WO2013011033A1 - 3-(fluorvinyl)pyrazole und ihre verwendung - Google Patents

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alkyl
methyl
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Michael Härter
Hartmut Beck
Karl-Heinz Thierauch
Peter Ellinghaus
Susanne Greschat
Joachim Schuhmacher
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Bayer Intellectual Property Gmbh
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Definitions

  • the present application relates to novel 3- (fluorovinyl) pyrazole derivatives, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prevention of diseases, in particular for treatment and / or prevention of hyperproliferative and angiogenic disorders, as well as those diseases that arise through metabolic adaptation to hypoxic conditions.
  • Such treatments may be monotherapy or in combination with other medicines or other therapeutic measures.
  • Cancers are the result of uncontrolled cell growth of various tissues. In many cases, the new cells invade existing tissues (invasive growth) or they metastasize to distant organs. Cancers occur in various organs and often have tissue-specific disease courses. Therefore, the term cancer as a generic term describes a large group of defined diseases of various organs, tissues and cell types. In 2002, 4.4 million people worldwide were diagnosed with tumors of the breast, bowel, ovaries, lungs or prostate. For the same year, approximately 2.5 million deaths were reported as a result of these conditions (Globocan 2002 Report). In the US alone, over 1.25 million new cases and more than 500,000 cancer deaths were predicted for 2005. The majority of these new cases involve cancers of the intestine ( ⁇ 100,000), lung ( ⁇ 170,000), breast ( ⁇ 210,000) and prostate (- 230,000). A further 15% increase in cancer over the next 10 years is expected (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005).
  • early stage tumors may be removed by surgical and radiotherapeutic measures.
  • metastatic tumors can only be treated palliatively by chemotherapeutic agents.
  • the goal here is to achieve the optimal combination of improving the quality of life and extending the lifetime.
  • Chemotherapies often consist of combinations of cytotoxic drugs. The majority of these substances have a binding mechanism to tubulin, or they are compounds that interact with the formation and processing of nucleic acids. More recently, these include enzyme inhibitors that interfere with epigenetic DNA modification or cell cycle progression (eg, histone deacetylase inhibitors, Aurora kinase inhibitors). Since such therapies are toxic, more and more recently, targeted therapies are being used in which specific processes in the cell are blocked, without any high toxic load occurs. These include in particular inhibitors of kinases which inhibit the phosphorylation of receptors and signal transduction molecules. An example of this is imatinib, which is used very successfully for the treatment of chronic myeloid leukemia (CML) and gastrointestinal stromal tumors (GIST).
  • CML chronic myeloid leukemia
  • GIST gastrointestinal stromal tumors
  • EGFR kinase and HER2 blocking substances such as erlotinib and VEGFR kinase inhibitors such as sorafenib and sunitinib, which are used in renal cell carcinoma, liver carcinoma or advanced stages of GIST.
  • Bevacizumab inhibits blood vessel growth, which hinders the rapid expansion of a tumor, as it requires a connection to the blood vessel system for a continuously functioning supply and disposal.
  • hypoxia hypoxia
  • FIH factor inhibiting HIF
  • HIF can be degraded via the proteasome apparatus via the Hippel Lindau protein (part of a ubiquitin E3 ligase complex) (Maxwell, Wiesener et al., 1999). In the absence of oxygen, breakdown is avoided, the protein is up-regulated and leads to the transcription or blockade of the transcription of numerous (more than 100) other proteins (Semenza and Wang, 1992, Wang and Semenza, 1995).
  • the transcription factor HIF is formed by the regulated a- and constitutively present aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT).
  • ARNT aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator
  • the HIF subunits are bHLH (basic helix loop helix) proteins that dimerize via their HLH and PAS (per-Arnt-Sim) domain, which starts their transactivating activity (Jiang, Rue et al., 1996 ).
  • HIF ⁇ protein In the major tumor entities, overexpression of the HIF ⁇ protein is correlated with increasing blood vessel density and enhanced VEGF expression (Hirota and Semenza, 2006). At the same time, the glucose metabolism is changed towards glycolysis, and the Krebs cycle is reduced in favor of the production of cell building blocks. This also implies a change in the fat metabolism. Such changes seem to ensure the survival of the tumors. On the other hand, if the activity of HIF is inhibited, then it would be possible to suppress the development of tumors.
  • the object of the present invention was thus to provide novel compounds which act as inhibitors of the transactivating effect of the transcription factor HIF and as such can be used for the treatment and / or prevention of diseases, in particular hyperproliferative and angiogenic diseases such as cancers.
  • WO 2005/030121 -A2 and WO 2007/065010-A2 describe the usefulness of certain pyrazole derivatives for inhibiting the expression of HIF and HIF-regulated genes in tumor cells.
  • WO 2008/141731-A2 WO 2010/054762-A1, WO 2010/054763-A1 and WO 2010/054764-A1 disclose various heteroaryl-substituted pyrazole derivatives as inhibitors of the HIF-regulation pathway for the treatment of cancers.
  • EP 1 310 485-A1 describes disubstituted heteroaryl compounds as TGF ⁇ inhibitors for the treatment of fibroses.
  • WO 2008/097538-A1 discloses certain 2-phenylvinyl-substituted heterocyclic compounds for the treatment of Alzheimer's disease.
  • WO 2009/121623 -A2 claims the use of 1,3-disubstituted pyrroles and pyrazoles for the treatment of muscular dystrophies.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • Ar having the substituent R 2 is a phenyl or pyridyl ring of the formula
  • R 5 and R 6 independently of one another denote hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 6) -cycloalkyl or
  • R 5 and R 6 are linked together and together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 6-membered heterocycle which may contain another heteroatom from the series N, O, S or S (0) 2 and which may be substituted up to two times, identically or differently, by a radical selected from fluorine, cyano, hydroxy, (C 1 -C 4) -alkoxy, oxo, (C 1 -C 4) -alkyl and (C 3 -C 6) -cycloalkyl where (C 1 -C 4) -alkyl may in turn be substituted up to three times by fluorine, R 3 is a substituent selected from the group consisting of halogen, cyano, pentafluorothio, tri (C 1 -C 4 ) -alkylsilyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, -NR 7 R 8 , -OR 8 , -SR 8 , - S (0) 2 -R
  • R 7 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 8 is (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl in turn having a radical selected from the series hydroxy,
  • R 9 and R 10 are independently hydrogen or (Ci-C4) alkyl or linked together and together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidine, piperidine or morpholine ring, and
  • A is N or CR 4 , in which
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl or methoxy, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), subsequently as Embodiments mentioned compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereoisomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds according to the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example for the study of the mechanism of action or distribution of active ingredient in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by generally customary processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and those in the exemplary embodiments reproduced by appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • Atoms such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, NN-diisopropylethylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dimethylaminoethanol, diethylaminoethanol, procaine, dicyclohexylamine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, arginine, lysine and 1, 2 ethylene diamine.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the N-oxides of pyridyl rings and tertiary cyclic amine moieties contained in compounds of this invention are also encompassed by the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically). Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
  • (Ci-CeValkyl and in the context of the invention are a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferred is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, sec-butyl, tert. Butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, 2-hexyl and 3-hexyl.
  • Tri- (C 1 -C 4 -alkylsilyl in the context of the invention is a silyl group having three identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each of which has 1 to 4 carbon atoms, by way of example and preferably: trimethylsilyl, tert-butyl dimethylsilyl and triisopropylsilyl.
  • (C 1 -C 4 -alkylcarbonyl in the context of the invention represents a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms which is linked to the rest of the molecule via a carbonyl group [-C (0O) -], by way of example and with preference called: acetyl, propionyl, n-butyryl, where-butyryl, n-pentanoyl and pivaloyl.
  • (C 1 -C 4 -Alkylcarbonyloxy in the context of the invention represents an oxy radical having a straight-chain or branched alkylcarbonyl substituent having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl radical and is linked via the carbonyl group to the O atom, by way of example and by way of example: acetoxy, propionoxy, n-butyroxy, -butyroxy, n-pentanoyloxy and pivaloyloxy.
  • C 2 -C 6 -alkenyl is a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms and one double bond, a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms being preferred -Prop-1-en-1-yl, allyl, isopropenyl, 2-methyl-2-propen-1-yl, n-but-1-en-1-yl, n-but-2-en-1-yl , n-but-3-en-1-yl, n-pent-2-en-1-yl, n -pent-3-en-1-yl, n-pent-4-en-1-yl, 3 Methylbut-2-en-1-yl and 4-methylpent-3-en-1-yl.
  • (C 1 -C 6 -alkoxy and (C 1 -C 4 -alkoxy in the context of the invention represent a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, preference is given to a straight-chain one or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples which may be mentioned by preference include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl.
  • (C 3 -C 6 -cycloalkyl in the context of the invention represents a monocyclic, saturated cycloalkyl group having 3 to 6 ring carbon atoms. Examples which may be mentioned are: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • C 3 -C 6 -cycloalkoxy in the context of the invention represents a monocyclic, saturated cycloalkyloxy radical having 3 to 6 ring carbon atoms in the cycloalkyl group, by way of example and by preference: cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy and cyclohexyloxy
  • Heterocyclyl is in the context of the invention for a monocyclic, saturated heterocycle having a total of 4 to 6 ring atoms, which contains one or two ring heteroatoms from the series N, O, S and / or S (0) 2 and via a ring carbon atom or Preference is given to 4- or 5-membered heterocyclyl having one ring heteroatom from the series N or O and 6-membered heterocyclyl having one or two ring heteroatoms from the series N and / or O.
  • Examples may be mentioned: azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, tetrahydrofuranyl, thiolanyl, 1, 1-dioxideothiolanyl, 1,3-oxazolidinyl, 1,3-thiazolidinyl, piperidi nyl, piperazinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, 1,3-dioxanyl, 1,4-dioxanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and 1,1-dioxothiomorpholinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine, fluorine or bromine, more preferably fluorine or chlorine.
  • An oxo substituent in the context of the invention is an oxygen atom which is bonded via a double bond to a carbon atom.
  • the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly.
  • the radicals may be monosubstituted or polysubstituted. Substitution with one or two or three identical or different substituents is preferred. Particularly preferred is the substitution with one or two identical or different substituents. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • Preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which one of the two radicals R 1A and R 1B is fluorine and the other is hydrogen,
  • R 2 is a substituent selected from the group chlorine, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 3 -C 6) -cycloalkyl,
  • Methoxy, ethoxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, -NR 5 R 6 and -C ( O) -NR 5 R 6 , with (C 1 -C 4) -alkyl in turn having a radical selected from the group consisting of hydroxy, acetoxy, cyclopropyl and cyclobutyl and may be substituted up to three times by fluorine and
  • (C3-C6) -cycloalkyl and cyclopropyl and cyclobutyl may in turn be substituted up to two times, identically or differently, by a radical selected from among fluorine, methyl, trifluoromethyl, hydroxy, hydroxymethyl, methoxy and acetoxy, and in which
  • R 5 and R 6 are linked together and form together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 6-membered heterocycle which may contain a further heteroatom from the series N, O or S, and which has one radical - may be selected from the series cyano, hydroxy, methoxy, ethoxy, (Ci-C i) alkyl, cyclopropyl and cyclobutyl may be substituted, wherein (Ci-C i) alkyl in turn may be substituted up to three times with fluorine,
  • R 3 is a substituent selected from pentafluorothio, trimethylsilyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, -OR 8 , -SR 8 , (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl and 4- to 6-membered heterocyclyl, where (Ci -C 6) -alkyl in turn may be substituted by hydroxy or -OR 8 and up to six times by fluorine, and
  • R 8 is (C 1 -C 4) -alkyl which may be substituted by one radical selected from the series hydroxy, methoxy and ethoxy and up to three times by fluorine, and
  • A is N or CR 4 , in which
  • R 4 is hydrogen, fluorine or chlorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 1B is hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 1A is hydrogen and R 1B is fluorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of formula (I) wherein A is CR 4 wherein
  • R 4 is hydrogen or fluorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 1B is hydrogen
  • R 5 is hydrogen, R 6 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, or
  • R 5 and R 6 are linked together and together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 6-membered heterocycle which may contain another heteroatom from the series N or O and which is selected from the group consisting of a series Cyano, hydroxy, (Ci-C4) -alkyl and cyclopropyl may be substituted, wherein (Ci-C i) -alkyl in turn may be substituted up to three times with fluorine, for a substituent selected from the series trifluoromethoxy, trifluoromethylsulfanyl, pentafluorothio, trimethylsilyl , (C 1 -C 4) -alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, oxetan-3-yl and tetrahydro-2H-pyran-4-yl, where (C 1 -C 4 ) -alkyl in turn with hydroxy and up to six times with fluorine may be substitute
  • A is CR 4 , wherein R 4 is hydrogen or fluorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 1A is hydrogen
  • R 1B is fluorine
  • R 5 is hydrogen
  • R 6 is (C 1 -C 4 ) -alkyl, or
  • R 5 and R 6 are linked together and together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 6-membered heterocycle which may contain another heteroatom from the series N or O and which is selected from the group consisting of a series Cyano, hydroxy, (C 1 -C 4) -alkyl and cyclopropyl, where (C 1 -C 4) -alkyl in turn may be substituted up to three times by fluorine, a substituent selected from the series trifluoromethoxy, trifluoromethylsulfanyl, pentafluorothio, trimethylsilyl, (C 1 -C 4) -alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, oxetan-3-yl and tetrahydro-2H-pyran-4-yl, where (C 1 -C 4 ) -alkyl in turn substituted by hydroxyl and up to six times by fluorine can be and
  • Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, oxetanyl and tetrahydropyranyl may in turn be substituted by fluorine or trifluoromethyl,
  • R 1A is fluorine
  • R 1B is hydrogen
  • R 5 is hydrogen
  • R 5 and R 6 are linked together and, together with the nitrogen atom to which they are attached, a substituted heterocycle of the formula
  • ** denotes the point of attachment to the ring Ar
  • R is a substituted isopropyl, isobutyl or cyclopropyl group of the formula
  • ** denotes the point of attachment to the ring Ar, for trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylsulfanyl, pentafluorothio, trimethylsilyl, tert. Butyl or a group of the formula where # denotes the point of attachment to the adjacent ring, and
  • A is C-R in which
  • R 4 is hydrogen or fluorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compounds of formula (I) according to the invention, characterized in that either
  • PG is a suitable protective group, for example tetrahydro-2H-pyran-2-yl, in an inert solvent in the presence of a base with an aldehyde of the formula (III)
  • X represents a leaving group such as, for example, chlorine, bromine, iodine, mesylate, triflate or tosylate, to give a compound of the formula (IA) according to the invention in which A, Ar, R and R have the abovementioned meanings, or [Bl] denotes a fluorinated arylmethylbenzothiazolylsulfone of the formula (VIII)
  • PG is a suitable protecting group such as, for example, tetrahydro-2H-pyran-2-yl, to give a compound of the formula (XI) in which A, PG and R have the meanings given above, the protective group PG is then removed by conventional methods and the resulting pyrazole derivative of the formula (XII)
  • X is a leaving group such as, for example, chlorine, bromine, iodine, mesylate, triflate or tosylate, to give a compound of the formula (IB) according to the invention in which A, Ar, R 2 and R 3 have the meanings given above, and the compounds of the formula (IA) or (IB) thus obtained are optionally separated into their enantiomers and / or diastereomers and / or with the corresponding (z ) Solvents and / or (ii) bases or acids into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • Suitable inert solvents for these reactions are, in particular, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether.
  • non-nucleophilic alkali metal amides such as lithium diisopropylamide (LDA) or lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide (Li, Na, K-HMDS), or strong tertiary amine bases, such as l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN); preferred is lithium bis (trimethylsilyl) amide.
  • LDA lithium diisopropylamide
  • Li sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide
  • strong tertiary amine bases such as l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN); preferred is lithium bis (trimethylsilyl) amide.
  • the reactions are usually carried out in a temperature range from -30
  • a temporary pyrazole protecting group PG in the compounds (IV) and (X) are, for example, such groups as tetrahydro-2H-pyran-2-yl ( ⁇ ), phenylsulfonyl, / tolylsulfonyl or tert. Butoxycarbonyl (Boc).
  • the introduction and removal of these protective groups is carried out according to generally customary methods [see, for example, TW Greene and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999].
  • the tetrahydropyranyl (THP) group is used.
  • Their cleavage in the process steps (V) - > (VI) and (XI) - > (XII) is preferably carried out with the aid of anhydrous hydrogen chloride in an inert solvent such as 1, 4-dioxane.
  • Inert solvents for process steps (VI) + (VII) -> (IA) and (XII) + (VII) -> (IB) are, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1, 2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, pentane, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or dipolar aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide ( DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethylsulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU) or N-methylpyrrolidinone (NMP). It is
  • Suitable bases for the process steps (VI) + (VII) -> ⁇ (IA) and (XII) + (VII) -> ⁇ (IB) are in particular alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium tert ., Butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, or alkali amides such as lithium diisopropylamide or lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide.
  • potassium tert-butoxide is used.
  • an alkylation catalyst such as lithium bromide, sodium or potassium iodide, tetra-n-butylammonium bromide or benzyltriethylammonium chloride.
  • the reactions are generally carried out in a temperature range from -20 ° C to + 100 ° C, preferably at 0 ° C to + 65 ° C.
  • the reactions mentioned can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar); usually one works at normal pressure.
  • transformations are carried out by customary methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic or electrophilic substitution reactions, transition metal-mediated coupling reactions (eg Ullmann or Buchwald-Hartwig reaction), addition reactions of organometallic compounds (eg Grignard compounds or lithium organyls) to carbonyl compounds , Oxidation and reduction reactions, hydrogenation, alkylation, acylation, sulfonylation, amination, hydroxylation, the formation of nitriles, carboxylic esters and carboxylic acid amides, ester cleavage and hydrolysis, and the introduction and removal of temporary protecting groups.
  • reactions such as nucleophilic or electrophilic substitution reactions, transition metal-mediated coupling reactions (eg Ullmann or Buchwald-Hartwig reaction), addition reactions of organometallic compounds (eg Grignard compounds or lithium organyls) to carbonyl compounds , Oxidation and reduction reactions, hydrogenation, alkylation, acylation, sul
  • compounds of the formula (I) according to the invention can also be prepared by initially substituting other functional groups outside the scope of R 2 or R 2 in the starting compounds of the process variants described above instead of the substituents R 2 and / or R 3 R 3 , which are then converted by subsequent, familiar to those skilled transformations (as exemplified above) into the respective substituents R 2 and R 3 .
  • substituents such as "precursor" to R 2 and / or R 3 serving functional Groups are radicals such as nitro, hydroxy, methanesulfonate (mesylate), trifluoromethanesulfonate (triflate), formyl, alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl and alkoxycarbonyl [cf.
  • a-fluorinated benzothiazolylsulfones of the formulas (II), (IV) and (VIII) can be prepared by reacting a compound of the formula (XIII)
  • M is a group of the formula
  • Y is a leaving group such as, for example, chlorine, bromine, iodine, mesylate, triflate or tosylate, in an inert solvent with the sodium salt of 2-mercapto-1,3-benzothiazole (XIV)
  • M has the abovementioned meaning
  • M is oxidized and, after ⁇ -deprotonation by means of a base, then oxidized with a suitable fluorination agent, such as, for example, N-fluorobenzenesulfonimide, to give a compound of the formula (XVII)
  • reaction sequence (XIII) + (XIV) -> ⁇ (XV) -> ⁇ (XVI) -> ⁇ (XVII) is carried out in analogy to literature processes for the preparation of fluorine-substituted benzothiazolylsulfones [see, eg, PR Blakemore, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2563-2585 (2002); E. Pfund et al., J. Org. Chem. 72, 7871-7877 (2007), and other references cited therein].
  • dipolar aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethyl propylene ( DMPU) or N-methylpyrrolidinone ( ⁇ ); preferably N, N-dimethylformamide is used.
  • Suitable oxidizing agents for process step (XV) -> (XVI) are peracids such as peroxyacetic acid or w-chloroperoxybenzoic acid (mCPBA), peroxides such as hydrogen peroxide, if appropriate in the presence of a molybdenum (vi) or tungsten (VI) catalyst , or persalts such as Oxone ® or potassium permanganate; Preference is given to using w-chloroperbenzoic acid.
  • peracids such as peroxyacetic acid or w-chloroperoxybenzoic acid (mCPBA)
  • peroxides such as hydrogen peroxide, if appropriate in the presence of a molybdenum (vi) or tungsten (VI) catalyst
  • persalts such as Oxone ® or potassium permanganate
  • Suitable bases for the ⁇ -deprotonation of the compound (XVI) are non-nucleophilic bases such as sodium or potassium tert-butylate, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide; Lithium diisopropylamide is preferably used.
  • the subsequent fluorination to compound (XVII) is preferably carried out with the aid of N-fluorobenzenesulfonimide (NFSI).
  • N-fluorobenzenesulfonimide N-fluorobenzenesulfonimide
  • other electrophilic fluorinating agents can be used, such as Selectfluor TM (F-TEDA), 1-fluoropyridinium tetrafluoroborate or 1-fluoropyridinium trifluoromethanesulfonate.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are highly potent inhibitors of the HIF regulation pathway.
  • the compounds according to the invention have an advantageous pharmacokinetic profile which makes them suitable for oral administration.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment of hyperproliferative disorders in humans and in mammals in general.
  • the compounds can inhibit, block, reduce or decrease cell proliferation and cell division and, on the other hand, enhance apoptosis.
  • the hyperproliferative diseases for the treatment of which the compounds according to the invention can be used include, among others, psoriasis, keloids, scarring and other proliferative disorders of the skin, benign diseases such as benign prostatic hyperplasia (BPH), and in particular the group of tumor diseases.
  • breast carcinomas and breast tumors include, but are not limited to, the following diseases: breast carcinomas and breast tumors (ductal and lobular forms, also in situ), respiratory tumors (small cell and non-small cell carcinoma, bronchial carcinoma), brain tumors (eg of the brain stem and hypothalamus, astrocytoma, medulloblastoma, ependymoma, neuro-ectodermal and pineal tumors), tumors of the digestive organs (esophagus, stomach, gallbladder, small intestine, large intestine, rectum), liver tumors (including hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma and mixed hepatocellular cholangiocarcinoma) , Tumors of the head and neck (larynx, hypopharynx, nasopharynx, oropharynx, lips and oral cavity), skin tumors (squamous cell carcinoma, Kaposi's sarcoma, malignant melanom
  • proliferative blood diseases in solid form and as circulating blood cells such as lymphomas, leukemias and myeloproliferative diseases, for example acute myeloid, acute lymphoblastic, chronic lymphocytic, chronic myelogenous and hairy cell leukemia, as well as AIDS-correlated lymphomas, Hodgkin's lymphomas, Non-Hodgkin's lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma, Burkitt's lymphoma and lymphoma in the central nervous system.
  • lymphomas such as lymphomas, leukemias and myeloproliferative diseases, for example acute myeloid, acute lymphoblastic, chronic lymphocytic, chronic myelogenous and hairy cell leukemia, as well as AIDS-correlated lymphomas, Hodgkin's lymphomas, Non-Hodgkin's lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma, Burkitt's lymphoma and lymphoma in the central nervous
  • treatment or “treating” is used conventionally within the context of this invention and means the care, care and supervision of a patient with the aim of combating, reducing, alleviating or alleviating a disease or health deviation and the living conditions to be affected by this disease, such as cancer.
  • the compounds according to the invention act as modulators of the HIF regulation pathway and are therefore also suitable for the treatment of diseases which are associated with a detrimental expression of the HIF transcription factor. This applies in particular to the transcription factors HIF- ⁇ and HIF-2a.
  • harmful expression of HIF herein means a non-normal physiological presence of HIF protein. This may be due to excessive synthesis of the protein (due to mRNA or translation), reduced degradation or insufficient counterregulation in the function of the transcription factor.
  • HIF- ⁇ ⁇ and HIF-2a regulate more than 100 genes. This concerns proteins which play a role in angiogenesis and are therefore directly tumor-relevant, and also those which influence the glucose, amino acid and lipid metabolism as well as cell migration, metastasis and DNA repair or by suppression of apoptosis survival improve the tumor cells. Others act more indirectly via inhibition of the immune response and upregulation of angiogenic factors in inflammatory cells. HIF also plays an important role in the stem cells, in particular the tumor stem cells, which are reported to have elevated HIF levels. Inhibition of the HIF-regulation pathway by the compounds of the present invention thus also therapeutically influences tumor stem cells which do not have a high proliferation rate and therefore are only insufficiently affected by cytotoxic substances (see Semenza, 2007, Weidemann and Johnson, 2008).
