionen Todesfälle als Folge dieser Erkrankungen angenommen (Globocan 2002 Report). In den USA allein wurden für das Jahr 2005 über 1,25 Millionen neue Fälle und über 500.000 Todes- 20 fälle aufgrund von Krebserkrankungen prognostiziert. Die Mehrzahl dieser neuen Fälle betrifft Krebserkrankungen von Darm (~ 100.000), Lunge (~ 170.000), Brust (~ 210.000) und Prostata (- 230.000). Es wird von einer weiteren Zunahme der Krebserkrankungen von ca. 15% über die nächsten 10 Jahre ausgegangen (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005).
Tumore früher Stadien lassen sich gegebenenfalls durch chirurgische und radiotherapeutische Maß- 25 nahmen entfernen. Metastasierte Tumore können im Regelfall durch Chemotherapeutika nur palliativ therapiert werden. Ziel hierbei ist, die optimale Kombination aus einer Verbesserung der Lebensqualität und der Verlängerung der Lebenszeit zu erreichen.
Chemotherapien setzen sich häufig aus Kombinationen von zytotoxischen Arzneimitteln zusammen. Die Mehrheit dieser Substanzen haben als Wirkmechanismus eine Bindung an Tubulin, oder es 30 handelt sich um Verbindungen, die mit der Bildung und Prozessierung von Nukleinsäuren inter- agieren. In neuerer Zeit zählen dazu auch Enzym-Inhibitoren, die mit der epigenetischen DNA- Modifikation oder der Zellzyklusprogression interferieren (z.B. Histon-Deacetylase-Inhibitoren, Aurora-Kinase-Inhibitoren). Da solche Therapien toxisch sind, setzt man in neuerer Zeit vermehrt auf gezielte Therapien, bei denen spezielle Prozesse in der Zelle blockiert werden, ohne dass eine hohe toxische Belastung erfolgt. Dazu zählen insbesondere Inhibitoren von Kinasen, welche die Phosphorylierung von Rezeptoren und Signalübertragungsmolekülen hemmen. Ein Beispiel hierfür ist Imatinib, das sehr erfolgreich zur Behandlung von chronisch-myeloischer Leukämie (CML) und gastrointestinalen stromalen Tumoren (GIST) eingesetzt wird. Weitere Beispiele sind EGFR-Kinase- und HER2 -blockierende Substanzen wie Erlotinib sowie VEGFR-Kinase-Inhibitoren wie Sorafenib und Sunitinib, welche bei Nierenzellkarzinomen, Leberkarzinomen bzw. fortgeschrittenen Stadien von GIST eingesetzt werden.
Mit einem gegen VEGF gerichteten Antikörper ist es gelungen, die Lebenserwartung von Kolorektal- karzinom-Patienten zu verlängern. Bevacizumab hemmt das Blutgefäßwachstum, was der schnellen Ausdehnung eines Tumors im Wege steht, da dieser für eine kontinuierlich funktionierende Ver- und Entsorgung einen Anschluß an das Blutgefäßsystem benötigt.
Ein Stimulus für die Angiogenese ist die Hypoxie, welche bei soliden Tumoren immer wieder auftritt, da die Blutversorgung aufgrund des ungeregelten Wachstums unzureichend ist. Bei Sauerstoff- armut stellen die Zellen ihren Stoffwechsel von der oxidativen Phosphorylierung auf die Glykolyse um, damit der ATP-Spiegel in der Zelle stabilisiert wird. Dieser Prozess wird durch einen Transkriptionsfaktor gesteuert, der abhängig vom Sauerstoffgehalt in der Zelle hochreguliert wird. Dieser "Hypoxie-induzierter Faktor" (HIF) genannte Transkriptionsfaktor wird normalerweise post- translational durch einen schnellen Abbau entfernt und am Transport in den Zellkern gehindert. Dies geschieht durch die Hydroxylierung zweier Prolin-Einheiten in der sauerstoffabbaubaren Domäne (ODD) und einer Asparagin-Einheit in der Nähe des C-Terminus durch die Enzyme Prolyl- Dehydrogenase und FIH ("factor inhibiting HIF"). Nach der Modifikation der Prolin-Einheiten kann HIF vermittels des Hippel-Lindau-Proteins (Teil eines Ubiquitin-E3-Ligase-Komplexes) über den Proteasomenapparat abgebaut werden (Maxwell, Wiesener et al., 1999). Bei Sauerstoffmangel unterbleibt der Abbau, das Protein wird hochreguliert und führt zur Transkription bzw. zur Blockade der Transkription zahlreicher (mehr als 100) anderer Proteine (Semenza und Wang, 1992; Wang und Semenza, 1995).
Der Transkriptionsfaktor HIF wird durch die regulierte a- und eine konstitutiv vorhandene ß-Unter- einheit (ARNT, aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator) gebildet. Von der α-Untereinheit gibt es drei verschiedene Spezies la, 2a und 3 a , wobei die letzte eher als Suppressor anzunehmen ist (Makino, Cao et al., 2001). Bei den HIF-Untereinheiten handelt es sich um bHLH (basic helix loop helix)-Proteine, die über ihre HLH- und PAS (Per-Arnt-Sim)-Domäne dimerisieren, was ihre Transaktivierungsaktivität startet (Jiang, Rue et al., 1996). In den wichtigsten Tumorentitäten wird die Überexpression des HIFla-Proteins mit zunehmender Blutgefäßdichte und verstärkter VEGF-Expression korreliert (Hirota und Semenza, 2006). Gleichzeitig wird der Glukosestoffwechsel hin zur Glykolyse verändert, und der Krebs-Zyklus wird zugunsten der Produktion von Zellbausteinen reduziert. Dies impliziert auch eine Änderung des Fettstoff- wechseis. Solche Änderungen scheinen das Überleben der Tumore zu gewährleisten. Wird nun andererseits die Aktivität von HIF gehemmt, so könnte man folglich die Entwicklung von Tumoren unterdrücken. Dies wurde bereits in verschiedenen experimentellen Modellen beobachtet (Chen, Zhao et al., 2003; Stoeltzing, McCarty et al., 2004; Li, Lin et al., 2005; Mizukami, Jo et al., 2005; Li, Shi et al., 2006). Spezifische Inhibitoren des von HIF gesteuerten Metabolismus sollten sich daher als Tumortherapeutika eignen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war somit die Bereitstellung neuer Verbindungen, welche als potente Inhibitoren der transaktivierenden Wirkung des Transkriptionsfaktors HIF agieren und als solche zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere von hyperproliferativen und angiogenen Erkrankungen wie Krebs- und Tumorerkrankungen, eingesetzt werden können. In WO 2005/030121 -A2 und WO 2007/065010-A2 wird die Verwendbarkeit bestimmter Pyrazol- Derivate zur Inhibition der Expression von HIF und HIF -regulierten Genen in Tumorzellen beschrieben, und in WO 2008/141731 -A2, WO 2010/054762-A1, WO 2010/054763-A1 sowie WO 2010/054764-A1 werden Heteroaryl-substituierte Pyrazol-Derivate als Inhibitoren des HIF-Regula- tionswegs zur Behandlung von Krebserkrankungen offenbart. In WO 03/068230-Al und WO 2005/018557-A2 werden substituierte Pyridinone zur Behandlung von Erkrankungen beschrieben, welche durch Aktivitäten der p38 MAP-Kinase und/oder des Tumor- Nekrose-Faktors (TNF) mediiert werden.
Einzelne Phenyl-substituierte 5-(l,2,4-Oxadiazol-5-yl)pyridin-2-on- und 6-(l,2,4-Oxadiazol-5-yl)- pyridazin-3-on-Derivate sind von Chemical Abstracts als "Chemical Library"-Substanzen ohne Lite- raturreferenz indexiert [siehe l-(4-Chlorbenzyl)-5-[3-(4-methylphenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]pyridin- 2(lH)-on, CAS Registry-Nr. 1251606-94-6; 5-[3-(4-Chlorphenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-l-(4- methylbenzyl)pyridin-2(lH)-on, CAS Registry-Nr. 1251607-33-6; 5-[3-(4-Methoxyphenyl)-l,2,4- oxadiazol-5-yl]-l-(4-methylbenzyl)pyridin-2(lH)-on, CAS Registry-Nr. 1251583-14-8; 2-(4- Methoxybenzyl)-6-[3-(4-methylphenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]pyridazin-3(2H)-on, CAS Registry-Nr. 1251635-10-5]. Eine therapeutische Anwendung ist für diese Verbindungen bislang nicht beschrieben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000005_0001
in welcher entweder (z) A für C-RA und
D für CH oder N steht oder (ii)
A für CH oder N und
D für C-RD steht, worin RA Chlor, Cyano, Nitro, Amino, (Ci-C4)-Alkyl, ( Ci-C4)-Alkoxy oder Mono-(Ci-C4)- alkylamino bedeutet, wobei (Ci-C4)-Alkyl, ( Ci-C4)-Alkoxy und Mono-(Ci-C4)-alkylamino mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, und
RD (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR'R2 oder -C(=0)-NR3R4 bedeutet, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit Hydroxy oder (Ci-C4)-Alkylcarbonyloxy substituiert ist und darüber hinaus bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und
(C3-C6)-Cycloalkyl mit Hydroxy, Hydroxy-(Ci-C4)-alkyl oder (Ci-C4)-Alkylcarbonyl- oxy substituiert ist, und worin
R1 und R2 miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N(R5), O, S oder S(0)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der
Reihe Fluor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, wobei (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin
R5 (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder (C3-C6)-Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl oder (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl darstellt, und R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy,
Methoxy, Ethoxy oder Phenyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, darstellen oder
R3 und R4 miteinander verknüpft sind und die Bedeutungen von R1 und R2 haben, Y für CH oder N steht,
Z für C-R™ oder N steht, worin
Rm Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, und
Rp für Halogen, Cyano, Pentafluorthio, Tri-(Ci-C4)-alkylsilyl, (Ci-C6)-Alkyl, (Ci-C6)-Alkoxy, (Ci-C6)-Alkylthio, (Ci-C6)-Alkylsulfonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges
Heterocyclyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl, (Ci-C6)-Alkoxy, (Ci-C6)-Alkylthio und (Ci-C6)-Alkylsulfonyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy und Ethoxy sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein können und (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C i)-Alkyl, Trifluor- methyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze, mit Ausnahme der Verbindungen l -(4-Chlorbenzyl)-5-[3-(4-methylphenyl)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]pyridin-2(lH)-on,
5-[3-(4-Chlorphenyl)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]-l -(4-methylbenzyl)pyridin-2(lH)-on,
5-[3-(4-Methoxyphenyl)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]-l -(4-methylbenzyl)pyridin-2(lH)-on
und
2-(4-Methoxybenzyl)-6-[3-(4-methylphenyl)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]pyridazin-3(2H)-on. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung aus der Gruppe bestehend aus
1 - (4-Chlorbenzyl)-5-[3-(4-methylphenyl)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]pyridin-2(lH)-on,
5-[3-(4-Chlorphenyl)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]-l -(4-methylbenzyl)pyridin-2(lH)-on,
5-[3-(4-Methoxyphenyl)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]-l -(4-methylbenzyl)pyridin-2(lH)-on
und
2- (4-Methoxybenzyl)-6-[3-(4-methylphenyl)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]pyridazin-3(2H)-on zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere von Krebs- und Tumorerkrankungen.
Erfindungsgemäße Verbindungen bzw. erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen, im Folgenden auch zusammenfassend als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet, sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren und Dia- stereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC- Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfin- dungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deu- terium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise zu einer Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder zu einer Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein gebräuchlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem hierbei entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, NN-Diisopropylethylamin, Monoethanolamin, Diethanol- amin, Triethanolamin, Dimethylaminoethanol, Diethylaminoethanol, Procain, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, Arginin, Lysin und 1 ,2-Ethylendiamin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die N-Oxide von in erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenen Pyridyl-Ringen und tertiären cyclischen Amin-Gruppierungen sind gleichfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: (Ci-CfiVAlkyl (Ca-CfiVAlkyl fd-C^-Alkyl und (C^ Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6, 2 bis 6, 1 bis 4 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert. -Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl und 3-Hexyl.
Hydroxy-(Ci-C4 -alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der innerhalb der Kette oder endständig eine Hydroxy- Gruppe als Substituenten trägt. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Hydroxymethyl, 1 -Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxy-l-methylethyl, 1 , 1 -Dimethyl-2-hydroxyethyl, 1 -Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 1 -Hydroxy-2-methylpropyl, 2-Hydroxy- 1 -methylpropyl, 2-Hydroxy-2-methylpropyl, 1 -Hydroxybutyl, 2-Hydroxybutyl, 3-Hydroxybutyl und 4-Hydroxybutyl.
Tri-(Ci-C4 -alkylsilyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Silyl-Gruppe mit drei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff- atome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Trimethylsilyl, tert. -Butyl-dimethyl- silyl und Triisopropylsilyl.
Mono-(Ci-C4 -alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n- Butylamino, Isobutylamino, ec. -Butylamino und tert. -Butylamino.
(Ci-C6 -Alkylthio, (C2-C6 -Alkylthio und (C2-C4 -Alkylthio stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthio-Rest (auch Alkylsulfanyl-Rest genannt) mit 1 bis 6, 2 bis 6 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, Isobutylthio, .yec.-Butylthio, tert. -Butylthio, n- Pentylthio, 2-Pentylthio, 3-Pentylthio, Neopentylthio, n-Hexylthio, 2-Hexylthio und 3-Hexylthio.
(Ci-C6 -Alkylsulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonyl-Gruppe [-S(=0)2-] mit dem Rest des Moleküls verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, Isobutylsulfonyl, i'ec.-Butylsulfonyl, tert.- Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.
(Ci-C4 -Alkylcarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonyl-Gruppe [-C(=0)-] mit dem Rest des Moleküls verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, Isobutyryl, n-Pentanoyl und Pivaloyl.
(Ci-C4 -Alkylcarbonyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen Oxyrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylcarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkylrest aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem O-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, Isobutyroxy, n-Pentanoyloxy und Pivaloyloxy.
(Ci-CeVAlkoxy,
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und (C2-C4 -Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6, 2 bis 6, 1 bis 4 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, ec-Butoxy, tert. -Butoxy, «-Pentoxy, 2-Pentoxy, 3 -Pentoxy, Neopentoxy, n-Hexoxy, 2-Hexoxy und 3-Hexoxy.
(Ci-C4 -Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine an das O-Atom gebundene Carbonyl- Gruppe [-C(=0)-] mit dem Rest des Moleküls verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxy- carbonyl und tert. -Butoxycarbonyl.
(C3-C6 -Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkyl- gruppe mit 3 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclo- propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl in der Definition des Restes Rp steht für einen monocyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 6 Ringatomen, welcher ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S und/oder S(0)2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring- Stickstoffatom mit dem Rest des Moleküls verknüpft ist. Bevorzugt ist 4- oder 5-glied- riges Heterocyclyl mit einem Ring-Heteroatom aus der Reihe N oder O sowie 6-gliedriges Heterocyclyl mit einem oder zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N und/oder O. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, 1 , 1 -Dioxidothiolanyl, 1 ,2-Oxazolidinyl, 1,3-Oxazolidinyl, 1,3-Thiazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1,3-Dioxanyl, 1 ,4-Dioxanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und 1 , 1 -Dioxidothiomorpholinyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrroli- dinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl.
Ein 4- bis 6-gliedriger Heterocyclus in der Definition der Reste R1 und R2 steht für einen monocyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 6 Ringatomen, der ein Ring- Stickstoffatom enthält, über das er mit dem Rest des Moleküls verknüpft ist, und der darüber hinaus ein zweites Ring-Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(0)2 enthalten kann. Bevorzugt ist ein 4- bis 6-glied- riger Heterocyclus, der neben dem Ring- Stickstoffatom, über das er verknüpft ist, ein zweites Ring- Heteroatom aus der Reihe N oder O enthalten kann. Beispielhaft seien genannt: Azetidin-l-yl, Pyrrolidin- 1-yl, Pyrazolidin-l-yl, 1 ,2-Oxazolidin-2-yl, l,3-Oxazolidin-3-yl, l,3-Thiazolidin-3-yl, Piperidin-l-yl, Piperazin-l-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl und 1 , 1 -Dioxidothiomorpholin- 4-yl. Bevorzugt sind Azetidin-l-yl, Pyrrolidin- 1-yl, 1 ,2-Oxazolidin-2-yl, Piperidin-l-yl, Piperazin-l- yl und Morpholin-4-yl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor, Fluor oder Brom, besonders bevorzugt Fluor oder Chlor.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Eine Substitution mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher entweder (z)
A für C-RA und D für CH oder N steht oder (ii)
A für CH oder N und
D für C-RD steht, worin RA Chlor, Cyano, Amino, (Ci-C i)-Alkyl, (Ci-C i)-Alkoxy oder Mono-(Ci-C4)-alkylamino bedeutet, wobei (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Mono-(Ci-C4)-alkylamino mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder eine Gruppe der Forme 1 -NR'R2 oder -C(=0)-NR3R4 bedeutet, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit Hydroxy oder (Ci-C i)-Alkylcarbonyloxy substituiert ist und darüber hinaus bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und
(C3-C6)-Cycloalkyl mit Hydroxy, Hydroxy-(Ci-C i)-alkyl oder (Ci-C4)-Alkylcarbonyl- oxy substituiert ist, und worin
R1 und R2 miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N(R5) oder O enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, wobei (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und worin
R5 (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder (C3-C6)-Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl oder (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl darstellt, und
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, darstellen oder
R3 und R4 miteinander verknüpft sind und die Bedeutungen von R1 und R2 haben, Y für CH oder N steht,
Z für C-R™ oder N steht, worin
Rm Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
für Cyano, Pentafluorthio, Tri-(Ci-C4)-alkylsilyl, Trifluormethyl, (C2-C6)-Alkyl, Trifluor- methoxy, (C2-C6)-Alkoxy, Trifluormethylthio, (C2-C6)-Alkylthio, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei (C2-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkoxy und (C2-C6)-Alkylthio ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy und Ethoxy sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein können und
(C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C i)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für C-RA steht, worin
RA Chlor, Cyano oder (Ci-C i)-Alkyl, das mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet,
D für CH steht, und
RP für Pentafluorthio, Trimethylsilyl, Trifluormethyl, (C2-C6)-Alkyl, Trifluormethoxy, (C2-CÖ)- Alkoxy, Trifluormethylthio, (C2-C6)-Alkylthio oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei (C2-Ce)-Alkyl, (C2-Ce)-Alkoxy und (C2-C6)-Alkylthio ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy und Methoxy sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein können und
(C3-C6)-Cycloalkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Hydroxy und Methoxy substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für C-RA steht, worin
RA Amino oder Mono-(Ci-C4)-alkylamino, das mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, bedeutet, und
D für N steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher A für CH oder N steht und
D für C-RD steht, worin
RD (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder eine Gruppe der Formel -NR'R2 oder -C(=0)-NR3R4 bedeutet, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit Hydroxy oder Acetoxy substituiert ist und darüber hinaus bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und
Cyclopropyl und Cyclobutyl mit Hydroxy, Hydroxy-(Ci-C4)-alkyl oder Acetoxy substituiert sind, und worin R1 und R2 miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N(R5) oder O enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Cyano, Methyl, Hydroxy und Methoxy substituiert sein kann, worin
R5 (Ci-C i)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Acetyl darstellt, und
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, Methoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, darstellen oder
R3 und R4 miteinander verknüpft sind und die Bedeutungen von R1 und R2 haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
Y für CH steht und
Rp für Pentafluorthio, Trimethylsilyl, Trifluormethyl, (C2-C6)-Alkyl, Trifluormethoxy, (C2-C6)- Alkoxy, Trifluormethylthio, (C2-C6)-Alkylthio oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei (C2-Ce)-Alkyl, (C2-Ce)-Alkoxy und (C2-C6)-Alkylthio ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy und Methoxy sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein können und
(C3-C6)-Cycloalkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Hydroxy und Methoxy substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
Y für N steht und Rp für Pentafluorthio, Trimethylsilyl, Trifluormethyl, (C2-C6)-Alkyl, Trifluormethoxy, (C2-CÖ)- Alkoxy, Trifluormethylthio, (C2-C6)-Alkylthio oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei (C2-C6)-Alkyl, (C2-Ce)-Alkoxy und (C2-C6)-Alkylthio ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy und Methoxy sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein können und
(C3-C6)-Cycloalkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Hydroxy und Methoxy substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
Z für CH steht und
RP für Pentafluorthio, Trimethylsilyl, Trifluormethyl, (C2-C6)-Alkyl, Trifluormethoxy, (C2-CÖ)- Alkoxy, Trifluormethylthio, (C2-C6)-Alkylthio oder (C3-C6)-Cycloalkyl steht, wobei (C2-Ce)-Alkyl, (C2-Ce)-Alkoxy und (C2-C6)-Alkylthio ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy und Methoxy sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein können und
(C3-C6)-Cycloalkyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Hydroxy und Methoxy substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher entweder (z)
A für C-RA und
D für CH oder N steht oder (ii)
A für CH oder N und D für C-RD steht, worin RA (Ci-C4)-Alkyl, Amino oder Mono-(Ci-C4)-alkylamino bedeutet, wobei (Ci-C4)-Alkyl und Mono-(Ci-C4)-alkylamino mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, und
(Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder eine Gruppe der Formel -NR'R2 oder -C(=0)-NR3R4 bedeutet, wobei (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy oder Acetoxy substituiert ist und darüber hinaus bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und
Cyclopropyl und Cyclobutyl mit Hydroxy, Hydroxymethyl oder Acetoxy substituiert sind, und worin
R1 und R2 miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N(R5) oder O enthalten kann und der mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Cyano, Methyl, Hydroxy und Methoxy substituiert sein kann, worin
R5 (Ci-C i)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Acetyl darstellt, und
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C i)-Alkyl, das mit Hydroxy substituiert sein kann, darstellen oder
R3 und R4 miteinander verknüpft sind und die Bedeutungen von R1 und R2 haben, Y für CH oder N steht,
Z für C-R™ oder N steht, worin
Rm Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und
RP für Pentafluorthio, Trimethylsilyl, (C2-C4)-Alkyl, Trifluormethoxy, (C2-C4)-Alkoxy, Tri- fluormethylthio, (C2-C4)-Alkylthio, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, wobei (C2-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkoxy und (C2-C4)-Alkylthio mit Hydroxy oder Methoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können und
Cyclopropyl und Cyclobutyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Tri- fluormethyl, Hydroxy und Methoxy substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher entweder (z) A für C-RA und
D für CH oder N steht oder (ii)
A für CH oder N und
D für C-RD steht, worin RA Methyl, Amino, Methylamino oder Ethylamino bedeutet, und
RD (Ci-C i)-Alkyl, das mit Hydroxy oder Acetoxy substituiert ist, oder Cyclopropyl, das mit Hydroxy, Hydroxymethyl oder Acetoxy substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -NR'R2 oder -C(=0)-NR3R4 bedeutet, worin
R1 und R2 miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N(R5) oder O enthalten kann und der mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Cyano, Methyl und Hydroxy substituiert sein kann, worin
R5 Methyl, Ethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyclopropyl oder Acetyl darstellt, und
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl darstellen oder
R3 und R4 miteinander verknüpft sind und die Bedeutungen von R1 und R2 haben,
Y für CH oder N steht,
Z für CH steht, und Rp für Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, 1 , 1 , 1 -Trifluor-2-methylpropan-2-yl oder l-(Tri- fluormethyl)cyclopropan- 1 -yl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zweien oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Pyridinon- beziehungsweise Pyridazinon-Carbonsäure der Formel (II)
Figure imgf000021_0001
in welcher Y die oben angegebene Bedeutung hat, entweder [a] in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000021_0002
in welcher A und D die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X für eine übliche Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht, zu einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000022_0001
in welcher A, D und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben,
alkyliert und die Carbonsäure der Formel (IV) dann mit einem N'-Hydroxyamidin der Formel (V)
Figure imgf000022_0002
in welcher Rp und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zum erfindungsgemäßen 1 ,2,4-Oxadiazol-Derivat der Formel (I)
Figure imgf000022_0003
in welcher A, D, Rp, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kondensiert
oder [b]
zunächst mit einem N'-Hydroxyamidin der Formel (V)
Figure imgf000022_0004
in welcher Rp und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu einem 1 ,2,4-Oxadiazol-Derivat der Formel (VI)
Figure imgf000023_0001
in welcher Rp, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert und dieses dann in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000023_0002
in welcher A und D die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X für eine übliche Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht, zur erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000023_0003
in welcher A, D, Rp, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, alkyliert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (II) + (III) -»■ (IV) und (VI) + (III) -»■ (I) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan oder Bis-(2-methoxyethyl)-ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Ethylbenzol, Pentan, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder dipolar- aprotische Lösungsmittel wie NN-Dimethylformamid (DMF), NN-Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische solcher Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Methanol, Tetrahydrofuran oder NN-Dimethylformamid verwendet. Als Base für die Verfahrensschritte (II) + (III) -»■ (IV) und (VI) + (III) -»■ (I) eignen sich übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natriumoder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, oder Alkali-Amide wie Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid. Bevorzugt wird Kaliumhydroxid, Kalium-tert.- butylat oder Natriumhydrid eingesetzt. Gegebenenfalls ist der Zusatz eines Alkylierungskatalysators, wie beispielsweise Lithiumbromid, Natrium- oder Kaliumiodid, Tetra-n-butylammoniumbromid oder Benzyltriethylammoniumchlorid, von Vorteil. Die Reaktionen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +120°C, bevorzugt bei 0°C bis +70°C. Die Umsetzungen können bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar); in der Regel arbeitet man bei Normaldruck.