  • HIF inhibitors - such as the compounds of the present invention - are therapeutically useful in those contexts in which, for example, adaptation of cells to hypoxic situations causes additional damage, as damaged cells, if not functioning properly, can cause further damage.
  • An example of this is the formation of epileptic foci in partially destroyed tissue after strokes.
  • cardiovascular disease when ischemic processes occur in the heart or brain as a result of thromboembolic events, inflammation, wounding, intoxication or other causes. These can lead to damage such as a locally slowed down action potential, which in turn can cause arrhythmias or chronic heart failure.
  • transient form e.g. Through apnea, it may under certain circumstances come to an essential increase in blood pressure, which can lead to known sequelae such as stroke and myocardial infarction.
  • the inhibition of the HIF-regulation pathway as achieved by the compounds according to the invention can therefore also be used in diseases such as cardiac insufficiency, arrhythmia, myocardial infarction, Apnea-induced hypertension, pulmonary hypertension, transplantation ischemia, reperfusion injury, stroke and macular degeneration, as well as recovery of nerve function after traumatic injury or transection may be helpful.
  • diseases such as cardiac insufficiency, arrhythmia, myocardial infarction, Apnea-induced hypertension, pulmonary hypertension, transplantation ischemia, reperfusion injury, stroke and macular degeneration, as well as recovery of nerve function after traumatic injury or transection may be helpful.
  • the compounds of the present invention can also be used to treat fibroses of lung and lung associated with HIF Kidney to prevent or curb.
  • inflammatory joint diseases such as various forms of arthritis
  • inflammatory bowel diseases such as, for example, Crohn's disease.
  • Chugwash polycythemia is mediated by HIF-2a activity during erythropoiesis in, among others, the spleen.
  • the compounds according to the invention as inhibitors of the HIF regulatory pathway, are therefore also suitable for suppressing the excessive formation of erythrocytes here and thus for alleviating the effects of this disease.
  • the compounds of the present invention may also be used to treat diseases associated with excessive or abnormal angiogenesis.
  • diabetic retinopathy include diabetic retinopathy, ischemic retinal vein occlusion and retinopathy in preterm birth (see Aiello et al., 1994, Peer et al., 1995), age-related macular degeneration (AMD, Lopez et al., 1996), neovascular glaucoma, psoriasis , retrolental fibroplasia, angiofibroma, inflammation, rheumatoid arthritis (RA), restenosis, in-stent restenosis, and restenosis after vascular implantation.
  • AMD age-related macular degeneration
  • Increased blood supply is also associated with cancerous neoplastic tissue, leading to accelerated tumor growth.
  • the growth of new blood and lymph vessels facilitates the formation of metastases and thus the spread of the tumor.
  • New lymphoid and blood vessels are also detrimental to allografts in immune-privileged tissues, such as the eye, which, for example, increases susceptibility to rejection.
  • Compounds of the present invention can therefore also be used to treat any of the aforementioned disorders, for example by inhibiting growth or reducing the number of blood vessels. This can be achieved via inhibition of endothelial cell proliferation or other mechanisms to prevent or attenuate vascularization and via reduction of neoplastic cells by apoptosis.
  • HIF- ⁇ In obesity there is an accumulation of HIF- ⁇ in adipose tissue and thus a HIF-mediated shift in the energy metabolism in the direction of glycolysis, so that more glucose is consumed as an energy source. At the same time this leads to a reduced fat metabolism and thus to an accumulation of fats in the tissue.
  • the substances according to the invention are therefore also suitable for the treatment of HIF- ⁇ -mediated accumulation of fats in tissue, especially in obesity disease.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention in a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects.
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • the compounds of the present invention may be combined with known anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic agents for the treatment of cancers.
  • the combination of the compounds according to the invention with other substances which are commonly used for cancer therapy or else with radiation therapy is therefore particularly indicated since hypoxic regions of a tumor respond only slightly to the said conventional therapies, whereas the compounds of the present invention in particular exert their activity there. Examples of suitable combination active ingredients are:
  • the compounds of the present invention may be combined with anti-hyperproliferative agents, which may be by way of example, without being exhaustive:
  • the compounds of the present invention can also be combined with biological therapeutics such as antibodies (eg, Avastin, Rituxan, Erbitux, Herceptin) and recombinant proteins, which additively or synergistically enhance the effects of inhibiting HIF signaling pathway transfer.
  • Inhibitors of the HIF regulatory pathway such as the compounds of the present invention, can also provide positive effects in combination with other anti-angiogenic therapies, such as Avastin, axitinib, recentin, regorafenib, sorafenib, or sunitinib.
  • Combinations with proteasome and mTOR inhibitors as well as with anti-hormones and steroidal meta- Bolus enzyme inhibitors are also particularly suitable because of their favorable side effect profile.
  • the combination of compounds of the present invention with other cytostatic or cytotoxic agents can achieve the following objectives: improved efficacy in slowing down the growth of a tumor, reducing its size, or even its total elimination relative to one Single agent treatment;
  • the compounds of the invention may also be used in conjunction with radiotherapy and / or surgical intervention.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent. For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating the application forms, which Compounds according to the invention in crystalline and / or amorphised and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which control the release of the compound of the invention) in the oral cavity quickly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules), dragées, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents e.g, liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents e.g., sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders e.g., polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers e.g.
  • Albumin e.g antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg inorganic pigments such as iron oxides
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1 100 series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ , 30 mm x 3 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% strength formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% strength formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min -> 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C
  • UV detection 210 nm.
  • Method 4 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex syn ergi 2.5 ⁇ MAX-RP 100A Mercury, 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% strength formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% strength formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -> 3.0 min 5% A -> 4.0 min 5% A -> 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 (LC MS):
  • Device type MS Micromass Quattro Micro
  • Device type HPLC Agilent series 1100
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% strength formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% strength formic acid
  • Oven 50 ° C
  • Flow 2 ml / min
  • UV detection 210 ⁇ m.
  • Device Type MS Waters ZQ; Device type HPLC: Agilent series 1100; UV DAD; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ , 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% strength formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% strength formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> ⁇ 3.0 min 10% A -> ⁇ 4.0 min 10% A; Oven: 55 ° C; Flow: 2 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 46 (preparative HPLC): column: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 ⁇ m, 250 mm ⁇ 30 mm; Eluent: isohexane / ethanol 60:40; Flow: 40 ml / min; Temperature: 25 ° C; UV detection: 220 nm.
  • the aqueous phase was extracted twice with 50 ml of ethyl acetate each time, and the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the aqueous phase was subsequently extracted three times with 30 ml of dichloromethane each time, and these combined extracts were likewise dried over sodium sulphate, filtered and concentrated.
  • the two crude product batches thus obtained were combined and purified by column chromatography (silica gel, mobile phase first cyclohexane / ethyl acetate 2: 1, then ethyl acetate). After drying under high vacuum, 331 mg (70% of theory) of the title compound were obtained.
  • Step 6 2- ( ⁇ [5-Methyl-1- (4-methylbenzyl) -1H-pyrazol-3-yl] methyl ⁇ sulfonyl) -1,3-benzothiazole
  • Example 2A 2- ( ⁇ fluoro [5-methyl-1 - (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-3-yl] methyl ⁇ sulfonyl) -1,3-benzothiazole (diastereomeric and Enantiomer engemisch)
  • the crude product obtained after filtration and evaporation of the solvent was purified by MPLC (silica gel, eluent cyclohexane / ethyl acetate 10: 1-> 5: 1). It was first isolated a minor fraction, which after removal of the solvent gave 940 mg of a mixture consisting of about 70% of the title compound and about 30% of the isomeric ( ⁇ ) compound. After removal of the solvent and drying under high vacuum, the main fraction gave 1.23 g (68% of theory) of the isomerically pure title compound.
  • a suspension of dichloro (dimethyl) titanium in a heptane / dichloromethane mixture was prepared as follows: 100 ml (100 mmol) of a 1 M solution of titanium tetrachloride in dichloromethane was cooled to -30 ° C., 100 ml (100 mmol) was added dropwise. a 1 M solution of Dimethylzmk in heptane and stirred for 30 min at -30 ° C after.
  • this suspension was cooled to -40 ° C and a solution of 10 g (39.5 mmol) l- (4-bromophenyl) -2,2,2-trifluoro -ethanone added in 50 ml of dichloromethane.
  • the mixture was stirred for 5 min at -40 ° C, then allowed to come the temperature to RT and stirred for a further 2 h at RT.
  • 50 ml of water were slowly added dropwise and then diluted with a further 300 ml of water.
  • Step 3 1 Bromo-4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) benzene
  • Step 4 4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) benzaldehyde
  • Step 5 3 - ⁇ (Z) -1-Fluoro-2- [4- (1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) phenyl] vinyl ⁇ -5-methyl-1H-pyrazole
  • the aqueous phase was extracted once with 200 ml of ethyl acetate and the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was treated with 35 ml of a 4 N solution of hydrogen chloride in dioxane and the mixture was stirred at RT overnight. Subsequently, the mixture was treated with 100 ml of ethyl acetate and washed twice with 100 ml of dilute aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by preparative HPLC (Method 15). After drying under high vacuum, 1.37 g (62% of theory) of the title compound were obtained.
  • Step 1 1 - [4-Bromo-2-fluoro-3 - (trimethylsilyl) phenyl] -2,2,2-trifluoro-ethanone
  • Step 2 1 - (4-Bromo-2-fluoro-phenyl) -2,2,2-trifluoro-ethanone
  • a suspension of dichloro (dimethyl) titanium in a heptane / dichloromethane mixture was prepared as follows: 160 mL (160 mmol) of a 1M solution of titanium tetrachloride in dichloromethane was cooled to -30 ° C, then 160 mL (160 mL) was added dropwise mmol) of a 1 M solution of dimethylzinc in heptane and the mixture was stirred for 30 minutes at -30 ° C after. The suspension was then cooled to -40 ° C. and a solution of 19.4 g (65.9 mmol, purity 92%) of the compound from Example 8A / Step 2 in 80 ml of dichloromethane was added.
  • the combined organic phases were washed once with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • the residue was first purified by column chromatography (silica gel, eluent cyclohexane / ethyl acetate 95: 5) and then by preparative HPLC (Method 16).
  • the combined product fractions of the preparative HPLC were neutralized with solid sodium bicarbonate and concentrated to a residual volume of aqueous phase. After extracting twice with ethyl acetate, the combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • Step 8 3 - ⁇ (Z) -1-Fluoro-2- [3-fluoro-4- (1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) phenyl] vinyl ⁇ -5-methyl-1 H-pyrazol
  • Activated zinc bromide on montmorillonite was first prepared as follows: 1.40 g (6.22 mmol) of zinc bromide in 56 ml of methanol were added, 5.6 g of montmorillonite K10 were added, and the mixture was stirred at RT for 1 h. After removing the methanol, the remaining powder was heated for 1 h at 200 ° C bath temperature in a sand bath and then allowed to cool under argon.
  • the title compound was then prepared as follows: 10.0 g (53.7 mmol) of 1-phenyl-1- (trifluoromethyl) cyclopropane were initially charged in 50 ml of pentane. 6.1 g (5.37 mmol) of the above-obtained activated zinc bromide were added to montmorillonite and then slowly added dropwise while stirring in the dark 27.7 ml (537 mmol) of bromine. The mixture was then further stirred overnight at RT in the dark. It was then slowly added dropwise 150 ml of a saturated aqueous sodium sulfite solution with ice cooling and stirred for a further 30 min at RT until the mixture was decolorized.
  • reaction mixture was warmed to RT, treated with 300 ml of 10% hydrochloric acid and the phases were separated.
  • the aqueous phase was extracted with 150 ml of diethyl ether, and the combined organic phases were washed successively with 200 ml of saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under excessively low vacuum. This gave 16.30 g (> 100% of theory, purity 96%) of the title compound which still contained solvent residues.
  • Step 3 3 - [(Z) -1-Fluoro-2- ⁇ 4- [1- (trifluoromethyl) cyclopropyl] phenyl ⁇ vinyl] -5-methyl-1H-pyrazole
  • the mixture was then washed with 300 ml of dilute aqueous ammonium chloride solution and 200 ml of ethyl acetate are added and the phases are separated.
  • the aqueous phase was extracted once with 200 ml of ethyl acetate and the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was treated with 30 ml of a 4N solution of hydrogen chloride in dioxane and the mixture was stirred at RT overnight. It was then washed with 150 ml of tert. Butyl methyl ether and the mixture was washed twice with 200 ml of dilute aqueous sodium bicarbonate solution.
  • Step 1 3 - [() -2- (4-Cyclohexylphenyl) -1-fluorovinyl] -5-methyl-1- (tetrahydro-yl) -1H-pyrazole (racemate)
  • Step 2 3 - [() -2- (4-Cyclohexylphenyl) -1-fluorovinyl] -5-methyl-1H-pyrazole
  • Step 1 3 - [(Z) -1-Fluoro-2- (4-isobutylphenyl) vinyl] -5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazole (racemate)
  • Step 2 3 - [(Z) -1-Fluoro-2- (4-isobutylphenyl) vinyl] -5-methyl-1H-pyrazole
  • Step 2 4- (1,1,3,3,3,3-Hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl) benzaldehyde
  • the cold bath was finally removed and stirring continued at RT.
  • the reaction mixture was then cooled again to about - 20 ° C and treated with about 500 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution.
  • most of the THF was removed on a rotary evaporator.
  • the remaining aqueous residue was diluted with 1000 ml of water, and it was extracted three times with about 500 ml of dichloromethane.
  • the combined organic extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was removed on a rotary evaporator.
  • Step 4 3- ⁇ (Z) -1-Fluoro-2- [4- (4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -phenyl] -vinyl ⁇ -5-methyl-1H-pyrazole
  • Step 1 Tert-butyl-2 - [(4- ⁇ (Z) -2-fluoro-2- [5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -LH-pyrazole-3 - yl] vinyl ⁇ phenyl) sulfanyl] -2-methylpropanoate (racemate)
  • Step 2 N- (4- ⁇ (Z) -2-Fluoro-2- [5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-3-yl] -vinyl ⁇ benzyl ) -N-isopropylpropan-2-amine (racemate)
  • Step 3 N- ⁇ 4 - [(2-Fluoro-2- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) vinyl] benzyl ⁇ -N-isopropylpropane
  • Step 2 4- ⁇ 5 - [(Z) -2-Fluoro-2- (5-methyl-1H-pyrazol-3-yl) -vinyl] -pyridin-2-yl ⁇ -2,6-dimethyl-morpholine
  • Step 1 tert. Butyl 4- ⁇ [tert. -butyl (diphenyl) silyl] oxy ⁇ piperidine-1-carboxylate
  • the product was isolated by MPLC (about 50 g silica gel, ethyl acetate ⁇ ethyl acetate / triethylamine 9: 1). After evaporation of the product fractions and drying in a high vacuum, 1.45 g (83% of theory) of the title compound were obtained.
  • Step 1 tert. Butyl-3 - ⁇ [tert. -butyl (diphenyl) silyl] oxy ⁇ azetidine-1-carboxylate
  • Step 2 3 - ⁇ [tert. Butyl (diphenyl) silyl] oxy ⁇ azetidine
  • Step 2 1 - [3 - ( ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) phenyl] cyclopropylacetate
  • Step 4 1- (3- ⁇ [(Methylsulfonyl) oxy] methyl ⁇ phenyl) cyclopropylacetate
  • Step 2 3 - (2-Hydroxypropan-2-yl) benzylmethanesulfonate
  • Step 5 [3 - (1 - ⁇ [(Triisopropylsilyl) oxy] methyl ⁇ cyclopropyl) phenyl] methanol
  • Step 6 3 - (1 - ⁇ [(Triisopropylsilyl) oxy] methyl ⁇ cyclopropyl) benzylmethanesulfonate
  • Step 1 1 - (3-Bromophenyl) -2-methylpropan-2-ol
  • Step 4 3 - (2-Hydroxy-2-methylpropyl) benzylmethanesulfonate
  • Step 1 6- [(3,4-Dimethoxybenzyl) (methyl) amino] nicotinic acid
  • Step 2 ⁇ 6- [(3,4-Dimethoxybenzyl) (methyl) amino] pyridin-3-yl ⁇ methanol
  • Step 3 5- (Chloromethyl) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -N-methylpyridin-2-amine dihydrochloride
  • Example 33A [(3 - ⁇ (Z) -1-Fluoro-2- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] vinyl ⁇ -5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] benzoic acid
  • Example 38A 2- ( ⁇ 4- [(Z) -2- ⁇ 1 - [(6-Chloropyridin-3-yl) methyl] -5-methyl-1H-pyrazol-3-yl ⁇ -2-fluorovinyl] phenyl ⁇ - sulfanyl) -2-methylpropanoic acid
  • the aqueous phase was back-extracted once with ethyl acetate; this ethyl acetate phase was discarded.
  • the aqueous phase was then adjusted to pH 5 with 1 N hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate.
  • the Ethyl acetate extracts were combined with the previously obtained ethyl acetate-containing mixture, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated.
  • the residue was purified by column chromatography (silica gel, eluent dichloromethane / methanol 95: 5). The solid obtained after removal of the solvent was stirred with pentane, filtered off and dried under high vacuum. 313 mg (48% of theory, purity 99%) of the title compound were obtained.
  • Example 39A 5- [(3 - ⁇ (Z) -2- [3-Chloro-4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1-fluorovinyl ⁇ -5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) methyl] -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -N-methylpyridin-2-amine
  • Step 3 1 - [5-Methyl-1- (4-methylbenzyl) -1H-pyrazol-3-yl] -2- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] ethane 1,2-dione
  • the residue was purified first by column chromatography (silica gel, eluent cyclohexane / ethyl acetate 9: 1) and then by preparative HPLC (Method 16).
  • the product fractions of the preparative HPLC were concentrated to a small residual volume of aqueous phase on a rotary evaporator and treated with saturated aqueous sodium bicarbonate solution.
  • the resulting solid was filtered off, washed three times with water and dried under high vacuum. 74 mg (49% of theory) of the title compound were obtained.
  • Step 2 2- ⁇ [4- (trifluoromethoxy) benzyl] sulfonyl ⁇ -1,3-benzothiazole
  • Example 2A / step 6 Analogously to the process described under Example 2A / step 6, from 6.50 g (17.4 mmol) of the compound from Example 44A / Step 2 and 11 g (34.8 mmol) of N-fluorobenzenesulfonimide (NFSI) 4.1 g (61% of theory) the title compound. Purification of the crude product was carried out by silica gel chromatography with cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 as the eluent.
  • NFSI N-fluorobenzenesulfonimide
  • Step 2 3- ⁇ () -2-Fluoro-2- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] vinyl ⁇ -5-methyl-1- (tetrahydro)
  • Step 3 3- ⁇ () -2-Fluoro-2- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] vinyl ⁇ -5-methyl-1H-pyrazole
  • Step 1 Methyl 3 - (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) benzoate
  • the product fractions were concentrated to a small residual volume of water on a rotary evaporator and adjusted to a pH of 7 with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. It was then extracted twice with 30 ml of ethyl acetate, and the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. After drying under high vacuum, 85 mg (45% of theory, purity 93%) of the title compound were obtained.
  • the crude product was first purified by column chromatography (silica gel, eluent cyclohexane / ethyl acetate 4: 1) and the resulting product fraction was subsequently purified by preparative HPLC (Method 28). After drying in vacuo, 1.38 g (72% of theory) of the title compound were obtained.
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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 3-(Fluorvinyl)pyrazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Präventionvon hyperproliferativen und angiogenen Erkrankungen sowie solcher Erkrankungen, die durch eine metabolische Adaptation an hypoxische Zustände entstehen. Solche Behandlungen können als Monotherapie oder auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln oder weiteren therapeutischen Maßnahmen erfolgen.

Description

3-(Fluoryinyl)pyrazole und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 3-(Fluorvinyl)pyrazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von hyperproliferativen und angiogenen Erkrankungen sowie solcher Erkrankungen, die durch eine metabolische Adaptation an hypoxische Zustände entstehen. Solche Behandlungen können als Monotherapie oder auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln oder weiteren therapeutischen Maßnahmen erfolgen.
Krebserkrankungen sind die Folge unkontrollierten Zellwachstums verschiedenster Gewebe. In vielen Fällen dringen die neuen Zellen in bestehende Gewebe ein (invasives Wachstum), oder sie metastasieren in entfernte Organe. Krebserkrankungen treten in verschiedensten Organen auf und haben oft gewebespezifische Krankheitsverläufe. Daher beschreibt die Bezeichnung Krebserkrankung als Oberbegriff eine große Gruppe definierter Erkrankungen verschiedener Organe, Gewebe und Zelltypen. Im Jahr 2002 wurden weltweit 4,4 Millionen Menschen mit Tumorerkrankungen der Brust, des Darms, der Eierstöcke, der Lunge oder der Prostata diagnostiziert. Für das gleiche Jahr wurden ca. 2,5 Millionen Todesfälle als Folge dieser Erkrankungen angenommen (Globocan 2002 Report). In den USA allein wurden für das Jahr 2005 über 1,25 Millionen neue Fälle und über 500.000 Todesfälle aufgrund von Krebserkrankungen prognostiziert. Die Mehrzahl dieser neuen Fälle betrifft Krebserkrankungen von Darm (~ 100.000), Lunge (~ 170.000), Brust (~ 210.000) und Prostata (- 230.000). Es wird von einer weiteren Zunahme der Krebserkrankungen von ca. 15% über die nächsten 10 Jahre ausgegangen (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005).
Tumore früher Stadien lassen sich gegebenenfalls durch chirurgische und radiotherapeutische Maßnahmen entfernen. Metastasierte Tumore können im Regelfall durch Chemotherapeutika nur palliativ therapiert werden. Ziel hierbei ist, die optimale Kombination aus einer Verbesserung der Lebensqualität und der Verlängerung der Lebenszeit zu erreichen.
Chemotherapien setzen sich häufig aus Kombinationen von zytotoxischen Arzneimitteln zusammen. Die Mehrheit dieser Substanzen haben als Wirkmechanismus eine Bindung an Tubulin, oder es handelt sich um Verbindungen, die mit der Bildung und Prozessierung von Nukleinsäuren inter- agieren. In neuerer Zeit zählen dazu auch Enzym-Inhibitoren, die mit der epigenetischen DNA- Modifikation oder der Zellzyklusprogression interferieren (z.B. Histon-Deacetylase-Inhibitoren, Aurora-Kinase-Inhibitoren). Da solche Therapien toxisch sind, setzt man in neuerer Zeit vermehrt auf gezielte Therapien, bei denen spezielle Prozesse in der Zelle blockiert werden, ohne dass eine hohe toxische Belastung erfolgt. Dazu zählen insbesondere Inhibitoren von Kinasen, welche die Phosphorylierung von Rezeptoren und Signalübertragungsmolekülen hemmen. Ein Beispiel hierfür ist Imatinib, das sehr erfolgreich zur Behandlung von chronisch-myeloischer Leukämie (CML) und gastrointestinalen stromalen Tumoren (GIST) eingesetzt wird. Weitere Beispiele sind EGFR-Kinase- und HER2 -blockierende Substanzen wie Erlotinib sowie VEGFR-Kinase-Inhibitoren wie Sorafenib und Sunitinib, welche bei Nierenzellkarzinomen, Leberkarzinomen bzw. fortgeschrittenen Stadien von GIST eingesetzt werden.
Mit einem gegen VEGF gerichteten Antikörper ist es gelungen, die Lebenserwartung von Kolorektal- karzinom-Patienten zu verlängern. Bevacizumab hemmt das Blutgefäßwachstum, was der schnellen Ausdehnung eines Tumors im Wege steht, da dieser für eine kontinuierlich funktionierende Ver- und Entsorgung einen Anschluß an das Blutgefäßsystem benötigt.