Als Kondensationsmittel bei den Verfahrensschritten (IV) + (V)— »■ (I) und (II) + (V)— »■ (VI) eignen sich Carbodiimide wie beispielsweise NN'-Diethyl-, NN'-Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N- Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydro- chlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie NN'-Carbonyldiimidazol (CDI) oder Isobutylchlorformiat, 1 ,2-Oxazolium- Verbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5- methylisoxazolium-perchlorat, Acylamino-Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-di- hydrochinolin, α-Chlorenamine wie l-Chlor-2-methyl-l-dimethylamino-l-propen, Phosphor- Verbindungen wie Propanphosphonsäureanhydrid, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3-oxazoli- dinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophos- phat (BOP) oder Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), oder Uronium- Verbindungen wie 0-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoro- borat (TBTU), 0-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), 0-(7-Azabenzotria- zol-l-yl)-N,NN',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU) oder 0-(lH-6-Chlorbenzotri- azol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit einer Aktivester-Komponente wie 1-Hydroxy-lH-benzotriazol (HOBt), N-Hydroxysuccinimid (HOSu), 4-Nitrophenol oder Pentafluorphenol, sowie als Base einem Alkalicarbonat, z.B. Natriumoder Kaliumcarbonat, oder tertiären Amin wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperi- din, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin oder 4-NN-Dimethylaminopyridin. Bevorzugt wird N-(3-Di- methylarninopropyl)-N'-ethylcarbodiirnid-Hydrochlorid (EDC) in Verbindung mit 1-Hydroxy-lH— benzotriazol (HOBt) eingesetzt.
Die Kondensationen (IV) + (V)— »■ (I) und (II) + (V)— »■ (VI) werden vorzugsweise in einem hoch- siedenden dipolar-aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise NN-Dimethylformamid oder Di- methylsulfoxid durchgeführt. Der initiale Kupplungsschritt bei diesen Reaktionen erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +50°C; die Cyclisierung zum 1,2,4-Oxadiazol wird dann durch nachfolgendes Erhitzen der Reaktionsmischung auf Temperaturen von +100°C bis +150°C bewerkstelligt. Die Umsetzungen können bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar); in der Regel arbeitet man bei Normaldruck.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können, falls zweckmäßig, auch durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Reste und Substituenten, insbesondere den unter RA, RD und RP aufgeführten, hergestellt werden, wobei von anderen, nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I) oder deren Vorstufen ausgegangen wird. Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile oder elektrophile Substitutionsreaktionen, Übergangsmetall- vermittelte Kupplungsreaktionen (z.B. Ullmann- oder Buchwald-Hartwig-Reaktion), Additionsreaktionen von Metallorganylen (z.B. Grignard- Verbindungen oder Lithiumorganyle) an Carbo- nylverbindungen, Oxidations- und Reduktionsreaktionen, Hydrierung, Alkylierung, Acylierung, Aminierung, die Bildung von Nitrilen, Carbonsäureestern und Carbonsäureamiden, die Esterspaltung und -hydrolyse sowie die Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.
Ebenso können, falls zweckmäßig, erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) auch dadurch hergestellt werden, dass man bei den Ausgangsverbindungen der zuvor beschriebenen Verfahrensvarianten anstelle der Substituenten RA, RD und/oder Rp zunächst andere funktionelle Gruppen außerhalb des Bedeutungsumfangs von RA, RD bzw. RP einsetzt, die dann durch nachfolgende, dem Fachmann geläufige Transformationen (wie im vorigen Absatz beispielhaft aufgeführt) in die jeweiligen Substituenten RA, RD bzw. Rp umgewandelt werden. Beispiele für solche als "Vorstufe" zu RA, RD und/oder Rp dienende funktionelle Gruppen sind Reste wie Nitro, Hydroxy, Chlor, Brom, Methansulfonat (Mesylat), Trifluormethansulfonat (Triflat), Formyl, Alkylcarbonyl, Hydroxy- carbonyl und Alkoxycarbonyl [vgl. auch die im nachfolgenden Experimentellen Teil detailliert beschriebene Herstellung der Ausführungsbeispiele und ihrer Vorstufen].
Die Verbindungen der Formeln (II), (III) und (V) sind kommerziell erhältlich oder als solche in der Literatur beschrieben, oder sie können auf für den Fachmann offenkundigem Wege in Analogie zu in der Literatur publizierten Methoden hergestellt werden. Zahlreiche ausführliche Vorschriften sowie Literaturangaben zur Herstellung der Ausgangsmaterialien befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Reaktionsschemata beispielhaft veranschaulicht werden:
Schema 1
Figure imgf000026_0001
EDC / HOBt
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[X = Cl, Br, I, OMs, OTf oder OTs].
Schema 3
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Schema 4
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[R = H oder (Ci-C4)-Alkyl].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Bekämpfen, Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, ein Entfalten oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu erfahren, zu erleiden, zu bekommen oder zu haben. Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können in diesem Zusammenhang teilweise oder vollständig erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen hochpotente Inhibitoren des HIF-Regulationsweges dar. Darüber hinaus verfügen die erfindungsgemäßen Verbindungen über ein vorteilhaftes pharmakokinetisches Profil, das sie für die orale Applikation geeignet macht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich aufgrund ihres Wirkprofils insbesondere zur Behandlung von hyperproliferativen Erkrankungen beim Menschen und bei Säugetieren allgemein. Die Verbindungen können die Zellproliferation und Zellteilung hemmen, blockieren, verringern oder senken und andererseits die Apoptose verstärken.
Zu den hyperproliferativen Erkrankungen, zu deren Behandlung die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden können, zählen unter anderem Psoriasis, Keloide, Narbenbildungen und andere proliferative Erkrankungen der Haut, benigne Erkrankungen wie die benigne Prostatahyperplasie (BPH), sowie insbesondere die Gruppe der Krebs- und Tumorerkrankungen. Hierunter werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung insbesondere die folgenden Erkrankungen verstanden, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein: Brustkarzinome und Brusttumore (ductale und lobuläre Formen, auch in situ), Atemwegstumore (kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Karzinom, Bronchialkarzinom), Hirntumore (z.B. des Hirnstamms und des Hypothalamus, Astrocytoma, Medulloblastoma, Epen- dymoma sowie neuro-ectodermale und pineale Tumore), Tumore der Verdauungsorgane (Speise- röhre, Magen, Gallenblase, Dünndarm, Dickdarm, Rektum), Lebertumore (u.a. hepatozelluläres Karzinom, Cholangiokarzinom und gemischt-hepatozelluläres Cholangiokarzinom), Tumore des Kopf- und Halsbereiches (Larynx, Hypopharynx, Nasopharynx, Oropharynx, Lippen und Mundhöhle), Hauttumore (Plattenepithelkarzinom, Kaposi-Sarkom, malignes Melanom, Merkelzell- Hautkrebs und nicht-melanomartiger Hautkrebs), Tumore der Weichteile (u.a. Weichteilsarkome, Osteosarkome, maligne fibröse Histiozytome, Lymphosarkome und Rhabdomyosarkome), Tumore der Augen (u.a. intraokuläres Melanom und Retinoblastom), Tumore der endokrinen und exokrinen Drüsen (z.B. thyroide und parathyroide Drüsen, Bauchspeicheldrüse und Speicheldrüse), Tumore des Harntrakts (Blasen-, Penis-, Nieren-, Nierenbecken- und Harnleitertumore) sowie Tumore der reproduktiven Organe (Endometrium-, Zervix-, Ovarial-, Vaginal-, Vulva- und Uteruskarzinome der Frau sowie Prostata- und Hodenkarzinome des Mannes). Dazu gehören auch proliferative Bluterkrankungen in solider Form und als zirkulierende Blutzellen, wie Lymphome, Leukämien und myeloproliferative Erkrankungen, z.B. akute myeloide, akute lymphoblastische, chronisch-lympho- zytische, chronisch-myelogene und Haarzell-Leukämie, sowie AIDS -korrelierte Lymphome, Hodgkin-Lymphome, Non-Hodgkin-Lymphome, kutane T-Zell-Lymphome, Burkitt-Lymphome und Lymphome im zentralen Nervensystem.
Diese gut beschriebenen Krankheiten des Menschen können mit vergleichbarer Ätiologie auch in anderen Säugetieren vorkommen und dort mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behan- delt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Modulatoren des HIF-Regulationsweges und eignen sich daher auch zur Behandlung von Erkrankungen, welche mit einer schädlichen Expression des HIF-Transkriptionsfaktors assoziiert sind. Dies betrifft insbesondere die Transkriptionsfaktoren HIF-Ια und HIF-2a. Der Begriff "schädliche Expression von HIF" bedeutet hierbei ein nicht-normal- physiologisches Vorhandensein von HIF-Protein. Dies kann bedingt sein durch übermäßige Synthese des Proteins (mRNA- oder translationsbedingt), durch verringerten Abbau oder durch unzureichende Gegenregulation bei der Funktion des Transkriptionsfaktors.
HIF-Ι α und HIF-2a regulieren mehr als 100 Gene. Dies betrifft Proteine, die bei der Angiogenese eine Rolle spielen und daher direkt tumorrelevant sind, und auch solche, die den Glukose-, Amino- säure- und Lipid-Stoffwechsel sowie Zellmigration, Metastase und DNA-Reparatur beeinflussen oder durch Unterdrückung der Apoptose das Überleben der Tumorzellen verbessern. Andere wirken eher indirekt über die Hemmung der Immunreaktion und Hochregulierung von angiogenen Faktoren in Entzündungszellen. Eine wichtige Rolle spielt HIF auch bei den Stammzellen, hier insbesondere den Tumorstammzellen, von denen berichtet wird, dass sie erhöhte HIF-Spiegel aufweisen. Durch die Hemmung des HIF-Regulationsweges durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden damit auch Tumorstammzellen therapeutisch beeinflusst, die keine hohe Proliferationsrate aufweisen und daher von zytotoxischen Substanzen nur unzureichend betroffen sind (vgl. Semenza, 2007; Weidemann und Johnson, 2008).
Veränderungen des Zellmetabolismus durch HIF sind nicht exklusiv für Tumore, sondern treten auch bei anderen hypoxischen pathophysiologischen Prozessen auf, mögen sie chronisch oder transient sein. HIF-Inhibitoren - wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung - sind in solchen Zusammenhängen therapeutisch hilfreich, in denen beispielsweise durch eine Adaptation von Zellen an hypoxische Situationen zusätzlicher Schaden entsteht, da geschädigte Zellen, wenn sie nicht wie vorgesehen funktionieren, weitere Schäden hervorrufen können. Ein Beispiel hierfür ist die Bildung von epileptischen Herden in partiell zerstörtem Gewebe nach Schlaganfällen. Ähnliches findet man bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wenn als Folge von thromboembolischen Ereignissen, Entzündungen, Verwundungen, Intoxikationen oder anderen Ursachen ischämische Prozesse im Herzen oder im Gehirn auftreten. Diese können zu Schäden führen wie einem lokal verlangsamten Aktionspotential, welches seinerseits Arrhythmien oder ein chronisches Herzversagen nach sich ziehen kann. In transienter Form, z.B. durch Apnoe, kann es unter Umständen zu einer essentiellen Blutdruckerhöhung kommen, was zu bekannten Folgeerkrankungen wie beispielsweise Schlaganfall und Herzinfarkt führen kann. Die Hemmung des HIF-Regulationsweges, wie sie durch die erfindungsgemäßen Verbindungen erreicht wird, kann daher auch bei Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, Arrhythmie, Herzinfarkt, Apnoe-induzierte Hypertonie, pulmonale Hypertonie, Transplantationsischämie, Reperfusions- schäden, Schlaganfall und Makuladegeneration sowie zur Wiedergewinnung der Nervenfunktion nach traumatischer Schädigung oder Durchtrennung hilfreich sein. Da HIF einer der Faktoren ist, welche den Übergang von einem epithelialen zu einem mesenchymalen Zelltyp steuern, was im Speziellen für die Lunge und die Niere von Bedeutung ist, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden, um mit HIF assoziierte Fibrosen von Lunge und Niere zu verhindern oder einzudämmen.
Weitere Erkrankungen, zu deren Behandlung die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wer- den können, sind entzündliche Gelenkerkrankungen, wie verschiedene Formen der Arthritis, sowie entzündliche Darmerkrankungen, wie beispielsweise Morbus Crohn.
Die Chugwash-Polyzythämie wird durch HIF-2a-Aktivität während der Erythropoese unter anderem in der Milz vermittelt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, als Hemmstoffe des HIF-Regulationsweges, sind daher auch geeignet, hier die exzessive Erythrozytenbildung zu unterdrücken und damit die Auswirkungen dieser Erkrankung zu mildern.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ferner verwendet werden zur Behandlung von Erkrankungen, die mit exzessiver oder anormaler Angiogenese verbunden sind. Dazu gehören unter anderem diabetische Retinopathie, ischämische Retinalvenenocclusion und Retinopathie bei Frühgeburt (vgl. Aiello et al., 1994; Peer et al., 1995), altersabhängige Makuladegeneration (AMD; vgl. Lopez et al., 1996), neovaskuläres Glaukom, Psoriasis, retrolentale Fibroplasie, Angiofibrom, Entzündung, rheumatische Arthritis (RA), Restenose, in-stent-Rest ose sowie Restenose nach Gefäßimplantation.
Eine gesteigerte Blutversorgung ist außerdem mit kanzerösem, neoplastischem Gewebe assoziiert und führt hier zu einem beschleunigten Tumorwachstum. Zudem erleichtert das Wachstum neuer Blut- und Lymphgefäße die Bildung von Metastasen und damit die Verbreitung des Tumors. Neue Lymph- und Blutgefäße sind auch schädlich für Allografts in immunprivilegierten Geweben, wie dem Auge, was zum Beispiel die Anfälligkeit für Abstoßungsreaktionen erhöht. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können daher auch eingesetzt werden, um eine der vorgenannten Erkrankungen zu therapieren, z.B. durch eine Hemmung des Wachstums oder eine Verringerung der Anzahl von Blutgefäßen. Dies kann über eine Hemmung der Endothelzellproliferation oder andere Mechanismen zur Verhinderung oder Abschwächung der Gefäßbildung und über eine Reduktion von neoplastischen Zellen durch Apoptose erreicht werden.
Bei Adipositas kommt es zu einer Anreicherung von HIF-Ια im Fettgewebe und dadurch zu einer HIF-vermittelten Verschiebung des Energiestoffwechsels in Richtung Glykolyse, so dass vermehrt Glukose als Energieträger verbraucht wird. Dies führt gleichzeitig zu einem verringerten Fettstoffwechsel und somit zu einer Einlagerung von Fetten im Gewebe. Die erfindungsgemäßen Substanzen eignen sich daher auch zur Behandlung der HIF-Ια- vermittelten Anreicherung von Fetten im Gewebe, speziell bei der Adipositas-Erkrankung.
Es ist in der Literatur beschrieben, dass HIF zelluläre Prozesse in ß-Zellen, Leber- und Muskelzellen und in Fettzellen von adipösem Gewebe steuert; ebenso hat HIF einen Einfluss auf die Kontrolle des Körpergewichts und spielt eine Rolle insbesondere beim Typ II-Diabetes (vgl. Girgis et al., 2012). Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher auch zur Behandlung von Diabetes, dem metabolischen Syndrom und krankhaftem Übergewicht (Obesitas) geeignet.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegen- stand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.
Beispielsweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit bekannten anti-hyper- proliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist deshalb besonders angezeigt, da hypoxische Regionen eines Tumors nur wenig auf die genannten konventionellen Therapien ansprechen, wohingegen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung insbesondere dort ihre Aktivität entfalten.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt:
Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Altretamin, Aminoglutethimid, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Aranesp, Arglabin, Arsentrioxid, Aromasin, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bestatin, Betamethason- Acetat, Betamethason-Natriumphosphat, Bexaroten, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Busulfan, Calcitonin, Campath, Capecitabin, Carboplatin, Casodex, Cefeson, Celmoleukin, Cerubi- din, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan, Diethylstilbestrol, Diflucan, Docetaxel, Doxifluridin, Doxo- rubicin, Dronabinol, DW-166HC, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Eptaplatin, Ergamisol, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure, Etopophos, Etoposid, Fadrozol, Farston, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil (5-FU), Fluoxymesteron, Flutamid, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Granisetron-Hydrochlorid, Histrelin, Hycamtin, Hydrocorton, erythro- Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Interferonalpha, Interferon-alpha-2, Interferon-alpha-2a, Interferon-alpha-2ß, Interferon-alpha-nl , Interferon- alpha-n3, Interferon-beta, Interferon-gamma-la, Interleukin-2, Intron A, Iressa, Irinotecan, Kytril, Lentinan- Sulfat, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid-Acetat, Levamisol, Levofolinsäure- Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Lomustin, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, Myocet, Nedaplatin, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilutamid, Nolvadex, NSC-631570, OCT-43, Octreotid, Ondansetron-Hydrochlorid, Orapred, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pentostatin, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plicamycin, Porfimer- Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, Raltitrexed, Rebif, Rhenium- 186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romurtid, Salagen, Sandostatin, Sargramostim, Semustin, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Streptozocin, Strontium-89-chlorid, Synthroid, Tamoxifen, Tamsulosin, Tasonermin, Tastolacton, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiludronsäure, Topotecan, Toremifen, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin-Acetat, Triptorelin-Pamoat, UFT, Uridin, Valrubicin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Virulizin, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran; ABI-007, Acolbifen, Actimmun, Affinitak, Aminopterin, Arzoxifen, Asoprisnil, Atamestan, Atrasentan, Avastin, CCI-779, CDC-501, Celebrex, Cetuximab, Crisnatol, Cyproteron-Acetat, Decitabin, DN-101, Doxorubicin-MTC, dSLIM, Dutasterid, Edotecarin, Eflornithin, Exatecan, Fenretinid, Histamin-Dihydrochlorid, Histrelin-Hydrogel-Implant, Holmium- 166-DOTMP, Ibandronsäure, Interferon-gamma, Intron-PEG, Ixabepilon, Keyhole Limpet-Hemocyanin, L- 651582, Lanreotid, Lasofoxifen, Libra, Lonafarnib, Miproxifen, Minodronat, MS-209, liposomales MTP-PE, MX-6, Nafarelin, Nemorubicin, Neovastat, Nolatrexed, Oblimersen, Onko-TCS, Osidem, Paclitaxel-Polyglutamat, Pamidronat-Dinatrium, PN-401, QS-21, Quazepam, R-1549, Raloxifen, Ranpirnas, Regorafenib, 13-cw-Retinsäure, Satraplatin, Seocalcitol, Sorafenib, T-138067, Tarceva, Taxoprexin, Thymosin-alpha-1, Tiazofurin, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toremifen, TransMID-107R, Valspodar, Vapreotid, Vatalanib, Verteporfin, Vinflunin, Z-100, Zoledronsäure, sowie Kombinationen hiervon.
In einer bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit anti-hyperproliferativen Agentien kombiniert werden, welche beispielhaft - ohne dass diese Aufzählung abschließend wäre - sein können: Aminoglutethimid, L-Asparaginase, Azathioprin, 5-Azacytidin, Bleomycin, Busulfan, Camptothecin, Carboplatin, Carmustin, Chlorambucil, Cisplatin, Colaspase, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Daunorubicin, Diethylstilbestrol, 2',2'-Difluordeoxycytidin, Docetaxel, Doxorubicin (Adriamycin), Epirubicin, Epothilon und seine Derivate, erythro-Hydroxynonyladenin, Ethinylestradiol, Etoposid, Fludarabin-Phosphat, 5-Fluordeoxyuridin, 5-Fluordeoxyuridin-Mono- phosphat, 5-Fluoruracil, Fluoxymesteron, Flutamid, Hexamethylmelamin, Hydroxyharnstoff, Hydroxyprogesteron-Caproat, Idarubicin, Ifosfamid, Interferon, Irinotecan, Leucovorin, Lomustin, Mechlorethamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Paclitaxel, Pentostatin, N-Phosphono- acetyl-L-aspartat (PALA), Plicamycin, Prednisolon, Prednison, Procarbazin, Raloxifen, Semustin, Streptozocin, Tamoxifen, Teniposid, Testosteron-Propionat, Thioguanin, Thiotepa, Topotecan, Tri- methylmelamin, Uridin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin und Vinorelbin.
In viel versprechender Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit biologischen Therapeutika wie Antikörpern (z.B. Avastin, Rituxan, Erbitux, Herceptin) und rekombinanten Pro- teinen kombinieren, welche additiv oder synergistisch die Effekte der Hemmung der HIF- Signalwegsübertragung verstärken.
Inhibitoren des HIF-Regulationsweges wie die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen gegen die Angiogenese gerichteten Therapien positive Effekte erzielen, wie zum Beispiel mit Avastin, Axitinib, Recentin, Regorafenib, Sorafenib oder Sunitinib. Kombinationen mit Inhibitoren des Proteasoms und von mTOR sowie mit Antihormonen und steroidalen metabolischen Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils ebenfalls besonders geeignet.
Generell können mit der Kombination von Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agentien folgende Ziele verfolgt werden: · eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen; · die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;
• die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;
• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungs- gemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu appli- zierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylen- glycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme: abs. absolut
Ac Acetyl
aq. wässrig, wässrige Lösung
br. breit (bei NMR)
Bsp. Beispiel
Bu Butyl
ca. circa, ungefähr
CI chemische Ionisation (bei MS)
d Dublett (bei NMR)
d Tagdann
dba Dibenzylidenaceton
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
dd Dublett von Dublett (bei NMR)
DMAP 4-NN-Dimethylaminopyridin
DME 1 ,2-Dimethoxyethan
DMF N, N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
dt Dublett von Triplett (bei NMR)
d. Th. der Theorie (bei chemischer Ausbeute)
EDC N'-(3-Dimethylarninopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
eq. Äquivalentdann
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
GC Gaschromatographie
GC/MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie h Stunde(n)
HOBt 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol-Hydrat
HPLC Hochdruck- / Hochleistungsflüssigchromatographie ipr Isopropyl
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie LDA Lithiumdiisopropylamid
LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid
Lit. Literatur(stelle)
m Multiplett (bei NMR)
Me Methyl
min Minute(n)
MPLC Mitteldruckflüssigchromatographie (über Kieselgel; auch "flash-
Chromatographie" genannt)
Ms Methansulfonyl (Mesyl)
MS Massenspektrometrie
NMP N-Methyl-2-pyrrolidinon
NMR Kernresonanzspektrometrie
Pd/C Palladium auf Aktivkohle
PEG Polyethylenglykol
Pr Propyl
q oder quart Quartett (bei NMR)
quint Quintett (bei NMR)
Rf Retentionsindex (bei DC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
s Singulett (bei NMR)
sept Septett (bei NMR)
t Triplett (bei NMR)
TBAF Tetra-n-butylammoniumfluorid
lBu tert. -Butyl
Tf Trifluormethylsulfonyl (Triflyl)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
THP Tetrahydro-2H-pyran-2-yl
TIPS Triisopropylsilyl
Ts /jara-Tolylsulfonyl (Tosyl)
UV Ultraviolett-Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
X-Phos 2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl zus. zusammen HPLC-, LC/MS- und GC/MS-Methoden:
Methode 1 CLC/MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μιη, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -»■ 0.1 min 90% A -»■ 1.5 min 10% A ->· 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Temperatur: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 ( LC/MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μητ, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A ->■ 0.5 min 97% A ->■ 3.2 min 5% A ->· 4.0 min 5% A; Fluss: 0.3 ml/min; Temperatur: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 ( LC/MS):
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μιη, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ->· 1.2 min 5% A ->· 2.0 min 5% A; Fluss: 0.40 ml/min; Temperatur: 50°C; UV-Detektion: 210-400 nm.
Methode 4 ( LC/MS):
Gerätetyp MS: Micromass Quattro Micro; Gerätetyp HPLC: Agilent Serie 1 100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μητ, 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%) A ->■ 3.0 min 10% A ->· 4.0 min 10% A; Temperatur: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 ( LC/MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1 100 Serie; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μηι, 30 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ->■ 2.5 min 30% A ->■ 3.0 min 5%) A—> 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min—> 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Temperatur: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6 ( LC/MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Syn- ergi 2.5 μιη MAX-RP 100A Mercury, 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90%> A -> 0.1 min 90% A -> 3.0 min 5% A -> 4.0 min 5% A -> 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Temperatur: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7 (LC/MS):
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μτη, 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Fluss: 0.60 ml/min; Temperatur: 50°C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 8 (LC/MS):
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μτη, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A ->· 6.0 min 5% A ->· 7.5 min 5% A; Fluss: 0.35 ml/min; Temperatur: 50°C; UV-Detektion: 210-400 nm.
Methode 9 (GC/MS):
Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Einlass: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min -> 310°C (3 min halten).
Methode 10 (präparative HPLC):
Säule: Sunfire C18, 5 μιη, 75 mm x 30 mm; Probe gelöst in 20 ml DMSO + 10 ml Methanol; Injek- tionsvolumen: 2.0 ml; Eluent: Methanol/Wasser/1%) aq. Ameisensäure; Gradient: 0.00-1.00 min 30:65:5 -> 9.00-10.50 min 95:0:5; Fluss: 60 ml/min.
Methode 11 (präparative HPLC):
Säule: Sunfire C18, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Probe gelöst in 3 ml Methanol + 1 ml Wasser; Injektionsvolumen: 1.0 ml; Eluent: Methanol/Wasser 75:25, 0-8 min; Fluss: 25 ml/min. Methode 12 (präparative HPLC):
Säule: Sunfire C18, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Probe gelöst in 5 ml Methanol + 3 ml 0.2% aq. TFA; Injektionsvolumen: 1.0 ml; Eluent: Methanol/0.2%) aq. TFA 75:25, 0-10 min; Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 13 (präparative HPLC):
Säule: YMC-ODS-AQ, C18, 10 μηι, 250 mm x 30 mm; Eluent: Methanol/0.1% aq. TFA; Gradient: 40:60 (0.00-4.25 min) -> 60:40 (4.25-4.50 min) -> 80:20 (4.50-11.50 min) -> 100:0 (11.50-12.00 min) -> 100:0 (12.00-14.50 min) -> 40:60 (14.50-14.75 min) -> 40:60 (14.75-18.00 min). Methode 14 (präparative HPLC):
Säule: YMC-ODS-AQ, C18, 10 μηι, 250 mm x 30 mm; Eluent: Methanol/0.1% aq. TFA; Gradient: 50:50 (0.00-4.25 min) -> 70:30 (4.25-4.50 min) -> 90:10 (4.50-11.50 min) -> 100:0 (11.50-12.00 min) -> 100:0 (12.00-14.50 min) -> 50:50 (14.50-14.75 min) -> 50:50 (14.75-18.00 min).
Methode 15 (präparative HPLC):
Säule: YMC-ODS-AQ, C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent: Methanol/0.1% aq. TFA; Gradient: 60:40 (0.00-4.25 min) -> 80:20 (4.25-4.50 min) -> 100:0 (4.50-11.50 min) -> 100:0 (11.50-14.50 min) -> 60:40 (14.50-14.75 min) -> 60:40 (14.75-18.00 min).
Methode 16 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil-Pur C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril/0.1% aq. Ameisensäure; Gradient: 10:90 -> 90:10.
Methode 17 (präparative HPLC):
Säule: GromSil ODS-4HE, 10 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril/0.1%) aq. Ameisensäure; Gradient: 10:90 -» 90:10.
Methode 18 (präparative HPLC):
Säule: XBridge C18, 5 μηι, 150 mm x 19 mm; Probe gelöst in 2 ml DMSO; Injektionsvolumen: 1 ml; Eluent: Acetonitril/Wasser/0.1%) aq. Ameisensäure; Gradient: 0-1 min 20:75:5—> 1.25 min 45:50:5 -> 9.5 min 65:30:5 -> 10-12 min 95:0:5; Fluss: 25 ml/min.
Methode 19 (präparative HPLC):
Säule: XBridge C18, 5 μιη, 150 mm x 19 mm; Probe gelöst in 2 ml DMSO; Injektionsvolumen: 1 ml; Eluent: Acetonitril/Wasser/0.1%) aq. Diethylamin; Gradient: 0-1 min 20:75:5 ->■ 1.25 min 40:55:5 -> 9.5 min 60:35:5 -> 10-12 min 95:0:5; Fluss: 25 ml/min.
Die nachfolgenden Beschreibungen der Kopplungsmuster von 'H-NMR-Signalen orientieren sich an dem optischen Erscheinungsbild der betreffenden Signale und entsprechen nicht notwendigerweise einer strengen, physikalisch korrekten Interpretation. In der Regel bezieht sich die Angabe zur chemischen Verschiebung auf das Zentrum des betreffenden Signals; bei breiten Multipletts erfolgt die Angabe eines Intervalls.
Schmelzpunkte und Schmelzbereiche, soweit angegeben, sind nicht korrigiert. Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist und die nicht kommerziell erhältlich waren oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel 1A
1 -(3 - { [(Methylsulfonyl)oxy]methyl} phenyl)cyclopropylacetat
Figure imgf000045_0001
Schritt 1: l-[3-( {[tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)phenyl]cyclopropanol
Figure imgf000045_0002
Herstellung von Lösung A: 12.32 g (70.7 mmol) [(l-Ethoxycyclopropyl)oxy](trimethyl)silan wurden mit 60 ml Methanol und einem Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel bei RT und einem Vakuum von nicht unter 30 mbar am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden 6.26 g (61.27 mmol) 1 -Ethoxycyclopropanol erhalten, welche in 80 ml THF gelöst wurden. Diese Lösung wurde anschließend unter Argon auf -70°C gekühlt und mit 30.6 ml (61.27 mmol) einer 2 M Lösung von Ethylmagnesiumchlorid in THF versetzt. Danach wurde das Kältebad entfernt, und die Lösung wurde ohne Kühlung bis zum Erreichen einer Innentemperatur von 0°C gerührt.
Herstellung von Lösung B: Zu einer Lösung von 19.40 g (55.70 mmol) tert. -Butyl[(3 -iodbenzyl)- oxy]dimethylsilan in 280 ml THF unter Argon wurden bei -40°C 47.1 ml (61.27 mmol) einer 1.3 M Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid-Lithiumchlorid-Komplex in THF gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei -40°C nachgerührt.
Nach Herstellung der beiden Lösungen wurde Lösung B bei 0°C mit Lösung A versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit tert. -Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan —> Cyclohexan/Ethylacetat 85:15). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden 9.55 g (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.32-7.24 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.36 (s, 1H), 1.26 (dd, 2H), 1.06 (dd, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
MS (DCI, NH3): m/z = 296 [M+NH4]+.
Schritt 2: 1 - [3 -( { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl] oxy } methyl)phenyl] cyclopropylacetat
Figure imgf000046_0001
Zu einer Lösung von 9.55 g (34.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A / Schritt 1 in 100 ml THF wurden bei RT 21.4 ml (42.87 mmol) einer 2 M Lösung von Ethylmagnesiumchlorid in THF, direkt gefolgt von 3.0 ml (42.87 mmol) Acetylchlorid gegeben. Nach 5 min Rühren bei RT wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 11.25 g (94% Reinheit, 96%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.30-7.24 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
MS (DCI, NH3): m/z = 338 [M+NH4]+.
Schritt 3: 1 -[3-(Hydroxymethyl)phenyl]cyclopropylacetat
Figure imgf000046_0002
Zu einer Lösung von 11.25 g (32.82 mmol, Reinheit 94%>) der Verbindung aus Beispiel \ A / Schritt 2 wurden bei RT 65.6 ml (65.6 mmol) einer 1 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF gegeben. Man rührte das Gemisch 30 min bei RT, verdünnte dann mit Ethylacetat und wusch einmal mit Wasser. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 8.0 g (80% Reinheit, 95% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 7.24-7.12 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.22-1.17 (m, 2H), 1.16-1.10 (m, 2H). Schritt 4: l-(3- {[(Methylsulfonyl)oxy]methyl}phenyl)cyclopropylacetat
Figure imgf000047_0001
Zu einer Lösung von 8.0 g (31.03 mmol, Reinheit 80%) der Verbindung aus Beispiel 1A / Schritt 3 und 5.6 ml (40.34 mmol) Triethylamin in 90 ml THF wurden bei 0°C 2.8 ml (37.24 mmol) Methan- sulfonsäurechlorid hinzugetropft. Das Gemisch wurde anschließend langsam auf RT erwärmt, 10 min bei RT nachgerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde einmal mit Wasser gewaschen, und die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 95:5 —> 70:30). Nach Entfernen des Lösungsmittels und Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 8.45 g (95% Reinheit, 91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.39-7.27 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.27-1.20 (m, 2H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 285 [M+H]+. Beispiel 2A
3-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)benzylmethansulfonat
Figure imgf000047_0002
Schritt 1: 1 -(3 -Bromphenyl)-2-methylpropan-2-ol
Figure imgf000048_0001
Eine Lösung von 15.0 g (65.5 mmol) Methyl-(3-bromphenyl)acetat in 600 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C tropfenweise mit 55 ml (164 mmol) einer 3 M Lösung von Methylmagnesiumchlorid in THF versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde noch 1 h bei 0°C nachgerührt. Anschließend wurde das Eis/Wasser-Bad entfernt und das Rühren über Nacht bei RT fortgesetzt. Dann wurde mit ca. 1.2 Liter gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit j e ca. 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 10:1—» 1 :1 als Laufmittel gereinigt. Es wurden 8.04 g (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.41-7.37 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.32 (s, 1H), 1.23 (s, 6H). GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 4.56 min, m/z = 210/212 [M-H20]+. Schritt 2: 3 -(2-Hydroxy-2-methylpropyl)benzaldehyd
Figure imgf000048_0002
Eine Lösung von 2.50 g (10.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A / Schritt 1 in 100 ml wasserfreiem THF wurde bei -78°C tropfenweise mit 13.7 ml (21.8 mmol) n-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan) versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde noch 30 min bei -78°C nachgerührt, bevor, ebenfalls bei -78°C, 2.6 ml (32.8 mmol) wasserfreies NN-Dimethylformamid zugesetzt wurden. Anschließend wurde das Kältebad entfernt und das Rühren über Nacht bei RT fortgesetzt. Es wurde dann mit ca. 100 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit je ca. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1). Es wurden 1.15 g (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 10.01 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.25 (s, 6H). GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 4.76 min, m/z = 160 [M-H20]+.
Schritt 3: 1 - [3 -(Hydroxymethyl)phenyl] -2-methylpropan-2-ol
Figure imgf000049_0001
Eine Lösung von 1.07 g (6.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A / Schritt 2 in 30 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C tropfenweise mit 6.0 ml (6.0 mmol) Lithiumaluminiumhydrid-Lösung (1.0 M in THF) versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde noch 1 h bei RT nachgerührt. Dann wurden vorsichtig 1-2 ml gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und anschließend ca. 30 ml Ethylacetat zugesetzt. Es wurde so viel wasserfreies Magnesiumsulfat hinzugefügt, wie nötig war, um die wässrige Phase komplett aufzunehmen. Nach Filtration wurde das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.09 g (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.31 (t, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 4.69 (s, breit, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.79 (breit, 1H), 1.41 (s, breit, 1H), 1.23 (s, 6H).
GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 5.00 min, m/z = 162 [M-H20]+.
Schritt 4: 3 -(2-Hydroxy-2-methylpropyl)benzylmethansulfonat
Figure imgf000049_0002
Eine Lösung von 1.05 g (5.83 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A / Schritt 3 und 1.2 ml (8.74 mmol) Triethylamin in 60 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei 0°C mit 1.12 g (6.41 mmol) Methansulfonsäureanhydrid versetzt. Es wurde 1 h bei RT nachgerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter überführt und nacheinander zügig mit halbgesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Es wurden 1.5 g (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
MS (DCI, NH3): m/z = 276 [M+NH4]+.
Beispiel 3A 3 -( 1 - { [(Triisopropylsilyl)oxy]methyl} cyclopropyl)benzylmethansulfonat
Figure imgf000050_0001
Methyl- 1 -(3 -bromphenyl)cyclopropancarboxylat
Figure imgf000050_0002
Eine Lösung von 10.0 g (43.6 mmol) Methyl-(3-bromphenyl)acetat in 250 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 48 ml (48.0 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid (LiHMDS) in THF versetzt. Nach 15 min bei 0°C wurden 4.9 ml (56.7 mmol) 1 ,2-Dibromethan hinzugefügt. Das Eis/Wasser-Bad wurde entfernt, und es wurde 1 h bei RT gerührt. Dann wurde wieder auf 0°C abgekühlt und mit weiteren 48 ml (48.0 mmol) der LiHMDS-Lösung versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde 63 h bei RT nachgerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit ca. 250 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit je ca. 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 als Laufmittel gereinigt. Es wurden 6.24 g (56% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.50 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.20-1.17 (m, 2H).
GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 5.27 min, m/z = 254/256 [M]+. Schritt 2: [ 1 -(3 -Bromphenyl)cyclopropyl]methanol
Figure imgf000051_0001
Eine Lösung von 3.50 g (13.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A / Schritt 1 in 70 ml wasserfreiem THF wurde bei -78°C mit 13.7 ml (13.7 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminium- hydrid in THF versetzt. Nach 1 h Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit ca. 3 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und auf RT aufwärmen gelassen. Es wurde dann mit ca. 80 ml Ethylacetat verdünnt und anschließend soviel wasserfreies Magnesiumsulfat zugesetzt, dass die wässrige Phase komplett aufgenommen wurde. Nach Filtration wurde das Filtrat eingeengt und der Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan —> Cyclo- hexan/Ethylacetat 5:1). Es wurden 1.37 g (44% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.52 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 3.66 (d, 2H), 1.44 (t, 1H), 0.91-0.84 (m, 4H).
GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 5.26 min, m/z = 226/228 [M]+. Schritt 3: { [ 1 -(3 -Bromphenyl)cyclopropyl]methoxy } (triisopropyl)silan
Figure imgf000051_0002
Eine Lösung von 1.34 g (5.90 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A / Schritt 2 und 948 mg (8.85 mmol) 2,6-Lutidin in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei ca. -50°C mit 1.55 ml (6.19 mmol) Triisopropylsilyltriflat versetzt. Nach 30 min wurde das Kältebad entfernt und das Rühren 1 h bei RT fortgesetzt. Anschließend wurde mit ca. 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1). Es wurden 1.93 g (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDCb, δ/ρρηι): 7.52 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.02 (m, 3H), 0.99 (d, 18H), 0.91-0.89 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 2H).
GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 6.87 min, m/z = 339/341 [M-;Pr]+.
Schritt 4: 3 -( 1 - { [(Triisopropylsilyl)oxy]methyl} cyclopropyl)benzaldehyd
Figure imgf000052_0001
Analog zu dem unter Beispiel 2A / Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.92 g (5.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A / Schritt 3 und entsprechenden Mengen an n-Butyllithium und NN-Dimethylformamid 1.48 g (88% d. Th.) der Titelverbindung nach MPLC-Reinigung (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1) erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 10.00 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 3.79 (s, 2H), 1.01 (sept, 3H), 0.98 (d, 18H), 0.96-0.94 (m, 2H), 0.83-0.81 (m, 2H).
GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 7.00 min, m/z = 289 [M-;Pr]+.
Schritt 5: [3 -( 1 - { [(Triisopropylsilyl)oxy]methyl} cyclopropyl)phenyl]methanol
Figure imgf000052_0002
Analog zu dem unter Beispiel 3A / Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.40 g (4.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A / Schritt 4 und der entsprechenden Menge an Lithiumaluminiumhydrid 1.10 g (78%o d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Auf eine chromatographische Reinigung des Produkts wurde hier verzichtet.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.38 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 4.67 (d, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.60 (t, 1H), 1.02 (sept, 3H), 1.00 (d, 18H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.77-0.75 (m, 2H).
GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 7.18 min, m/z = 291 [M-;Pr]+. Schritt 6: 3 -( 1 - { [(Triisopropylsilyl)oxy]methyl} cyclopropyl)benzylmethansulfonat
Figure imgf000053_0001
Analog zu dem unter Beispiel 2A / Schritt 4 beschriebenen Verfahren wurden aus 820 mg (2.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A / Schritt 5 und entsprechenden Mengen an Triethylamin und Methansulfonsäureanhydrid 1.01 g (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.42 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.02 (sept, 3H), 0.98 (d, 18H), 0.93-0.91 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.59 min, m/z = 413 [M+H]+. MS (DCI, NH3): m/z = 430 [M+NH4]+.
Beispiel 4A
(2-Chlorpyridin-4-yl)methylmethansulfonat
Figure imgf000053_0002
Zu einer Lösung von 20 g (139 mmol) (2-Chlorpyridin-4-yl)methanol und 25.2 ml (181 mmol) Triethylamin in 400 ml THF wurden bei 0°C langsam 12.9 ml (167 mmol) Methansulfonsäure- chlorid getropft, wobei die Reaktionstemperatur auf 20°C anstieg. Nach Entfernen des Kältebades wurde noch 30 min bei RT nachgerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit etwas Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Ethylacetat versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat rückextrahiert, und die vereinigten orga- nischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan verrührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Pentan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden so 30.60 g (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 8.44 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.10 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.61 min, m/z = 222 [M+H]+. Beispiel 5A 1 - [4-(Chlormethyl)pyridin-2-yl] -4-cyclopropylpiperazin
Figure imgf000054_0001
Schritt 1: [2-(Piperazin- 1 -yl)pyridin-4-yl]methanol
Figure imgf000054_0002
10.0 g (69.6 mmol) (2-Chlorpyridin-4-yl)methanol wurden unter Argon mit 120 g (1.39 mol) Piperazin versetzt. Man erhitzte das Gemisch über Nacht unter Rühren auf 150°C. Nach Abkühlen auf RT wurde der Teil des überschüssigen Piperazins, welcher sich im oberen Teil des Reaktionsgefäßes abgeschieden hatte, entfernt. Der harzige Kolbeninhalt wurde in 700 ml Dichlormethan aufgenommen und 30 min bei RT gerührt. Man filtrierte den verbliebenen Feststoff ab, wusch mit Dichlormethan nach und verwarf dann den Feststoff. Das gesammelte Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt so 13.3 g (ca. 99% d. Th.) der rohen Titelverbindung, welche laut 'H-NMR noch Piperazin enthielt.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.14 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.55- 3.45 (m, 4H), 3.01-2.94 (m, 4H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.19 min, m/z = 194 [M+H]+. Schritt 2: [2-(4-Cyclopropylpiperazin- 1 -yl)pyridin-4-yl]methanol
Figure imgf000055_0001
13.1 g (67.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A / Schritt 1 wurden in einem Gemisch aus 535 ml Methanol und 39 ml (679 mmol) Essigsäure gelöst. Man gab 9.2 g Molekularsieb (3Ä) und 82 ml (407 mmol) [(l-Ethoxycyclopropyl)oxy](trimethyl)silan hinzu. Nach 10 min Rühren bei RT fügte man 12.8 g (203 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzu und erhitzte das Gemisch 2 h unter Rühren zum Rückfluss. Nach Abkühlen auf RT filtrierte man den vorhandenen Feststoff ab und wusch zweimal mit jeweils 20 ml Methanol nach. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in 550 ml Dichlormethan aufgenommen. Man wusch zweimal mit je 500 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit 500 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 95:5). Nach Trocknen im Vakuum wurden 9.59 g (61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.13 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.58- 3.46 (m, 4H), 2.77-2.66 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 1H), 0.55-0.41 (m, 4H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.17 min, m/z = 234 [M+H]+.
1 - [4-(Chlormethyl)pyridin-2-yl] -4-cyclopropylpiperazin
Figure imgf000055_0002
9.59 g (41.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A / Schritt 2 wurden in 60 ml Dichlormethan vorgelegt. Man gab 15 ml (205 mmol) Thionylchlorid bei RT langsam hinzu und rührte zunächst 10 min bei RT, dann 4.5 h unter Rückfluss. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 40 ml Wasser versetzt, mit 460 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung basisch gestellt und dreimal mit jeweils 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3). Nach Trocknen im Vakuum wurden 5.47 g (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.16 (d, 1H), 6.68-6.56 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.61-3.45 (m, 4H), 2.79-2.67 (m, 4H), 1.69-1.62 (m, 1H), 0.58-0.35 (m, 4H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.43 min, m/z = 252/254 [M+H]+.
Beispiel 6A l-(4-Methylbenzyl)-6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-carbonsäure
Figure imgf000056_0001
Eine Lösung von 2.0 g (14.4 mmol) 6-Oxo-l,6-dihydropyridin-3-carbonsäure und 2.82 g (50.3 mmol) Kaliumhydroxid in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 4 ml Wasser wurde für 5 min zum Sieden erhitzt und dann in der Siedehitze mit 5.32 g (28.7 mmol) 1 -(Brommethyl)-4-methyl- benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend weitere 1.5 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rück- stand in 250 ml Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit jeweils 150 ml tert.- Butylmethylether extrahiert und anschließend mit 20 ml 1 M Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden so 2.66 g eines Rohprodukts (Reinheit 86%) erhalten, von denen 300 mg direkt zur Herstellung der Verbindung in Beispiel 1 (siehe dort) eingesetzt wurden. Die restlichen 2.30 g des Rohprodukts wur- den mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. Aus dieser Reinigung wurden 1.54 g (22%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.87 (br. s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.45 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.74 min, m/z = 244 [M+H]+. Beispiel 7A
N'-Hydroxy-4-[(trifluormethyl)sulfanyl]benzolcarboximidamid
Figure imgf000057_0001
Eine Lösung von 113 g (500 mmol) 4-[(Trifluormethyl)sulfanyl]benzolcarbonitril und 147 ml (1.05 mol) Triethylamin in 1.4 Liter Ethanol wurde mit 73 g (1.05 mol) Hydroxylammoniumchlorid versetzt und anschließend 30 min unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit 1 Liter Wasser versetzt und dreimal mit insgesamt 1.4 Litern Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 1 Liter Cyclohexan aufgenommen, mit 40 ml Diisopropylether versetzt und 20 min bei RT verrührt. Der resultierende Feststoff wurde abgesaugt, und nach Trocknen im Hochvakuum wurde eine erste Portion von 78.6 g der Titelverbindung erhalten. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand anschließend in einem Gemisch aus 100 ml Cyclohexan und 5 ml Ethylacetat 30 min lang in der Siedehitze verrührt. Nach Abkühlen wurde der Feststoff abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Dies ergab eine zweite Portion von 4.2 g der Titelverbindung. Insgesamt wurden so 82.8 g (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.90 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 5.94 (s, 2H). LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.42 min, m/z = 237 [M+H]+. Beispiel 8A
N'-Hydroxy-4-( 1 ,1,1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzolcarboximidamid
HO
N
H2N
F
F Schritt 1: 2-(4-Bromphenyl)- 1,1,1 -trifluorpropan-2-ol
Figure imgf000058_0001
Zunächst wurde eine Suspension von Dichlor(dimethyl)titan in einem Heptan/Dichlormethan- Gemisch wie folgt hergestellt: Man kühlte 100 ml (100 mmol) einer 1 M Lösung von Titantetrachlorid in Dichlormethan auf -30°C, tropfte 100 ml (100 mmol) einer 1 M Lösung von Dimethylzink in Heptan hinzu und rührte 30 min bei -30°C nach. Anschließend wurde diese Suspension auf -40°C abgekühlt und eine Lösung von 10 g (39.5 mmol) l-(4-Bromphenyl)-2,2,2-trifluorethanon in 50 ml Dichlormethan hinzugegeben. Man rührte 5 min bei -40°C nach, ließ dann die Temperatur auf RT kommen und rührte weitere 2 h bei RT. Unter Eiskühlung ließ man langsam 50 ml Wasser hinzutropfen und verdünnte anschließend mit weiteren 300 ml Wasser. Man extrahierte zweimal mit Dichlormethan, wusch die vereinigten Dichlormethan-Phasen einmal mit Wasser, trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclo- hexan/Ethylacetat 85:15). Es wurden 10.5 g (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche laut 'H-NMR noch Reste von Lösungsmittel enthielt.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.52 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 1.76 (s, 3H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 2.27 min, m/z = 268 [M+H]+. Schritt 2: 2-(4-Bromphenyl)- 1,1,1 -trifluorpropan-2-ylmethansulfonat
Figure imgf000058_0002
Man legte 3.12 g (78.05 mmol, 60%>-ig in Mineralöl) Natriumhydrid in 45 ml THF unter Argon vor und tropfte eine Lösung von 10.5 g (39.03 mmol) der in Beispiel 8A / Schritt 1 erhaltenen Verbindung in 20 ml THF bei RT hinzu. Nachdem man 1 h bei RT und 30 min bei 40°C gerührt hatte, wurde eine Lösung von 8.94 g (78.05 mmol) Methansulfonylchlorid in 45 ml THF hinzugetropft und das Reaktionsgemisch weitere 60 min bei 40°C gerührt. Anschließend tropfte man langsam 50 ml Wasser zum Gemisch hinzu, verdünnte mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahierte zweimal mit Ethylacetat. Man trocknete die vereinigten Ethylacetat-Phasen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Der Rückstand wurde in Hexan verrührt und der erhaltene Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 12.4 g (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 2.32 min, m/z = 364 [M+NH4]+.
Schritt 3: 1 -Brom-4-( 1 ,1,1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzol
Figure imgf000059_0001
Man legte 12.4 g (35.72 mmol) der in Beispiel 8A / Schritt 2 erhaltenen Verbindung in 250 ml Di- chlormethan vor und kühlte auf 0°C ab. Dann tropfte man langsam unter Rühren 35.7 ml (71.44 mmol) einer 2 M Lösung von Trimethylaluminium bei 0°C hinzu, ließ das Gemisch anschließend auf RT kommen und rührte weitere 1.5 h bei RT nach. Zu dem Gemisch tropfte man langsam 120 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung und danach 40 ml gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung hinzu. Man filtrierte über Kieselgur und wusch das Kieselgur zweimal mit Dichlormethan nach. Man wusch die vereinigten Dichlormethan-Phasen einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Es wurden 8.69 g (87% d. Th.) der Titelverbindung in 95%)-iger Reinheit erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.49 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 1.55 (s, 6H).
GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 3.48 min, m/z = 266 [M]+.
Schritt 4: 4-( 1 , 1 , 1 -Trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzolcarbonitril
Figure imgf000059_0002
Man legte 3.34 g (12.50 mmol) der in Beispiel 8A / Schritt 3 erhaltenen Verbindung in 2.5 ml entgastem DMF unter Argon vor, gab 881 mg (7.50 mmol) Zinkcyanid sowie 867 mg (0.75 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) hinzu und rührte über Nacht bei 80°C. Nach Abkühlen auf RT verdünnte man das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und filtrierte feste Bestandteile ab. Das Filtrat wurde zweimal mit 2 N wässriger Ammoniak-Lösung und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 85: 15). Es wurden 2.08 g (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 1.60 (s, 6H).
GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 3.83 min, m/z = 213 [M]+.
Schritt 5: N'-Hydroxy-4-( 1 ,1,1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzolcarboximidamid
Figure imgf000060_0001
Ein Gemisch aus 2.40 g (11.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A / Schritt 4, 1.72 g (24.77 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid und 3.45 ml (24.77 mmol) Triethylamin in 60 ml Ethanol wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man versetzte den Rückstand mit Ethylacetat und filtrierte den vorhandenen Feststoff ab. Die Ethylacetat-Lösung wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das erhaltene Öl mit Petrolether verrieben. Nach Absaugen des resultierenden Feststoffs und Trocknen im Hochvakuum wurden 2.65 g (96%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.0 (s, breit, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 4.88 (s, breit, 2H), 1.60 (s, 6H). LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 247 [M+H]+. Beispiel 9A
N-Hydroxy-4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]benzolcarboximidamid
Figure imgf000061_0001
1 -Brom-4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]benzol
Figure imgf000061_0002
Zunächst wurde aktiviertes Zinkbromid auf Montmorillonit wie folgt dargestellt: 7.0 g (31.1 mmol) Zinkbromid wurden in einem 1 Liter-Kolben in 225 ml Methanol vorgelegt und mit 28.2 g Montmorillonit Kl 0 versetzt. Anschließend wurde die Suspension 1 h bei RT gerührt. Dann wurde am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingedampft. Das verbleibende feine Pulver wurde unter schwachem Vakuum (ca. 500 mbar) 1 h lang in einem Sandbad auf 200°C Badtemperatur erhitzt und anschließend unter Argon abkühlen gelassen.