Ein Stimulus für die Angiogenese ist die Hypoxie, welche bei soliden Tumoren immer wieder auftritt, da die Blutversorgung aufgrund des ungeregelten Wachstums unzureichend ist. Bei Sauerstoffarmut stellen die Zellen ihren Stoffwechsel von der oxidativen Phosphorylierung auf die Glykolyse um, damit der ATP-Spiegel in der Zelle stabilisiert wird. Dieser Prozess wird durch einen Transkriptionsfaktor gesteuert, der abhängig vom Sauerstoffgehalt in der Zelle hochreguliert wird. Dieser "Hypoxie-induzierter Faktor" (HIF) genannte Transkriptionsfaktor wird normalerweise post- translational durch einen schnellen Abbau entfernt und am Transport in den Zellkern gehindert. Dies geschieht durch die Hydroxylierung zweier Prolin-Einheiten in der sauerstoffabbaubaren Domäne (ODD) und einer Asparagin-Einheit in der Nähe des C-Terminus durch die Enzyme Prolyl- Dehydrogenase und FIH ("factor inhibiting HIF"). Nach der Modifikation der Prolin-Einheiten kann HIF vermittels des Hippel-Lindau-Proteins (Teil eines Ubiquitin-E3-Ligase-Komplexes) über den Proteasomenapparat abgebaut werden (Maxwell, Wiesener et al., 1999). Bei Sauerstoffmangel unterbleibt der Abbau, das Protein wird hochreguliert und führt zur Transkription bzw. zur Blockade der Transkription zahlreicher (mehr als 100) anderer Proteine (Semenza und Wang, 1992; Wang und Semenza, 1995).
Der Transkriptionsfaktor HIF wird durch die regulierte a- und eine konstitutiv vorhandene ß-Unter- einheit (ARNT, aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator) gebildet. Von der α-Untereinheit gibt es drei verschiedene Spezies la, 2a und 3 a , wobei die letzte eher als Suppressor anzunehmen ist (Makino, Cao et al., 2001). Bei den HIF-Untereinheiten handelt es sich um bHLH (basic helix loop helix)-Proteine, die über ihre HLH- und PAS (Per-Arnt-Sim)-Domäne dimerisieren, was ihre Transaktivierungsaktivität startet (Jiang, Rue et al., 1996). In den wichtigsten Tumorentitäten wird die Überexpression des HIF Ια-Proteins mit zunehmender Blutgefäßdichte und verstärkter VEGF-Expression korreliert (Hirota und Semenza, 2006). Gleichzeitig wird der Glukosestoffwechsel hin zur Glykolyse verändert, und der Krebs-Zyklus wird zugunsten der Produktion von Zellbausteinen reduziert. Dies impliziert auch eine Änderung des Fettstoff- wechseis. Solche Änderungen scheinen das Überleben der Tumore zu gewährleisten. Wird nun andererseits die Aktivität von HIF gehemmt, so könnte man folglich die Entwicklung von Tumoren unterdrücken. Dies wurde bereits in verschiedenen experimentellen Modellen beobachtet (Chen, Zhao et al., 2003; Stoeltzing, McCarty et al., 2004; Li, Lin et al., 2005; Mizukami, Jo et al., 2005; Li, Shi et al., 2006). Spezifische Inhibitoren des von HIF gesteuerten Metabolismus sollten sich daher als Tumortherapeutika eignen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war somit die Bereitstellung neuer Verbindungen, welche als Inhibitoren der transaktivierenden Wirkung des Transkriptionsfaktors HIF agieren und als solche zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere von hyperproliferativen und angiogenen Erkrankungen wie Krebserkrankungen, eingesetzt werden können. In WO 2005/030121 -A2 und WO 2007/065010-A2 wird die Verwendbarkeit bestimmter Pyrazol- Derivate zur Inhibition der Expression von HIF und HIF -regulierten Genen in Tumorzellen beschrieben. In WO 2008/141731-A2, WO 2010/054762-A1, WO 2010/054763-A1 und WO 2010/ 054764-A1 werden verschiedene Heteroaryl-substituierte Pyrazol-Derivate als Inhibitoren des HIF- Regulationswegs zur Behandlung von Krebserkrankungen offenbart. In EP 1 310 485-A1 werden disubstituierte Heteroaryl- Verbindungen als TGFß-Inhibitoren zur Behandlung von Fibrosen beschrieben. In WO 2008/097538-A1 werden bestimmte 2-Phenylvinyl- substituierte heterocyclische Verbindungen zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit offenbart. In WO 2009/121623 -A2 wird die Verwendung 1,3-disubstituierter Pyrrole und Pyrazole für die Behandlung von muskulären Dystrophien beansprucht. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in welcher einer der beiden Reste R1A und R1B für Fluor und der andere für Wasserstoff steht, Ar mit dem Substituenten R2 für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring der Formel
Figure imgf000005_0001
steht, worin * die Verknüpfungsposition mit der angrenzenden CFh-Gruppe bezeichnet, für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (Ci-C6)-Alkoxy, (C3-C6)-Cycloalkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, -NR5R6 und -C(=0)-NR5R6 steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (Ci-C i)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkylcarbonyloxy und (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, (Ci-C i)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylcarbonyloxy substituiert sein können, und worin
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeuten oder
R5 und R6 miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(0)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus Reihe Fluor, Cyano, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Oxo, (Ci-C4)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann, wobei (Ci-C4)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, R3 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Pentafluorthio, Tri- (Ci-C4)-alkylsilyl, (Ci-C6)-Alkyl, -NR7R8, -OR8, -SR8, -S(0)2-R8, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Amino, -NR7R8, Hydroxy, -OR8, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C i)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können, und worin
R7 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeutet und
R8 (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet, wobei (Ci-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy,
(Ci-C4)-Alkoxy, -NR9R10 und -C(=0)-NR9R10 sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, worin
R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl darstellen oder miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholin-Ring bilden, und
A für N oder C-R4 steht, worin
R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschied- liehen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren und Dia- stereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC- Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungs- gemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirk- mechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise zu einer Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder zu einer Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein gebräuchlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem hierbei entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, NN-Diisopropylethylamin, Monoethanolamin, Diethanol- amin, Triethanolamin, Dimethylaminoethanol, Diethylaminoethanol, Procain, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, Arginin, Lysin und 1 ,2-Ethylendiamin. Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Die N-Oxide von in erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenen Pyridyl-Ringen und tertiären cyclischen Amin-Gruppierungen sind gleichfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(Ci-CeVAlkyl und
Figure imgf000009_0001
stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, wo-Butyl, sec-Butyl, tert. -Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3- Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl und 3-Hexyl.
Tri-(Ci-C4 -alkylsilyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Silyl-Gruppe mit drei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff- atome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Trimethylsilyl, tert. -Butyl-dimethyl- silyl und Triisopropylsilyl.
(Ci-C4 -Alkylsulfonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Sulfonyl-Gruppe [-S(=0)2-] mit dem Rest des Moleküls verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl und tert. -Butylsulfonyl.
(Ci-C4 -Alkylcarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonyl-Gruppe [-C(=0)-] mit dem Rest des Moleküls verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, wo-Butyryl, n-Pentanoyl und Pivaloyl. (Ci-C4 -Alkylcarbonyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen Oxyrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylcarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkylrest aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem O-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Acetoxy, Propionoxy, n-Butyroxy, wo-Butyroxy, n-Pentanoyloxy und Pivaloyloxy.
(C2-C6 -Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenyl- rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, n-Prop-l-en-l-yl, Allyl, Isopropenyl, 2-Methyl-2-propen-l-yl, n-But-l-en-l-yl, n-But-2-en-l-yl, n-But-3-en-l-yl, n-Pent-2-en-l-yl, n-Pent-3-en-l-yl, n-Pent-4-en-l-yl, 3-Methylbut- 2-en-l-yl und 4-Methylpent-3-en-l-yl. (Ci-C6 -Alkoxy und (Ci-C4 -Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, z o-Butoxy, ec-Butoxy, tert.- Butoxy, «-Pentoxy, 2-Pentoxy, 3 -Pentoxy, Neopentoxy, n-Hexoxy, 2-Hexoxy und 3-Hexoxy.
(Ci-C4 -Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine an das O-Atom gebundene Carbonyl- Gruppe [-C(=0)-] mit dem Rest des Moleküls verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxy- carbonyl und tert. -Butoxycarbonyl.
(C3-C6 -Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkyl- gruppe mit 3 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclo- propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(C3-C6 -Cycloalkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Cyclo- alkyloxyrest mit 3 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy und Cyclohexyloxy. 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 6 Ringatomen, welcher ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S und/oder S(0)2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring- Stickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist 4- oder 5-gliedriges Heterocyclyl mit einem Ring- Heteroatom aus der Reihe N oder O sowie 6-gliedriges Heterocyclyl mit einem oder zwei Ring- Heteroatomen aus der Reihe N und/oder O. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofüranyl, Thiolanyl, 1 , 1 -Dioxidothiolanyl, 1,3- Oxazolidinyl, 1,3-Thiazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1,3-Dioxanyl, 1 ,4-Dioxanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und 1 , 1 -Dioxidothiomorpholinyl. Bevorzugt sind Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofüranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor, Fluor oder Brom, besonders bevorzugt Fluor oder Chlor.
Ein Oxo-Substituent steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen sub- stituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Eine Substitution mit einem oder mit zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher einer der beiden Reste R1A und R1B für Fluor und der andere für Wasserstoff steht,
Ar mit dem Substituenten R2 für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring der Formel
Figure imgf000011_0001
steht, worin * die Verknüpfungsposition mit der angrenzenden CFh-Gruppe bezeichnet,
R 2 einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl,
Methoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, -NR5R6 und -C(=0)-NR5R6 steht, wobei (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Acetoxy, Cyclopropyl und Cyclobutyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und
(C3-C6)-Cycloalkyl sowie Cyclopropyl und Cyclobutyl ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Methoxy und Acetoxy substituiert sein können, und worin
Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeutet, oder
R5 und R6 miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten kann und der mit einem Rest ausge- wählt aus Reihe Cyano, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, (Ci-C i)-Alkyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein kann, wobei (Ci-C i)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann,
R3 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Pentafluorthio, Trimethylsilyl, (CI-CÖ)- Alkyl, -OR8, -SR8, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy oder -OR8 sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann und
(C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Trifluormethyl,
Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und worin
R8 (Ci-C4)-Alkyl bedeutet, das mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy und Ethoxy sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und
A für N oder C-R4 steht, worin
R4 Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1A für Fluor und
R1B für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1A für Wasserstoff und R1B für Fluor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
Ar mit dem Substituenten R2 für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring der Formel
Figure imgf000013_0001
steht, worin * die Verknüpfungsposition mit der angrenzenden CFh-Gruppe bezeichnet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher A für C-R4 steht, worin
R4 Wasserstoff oder Fluor bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R1A für Fluor steht,
R1B für Wasserstoff steht,
Ar mit dem Substituenten R2 für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring der Formel
Figure imgf000014_0001
steht, worin * die Verknüpfungsposition mit der angrenzenden CH2-Gruppe bezeichnet, für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (Ci-C i)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, -NR5R6 und -C(=0)-NR5R6 steht, wobei (Ci-C i)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Acetoxy, Cyclopropyl und Cyclobutyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und die genannten Cyclopropyl- und Cyclobutyl-Gruppen ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Hydroxymethyl und Acetoxy substituiert sein können, und worin
R5 Wasserstoff bedeutet, R6 (Ci-C4)-Alkyl bedeutet, oder
R5 und R6 miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N oder O enthalten kann und der mit einem Rest ausgewählt aus Reihe Cyano, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkyl und Cyclopropyl substituiert sein kann, wobei (Ci-C i)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Pentafluorthio, Trimethylsilyl, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Oxetan- 3-yl und Tetrahydro-2H-pyran-4-yl steht, wobei (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann und Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Oxetanyl sowie Tetrahydropyranyl ihrerseits mit Fluor oder Trifluormethyl substituiert sein können, und
A für C-R4 steht, worin R4 Wasserstoff oder Fluor bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1A für Wasserstoff steht, R1B für Fluor steht,
Ar mit dem Substituenten R2 für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring der Formel
Figure imgf000015_0001
steht, worin * die Verknüpfungsposition mit der angrenzenden CFh-Gruppe bezeichnet, für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (Ci-C i)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, -NR5R6 und -C(=0)-NR5R6 steht, wobei (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Acetoxy, Cyclopropyl und Cyclobutyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und die genannten Cyclopropyl- und Cyclobutyl-Gruppen ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Hydroxymethyl und Acetoxy substituiert sein können, und worin
R5 Wasserstoff bedeutet,
R6 (Ci-C4)-Alkyl bedeutet, oder
R5 und R6 miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N oder O enthalten kann und der mit einem Rest ausgewählt aus Reihe Cyano, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkyl und Cyclopropyl substituiert sein kann, wobei (Ci-C4)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Pentafluorthio, Trimethylsilyl, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Oxetan- 3-yl und Tetrahydro-2H-pyran-4-yl steht, wobei (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann und
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Oxetanyl sowie Tetrahydropyranyl ihrerseits mit Fluor oder Trifluormethyl substituiert sein können,
für C-R steht, worin R4 Wasserstoff oder Fluor bedeutet, ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1A für Fluor steht,
R1B für Wasserstoff steht,
Ar mit dem Substituenten R2 für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring der Formel
Figure imgf000017_0001
steht, worin * die Verknüpfungsposition mit der angrenzenden CH2-Gruppe bezeichnet, für die Gruppe -NR5R6 steht, worin
R5 Wasserstoff bedeutet,
Methyl oder Ethyl bedeutet, oder
R5 und R6 miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten Heterocyclus der Formel
Figure imgf000017_0002
bilden, worin ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Ar bezeichnet, oder
R für eine substituierte Isopropyl-, Isobutyl- oder Cyclopropyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000017_0003
steht, worin ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Ar bezeichnet, für Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Pentafluorthio, Trimethylsilyl, tert. -Butyl oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000018_0001
steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Ring bezeichnet, und
A für C-R steht, worin
R 4 Wasserstoff oder Fluor bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zweien oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
[A-l] ein fluoriertes Pyrazolylmethyl-benzothiazolylsulfon der Formel (II)
Figure imgf000018_0002
in welcher Ar und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Aldehyd der Formel (III)
Figure imgf000018_0003
(ΠΙ), in welcher A und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000019_0001
in welcher A, Ar, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
zunächst ein fluoriertes Pyrazolylmethyl-benzothiazolylsulfon der Formel (IV)
Figure imgf000019_0002
in welcher
PG für eine geeignete Schutzgruppe wie beispielsweise Tetrahydro-2H-pyran-2-yl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Aldehyd der Formel (III)
Figure imgf000019_0003
in welcher A und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000020_0001
in welcher A, PG und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, die Schutzgruppe PG anschließend nach üblichen Methoden abspaltet und das resultierende Pyrazol-Derivat der Formel (VI)
Figure imgf000020_0002
in welcher A und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000020_0003
in welcher Ar und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, lod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht, zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000021_0001
in welcher A, Ar, R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, alkyliert, oder [B-l] ein fluoriertes Arylmethyl-benzothiazolylsulfon der Formel (VIII)
Figure imgf000021_0002
in welcher A und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Pyrazolcarbaldehyd der Formel (IX)
Figure imgf000021_0003
in welcher Ar und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000022_0001
in welcher A, Ar, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder [B-2] ein fluoriertes Arylmethyl-benzothiazolylsulfon der Formel (VIII)
Figure imgf000022_0002
in welcher A und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base zunächst mit einem geschützten Pyrazolcarbaldehyd der Formel (X)
Figure imgf000022_0003
in welcher
PG für eine geeignete Schutzgruppe wie beispielsweise Tetrahydro-2H-pyran-2-yl steht, zu einer Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000023_0001
in welcher A, PG und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, die Schutzgruppe PG anschließend nach üblichen Methoden abspaltet und das resultierende Pyrazol-Derivat der Formel (XII)
Figure imgf000023_0002
in welcher A und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung mel (VII)
Figure imgf000023_0003
in welcher Ar und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, lod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht, zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000024_0001
in welcher A, Ar, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, alkyliert, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I-A) beziehungsweise (I-B) gegebenenfalls in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (z) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Die Verfahrensschritte (II) + (III) -» (I-A), (IV) + (III) -» (V), (VIII) + (IX) -» (I-B) und (VIII) + (X) —> (XI) werden nach einer literaturbekannten Methode im Sinne einer "modifizierten Julia- Olefinierung" durchgeführt [siehe P. R. Blakemore, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2563-2585 (2002); E. Pfund et al , J. Org. Chem. 72, 7871 -7877 (2007)]. Als inertes Lösungsmittel für diese Reaktionen kommen insbesondere Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan oder Bis-(2-methoxyethyl)-ether in Betracht. Als Base werden vorzugsweise nicht-nukleophile Alkali- Amide, wie Lithiumdiisopropylamid (LDA) oder Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid (Li-, Na-, K-HMDS), oder starke tertiäre Amin-Basen, wie l ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), verwendet; bevorzugt ist Lithium-bis(trimethylsilyl)amid. Die Umsetzungen werden in der Regel in einem Temperaturbereich von -30°C bis +25°C, bevorzugt bei 0°C bis +10°C durchgeführt.
Als temporäre Pyrazol-Schutzgruppe PG in den Verbindungen (IV) und (X) eignen sich beispielsweise solche Gruppen wie Tetrahydro-2H-pyran-2-yl (ΤΗΡ), Phenylsulfonyl, / Tolylsulfonyl oder tert. -Butoxycarbonyl (Boc). Die Einführung und Entfernung dieser Schutzgruppen erfolgt hierbei nach allgemein üblichen Methoden [siehe z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]. Bevorzugt wird die Tetrahydropyranyl (THP)-Gruppe verwendet. Deren Abspaltung in den Verfahrensschritten (V)— »■ (VI) und (XI)— »■ (XII) wird vorzugsweise mit Hilfe von wasserfreiem Chlorwasserstoff in einem inerten Lösungsmittel wie 1 ,4- Dioxan durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (VI) + (VII) ->· (I-A) und (XII) + (VII) ->· (I-B) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan oder Bis-(2-methoxyethyl)-ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Ethylbenzol, Pentan, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder dipolar- aprotische Lösungsmittel wie NN-Dimethylformamid (DMF), NN-Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Tetrahydrofüran oder 1 ,4-Dioxan verwendet.
Als Base für die Verfahrensschritte (VI) + (VII) ->· (I-A) und (XII) + (VII) ->· (I-B) eignen sich insbesondere Alkalihydroxide wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali-Alkoholate wie Natriumoder Kalium-tert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, oder Alkali- Amide wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid. Bevorzugt wird Kalium-tert.-butylat eingesetzt. Gegebenenfalls ist der Zusatz eines Alkylierungskatalysators, wie beispielsweise Lithiumbromid, Natrium- oder Kaliumiodid, Tetra-n-butylammoniumbromid oder Benzyltriethylammoniumchlorid, von Vorteil. Die Reaktionen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +65°C. Die genannten Umsetzungen können bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar); in der Regel arbeitet man bei Normaldruck.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können, falls zweckmäßig, auch durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Reste und Substituenten, insbesondere den unter R2 und R3 aufgeführten, hergestellt werden, wobei von anderen, nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I) oder deren Vorstufen ausgegangen wird. Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile oder elektrophile Substitutionsreaktionen, Übergangsmetall-vermittelte Kupplungsreaktionen (z.B. Ullmann- oder Buchwald-Hartwig-Reaktion), Additionsreaktionen von Metallorganylen (z.B. Grignard- Verbindungen oder Lithiumorganyle) an Carbonylverbindungen, Oxidations- und Reduktionsreaktionen, Hydrierung, Alkylierung, Acylierung, Sulfonylierung, Aminierung, Hydroxylierung, die Bildung von Nitrilen, Carbonsäureestern und Carbonsäureamiden, die Esterspaltung und -hydrolyse sowie die Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.
Ebenso können, falls zweckmäßig, erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) auch dadurch hergestellt werden, dass man bei den Ausgangsverbindungen der zuvor beschriebenen Verfahrens- Varianten anstelle der Substituenten R2 und/oder R3 zunächst andere funktionelle Gruppen außerhalb des Bedeutungsumfangs von R2 bzw. R3 einsetzt, die dann durch nachfolgende, dem Fachmann geläufige Transformationen (wie oben beispielhaft aufgeführt) in die jeweiligen Substituenten R2 bzw. R3 umgewandelt werden. Beispiele für solche als "Vorstufe" zu R2 und/oder R3 dienende funktionelle Gruppen sind Reste wie Nitro, Hydroxy, Methansulfonat (Mesylat), Trifluormethansulfonat (Tri- flat), Formyl, Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl und Alkoxycarbonyl [vgl. auch die im nachfolgenden Experimentellen Teil detailliert beschriebene Herstellung der Ausführungsbeispiele und ihrer Vorstufen]. Die a- fluorierten Benzothiazolylsulfone der Formeln (II), (IV) und (VIII) können dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel (XIII)
M— CH— Y (XIII), in welcher
M eine Gruppe der Formel
Figure imgf000026_0001
steht, worin ## die Verknüpfungsposition mit der CH2-Gruppe bezeichnet und A, Ar, PG, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
Y eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht, in einem inerten Lösungsmittel mit dem Natrium- Salz von 2-Mercapto-l,3-benzothiazol (XIV)
Figure imgf000026_0002
zu einer Verbindung der Formel (XV)
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welcher M die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, anschließend mit einem Peroxid oder einer Persäure zu einem Sulfon-Derivat der Formel (XVI)
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in welcher M die oben angegebene Bedeutung hat, oxidiert und dieses nach α-Deprotonierung mittels einer Base dann mit einem geeigneten Fluorie- rungsagens, wie beispielsweise N-Fluorbenzolsulfonimid, in eine Verbindung der Formel (XVII)
Figure imgf000027_0002
in welcher M die oben angegebene Bedeutung hat, überführt. Die Reaktionssequenz (XIII) + (XIV) ->■ (XV) ->■ (XVI) ->■ (XVII) wird in Analogie zu literaturbeschriebenen Verfahren zur Herstellung Fluor-substituierter Benzothiazolylsulfone durchgeführt [siehe z.B. P. R. Blakemore, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2563-2585 (2002); E. Pfund et al, J. Org. Chem. 72, 7871-7877 (2007), sowie dort zitierte weitere Literatur].
Als inertes Lösungsmittel für die Umsetzung (XIII) + (XIV)— »■ (XV) kommen insbesondere dipolar- aprotische Solventien wie NN-Dimethylformamid (DMF), NN-Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (ΝΜΡ) in Betracht; bevorzugt wird NN-Dimethylformamid verwendet.
Als Oxidationsmittel für den Verfahrensschritt (XV)—> (XVI) eignen sich Persäuren wie Peroxy- essigsäure oder w-Chlorperoxybenzoesäure (mCPBA), Peroxide wie Wasserstoffperoxid, gege- benenfalls in Gegenwart eines Molybdän(vi)- oder Wolfram(vl)-Katalysators, oder Persalze wie Oxone® oder Kaliumpermanganat; bevorzugt wird w-Chlorperbenzoesäure eingesetzt. Als Base zur α-Deprotonierung der Verbindung (XVI) sind nicht-nukleophile Basen wie Natriumoder Kalium-teri.-butylat, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithium- diisopropylamid geeignet; bevorzugt wird Lithiumdiisopropylamid verwendet.
Die nachfolgende Fluorierung zur Verbindung (XVII) wird vorzugsweise mit Hilfe von N-Fluor- benzolsulfonimid (NFSI) durchgeführt. Alternativ können auch andere elektrophile Fluorierungs- agentien eingesetzt werden, wie beispielsweise Selectfluor™ (F-TEDA), 1 -Fluorpyridinium-tetra- fluoroborat oder 1 -Fluorpyridinium-trifluormethansulfonat.
Die Verbindungen der Formeln (III), (VII), (IX), (X), (XIII) und (XIV) sind kommerziell erhältlich oder als solche in der Literatur beschrieben, oder sie können auf für den Fachmann offenkundigem Wege in Analogie zu in der Literatur publizierten Methoden hergestellt werden. Zahlreiche ausführliche Vorschriften sowie Literaturangaben zur Herstellung der Ausgangsmaterialien befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Interme- diate.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Reaktionsschemata beispielhaft veranschaulicht werden:
Schema 1
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Schema 2
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[X = Cl, Br, I, OMs, OTf oder OTs].
3
-30- PCT/EP2012/064021
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Schema 4
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Schema 5
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Schema 7
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Schema 8
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[X = Cl, Br, I, OMs, OTf oder OTs].