Die Titelverbindung wurde anschließend wie folgt dargestellt: 49.63 g (267 mmol) l-Phenyl-l-(tri- fluormethyl)cyclopropan wurden in 1.25 Liter Pentan vorgelegt und mit dem oben erhaltenen aktivierten Zinkbromid auf Montmorillonit versetzt. Dann wurde das Reaktionsgefäß außen mit Alu- miniumfolie verpackt, um den Lichteinfall zu reduzieren. Es wurden 137 ml (2.67 mol) Brom unter Rühren langsam zugetropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 16 h in der Dunkelheit bei RT gerührt. Dann wurde unter Eiskühlung 1 Liter gesättigte wässrige Natriumsulfit-Lösung hinzugetropft. Die Feststoffe wurden abgesaugt und zweimal mit Pentan nachgewaschen. Nach Phasentrennung wurde das Filtrat noch zweimal mit je 1 Liter Pentan extrahiert. Die vereinigten organi- sehen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer unter nur schwachem Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es wurden 77.18 g (92% Reinheit, 100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.47 (d, 2H), 7.33 (s, 2H), 1.37-1.34 (m, 2H), 1.03-0.98 (m, 2H). GC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 3.43 min, m/z = 264/266 [M]+.
Schritt 2: 4- [ 1 -(Trifluormethyl)cyclopropyl]benzonitril
Figure imgf000062_0001
Eine Lösung von 75.0 g (283 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A / Schritt 1 in einem Gemisch aus 990 ml DMF und 10 ml Wasser wurde durch wiederholtes Anlegen eines schwachen Vakuums und Begasen mit Argon von Sauerstoff befreit. Dann wurde mit 37.87 g (322 mmol) Zinkcyanid und 32.69 g (28.3 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 5 h auf 120°C erhitzt. Nach dem Erkalten auf RT wurde vom Ungelösten abfiltriert und der Rückstand mit wenig DMF nachgewaschen. Das Filtrat wurde anschließend am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Rohprodukt wurde in 1.5 Liter Ethyl- acetat gelöst und zweimal mit je 500 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und einmal mit 500 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Öl wurde mittels Saugfiltration über 175 g Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 40: 1 als Laufmittel gereinigt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 49.7 g (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.65 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.09-1.03 (m, 2H).
GC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 3.79 min, m/z = 211 [M]+. Schritt 3: N'-Hydroxy-4-[l -(trifluormethyl)cyclopropyl]benzolcarboximidamid
Figure imgf000062_0002
Eine Lösung von 20.0 g (94.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A / Schritt 2 in 500 ml Ethanol wurde mit 14.48 g (208 mmol) Hydroxylammoniumchlorid und 29 ml (208 mmol) Triethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde ungefähr die Hälfte des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rest wurde mit 1.5 Liter Wasser versetzt, und die entstandene Suspension wurde 20 min bei RT gerührt. Dann wurde der Feststoff abgesaugt, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Zur weiteren Reinigung wurde mit einem Gemisch aus 120 ml Pentan und 30 ml Dichlormethan verrührt. Nach erneutem Absaugen und Trocknen des Feststoffs wurden 15.79 g (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.68 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 5.83 (s, breit, 2H), 1.36-1.32 (m, 2H), 1.15-1.11 (m, 2H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 0.80 min, m/z = 245 [M+H]+. Beispiel 10A
5- {3-[4-(Trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000063_0001
Zu einer Lösung von 417 mg (3.00 mmol) 6-Oxo-l,6-dihydropyridin-3-carbonsäure (6-Hydroxy- nikotinsäure) in 15 ml DMF wurden 459 mg (3.00 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol-Hydrat (HOBt) und 575 mg (3.00 mmol) l-(3-Dimethylarninopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 660 mg (3.00 mmol) N'-Hydroxy-4-(trifluormethoxy)benzolcarboximidamid hinzugefügt, und das Gemisch wurde zunächst weitere 30 min bei RT und dann 1 h bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch langsam in 100 ml Wasser eingetragen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 680 mg (69%> d. Th., Reinheit 98%>) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.48 (br. s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.21-8.16 (m, 2H), 8.04 (dd, 1H), 7.60 (d, 2H), 6.55 (d, 1H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.95 min, m/z = 324 [M+H]+. Beispiel IIA
5-(3- {4-[(Trifluormethyl)sulfanyl]phenyl}-l,2,4-oxadiazol-5-yl)pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000064_0001
Analog zu dem unter Beispiel 10A beschriebenen Verfahren wurden aus 1.46 g (10.5 mmol) 6-Oxo- l ,6-dihydropyridin-3-carbonsäure und 2.48 g (10.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A 2.12 g (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.49 (br. s, 1 H), 8.39 (d, 1 H), 8.20 (d, 2H), 8.05 (dd, 1H), 7.94 (d, 2H), 6.55 (d, 1H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 340 [M+H]+. Beispiel 12A
5- {3-[4-(l , 1 , 1 -Trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000064_0002
Analog zu dem unter Beispiel 10A beschriebenen Verfahren wurden aus 3.41 g (24.5 mmol) 6-Oxo- l ,6-dihydropyridin-3-carbonsäure und 6.04 g (24.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A 5.23 g (58% d. Th., Reinheit 94%>) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.47 (br. s, 1 H), 8.37 (d, 1 H), 8.08 (d, 2H), 8.04 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 6.55 (d, 2H), 1.61 (s, 6H).
LC/MS (Methode 1 , ESIpos): Rt = 1.26 min, m/z = 350 [M+H]+.
Beispiel 13A
5-(3- {4-[l -(Trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} -l ,2,4-oxadiazol-5-yl)pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000065_0001
Analog zu dem unter Beispiel 10A beschriebenen Verfahren wurden aus 2.0 g (14.4 mmol) 6-Oxo- l,6-dihydropyridin-3-carbonsäure und 3.51 g (14.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A 3.46 g (69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.47 (br. s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.07 (d, 2H), 8.04 (dd, 1H), 7.68 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 1.43-1.39 (m, 2H), 1.23-1.19 (m, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 348 [M+H]+.
Beispiel 14A
6- {3 - [4-(Trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridazin-3 (2H)-on
Figure imgf000065_0002
Zu einer Lösung von 1.50 g (10.7 mmol) 6-Oxo-l,6-dihydropyridazin-3-carbonsäure in 60 ml DMF wurden 3 ml (21.4 mmol) Triethylamin, 1.64 g (10.7 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol-Hydrat (HOBt) und 2.05 g (10.7 mmol) l-(3-Dimethylarninopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 2.75 g (10.7 mmol) N'-Hydroxy-4-(trifluormethoxy)benzolcarboximidamid hinzugefügt, und das Gemisch wurde zunächst 60 min bei RT und dann 1 h bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch langsam in 500 ml Wasser eingetragen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 1.88 g (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.90 (br. s, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.13 (d, 1H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.00 min, m/z = 325 [M+H] Beispiel 15A
6- {3-[4-(l , 1 , 1 -Trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridazin-3(2H)-on
Figure imgf000066_0001
Zu einer Lösung von 1.50 g (10.7 mmol) 6-Oxo-l,6-dihydropyridazin-3-carbonsäure in 60 ml DMF wurden 1.64 g (10.7 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol-Hydrat (HOBt) und 2.05 g (10.7 mmol) 1- (3-Dimethylarmnopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 2.64 g (10.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A hinzugefügt, und das Gemisch wurde zunächst weitere 30 min bei RT und dann 1 h bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch langsam in 500 ml Wasser eingetragen. Der gebildete Niederschlag wurde ab filtriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 2.69 g (71% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.89 (br. s, 1H), 8.11 (m, 3H), 7.79 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 1.62 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 351 [M+H]+. Beispiel 16A
3 - { [tert. -Butyl(diphenyl)silyl] oxy} azetidin
Figure imgf000066_0002
Schritt 1: tert. -Butyl-3 - { [tert. -butyl(diphenyl)silyl] oxy} azetidin- 1 -carboxylat
Figure imgf000067_0001
20.0 g (115 mmol) tert. -Butyl-3-hydroxyazetidin-l-carboxylat und 9.43 g (139 mmol) Imidazol wurden in 200 ml wasserfreiem DMF vorgelegt und bei RT mit 34.91 g (127 mmol) tert. -Butyl- (diphenyl)silylchlorid versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 18 h bei RT gerührt worden war, wurde es in 3.2 Liter Wasser gegossen und anschließend dreimal mit je ca. 1 Liter Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit gesättigter Natriumhydro- gencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit 100 ml Pentan einige Minuten verrührt. Anschließend wurde der Feststoff abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 29.18 g (61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.60 (d, 4H), 7.46-7.37 (m, 6H), 4.53-4.49 (m, 1H), 3.93 (dd, 2H), 3.87 (dd, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.04 (s, 9H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.65 min, m/z = 412 [M+H]+.
Schritt 2: 3 - { [tert. -Butyl(diphenyl)silyl] oxy} azetidin
Figure imgf000067_0002
Eine Lösung von 20.0 g (48.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A / Schritt 1 in 70 ml Dichlor- methan wurde bei RT tropfenweise mit 70 ml Trifluoressigsäure (TFA) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 30 min bei RT gerührt worden war, wurden alle flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit 1 Liter 1 M Natronlauge versetzt, und es wurde dreimal mit je ca. 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 14.85 g (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.61 (d, 4H), 7.45-7.36 (m, 6H), 4.64-4.58 (m, 1H), 3.68 (dd, 2H), 3.53 (dd, 2H), 2.19 (breit, 1H), 1.03 (s, 9H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.90 min, m/z = 312 [M+H]+. Beispiel 17A
1 -(3 -Brombenzyl)-5- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridin-2( lH)-on
Figure imgf000068_0001
Zu einem Gemisch von 500 mg (1.55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A in 10 ml DMF unter Argon wurden unter Eiskühlung 80 mg (2.01 mmol, 60%-ig in Mineralöl) Natriumhydrid gegeben. Nach 15 min Rühren bei RT wurden 503 mg (2.01 mmol) 3-Brombenzylbromid hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei RT nachgerührt. Anschließend wurden langsam jeweils 70 ml Wasser und Ethylacetat hinzugegeben und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit 70 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 15 ml Cyclohexan/Ethylacetat 4: 1 verrührt. Der verbleibende Feststoff wurde ab filtriert und mit 4 ml Cyclohexan/Ethylacetat 4: 1 gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden als erste Charge 520 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die beim Abfiltrieren erhaltene Mutterlauge wurde eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt (Biotage, Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/ Ethylacetat 4: 1). Nach Trocknen im Hochvakuum wurden so weitere 144 mg (19%> d. Th.) der Titel- Verbindung gewonnen. Insgesamt wurden somit 664 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.35 (d, 1 H), 8.16 (d, 2H), 8.03 (dd, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.49 (d, 1H), 7.36-7.27 (m, 4H), 6.76 (d, 1H), 5.21 (s, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 492 [M+H] Beispiel 18A l-(3-Brombenzyl)-5-(3- {4-[(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl}-l,2,4-oxadiazol-5-yl)pyridin-2(lH^
Figure imgf000069_0001
Unter Argon bei einer Temperatur von 0°C wurde eine Suspension von 1.0 g (2.95 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA in 20 ml wasserfreiem DMF mit 153 mg (3.83 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) versetzt. Nach 15 min wurden 958 mg (3.83 mmol) 3-Brom- benzylbromid hinzugefügt und die Kühlung entfernt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei RT gerührt worden war, wurden vorsichtig 200 ml Wasser zugefügt, und es wurde viermal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der verbliebene Rückstand wurde über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1 als Laufmittel chromatographiert. Es wurden 1.20 g (80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.09 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.09 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.27 (s, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.41 min, m/z = 508/510 [M+H]+.
Beispiel 19A
1 -(3-Brombenzyl)-5- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} - pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000069_0002
Analog zu dem unter Beispiel 17A beschriebenen Verfahren wurden aus 540 mg (1.55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A und 503 mg (2.01 mmol) 3-Brombenzylbromid insgesamt 649 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die chromatographische Reinigung der eingedampften Mutterlauge erfolgte hier mit Cyclohexan/Ethylacetat 7:3 als Laufmittel.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.07 (d, 1H), 8.10-8.06 (m, 3H), 7.78 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 1.61 (s, 6H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.39 min, m/z = 518 [M+H]+.
Beispiel 20A
1 -(3-Brombenzyl)-5-(3- {4-[l -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} -1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)pyridin- 2(lH)-on
Figure imgf000070_0001
Unter Argon bei einer Temperatur von 0°C wurde eine Suspension von 1.0 g (2.88 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A in 20 ml wasserfreiem DMF mit 150 mg (3.74 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl) versetzt. Nach 15 min wurden 936 mg (3.74 mmol) 3-Brom- benzylbromid hinzugefügt und die Kühlung entfernt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei RT gerührt worden war, wurden vorsichtig 200 ml Wasser zugefügt, und es wurde viermal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der verbliebene Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat (2: 1) bei RT verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit einer kleiner Menge des gleichen Lösungsmittelgemischs gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. So wurde eine erste Fraktion von 695 mg der Titelverbindung erhalten. Die eingedampfte Mutterlauge wurde über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1 als Laufmittel chromatographiert. Auf diese Weise wurde eine zweite Charge von 544 mg der Titelverbindung gewonnen. Insgesamt betrug die Ausbeute somit 1.24 g (83% d. Th.).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.07 (d, 1H), 8.08 (d + dd, zus. 4H), 7.69 (d, 2H), 7.63 (s 1H), 7.52 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.23 1.19 (m, 2H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 2.86 min, m/z = 516/518 [M+H]+. Beispiel 21A
3 - { [2-Oxo-5- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridin- 1 (2H)-yl]methyl} - benzoesäure
Figure imgf000071_0001
Zu einem Gemisch von 1.25 g (2.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 in 60 ml Methanol wurden 15.4 ml (15.4 mmol) 1 M Natronlauge gegeben, und das Gemisch wurde 30 min unter Rück- fluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit 23 ml 1 M Salzsäure versetzt. Nach 15 min Rühren bei RT wurde der entstandene Feststoff ab filtriert und zweimal mit jeweils 10 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 1.14 g (94% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.07 (br. s, 1 H), 9.12 (d, 1 H), 8.19 (d, 2H), 8.08 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.50 (t, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.35 (s, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 458 [M+H]+.
Beispiel 22A 3 - { [2-0x0-5- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridin- 1 (2H)-yl]methyl} - benzoylchlorid
Figure imgf000071_0002
Zu einem Gemisch von 572 mg (1.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 A in 20 ml Dichlor- methan wurden bei RT 0.55 ml (6.25 mmol) Oxalylchlorid und einige Tropfen DMF gegeben. Nach 2 h Rühren bei RT wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde direkt für weitere Umsetzungen verwendet. Beispiel 23A
3 - { [2-Oxo-5- {3 - [4-( 1 , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridin- 1 (2H)- yl]methyl} benzoesäure
Figure imgf000072_0001
Analog zu dem unter Beispiel 21 A beschriebenen Verfahren wurden aus 869 mg (1.75 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19 843 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): ca. 13.0 (sehr breit, IH), 9.10 (d, IH), 8.08 (d, 3H), 7.96 (s, I H), 7.87 (d, IH), 7.77 (d, 2H), 7.61 (d, I H), 7.47 (t, IH), 6.66 (d, I H), 5.34 (s, 2H), 1.61 (s, 6H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 484 [M+H]+.
Beispiel 24A
3 - { [2-Oxo-5- {3 - [4-( 1 , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridin- 1 (2H)- yljmethyl} benzoylchlorid
Figure imgf000072_0002
Analog zu dem unter Beispiel 22A beschriebenen Verfahren wurde aus 367 mg (0.760 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A die Titelverbindung als Rohprodukt hergestellt, das direkt für weitere Umsetzungen verwendet wurde.
Beispiel 25A
5- {3 - [4-(Trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - 1 - [3 -( 1 - { [(triisopropylsilyl)oxy]methyl} - cyclopropyl)benzyl]pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000073_0001
Zu einem Gemisch von 300 mg (0.928 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A in 4 ml DMF unter Argon wurden unter Eiskühlung 48 mg (1.21 mmol, 60%-ig in Mineralöl) Natriumhydrid gegeben. Nach 15 min Rühren bei RT wurden 421 mg (1.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A hinzu- gefügt, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT nachgerührt. Anschließend wurden langsam jeweils 30 ml Wasser und Ethylacetat zugesetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit je 30 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 50 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Biotage, Kieselgel, Lauf- mittel Cyclohexan/Ethylacetat 9: 1). Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 366 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.32 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.01 (dd, 1H), 7.39-7.27 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 0.96-0.93 (m, 21H), 0.92-0.88 (m, 2H), 0.79- 0.75 (m, 2H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.87 min, m/z = 640 [M+H]+. Beispiel 26A
5- {3-[4-(l , l , l -Trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - 1 - [3 -( 1 - { [(triisopropyl- silyl)oxy]methyl}cyclopropyl)benzyl]pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000073_0002
Analog zu dem unter Beispiel 25A beschriebenen Verfahren wurden aus 162 mg (0.463 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A und 210 mg (0.509 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A 191 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 8.33 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.02 (dd, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.39- 7.33 (m, 2H), 7.31 -7.27 (m, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 5.22 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 1 .62 (s, 6H), 1.02-0.92 (m, 21H), 0.92-0.88 (m, 2H), 0.79-0.75 (m, 2H).
LC/MS (Methode 8, ESIpos): Rt = 6.93 min, m/z = 666 [M+H]+. Beispiel 27A
1 - [(2-Chlorpyridin-4-yl)methyl] -5- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridin- 2(lH)-on
Figure imgf000074_0001
Zu einer Suspension von 78 mg (1.95 mmol, 60%-ig in Mineralöl) Natriumhydrid in 9 ml DMF unter Argon wurden unter Eiskühlung 485 mg (1.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A gegeben. Nach 15 min Rühren wurden 432 mg (1.95 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A hinzugefügt, und das Gemisch wurde 16 h bei RT nachgerührt. Anschließend wurden langsam 100 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde zweimal mit jeweils 70 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 100 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung ge- waschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml Cyclohexan/Ethylacetat 7:3 verrührt. Der entstandene Niederschlag wurde mit 4 ml Cyclohexan/ Ethylacetat 4: 1 gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 342 mg (51 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.08 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.20 (d, 2H), 8.12 (dd, 1 H), 7.61 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.32 (s, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 449 [M+H]+.
Beispiel 28A
1 - [(2-Chlorpyridin-4-yl)methyl] -5-(3 - {4- [(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)- pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000075_0001
Analog zu dem unter Beispiel 20A beschriebenen Verfahren wurden aus 1.0 g (2.95 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 1 A und 849 mg der Verbindung aus Beispiel 4A insgesamt 874 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das zunächst erhaltene Rohprodukt wurde hier mit reinem Ethylacetat verrührt, woraus eine erste Fraktion der Titelverbindung von 647 mg resultierte. Eine zweite Fraktion von 227 mg wurde - wie unter Beispiel 20A beschrieben - durch Chromatographie der eingedampften Mutterlauge erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.09 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.32 (s, 2H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.24 min, m/z = 465/467 [M+H]+.
Beispiel 29A
1 -[(2-Chlorpyridin-4-yl)methyl]-5- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxa- diazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000075_0002
Zu einer Suspension von 80 mg (2.01 mmol, 60%-ig in Mineralöl) Natriumhydrid in 10 ml DMF unter Argon wurden unter Eiskühlung 540 mg (1.55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A gegeben. Nach 15 min Rühren bei RT wurden 446 mg (2.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A hinzugefügt, und das Gemisch wurde 30 min bei RT nachgerührt. Anschließend wurden langsam jeweils 70 ml Wasser und Ethylacetat zugesetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde noch einmal mit 70 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Biotage, Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 4: 1). Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 434 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 9.07 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.13 (dd, 1 H), 8.09 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 1.61 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 475 [M+H]+.
Beispiel 30A 1 - [(2-Chlorpyridin-4-yl)methyl] -5-(3 - {4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol- 5-yl)pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000076_0001
Analog zu dem unter Beispiel 20A beschriebenen Verfahren wurden aus 1.0 g (2.88 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A und 830 mg der Verbindung aus Beispiel 4A 1.0 g (74% d. Th.) der Titel- Verbindung erhalten. Das zunächst erhaltene Rohprodukt wurde hier nach der wässrigen Aufarbeitung zunächst durch MPLC (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1) gereinigt, gefolgt von einer zweiten Reinigungsstufe mittels präparativer HPLC (Methode 16).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.07 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.12 (dd, 1 H), 8.08 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.23-1.19 (m, 2H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 473/475 [M+H]+. Beispiel 31A l - {[2-(Piperazin-l -yl)pyridin-4-yl]methyl} -5- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} - pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000076_0002
Ein Gemisch von 168 mg (0.375 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A und 646 mg (7.50 mmol) Piperazin in 9 ml Ethanol wurde für 75 min in einem Mikrowellenofen bei 180°C gerührt (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Nach Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit jeweils 50 ml Wasser und Ethylacetat versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase dreimal mit jeweils 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrock- net, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 172 mg (69% d. Th., Reinheit 75%>) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.81 min, m/z = 499 [M+H]+. Beispiel 32A
1 - { [2-(Piperazin- 1 -yl)pyridin-4-yl]methyl} -5-(3 - {4- [(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl} -1 ,2,4- diazol-5-yl)pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000077_0001
Eine Lösung von 800 mg (1.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A und 2.96 g (34.4 mmol) Piperazin in 17 ml Ethanol wurde in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) für 75 min auf 180°C erhitzt. Anschließend wurden am Rotations- Verdampfer alle flüchtigen Bestandteile weitestgehend entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit ca. 100 ml Wasser versetzt und zweimal mit je ca. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 16) gereinigt. Nach Eindampfen und Trock- nen der Produktfraktionen wurden 378 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.00 (d, 1 H), 8.20 (d, 2H), 8.10 (dd, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.95 (d, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.38-3.34 (m, 4H, teilweise überlagert vom Wasser-Signal), 2.77-2.74 (m, 4H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.90 min, m/z = 515 [M+H]+. Beispiel 33A
1 - { [2-(Piperazin- 1 -yl)pyridin-4-yl]methyl} -5 - {3 - [4-( 1 , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] - l ,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000078_0001
Analog zu dem unter Beispiel 31A beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (0.632 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A und 1.09 g (12.6 mmol) Piperazin 282 mg (70% d. Th., Reinheit 82%) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.34 (d, IH), 8.17 (d, IH), 8.11-8.04 (m, 3H), 7.63 (d, 2H), 6.77 (d, IH), 6.58 (s, IH), 6.52 (d, IH), 5.14 (s, 2H), 3.53-3.49 (m, 4H), 2.99-2.95 (m, 4H), 1.62 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.95 min, m/z = 525 [M+H]+. Beispiel 34A 1 - { [2-(Piperazin- 1 -yl)pyridin-4-yl]methyl} -5-(3- {4-[l -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} -1,2,4- oxadiazol-5-yl)pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000078_0002
Analog zu dem unter Beispiel 32A beschriebenen Verfahren wurden aus 800 mg (1.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A und 2.91 g (33.8 mmol) Piperazin 856 mg (94% d. Th., 97% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Auf eine chromatographische Aufreinigung konnte in diesem Fall verzichtet werden.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.98 (d, IH), 8.09 (dd, IH), 8.08 (d, 2H), 8.04 (d, IH), 7.68 (d, 2H), 6.74 (s, IH), 6.66 (d, IH), 6.46 (d, IH), 5.19 (s, 2H), 3.38-3.36 (m, 4H), 2.77-2.74 (m, 4H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.22-1.19 (m, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 523 [M+H]+. Beispiel 35A
2-(3 -Brombenzyl)-6- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridazin-3 (2H)-on
Figure imgf000079_0001
Zu einem Gemisch von 1.05 g (3.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A in 20 ml DMF unter Argon wurden unter Eiskühlung 156 mg (3.89 mmol, 60%-ig in Mineralöl) Natriumhydrid gegeben. Nach 15 min Rühren bei RT wurden 972 mg (3.89 mmol) 3-Brombenzylbromid hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde 60 min bei RT nachgerührt. Anschließend wurden langsam jeweils 200 ml Wasser und Ethylacetat hinzugesetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 200 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Interchim, Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 4: 1). Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 1.18 g (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.21 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.43 (s, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.37 min, m/z = 493 [M+H]+.
MS (DCI, NH3): m/z = 510 [M+NH4]+.
Beispiel 36A
3 - { [6-Oxo-3 - {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridazin- 1 (6H)-yl]methyl} - benzoesäure
Figure imgf000079_0002
Zu einem Gemisch von 1.27 g (1.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 68 in 60 ml Methanol wurden 16 ml (15.6 mmol) 1 M Natronlauge gegeben. Das Gemisch wurde 30 min unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit 23 ml 1 M Salzsäure versetzt. Nach 15 min Rühren bei RT wurde der entstandene Feststoff ab filtriert und zweimal mit jeweils 10 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 831 mg (51% d. Th., Reinheit 75%) der Titelverbindung erhalten. Dieses Material wurde ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen eingesetzt. Ein Aliquot von 80 mg wurde mittels präparativer HPLC (Methode 14) unter Erhalt von 38 mg an sauberer Titelverbindung aufgereinigt.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.1 (br. s, 1 H), 8.22 (d, 2H), 8.16 (d, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.89 (d, 1H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.51 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 5.49 (s, 2H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 459 [M+H]+.
Beispiel 37A
3 - { [6-Oxo-3 - {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridazin- 1 (6H)-yl]methyl} - benzoylchlorid
Figure imgf000080_0001
Zu einem Gemisch von 750 mg (1.23 mmol, Reinheit 75%) der Verbindung aus Beispiel 36A in 20 ml Dichlormethan wurden bei RT 0.54 ml (6.14 mmol) Oxalylchlorid und ein Tropfen DMF gegeben. Nach 2 h Rühren bei RT wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde direkt für weitere Umsetzungen verwendet.