Schema 9
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen hochpotente Inhibitoren des HIF-Regulationsweges dar. Darüber hinaus verfügen die erfindungsgemäßen Verbindungen über ein vorteilhaftes pharmakokinetisches Profil, das sie für die orale Applikation geeignet macht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich aufgrund ihres Wirkprofils insbesondere zur Behandlung von hyperproliferativen Erkrankungen beim Menschen und bei Säugetieren allgemein. Die Verbindungen können die Zellproliferation und Zellteilung hemmen, blockieren, verringern oder senken und andererseits die Apoptose verstärken. Zu den hyperproliferativen Erkrankungen, zu deren Behandlung die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden können, zählen unter anderem Psoriasis, Keloide, Narbenbildungen und andere proliferative Erkrankungen der Haut, benigne Erkrankungen wie die benigne Prostatahyperplasie (BPH), sowie insbesondere die Gruppe der Tumorerkrankungen. Hierunter werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung insbesondere die folgenden Erkrankungen verstanden, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein: Brustkarzinome und Brusttumore (ductale und lobuläre Formen, auch in situ), Atemwegstumore (kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Karzinom, Bronchialkarzinom), Hirntumore (z.B. des Hirnstamms und des Hypothalamus, Astrocytoma, Medulloblastoma, Ependymoma sowie neuro-ectodermale und pineale Tumore), Tumore der Verdauungsorgane (Speiseröhre, Magen, Gallenblase, Dünndarm, Dickdarm, Rektum), Lebertumore (u.a. hepatozelluläres Karzinom, Cholangiokarzmom und gemischt-hepatozelluläres Cholangiokarzmom), Tumore des Kopf- und Halsbereiches (Larynx, Hypopharynx, Nasopharynx, Oropharynx, Lippen und Mundhöhle), Haut- tumore (Plattenepithelkarzinom, Kaposi-Sarkom, malignes Melanom, Merkelzell-Hautkrebs und nicht-melanomartiger Hautkrebs), Tumore der Weichteile (u.a. Weichteilsarkome, Osteosarkome, maligne fibröse Histiozytome, Lymphosarkome und Rhabdomyosarkome), Tumore der Augen (u.a. intraokuläres Melanom und Retinoblastom), Tumore der endokrinen und exokrinen Drüsen (z.B. thyroide und parathyroide Drüsen, Bauchspeicheldrüse und Speicheldrüse), Tumore des Harntrakts (Blasen-, Penis-, Nieren-, Nierenbecken- und Harnleitertumore) sowie Tumore der reproduktiven Organe (Endometrium-, Zervix-, Ovarial-, Vaginal-, Vulva- und Uteruskarzinome der Frau sowie Prostata- und Hodenkarzinome des Mannes). Dazu gehören auch proliferative Bluterkrankungen in solider Form und als zirkulierende Blutzellen, wie Lymphome, Leukämien und myeloproliferative Erkrankungen, z.B. akute myeloide, akute lymphoblastische, chronisch-lymphozytische, chronisch- myelogene und Haarzell-Leukämie, sowie AIDS -korrelierte Lymphome, Hodgkin-Lymphome, Non- Hodgkin-Lymphome, kutane T-Zell-Lymphome, Burkitt-Lymphome und Lymphome im zentralen Nervensystem.
Diese gut beschriebenen Krankheiten des Menschen können mit vergleichbarer Ätiologie auch in anderen Säugetieren vorkommen und dort mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden.
Der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" wird im Rahmen dieser Erfindung konventionell ver- wendet und bedeutet die Versorgung, Pflege und Betreuung eines Patienten mit dem Ziel, eine Krankheit oder gesundheitliche Abweichung zu bekämpfen, zu verringern, abzuschwächen oder zu erleichtern und die Lebensbedingungen zu verbessern, die durch diese Krankheit beeinträchtigt werden, wie beispielsweise bei einer Krebserkrankung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Modulatoren des HIF-Regulationsweges und eignen sich daher auch zur Behandlung von Erkrankungen, welche mit einer schädlichen Expression des HIF-Transkriptionsfaktors assoziiert sind. Dies betrifft insbesondere die Transkriptionsfaktoren HIF-Ια und HIF-2a. Der Begriff "schädliche Expression von HIF" bedeutet hierbei ein nicht-normal- physiologisches Vorhandensein von HIF-Protein. Dies kann bedingt sein durch übermäßige Synthese des Proteins (mRNA- oder translationsbedingt), durch verringerten Abbau oder durch unzureichende Gegenregulation bei der Funktion des Transkriptionsfaktors.
HIF-Ι α und HIF-2a regulieren mehr als 100 Gene. Dies betrifft Proteine, die bei der Angiogenese eine Rolle spielen und daher direkt tumorrelevant sind, und auch solche, die den Glukose-, Amino- säure- und Lipid-Stoffwechsel sowie Zellmigration, Metastase und DNA-Reparatur beeinflussen oder durch Unterdrückung der Apoptose das Überleben der Tumorzellen verbessern. Andere wirken eher indirekt über die Hemmung der Immunreaktion und Hochregulierung von angiogenen Faktoren in Entzündungszellen. Eine wichtige Rolle spielt HIF auch bei den Stammzellen, hier insbesondere den Tumorstammzellen, von denen berichtet wird, dass sie erhöhte HIF-Spiegel aufweisen. Durch die Hemmung des HIF-Regulationsweges durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden damit auch Tumorstammzellen therapeutisch beeinflusst, die keine hohe Proliferationsrate aufweisen und daher von zytotoxischen Substanzen nur unzureichend betroffen sind (vgl. Semenza, 2007; Weidemann und Johnson, 2008).
Veränderungen des Zellmetabolismus durch HIF sind nicht exklusiv für Tumore, sondern treten auch bei anderen hypoxischen pathophysiologischen Prozessen auf, mögen sie chronisch oder transient sein. HIF-Inhibitoren - wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung - sind in solchen Zusammenhängen therapeutisch hilfreich, in denen beispielsweise durch eine Adaptation von Zellen an hypoxische Situationen zusätzlicher Schaden entsteht, da geschädigte Zellen, wenn sie nicht wie vorgesehen funktionieren, weitere Schäden hervorrufen können. Ein Beispiel hierfür ist die Bildung von epileptischen Herden in partiell zerstörtem Gewebe nach Schlaganfällen. Ähnliches findet man bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wenn als Folge von thromboembolischen Ereignissen, Entzündungen, Verwundungen, Intoxikationen oder anderen Ursachen ischämische Prozesse im Herzen oder im Gehirn auftreten. Diese können zu Schäden führen wie einem lokal verlangsamten Aktionspotential, welches seinerseits Arrhythmien oder ein chronisches Herzversagen nach sich ziehen kann. In transienter Form, z.B. durch Apnoe, kann es unter Umständen zu einer essentiellen Blutdruckerhöhung kommen, was zu bekannten Folgeerkrankungen wie beispielsweise Schlaganfall und Herzinfarkt führen kann.
Die Hemmung des HIF-Regulationsweges, wie sie durch die erfindungsgemäßen Verbindungen erreicht wird, kann daher auch bei Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, Arrhythmie, Herzinfarkt, Apnoe-induzierte Hypertonie, pulmonale Hypertonie, Transplantationsischämie, Reperfusions- schäden, Schlaganfall und Makuladegeneration sowie zur Wiedergewinnung der Nervenfunktion nach traumatischer Schädigung oder Durchtrennung hilfreich sein.
Da HIF einer der Faktoren ist, welche den Übergang von einem epithelialen zu einem mesenchy- malen Zelltyp steuern, was im Speziellen für die Lunge und die Niere von Bedeutung ist, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden, um mit HIF assoziierte Fibrosen von Lunge und Niere zu verhindern oder einzudämmen.
Weitere Erkrankungen, zu deren Behandlung die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, sind entzündliche Gelenkerkrankungen, wie verschiedene Formen der Arthritis, sowie entzündliche Darmerkrankungen, wie beispielsweise Morbus Crohn.
Die Chugwash-Polyzythämie wird durch HIF-2a-Aktivität während der Erythropoese unter anderem in der Milz vermittelt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, als Hemmstoffe des HIF-Regulations- weges, sind daher auch geeignet, hier die exzessive Erythrozytenbildung zu unterdrücken und damit die Auswirkungen dieser Erkrankung zu mildern. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ferner verwendet werden zur Behandlung von Erkrankungen, die mit exzessiver oder anormaler Angiogenese verbunden sind. Dazu gehören unter anderem diabetische Retinopathie, ischämische Retinalvenenocclusion und Retinopathie bei Frühgeburt (vgl. Aiello et al., 1994; Peer et al., 1995), altersabhängige Makuladegeneration (AMD; vgl. Lopez et al., 1996), neovaskuläres Glaukom, Psoriasis, retrolentale Fibroplasie, Angiofibrom, Entzündung, rheumatische Arthritis (RA), Restenose, in-stent-Rest ose sowie Restenose nach Gefäßimplantation.
Eine gesteigerte Blutversorgung ist außerdem mit kanzerösem, neoplastischem Gewebe assoziiert und führt hier zu einem beschleunigten Tumorwachstum. Zudem erleichtert das Wachstum neuer Blut- und Lymphgefäße die Bildung von Metastasen und damit die Verbreitung des Tumors. Neue Lymph- und Blutgefäße sind auch schädlich für Allografts in immunprivilegierten Geweben, wie dem Auge, was zum Beispiel die Anfälligkeit für Abstoßungsreaktionen erhöht. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können daher auch eingesetzt werden, um eine der vorgenannten Erkrankungen zu therapieren, z.B. durch eine Hemmung des Wachstums oder eine Verringerung der Anzahl von Blutgefäßen. Dies kann über eine Hemmung der Endothelzellproliferation oder andere Mechanismen zur Verhinderung oder Abschwächung der Gefäßbildung und über eine Reduktion von neoplastischen Zellen durch Apoptose erreicht werden. Bei Adipositas kommt es zu einer Anreicherung von HIF-Ια im Fettgewebe und dadurch zu einer HIF-vermittelten Verschiebung des Energiestoffwechsels in Richtung Glykolyse, so dass vermehrt Glukose als Energieträger verbraucht wird. Dies führt gleichzeitig zu einem verringerten Fettstoffwechsel und somit zu einer Einlagerung von Fetten im Gewebe. Die erfindungsgemäßen Substanzen eignen sich daher auch zur Behandlung der HIF-Ια- vermittelten Anreicherung von Fetten im Gewebe speziell bei der Adipositas-Erkrankung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Beispielsweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit bekannten anti-hyperproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist deshalb besonders angezeigt, da hypoxische Regionen eines Tumors nur wenig auf die genannten konventionellen Therapien ansprechen, wohingegen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung insbesondere dort ihre Aktivität entfalten. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt:
Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Altretamin, Aminoglutethimid, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Aranesp, Arglabin, Arsentrioxid, Aromasin, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bestatin, Betamethason- Acetat, Betamethason-Natriumphosphat, Bexaroten, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Busulfan, Calcitonin, Campath, Capecitabin, Carboplatin, Casodex, Cefeson, Celmoleukin, Cerubi- din, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Delestrogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan, Diethylstilbestrol, Diflucan, Docetaxel, Doxifluridin, Doxo- rubicin, Dronabinol, DW-166HC, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Eptaplatin, Ergamisol, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure, Etopophos, Etoposid, Fadrozol, Farston, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil (5-FU), Fluoxymesteron, Flutamid, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Granisetron-Hydrochlorid, Histrelin, Hycamtin, Hydrocorton, erythro- Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Interferonalpha, Interferon-alpha-2, Interferon-alpha-2a, Interferon-alpha-2ß, Interferon-alpha-nl , Interferon- alpha-n3, Interferon-beta, Interferon-gamma-la, Interleukin-2, Intron A, Iressa, Irinotecan, Kytril, Lentinan- Sulfat, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid-Acetat, Levamisol, Levofolinsäure- Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Lomustin, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, Myocet, Nedaplatin, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilutamid, Nolvadex, NSC-631570, OCT-43, Octreotid, Ondansetron-Hydrochlorid, Orapred, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pentostatin, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plicamycin, Porfimer- Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, Raltitrexed, Rebif, Rhenium- 186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romurtid, Salagen, Sandostatin, Sargramostim, Semustin, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Streptozocin, Strontium-89-chlorid, Synthroid, Tamoxifen, Tamsulosin, Tasonermin, Tastolacton, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiludronsäure, Topotecan, Toremifen, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin-Acetat, Triptorelin-Pamoat, UFT, Uridin, Valrubicin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Virulizin, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran; ABI-007, Acolbifen, Actimmun, Affinitak, Aminopterin, Arzoxifen, Asoprisnil, Atamestan, Atrasentan, Avastin, CCI-779, CDC-501, Celebrex, Cetuximab, Crisnatol, Cyproteron-Acetat, Decitabin, DN-101, Doxorubicin-MTC, dSLIM, Dutasterid, Edotecarin, Eflornithin, Exatecan, Fenretinid, Histamin-Dihydrochlorid, Histrelin-Hydrogel-Implant, Holmium- 166-DOTMP, Ibandronsäure, Interferon-gamma, Intron-PEG, Ixabepilon, Keyhole Limpet-Hemocyanin, L- 651582, Lanreotid, Lasofoxifen, Libra, Lonafarnib, Miproxifen, Minodronat, MS-209, liposomales MTP-PE, MX-6, Nafarelin, Nemorubicin, Neovastat, Nolatrexed, Oblimersen, Onko-TCS, Osidem, Paclitaxel-Polyglutamat, Pamidronat-Dinatrium, PN-401, QS-21, Quazepam, R-1549, Raloxifen, Ranpirnas, Regorafenib, 13-cw-Retinsäure, Satraplatin, Seocalcitol, Sorafenib, T-138067, Tarceva, Taxoprexin, Thymosin-alpha-1, Tiazofurin, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toremifen, TransMID-107R, Valspodar, Vapreotid, Vatalanib, Verteporfin, Vinflunin, Z-100, Zoledronsäure, sowie Kombinationen hiervon.
In einer bevorzugten Ausführungsform können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit anti-hyperproliferativen Agentien kombiniert werden, welche beispielhaft - ohne dass diese Aufzählung abschließend wäre - sein können:
Aminoglutethimid, L-Asparaginase, Azathioprin, 5-Azacytidin, Bleomycin, Busulfan, Camptothecin, Carboplatin, Carmustin, Chlorambucil, Cisplatin, Colaspase, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Daunorubicin, Diethylstilbestrol, 2',2'-Difluordeoxycytidin, Docetaxel, Doxorubicin (Adriamycin), Epirubicin, Epothilon und seine Derivate, erythro-Hydroxynonyladenin, Ethinylestradiol, Etoposid, Fludarabin-Phosphat, 5-Fluordeoxyuridin, 5-Fluordeoxyuridin-Mono- phosphat, 5-Fluoruracil, Fluoxymesteron, Flutamid, Hexamethylmelamin, Hydroxyharnstoff, Hydroxyprogesteron-Caproat, Idarubicin, Ifosfamid, Interferon, Irinotecan, Leucovorin, Lomustin, Mechlorethamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Paclitaxel, Pentostatin, N-Phosphono- acetyl-L-aspartat (PALA), Plicamycin, Prednisolon, Prednison, Procarbazin, Raloxifen, Semustin, Streptozocin, Tamoxifen, Teniposid, Testosteron-Propionat, Thioguanin, Thiotepa, Topotecan, Tri- methylmelamin, Uridin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin und Vinorelbin.
In viel versprechender Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit biologischen Therapeutika wie Antikörpern (z.B. Avastin, Rituxan, Erbitux, Herceptin) und rekombinanten Proteinen kombinieren, welche additiv oder synergistisch die Effekte der Hemmung der HIF- Signalwegsübertragung verstärken. Inhibitoren des HIF-Regulationsweges wie die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen gegen die Angiogenese gerichteten Therapien positive Effekte erzielen, wie zum Beispiel mit Avastin, Axitinib, Recentin, Regorafenib, Sorafenib oder Sunitinib. Kombinationen mit Inhibitoren des Proteasoms und von mTOR sowie mit Antihormonen und steroidalen meta- bolischen Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils ebenfalls besonders geeignet.
Generell können mit der Kombination von Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agentien folgende Ziele verfolgt werden: · eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen; · die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;
• die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;
• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu appli- zierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylen- glycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme: abs. absolut
Ac Acetyl
AIBN 2,2'-Azobis-(isobutyronitril)
aq. wässrig, wässrige Lösung
br. breit (bei NMR)
Bsp. Beispiel
Bu Butyl
ca. circa, ungefähr
CDI 1 , 1 '-Carbonyldiimidazol
CI chemische Ionisation (bei MS)
d Dublett (bei NMR)
d Tag(e)
DAST Diethylaminoschwefeltrifluorid
dba Dibenzylidenaceton
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
dd Dublett von Dublett (bei NMR)
DMAP 4-NN-Dimethylaminopyridin
DME 1,2-Dimethoxyethan
DMF NN-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
dt Dublett von Triplett (bei NMR)
d. Th. der Theorie (bei chemischer Ausbeute)
EDC N'-(3 -Dimethylarninopropyl)-N-ethylcarbodiirnid-Hydrochlorid ee Enantiomerenüberschuss
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
GC Gaschromatographie
GC/MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie h Stunde(n) HOBt 1 -Hydroxy- IH-benzotriazol-Hydrat
HPLC Hochdruck- / Hochleistungsflüssigchromatographie
'Pr Isopropyl
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
LDA Lithiumdiisopropylamid
LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid
Lit. Literatur(stelle)
m Multiplett (bei NMR)
mCPBA weiö-Chlorperoxybenzoesäure
Me Methyl
min Minute(n)
MPLC Mitteldruckflüssigchromatographie (über Kieselgel; auch "flash-
Chromatographie" genannt)
Ms Methansulfonyl (Mesyl)
MS Massenspektrometrie
NBS N-Bromsuccinimid
NFSI N-Fluorbenzolsulfonimid
NMP N-Methyl-2-pyrrolidinon
NMR Kernresonanzspektrometrie
Pd/C Palladium auf Aktivkohle
PEG Polyethylenglykol
Pr Propyl
quart Quartett (bei NMR)
quint Quintett (bei NMR)
Rf Retentionsindex (bei DC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
s Singulett (bei NMR)
sept Septett (bei NMR)
t Triplett (bei NMR)
TBAF Tetra-n-butylammoniumfluorid
†Bu tert. -Butyl
Tf Trifluormethylsulfonyl (Triflyl)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran THP Tetrahydro-2H-pyran-2-yl
TIPS Triisopropylsilyl
Ts /jara-Tolylsulfonyl (Tosyl)
UV Ultraviolett-Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
X-Phos 2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl
zus. zusammen
HPLC-, LC/MS- und GC/MS-Methoden:
Methode 1 (analytische HPLC):
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μιη; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B— > 0.5 min 2% B -> 4.5 min 90% B -> 6.5 min 90% B -> 6.7 min 2% B -> 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC/MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μιη, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -»■ 0.1 min 90% A -»■ 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC/MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1 100 Serie; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μηι, 30 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -»■ 2.5 min 30% A -»■ 3.0 min 5% A ->· 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min ->· 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC/MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Syn- ergi 2.5 μιη MAX-RP 100A Mercury, 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -> 3.0 min 5% A -> 4.0 min 5% A -> 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 5 (LC MS):
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μιη, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ->· 1.2 min 5% A ->· 2.0 min 5% A; Fluss: 0.40 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210-400 um.
Methode 6 (LC MS):
Gerätetyp MS: Micromass Quattro Micro; Gerätetyp HPLC: Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μιη, 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -»■ 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 um.
Methode 7 (LC MS):
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent Serie 1100; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μιη, 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A ->■ 3.0 min 10% A ->■ 4.0 min 10% A; Ofen: 55°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8 (LC/MS):
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μιη, 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ->· 1.2 min 5% A ->· 2.0 min 5% A; Fluss: 0.60 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 9 (LC/MS):
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μιη, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A ->· 6.0 min 5% A ->· 7.5 min 5% A; Fluss: 0.35 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210-400 nm.
Methode 10 fGC/MS :
Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Einlass: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min -> 310°C (3 min halten). Methode 11 (GC/MS):
Instrument: Thermo DFS, Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 1.20 ml/min; Ofen: 60°C; Einlass: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min ->· 300°C (3.33 min halten). Methode 12 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril/0.1% aq. TFA; Gradient: 10:90 -> 90:10.
Methode 13 (präparative HPLC):
Säule: YMC-ODS-AQ, C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent: Methanol/0.1% aq. TFA; Gradient: 50:50 (0.00-4.25 min) -> 70:30 (4.25-4.50 min) -> 90:10 (4.50-11.50 min) -> 100:0 (11.50-12.00 min) -> 100:0 (12.00-14.50 min) -> 50:50 (14.50-14.75 min) -> 50:50 (14.75-18.00 min).
Methode 14 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil-Pur C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril/0.1%) aq. Ameisensäure; Gradient: 10:90 -» 90:10. Methode 15 (präparative HPLC):
Säule: Daiso C18 Bio Spring Column, 10 μιη, 300 mm x 100 mm; Eluent: Methanol/Wasser; Gradient: 20:80 (0-5 min) -> 80:20 (5-65 min) -> 80:20 (65-129 min) -> 90:10 (129-139 min); Fluss: 250 ml/min.
Methode 16 (präparative HPLC):
Säule: YMC-ODS-AQ, C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent: Methanol/0.1% aq. TFA; Gradient: 60:40 (0.00-4.25 min) -> 80:20 (4.25-4.50 min) -> 100:0 (4.50-11.50 min) -> 100:0 (11.50-14.50 min) -> 60:40 (14.50-14.75 min) -> 60:40 (14.75-18.00 min).
Methode 17 (präparative HPLC):
Säule: Daiso C18 Bio DAN, 10 μιη, 300 mm x 100 mm; Eluent: Methanol/Wasser; Gradient: 40:60 (0-5 min) -> 75:25 (5-65 min) -> 75:25 (65-152 min) -> 90:10 (152-180 min); Fluss: 250 ml/min.
Methode 18 (präparative HPLC):
Säule: Waters Sunfire C18, 5 μηι, 250 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser 35:65; Fluss: 56 ml/min. Methode 19 (präparative HPLC):
Säule: Waters Sunfire C18, 5 μηι, 250 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser 75:25; Fluss: 56 ml/min.
Methode 20 (präparative HPLC):
Säule: YMC-ODS-AQ, C18, 10 μηι, 250 mm x 30 mm; Eluent: Methanol/0.1% aq. TFA; Gradient: 40:60 (0.00-4.25 min) -> 60:40 (4.25-4.50 min) -> 80:20 (4.50-11.50 min) -> 100:0 (11.50-12.00 min) -> 100:0 (12.00-14.50 min) -> 40:60 (14.50-14.75 min) -> 40:60 (14.75-18.00 min).
Methode 21 (präparative HPLC):
Säule: XBridge C18, 5 μιη, 150 mm x 19 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser/l%> aq. Diethylamin 60:35:5.
Methode 22 (präparative HPLC):
Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 50:50; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 220 nm.
Methode 23 (präparative HPLC):
Säule: Daicel Chiralpak IA, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Methanol/Acetonitril 70:30; Fluss: 15 ml/min.
Methode 24 (präparative HPLC):
Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Propanol 25:75; Fluss: 15 ml/min. Methode 25 (präparative HPLC):
Säule: YMC-ODS-AQ, C18, 10 μηι, 250 mm x 30 mm; Eluent: Methanol/0.1% aq. TFA; Gradient: 30:70 (0.00-4.25 min) -> 50:50 (4.25-4.50 min) -> 70:30 (4.50-11.50 min) -> 100:0 (11.50-12.00 min) -> 100:0 (12.00-14.50 min) -> 30:70 (14.50-14.75 min) -> 30:70 (14.75-18.00 min).
Methode 26 (präparative HPLC):
Säule: Waters Sunfire C18 OBD, 5 μηι, 150 mm x 19 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser 86:14; Fluss: 25 ml/min. Methode 27 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil C18, 10 μηι, 250 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril/0.1% aq. TFA; Gradient: 10:90 (0.00-5.00 min) (Probeninjektion bei 3.00 min) -> 95:5 (5.00-20.00 min) -> 95:5 (20.00-30.00 min) -> 10:90 (30.00-30.50 min) -> 10:90 (30.50-31.20 min). Methode 28 (präparative HPLC):
Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 60:40; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 230 nm.
Methode 29 (präparative HPLC):
Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 70:30; Fluss: 20 ml/min.
Methode 30 (präparative HPLC):
Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 40:60; Fluss: 20 ml/min.
Methode 31 (präparative HPLC):
Säule: Waters Sunfire C18, 5 μηι, 250 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser/1% aq. TFA 45:44:11 ; Fluss: 25 ml/min.
Methode 32 (präparative HPLC):
Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 60:40; Fluss: 20 ml/min. Methode 33 (präparative HPLC):
Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 60:40; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 230 nm.
Methode 34 (präparative HPLC):
Säule: GromSil ODS-4HE, 10 μιη, 250 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril/0.1%) aq. Ameisensäure; Gradient: 10:90 -» 90:10.
Methode 35 (präparative HPLC):
Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 50:50; Fluss: 15 ml/min. Methode 36 (präparative HPLC):
Säule: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Propanol 50:50; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 37 (präparative HPLC):
Säule: YMC-ODS-AQ, C18, 10 μητ, 250 mm x 30 mm; Eluent: Methanol/0.1% aq. TFA; Gradient: 20:80 (0.00-4.25 min) -> 40:60 (4.25-4.50 min) -> 60:40 (4.50-11.50 min) -> 100:0 (11.50-12.00 min) -> 100:0 (12.00-14.50 min) -> 20:80 (14.50-14.75 min) -> 20:80 (14.75-18.00 min).
Methode 38 (präparative HPLC):
Säule: Daicel Chiralpak IA, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Methanol/Acetonitril 90:10; Fluss: 15 ml/min.
Methode 39 (präparative HPLC):
Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 50:50; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 230 nm.
Methode 40 (präparative HPLC):
Säule: Waters Sunfire C18 OBD, 5 μηι, 150 mm x 19 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser/1% aq. TFA 35:52:13; Fluss: 25 ml/min.
Methode 41 (präparative HPLC):
Säule: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μιη; 250 mm x 30 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 50:50; Fluss: 30 ml/min; Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 230 nm. Methode 42 (präparative HPLC):
Säule: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μιη; 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 50:50; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 230 nm.
Methode 43 (präparative HPLC):
Säule: Daicel Chiralpak IA, 5 μιη; 250 mm x 20 mm; Eluent: Methanol/Acetonitril 50:50; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 220 nm.
Methode 44 (präparative HPLC):
Säule: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μιη; 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Propanol 50:50; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 220 nm. Methode 45 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil-Pur C18, 10 μηι, 250 mm x 30 mm; Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure; Gradient: 30:70 -> 90:10.
Methode 46 (präparative HPLC): Säule: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μηι, 250 mm x 30 mm; Eluent: Isohexan/Ethanol 60:40; Fluss: 40 ml/min; Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 220 nm.
Die nachfolgenden Beschreibungen der Kopplungsmuster von 'H-NMR-Signalen orientieren sich an dem optischen Erscheinungsbild der betreffenden Signale und entsprechen nicht notwendigerweise einer strengen, physikalisch korrekten Interpretation. In der Regel bezieht sich die Angabe zur chemischen Verschiebung auf das Zentrum des betreffenden Signals; bei breiten Multipletts erfolgt die Angabe eines Intervalls.
Schmelzpunkte und Schmelzbereiche, soweit angegeben, sind nicht korrigiert.
Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist und die nicht kommerziell erhältlich waren oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist.
Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel 1A
2-( {Fluor[5-methyl- 1 -(4-methylbenzyl)- lH-pyrazol-3-yl]methyl} sulfonyl)- 1 ,3-benzothiazol (Racemat)
Figure imgf000055_0001
Eine Lösung von 22.7 g (155 mmol, Reinheit 98%) Methyl-2,4-dioxopentanoat und 35.6 g (170 mmol) (4-Methylbenzyl)hydrazin in 225 ml Essigsäure wurde 4 h bei 90°C gerührt. Anschließend wurde die Essigsäure am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 10:1—> 2:1). Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 18.2 g (48% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.12 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). HPLC (Methode 1): Rt = 4.31 min.
MS (DCI): m/z = 245 [M+H]+, 262 [M+NH4] Schritt 2: 5-Methyl-l-(4-methylbenzyl)-lH-pyrazol-3-carbonsäure
Figure imgf000056_0001
Eine Lösung von 22.3 g (91.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A / Schritt 1 in 560 ml Ethanol wurde mit 183 ml (183 mmol) 1 M Natronlauge versetzt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 70°C Innentemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 180 ml eingeengt und unter Eiskühlung mit ca. 100 ml 3 M Salzsäure versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde ab filtriert und jeweils zweimal mit Wasser und Methyl-tert. -butylether gewaschen. Nach Trocknen wurden 20.3 g (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.15 (d, 2H), 7.03 (d, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 1.88 min, m/z = 231 [M+H]+. Schritt 3: [5-Methyl-l-(4-methylbenzyl)-lH-pyrazol-3-yl]methanol
Figure imgf000056_0002
Eine Suspension von 500 mg (2.17 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A / Schritt 2 in 10 ml THF wurde unter Argon bei 0°C langsam mit 165 mg (4.34 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Diethylether versetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei 0°C und danach weitere 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurden langsam 5 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch in 50 ml Ethylacetat sowie 50 ml 1 M Salzsäure aufgenommen. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit jeweils 50 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die wässrige Phase wurde anschließend noch dreimal mit jeweils 30 ml Dichlormethan nachextrahiert und diese vereinigten Extrakte ebenfalls über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die zwei so erhaltenen Rohprodukt- Chargen wurden vereinigt und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel zunächst Cyclohexan/Ethylacetat 2:1, dann Ethylacetat). Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 331 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.12 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.90 (t, 1H), 4.34-4.31 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.38 min, m/z = 217 [M+H]+.
Schritt 4: 3-(Brommethyl)-5-methyl-l-(4-methylbenzyl)-lH-pyrazol
Figure imgf000057_0001
Zu einer Lösung von 326 mg (1.51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A / Schritt 3 in 10 ml Dichlormethan wurden bei RT 600 mg (1.81 mmol) Tetrabrommethan und 593 mg (2.26 mmol) Triphenylphosphin gegeben und das Gemisch 8 h bei RT gerührt. Nachdem weitere 300 mg Tetrabrommethan hinzugefügt worden waren, wurde weitere 24 h bei RT gerührt. Danach wurden weitere 295 mg Triphenylphosphin zugegeben und das Gemisch erneut für 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel zunächst Cyclohexan/Ethylacetat 9:1, dann Cyclohexan/Ethylacetat 3:1, zuletzt Ethylacetat). Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 107 mg (25% d. Th., Reinheit 94%>) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.28 min, m/z = 279/281 [M+H]+. Schritt 5: 2-( { [5-Methyl- 1 -(4-methylbenzyl)- lH-pyrazol-3-yl]methyl} sulfanyl)- 1 ,3-benzothiazol
Figure imgf000057_0002
Zu einer Lösung von 105 mg (0.374 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A / Schritt 4 in 1.6 ml DMF wurden 85 mg (0.449 mmol) 2-Mercapto-l,3-benzothiazol-Natriumsalz gegeben und das Gemisch 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 40 ml Wasser und 20 ml Ethyl- acetat versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit jeweils 20 ml Ethyl- acetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 7:1). Nach Trocknen im Hochvakuum wurden so 132 mg (89% d. Th., Reinheit 92%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.01 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.1 1 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 2.80 min, m/z = 366 [M+H]+.
Schritt 6: 2-( { [5-Methyl- 1 -(4-methylbenzyl)- lH-pyrazol-3-yl]methyl} sulfonyl)- 1 ,3-benzothiazol
Figure imgf000058_0001
Eine Lösung von 125 mg (0.342 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A / Schritt 5 in 4 ml Di- chlormethan wurde unter Kühlung mit einem Eis/Aceton-Bad langsam mit 185 mg (0.752 mmol) 3- Chlorperbenzoesäure (wasserfeucht, Gehalt 70%) versetzt. Nachdem 1 d bei RT gerührt worden war, wurde das Gemisch mit 20 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und 15 min kräftig gerührt. Nach anschließendem Versetzen mit 15 ml Dichlormethan wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit jeweils 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen im Vakuum wurden 124 mg (76% d. Th., Reinheit 83%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.34-8.25 (m, 2H), 7.77-7.67 (m, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.32 (s, 1H), 3.30 (s, 1H). LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 2.48 min, m/z = 398 [M+H] 2-( {Fluor[5-methyl- 1 -(4-methylbenzyl)- lH-pyrazol-3-yl]methyl} sulfonyl)- 1,3- benzothiazol (Racemat)
Figure imgf000059_0001
Zu einer Lösung von 120 mg (0.302 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A / Schritt 6 in 5 ml Toluol wurden bei -78°C Badtemperatur unter Argon langsam 181 μΐ (0.362 mmol) einer 2 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid (LDA) in THF/Heptan/Ethylbenzol gegeben. Das Gemisch wurde wenige Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend wurden 190 mg (0.604 mmol) festes N-Fluorbenzolsulfonimid hinzugefügt und das Gemisch eine weitere Stunde bei -78°C gerührt. Danach wurde das Gemisch langsam auf RT kommen gelassen und dann mit 15 ml ver- dünnter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung sowie 10 ml Ethylacetat versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 40 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 12). Nach Einengen und Trocknen der vereinigten Produktfraktionen wur- den 52 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.30 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.34-5.22 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.43 min, m/z = 416 [M+H]+.
Beispiel 2A 2-( {Fluor[5-methyl- 1 -(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- lH-pyrazol-3-yl]methyl} sulfonyl)- 1 ,3-benzo- thiazol (Diastereomeren- und Enantiomer engemisch)
Figure imgf000059_0002
Schritt 1: Ethyl-5-methyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-lH-pyrazol-3-carboxylat (Racemat)
Figure imgf000060_0001
Eine Lösung von 40 g (0.259 mol) Ethyl-5-methyl-lH-pyrazol-3-carboxylat in 800 ml Dichlor- methan wurde bei 0°C nacheinander mit 28 ml (0.311 mol) 3,4-Dihydro-2H-pyran und 4.94 g (0.026 mol) fester / Toluolsulfonsäure versetzt. Nachdem das Kältebad entfernt worden war, wurde die Reaktionsmischung 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch nacheinander mit je ca. 800 ml halbgesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Saug- filtration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 2:1 als Laufmittel gereinigt. Nach Einengen der Produktfraktionen wurden 42 g (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 6.57 (s, 1H), 5.37 (dd, 1H), 4.38 (quart, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.14-2.09 (m, 1H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 1H), 1.38 (t, 3H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.91 min, m/z = 239 [M+H]+.
Schritt 2: [5-Methyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-lH-pyrazol-3-yl]methanol (Racemat)
Figure imgf000060_0002
42 g (0.176 mol) der Verbindung aus Beispiel 2A / Schritt 1 wurden in 850 ml wasserfreiem THF gelöst und bei 0°C tropfenweise mit 147 ml (0.352 mol) einer 2.4 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Dabei wurde die Zutropfgeschwindigkeit so reguliert, dass sich das Reaktionsgemisch bei der stark exothermen Reaktion nicht über 10°C erwärmte. Nach beendeter Zugabe wurde noch 1 h bei 0°C und dann 16 h bei RT nachgerührt. Anschließend wurde wieder auf 0°C abgekühlt, und vorsichtig wurden nacheinander 14 ml Wasser, 14 ml 15%-ige Natronlauge und 600 ml Ethylacetat zugesetzt. Nach kurzem Rühren bei RT wurde vom entstandenen Niederschlag abfiltriert, der Niederschlag mit Ethylacetat nachgewaschen und die vereinigten Filtrate am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mit Dichlormethan verrührt. Nach Filtration und Trocknen dieses Filter-Rückstands wurden 31.89 g der Titelverbindung erhalten. Durch teilweises Einengen des Filtrats und erneute Filtration wurden nach Trocknen weitere 1.0 g der Zielverbindung gewonnen. Insgesamt wurden so 32.89 g (95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 6.04 (s, 1H), 5.21 (dd, 1H), 4.63 (d, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.95 (t, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 1H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.60 min, m/z = 197 [M+H]
Schritt 3: [5-Methyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-lH-pyrazol-3-yl]methylmethansulfonat
(Racemat)
Figure imgf000061_0001
51.2 g (0.261 mol) der Verbindung aus Beispiel 2A / Schritt 2 (aus 2 Ansätzen) und 47 ml (0.339 mol) Triethylamin wurden in 400 ml THF suspendiert und bei 0°C mit einer Lösung von 24 ml (0.313 mol) Methansulfonsäurechlorid in 150 ml THF versetzt. Dabei wurde die Zutropfgeschwin- digkeit so reguliert, dass sich das Reaktionsgemisch bei der exothermen Reaktion nicht über 10°C erwärmte. Nach beendeter Zugabe wurde noch 2 h bei 0°C nachgerührt. Dann wurden ca. 800 ml halbgesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung zugesetzt. Das Gemisch wurde dreimal mit je ca. 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 72 g (95% d. Th., ca. 95%> Reinheit) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 6.19 (s, 1H), 5.24 (dd, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 1H). MS (DCI): m/z = 275 [M+H]
2-( { [5-Methyl- 1 -(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- lH-pyrazol-3-yl]methyl} sulfanyl)- 1,3- benzothiazol (Racemat)
Figure imgf000062_0001
72 g (0.262 mol) der Verbindung aus Beispiel 2A / Schritt 3 wurden in 1000 ml DMF gelöst und bei RT mit 49.7 g (0.262 mol) festem Natrium-l,3-benzothiazol-2-thiolat versetzt. Nach 1 h Rühren bei RT wurde der Großteil des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit ca. 300 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 6:1 als Laufmittel gereinigt. Nach Einengen der Produktfraktionen wurden 64.5 g (71% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.88 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.20 (dd, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 2H), 1.60-1.53 (m, 1H, teilweise überdeckt vom Wasser-Signal).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.21 min, m/z = 346 [M+H]+.
2-( { [5-Methyl- 1 -(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- lH-pyrazol-3-yl]methyl} sulfonyl)- 1,3- benzothiazol (Racemat)
Figure imgf000062_0002
39.9 g (0.115 mol) der Verbindung aus Beispiel 2A / Schritt 4 wurden in 1.4 Liter Dichlormethan gelöst und bei 0°C portionsweise mit 85.4 g (0.346 mol) fester w-Chlorperoxybenzoesäure versetzt. Nachdem die leicht exotherme Reaktion abgeschlossen war, wurde noch 3 h bei RT nachgerührt. Dann wurde mit ca. 500 ml halbgesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und das Gemisch 15 min kräftig gerührt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase noch zweimal mit je ca. 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 85:15 als Laufmittel gereinigt. Nach Einengen der Produktfraktionen wurden 32.1 g (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.25 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.77 (pseudo-quart, 2H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 1H), 1.53-1.36 (m, 4H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 378 [M+H]+.
2-( {Fluor[5-methyl- 1 -(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- lH-pyrazol-3-yl]methyl} - sulfonyl)-l,3-benzothiazol (Diastereomeren- und Enantiomer engemisch)
Figure imgf000063_0001
20 g (53.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A / Schritt 5 wurden in 900 ml Toluol gelöst und bei -78°C tropfenweise mit 35 ml (63.6 mmol) einer 1.8 M Lösung von Lithiumdiisopropylamid in THF/Hexan/Toluol-Gemisch versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde 30 min nachgerührt und dann 33.4 g (0.106 mol) festes N-Fluor-N-(phenylsulfonyl)benzolsulfonamid zugesetzt. Es wurde zu- nächst 1 h bei -78°C weiter gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch innerhalb von 15 h auf RT erwärmt. Anschließend wurden ca. 500 ml halbgesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung zugetropft. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase noch zweimal mit je ca. 300 ml Ethyl- acetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde in wenig Dichlormethan aufgenommen und mittels Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 85:15 als Laufmittel gereinigt. Nach Einengen der Produktfraktionen wurden 16.2 g (77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 8.30 und 8.29 (2 d, zus. 1H), 8.02 (d, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 6.67 und 6.66 (2 d, zus. 1H), 6.52 (s, 1H), 5.34 und 5.30 (2 dd, zus. 1H), 4.02-3.97 und 3.89-3.84 (2 m, zus. 1H), 3.68-3.57 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.40-2.21 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.70-1.54 (m, 3H, teilweise überdeckt vom Wasser-Signal). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 396 [M+H]+.
Beispiel 3A
3- {( )-l-Fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol
Figure imgf000064_0001
Eine Lösung von 2.50 g (6.32 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 1.20 g (6.32 mmol) 4-(Trifluormethoxy)benzaldehyd in 120 ml wasserfreiem THF wurde bei einer Temperatur von 0-5°C tropfenweise mit 15.2 ml (15.2 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 3 h bei 0°C nachgerührt. Dann wurden 300 ml halbgesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung zugefügt, und es wurde dreimal mit je ca. 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasser- freiem Magnesiumsulfat getrocknet, und nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde in 30 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst. Nach 16 h Rühren bei RT wurde das Gemisch durch Zusatz von 100 ml Methyl-tert. -butylether verdünnt. Anschließend wurden 100 ml halbgesättigte wässrige Natrium- hydrogencarbonat-Lösung hinzugefügt. Nach kräftigem Rühren wurden die Phasen getrennt, und die organische Phase wurde einmal mit ca. 100 ml halbgesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cylohexan/Ethylacetat 10:1—> 5:1). Es wurde zunächst eine Nebenfraktion isoliert, die nach Entfernen des Lösungsmittels 940 mg eines Gemisches ergab, das zu ca. 70% aus der Titelverbindung und zu ca. 30% aus der isomeren (£)-Verbindung bestand. Die Hauptfraktion ergab nach Entfernen des Lösungsmittels und Trocknen im Hochvakuum 1.23 g (68%> d. Th.) der isomerenreinen Titelverbindung. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 7.62 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 2.36 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 287 [M+H]+. Beispiel 4A 3- {( )-l-Fluor-2-[3-fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol
Figure imgf000065_0001
3 - {(Z)- 1 -Fluor-2- [3 -fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl] vinyl} -5-methyl- 1 -(tetrahydro 2H-pyran-2-yl)- lH-pyrazol (Racemat)
Figure imgf000065_0002
Eine Lösung von 7.91 g (20.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 4.16 g (20.0 mmol) 3-Fluor-4-(trifluormethoxy)benzaldehyd in 350 ml THF unter Argon wurde bei 0°C mit 48.0 ml (48.0 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF versetzt. Nach 1 h Rühren bei 0°C wurden 600 ml gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung hinzugegeben, und das Gemisch wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 9:1). Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 4.40 g (55% d. Th., Reinheit 98%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.50 (d, 1H), 7.35-7.21 (m, 2H), 6.39 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 2.55-2.42 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.80-1.56 (m, 3H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.71 min, m/z = 389 [M+H] Schritt 2: 3- {( )-l-Fluor-2-[3-fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol
Figure imgf000066_0001
4.40 g (11.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A / Schritt 1 wurden mit 28.3 ml (113 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Nach Zusatz von Ethylacetat wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung neutral gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan verrührt und der erhaltene Feststoff abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 2.70 g (75% d. Th., Reinheit 96%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 10.6 (br. s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.28 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 2.36 (s, 3H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.51 min, m/z = 305 [M+H]+.
Beispiel 5A
3- {( )-2-[3-Chlor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-l-fluorvinyl}-5-methyl-lH-pyrazol
Figure imgf000066_0002
Analog zu dem unter Beispiel 7A / Schritt 5 (siehe unten) beschriebenen Verfahren wurden aus 1.50 g (3.79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 840 μΐ (3.79 mmol) 3-Chlor-4-(trifluor- methoxy)benzaldehyd 282 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde in diesem Fall 3 h bei RT gerührt, und die Reinigung des Rohprodukts erfolgte mittels präpa- rativer HPLC nach Methode 13. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.72 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.30 (d, 1H), 2.36 (s, 3H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 2.59 min, m/z = 321/323 [M+H]+.
Beispiel 6A
3 - [(Z)- 1 -Fluor-2- {4- [(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl} vinyl] -5-methyl- lH-pyrazol
Figure imgf000067_0001
Analog zu dem unter Beispiel 3A beschriebenen Verfahren wurden aus 2.08 g (5.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 1.03 g (5.00 mmol) 4-[(Trifluormethyl)sulfanyl]benzaldehyd 550 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit im ersten Teilschritt der Reaktion betrug in diesem Fall nur 30 min (statt 3 h). Nach der ersten Aufreinigung des Rohprodukts durch Kieselgel-MPLC schloss sich hier noch ein weiterer Reinigungsschritt mittels präparativer HPLC (Methode 14) an.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.63 (s, 4H), 6.37 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 303 [M+H]+.
Beispiel 7A
3- {(Z)-l -Fluor-2- [4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]vinyl} -5-methyl- lH-pyrazol
Figure imgf000067_0002
Schritt 1: 2-(4-Bromphenyl)- 1,1,1 -trifluorpropan-2-ol (Racemat)
Figure imgf000067_0003
Zunächst wurde eine Suspension von Dichlor(dimethyl)titan in einem Heptan/Dichlormethan- Gemisch wie folgt hergestellt: Man kühlte 100 ml (100 mmol) einer 1 M Lösung von Titantetrachlorid in Dichlormethan auf -30°C, tropfte 100 ml (100 mmol) einer 1 M Lösung von Dimethylzmk in Heptan hinzu und rührte 30 min bei -30°C nach. Anschließend wurde diese Suspension auf -40°C abgekühlt und eine Lösung von 10 g (39.5 mmol) l-(4-Bromphenyl)-2,2,2-trifluorethanon in 50 ml Dichlormethan hinzugegeben. Man rührte 5 min bei -40°C nach, ließ dann die Temperatur auf RT kommen und rührte weitere 2 h bei RT. Unter Eiskühlung ließ man langsam 50 ml Wasser hinzutropfen und verdünnte anschließend mit weiteren 300 ml Wasser. Man extrahierte zweimal mit Dichlormethan, wusch die vereinigten Dichlormethan-Phasen einmal mit Wasser, trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclo- hexan/Ethylacetat 85:15). Es wurden 10.5 g (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, wobei laut 'H-NMR noch Reste von Lösungsmittel enthalten waren.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.52 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 1.76 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 2.27 min, m/z = 251/253 [M-H20+H]+.
Schritt 2: 2-(4-Bromphenyl)- 1,1,1 -trifluorpropan-2-ylmethansulfonat (Racemat)
Figure imgf000068_0001
Man legte 3.12 g (78.1 mmol, 60%>-ig in Mineralöl) Natriumhydrid in 45 ml THF unter Argon vor und tropfte eine Lösung von 10.5 g (39.0 mmol) der in Beispiel 7A / Schritt 1 erhaltenen Verbindung in 20 ml THF bei RT hinzu. Nachdem man 1 h bei RT und 30 min bei 40°C gerührt hatte, wurde eine Lösung von 8.94 g (78.1 mmol) Methansulfonylchlorid in 45 ml THF hinzugetropft und das Reaktionsgemisch weitere 60 min bei 40°C gerührt. Anschließend tropfte man langsam 50 ml Wasser zum Gemisch hinzu, verdünnte mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahierte zweimal mit Ethylacetat. Man trocknete die vereinigten Ethylacetat-Phasen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Der Rückstand wurde in Hexan verrührt und der erhaltene Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 12.4 g (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 2.32 min, m/z = 364/366 [M+NH4]+.
Schritt 3: 1 -Brom-4-( 1 ,1,1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzol
Figure imgf000069_0001
Man legte 12.4 g (35.72 mmol) der in Beispiel 7A / Schritt 2 erhaltenen Verbindung in 250 ml Di- chlormethan vor und kühlte auf 0°C ab. Dann tropfte man langsam unter Rühren 35.7 ml (71.4 mmol) einer 2 M Lösung von Trimethylaluminium in Heptan bei 0°C hinzu, ließ das Gemisch anschließend auf RT kommen und rührte weitere 1.5 h bei RT nach. Zu dem Gemisch tropfte man langsam 120 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und danach 40 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung hinzu. Man filtrierte über Kieselgur und wusch das Kieselgur zweimal mit Dichlormethan nach. Man wusch die vereinigten Dichlormethan-Phasen einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Es wurden so 8.69 g (87% d. Th.) der Titelverbindung in 95 %-iger Reinheit erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.49 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 1.55 (s, 6H). LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 2.54 min, keine Ionisierung. GC/MS (Methode 10, EIpos): Rt = 3.48 min, m/z = 266 [M]+.