Beispiel 38A 3 - { [6-0x0-3 - {3 - [4-( 1 , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridazin- 1 (6H)-yl]methyl} benzoesäure
Figure imgf000080_0002
Zu einem Gemisch von 1.61 g (3.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 69 in 75 ml Methanol wurden 19 ml (18.8 mmol) 1 M Natronlauge gegeben. Das Gemisch wurde 30 min unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit 15 ml Wasser sowie 15 ml 1 M Salzsäure versetzt. Nach 15 min Rühren bei RT wurde der entstandene Feststoff abfiltriert und zweimal mit jeweils 4 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 1.45 g (73% d. Th., Reinheit 79%) der Titelverbindung erhalten. Dieses Material wurde ohne weitere Aufreinigung für Folgereaktionen eingesetzt. Ein Aliquot von 80 mg wurde mittels präparativer HPLC (Methode 14) unter Erhalt von 40 mg an sauberer Titelverbindung aufgereinigt. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.08 (br. s, 1 H), 8.16 (d, 1H), 8.1 1 (d, 2H), 7.96 (s, 1 H), 7.89 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 1.61 (s, 6H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 485 [M+H]+.
Beispiel 39A
3 - { [6-Oxo-3 - {3 - [4-( 1 , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridazin- l (6H)-yl]methyl}benzoylchlorid
Figure imgf000081_0001
Zu einem Gemisch von 1.25 g (2.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A in 30 ml Dichlor- methan wurden bei RT 0.9 ml (10.1 mmol) Oxalylchlorid und einige Tropfen DMF gegeben. Nach 2 h Rühren bei RT wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde direkt für weitere Umsetzungen verwendet.
Beispiel 40A
6- {3 - [4-(Trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} -2- [3 -( 1 - { [(triisopropylsilyl)oxy]methyl} - cyclopropyl)benzyl]pyridazin-3(2H)-on
Figure imgf000082_0001
Analog zu dem unter Beispiel 25 A beschriebenen Verfahren wurden aus 139 mg (0.430 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A und 195 mg (0.473 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A 161 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 4H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.02-0.92 (m, 21H), 0.92-0.89 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 2.00 min, m/z = 641 [M+H]+. Beispiel 41A 6- {3-[4-(l , 1 , 1 -Trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} -2-[3-(l - {[(triisopropyl- silyl)oxy]methyl} cyclopropyl)benzyl]pyridazin-3 (2H)-on
Figure imgf000082_0002
Analog zu dem unter Beispiel 25A beschriebenen Verfahren wurden aus 151 mg (0.430 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A und 195 mg (0.473 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A 178 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.14 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.37- 7.30 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.02-0.92 (m, 21H), 0.92-0.89 (m, 2H), 0.78-0.74 (m, 2H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 3.80 min, m/z = 667 [M+H]+. Beispiel 42A
2- [(2-Chlorpyridin-4-yl)methyl] -6- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridazin- 3(2H)-on
Figure imgf000083_0001
Analog zu dem unter Beispiel 29A beschriebenen Verfahren wurden aus 324 mg (1.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A und 288 mg (1.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A 292 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit im Alkylierungsteilschritt betrug hier 2 h (statt 30 min), und die chromatographische Reinigung des Rohprodukts erfolgte mit Cyclo- hexan/Ethylacetat 7:3 als Laufmittel. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.39 (d, 1H), 8.23-8.19 (m, 2H), 8.1 1 (d, 1H), 7.41 -7.35 (m, 3H), 7.32 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.44 (s, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 450 [M+H]+.
Beispiel 43A
2- [(2-Chlorpyridin-4-yl)methyl] -6- {3 - [4-( 1 , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] -1 ,2,4- diazol-5-yl} pyridazin-3 (2H)-on
Figure imgf000083_0002
Analog zu dem unter Beispiel 29A beschriebenen Verfahren wurden aus 350 mg (1.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A und 288 mg (1.30 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A 268 mg (54% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten. Zur chromatographischen Reinigung des Rohprodukts wurde hier Cyclohexan/Ethylacetat 7:3 als Laufmittel verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.39 (d, 1H), 8.16-8.10 (m, 3H), 7.66 (d, 2H), 7.40 (s, 1 H), 7.32 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.23 min, m z = 476 [M+H]+.
Ausführungsbeispiele :
Beispiel 1 l-(4-Methylbenzyl)-5- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridin-2(lH)
Figure imgf000085_0001
Zu einer Suspension von 300 mg (1.06 mmol, Reinheit 86%) der Verbindung aus Beispiel 6A (Rohprodukt) in 12 ml DMF wurden 162 mg (1.06 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotriazol-Hydrat (HOBt) und 203 mg (1.06 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) gegeben, und das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 233 mg (1.06 mmol) N'-Hydroxy-4-(trifluormethoxy)benzolcarboximidamid hinzugefügt, und das Gemisch wurde zunächst 1 h bei RT und dann 2 h bei 150°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurden 30 ml Eiswasser zugesetzt, und der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Es wurden 180 mg (36% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.98 (d, 1H), 8.18 (d, 2H), 8.04 (dd, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.33 min, m/z = 428 [M+H]+.
Beispiel 2
1 -(4-Methylbenzyl)-5- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} - pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000085_0002
Zu einer Suspension von 200 mg (0.707 mmol, Reinheit 86%) der Verbindung aus Beispiel 6A (Rohprodukt) in 12 ml DMF unter Argon wurden 108 mg (0.707 mmol) 1-Hydroxy-lH-benzotri- azol-Hydrat (HOBt) und 136 mg (0.707 mmol) l -(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid- Hydrochlorid (EDC) gegeben, und das Gemisch wurde 30 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 174 mg (0.707 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A hinzugefügt, und das Gemisch wurde zunächst 30 min bei RT und dann 1 h bei 150°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit 50 ml Wasser versetzt und das Gemisch zweimal mit jeweils 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclo- hexan/Ethylacetat 7:3). Es wurden 222 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.33 (d, 1 H), 8.08 (d, 2H), 8.01 (dd, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.73 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.62 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.38 min, m/z = 454 [M+H]+.
Beispiel 3 l -(4-Chlorbenzyl)-5- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000086_0001
Zu einem Gemisch von 129 mg (0.400 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A in 2.5 ml DMF unter Argon wurden unter Eiskühlung 21 mg (0.520 mmol, 60%-ig in Mineralöl) Natriumhydrid gegeben. Nach 15 min Rühren bei RT wurden 90 mg (0.440 mmol) 4-Chlorbenzylbromid hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurden langsam jeweils 30 ml Wasser und Ethylacetat hinzugegeben und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit 30 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 50 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Biotage, Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 7:3). Es wurden 139 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.35 (d, 1 H), 8.15 (d, 2H), 8.02 (dd, 1H), 7.39-7.31 (m, 6H), 6.75 (d, 1H), 5.21 (s, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.33 min, m/z = 448/450 [M+H] Beispiel 4
Figure imgf000087_0001
Analog zu dem unter Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 125 mg (0.400 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A und 90 mg (0.440 mmol) 4-Chlorbenzylbromid 125 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.35 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 8.03 (dd, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.38- 7.31 (m, 4H), 6.74 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 1.62 (s, 6H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.38 min, m/z = 474/476 [M+H]+.
Beispiel 5 l -(4-Nitrobenzyl)-5- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000087_0002
Analog zu dem unter Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 323 mg (1.00 mmol) der Ver- bindung aus Beispiel 10A und 238 mg (1.10 mmol) 4-Nitrobenzylbromid 270 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.40 (d, 1 H), 8.25 (d, 2H), 8.15 (d, 2H), 8.07 (dd, 1 H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 5.33 (s, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 459 [M+H]+. Beispiel 6
1 -(4-Nitrobenzyl)-5- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridin- 2(lH)-on
Figure imgf000088_0001
Analog zu dem unter Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 349 mg (1.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A und 238 mg (1.10 mmol) 4-Nitrobenzylbromid 361 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.40 (d, 1 H), 8.25 (d, 2H), 8.08 (m, 3H), 7.63 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.30 min, m/z = 485 [M+H]+.
Beispiel 7 l -(4-Arninobenzyl)-5- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000088_0002
Zu 247 mg (0.539 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5 in 10.5 ml Ethanol wurden 124 mg (1.08 mmol) Indium-Schrot und 1.3 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluss gerührt. Danach wurden weitere 0.6 ml der gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben, und das Gemisch wurde erneut 5 h unter Rückfluss gerührt. Es wurden weitere 0.8 ml der gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung sowie eine Spatelspitze Indium- Schrot hinzugefügt und das Gemisch nochmals 10 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit jeweils 100 ml Ethylacetat und Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit jeweils 80 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Trifluoressigsäure, DMSO und Methanol gelöst, erneut filtriert und sodann mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden am Rotationsverdampfer bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt und mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung auf pH 8 gestellt. Der gebildete Niederschlag wurde ab filtriert, mit wenig Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1 12 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.31 (d, 1 H), 8.15 (d, 2H), 7.99 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.74-6.66 (m, 3H), 5.1 1 (s, 2H), 3.76 (br. s, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.05 min, m/z = 429 [M+H]+.
Beispiel 8 1 -(4-Aminobenzyl)-5- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} - pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000089_0001
Zu 333 mg (0.687 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 in 13.5 ml Ethanol wurden 158 mg (1.37 mmol) Indium-Schrot und 1.6 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluss gerührt. Danach, und ebenfalls eine Stunde später, wurden jeweils weitere 0.8 ml der gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde anschließend erneut 5 h unter Rückfluss gerührt. Dann wurden weitere 0.8 ml der gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung sowie eine Spatelspitze Indium-Schrot hinzugefügt und das Gemisch nochmals 10 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit jeweils 100 ml Ethylacetat und Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die weitere Aufarbeitung erfolgte analog zu dem unter Beispiel 7 beschriebenen Verfahren. Es wurden so 125 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.32 (d, 1 H), 8.08 (d, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.73-6.65 (m, 3H), 5.1 1 (s, 2H), 3.76 (br. s, 2H), 1.62 (s, 6H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.1 1 min, m/z = 455 [M+H] Beispiel 9
1 -(3 - { [2-Oxo-5- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridin- 1 (2H)-yl]methyl} - phenyl)piperidin-4-carbonitril
Figure imgf000090_0001
Ein Gemisch von 150 mg (0.305 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A, 57 mg (0.518 mmol) 4-Cyanopiperidin, 19 mg (0.020 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 29 mg (0.061 mmol) 2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (X-Phos) und 248 mg (0.762 mmol) Cäsium- carbonat in 2.4 ml DMF wurde 1 h unter Argon bei 120°C in einem Mikrowellenofen gerührt (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit jeweils 50 ml Wasser und Ethylacetat versetzt, in einen Scheidetrichter überführt und ausgeschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 15) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8 gestellt. Nach zweimaliger Extraktion mit jeweils 50 ml Ethylacetat wurden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde erneut mittels präparativer HPLC (Methode 1 1) gereinigt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 15 mg (9% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.34 (d, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.02 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.1 1 -1.93 (m, 4H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 522 [M+H]+.
Beispiel 10 1 -(3 - { [2-Oxo-5-(3 - {4- [(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)pyridin- 1 (2H)-yl] - methyl}phenyl)piperidin-4-carbonitril
Figure imgf000091_0001
Ein Gemisch von 150 mg (0.295 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A, 49 mg (0.443 mmol) 4-Cyanopiperidin, 18 mg (0.020 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 28 mg (0.060 mmol) 2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (X-Phos) und 57 mg (0.590 mmol) Natrium- tert. -butylat in 3 ml Toluol wurde 2 h unter Argon bei 80°C in einem Mikrowellenofen gerührt (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit ca. 50 ml Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit jeweils ca. 50 ml Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 16) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden zur Trockene eingedampft. Es wurden 21 mg (13% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.96 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 8.06 (dd, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.38-3.31 (m, 2H, teilweise überdeckt vom Wasser-Signal), 3.08-3.01 (m, 3H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 2H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.35 min, m/z = 538 [M+H]+.
Beispiel 11
1 -(3- {[2-Oxo-5- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridin- 1 (2H)-yl]methyl} phenyl)piperidin-4-carbonitril
Figure imgf000091_0002
Analog zu dem unter Beispiel 9 beschriebenen Verfahren wurden aus 130 mg (0.251 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A und 47 mg (0.426 mmol) 4-Cyanopiperidin 28 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 8.34 (d, IH), 8.08 (d, 2H), 8.03 (dd, IH), 7.63 (d, 2H), 7.30- 7.27 (m, IH), 6.96 (s, IH), 6.90 (dd, IH), 6.86 (d, IH), 6.74 (d, IH), 5.19 (s, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, IH), 2.1 1 -1.93 (m, 4H), 1.61 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.32 min, m/z = 548 [M+H]+. Beispiel 12
1 -(3 - { [2-Oxo-5-(3 - {4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)pyridin- 1 (2H)-yl]methyl} phenyl)piperidin-4-carbonitril
Figure imgf000092_0001
Analog zu dem unter Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurden aus 150 mg (0.291 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A und 48 mg (0.436 mmol) 4-Cyanopiperidin 33 mg (21% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde in diesem Fall vor dem wässrigen Aufarbeiten nicht mit Ethylacetat, sondern mit Dichlormethan verdünnt.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.33 (d, I H), 8.07 (d, 2H), 8.02 (dd, IH), 7.59 (d, 2H), 7.28 (t, IH, teilweise überdeckt vom CHC13-Signal), 6.96 (s, I H), 6.90 (d, I H), 6.86 (d, I H), 6.74 (d, IH), 5.19 (s, 2H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.83-2.77 (m, IH), 2.10-1.95 (m, 4H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.10-1.06 (m, 2H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.33 min, m/z = 546 [M+H]+.
Beispiel 13
1 - [3 -(3 -Hydroxyazetidin- 1 -yl)benzyl] -5- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000092_0002
Ein Gemisch von 492 mg (1.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A, 530 mg (1.70 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A, 61 mg (0.067 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 95 mg (0.200 mmol) 2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (X-Phos) und 240 mg (2.50 mmol) Natrium-feri. -butylat in 8 ml DMF wurde unter Argon in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) 1 h bei 120°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit jeweils 100 ml Wasser und Ethylacetat versetzt, in einen Scheidetrichter überführt und ausgeschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit je 70 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 100 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 24 ml THF gelöst und mit 2.4 ml einer 1 M Lösung von Tetra-n-butyl- ammoniumfluorid in THF versetzt. Nach 5 h Rühren bei RT wurde das Gemisch mit jeweils 100 ml Wasser und Ethylacetat versetzt, in einem Scheidetrichter überführt und ausgeschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde zunächst in Dichlormethan verrührt, dann mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1) aufgereinigt und schließlich mittels präparativer HPLC (Methode 18) nachgereinigt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 12 mg (2.5% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.32 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.00 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.25- 7.19 (m, 1H), 6.76-6.69 (m, 2H), 6.46-6.43 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.76 (br. s, 1H), 4.21 -4.15 (m, 2H), 3.70 (dd, 2H), 2.26 (br. s, 1H).
LC/MS (Methode 1 , ESIpos): Rt = 1.35 min, m/z = 485 [M+H]+. Beispiel 14
1 - [3 -(3 -Hydroxyazetidin- 1 -yl)benzyl] -5-(3 - {4- [(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol- 5-yl)pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000093_0001
Ein Gemisch von 200 mg (0.393 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A, 184 mg (0.590 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A, 24 mg (0.026 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 38 mg (0.079 mmol) 2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (X-Phos) und 76 mg (0.787 mmol) Natrium-feri. -butylat in 4 ml Toluol wurde 3 h unter Argon bei 80°C in einem Mikro- wellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit ca. 50 ml Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit jeweils ca. 50 ml Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in 5 ml THF gelöst und mit 393 μΐ (0.393 mmol) einer 1 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF versetzt. Nach 2 h Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit ca. 5 ml Methanol verdünnt und komplett mittels präparativer HPLC (Methode 16) in seine Komponenten aufgetrennt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus 6 ml Pentan und 2 ml Diisopropylether über Nacht bei RT verrührt. Der Feststoff wurde danach abgesaugt und mit wenig Pentan gewaschen. Zur Überführung in die salzfreie Form (freie Base) wurde der Feststoff in ca. 5 ml Methanol gelöst und über eine Hydro- gencarbonat-Kartusche gegeben (Fa. Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol). Nach Eindampfen und Trocknen im Hochvakuum wurden 22 mg (1 1% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.32 (d, 1 H), 8.15 (d, 2H), 8.01 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.23 (dd, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.45 (d + s, zus. 2H), 5.17 (s, 2H), 4.80-4.73 (m, 1 H), 4.19 (dd, 2H), 3.69 (dd, 2H), 2.21 -2.18 (m, 1H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 501 [M+H]+.
Beispiel 15
1 - [3 -(3 -Hydroxyazetidin- 1 -yl)benzyl] -5- {3 - [4-( 1 , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] -1 ,2,4- oxadiazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000094_0001
Analog zu dem unter Beispiel 13 beschriebenen Verfahren wurden aus 130 mg (0.251 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A und 133 mg (0.426 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A 7 mg (5% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit der zweiten Teilreaktion (Silylether-Spaltung mit TBAF) betrug hier 2 h (anstatt 5 h). Auf das initiale Verrühren des isolierten Rohprodukts mit Dichlormethan wurde verzichtet, und zur abschließenden Reinigung mittels präparativer HPLC wurde Methode 11 verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.32 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.01 (dd, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.25- 7.18 (m, 1H), 6.78-6.66 (m, 2H), 6.48-6.40 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.80-4.69 (m, 1H), 4.18 (t, 2H), 3.69 (dd, 2H), 2.29 (br. s, 1H), 1.62 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 511 [M+H]+.
Beispiel 16
1 - [3 -(3 -Hydroxyazetidin- 1 -yl)benzyl] -5-(3 - {4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxa- diazol-5-yl)pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000095_0001
Analog zu dem unter Beispiel 14 beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.387 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A und 181 mg (0.581 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A 20 mg (10% d. Th., 97%o Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Nach der präparativen HPLC-Reinigung wurde hier nicht mit Pentan/Diisopropylether verrührt, sondern es schloss sich eine zweite Aufreini- gung mittels präparativer HPLC an (Methode 12).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.31 (d, 1H), 8.07 (d, 2H), 8.01 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.22 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.44 (d + s, zus. 2H), 5.16 (s, 2H), 4.80-4.72 (m, 1H), 4.18 (dd, 2H), 3.69 (dd, 2H), 2.06-2.02 (m, 1H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.09-1.06 (m, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 509 [M+H]+. Beispiel 17 tert. -Butyl-4-(3- {[2-0X0-5- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} - Pyridin- 1 (2H)-yl]methyl} phenyl)piperazin- 1 -carboxylat
Figure imgf000096_0001
H3C CH3
Zu einem Gemisch von 130 mg (0.251 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A in 5.5 ml Toluol unter Argon wurden 93 mg (0.502 mmol) feri. -Butylpiperazin-l -carboxylat, 1 1 mg (0.050 mmol) Palladium(II)acetat, 15 mg (0.050 mmol) 2-(Di-teri. -butylphosphino)biphenyl und 204 mg (0.627 mmol) Cäsiumcarbonat gegeben. Das Gemisch wurde 23 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Biotage, Kieselgel, Laufmittel Cyclo- hexan/Ethylacetat 7:3). Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 9 mg (6% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.34 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.02 (dd, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.59-3.55 (m, 4H), 3.17-3.12 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.48 (s, 9H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.46 min, m/z = 624 [M+H]+.
Beispiel 18 Methyl-3 - { [2-oxo-5- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridin- 1 (2H)-yl]methyl} - benzoat
Figure imgf000096_0002
Zu einem Gemisch von 1.05 g (3.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A in 20 ml DMF unter Argon wurden unter Eiskühlung 169 mg (4.22 mmol, 60%-ig in Mineralöl) Natriumhydrid gegeben. Nach 15 min Rühren bei RT wurden 819 mg (3.57 mmol) Methyl-3 -(brommethyl)benzoat hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurden langsam jeweils 200 ml Wasser und Ethylacetat zugesetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit je 150 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit ca. 15 ml eines 1 : 1 - Gemisches von Ethylacetat und Cyclohexan in der Wärme verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt und zweimal mit j eweils 2 ml Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1 gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum wurde so eine erste Charge der Titelverbindung erhalten. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Biotage, Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 7:3) unter Erhalt einer zweiten Charge der Titelverbindung gereinigt. Insgesamt wurden auf diese Weise 1.28 g (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.38 (d, 1 H), 8.15 (d, 2H), 8.06-8.01 (m, 3H), 7.60 (d, 1H), 7.51 -7.45 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.24 min, m/z = 472 [M+H]+.
Beispiel 19 Methyl-3 - { [2-oxo-5- {3 - [4-( 1 , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - Pyridin- 1 (2H)-yl]methyl} benzoat
Figure imgf000097_0001
Analog zu dem unter Beispiel 18 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.05 g (3.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A und 756 mg (3.30 mmol) Methyl-3 -(brommethyl)benzoat 971 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Auf eine chromatographische Aufarbeitung der Mutterlauge und Waschlösungen aus dem Verrühren mit Cyclohexan/Ethylacetat konnte hier verzichtet werden.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.38 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 8.07-8.00 (m, 3H), 7.65-7.58 (m, 3H), 7.50-7.45 (m, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.62 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 498 [M+H]+. Beispiel 20
N-Methyl-3 - { [2-oxo-5 - {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridin- 1 (2H)-yl] - methyl} benzamid
Figure imgf000098_0001
Zu einer Lösung von 150 μΐ (0.300 mmol) Methylamin (als 2 M Lösung in THF) in 1.5 ml THF wurden 70 μΐ (0.400 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 95 mg (0.200 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A, gelöst in 1.5 ml THF, gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Wasser versetzt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und zweimal mit jeweils 2 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 84 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.39 (d, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.03 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.21 (br. s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.01 (d, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 471 [M+H]+. Beispiel 21
N-Methyl-3- {[2-0X0-5- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} - pyridin- 1 (2H)-yl]methyl} benzamid
Figure imgf000098_0002
Analog zu dem unter Beispiel 20 beschriebenen Verfahren wurden aus 93 mg (0.185 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A und 139 μΐ (0.278 mmol) Methylamin (als 2 M Lösung in THF) 87 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDCb, δ/ρρηι): 8.39 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 8.04 (dd, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.22 (br. s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.01 (d, 3H), 1.62 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 497 [M+H]+. Beispiel 22
N,N-Dimethyl-3 - { [2-oxo-5- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridin- 1 (2H)-yl] - methyl} benzamid
Figure imgf000099_0001
Zu einer Lösung von 150 μΐ (0.300 mmol) Dimethylamin (als 2 M Lösung in THF) in 1.5 ml THF wurden 70 μΐ (0.400 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 95 mg (0.200 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A, gelöst in 1.5 ml THF, gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 30 ml Ethylacetat versetzt und einmal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde einmal mit 30 ml Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Biotage, Kieselgel, Laufmittel Dichlormethan/Methanol 95:5). Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 40 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.48 (d, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.03 (dd, 1H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.42-7.32 (m, 3H), 6.73 (d, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.97 (s, 3H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.13 min, m/z = 485 [M+H]+.
Beispiel 23
N,N-Dimethyl-3- {[2-0X0-5- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} - pyridin- 1 (2H)-yl]methyl} benzamid
Figure imgf000100_0001
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 93 mg (0.185 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A und 139 μΐ (0.278 mmol) Dimethylamin (als 2 M Lösung in THF) 51 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Bei der chromatographischen Reinigung wurde hier Dichlormethan/Methanol 40: 1 als Laufmittel verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.39 (d, IH), 8.09 (d, 2H), 8.04 (dd, IH), 7.63 (d, 2H), 7.46- 7.39 (m, 4H), 6.74 (d, IH), 5.26 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.62 (s, 6H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.18 min, m/z = 51 1 [M+H]+. Beispiel 24 1 - [3 -(Azetidin- 1 -ylcarbonyl)benzyl] -5- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridin- 2(lH)-on
Figure imgf000100_0002
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 95 mg (0.200 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A und 20 μΐ (0.300 mmol) Azetidin 76 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Bei der chromatographischen Reinigung wurde hier Dichlormethan/Methanol 80: 1 als Laufmittel verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.39 (d, IH), 8.16 (d, 2H), 8.03 (dd, I H), 7.69 (s, IH), 7.58 (d, IH), 7.49 (d, IH), 7.44 (t, I H), 7.34 (d, 2H), 6.75 (d, IH), 5.26 (s, 2H), 4.30 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 2.34 (quint, 2H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 497 [M+H]+. Beispiel 25
1 - [3 -(Azetidin- 1 -ylcarbonyl)benzyl] -5- {3 - [4-( 1 , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] - 1 ,2,4-oxa- diazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000101_0001
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 93 mg (0.185 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A und 19 μΐ (0.278 mmol) Azetidin 71 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Bei der chromatographischen Reinigung wurde hier Dichlormethan/Methanol 40: 1 als Laufmittel verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.39 (d, IH), 8.09 (d, 2H), 8.04 (dd, I H), 7.68 (s, IH), 7.63 (d, 2H), 7.59 (d, IH), 7.48 (d, IH), 7.44 (t, IH), 6.75 (d, IH), 5.26 (s, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 2.34 (quint, 2H), 1.62 (s, 6H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 523 [M+H]+. Beispiel 26
1 - {3 - [(3 -Hydroxyazetidin- 1 -yl)carbonyl]benzyl} -5- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol- 5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000101_0002
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 95 mg (0.200 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A und 33 mg (0.300 mmol) 3-Azetidinol-Hydrochlorid 83 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.41 (d, I H), 8.16 (d, 2H), 8.03 (dd, I H), 7.69 (s, I H), 7.57 (d, IH), 7.50 (d, IH), 7.43 (t, IH), 7.34 (d, 2H), 6.75 (d, IH), 5.26 (s, 2H), 4.75-4.66 (m, I H), 4.45 (ddd, 2H), 4.20-4.13 (m, IH), 4.09-4.01 (m, IH), 2.76 (d, IH). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = min, m/z = 513 [M+H]
Beispiel 27
1 - {3-[(3-Hydroxyazetidin-l -yl)carbonyl]benzyl} -5- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)- phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000102_0001
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 93 mg (0.185 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A und 30 mg (0.278 mmol) 3-Azetidinol-Hydrochlorid 82 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Bei der chromatographischen Reinigung wurde hier Dichlor- methan/Methanol 40: 1 als Laufmittel verwendet. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.41 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 8.04 (dd, 1 H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.75-4.66 (m, 1 H), 4.45 (ddd, 2H), 4.20-4.13 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 2.70 (d, 1H), 1.63 (s, 6H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 539 [M+H]+.