Schritt 4: 4-( 1 , 1 , 1 -Trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzaldehyd
Figure imgf000069_0002
Zu einer Lösung von 12.5 g (46.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A / Schritt 3 in 75 ml Di- ethylether unter Argon wurden bei einer Innentemperatur von 0-5°C 31.2 ml (46.8 mmol) einer 1.5 M Lösung von Butyllithium in Hexan über einen Zeitraum von 30 min gegeben und das Reaktionsgemisch weitere 30 min bei 0°C gerührt. Anschließend wurden eine Lösung von 5.76 ml (74.9 mmol) wasserfreiem DMF in 25 ml wasserfreiem Diethylether bei einer Innentemperatur von 0-10°C hinzugegeben und das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde nachgerührt. Daraufhin wurde mit 200 ml 10%-iger Salzsäure versetzt und die Phasen getrennt. Nach Extraktion der wässrigen Phase mit 100 ml Diethylether wurden die vereinigten organischen Phasen mit jeweils 200 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei nicht zu stark vermindertem Druck (wegen der Flüchtigkeit der Titelverbindung) eingeengt. Nach Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Petrolether/Dichlormethan 7:3) wurden 6.78 g (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 10.04 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 2.33 min, m/z = 217 [M+H]+. GC/MS (Methode 10, EIpos): Rt = 3.66 min, m/z = 216 [M]+.
Schritt 5: 3 - {(Z)- 1 -Fluor-2- [4-( 1 ,1,1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] vinyl} -5-methyl- lH-pyrazol
Figure imgf000070_0001
Zu einer Lösung von 2.77 g (7.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 90 ml THF unter Argon wurden 1.66 g (7.70 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A / Schritt 4 gegeben und das Gemisch auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 16.8 ml einer 1.5 M Lösung von Lithiumhexamethyl- disilazid in THF bei einer Innentemperatur von 0-5°C hinzugetropft und das Reaktionsgemisch 2 h bei 0°C nachgerührt. Danach wurde das Gemisch mit 200 ml verdünnter wässriger Ammonium- chlorid-Lösung und 200 ml Ethylacetat versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit 200 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 35 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und das Gemisch über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 100 ml Ethylacetat versetzt und zweimal mit jeweils 100 ml verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 15) aufgereinigt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 1.37 g (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.59 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 6.33 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.58 (s, 6H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 313 [M+H]+.
Beispiel 8A
3- {(Z)-l -Fluor-2-[3-fluor-4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]vinyl} -5-methyl-lH-pyrazol
Figure imgf000071_0001
Schritt 1: 1 - [4-Brom-2-fluor-3 -(trimethylsilyl)phenyl] -2,2,2-trifluorethanon
Figure imgf000071_0002
Zu einer Lösung von 17.6 g (124 mmol) 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin in 110 ml THF unter Argon wurden bei -20°C Badtemperatur 78 ml (125 mmol) einer 1.6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan langsam hinzugetropft. Nach 30 min Rühren bei -20°C wurde das Gemisch weiter auf -70°C Badtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 28.0 g (113 mmol) (2-Brom-6-fluorphenyl)- (trimethyl)silan [erhalten aus l-Brom-3-fluorbenzol und Chlor(trimethyl)silan gemäß S. Lulinski et al, J. Org. Chem. 2003, 68 (24), 9384-9388] in 30 ml THF versetzt. Nach 1 h Rühren bei -70°C Badtemperatur wurden 17.7 g (125 mmol) Trifluoressigsäureethylester bei -70°C zugetropft. Anschließend ließ man das Gemisch langsam auf RT kommen und rührte eine weitere Stunde bei RT nach. Danach wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden einmal mit Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 42.0 g (82% Reinheit, 89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
GC/MS (Methode 10, EIpos): Rt = 3.92 min, m/z = 342/344 [M]+.
Schritt 2: 1 -(4-Brom-2-fluoφhenyl)-2,2,2-trifluorethanon
Figure imgf000072_0001
Zu einer Lösung von 42.0 g (100 mmol, Reinheit 82%) der Verbindung aus Beispiel 8A / Schritt 1 in 140 ml THF wurden bei RT 120 ml (120 mmol) einer 1 M Lösung von Tetra-n-butylammonium- fluorid in THF gegeben. Nach 30 min Rühren bei RT wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und einmal mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat rück-extra- hiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan— > Cyclohexan/Ethylacetat 95:5). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden 18.9 g (92% Reinheit, 64%) d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.78 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H).
GC/MS (Methode 10, EIpos): Rt = 2.63 min, m/z = 270/272 [M]+.
Schritt 3: 2-(4-Brom-2-fluorphenyl)- 1,1,1 -trifluorpropan-2-ol (Racemat)
Figure imgf000072_0002
Zunächst wurde eine Suspension von Dichlor(dimethyl)titan in einem Heptan/Dichlormethan- Gemisch wie folgt hergestellt: Man kühlte 160 ml (160 mmol) einer 1 M Lösung von Titantetrachlorid in Dichlormethan auf -30°C ab, tropfte dann 160 ml (160 mmol) einer 1 M Lösung von Dimethylzink in Heptan hinzu und rührte das Gemisch 30 min bei -30°C nach. Anschließend wurde die Suspension auf -40°C abgekühlt und eine Lösung von 19.4 g (65.9 mmol, Reinheit 92%) der Verbindung aus Beispiel 8A / Schritt 2 in 80 ml Dichlormethan hinzugegeben. Man rührte noch 5 min bei -40°C, ließ dann die Badtemperatur auf RT kommen und rührte weitere 2 h bei RT nach. Unter Eiskühlung ließ man dann langsam 80 ml Wasser hinzutropfen und verdünnte anschließend mit weiteren 250 ml Wasser. Man extrahierte zweimal mit jeweils 250 ml Dichlormethan, wusch die vereinigten Dichlormethan-Phasen einmal mit 350 ml Wasser, trocknete über wasserfreiem Mag- nesiumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Es wurden 23.7 g (> 100% d. Th.) eines Rückstands erhalten, der die Titelverbindung in einer Reinheit von 92% laut 'H-NMR enthielt und in dieser Form weiter umgesetzt wurde.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.52 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 1.86 (s, 3H). LC/MS (Methode 5, ESIneg): Rt = 1.08 min, m/z = 331/333 [M-H+HCO2H]". GC/MS (Methode 11, EIpos): Rt = 3.61 min, m/z = 286/288 [M]+.
Schritt 4: 2-(4-Brom-2-fluorphenyl)- 1,1,1 -trifluorpropan-2-ylmethansulfonat (Racemat)
Figure imgf000073_0001
Zu einer Suspension von 6.08 g Natriumhydrid (60%>-ig in Mineralöl, 152 mmol) in 90 ml THF wurde bei RT eine Lösung von 23.7 g (75.9 mmol, Reinheit 92%) der Verbindung aus Beispiel 8A / Schritt 3 in 40 ml THF getropft. Nach 1 h Rühren bei RT und weiteren 30 min bei 40°C wurde eine Lösung von 11.8 ml (152 mmol) Methansulfonsäurechlorid in 90 ml THF hinzugetropft und das Gemisch anschließend 1 h bei 40°C gerührt. Es wurden danach langsam 100 ml Wasser hinzugetropft. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung ver- dünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Pentan verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, einmal mit Pentan gewaschen und an der Luft getrocknet. Es wurden 25.6 g (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.42 (t, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 382/384 [M+NH4]+. Schritt 5: 4-Brom-2-fluor- 1 -( 1 , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzol
Figure imgf000074_0001
Zu einer Lösung von 25.6 g (70.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A / Schritt 4 in 480 ml Dichlormethan wurden bei 0°C langsam unter Rühren 70 ml (140 mmol) einer 2 M Lösung von Tri- methylaluminium in Heptan gegeben. Die Badtemperatur wurde auf RT kommen gelassen und das Gemisch 1 h bei RT nachgerührt. Anschließend wurden langsam 230 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 75 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung hinzugegeben. Man filtrierte das Gemisch über Kieselgur und wusch den FilterRückstand zweimal mit Dichlormethan. Das mit der Waschlösung vereinigte Filtrat wurde einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 18.8 g (94% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.32-7.24 (m, 3H), 1.63 (s, 6H). GC/MS (Methode 10, EIpos): Rt = 2.99 min, m/z = 283/285 [M]+. Schritt 6: 3 -Fluor-4-( 1 ,1,1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzaldehyd
Figure imgf000074_0002
Zu einer Lösung von 8.5 g (29.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A / Schritt 5 in 50 ml Diethylether unter Argon wurden bei einer Innentemperatur von 0-5°C 18.6 ml (29.8 mmol) einer 1.6 M Lösung von Butyllithium in Hexan über einen Zeitraum von 30 min gegeben und das Reaktionsgemisch weitere 30 min bei 0°C gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 3.7 ml (47.7 mmol) wasserfreiem DMF in 15 ml wasserfreiem Diethylether bei einer Innentemperatur von 0-10°C hinzugegeben und das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde nachgerührt. Daraufhin wurde mit 50 ml 1 M Salzsäure versetzt, gefolgt von etwas Wasser und etwas tert. -Butylmethylether. Die Phasen wurden getrennt, und nach Extraktion der wässrigen Phase mit 100 ml tert. -Butylmethylether wurden die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 95:5) wurden 1.50 g (15% d. Th., Reinheit ca. 70%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 9.99 (s, 1H), 7.69-7.53 (m, 3H), 1.69 (s, 6H).
GC/MS (Methode 10, EIpos): Rt = 3.22 min, m/z = 234 [M]+. Schritt 7: 3 - {(Z)- 1 -Fluor-2- [3 -fluor-4-( 1 ,1,1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] vinyl} -5- methyl- 1 -(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- lH-pyrazol (Racemat)
Figure imgf000075_0001
Eine Lösung von 1.77 g (4.48 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 1.50 g (4.48 mmol, Reinheit ca. 70%) der Verbindung aus Beispiel 8A / Schritt 6 in 75 ml THF unter Argon wurde auf 0°C Badtemperatur gekühlt und langsam unter Rühren mit 10.8 ml (10.8 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei 0°C gerührt und dann bei 0°C mit 70 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Nach Erwärmen auf RT wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde zunächst mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 95:5) und dann mittels präparativer HPLC (Methode 16) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen der präparativen HPLC wurden mit festem Natriumhydrogencarbonat neutral gestellt und bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt. Nach zweimaliger Extraktion mit Ethylacetat wurden die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurde eine erneute Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 9:1) angeschlossen. Es wurden so 469 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.40-7.28 (m, 3H), 6.38 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.29 (dd, 1H), 4.11-4.04 (m, 1H), 3.71-3.63 (m, 1H), 2.57-2.42 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.01- 1.93 (m, 1H), 1.82-1.60 (m, 3H), 1.65 (s, 6H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = min, m/z = 415 [M+H]
Schritt 8: 3 - {(Z)- 1 -Fluor-2- [3 -fluor-4-( 1 ,1,1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] vinyl} -5- methyl- 1 H-pyrazol
Figure imgf000076_0001
Zu 450 mg (1.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A / Schritt 7 wurden bei RT 2.7 ml (10.9 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gegeben. Nach 1 h Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung ausgeschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natrium- chlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan verrührt, und der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 302 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.34 (m, 3H), 6.31 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.65 (s, 6H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.21 min, m/z = 331 [M+H]+. Beispiel 9A
3 - [(Z)- 1 -Fluor-2- {4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} vinyl] -5-methyl- lH-pyrazol
H
Figure imgf000076_0002
1 -Brom-4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]benzol
Figure imgf000077_0001
Zunächst wurde aktiviertes Zinkbromid auf Montmorillonit wie folgt dargestellt: Man legte 1.40 g (6.22 mmol) Zinkbromid in 56 ml Methanol vor, versetzte mit 5.64 g Montmorillonit K10 und rührte das Gemisch 1 h bei RT. Nach Entfernen des Methanols wurde das verbleibende Pulver 1 h bei 200°C Bad-Temperatur im Sandbad erhitzt und dann unter Argon erkalten gelassen.
Die Titelverbindung wurde anschließend wie folgt dargestellt: 10.0 g (53.7 mmol) l-Phenyl-l-(tri- fluormethyl)cyclopropan wurden in 50 ml Pentan vorgelegt. Man fügte 6.1 g (5.37 mmol) des oben erhaltenen aktivierten Zinkbromids auf Montmorillonit hinzu und tropfte anschließend langsam unter Rühren in der Dunkelheit 27.7 ml (537 mmol) Brom hinzu. Das Gemisch wurde dann über Nacht bei RT in der Dunkelheit weiter gerührt. Man tropfte danach langsam 150 ml einer gesättigten wässrigen Natriumsulfit-Lösung unter Eiskühlung hinzu und rührte weitere ca. 30 min bei RT bis zur Entfärbung des Gemisches. Der Feststoff wurde abfiltriert und zweimal mit Pentan nachgewaschen. Nach Trennung der Filtrat-Phasen wurde die wässrige Phase zweimal mit je 200 ml Pentan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schonend eingeengt (signifikante Flüchtigkeit der Zielverbindung). Man erhielt auf diese Weise 17.1 g (> 100% d. Th.) der Titelverbindung, welche laut 'H-NMR noch Pentan enthielt.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.47 (d, 2H), 7.32 (s, 2H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.04-0.95 (m, 2H). GC/MS (Methode 10, EIpos): Rt = 3.45 min, m/z = 264/266 [M]+. Schritt 2: 4- [ 1 -(Trifluormethyl)cyclopropyl]benzaldehyd
Figure imgf000077_0002
Zu einer Lösung von 15.0 g (56.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A / Schritt 1 in 135 ml Diethylether unter Argon wurden bei 0°C langsam 37.7 ml (56.6 mmol) einer 1.5 M Butyllithium- Lösung in Hexan zugetropft und das Reaktionsgemisch 30 min bei 0°C gerührt. Anschließend wurde bei 0°C eine Lösung von 7.0 ml (90.6 mmol) wasserfreiem DMF in 35 ml wasserfreiem Diethylether hinzugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 30 min bei 0°C nachgerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf RT erwärmt, mit 300 ml 10%-iger Salzsäure versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit 150 ml Diethylether extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit jeweils 200 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter nicht zu starkem Vakuum eingeengt. Es wurden 16.30 g (> 100% d. Th., Reinheit 96%>) der Titelverbindung erhalten, welche noch Lösungsmittel-Reste enthielt. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 10.04 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.12-1.06 (m, 2H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.01 min, keine Ionisierung. GC/MS (Methode 10, EIpos): Rt = 3.67 min, m/z = 214 [M]+.
Schritt 3: 3 - [(Z)- 1 -Fluor-2- {4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} vinyl] -5-methyl- lH-pyrazol
Figure imgf000078_0001
Methode 1:
Zu einer Lösung von 12.0 g (30.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 30 ml THF unter Argon wurden 7.15 g (33.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A / Schritt 2, gelöst in 12 ml THF, gegeben, und das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 72.8 ml (72.8 mmol) einer 1 M Lithiumhexamethyldisilazid-Lösung in THF bei einer Innentemperatur von 0-5°C hinzugetropft. Das Gemisch wurde bei 0°C weitere 3 h gerührt. Nach Erwärmen auf RT wurden 600 ml verdünnte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und 200 ml tert. -Butylmethylether hinzugesetzt. Nach erfolgter Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit 300 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde zunächst mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 9:1) und dann mittels präparativer HPLC (Methode 17) aufgereinigt. Es wurden so zwei Hauptfraktionen, den beiden is/Z-Doppelbindungsisomeren entsprechend, erhalten. Die größere dieser beiden Fraktionen, die dem gewünschten Z-Doppelbindungsisomer entsprach, wurde mit 15.7 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und das Gemisch 1 h bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde ab filtriert und zweimal mit jeweils 4 ml Dioxan gewaschen. Das Filtrat wurde aufbewahrt. Anschließend wurde der Feststoff in 50 ml Ethylacetat aufgenommen und mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden so 1.46 g (16% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Aus dem zuvor aufbewahrten Filtrat wurden nach Einengen, erneutem Versetzen mit 21 ml 4 N Chlorwasserstoff-Lösung in Dioxan, einstündigem Rühren bei RT, Abfiltrieren des gebildeten Feststoffs, analoger wässriger Aufarbeitung und Trocknen der erhaltenen Substanz im Hochvakuum weitere 2.0 g (21% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Insgesamt wurden auf diese Weise 3.46 g (37%) d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Methode 2:
Entsprechend der oben beschriebenen Methode 1 wurden zunächst 957 mg (2.42 mmol) der Ver- bindung aus Beispiel 2A und 570 mg (2.66 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A / Schritt 2 umgesetzt. Nach analoger wässriger Aufarbeitung wurde der erhaltene Rückstand mit 10 ml 4 N Chlorwasserstoff-Lösung in Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Es wurde anschließend mit 100 ml tert. -Butylmethylether versetzt und das Gemisch zweimal mit jeweils 150 ml verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 18) aufgereinigt. Nach Trocknen im Vakuum wurden 570 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.57 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.32 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.37-1.33 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 2H). GC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 311 [M+H]+.
Beispiel 10A
3- {( )-l-Fluor-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol
Figure imgf000080_0001
Analog zu dem unter Beispiel 3A beschriebenen Verfahren wurden aus 2.50 g (6.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 1.05 g (6.02 mmol) 4-(Trifluormethyl)benzaldehyd 701 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit im ersten Teilschritt der Reaktion betrug in diesem Fall nur 30 min (statt 3 h). Außerdem schlössen sich hier an die Kieselgel-MPLC noch zwei weitere Aufreinigungsschritte an: Das aus der MPLC erhaltene Produkt wurde zunächst mit Pentan verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt und ergab nach Trocknen im Hochvakuum eine erste Teilmenge von 566 mg der Titelverbindung. Das Pentan-Filtrat wurde bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand nochmals mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 14). Auf diese Weise wurde eine zweite Teilmenge von 135 mg (95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 10.25 (sehr breit, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 6.40 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.30 min, m/z = 271 [M+H]+. Beispiel IIA 3- {( )-l-Fluor-2-[4-(trimethylsilyl)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol
Figure imgf000080_0002
Zu einer Lösung von 2.40 g (6.07 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 70 ml THF unter Argon wurden 1.19 g (6.67 mmol) 4-(Trimethylsilyl)benzaldehyd [zur Herstellung siehe z.B . US 2007/0185058-A1, Example S6-A], gelöst in 45 ml THF, gegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt, anschließend wurden 14.6 ml (14.6 mmol) einer 1 M Lithiumhexamethyldisilazid-Lösung in THF bei einer Innentemperatur von 0-5°C hinzugetropft und das Reaktionsgemisch 3 h bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 300 ml verdünnter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und 200 ml Ethylacetat versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit 200 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 30 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und das Gemisch über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde mit 150 ml tert. -Butylmethylether versetzt und das Gemisch zweimal mit jeweils 200 ml verdünnter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 19) aufgereinigt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 820 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 6.32 (d, 2H), 6.30 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 0.27 (s, 9H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.47 min, m/z = 275 [M+H]+. Beispiel 12A
3-[( )-2-(4-teri.-Butylphenyl)-l-fluorvinyl]-5-methyl-lH-pyrazol
Figure imgf000081_0001
Eine Lösung von 1.50 g (3.79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 615 mg (3.79 mmol) A-tert. -Butylbenzaldehyd in 75 ml wasserfreiem THF wurde bei einer Temperatur von 0-5°C tropfenweise mit 9.1 ml (9.1 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 30 min bei 0°C gerührt. Dann wurden 75 ml gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung zugefügt, und es wurde dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Aus dem verbliebenen Rückstand wurde das THP-geschützte Zwischenprodukt der Reaktion mittels MPLC isoliert (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 10:1—> 5:1). Dieses Zwischenprodukt wurde dann in 5 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst. Nach 60 min Rühren bei RT wurde die Lösung durch Zusatz von ca. 100 ml Ethylacetat verdünnt. Anschließend wurden ca. 50 ml gesättigte wäss- rige Natriumhydrogencarbonat-Lösung hinzugefügt. Nach kräftigem Rühren wurden die Phasen getrennt und die organische Phase einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Es wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 14). Es wurden so drei Fraktionen erhalten: 398 mg (41% d. Th.) der isomerenreinen Titelverbindung, 208 mg einer Mischfraktion aus der Titelverbindung und der isomeren (£")-Verbindung sowie 116 mg der isomerenreinen (£")-Verbindung.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 10.15 (sehr breit, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 6.31 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 259 [M+H]+.
Beispiel 13A
3-[( )-2-(4-Cyclohexylphenyl)-l-fluorvinyl]-5-methyl-lH-pyrazol
Figure imgf000082_0001
Schritt 1: 3 - [( )-2-(4-Cyclohexylphenyl)- 1 -fluorvinyl] -5-methyl- 1 -(tetrahydro- yl)-lH-pyrazol (Racemat)
Figure imgf000082_0002
Analog zu dem unter Beispiel 4A / Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 791 mg (2.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 418 mg (2.00 mmol, Reinheit 90%>) 4-Cyclohexyl- benzaldehyd 367 mg (48% d. Th., Reinheit 97%) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 30 min (statt 1 h), und die Reinigung des Rohprodukts erfolgte durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 95:5 als Laufmittel-Gemisch.
'H-NMR (400 MHz, CDCb, δ/ppm): 7.53 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.38 (d, IH), 6.26 (s, IH), 5.29 (dd, IH), 4.10-4.02 (m, IH), 3.70-3.61 (m, IH), 2.55-2.44 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, IH), 2.01-1.93 (m, IH), 1.91-1.80 (m, 4H), 1.78-1.68 (m, 3H), 1.68-1.59 (m, IH), 1.45-1.35 (m, 4H), 1.31-1.20 (m, IH).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.56 min, m/z = 369 [M+H]+.
Schritt 2: 3-[( )-2-(4-Cyclohexylphenyl)-l-fluorvinyl]-5-methyl-lH-pyrazol
Figure imgf000083_0001
Analog zu dem unter Beispiel 4A / Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden ausgehend von 360 mg (0.948 mmol, Reinheit 97%) der Verbindung aus Beispiel 13A / Schritt 1 und 2.4 ml (9.48 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan 224 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.53 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.30 (d, IH), 6.28 (s, IH), 2.55- 2.45 (m, IH), 2.35 (s, 3H), 1.91-1.81 (m, 4H), 1.78-1.71 (m, IH), 1.48-1.33 (m, 4H), 1.32-1.20 (m, IH).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.56 min, m/z = 285 [M+H]+.
Beispiel 14A
3-[( )-l-Fluor-2-(4-isopropylphenyl)vinyl]-5-methyl-lH-pyrazol
Figure imgf000084_0001
Schritt 1:
Figure imgf000084_0002
Analog zu dem unter Beispiel 8A / Schritt 7 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.0 g (2.53 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 386 mg (2.53 mmol, Reinheit 97%) 4-Isopropylbenzaldehyd 539 mg (65%o d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde in diesem Fall 3 h (statt 30 min) bei 0°C gerührt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Cyclohexan/ Ethylacetat 9:1 in der Wärme verrührt, und der verbliebene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Cyclohexan/Ethylacetat 9:1 gewaschen und dann verworfen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und eingeengt, und der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 9:1).
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.54 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.39 (d, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.29 (dd, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 2.90 (sept, 1H), 2.56-2.44 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.25 (d, 6H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.71 min, m/z = 329 [M+H]+. Schritt 2: 3-[(Z)-l-Fluor-2-(4-isopropylphenyl)vinyl]-5-methyl-lH-pyrazol
Figure imgf000085_0001
522 mg (1.59 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A / Schritt 1 wurden mit 4 ml (15.9 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und das Gemisch 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurden 351 mg (84% d. Th., Reinheit 92%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 10.2 (sehr breit, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.31 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 2.91 (sept, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.26 (d, 6H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 245 [M+H]+.
Beispiel 15A
3-[( )-l-Fluor-2-(4-isobutylphenyl)vinyl]-5-methyl-lH-pyrazol
Figure imgf000085_0002
Schritt 1: 3 - [(Z)- 1 -Fluor-2-(4-isobutylphenyl)vinyl] -5-methyl- 1 -(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- lH-pyrazol (Racemat)
Figure imgf000085_0003
Analog zu dem unter Beispiel 14A / Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.0 g (2.53 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 423 mg (2.53 mmol, Reinheit 97%) 4-Isobutylbenz- aldehyd 610 mg (69% d. Th., Reinheit 98%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.52 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.29 (dd, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 2.46 (d, 2H), 2.56-2.43 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 1H), 0.91 (d, 6H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.79 min, m/z = 343 [M+H]+.
Schritt 2: 3-[(Z)-l-Fluor-2-(4-isobutylphenyl)vinyl]-5-methyl-lH-pyrazol
Figure imgf000086_0001
Analog zu dem unter Beispiel 14A / Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden ausgehend von 593 mg (1.73 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 4.3 ml (17.3 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan 393 mg (85% d. Th., Reinheit 97%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 10.0 (sehr breit, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 6.31 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 2.47 (d, 1H), 2.35 (s, 1H), 1.87 (m, 1H), 0.91 (d, 6H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 259 [M+H]+.
Beispiel 16A
1,1,1 ,3,3,3-Hexafluor-2- {4-[(Z)-2-fluor-2-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)vinyl]phenyl}propan-2-ol
H
Figure imgf000086_0002
Schritt 1: 1,1,1 ,3,3,3-Hexafluor-2-[4-(hydroxymethyl)phenyl]propan-2-ol
Figure imgf000087_0001
Zu einer Lösung von 1.10 g (3.82 mmol) 4-(2-Hydroxyhexafluorisopropyl)benzoesäure in 33 ml THF unter Argon wurden bei 0°C 2.39 ml (5.73 mmol) einer 2.4 M Lithiumaluminiumhydrid- Lösung in THF gegeben. Das Gemisch wurde zunächst 30 min bei 0°C, dann 1.5 h bei RT gerührt. Anschließend wurden weitere 0.7 ml (1.68 mmol) der 2.4 M Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in THF hinzugegeben und das Gemisch eine weitere Stunde bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch noch für 4.5 h auf 75°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden langsam 10 ml Wasser hinzugefügt. Anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat versetzt und mit 5%-iger wässriger Zitronensäure gewaschen. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.31 g (>100% d. Th., Reinheit ca. 93%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.72 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.12 (br. s, 1H). LC/MS (Methode 5, ESIneg): Rt = 0.87 min, m/z = 273 [M-H] ~.
Schritt 2: 4-(l,l ,l,3,3,3-Hexafluor-2-hydroxypropan-2-yl)benzaldehyd
Figure imgf000087_0002
Eine Lösung von 1.30 g (4.41 mmol, Reinheit 93%) der Verbindung aus Beispiel 16A / Schritt 1 in 20 ml eines 1 : 1 -Gemisches aus Dichlormethan und Aceton wurde mit 3.83 g (44.1 mmol) Mangan- dioxid versetzt. Das Gemisch wurde zunächst 3 h bei RT und dann 1 h unter Rückfluss gerührt. Anschließend wurden weitere 3.83 g (44.1 mmol) Mangandioxid hinzugegeben und das Gemisch weiter über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch über Kieselgur filtriert, und die abfiltrierten Festbestandteile wurden mit Dichlormethan gewaschen. Fil- trat und Waschlösung wurden vereinigt, eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 734 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 10.08 (s, 1H), 7.96 (m, 4H), 4.55 (br. s, 1H).
LC/MS (Methode 5, ESIneg): Rt = 0.96 min, m/z = 271 [M-H] ~. Schritt 3: 1,1,1 ,3,3,3-Hexafluor-2- {4-[(Z)-2-fluor-2-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)vinyl]phenyl} - propan-2-ol
Figure imgf000088_0001
Analog dem in Beispiel I IA beschriebenen Verfahren wurden aus 1.06 g (2.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 733 mg (2.69 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A / Schritt 2 112 mg (11%) d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 4 h (statt 3 h). Zur Reinigung des Rohprodukts wurde eine zweimalige Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat) durchgeführt.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.69 (m, 4H), 6.36 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 2.36 (s, 3H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 369 [M+H]+. Beispiel 17A
3- {( )-l-Fluor-2-[4-(4-fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol
H
Figure imgf000088_0002
Schritt 1: 4-(4-Hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzonitril
Figure imgf000089_0001
Eine Lösung von 50.0 g (218 mmol) 4-Iodbenzonitril in 1000 ml wasserfreiem THF wurde bei einer Temperatur von -40°C tropfenweise mit 109 ml (218 mmol) einer 2 M Lösung von Isopropyl- magnesiumchlorid in Diethylether versetzt. Nach 1.5 h Rühren bei derselben Temperatur wurde eine Lösung von 32.8 g (327 mmol) Tetrahydro-4H-pyran-4-on in 250 ml wasserfreiem THF bei -40°C zügig zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde noch weitere 10 min bei -40°C gerührt. Dann wurde die Temperatur auf 0°C angehoben. Nach weiteren 30 min wurde schließlich das Kältebad entfernt und das Rühren bei RT fortgesetzt. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch dann wieder auf ca. - 20°C abgekühlt und mit ca. 500 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Anschließend wurde der größte Teil des THF am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene wässrige Rückstand wurde mit 1000 ml Wasser verdünnt, und es wurde dreimal mit je ca. 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde anschließend mit einem Gemisch aus Diethylether, Cyclohexan und Ethylacetat verrührt. Nach Filtration und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 19.3 g (44% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 3.95-3.89 (m, 4H), 2.22-2.12 (m, 2H), 1.69 (s, 1H), 1.67-1.62 (m, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 0.71 min, m/z = 204 [M+H]+.
Schritt 2: 4-(4-Fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzonitril
Figure imgf000089_0002
Unter inerten Bedingungen wurde bei -78°C eine Suspension von 15.9 g (78.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A / Schritt 1 in 1000 ml Dichlormethan tropfenweise mit einer Lösung von 15.1 g (93.9 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) in 250 ml Dichlormethan versetzt. Nach 30 min bei -78°C wurde das Reaktionsgemisch mit Hilfe eines Eis/Wasser-Bades sehr schnell auf -20° bis -10°C erwärmt und anschließend 30 min in diesem Temperaturbereich gerührt. Dann wurde das Kältebad entfernt und das Gemisch 30 min bei RT gerührt, bevor es wieder auf ca. -20°C abgekühlt und mit 400 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt wurde. Nach dem Erwärmen auf RT wurde mit ca. 500 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je ca. 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mit 50 ml eiskaltem Acetonitril verrührt. Nach Filtration und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurde eine erste Fraktion (11.41 g) der Titelverbindung erhalten. Die Mutterlauge wurde bis auf ein Restvolumen von ca. 5-10 ml eingedampft. Dabei fiel eine zweite Fraktion der Titelverbindung aus, die abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet wurde (1.08 g). Insgesamt wurden so 12.5 g (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.69 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.91-3.84 (m, 2H), 2.24-2.05 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 206 [M+H]+. Schritt 3: 4-(4-Fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzaldehyd
Figure imgf000090_0001
Bei einer Temperatur von -78°C wurde eine Lösung von 3.0 g (14.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A / Schritt 2 in 17 ml wasserfreiem THF tropfenweise mit 15.3 ml (15.3 mmol) einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Heptan versetzt. Nach 1 h bei -78°C wurde die Reaktion duch Zutropfen von 60 ml 1 M Salzsäure beendet. Nach dem Erwärmen auf RT wurde dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/ Ethylacetat 5:1). Nach dem Eindampfen der Produktfraktionen wurde der Rückstand in einem Pentan/Diethylether-Gemisch verrührt. Nach Filtration und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden 1.69 g (56% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 10.03 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 2H), 2.28-2.09 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 2H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 209 [M+H]+.
Schritt 4: 3- {(Z)-l-Fluor-2-[4-(4-fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH- pyrazol
Figure imgf000091_0001
Analog zu dem unter Beispiel 3A beschriebenen Verfahren wurden aus 2.0 g (5.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 1.05 g (5.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A / Schritt 3 382 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit im ersten Teilschritt der Reak- tion betrug hier 30 min (statt 3 h). Für die abschließende MPLC wurde ein Laufmittelgradient von Cyclohexan/Ethylacetat 10:1—> 1 :1 verwendet.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.55 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.82-3.67 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 2H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 304 [M]+. Beispiel 18A
3- {( )-l-Fluor-2-[4-(pentafluor-λ6-sulfanyl)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol
Figure imgf000092_0001
Analog zu dem unter Beispiel 7A / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.50 g (3.79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 880 mg (3.79 mmol) 4-(Pentafluor^6-sulfanyl)benz- aldehyd 1.24 g (47% d. Th., Reinheit 97%) der Titelverbindung erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde in diesem Fall 3 h (statt 2 h) bei RT gerührt. Zur Reinigung des Rohprodukts wurde hier Methode 13 verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 9.5 (sehr breit, IH), 7.73 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 6.39 (d, IH), 6.33 (s, IH), 2.37 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 329 [M+H]+. Beispiel 19A
Methyl-2-({4-[( )-2-fluor-2-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)vinyl]phenyl}sulfanyl)-2-methylpropanoat
Figure imgf000092_0002
Schritt 1: tert.-Butyl-2-[(4- {(Z)-2-fluor-2-[5-methyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-lH- pyrazol-3 -yl] vinyl} phenyl)sulfanyl] -2-methylpropanoat (Racemat)
Figure imgf000092_0003
Zu einer Lösung von 1.18 g (3.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 1.40 g (3.0 mmol, Reinheit 60%) teri.-Butyl-2-[(4-formylphenyl)sulfanyl]-2-methylpropanoat [zur Herstellung siehe WO 02/28821-A2, Beispiel II-2] in 55 ml THF wurden bei 0°C 7.2 ml (7.19 mmol) einer 1 M Lithiumhexamethyldisilazid-Lösung in THF gegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei 0°C gerührt. Anschließend wurden 100 ml gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben, und nach Erwärmen auf RT wurde das Gemisch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 9:1). Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 937 mg (65% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.54 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 2.56-2.43 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.41 (s, 9H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 3.14 min, m/z = 461 [M+H]+. Schritt 2: 2-({4-[( )-2-Fluor-2-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)vinyl]phenyl}sulfanyl)-2-methyl- propansaure
Figure imgf000093_0001
900 mg (1.85 mmol, Reinheit 95%>) der Verbindung aus Beispiel 19A / Schritt 1 wurden mit 4.64 ml (18.56 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und das Gemisch über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit Wasser verrührt. Der verbliebene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 524 mg (76%> d. Th., Reinheit 86%>) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.60-7.52 (m, 4H), 6.34 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.53 (s, 6H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 321 [M+H] Schritt 3: Methyl-2-({4-[(Z)-2-fluor-2-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)vinyl]phenyl}sulfanyl)-2- methylpropanoat
Figure imgf000094_0001
Zu einer Lösung von 415 mg (1.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A / Schritt 2 in 5 ml Methanol wurden bei 0°C 180 μΐ (2.46 mmol) Thionylchlorid gegeben und das Gemisch über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mit Pentan verrührt. Der verbliebene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Pentan nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 399 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.65 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.51 (s, 6H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.28 min, m/z = 335 [M+H]+. Beispiel 20A
N- {4-[( )-2-Fluor-2-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)vinyl]benzyl}-N-isopropylpropan-2-amin
H
Figure imgf000094_0002
Schritt 1:
Figure imgf000095_0001
Zu einer Lösung von 500 mg (1.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A und 252 mg (1.26 mmol) 4-(Brommethyl)benzaldehyd in 23 ml THF unter Argon wurden bei 0°C 3.03 ml (3.03 mmol) einer 1 M Lithiumhexamethyldisilazid-Lösung in THF gegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei 0°C gerührt. Anschließend wurden 100 ml gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und 100 ml Ethylacetat zugegeben. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase einmal mit 100 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 9:1). Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 132 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung sowie 116 mg einer Mischfraktion der (is/ )-Doppelbindungsisomeren erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.57 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.30 (dd, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 1H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 379/381 [M+H]+.
Schritt 2: N-(4- {(Z)-2-Fluor-2-[5-methyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-lH-pyrazol-3-yl]- vinyl} benzyl)-N-isopropylpropan-2-amin (Racemat)
Figure imgf000095_0002
Eine Lösung von 720 mg (1.90 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A / Schritt 1 und 798 μΐ (5.695 mmol) Diisopropylamin in 7.2 ml Toluol wurde in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) 1 h bei 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden die festen Bestandteile abfiltriert und einmal mit Ethylacetat nachgewaschen. Danach wurden Filtrat und Waschlösung vereinigt und eingeengt, und der Rückstand wurde mittels präpara- tiver HPLC gereinigt (Methode 20). Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein kleines Restvolumen an wässriger Phase am Rotationsverdampfer eingeengt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 626 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.53 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 6.39 (d, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.29 (dd, 1H), 4.10-4.03 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 3H), 3.02 (sept, 2H), 2.56-2.44 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.81-1.56 (m, 3H), 1.02 (d, 12H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.88 min, m/z = 400 [M+H]
Schritt 3: N- {4-[( )-2-Fluor-2-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)vinyl]benzyl}-N-isopropylpropan-
2-amin
Figure imgf000096_0001
Eine Lösung von 730 mg (1.83 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A / Schritt 2 in 4.6 ml (18.3 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Ethylacetat verdünnt und zweimal mit Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit Natriumhydrogencarbonat schwach basisch gestellt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan verrührt, und der verbliebene Feststoff wurde abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 446 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.53 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.30 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.02 (d, 12H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.44 min, m/z = 316 [M+H] Beispiel 21A
4- {5-[( )-2-Fluor-2-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)vinyl]pyridin-2-yl}-2,6-dimethylmorpholin
Figure imgf000097_0001
4-(5- {( )-2-Fluor-2-[5-methyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-lH-pyrazol-3-yl]- vinyl}pyridin-2-yl)-2,6-dimethylmorpholin (Racemat)
Figure imgf000097_0002
Zu einer Lösung von 1.80 g (4.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A in 75 ml THF unter Argon wurden 1.0 g (4.54 mmol) 6-(2,6-Dimethylmorpholino)nicotinaldehyd gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 0°C gekühlt. Anschließend wurden 10.9 ml (10.9 mmol) einer 1 M Lithiumhexamethyldisilazid-Lösung in THF/Ethylbenzol langsam zugegeben. Es wurde unter Eiskühlung weitere 30 min gerührt. Das Gemisch wurde anschließend mit 70 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung sowie mit Wasser versetzt und dann zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Cyclohexan/Ethylacetat 8:2 aufgenommen, wobei ein Feststoff ausfiel, welcher ab filtriert und verworfen wurde. Das Filtrat wurde anschließend mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 8:2) aufgereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 21) nochmals gereinigt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 500 mg (26% d. Th., Reinheit 96%) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 8.31 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.29 (dd, 1H), 4.11-4.04 (m, 3H), 3.78-3.62 (m, 3H), 2.60-2.45 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.79-1.65 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.27 (s, 3H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 401 [M+H]+.
Schritt 2: 4- {5-[(Z)-2-Fluor-2-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)vinyl]pyridin-2-yl}-2,6-dimethyl- morpholin
Figure imgf000098_0001
481 mg (1.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21A / Schritt 1 wurden mit 3.0 ml (12.0 mmol) einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat versetzt und einmal mit gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung ausgeschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat rückextrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und dann mit Pentan versetzt, worauf sich ein kristalliner Feststoff bildete. Der Feststoff wurde ab filtriert, einmal mit Pentan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 330 mg (84% d. Th., Reinheit 97%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.31 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.16 (d, 1H), 4.09 (d, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
LC/MS (Methode 8, ESIpos): Rt = 0.81 min, m/z = 317 [M+H]
Beispiel 22A
4- { [tert. -Butyl(diphenyl)silyl] oxy} piperidin
Figure imgf000099_0001
Schritt 1: tert. -Butyl-4- { [tert. -butyl(diphenyl)silyl] oxy} piperidin- 1 -carboxylat
Figure imgf000099_0002
10.0 g (49.7 mmol) tert. -Butyl-4-hydroxypiperidin-l -carboxylat und 4.06 g (59.7 mmol) Imidazol wurden in 100 ml wasserfreiem DMF vorgelegt und bei 0°C mit 15.02 g (54.7 mmol) tert. -Butyl- (diphenyl)silylchlorid versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 48 h bei RT gerührt worden war, wurde es in 1.6 Liter Wasser gegossen und anschließend dreimal mit je ca. 500 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit gesättigter Natriumhydro- gencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels Saugfiltration grob gereinigt (ca. 300 g Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan—> Cyclohexan/Ethylacetat 2:1). Es wurden 22.21 g (91 % d. Th. bei ca. 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.67 (d, 4H), 7.43-7.37 (m, 6H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.68- 3.60 (m, 2H), 3.22-3.14 (m, 2H), 1.63-1.48 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.07 (s, 9H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.68 min, m/z = 440 [M+H] Schritt 2: 4- { [tert. -Butyl(diphenyl)silyl] oxy} piperidin
Eine Lösung von 2.5 g (5.12 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 22A / Schritt 1 in 10 ml Dichlormethan wurde bei RT tropfenweise mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 30 min bei RT gerührt worden war, wurde 1 M Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion zugesetzt. Es wurde dreimal mit je ca. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Das Produkt wurde mittels MPLC isoliert (ca. 50 g Kieselgel, Ethylacetat—> Ethylacetat/Triethylamin 9:1). Nach Eindampfen der Produktfrak- tionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 1.45 g (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.68 (d, 4H), 7.45-7.35 (m, 6H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.07- 3.01 (m, 2H), 2.52-2.47 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.07 (s, 9H).
LC/MS (Methode 8, ESIpos): Rt = 0.87 min, m/z = 340 [M+H]+.
Beispiel 23A 3 - { [tert. -Butyl(diphenyl)silyl] oxy} azetidin
Figure imgf000100_0002
Schritt 1: tert. -Butyl-3 - { [tert. -butyl(diphenyl)silyl] oxy} azetidin- 1 -carboxylat
Figure imgf000101_0001
20.0 g (115 mmol) tert. -Butyl-3-hydroxyazetidin-l-carboxylat und 9.43 g (139 mmol) Imidazol wurden in 200 ml wasserfreiem DMF vorgelegt und bei RT mit 34.91 g (127 mmol) tert. -Butyl- (diphenyl)silylchlorid versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 18 h bei RT gerührt worden war, wurde es in 3.2 Liter Wasser gegossen und anschließend dreimal mit je ca. 1 Liter Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit 100 ml Pentan einige Minuten verrührt. Anschließend wurde abgesaugt, das Filtrat verworfen und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 29.18 g (61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.60 (d, 4H), 7.46-7.37 (m, 6H), 4.53-4.49 (m, 1H), 3.93 (dd, 2H), 3.87 (dd, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.04 (s, 9H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.65 min, m/z = 412 [M+H]+, 823 [2M+H]+.
Schritt 2: 3 - { [tert. -Butyl(diphenyl)silyl] oxy} azetidin
Figure imgf000101_0002
Eine Lösung von 20.0 g (48.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A / Schritt 1 in 70 ml Dichlor- methan wurde bei RT tropfenweise mit 70 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nachdem das Reak- tionsgemisch 30 min bei RT gerührt worden war, wurden alle flüchtigen Komponenten am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mit 1 Liter 1 M Natronlauge versetzt, und es wurde dreimal mit je ca. 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsver- dampfer bis zur Trockene eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 14.85 g (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.61 (d, 4H), 7.45-7.36 (m, 6H), 4.64-4.58 (m, 1H), 3.68 (dd, 2H), 3.53 (dd, 2H), 2.19 (breit, 1H), 1.03 (s, 9H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.90 min, m/z = 312 [M+H]+. Beispiel 24A
1 -(3 - { [(Methylsulfonyl)oxy]methyl} phenyl)cyclopropylacetat
Figure imgf000102_0001
-[3-( {[tert. -Butyl(dimethyl)silyl]oxy}methyl)phenyl]cyclopropanol
Figure imgf000102_0002
Herstellung von Lösung A: 12.32 g (70.7 mmol) [(l-Ethoxycyclopropyl)oxy](trimethyl)silan wurden mit 60 ml Methanol und einem Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel bei RT und einem Druck von nicht unter 30 mbar am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden 6.26 g (61.27 mmol) 1- Ethoxycyclopropanol erhalten, welche in 80 ml THF gelöst wurden. Diese Lösung wurde anschlie- ßend unter Argon auf -70°C gekühlt und mit 30.6 ml (61.27 mmol) einer 2 M Lösung von Ethylmagnesiumchlorid in THF versetzt. Anschließend wurde das Kältebad entfernt, und die Lösung wurde ohne Kühlung bis zum Erreichen einer Innentemperatur von 0°C gerührt.
Herstellung von Lösung B: Zu einer Lösung von 19.40 g (55.70 mmol) tert. -Butyl[(3 -iodbenzyl)- oxy]dimethylsilan in 280 ml THF unter Argon wurden 47.1 ml (61.27 mmol) einer 1.3 M Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid-Lithiumchlorid-Komplex in THF bei -40°C hinzugegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei -40°C gerührt.
Nach dem Herstellen der beiden Lösungen wurde Lösung B bei 0°C mit Lösung A versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit teri.-Butyl- methylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 100:0 — »■ 85:15). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden 9.55 g (60% d. Th., Reinheit 97%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.32-7.24 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.36 (s, 1H), 1.26 (dd, 2H), 1.06 (dd, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
MS (DCI, NH3): m/z = 296 [M+NH4]+.
Schritt 2: 1 - [3 -( { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl] oxy } methyl)phenyl] cyclopropylacetat
Figure imgf000103_0001
Zu einer Lösung von 9.55 g (34.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A / Schritt 1 in 100 ml THF wurden bei RT 3.81 g (42.87 mmol) einer 2 M Lösung von Ethylmagnesiumchlorid in THF, direkt gefolgt von 3.0 ml (42.87 mmol) Acetylchlorid gegeben. Nach 5 min Rühren bei RT wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und anschließend zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 11.25 g (96%> d. Th., Reinheit 94%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.30-7.24 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.09 (s, 6H). MS (DCI, NH3): m/z = 338 [M+NH4] l-[3-(Hydroxymethyl)phenyl]cyclopropylacetat
Figure imgf000104_0001
Zu einer Lösung von 11.25 g (32.82 mmol, Reinheit 94%) der Verbindung aus Beispiel 24A / Schritt 2 wurden bei RT 65.6 ml (65.6 mmol) einer 1 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF gegeben. Man rührte das Gemisch 30 min bei RT, verdünnte dann mit Ethylacetat und wusch einmal mit Wasser. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 8.0 g (95% d. Th., Reinheit 80%) der Titelverbindung. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.24-7.12 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.22-1.17 (m, 2H), 1.16-1.10 (m, 2H).
Schritt 4: l-(3- {[(Methylsulfonyl)oxy]methyl}phenyl)cyclopropylacetat
Figure imgf000104_0002
Zu einer Lösung von 8.0 g (31.0 mmol, Reinheit 80%) der Verbindung aus Beispiel 24A / Schritt 3 und 5.6 ml (40.3 mmol) Triethylamin in 90 ml THF wurden bei 0°C 2.8 ml (37.2 mmol) Methan- sulfonsäurechlorid hinzugetropft. Das Gemisch wurde anschließend langsam auf RT erwärmt, weitere 10 min bei RT nachgerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde einmal mit Wasser gewaschen und die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 95:5—> 70:30). Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und Trocknen im Vakuum wurden 8.45 g (91% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.39-7.27 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.27-1.20 (m, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 285 [M+H]+.
Beispiel 25A
3-(2-Hydroxypropan-2-yl)benzylmethansulfonat
Figure imgf000105_0001
Schritt 1: 2-[3-(Hydroxymethyl)phenyl]propan-2-ol
Figure imgf000105_0002
Zu einer Suspension von 500 mg (2.78 mmol) 3-(2-Hydroxypropan-2-yl)benzoesäure in 10 ml THF wurden langsam 1.5 ml (3.47 mmol) einer 2.4 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF gegeben. Anschließend wurde 2 h auf 80°C Badtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit 50 ml 1 N Salzsäure versetzt und dreimal mit jeweils 30 ml tert. -Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 455 mg (97% Reinheit, 99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 1.59 (s, 6H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.57 min, m/z = 149 [M+H-H20]+.