Beispiel 28 1 - [3 -(Pyrrolidin- 1 -ylcarbonyl)benzyl] -5- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000102_0002
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 1 19 mg (0.250 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A und 31 μΐ (0.300 mmol) Pyrrolidin 107 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDCb, δ/ρρηι): 8.38 (d, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.03 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51- 7.47 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.18 min, m/z = 511 [M+H]+. Beispiel 29
1 - [3 -(Pyrrolidin- 1 -ylcarbonyl)benzyl] -5- {3 - [4-( 1 , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] -1,2,4- oxadiazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000103_0001
Zu einer Lösung von 25 μΐ (0.300 mmol) Pyrrolidin in 2 ml THF wurden 70 μΐ (0.400 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und 100 mg (0.200 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A, gelöst in 1 ml THF, gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 30 ml Ethylacetat versetzt und einmal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde einmal mit 30 ml Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 96 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.39 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 8.04 (dd, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.66 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 537 [M+H]+. Beispiel 30
1 -[3-(l ,2-Oxazolidin-2-ylcarbonyl)benzyl]-5- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} - pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000104_0001
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 119 mg (0.250 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A und 27 mg (0.375 mmol) Isoxazolidin 90 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Bei der chromatographischen Reinigung wurde hier Dichlormethan/Methanol 40:1 als Laufmittel verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDCb, δ/ppm): 8.38 (d, IH), 8.16 (d, 2H), 8.02 (dd, IH), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.51 (d, IH), 7.44 (t, IH), 7.34 (d, 2H), 6.75 (d, IH), 5.28 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 2.36 (quint, 2H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 513 [M+H]+. Beispiel 31
1 -[3-(l ,2-Oxazolidin-2-ylcarbonyl)benzyl]-5- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]- l,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000104_0002
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 95 mg (0.190 mmol) der Ver- bindung aus Beispiel 24A und 21 mg (0.285 mmol) Isoxazolidin 84 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Bei der chromatographischen Reinigung wurde hier Dichlormethan/Methanol 40:1 als Laufmittel verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.39 (d, IH), 8.09 (d, 2H), 8.03 (dd, IH), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.51 (d, IH), 7.45 (t, IH), 6.75 (d, IH), 5.28 (s, 2H), 3.97 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 2.35 (quint, 2H), 1.62 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 539 [M+H]+. Beispiel 32
1 - {3 - [(4-Hydroxypiperidin- 1 -yl)carbonyl]benzyl} -5- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol- 5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000105_0001
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 1 19 mg (0.250 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A und 38 mg (0.375 mmol) 4-Hydroxypiperidin 109 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Bei der chromatographischen Reinigung wurde hier Dichlormethan/ Methanol 25: 1 als Laufmittel verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.38 (d, I H), 8.16 (d, 2H), 8.03 (dd, IH), 7.43 (m, 3H), 7.34 (m, 3H), 6.75 (d, I H), 5.26 (s, 2H), 4.18 (br. s, I H), 3.98 (m, I H), 3.64 (br. s, I H), 3.40 (br. s, IH), 3.19 (br. s, IH), 1.97 (br. s, IH), 1.82 (br. s, IH), 1.68 (d, IH), 1.50 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 541 [M+H]+.
Beispiel 33
1 - {3-[(4-Hydroxypiperidin-l -yl)carbonyl]benzyl} -5- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)- phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000105_0002
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 95 mg (0.190 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A und 29 mg (0.285 mmol) 4-Hydroxypiperidin 78 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Bei der chromatographischen Reinigung wurde hier Dichlormethan/ Methanol 40: 1 als Laufmittel verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.39 (d, IH), 8.09 (d, 2H), 8.04 (dd, IH), 7.63 (d, 2H), 7.45- 7.42 (m, 3H), 7.40-7.35 (m, IH), 6.75 (d, IH), 5.26 (s, 2H), 4.18 (br. s, IH), 4.02-3.93 (m, IH), 3.64 (br. s, IH), 3.39 (br. s, I H), 3.20 (br. s, IH), 1.98 (br. s, I H), 1.82 (br. s, I H), 1.62 (s, 6H), 1.49 (br. s, IH).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 567 [M+H]+. Beispiel 34 1 - [3 -(Morpholin-4-ylcarbonyl)benzyl] -5- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000106_0001
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 1 19 mg (0.250 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A und 33 μΐ (0.375 mmol) Morpholin 105 mg (80% d. Th.) der Titelver- bindung erhalten. Bei der chromatographischen Reinigung wurde hier Dichlormethan/Methanol 25: 1 als Laufmittel verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.39 (d, IH), 8.16 (d, 2H), 8.04 (dd, IH), 7.46-7.43 (m, 3H), 7.41 -7.32 (m, 3H), 6.75 (d, IH), 5.26 (s, 2H), 3.85-3.36 (br. m, 8H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.1 1 min, m/z = 527 [M+H]+. Beispiel 35
1 -[3-(Morpholin-4-ylcarbonyl)benzyl]-5- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4- oxadiazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000106_0002
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 95 mg (0.190 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A und 25 μΐ (0.285 mmol) Morpholin 90 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Bei der chromatographischen Reinigung wurde hier Dichlormethan/Methanol 40: 1 als Laufmittel verwendet. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 8.39 (d, IH), 8.09 (d, 2H), 8.05 (dd, IH), 7.63 (d, 2H), 7.45- 7.43 (m, 3H), 7.41-7.35 (m, IH), 6.75 (d, IH), 5.27 (s, 2H), 3.77 (br. m, 8H), 1.63 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 553 [M+H]+. Beispiel 36 1 - {3 - [(4-Methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]benzyl} -5- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol- 5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000107_0001
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 119 mg (0.250 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A und 38 mg (0.375 mmol) 1 -Methylpiperazin 101 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Bei der chromatographischen Reinigung wurde hier Dichlormethan/ Methanol 25:1 als Laufmittel verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.39 (d, IH), 8.16 (d, 2H), 8.03 (dd, IH), 7.43 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 6.75 (d, IH), 5.27 (s, 2H), 3.78 (br. s, 2H), 3.42 (br. s, 2H), 2.48 (br. s, 2H), 2.33 (br. s, 2H), 2.30 (s, 3H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.80 min, m/z = 540 [M+H]+.
Beispiel 37
1 - {3-[(4-Methylpiperazin-l -yl)carbonyl]benzyl} -5- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)- phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000107_0002
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 95 mg (0.190 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A und 32 μΐ (0.285 mmol) 1 -Methylpiperazin 64 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Bei der chromatographischen Reinigung wurde hier Dichlormethan/ Methanol 40: 1 als Laufmittel verwendet. Das so erhaltene Produkt wurde nach der Chromatographie noch zweimal mit je 1 ml Pentan verrührt und im Hochvakuum getrocknet, um Lösungsmittelreste zu entfernen.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.39 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 8.04 (dd, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.45- 7.41 (m, 3H), 7.40-7.34 (m, 1 H), 6.75 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.79 (br. s, 2H), 3.42 (br. s, 2H), 2.48 (br. s, 2H), 2.34 (br. s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.62 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.87 min, m/z = 567 [M+H]+.
Beispiel 38
1 - {3 - [(4-Cyclopropylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]benzyl} -5- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxa- diazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000108_0001
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 95 mg (0.200 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A und 58 mg (0.300 mmol) 1 -Cyclopropylpiperazin-Dihydrochlorid 90 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.39 (d, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.03 (dd, 1H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.75 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.73 (br. s, 2H), 3.35 (br. s, 2H), 2.68 (br. s, 2H), 2.53 (br. s, 2H), 1.64-1.60 (m, 1H), 0.49-0.44 (m, 2H), 0.43-0.37 (m, 2H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.87 min, m/z = 566 [M+H]+.
Beispiel 39 1 - {3-[(4-Cyclopropylpiperazin-l -yl)carbonyl]benzyl} -5- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)- phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000109_0001
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 93 mg (0.185 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A und 55 mg (0.278 mmol) 1-Cyclopropylpiperazin-Dihydrochlorid 79 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Bei der chromatographischen Reinigung wurde hier Dichlormethan/Methanol 40:1 als Laufmittel verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.39 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 8.05 (dd, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.45- 7.41 (m, 3H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.73 (br. s, 2H), 3.36 (br. s, 2H), 2.68 (br. s, 2H), 2.54 (br. s, 2H), 1.64-1.60 (m, 1H, verdeckt), 1.62 (s, 6H), 0.50-0.43 (m, 2H), 0.43- 0.38 (m, 2H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.91 min, m/z = 592 [M+H]+. Beispiel 40
1 -(3 - { [2-Oxo-5- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridin- 1 (2H)-yl]methyl} - phenyl)cyclopropylacetat
Figure imgf000109_0002
Zu einem Gemisch von 300 mg (0.928 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A in 6 ml DMF unter Argon wurden unter Eiskühlung 48 mg (1.21 mmol, 60%-ig in Mineralöl) Natriumhydrid gegeben. Nach 15 min Rühren bei RT wurden 275 mg (1.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A, gelöst in 1 ml DMF, hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurden langsam jeweils 40 ml Wasser und Ethylacetat hinzugesetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit 40 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 50 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Cyclohexan/Ethylacetat 7:3 verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit 4 ml Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisch gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 222 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 9.05-8.98 (m, 1 H), 8.19 (d, 2H), 8.07 (dd, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.66 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.31 -1.26 (m, 2H), 1.25-1.19 (m, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 512 [M+H]+. Beispiel 41
1 - [3 -(2-Hydroxy-2-methylpropyl)benzyl] -5- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000110_0001
Zu einem Gemisch von 323 mg (1.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A in 2.5 ml DMF unter Argon wurden unter Eiskühlung 52 mg (1.30 mmol, 60%-ig in Mineralöl) Natriumhydrid gegeben. Nach 15 min Rühren bei RT wurden 284 mg (1.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A, gelöst in 1 ml DMF, hinzugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurden langsam jeweils 30 ml Wasser und Ethylacetat hinzugesetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit 30 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 50 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Biotage, Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1). Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 396 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.35 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.01 (dd, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 3H), 6.74 (d, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.39 (br. s, 1H), 1.22 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 486 [M+H]+.
Beispiel 42
1 -[3-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)benzyl]-5- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4- oxadiazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000111_0001
Analog zu dem unter Beispiel 41 beschriebenen Verfahren wurden aus 349 mg (1.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A und 284 mg (1.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A 348 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.35 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.02 (dd, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.36- 7.31 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 3H), 6.74 (d, 1 H), 5.24 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.64 (d, 6H), 1 .41 (s, 1H), 1.22 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.28 min, m/z = 512 [M+H]
Beispiel 43 l - {3-[l -(Hydroxymethyl)cyclopropyl]benzyl} -5- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol- 5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000111_0002
Zu einer Lösung von 350 mg (0.547 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A in 5 ml THF wurden bei RT 656 μΐ (0.656 mmol) einer 1 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid (TBAF) in THF gegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 30 ml Ethylacetat versetzt und einmal mit 30 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde einmal mit 30 ml Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 60 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 8 ml Cyclohexan/Ethylacetat verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und zweimal mit jeweils 2 ml Cyclohexan/Ethylacetat (1 : 1) gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden als erste Charge 106 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das bei der Filtration des Feststoffs erhaltene Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt (Biotage, Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1). Nach Trocknen im Hochvakuum wurden als zweite Charge weitere 1 16 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung gewonnen. Insgesamt wurden so 222 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCb, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.02 (dd, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37- 7.31 (m, 4H), 7.23-7.18 (m, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 5.23 (s, 2H), 3.69 (d, 2H), 1.55 (t, 1 H), 0.89 (d, 4H).
LC/MS (Methode 1 , ESIpos): Rt = 1.42 min, m/z = 484 [M+H]+. Beispiel 44
1 - {3-[l -(Hydroxymethyl)cyclopropyl]benzyl} -5- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]- l ,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000112_0001
Zu einer Lösung von 188 mg (0.283 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A in 2 ml THF wurden bei RT 339 μΐ (0.339 mmol) einer 1 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid (TBAF) in THF gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 30 ml Ethylacetat versetzt und einmal mit 30 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde einmal mit 30 ml Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 60 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Biotage, Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 7:3). Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 100 mg (69%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.36 (d, 1 H), 8.08 (d, 2H), 8.03 (dd, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 5.23 (s, 2H), 3.69 (d, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.55 (t, 1H), 0.89 (d, 4H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.26 min, m/z = 510 [M+H]+.
Beispiel 45
1 -(4- { [2-0x0-5- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridin- 1 (2H)-yl]methyl} - pyridin-2-yl)piperidin-4-carbonitril
Figure imgf000113_0001
Ein Gemisch von 106 mg (0.237 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A und 522 mg (4.74 mmol) 4-Cyanopiperidin wurde 3 h lang in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) bei 160°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit etwas Methanol versetzt und direkt mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden vereinigt und bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt. Durch Zusatz von gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurde der pH- Wert auf 8-9 eingestellt, und das Gemisch wurde zweimal mit jeweils 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 87 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.34 (d, 1H), 8.19-8.12 (m, 3H), 8.06 (dd, 1 H), 7.35 (d, 2H), 6.77 (d, 1 H), 6.62 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.84 (ddd, 2H), 3.49 (ddd, 2H), 2.88 (tt, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 523 [M+H]+. Beispiel 46
1 -(4- {[2-Oxo-5- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridin- 1 (2H)-yl]methyl} pyridin-2-yl)piperidin-4-carbonitril
Figure imgf000113_0002
Analog zu dem unter Beispiel 45 beschriebenen Verfahren wurden aus 1 13 mg (0.238 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A und 525 mg (4.76 mmol) 4-Cyanopiperidin 76 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 8.34 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.1 1 -8.04 (m, 3H), 7.63 (d, 2H), 6.77 (d, 1 H), 6.62 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.84 (ddd, 2H), 3.49 (ddd, 2H), 2.87 (tt, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.63 (s, 6H).
LC/MS (Methode 1 , ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 549 [M+H]+. Beispiel 47
1 - { [2-(4-Methylpiperazin- 1 -yl)pyridin-4-yl]methyl} -5-(3 - {4- [(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl} -1 ,2,4- oxadiazol-5-yl)pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000114_0001
Eine Lösung von 130 mg (0.253 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A in 3 ml Dichlormethan wurde bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von 16 μΐ (0.253 mmol) Iodmethan in 2 ml Dichlormethan versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei RT gerührt worden war, wurde es mit ca. 5 ml Dichlormethan verdünnt und nacheinander mit je ca. 10 ml Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Dichlormethan/Methanol 10: 1). Die vereinigten Produktfraktionen wurden wiederum zur Trockene eingeengt und der Rückstand anschließend mit einem Gemisch aus 4 ml Pentan und 1 ml Diisopropylether verrührt. Nach Filtration und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 33 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.34 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.05 (dd, 1 H), 7.79 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.59-3.56 (m, 4H), 2.53-2.49 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.89 min, m/z = 529 [M+H]+. Beispiel 48
1 - { [2-(4-Methylpiperazin- 1 -yl)pyridin-4-yl]methyl} -5-(3- {4-[l -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000115_0001
Analog zu dem unter Beispiel 47 beschriebenen Verfahren wurden aus zwei Ansätzen zu je 100 mg (0.191 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A und 13 μΐ (0.21 1 mmol) Iodmethan zusammen 29 mg (13% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. Auf ein Verrühren nach der chromatographischen Aufreinigung, wie zuvor beschrieben, wurde hier verzichtet.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.34 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 8.05 (dd, 1 H), 7.59 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.59-3.56 (m, 4H), 2.53-2.49 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.44-1.40 (m, 2H), 1.10-1.16 (m, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.85 min, m/z = 523 [M+H]+. Beispiel 49
1 -( {2- [4-(2,2,2-Trifluorethyl)piperazin- 1 -yl]pyridin-4-yl} methyl)-5- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - l ,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000115_0002
Zu einer Lösung von 55 μΐ (0.750 mmol) 2,2,2-Trifluorethanol in 5 ml Dichlormethan wurden bei 0°C unter Argon 131 μΐ (0.938 mmol) Triethylamin und 127 μΐ (0.750 mmol) Trifluormethansulfon- säureanhydrid gegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei 0°C gerührt. Danach wurden 187 mg (0.375 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A, gelöst in 2 ml Dichlormethan, hinzugegeben, und das Gemisch wurde 5 Tage bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch mit jeweils 25 ml Wasser und Dichlormethan versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit jeweils 30 ml Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Biotage, Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 7 :3). Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 53 mg (24%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 8.33 (d, IH), 8.19-8.13 (m, 3H), 8.05 (dd, IH), 7.34 (d, 2H), 6.77 (d, IH), 6.58 (s, IH), 6.53 (d, IH), 5.14 (s, 2H), 3.60-3.55 (m, 4H), 3.02 (q, 2H), 2.79-2.77 (m, 4H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.18 min, m/z = 581 [M+H]+. Beispiel 50
1 -( {2-[4-(2,2,2-Trifluorethyl)piperazin-l -yl]pyridin-4-yl}methyl)-5- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methyl- propan-2-yl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000116_0001
Analog zu dem unter Beispiel 49 beschriebenen Verfahren wurden aus 37 μΐ (0.515 mmol) 2,2,2- Trifluorethanol, 90 μΐ (0.643 mmol) Triethylamin, 87 μΐ (0.515 mmol) Trifluormethansulfonsäure- anhydrid und 135 mg (0.257 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A 39 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 8 Tage bei RT; als Laufmittel bei der chromatographischen Reinigung wurde Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1 verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.34 (d, IH), 8.17 (d, IH), 8.11-8.04 (m, 3H), 7.63 (d, 2H), 6.76 (d, IH), 6.58 (s, IH), 6.53 (d, IH), 5.14 (s, 2H), 3.60-3.55 (m, 4H), 3.02 (q, 2H), 2.79-2.74 (m, 4H), 1.62 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 607 [M+H]+.
Beispiel 51
1 - { [2-(4-Cyclopropylpiperazin- 1 -yl)pyridin-4-yl]methyl} -5- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] -1,2,4- oxadiazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000117_0001
Zu einem Gemisch von 168 mg (0.297 mmol, Reinheit 75%) der Verbindung aus Beispiel 31A in 4 ml Methanol unter Argon wurden 228 μΐ (3.98 mmol) Essigsäure, 417 mg (2.39 mmol) [(1 - Ethoxycyclopropyl)oxy](trimethyl)silan und etwas Molekularsieb (3Ä) gegeben. Nach 10 min Rühren bei RT wurden 75 mg (1.19 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt, und das Gemisch wurde 2 h bei 70°C Badtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Molekularsieb abfiltriert, mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels prä- parativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung auf einen pH- Wert von 8 gestellt. Anschließend wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 52 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.33 (d, 1H), 8.18-8.13 (m, 3H), 8.05 (dd, 1 H), 7.34 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.55-3.49 (m, 4H), 2.74-2.68 (m, 4H), 1.29- 1.22 (m, 1H), 0.51 -0.44 (m, 4H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 539 [M+H]+. Beispiel 52
1 - { [2-(4-Cyclopropylpiperazin- 1 -yl)pyridin-4-yl]methyl} -5-(3 - {4- [(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000117_0002
Unter Argon wurde zu einer Lösung von 150 mg (0.292 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A in 4 ml Methanol und 167 μΐ (2.92 mmol) Essigsäure 305 mg (1.75 mmol) [(1 -Ethoxycyclopropyl)- oxy](trimethyl)silan und etwas Molekularsieb (3Ä) gegeben. Nach 10 min Rühren bei RT wurden 55 mg (0.875 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzugefügt, und das Gemisch wurde 2 h bei 70°C Badtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde vom Molekularsieb abfiltriert, mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer von allem Flüchtigen befreit. Der erhaltene Rückstand wurde in ca. 30 ml Ethylacetat gelöst und nacheinander mit je ca. 30 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde erneut eingeengt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (Methode 17) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden vom Lösungsmittel befreit und anschließend für 10 min im Ultraschallbad mit Pentan behandelt. Nach Filtration und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden so 15 mg (9% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.34 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.05 (dd, 1 H), 7.78 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.57-3.53 (m, 4H), 2.77-2.75 (m, 4H), 1.75-1.67 (m, 1H), 0.56-0.48 (m, 4H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 555 [M+H]+.
Beispiel 53
1 - { [2-(4-Cyclopropylpiperazin- 1 -yl)pyridin-4-yl]methyl} -5 - {3 - [4-( 1 , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2- yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000118_0001
Analog zu dem unter Beispiel 51 beschriebenen Verfahren wurden aus 145 mg (0.276 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A und 333 μΐ (1.659 mmol) [(l -Ethoxycyclopropyl)oxy](trimethyl)silan 25 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.34 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.1 1 -8.04 (m, 3H), 7.63 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.55-3.50 (m, 4H), 2.75-2.69 (m, 4H), 1.62 (s, 6H), 1.28-1.23 (m, 1H), 0.51 -0.46 (m, 4H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 565 [M+H]+. Beispiel 54
1 - { [2-(4-Cyclopropylpiperazin- 1 -yl)pyridin-4-yl]methyl} -5-(3 - {4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl] - phenyl} -l ,2,4-oxadiazol-5-yl)pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000119_0001
Analog zu dem unter Beispiel 52 beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.383 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A und 400 mg (2.30 mmol) [(l -Ethoxycyclopropyl)oxy](trimethyl)silan 73 mg (34% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Auf das abschließende Behandeln mit Pentan im Ultraschallbad wurde hier verzichtet.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.33 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.08 (d, 2H), 8.05 (dd, 1 H), 7.59 (d, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.55-3.51 (m, 4H), 2.73-2.69 (m, 4H), 1.66-1.63 (m, 1H, teilweise überdeckt vom Wasser-Signal), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.10-1.06 (m, 2H), 0.50-0.46 (m, 4H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 563 [M+H]+.
Beispiel 55
1 - { [2-(4-Acetylpiperazin- 1 -yl)pyridin-4-yl]methyl} -5-(3 - {4- [(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl} -1 ,2,4- oxadiazol-5-yl)pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000120_0001
Bei einer Temperatur von 0°C wurde eine Lösung von 70 mg (0.136 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A und 23 μΐ (0.163 mmol) Triethylamin in 3 ml Dichlormethan tropfenweise mit einer Lösung von 1 1 μΐ (0.150 mmol) Acetylchlorid in 2 ml Dichlormethan versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt worden war, wurde mit 20 ml Wasser versetzt. Der daraufhin ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 62 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.35 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.06 (dd, 1 H), 7.79 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.66-3.63 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 2H), 2.14 (s, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 557 [M+H]+. Beispiel 56
1 - { [2-(4-Acetylpiperazin- 1 -yl)pyridin-4-yl]methyl} -5-(3- {4-[l -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} - l ,2,4-oxadiazol-5-yl)pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000120_0002
Bei einer Temperatur von 0°C wurde eine Lösung von 100 mg (0.191 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A und 32 μΐ (0.230 mmol) Triethylamin in 3 ml Dichlormethan tropfenweise mit einer Lösung von 15 μΐ (0.21 1 mmol) Acetylchlorid in 2 ml Dichlormethan versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt worden war, wurde es mit ca. 10 ml Dichlormethan verdünnt und in einen Scheidetrichter überführt. Es wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 17) gereinigt. Es wurden 81 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.34 (d, IH), 8.18 (d, IH), 8.08 (d, 2H), 8.07 (dd, IH), 7.60 (d, 2H), 6.77 (d, IH), 6.60 (s, IH), 6.57 (d, IH), 5.15 (s, 2H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.66-3.62 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.44-1.40 (m, 2H), 1.10-1.06 (m, 2H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.00 min, m/z = 565 [M+H]+.
Beispiel 57
1 - [(6-Chlorpyridin-3 -yl)methyl] -5- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridin- 2(lH)-on
Figure imgf000121_0001
Analog zu dem unter Beispiel 41 beschriebenen Verfahren wurden aus 250 mg (0.773 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A und 163 mg (1.01 mmol) 2-Chlor-5-(chlormethyl)pyridin 222 mg (64%o d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Der Alkylierungsteilschritt wurde hier nicht bei RT, sondern bei einer Temperatur von 40°C durchgeführt; die Reaktionszeit für diesen Teilschritt betrug 30 min.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.49 (d, IH), 8.40 (d, IH), 8.16 (d, 2H), 8.04 (dd, IH), 7.77 (dd, IH), 7.38-7.32 (m, 3H), 6.75 (d, IH), 5.22 (s, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 449 [M+H]+. Beispiel 58
1 -[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxa- diazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000122_0001
Analog zu dem unter Beispiel 41 beschriebenen Verfahren wurden aus 349 mg (1.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A und 21 1 mg (1.30 mmol) 2-Chlor-5-(chlormethyl)pyridin 308 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die chromatographische Reinigung erfolgte hier mit Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1 als Laufmittel.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.13 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.10-8.06 (m, 3H), 7.89 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 1.61 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.26 min, m/z = 475 [M+H]+.
Beispiel 59 l - {[6-(Methylarnino)pyridin-3-yl]methyl} -5- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} - pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000122_0002
Ein Gemisch von 195 mg (0.435 mmol) der Verbindung aus Beispiel 57 und 5.4 ml (43.5 mmol) einer 33 %-igen Lösung von Methylamin in Ethanol wurde 5 h in einem Mikrowellenofen bei 150°C gerührt (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Nach Abkühlen auf RT wurden die flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in einem Acetonitril/Wasser-Gemisch aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 14) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8 gestellt. Anschließend wurde zweimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 181 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 8.35 (d, 1H), 8.20-8.12 (m, 3H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.58- 7.51 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.73-4.62 (m, 1 H), 2.93 (d, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.83 min, m/z = 444 [M+H]+. Beispiel 60
1 - {[6-(Methylamino)pyridin-3-yl]methyl} -5- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]- l ,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000123_0001
Ein Gemisch von 100 mg (0.21 1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58 und 2.6 ml (21.1 mmol) einer 33 %-igen Lösung von Methylamin in Ethanol wurde 5 h in einem Mikrowellenofen bei 150°C gerührt (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Nach Abkühlen auf RT wurden die flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in 3 ml Acetonitril verrührt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und zweimal mit 0.5 ml Acetonitril gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden als erste Charge 31 mg (31% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das bei der Filtration des Feststoffs angefallene Filtrat wurde mit den Waschlösungen vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde aus 2 ml Methanol auskristallisiert und abfiltriert. Nach Waschen mit wenig Methanol und Trocknen im Hochvakuum wurden als zweite Charge weitere 31 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung gewonnen. Insgesamt wurden so 62 mg (63%o d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.35 (d, 1 H), 8.18 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 8.00 (dd, 1 H), 7.63 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.67 (q, 1 H), 2.93 (d, 3H), 1.63 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 470 [M+H]+. Beispiel 61 l - {[6-(Ethylarnino)pyridin-3-yl]methyl} -5- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} - pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000124_0001
Ein Gemisch von 100 mg (0.223 mmol) der Verbindung aus Beispiel 57 und 1.8 ml (22.3 mmol) einer 70%-igen Lösung von Ethylamin in Wasser wurde 45 min einem Mikrowellenofen bei 150°C gerührt (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Anschließend wurden weitere 1 ml der 70%-igen Ethylamin-Lösung in Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde erneut 2 h bei 150°C im Mikrowellenofen gerührt. Danach wurden nochmals 1.5 ml der 70%-igen Ethylamin-Lösung in Wasser hinzugefügt, und das Gemisch wurde weitere 3 h bei 150°C im Mikrowellenofen gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden die flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in 8 ml Methanol aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung auf pH 8-9 gestellt. Anschließend wurde zweimal mit 30 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 50 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.35 (d, 1H), 8.18-8.13 (m, 3H), 7.99 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.65 (br. s, 1H), 3.31 (quint, 2H), 1.25 (t, 3H).
LC/MS (Methode 1 , ESIpos): Rt = 1.12 min, m/z = 458 [M+H]+. Beispiel 62 1 - { [6-(Ethylamino)pyridin-3 -yljmethyl} -5 - {3 - [4-( 1 , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] -1 ,2,4- oxadiazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000124_0002
Analog zu dem unter Beispiel 59 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.21 1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58 und 1.7 ml (21.1 mmol) einer 70%>-igen Lösung von Ethylamin in Wasser 52 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die präparative HPLC-Reinigung erfolgte hier nach Methode 13.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.35 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.09 (d, 2H), 8.00 (dd, 1 H), 7.63 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.76 (br. s, 1H), 3.31 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.25 (t, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.92 min, m/z = 484 [M+H]+.
Beispiel 63
1 -( {6- [(3 -Hydroxypropyl)amino]pyridin-3 -yl} methyl)-5- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] -1 ,2,4- oxadiazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000125_0001
Ein Gemisch von 200 mg (0.445 mmol) der Verbindung aus Beispiel 57 und 682 μΐ (8.91 mmol) 3-Amino-l -propanol in 0.5 ml Diethylenglykoldimethylether (Diglyme) wurde 3 h einem Mikro- wellenofen bei 180°C gerührt (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Nach Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch in 50 ml Wasser eingetragen und dreimal mit jeweils 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit ca. 20 ml Ethylacetat in der Wärme verrührt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit jeweils 2 ml Ethylacetat gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 140 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.35 (d, 1H), 8.16 (d, 2H), 8.12 (s, 1 H), 8.00 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.77-4.70 (m, 1H), 4.23 (br. s, 1H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.80 min, m/z = 488 [M+H]+.
Beispiel 64
1 -( {6-[(3-Hydroxypropyl)amino]pyridin-3-yl}methyl)-5- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)- phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridin-2(lH)-on
Figure imgf000126_0001
Ein Gemisch von 100 mg (0.21 1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58 und 322 μΐ (4.21 mmol) 3-Amino-l -propanol in 0.5 ml Diethylenglykoldimethylether (Diglyme) wurde 3 h einem Mikro- wellenofen bei 180°C gerührt (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Nach Abkühlen auf RT wurden die flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in Acetonitril aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8-9 gestellt. Anschließend wurde zweimal mit 30 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 17 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.37 (d, 1H), 8.12-8.08 (m, 3H), 8.01 (dd, 1 H), 7.63 (d, 2H), 7.55 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 5.33-5.17 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.57- 3.51 (m, 2H), 1.77 (dt, 2H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.88 min, m/z = 514 [M+H]+.
Beispiel 65
2-(4-Methylbenzyl)-6- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridazin-3 (2H)-on
Figure imgf000126_0002
Zu einem Gemisch von 100 mg (0.284 mmol, Reinheit 92%) der Verbindung aus Beispiel 14A und 68 mg (0.369 mmol) 1 -(Brommethyl)-4-methylbenzol in 4 ml THF wurden 41 mg (0.369 mmol) Kalium-tert.-butylat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst 15 min bei RT und anschließend 1.5 h bei 50°C gerührt. Danach wurden weitere 94 mg (0.846 mmol) Kalium-tert.-butylat hinzugefügt, und es wurden bei 50°C wenige Milliliter DMF zugesetzt, so dass Festbestandteile in Lösung gingen und sich die zunächst langsame Umsetzung beschleunigte. Nach 15 min wurde das Gemisch auf RT abkühlen gelassen und mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch zweimalige präparative HPLC nach Methode 15 gereinigt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 32 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.36 min, m/z = 429 [M+H]+. Beispiel 66
1 -(3 - { [6-Oxo-3 - {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridazin- 1 (6H)-yl]methyl} - phenyl)piperidin-4-carbonitril
Figure imgf000127_0001
Ein Gemisch von 250 mg (0.507 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A, 67 mg (0.608 mmol) 4-Cyanopiperidin, 23 mg (0.101 mmol) Palladium(II)acetat, 30 mg (0.101 mmol) 2-(Oi-tert. -butyl- phosphino)biphenyl und 68 mg (0.710 mmol) Natrium-tert. -butylat in 5 ml Toluol unter Argon wurde 3 h bei 120°C in einem Mikrowellenofen gerührt (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Nach Abkühlen auf RT wurden weitere 67 mg (0.608 mmol) 4-Cyanopiperidin, gelöst in 1 ml DMF, hinzugegeben, und das Gemisch wurde nochmals 1 h bei 150°C im Mikrowellenofen gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit jeweils 30 ml Wasser und Ethylacetat versetzt, in einen Scheidetrichter überführt und ausgeschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit 50 ml Ethylacetat rückextrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchroma- tographie gereinigt (Biotage, Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 7:3). Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 11 mg (4% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDCb, δ/ρρηι): 8.20 (d, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.79 (tt, 1H), 2.11-1.93 (m, 4H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.29 min, m/z = 523 [M+H]+. Beispiel 67 tert. -Butyl-4-(3 - { [6-oxo-3 - {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridazin- 1 (6H)-yl]methyl} phenyl)piperazin- 1 -carboxylat
Figure imgf000128_0001
Ein Gemisch von 250 mg (0.507 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A, 113 mg (0.608 mmol) tert. -Butyl-piperazin-1 -carboxylat, 23 mg (0.101 mmol) Palladium(II)acetat, 30 mg (0.101 mmol) 2- (Di-tert.-butylphosphino)biphenyl und 68 mg (0.710 mmol) Natrium-fert. -butylat in 5 ml Toluol unter Argon wurde 1 h bei 120°C in einem Mikrowellenofen gerührt (Biotage Initiator, mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung). Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat direkt mittels Säulenchromatographie gereinigt (Biotage, Kieselgel, Laufmittel Cyclo- hexan/Ethylacetat 7:3). Nach Einengen der vereinigten Produktfraktionen wurde der Rückstand mit Methanol in der Wärme verrührt und der gebildete Feststoff zweimal mit jeweils 0.5 ml Methanol gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 24 mg (7% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.59-3.54 (m, 4H), 3.17-3.12 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.66 min, m/z = 599 [M+H]+. Beispiel 68
Methyl-3 - { [6-oxo-3 - {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridazin- 1 (6H)-yl] - methyljbenzoat
Figure imgf000129_0001
Analog zu dem unter Beispiel 41 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.33 g (4.10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A und 1.03 g (4.51 mmol) Methyl-3 -brommethylbenzoat 1.30 g (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit im Alkylierungsteilschritt betrug in diesem Fall 1 h, und die säulenchromatographische Reinigung erfolgte nach folgender Methode: Interchim, Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 7:3. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.22 (d, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.28 min, m/z = 473 [M+H]+.
Beispiel 69
Methyl-3 - { [6-oxo-3 - {3 - [4-( 1 , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - pyridazin- 1 (6H)-yl]methyl} benzoat
Figure imgf000129_0002
Analog zu dem unter Beispiel 41 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.43 g (4.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A und 1.03 g (4.50 mmol) Methyl-3 -brommethylbenzoat 1.65 g (81 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit im Alkylierungsteilschritt betrug in diesem Fall 1 h, und die säulenchromatographische Reinigung erfolgte nach folgender Methode: Büchi, Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 7:3. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 8.16 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 1.61 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.33 min, m/z = 499 [M+H]+.
Beispiel 70 N-Methyl-3 - { [6-oxo-3 - {3 - [4-( 1 , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - pyridazin- 1 (6H)-yl]methyl} benzamid
Figure imgf000130_0001
Zu einer Lösung von 375 μΐ (0.750 mmol) einer 2 M Lösung von Methylamin in THF wurden 75 mg (0.150 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A, gelöst in 1 ml Dichlormethan, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch durch eine kurze Kieselgelschicht filtriert, mit Dichlormethan nachgespült und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Dickschicht-Chromatographie gereinigt (Kieselgel, 20 x 20 cm, Laufmittel Dichlormethan/Methanol 95 :5). Die produkthaltige Zone wurde mit Dichlormethan/Methanol 95:5 extrahiert. Nach Einengen und Trocknen des Rückstands im Hoch- Vakuum wurden 70 mg (91% d. Th., Reinheit 97%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.69- 7.62 (m, 3H), 7.43 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.24 (br. s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.01 (d, 3H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 498 [M+H]+.
Beispiel 71 N-Isopropyl-3- {[6-0X0-3- {3- [4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} - pyridazin- 1 (6H)-yl]methyl} benzamid H3C CH3
Zu einer Lösung von 19 μΐ (0.225 mmol) Isopropylamin und 52 μΐ (0.300 mmol) N,N-Diisopropyl- ethylamin in 1.5 ml Dichlormethan wurden 75 mg (0.150 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A, gelöst in 1 ml Dichlormethan, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch durch eine kurze Kieselgelschicht filtriert, mit Dichlormethan nachgespült und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Dickschicht- Chromatographie gereinigt (Kieselgel, 20 x 20 cm, Laufmittel Dichlormethan/ Methanol 100:3). Die produkthaltige Zone wurde mit Dichlormethan/Methanol 95:5 extrahiert. Nach Einengen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 71 mg (90% d. Th., Reinheit 99%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.06 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.60- 7.54 (m, 3H), 7.35 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.27-4.13 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.19 (d, 6H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.26 min, m/z = 526 [M+H]+. Beispiel 72
N-Benzyl-3- {[6-0X0-3- {3- [4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} - pyridazin- 1 (6H)-yl]methyl} benzamid
Figure imgf000131_0001
Analog zu dem unter Beispiel 71 beschriebenen Verfahren wurden aus 75 mg (0.150 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A und 25 μΐ (0.225 mmol) Benzylamin 86 mg (97%> d. Th., 96%> Reinheit) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDCb, δ/ρρηι): 8.06 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60- 7.56 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.50 (t, breit, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.57 (d, 2H), 1.56 (s, 6H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.32 min, m/z = 574 [M+H]+. Beispiel 73
N-(3-Hydroxypropyl)-3- {[6-0X0-3- {3- [4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxa- diazol-5-yl}pyridazin-l(6H)-yl]methyl}benzamid
Figure imgf000132_0001
Analog zu dem unter Beispiel 71 beschriebenen Verfahren wurden aus 75 mg (0.150 mmol) der Ver- bindung aus Beispiel 39A und 17 μΐ (0.225 mmol) 3-Amino-l-propanol 75 mg (91% d. Th., Reinheit 98%) der Titelverbindung erhalten. Als Laufmittel für die präparative Dickschicht-Chromatographie wurde hier Dichlormethan/Methanol 95:5 verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70- 7.63 (m, 3H), 7.44 (t, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.86-6.80 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.73 (q, 2H), 3.63 (q, 2H), 3.14 (t, 1H), 1.81 (quint, 2H), 1.63 (s, 6H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 542 [M+H]+.
Beispiel 74
2- [3 -(Azetidin- 1 -ylcarbonyl)benzyl] -6- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - pyridazin-3 (2H)-on
Figure imgf000132_0002
Analog zu dem unter Beispiel 71 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.168 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A und 14 mg (0.252 mmol) Azetidin 75 mg (84% d. Th., Reinheit 93%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 8.04 (d, IH), 7.78 (s, IH), 7.62 (t, 2H), 7.41 (t, IH), 7.37 (d, 2H), 7.09 (d, IH), 5.48 (s, 2H), 4.31 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 2.33 (quint, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.10 min, m/z = 498 [M+H]+.
Beispiel 75
2- [3 -(Azetidin- 1 -ylcarbonyl)benzyl] -6- {3 - [4-( 1 , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] -1 ,2,4- oxadiazol-5-yl} pyridazin-3 (2H)-on
Figure imgf000133_0001
Analog zu dem unter Beispiel 71 beschriebenen Verfahren wurden aus 75 mg (0.150 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A und 13 μΐ (0.225 mmol) Azetidin 81 mg (99% d. Th., Reinheit 96%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.07 (d, 2H), 7.99 (d, IH), 7.71 (s, IH), 7.61 -7.52 (m, 4H), 7.34 (t, IH), 7.01 (d, IH), 5.41 (s, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 2.26 (quint, 2H), 1.56 (s, 6H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.21 min, m/z = 524 [M+H]+.
Beispiel 76
2- {3 - [(3 -Hydroxyazetidin- 1 -yl)carbonyl]benzyl} -6- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol- 5-yl} pyridazin-3 (2H)-on
Figure imgf000133_0002
Analog zu dem unter Beispiel 71 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.168 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A und 28 mg (0.252 mmol) 3-Hydroxyazetidin-Hydrochlorid 56 mg (63% d. Th., Reinheit 97%) der Titelverbindung erhalten. Als Laufmittel für die präparative Dickschicht- Chromatographie wurde hier Dichlormethan/Methanol 95:5 verwendet. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 8.04 (d, IH), 7.78 (s, IH), 7.62 (dd, 2H), 7.44- 7.39 (m, IH), 7.36 (d, 2H), 7.09 (d, IH), 5.48 (d, 2H), 4.75-4.65 (m, IH), 4.50-4.41 (m, 2H), 4.24- 4.17 (m, IH), 4.08-4.02 (m, IH), 2.68-2.64 (m, IH).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 514 [M+H]+.
Beispiel 77 2- {3 - [(3 -Hydroxyazetidin- 1 -yl)carbonyl]benzyl} -6- {3-[4-(l , l , l -trifluor-2-methylpropan-2-yl)- phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridazin-3 (2H)-on
Figure imgf000134_0001
Analog zu dem unter Beispiel 71 beschriebenen Verfahren wurden aus 75 mg (0.150 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A und 25 mg (0.225 mmol) 3-Hydroxyazetidin-Hydrochlorid 54 mg (65%> d. Th., Reinheit 97%>) der Titelverbindung erhalten. Als Laufmittel für die präparative Dickschicht- Chromatographie wurde hier Dichlormethan/Methanol 95:5 verwendet; die Extraktion der Produktzone erfolgte mit Dichlormethan/Methanol 9: 1.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 8.06 (d, IH), 7.79 (s, IH), 7.68-7.58 (m, 4H), 7.44-7.39 (m, IH), 7.09 (d, IH), 5.48 (d, 2H), 4.74-4.65 (m, IH), 4.50-4.41 (m, 2H), 4.25-4.16 (m, IH), 4.10-4.01 (m, IH), 2.73 (br. s, IH), 1.63 (s, 6H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 540 [M+H]+.
Beispiel 78
2- [3 -(Pyrrolidin- 1 -ylcarbonyl)benzyl] -6- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - pyridazin-3 (2H)-on
Figure imgf000135_0001
Analog zu dem unter Beispiel 71 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.168 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A und 21 μΐ (0.252 mmol) Pyrrolidin 84 mg (90% d. Th., Reinheit 92%) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.23-8.17 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.00- 1.92 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 512 [M+H]+. Beispiel 79 2- [3 -(Pyrrolidin- 1 -ylcarbonyl)benzyl] -6- {3 - [4-( 1 , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] -1,2,4- oxadiazol-5-yl} pyridazin-3 (2H)-on
Figure imgf000135_0002
Zu einer Lösung von 18 μΐ (0.225 mmol) Pyrrolidin und 52 μΐ (0.300 mmol) N,N-Diisopropylethyl- amin in 1.5 ml THF wurden 75 mg (0.150 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A, gelöst in 0.75 ml THF, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 30 ml Ethylacetat versetzt und einmal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde einmal mit 30 ml Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Biotage, Kieselgel, Laufmittel Dichlormethan/Methanol 100:2). Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 47 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.14 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.69-7.63 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.00-1.91 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 538 [M+H]+. Beispiel 80
2- [3 -( 1 ,2-Oxazolidin-2-ylcarbonyl)benzyl] -6- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - pyridazin-3 (2H)-on
Figure imgf000136_0001
Analog zu dem unter Beispiel 71 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.168 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A und 18 mg (0.252 mmol) 1 ,2-Oxazolidin 59 mg (66% d. Th., Reinheit 97%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (d, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.36 (d, 2H), 7.09 (d, 1 H), 5.50 (s, 2H), 3.98 (t, 2H), 3.89 (t, 2H), 2.35 (quint, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.1 1 min, m/z = 514 [M+H]+. Beispiel 81
2-[3-(l ,2-Oxazolidin-2-ylcarbonyl)benzyl]-6- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]- l ,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridazin-3(2H)-on
Figure imgf000136_0002
Analog zu dem unter Beispiel 71 beschriebenen Verfahren wurden aus 75 mg (0.150 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A und 16 mg (0.225 mmol) 1 ,2-Oxazolidin 71 mg (85% d. Th., Reinheit 98%>) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.07 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.60- 7.56 (m, 3H), 7.34 (t, 1 H), 7.01 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.91 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 2.28 (quint, 2H), 1.56 (s, 6H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = min, m/z = 540 [M+H]
Beispiel 82
2- {3 - [(4-Hydroxypiperidin- 1 -yl)carbonyl]benzyl} -6- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol- 5-yl} pyridazin-3 (2H)-on
Figure imgf000137_0001
Analog zu dem unter Beispiel 71 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.168 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A und 25 mg (0.252 mmol) 4-Hydroxypiperidin 67 mg (67% d. Th., Reinheit 91%) der Titelverbindung erhalten. Als Laufmittel für die präparative Dickschicht-Chromatographie wurde hier Dichlormethan/Methanol 95:5 verwendet; die Extraktion der Produktzone erfolgte mit Dichlormethan/Methanol 9: 1.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 4H), 7.09 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.20 (br. s, 1H), 4.01 -3.92 (m, 1 H), 3.65 (br. s, 1 H), 3.37 (br. s, 1H), 3.19 (br. s, 1H), 2.05-1.45 (m, 5H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.00 min, m/z = 542 [M+H]+. Beispiel 83
2- {3-[(4-Hydroxypiperidin-l -yl)carbonyl]benzyl} -6- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)- phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridazin-3 (2H)-on
Figure imgf000137_0002
Analog zu dem unter Beispiel 71 beschriebenen Verfahren wurden aus 75 mg (0.150 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A und 23 mg (0.225 mmol) 4-Hydroxypiperidin 67 mg (76% d. Th., Reinheit 97%) der Titelverbindung erhalten. Als Laufmittel für die präparative Dickschicht-Chromatographie wurde hier Dichlormethan/Methanol 95:5 verwendet. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.61-7.55 (m, 2H), 7.47-7.33 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.20 (br. s, 1H), 3.96 (br. s, 1H), 3.65 (br. s, 1H), 3.36 (br. s, 1H), 3.19 (br. s, 1H), 1.98 (br. s, 1H), 1.81 (br. s, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.60-1.44 (m, 2H, verdeckt). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.10 min, m/z = 568 [M+H]+. Beispiel 84
2- [3 -(Morpholin-4-ylcarbonyl)benzyl] -6- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - pyridazin-3 (2H)-on
Figure imgf000138_0001
Analog zu dem unter Beispiel 71 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.168 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A und 22 mg (0.252 mmol) Morpholin 89 mg (95% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 4H), 7.09 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.85-3.38 (m, 8H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 528 [M+H]+.
Beispiel 85
2- [3 -(Morpholin-4-ylcarbonyl)benzyl] -6- {3 - [4-( 1 , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] -1,2,4- oxadiazol-5-yl} pyridazin-3 (2H)-on
Figure imgf000138_0002
Analog zu dem unter Beispiel 71 beschriebenen Verfahren wurden aus 75 mg (0.150 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A und 20 μΐ (0.225 mmol) Morpholin 67 mg (78% d. Th., Reinheit 97%) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.06 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.56 (m, 8H), 1.65 (s, 6H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.18 min, m/z = 554 [M+H]+.
Beispiel 86 2- {3-[(4-Methylpiperazin-l -yl)carbonyl]benzyl} -6- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)- phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridazin-3 (2H)-on
Figure imgf000139_0001
Analog zu dem unter Beispiel 71 beschriebenen Verfahren wurden aus 75 mg (0.150 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A und 28 μΐ (0.225 mmol) N-Methylpiperazin 83 mg (97% d. Th., Rein- heit 99%) der Titelverbindung erhalten. Als Laufmittel für die präparative Dickschicht-Chromatographie wurde hier Dichlormethan/Methanol 95:5 verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.79 (br. s, 2H), 3.43 (br. s, 2H), 2.48 (br. s, 2H), 2.34 (br. s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.83 min, m/z = 567 [M+H]+.
Beispiel 87
2- {3 - [(4-Cyclopropylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]benzyl} -6- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxa- diazol-5-yl} pyridazin-3 (2H)-on
Figure imgf000139_0002
Analog zu dem unter Beispiel 71 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.168 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A und 32 μΐ (0.252 mmol) N-Cyclopropylpiperazin 84 mg (83% d. Th., Reinheit 93%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.23-8.18 (m, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.44- 7.34 (m, 4H), 7.09 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.74 (br. s, 2H), 3.37 (br. s, 2H), 2.69 (br. s, 2H), 2.54 (br. s, 2H), 1.64-1.59 (m, 1H, verdeckt), 0.44 (m, 4H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.88 min, m/z = 567 [M+H]+.
Beispiel 88
2- {3-[(4-Cyclopropylpiperazin-l -yl)carbonyl]benzyl} -6- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)- phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridazin-3(2H)-on
Figure imgf000140_0001
Analog zu dem unter Beispiel 71 beschriebenen Verfahren wurden aus 75 mg (0.150 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A und 28 mg (0.225 mmol) N-Cyclopropylpiperazin 87 mg (92%> d. Th., Reinheit 94%>) der Titelverbindung erhalten. Als Laufmittel für die präparative Dickschicht-Chroma- tographie wurde hier Dichlormethan/Methanol 95:5 verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.12 (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.73 (br. s, 2H), 3.35 (br. s, 2H), 2.68 (br. s, 2H), 2.53 (br. s, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.63-1.61 (m, 1H, verdeckt), 0.47-0.37 (m, 4H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 593 [M+H]+. Beispiel 89
1 -(3 - { [6-Oxo-3 - {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridazin- 1 (6H)-yl]methyl} - phenyl)cyclopropylacetat
Figure imgf000141_0001
Analog zu dem unter Beispiel 41 beschriebenen Verfahren wurden aus 243 mg (0.750 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A und 235 mg (0.825 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A 224 mg (56% d. Th., Reinheit 96%) der Titelverbindung erhalten. Die chromatographische Reinigung er- folgte hier mit Cyclohexan/Ethylacetat 7:3 als Laufmittel.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.22-8.18 (m, 2H), 8.02 (d, IH), 7.46 (s, IH), 7.40 (d, IH), 7.36 (d, 2H), 7.30 (t, IH), 7.24-7.20 (m, IH), 7.07 (d, IH), 5.44 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.33-1.27 (m, 2H), 1.26-1.21 (m, 2H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.53 min, m/z = 513 [M+H]+. Beispiel 90
2- [3 -(2-Hydroxy-2-methylpropyl)benzyl] -6- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - pyridazin-3 (2H)-on
Figure imgf000141_0002
Analog zu dem unter Beispiel 41 beschriebenen Verfahren wurden aus 130 mg (0.400 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A und 114 mg (0.440 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A 85 mg (42%o d. Th., Reinheit 97%>) der Titelverbindung erhalten. Nach der Chromatographie über Kieselgel, wie zuvor beschrieben, schloss sich hier noch ein zweiter Reinigungsschritt mittels präparativer HPLC an (Methode 15).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 8.03 (d, IH), 7.43-7.34 (m, 4H), 7.30 (t, IH), 7.18 (d, IH), 7.08 (d, IH), 5.46 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.22 (s, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.44 min, m/z = 487 [M+H]+. Beispiel 91
2- [3 -(2-Hydroxy-2-methylpropyl)benzyl] -6- {3 - [4-( 1 , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] -1 ,2,4- oxadiazol-5-yl} pyridazin-3 (2H)-on
Figure imgf000142_0001
Analog zu dem unter Beispiel 41 beschriebenen Verfahren wurden aus 140 mg (0.400 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A und 1 14 mg (0.440 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A 108 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die chromatographische Reinigung über Kieselgel erfolgte hier mit Cyclohexan/Ethylacetat 2:3 als Laufmittel. Danach schloss sich noch ein zweiter Reinigungsschritt mittels präparativer HPLC an (Methode 15). 'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.14 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.22 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.29 min, m/z = 513 [M+H]+.
Beispiel 92
2- {3-[l -(Hydroxymethyl)cyclopropyl]benzyl} -6- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol- 5-yl}pyridazin-3(2H)-on
Figure imgf000142_0002
Analog zu dem unter Beispiel 44 beschriebenen Verfahren wurden aus 156 mg (0.243 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40A und 291 μΐ (0.291 mmol) einer 1 M Lösung von Tetra-n-butyl- ammoniumfluorid (TBAF) in THF 73 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die chroma- tographische Reinigung erfolgte hier mit Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1 als Laufmittel.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.23-8.18 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 5H), 7.08 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.68 (d, 2H), 1.52-1.46 (m, 1H), 0.92-1.85 (m, 4H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.24 min, m/z = 485 [M+H]
Beispiel 93
2- {3-[l -(Hydroxymethyl)cyclopropyl]benzyl} -6- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]- l,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridazin-3(2H)-on
Figure imgf000143_0001
Analog zu dem unter Beispiel 44 beschriebenen Verfahren wurden aus 174 mg (0.261 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41A und 313 μΐ (0.313 mmol) einer 1 M Lösung von Tetra-n-butyl- ammoniumfluorid (TBAF) in THF 76 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die chromatographische Reinigung erfolgte hier mit Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1 als Laufmittel, und das so erhal- tene Produkt wurde abschließend mit etwas Pentan verrührt, dann abgesaugt und im Vakuum getrocknet.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.14 (d, 2H), 8.04 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.40- 7.36 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.68 (d, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.53-1.48 (m, 1H), 0.92-0.85 (m, 4H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.29 min, m/z = 511 [M+H]+.
Beispiel 94
1 -(4- { [6-0x0-3 - {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridazin- 1 (6H)-yl]methyl} - pyridin-2-yl)piperidin-4-carbonitril
Figure imgf000143_0002
Analog zu dem unter Beispiel 45 beschriebenen Verfahren wurden aus 140 mg (0.312 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A und 687 mg (6.23 mmol) 4-Cyanopiperidin 62 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit im Mikrowellenofen betrug in diesem Fall 45 min (statt 3 h).
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 8.15 (d, IH), 8.07 (d, IH), 7.37 (d, 2H), 7.12 (d, IH), 6.78 (s, IH), 6.72 (d, IH), 5.36 (s, 2H), 3.85 (ddd, 2H), 3.49 (ddd, 2H), 2.87 (tt, IH), 2.04- 1.96 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 524 [M+H]+.
Beispiel 95
1 -(4- { [6-0x0-3 - {3 - [4-( 1 , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridazin- 1 (6H)-yl]methyl} pyridin-2-yl)piperidin-4-carbonitril
Figure imgf000144_0001
Analog zu dem unter Beispiel 45 beschriebenen Verfahren wurden aus 1 19 mg (0.250 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A und 551 mg (5.00 mmol) 4-Cyanopiperidin 42 mg (31% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit im Mikrowellenofen betrug in diesem Fall 1.5 h (statt 3 h). 'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.16-8.12 (m, 3H), 8.09 (d, IH), 7.66 (d, 2H), 7.1 1 (d, I H), 6.78 (s, IH), 6.72 (d, IH), 5.36 (s, 2H), 3.86 (ddd, 2H), 3.48 (ddd, 2H), 2.86 (tt, IH), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.63 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 550 [M+H]+. Beispiel 96 2- { [2-(4-Cyclopropylpiperazin- 1 -yl)pyridin-4-yl]methyl} -6- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] -1 ,2,4- oxadiazol-5-yl} pyridazin-3 (2H)-on
Figure imgf000145_0001
Analog zu dem unter Beispiel 41 beschriebenen Verfahren wurden aus 162 mg (0.500 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A und 151 mg (0.600 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A 154 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit im Alkylierungsteilschritt betrug in diesem Fall 1 h (statt 2 h).
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.1 1 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.54-3.50 (m, 4H), 2.73-2.69 (m, 4H), 1.64-1.60 (m, 1H, verdeckt), 0.50-0.45 (m, 4H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 0.84 min, m/z = 540 [M+H]+. Beispiel 97
2- { [2-(4-Cyclopropylpiperazin- 1 -yl)pyridin-4-yl]methyl} -6- {3-[4-(l , l , l -trifluor-2-methylpropan-2- yl)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridazin-3 (2H)-on
Figure imgf000145_0002
Analog zu dem unter Beispiel 41 beschriebenen Verfahren wurden aus 88 mg (0.250 mmol) der Ver- bindung aus Beispiel 15A und 76 mg (0.300 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A 91 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit im Alkylierungsteilschritt betrug in diesem Fall drei Tage (statt 2 h).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.16-8.12 (m, 3H), 8.08 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.1 1 (d, 1 H), 6.75 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.55-3.50 (m, 4H), 2.73-2.68 (m, 4H), 1.64-1.61 (m, 1 H, verdeckt), 1.63 (s, 6H), 0.50-0.44 (m, 4H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.91 min, m/z = 566 [M+H]+. Beispiel 98
2- [(6-Chlorpyridin-3 -yl)methyl] -6- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} pyridazin- 3(2H)-on
Figure imgf000146_0001
Analog zu dem unter Beispiel 41 beschriebenen Verfahren wurden aus 120 mg (0.370 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A und 78 mg (0.481 mmol) 2-Chlor-5-(chlormethyl)pyridin 83 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit im Alkylierungsteilschritt betrug in diesem Fall 4 h (statt 2 h). Zur chromatographischen Reinigung wurde Cyclohexan/Ethylacetat 7:3 als Laufmittel verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.60 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.06 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.35 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 5.45 (s, 2H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 450 [M+H]+. Beispiel 99 2- [(6-Chlorpyridin-3 -yl)methyl] -6- {3 - [4-( 1 , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] - 1 ,2,4-oxa- diazol-5-yl} pyridazin-3 (2H)-on
Figure imgf000146_0002
Zu einem Gemisch von 263 mg (0.750 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A in 5 ml DMF wurden unter Eiskühlung 40 mg (0.975 mmol, 60%-ig in Mineralöl) Natriumhydrid gegeben. Nach 15 min Rühren wurden 158 mg (0.975 mmol) 2-Chlor-5-(chlormethyl)pyridin hinzugefügt, und das Gemisch wurde 3 Tage bei RT gerührt. Danach wurden weitere 20 mg (0.478 mmol) Natriumhydrid zugegeben, und das Gemisch wurde 1.5 h bei 70°C gerührt. Anschließend wurden langsam 50 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde zweimal mit jeweils 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 50 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Biotage, Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1). Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 164 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'Η-ΝΜΡν (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.60 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 1.63 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 476 [M+H]+.
Beispiel 100 2- { [6-(Methylamino)pyridin-3 -yljmethyl} -6- {3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - pyridazin-3 (2H)-on
Figure imgf000147_0001
Analog zu dem unter Beispiel 59 beschriebenen Verfahren wurden 65 mg (0.144 mmol) der Verbindung aus Beispiel 98 und 1.8 ml (14.4 mmol) einer 33%-igen Lösung von Methylamin in Ethanol zu 10 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die präparative HPLC-Reinigung erfolgte hier nach Methode 13.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.27 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.13 (br. s, 1H), 2.91 (d, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 0.81 min, m/z = 445 [M+H]+. Beispiel 101
2- { [6-(Methylamino)pyridin-3 -yljmethyl} -6- {3 - [4-( 1 , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] - l,2,4-oxadiazol-5-yl}pyridazin-3(2H)-on
Figure imgf000148_0001
Analog zu dem unter Beispiel 59 beschriebenen Verfahren wurden 138 mg (0.290 mmol) der Verbindung aus Beispiel 99 und 3.6 ml (29.1 mmol) einer 33%-igen Lösung von Methylamin in Ethanol zu 18 mg (13%) d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Reinigung erfolgte hier durch zweimalige präparative HPLC (zunächst nach Methode 13, dann nach Methode 19).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.29 (d, IH), 8.14 (d, 2H), 8.03 (d, IH), 7.71 (dd, IH), 7.65 (d, 2H), 7.06 (d, IH), 6.38 (d, IH), 5.33 (s, 2H), 4.89 (br. s, IH), 2.91 (d, 3H), 1.63 (s, 6H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 471 [M+H]+.
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in vitro- und in vz o-Untersuchungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, nachgewiesen werden. Die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Substanzen kann beispielhaft illustriert werden durch in vitro- (Tumor-)Zellversuche und in vz'vo-Tumormodelle, wie sie weiter unten aufgeführt sind. Der Zusammenhang zwischen einer Hemmung der HIF-Transkriptionsaktivität und der Hemmung von Tumorwachstum ist durch zahlreiche in der Literatur beschriebene Untersuchungen belegt (vgl. z.B. Warburg, 1956; Semenza, 2007).
B-l . HIF-Luciferase-Assay: HCT 116-Zellen wurden mit einem Plasmid stabil transfiziert, das einen Luciferase-Reporter unter der Kontrolle einer HIF-responsiven Sequenz enthielt. Diese Zellen wurden in Mikrotiterplatten ausgesät [20.000 Zellen/Kavität in RPMI 1640-Medium mit 10% fötalem Kälberserum (FKS) und 100 μg/ml Hygromycin]. Es wurde über Nacht unter Standardbedingungen inkubiert (5% CO2, 21% O2, 37°C, befeuchtet). Am anderen Morgen wurden die Zellen mit unterschiedlichen Konzentrationen der Testsubstanzen (0-10 μιηοΙ/L) in einer Hypoxiekammer (1%> O2) inkubiert. Nach 24 h wurde Bright Glo-Reagenz (Fa. Promega, Wisconsin, USA) entsprechend den Vorschriften des Herstellers zugefügt, und nach 5 min wurde die Lumineszenz gemessen. Zellen, die unter Normoxie inkubiert wurden, dienten als Hintergrundkontrollen.
In der folgenden Tabelle sind für repräsentative Ausführungsbeispiele die IC50- Werte aus diesem Assay aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus bis zu vier Einzelbestimmungen):
Beispiel Nr. IC50 [nmol/L] Beispiel Nr. IC50 [nmol/L]
1 45 13 2
2 40 14 2
4 50 15 2
7 20 16 5
9 1.5 19 30
10 1 21 30
11 2 22 20
12 1.5 23 15 Beispiel Nr. IC50 [nmol/L] Beispiel Nr. IC50 [nmol/L]
25 5 55 20
27 1 59 12.5
28 2 60 20
30 2 63 30
32 2 65 200
33 6 66 1.5
34 4 70 60
35 20 73 50
36 5 74 10
37 10 76 20
38 3 78 5
39 5 80 5
40 2.5 82 15
41 5 84 20
42 8 86 40
43 10 87 5
44 15 89 5
45 5 90 6
47 40 91 40
48 50 92 10
49 3 93 25
51 2 94 20
52 5 95 40
53 4 96 1.5
54 4 97 3 Beispiel Nr. IC50 [nmol/L]
100 6
101 15
B-2. Suppression von HIF-Target-Genen in vitro:
Humane Bronchialkarzinom-Zellen (Zelllinien H460 oder A549) wurden unter normoxischen Bedingungen sowie unter 1% Sauerstoffpartialdruck (siehe HIF-Luciferase-Assay) für 16 h mit variablen Konzentrationen der Testsubstanzen inkubiert (1 tiM bis 10 μΜ). Aus den Zellen wurde die Gesamt- RNA isoliert, in cDNA umgeschrieben und in der Echtzeit-PCR die mRNA-Expression von HIF- Target-Genen analysiert. Bereits unter normoxischen Bedingungen, vor allem aber unter hypoxi- schen Bedingungen erniedrigen aktive Testsubstanzen die mRNA-Expression der HIF-Target-Gene verglichen mit unbehandelten Zellen. B-3. Humane Xenograft-Tumormodelle:
Humane Tumor-Xenograftmodelle in immundefizienten Mäusen wurden zur Substanzbewertung herangezogen. Dazu wurden Tumorzellen in vitro kultiviert und subkutan implantiert, oder es wurden Tumor-Xenotransplantatstückchen subkutan weitertransplantiert. Die Behandlung der Tiere erfolgte durch orale, subkutane oder intraperitoneale Therapie nach der Etablierung des Tumors. Die Wirksamkeit von Testsubstanzen wurde in Monotherapie und in Kombinationstherapie mit anderen pharmakologischen Wirksubstanzen analysiert. Außerdem wurde die tumorinhibitorische Potenz von Testsubstanzen an Tumoren fortgeschrittener Größe (ca. 100 mm2) charakterisiert. Der Gesundheitszustand der Tiere wurde täglich überprüft, und die Behandlungen erfolgten entsprechend den Tierschutzbestimmungen. Die Tumorfläche wurde mit Schublehren gemessen (Länge L, Breite B = kleinere Ausdehnung). Das Tumorvolumen wurde nach der Formel (L x B2)/2 berechnet. Die Hemmung des Tumorwachstums wurde am Ende des Versuches als T/C-Verhältnis der Tumorflächen bzw. Tumorgewichte und als TGI-Wert (tumor growth Inhibition, berechnet nach der Formel [1-(T/C)] x 100) bestimmt (T = Tumorgröße der behandelten Gruppe; C = Tumorgröße der unbehandelten Kontrollgruppe). Der Einfluss von Testsubstanzen auf die Tumor-Gefäßarchitektur und den Blutfluss innerhalb des Tumors wurde mit Hilfe von Mikro-Computertomographie- und Mikro-Ultraschall-Untersuchungen anhand von behandelten und unbehandelten tumortragenden Mäusen identifiziert. B-4. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und peroraler Gabe:
Die zu untersuchende Substanz wurde Tieren (z.B. Mäusen oder Ratten) intravenös als Lösung appliziert (z.B. in entsprechendem Plasma mit geringem DMSO-Zusatz oder in einem PEG/ Ethanol/Wasser-Gemisch), die perorale Applikation erfolgte als Lösung (z.B. in Solutol/Ethanol/ Wasser- oder PEG/Ethanol/Wasser-Gemischen) oder als Suspension (z.B. in Tylose) jeweils über eine Schlundsonde. Nach Substanzgabe wurde den Tieren zu festgelegten Zeitpunkten Blut entnommen. Dieses wurde heparinisiert, anschließend wurde daraus durch Zentrifugation Plasma gewonnen. Die Substanz wurde im Plasma über LC-MS/MS analytisch quantifiziert. Aus den so ermittelten Plasmakonzentration-Zeit- Verläufen wurden unter Verwendung eines internen Standards und mit Hilfe eines validierten Rechenprogramms die pharmakokinetischen Kenngrößen berechnet, wie AUC (Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve), Cmax (maximale Plasmakonzentration), ti 2 (Halbwertszeit), Vss (Verteilungsvolumen) und CL (Clearance) sowie die absolute und die relative Bioverfügbarkeit F bzw. Frei (i.v./p.o. -Vergleich bzw. Vergleich von Suspension zu Lösung nach p.o.-Gabe).
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v. -Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.
D. Literaturangaben
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IARC International Agency for Research on Cancer: Globocan 2002,
http://www-dep.iarc.fr/globocan/downloads.htm · American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005 American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2007,
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Wang GL, Semenza GL: Purification and characterization of hypoxia-inducible factor 1,
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Makino Y, Cao R, Svensson K, Bertilsson G, Asman M, Tanaka H, Cao Y, Poellinger L:
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Chen J, Zhao S, Nakada K, Kuge Y, Tamaki N, Okada F, Wang J, Shindo M, Higashino F, Takeda K, Asaka M, Katoh H, Sugiyama T, Hosokawa M, Kobayashi M: Dominant-negative hypoxia- inducible factor-1 alpha reduces tumorigenicity of pancreatic Cancer cells through the suppression of glucose metabolism, Am. J. Pathol. 2003, 162 (4), 1283-1291.
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Stoeltzing O, McCarty MF, Wey JS, Fan F, Liu W, Belcheva A, Bucana CD, Semenza GL, Ellis LM: Role of hypoxia-inducible factor-1 alpha in gastric Cancer cell growth, angiogenesis, and vessel maturation, J. Natl. Cancer Inst. 2004, 96 (12), 946-956. · Li, Lin et al, 2005
Li L, Lin X, Staver M, Shoemaker A, Semizarov D, Fesik SW, Shen Y: Evaluating hypoxia- inducible factor-1 alpha as a Cancer therapeutic target via inducible RNA interference in vivo, Cancer Res. 2005, 65 (16), 7249-7258.
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Warburg O: Science 1956, 123 (3191), 309-314.
• Girgis et al, 2012
Girgis CM et al: Trends Endocrinol. Metab. 2012, im Druck (elektronische Vorabpublikation Juli 2012).

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000158_0001
in welcher entweder (z)
A für C-RA und
D für CH oder N steht oder (ii)
A für CH oder N und
D für C-RD steht,
Chlor, Cyano, Nitro, Amino, (Ci-C4)-Alkyl, ( Ci-C4)-Alkoxy oder Mono- (Ci-C4)-alkylamino bedeutet, wobei (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Mono-(Ci-C4)-alkylamino mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, und
R (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl oder eine Gruppe der Formel -NR R oder -C(=0)-NRJR4 bedeutet, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit Hydroxy oder (Ci-C4)-Alkylcarbonyloxy substituiert ist und darüber hinaus bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und (C3-C6)-Cycloalkyl mit Hydroxy, Hydroxy-(Ci-C4)-alkyl oder (Ci-C4)-Alkyl- carbonyloxy substituiert ist, und worin
R1 und R2 miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoff- atom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N(R5), O, S oder S(0)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, wobei (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit
Fluor substituiert sein kann, und worin
R5 (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder (C3-C6)-Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl oder (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl darstellt, und
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Phenyl oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, darstellen oder
R3 und R4 miteinander verknüpft sind und die Bedeutungen von R1 und R2 haben,
Y für CH oder N steht, Z für C-R™ oder N steht, worin Rm Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, und Rp für Halogen, Cyano, Pentafluorthio, Tri-(Ci-C4)-alkylsüyl, (Ci-C6)-Alkyl, (Ci-C6)- Alkoxy, (Ci-C6)-Alkylthio, (Ci-C6)-Alkylsulfonyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl, (Ci-C6)-Alkoxy, (Ci-C6)-Alkylthio und (Ci-C6)-Alkylsulfonyl ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy und Ethoxy sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein können und
(C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze, mit Ausnahme der Verbindungen
1 - (4-Chlorbenzyl)-5-[3-(4-methylphenyl)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]pyridin-2(lH)-on,
5-[3-(4-Chlorphenyl)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]-l -(4-methylbenzyl)pyridin-2(lH)-on,
5-[3-(4-Methoxyphenyl)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]-l -(4-methylbenzyl)pyridin-2(lH)-on und
2- (4-Methoxybenzyl)-6-[3-(4-methylphenyl)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]pyridazin-3(2H)-on. 2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher entweder (z) A für C-RA und
D für CH oder N steht oder (ii)
A für CH oder N und
D für C-RD steht, worin RA Chlor, Cyano, Amino, (Ci-C4)-Alkyl, ( Ci-C4)-Alkoxy oder Mono-(Ci-C4)- alkylamino bedeutet, wobei (Ci-C4)-Alkyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Mono-(Ci-C4)-alkylamino mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, und
RD (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl oder eine Gruppe der Formel -NR'R2 oder -C(=0)-NR3R4 bedeutet, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit Hydroxy oder (Ci-C4)-Alkylcarbonyloxy substituiert ist und darüber hinaus bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und
(C3-C6)-Cycloalkyl mit Hydroxy, Hydroxy-(Ci-C4)-alkyl oder (Ci-C4)-Alkyl- carbonyloxy substituiert ist, und worin
R1 und R2 miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoff- atom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N(R5) oder O enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein kann, wobei (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit
Fluor substituiert sein kann, und worin
R5 (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder (C3-C6)-Cycloalkyl, (Ci-C4)-Alkylcarbonyl oder (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl darstellt, und R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C i)-Alkyl, das mit Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, darstellen oder R3 und R4 miteinander verknüpft sind und die Bedeutungen von R1 und R2 haben,
Y für CH oder N steht,
Z für C-R™ oder N steht, worin
Rm Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und
RP für Cyano, Pentafluorthio, Tri-(Ci-C4)-alkylsilyl, Trifluormethyl, (C2-C6)-Alkyl, Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkoxy, Trifluormethylthio, (C2-C6)-Alkylthio, (C3-C6)- Cycloalkyl oder 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei (C2-Ce)-Alkyl, (C2-C6)-Alkoxy und (C2-C6)-Alkylthio ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy und Ethoxy sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein können und
(C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (C1-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher entweder (z)
A für C-RA und
D für CH oder N steht oder (ii)
A für CH oder N und
D für C-RD steht, worin RA (Ci-C4)-Alkyl, Amino oder Mono-(Ci-C4)-alkylamino bedeutet, wobei (Ci-C4)-Alkyl und Mono-(Ci-C4)-alkylamino mit Hydroxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, und
RD (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl oder eine Gruppe der Formel -NR'R2 oder -C(=0)-NR3R4 bedeutet, wobei (Ci-C4)-Alkyl mit Hydroxy oder Acetoxy substituiert ist und darüber hinaus bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und
Cyclopropyl und Cyclobutyl mit Hydroxy, Hydroxymethyl oder Acetoxy substituiert sind, und worin
R1 und R2 miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N(R5) oder O enthalten kann und der mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Cyano, Methyl, Hydroxy und Methoxy substituiert sein kann, worin
R5 (Ci-C4)-Alkyl, das bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, oder Cyclopropyl, Cyclobutyl oder Acetyl darstellt, und
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl, das mit Hydroxy substituiert sein kann, darstellen oder
R3 und R4 miteinander verknüpft sind und die Bedeutungen von R1 und R2 haben,
Y für CH oder N steht, Z für C-R™ oder N steht, worin
Rm Wasserstoff oder Fluor bedeutet, und
RP für Pentafluorthio, Trimethylsilyl, (C2-C4)-Alkyl, Trifluormethoxy, (C2-C4)-Alkoxy, Trifluormethylthio, (C2-C4)-Alkylthio, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, wobei (C2-C4)-Alkyl, ( C2-C4)-Alkoxy und (C2-C4)-Alkylthio mit Hydroxy oder
Methoxy oder bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können und
Cyclopropyl und Cyclobutyl mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Hydroxy und Methoxy substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher entweder (z)
A für C-RA und D für CH oder N steht oder (ii)
A für CH oder N und
D für C-RD steht, worin RA Methyl, Amino, Methylamino oder Ethylamino bedeutet, und
RD (Ci-C i)-Alkyl, das mit Hydroxy oder Acetoxy substituiert ist, oder Cyclo- propyl, das mit Hydroxy, Hydroxymethyl oder Acetoxy substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel -NR'R2 oder -C(=0)-NR3R4 bedeutet, worin
R1 und R2 miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N(R5) oder O enthalten kann und der mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Cyano, Methyl und Hydroxy substituiert sein kann, worin
R5 Methyl, Ethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Cyclopropyl oder Acetyl darstellt, und
R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl darstellen oder
R3 und R4 miteinander verknüpft sind und die Bedeutungen von R1 und R2 haben,
Y für CH oder N steht, Z für CH steht, und
Rp für Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, 1 , 1 , 1 -Trifluor-2-methylpropan-2-yl oder 1 -(Trifluormethyl)cyclopropan- 1 -yl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Pyridinon- beziehungsweise Pyridazinon- Carbonsäure der Formel (II)
Figure imgf000166_0001
in welcher Y die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebene Bedeutung hat, entweder [a] in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000166_0002
in welcher A und D die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und
X für eine übliche Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht, zu einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000166_0003
in welcher A, D und Y die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, alkyliert und die Carbonsäure der Formel (IV) dann mit einem N'-Hydroxyamidin der Formel (V)
Figure imgf000166_0004
in welcher Rp und Z die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, zum erfindungsgemäßen 1 ,2,4-Oxadiazol-Derivat der Formel (I)
in welcher A, D, Rp, Y und Z die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert oder [b] zunächst mit einem N'-Hydroxyamidin der Formel (V)
Figure imgf000167_0002
in welcher Rp und Z die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, zu einem 1 ,2,4-Oxadiazol-Derivat der Formel (VI)
Figure imgf000167_0003
in welcher Rp, Y und Z die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert und dieses dann in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000167_0004
in welcher A und D die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und für eine übliche Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht, erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000168_0001
in welcher A, D, Rp, Y und Z die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, alkyliert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) gegebenenfalls in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (z) Lösungsmitteln und/ oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
6. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten.
7. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs- und Tumorerkrankungen.
8. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Arrhythmie, Schlaganfall, pulmonaler Hypertonie, fibro- tischen Erkrankungen von Niere und Lunge, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, rheumatischer Arthritis und der Chugwash-Polyzythämie.
9. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs- und Tumorerkrankungen.
10. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von ischämischen Herz-Kreislauf- Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Arrhythmie, Schlaganfall, pulmonaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen von Niere und Lunge, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, rheumatischer Arthritis und der Chugwash-Polyzyth- ämie.
1 1. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten
Hilfsstoffen.
12. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen.
13. Arzneimittel nach Anspruch 1 1 oder 12 zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs- und Tumorerkrankungen.
14. Arzneimittel nach Anspruch 1 1 oder 12 zur Behandlung und/oder Prävention von ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Arrhythmie, Schlaganfall, pulmonaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen von Niere und Lunge, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, rheumatischer Arthritis und der Chugwash- Polyzythämie.
15. Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
1 - (4-Chlorbenzyl)-5-[3-(4-methylphenyl)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]pyridin-2(lH)-on,
5-[3-(4-Chlorphenyl)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]-l -(4-methylbenzyl)pyridin-2(lH)-on,
5-[3-(4-Methoxyphenyl)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]-l -(4-methylbenzyl)pyridin-2(lH)-on und
2- (4-Methoxybenzyl)-6-[3-(4-methylphenyl)-l ,2,4-oxadiazol-5-yl]pyridazin-3(2H)-on zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten.
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