Schritt 2: 3 -(2-Hydroxypropan-2-yl)benzylmethansulfonat
Figure imgf000105_0003
Zu einer Lösung von 873 mg (5.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A / Schritt 1 in 50 ml Dichlormethan wurden unter Argon 1.1 ml (7.88 mmol) Triethylamin bei RT, gefolgt von 1.01 g (5.78 mmol) Methansulfonsäureanhydrid bei 0°C gegeben. Nach 1 h Rühren bei RT wurde das Gemisch nacheinander mit 100 ml wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und 100 ml Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 1.13 g (88% d. Th.) der Titel- Verbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.59 (s, 6H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.74 min, m/z = 227 [M+H-H20]+. Beispiel 26A 2- [3 -(Brommethyl)phenyl]propan-2-ol
Figure imgf000106_0001
Zu einer Lösung von 665 mg (4.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A / Schritt 1 in 13 ml Toluol wurden bei maximal 5°C 456 μΐ (4.80 mmol) Phosphortribromid langsam zugegeben. Nach dreistündigem Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch auf 30 ml Eiswasser gegossen und dreimal mit jeweils 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen im Vakuum wurden 803 mg (ca. 53%o d. Th., Reinheit ca. 60%> laut 'H-NMR) der Titelverbindung erhalten, welche in dieser Form in Folgereaktionen eingesetzt wurden.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.64-7.61 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.20 (s, 6H).
GC/MS (Methode 10): Rt = 4.42 min, m/z = 210/212 [M-H20]+.
Beispiel 27A
3 -( 1 - { [(Triisopropylsilyl)oxy]methyl} cyclopropyl)benzylmethansulfonat
Figure imgf000107_0001
Methyl- 1 -(3 -bromphenyl)cyclopropancarboxylat
Figure imgf000107_0002
Eine Lösung von 10.0 g (43.6 mmol) Methyl-(3-bromphenyl)acetat in 250 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 48 ml (48.0 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid (LiHMDS) in THF versetzt. Nach 15 min bei 0°C wurden 4.9 ml (56.7 mmol) 1 ,2-Dibromethan hinzugefügt. Das Eis/Wasser-Bad wurde entfernt, und es wurde 1 h bei RT nachgerührt. Dann wurde wieder auf 0°C abgekühlt und mit weiteren 48 ml (48.0 mmol) der LiHMDS-Lösung versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde 63 h bei RT nachgerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit ca. 250 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit je ca. 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 als Laufmittel gereinigt. Es wurden 6.24 g (56% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.50 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.27 (m, 1H, teilweise überdeckt vom CHCL-Signal), 7.19 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.20-1.17 (m, 2H).
GC/MS (Methode 10, EIpos): Rt= 5.27 min, m/z = 254/256 [M]+.
Schritt 2: [ 1 -(3 -Bromphenyl)cyclopropyl]methanol
Figure imgf000107_0003
Eine Lösung von 3.50 g (13.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A / Schritt 1 in 70 ml wasserfreiem THF wurde bei -78°C mit 13.7 ml (13.7 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminium- hydrid in THF versetzt. Nach 1 h wurde das Reaktionsgemisch mit ca. 3 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und auf RT aufwärmen gelassen. Es wurde dann mit ca. 80 ml Ethylacetat verdünnt und anschließend so viel wasserfreies Magnesiumsulfat zugesetzt, dass die wässrige Phase komplett aufgenommen wurde. Nach Filtration wurde eingeengt und der Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan—> Cyclohexan/Ethylacetat 5:1). Es wurden 1.37 g (44% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.52 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 3.66 (d, 2H), 1.44 (t, 1H), 0.91-0.84 (m, 4H).
GC/MS (Methode 10, EIpos): Rt = 5.26 min, m/z = 226/228 [M]+. Schritt 3: {[l-(3-Bromphenyl)cyclopropyl]methoxy}(triisopropyl)silan
Figure imgf000108_0001
Eine Lösung von 1.34 g (5.90 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A / Schritt 2 und 948 mg (8.85 mmol) 2,6-Dimethylpyridin in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei ca. -50°C mit 1.55 ml (6.19 mmol) Triisopropylsilyltriflat versetzt. Nach 30 min wurde das Kältebad entfernt und das Rühren 1 h bei RT fortgesetzt. Anschließend wurde mit ca. 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 5:1). Es wurden 1.93 g (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.52 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.27 (d, 1H, teilweise überdeckt vom CHCL-Signal), 7.13 (t, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.02 (m, 3H), 0.99 (d, 18H), 0.91-0.89 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 2H).
GC/MS (Methode 10, EIpos): Rt = 6.87 min, m/z = 339/341 [M-;Pr]+. Schritt 4: 3 -( 1 - { [(Triisopropylsilyl)oxy]methyl} cyclopropyl)benzaldehyd
Figure imgf000109_0001
Eine Lösung von 1.92 g (5.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A / Schritt 3 in 50 ml wasserfreiem THF wurde bei -78°C tropfenweise mit 6.3 ml (10.0 mmol) n-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan) versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde noch 50 min bei derselben Temperatur gerührt, bevor, ebenfalls bei -78°C, 1.2 ml (15.0 mmol) wasserfreies DMF zugesetzt wurden. Anschließend wurde das Kältebad entfernt und das Rühren 1 h bei RT fortgesetzt. Es wurde dann mit ca. 100 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit je ca. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 10:1). Es wurden so 1.48 g (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 10.00 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 3.79 (s, 2H), 1.01 (sept, 3H), 0.98 (d, 18H), 0.96-0.94 (m, 2H), 0.83-0.81 (m, 2H).
GC/MS (Methode 10, EIpos): Rt = 7.00 min, m/z = 289 [M-;Pr]+.
Schritt 5: [3 -( 1 - { [(Triisopropylsilyl)oxy]methyl} cyclopropyl)phenyl]methanol
Figure imgf000109_0002
Eine Lösung von 1.40 g (4.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A / Schritt 4 in 25 ml wasserfreiem THF wurde bei -78°C mit 4.2 ml (4.21 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Kältebad entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Dann wurde vorsichtig mit ca. 5 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Anschließend wurde mit ca. 25 ml Ethylacetat verdünnt und dann so viel wasserfreies Magnesiumsulfat zugesetzt, dass die wässrige Phase komplett aufgenom- men wurde. Nach Filtration wurde eingeengt und der Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 10:1). Es wurden 1.10 g (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Tl-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.38 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H, teilweise überdeckt vom CHCls-Signal), 7.20 (d, 1H), 4.67 (d, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.60 (t, 1H), 1.02 (sept, 3H), 1.00 (d, 18H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.77-0.75 (m, 2H).
GC/MS (Methode 10, EIpos): Rt = 7.18 min, m/z = 291 [M-;Pr]+.
Schritt 6: 3 -( 1 - { [(Triisopropylsilyl)oxy]methyl} cyclopropyl)benzylmethansulfonat
Figure imgf000110_0001
Eine Lösung von 820 mg (2.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A / Schritt 5 und 512 μΐ (3.68 mmol) Triethylamin in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei 0°C mit 470 mg (2.70 mmol) Methansulfonsäureanhydrid versetzt. Das Kältebad wurde entfernt, und es wurde 1 h bei RT nachgerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter überführt und nacheinander zügig mit halbgesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter wäss- riger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Es wurden 1.01 g (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.42 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.25 (d, 1H, teilweise überdeckt vom CHC13-Signal), 5.21 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.02 (sept, 3H), 0.98 (d, 18H), 0.93-0.91 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.59 min, m/z = 413 [M+H]+.
MS (DCI, NH3): m/z = 430 [M+NH4]+.
Beispiel 28A
2- [3 -(Brommethyl)phenyl] -2,2-difluorethanol
Figure imgf000111_0001
Schritt 1: Ethyl-difluor(3 -methylphenyl)acetat
Figure imgf000111_0002
Zu einer Lösung von 23.35 g (107 mmol) 3-Iodtoluol in 110 ml DMSO wurden bei RT unter Argon 25.0 g (123 mmol) Bromdifluorethylacetat und 41.0 g (225 mmol) Kupferbronze (Cu/Sn-Legierung) gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 16 h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch in 200 ml 1 M Salzsäure eingetragen und mit 100 ml Ethylacetat verdünnt. Vorhandene Feststoffe wurden abfiltriert und zweimal mit jeweils 50 ml 1 M Salzsäure und Ethylacetat nachgewaschen. Die Ethylacetat-Phasen wurden vereinigt, jeweils einmal mit 200 ml Wasser und 200 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Isohexan/Ethylacetat 98:2—> 90:10). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden 21.41 g (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.43-7.38 (m, 2H), 7.37-7.21 (m, 2H), 4.30 (quart, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.31 (t, 3H).
GC/MS (Methode 10, EIpos): Rt = 3.72 min, m/z = 214 [M]+.
Schritt 2: 2,2-Difluor-2-(3 -methylphenyl)ethanol
Figure imgf000111_0003
Zu einer Lösung von 8.57 g (40.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A / Schritt 1 in 70 ml Ethanol wurden bei RT unter Argon 1.51 g (40 mmol) Natriumborhydrid in kleinen Portionen zugegeben. Nach 30 min Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch langsam mit 300 ml tert.-Butyl- methylether und 300 ml 1 M Salzsäure versetzt, und die wässrige Phase wurde anschließend einmal mit 200 ml tert. -Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei gerade ausreichendem Vakuum am Rotationsverdampfer bei RT eingeengt. Es wurden 7.17 g (>100% d. Th.) eines Rückstands erhalten, welcher die Titelverbindung sowie noch Reste an Lösungsmittel enthielt. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.35-7.24 (m, 3H), 3.96 (t, 2H), 2.40 (s, 3H).
GC/MS (Methode 10, EIpos): Rt = 3.32 min, m/z = 172 [M]+.
Schritt 3: 2- [3 -(Brommethyl)phenyl] -2,2-difluorethanol
Figure imgf000112_0001
Zu einer Lösung von 6.88 g (ca. 40 mmol, noch Lösungsmittel enthaltend) der Verbindung aus Beispiel 28A / Schritt 2 in 150 ml Acetonitril wurden bei RT 7.47 g (42.0 mmol) N-Bromsuccinimid sowie 328 mg (2.00 mmol) 2,2'-Azobis-2-methylpropannitril (AIBN) gegeben. Das Gemisch wurde 6 h bei 80°C Badtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus 100 ml Pentan und 50 ml Ethylacetat verrührt. Der verbliebene Feststoff wurde ab filtriert und zweimal mit 15 ml des 2:1 -Gemisches von Pentan und Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, jeweils einmal mit 200 ml gesättigter wässriger Natriumsulfit-Lösung und 200 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich eingeengt. Es wurden 9.72 g (68% d. Th., Reinheit 70%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.56-7.42 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 3.98 (m, 2H). GC/MS (Methode 10, EIpos): Rt = 5.06 min, m/z = 250 [M]+.
Beispiel 29A
3-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)benzylmethansulfonat
Figure imgf000112_0002
Schritt 1: 1 -(3 -Bromphenyl)-2-methylpropan-2-ol
Figure imgf000113_0001
Eine Lösung von 15.0 g (65.5 mmol) Methyl-(3-bromphenyl)acetat in 600 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C tropfenweise mit 55 ml (164 mmol) einer 3 M Lösung von Methylmagnesiumchlorid in THF versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde noch 1 h bei derselben Temperatur nachgerührt. Anschließend wurde das Eis/Wasser-Bad entfernt und das Rühren bei RT über Nacht fortgesetzt. Dann wurde mit ca. 1.2 Liter gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit je ca. 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 —> 1 :1 als Laufmittel gereinigt. Es wurden 8.04 g (53% d. Th., 98% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.41-7.37 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.32 (s, 1H), 1.23 (s, 6H).
GC/MS (Methode 10, EIpos): Rt = 4.56 min, m/z = 210/212 [M-H20]+. Schritt 2: 3 -(2-Hydroxy-2-methylpropyl)benzaldehyd
Figure imgf000113_0002
Eine Lösung von 2.50 g (10.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A / Schritt 1 in 100 ml wasserfreiem THF wurde bei -78°C tropfenweise mit 13.7 ml (21.8 mmol) n-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan) versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde noch 30 min bei derselben Temperatur gerührt, bevor, ebenfalls bei -78°C, 2.6 ml (32.8 mmol) wasserfreies DMF zugesetzt wurden. Anschließend wurde das Kältebad entfernt und das Rühren über Nacht bei RT fortgesetzt. Es wurde dann mit ca. 100 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit je ca. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 2:1). Es wurden 1.15 g (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 10.01 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.25 (s, 6H). GC/MS (Methode 10, EIpos): Rt = 4.76 min, m/z = 160 [M-H20]+. Schritt 3: 1 - [3 -(Hydroxymethyl)phenyl] -2-methylpropan-2-ol
Figure imgf000114_0001
Eine Lösung von 1.07 g (6.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A / Schritt 2 in 30 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C tropfenweise mit 6.0 ml (6.0 mmol) Lithiumaluminiumhydrid-Lösung (1.0 M in THF) versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde noch 1 h bei RT nachgerührt. Dann wurden vorsichtig 1-2 ml gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und anschließend ca. 30 ml Ethylacetat zugesetzt. Es wurde so viel wasserfreies Magnesiumsulfat hinzugefügt, wie nötig war, um die wässrige Phase komplett aufzunehmen. Nach Filtration wurde das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.09 g (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.31 (t, 1H), 7.25 (dd, 1H, teilweise überdeckt vom CHCI3 Signal), 7.22 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 4.69 (s, breit, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.79 (breit, 1H), 1.41 (s breit, 1H), 1.23 (s, 6H).
GC/MS (Methode 10, EIpos): Rt = 5.00 min, m/z = 162 [M-H20]+.
Schritt 4: 3 -(2-Hydroxy-2-methylpropyl)benzylmethansulfonat
Figure imgf000114_0002
Eine Lösung von 1.05 g (5.83 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A / Schritt 3 und 1.2 ml (8.74 mmol) Triethylamin in 60 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei 0°C mit 1.12 g (6.41 mmol) Methansulfonsäureanhydrid versetzt. Es wurde 1 h bei RT nachgerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter überführt und nacheinander zügig mit halbgesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Es wurden 1.5 g (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
MS (DCI, NH3): m/z = 276 [M+NH4]+.
Beispiel 30A
(6-Fluorpyridin-3-yl)methylmethansulfonat
Figure imgf000115_0001
Zu einer Lösung von 4.60 g (36.2 mmol) (6-Fluorpyridin-3-yl)methanol und 6.6 ml (47.0 mmol) Triethylamin in 100 ml THF wurden bei 0°C 3.4 ml (43.4 mmol) Methansulfonsäurechlorid langsam hinzugegeben. Das Kältebad wurde entfernt, und das Gemisch wurde 5 min bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung und Ethylacetat versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethyl- acetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 7.44 g (93% d. Th., Reinheit 93%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.29 (d, 1H), 7.91 (td, 1H), 7.01 (dd, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.04 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.53 min, m/z = 206 [M+H]+. Beispiel 31A 5-(Chlormethyl)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-N-methylpyridin-2-amin-Dihydrochlorid
Figure imgf000115_0002
Schritt 1: 6- [(3 ,4-Dimethoxybenzyl)(methyl)amino]nicotinsäure
Figure imgf000116_0001
Ein Gemisch aus 5.0 g (31.7 mmol) 6-Chlornicotinsäure und 15.1 ml (79.4 mmol) 3,4-Dimethoxy- N-methylbenzylamin wurde über Nacht unter Rühren auf 150°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden 300 ml Ethylacetat und 600 ml Wasser hinzugegeben. Der entstandene Feststoff wurde im Zuge der Phasentrennung abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 7.38 g (77% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.91 (d, 1H), 8.07-8.02 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.78-6.73 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 4.82 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.12 (s, 3H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.74 min, m/z = 303 [M+H]+.
Schritt 2: {6- [(3 ,4-Dimethoxybenzyl)(methyl)amino]pyridin-3 -yl} methanol
Figure imgf000116_0002
Man legte 7.38 g (24.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A / Schritt 1 in 225 ml THF bei 0°C unter Argon vor, tropfte langsam 20.3 ml (48.8 mmol) einer 2.4 M Lösung von Lithiumaluminium- hydrid in THF hinzu und rührte das Gemisch anschließend 2 h bei RT. Danach gab man langsam unter Eiskühlung 2 ml Wasser und 2 ml 15%-ige Natronlauge hinzu. Man verdünnte mit 200 ml tert. -Butylmethylether, filtrierte den vorhandenen Feststoff ab und wusch ihn dreimal mit je 100 ml tert. -Butylmethylether. Filtrat und Waschlösungen wurden vereinigt und eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Es wurden 6.20 g (87% d. Th.) der Titelverbindung erhal- ten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.15 (d, 1H), 7.51-7.48 (dd, 1H), 6.81-6.72 (m, 3H), 6.52 (d, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.54 (d, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 1.65-1.60 (m, 1H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.48 min, m/z = 289 [M+H]+.
Schritt 3: 5-(Chlormethyl)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-N-methylpyridin-2-amin-Dihydrochlorid
Figure imgf000117_0001
Zu einer Lösung von 3.54 g (12.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A / Schritt 2 in 22 ml Di- chlormethan gab man 1.8 ml (24.5 mmol) Thionylchlorid bei RT hinzu und rührte das Gemisch 2 h bei dieser Temperatur. Anschließend wurde der Ansatz eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 4.64 g (99% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 15.7 (s, breit, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.80-6.72 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.88 (s, 6H), 3.55 (s, 3H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.05 min, m/z = 289/291 [M+H]+.
Beispiel 32A
1 - [4-(Chlormethyl)pyridin-2-yl] -4-cyclopropylpiperazin
Figure imgf000117_0002
Schritt 1: [2-(Piperazin- 1 -yl)pyridin-4-yl]methanol
Figure imgf000117_0003
10.0 g (69.6 mmol) (2-Chlorpyridin-4-yl)methanol wurden unter Argon mit 120 g (1.39 mol) Piperazin versetzt. Man erhitzte das Gemisch über Nacht unter Rühren auf 150°C. Nach dem Abkühlen auf RT wurde der Teil des überschüssigen Piperazins, welcher sich im oberen Teil des Reak- tionsgefäßes abgeschieden hatte, entfernt und der harzige Kolbeninhalt in 700 ml Dichlormethan aufgenommen und 30 min bei RT gerührt. Man filtrierte den entstandenen Feststoff ab, wusch mit Dichlormethan nach, verwarf den Feststoff und engte das Filtrat ein. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet. Man erhielt 13.3 g (ca. 99% d. Th.) der Titelverbindung, welche laut 'H-NMR noch Piperazin enthielt.
1H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.14 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.55- 3.45 (m, 4H), 3.01-2.94 (m, 4H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 0.19 min, m/z = 194 [M+H]+. Schritt 2: [2-(4-Cyclopropylpiperazin- 1 -yl)pyridin-4-yl]methanol
Figure imgf000118_0001
13.1 g (67.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A / Schritt 1 wurden in einem Gemisch aus 535 ml Methanol und 39 ml (679 mmol) Essigsäure gelöst. Man gab 9.2 g Molekularsieb (3Ä) und 82 ml (407 mmol) [(l-Ethoxycyclopropyl)oxy](trimethyl)silan hinzu. Nach 10 min Rühren bei RT fügte man 12.8 g (203 mmol) Natriumcyanoborhydrid hinzu und erhitzte das Gemisch 2 h unter Rühren zum Rückfluss. Nach Abkühlen auf RT filtrierte man den entstandenen Feststoff ab und wusch zweimal mit jeweils 20 ml Methanol nach. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in 550 ml Dichlormethan aufgenommen. Man wusch zweimal mit je 500 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit 500 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid- Lösung, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Dichlormethan/Methanol 95:5). Nach Trocknen im Vakuum wurden 9.59 g (61 > d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.13 (d, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.58- 3.46 (m, 4H), 2.77-2.66 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 1H), 0.55-0.41 (m, 4H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.17 min, m/z = 234 [M+H]+. 1 - [4-(Chlormethyl)pyridin-2-yl] -4-cyclopropylpiperazin
Figure imgf000119_0001
9.59 g (41.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A / Schritt 2 wurden in 60 ml Dichlormethan vorgelegt. Man gab 15 ml (205 mmol) Thionylchlorid bei RT langsam hinzu und rührte zunächst 10 min bei RT, dann 4.5 h unter Rückfluss. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 40 ml Wasser versetzt, mit 460 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung basisch gestellt und dreimal mit jeweils 500 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 7:3). Nach Trocknen im Vakuum wurden 5.47 g (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.16 (d, 1H), 6.68-6.56 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.61 -3.45 (m, 4H), 2.79-2.67 (m, 4H), 1.69-1.62 (m, 1H), 0.58-0.35 (m, 4H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.43 min, m/z = 252/254 [M+H]+.
Beispiel 33A 3 - [(3 - {(Z)- 1 -Fluor-2- [4-(trifluormethoxy)phenyl] vinyl} -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl)methyl] - benzoesäure
Figure imgf000119_0002
700 mg (1.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 wurden in 15 ml Methanol suspendiert und mit 4.8 ml (4.83 mmol) 1 M Natronlauge versetzt. Nachdem das Gemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt worden war, wurde der größte Teil des Methanols am Rotationsverdampfer entfernt. Der wässrige Rückstand wurde mit 6.4 ml (6.45 mmol) 1 M Salzsäure versetzt und einige Minuten bei RT gerührt, wobei das Produkt ausfiel. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 603 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.03 (sehr breit, IH), 7.86 (d, IH), 7.72 (d, 2H), 7.71 (s, IH), 7.50 (t, IH), 7.38 (2 d, zus. 3H), 6.56 (d, IH), 6.49 (s, IH), 5.45 (s, 2H), 2.26 (s, 3H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 421 [M+H]+, 841 [2M+H]+.
Beispiel 34A
3 -( {3 - [(Z)- 1 -Fluor-2- {4- [(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl} vinyl] -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl} - methyl)benzoesäure
Figure imgf000120_0001
Analog zu dem unter Beispiel 33A beschriebenen Verfahren wurden aus 530 mg (1.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19 379 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das nach Absaugen erhaltene Produkt wurde in diesem Fall mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 14). Dabei wurde eine erste Teilmenge von 184 mg der reinen Titelverbindung erhalten sowie 236 mg einer Mischfraktion, die über nochmalige präparative HPLC (Methode 22) nachgereinigt wurde. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.05 (breit, IH), 7.87 (d, IH), 7.76-7.71 (m, 5H), 7.50 (t, IH), 7.39 (d, IH), 6.60 (d, IH), 6.53 (s, IH), 5.47 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.28 min, m/z = 437 [M+H]+, 873 [2M+H]+.
Beispiel 35A
3-[(3- {(Z)-l -Fluor-2- [4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]vinyl} -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]benzoesäure
Figure imgf000121_0001
Analog zu dem unter Beispiel 33A beschriebenen Verfahren wurden aus 192 mg (0.417 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20 172 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das nach Absaugen erhaltene Produkt wurde in diesem Fall mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 14). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.05 (breit, IH), 7.87 (d, IH), 7.72 (s, IH), 7.62 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.50 (t, IH), 7.39 (d, IH), 6.51 (d, IH), 6.49 (s, IH), 5.45 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.56 (s, 6H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.26 min, m/z = 447 [M+H]+, 893 [2M+H]+. Beispiel 36A 3-({3 - [(Z)- 1 -Fluor-2- {4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} vinyl] -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl} - methyl)benzoesäure
Figure imgf000121_0002
Analog zu dem unter Beispiel 33A beschriebenen Verfahren wurden aus 243 mg (0.512 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 225 mg (98% d. Th., 90%> Reinheit) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.05 (breit, IH), 7.87 (d, IH), 7.71 (s, IH), 7.61 (d, 2H), 7.48 (t, IH), 7.46 (d, 2H), 7.39 (d, IH), 6.51 (d, IH), 6.49 (s, IH), 5.45 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.36- 1.32 (m, 2H), 1.15-1.11 (m, 2H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 445 [M+H]+, 889 [2M+H]+. Beispiel 37A
3-[(3- {( )-l-Fluor-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]benzoesäu^
Figure imgf000122_0001
Analog zu dem unter Beispiel 33A beschriebenen Verfahren wurden aus 405 mg (0.968 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22 378 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.83 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 405 [M+H]+, 809 [2M+H]+.
Beispiel 38A 2-( {4- [(Z)-2- { 1 - [(6-Chlorpyridin-3 -yl)methyl] -5-methyl- lH-pyrazol-3 -yl} -2-fluorvinyl]phenyl} - sulfanyl)-2-methylpropansäure
Figure imgf000122_0002
Zu einer Lösung von 484 mg (1.447 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A und 314 mg (1.88 mmol, Reinheit 97%) 2-Chlor-5-(chlormethyl)pyridin in 15 ml THF wurden bei 0°C 244 mg (2.17 mmol) Kalium-tert. -butylat gegeben. Das Gemisch wurde zunächst 1 h bei RT und danach über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nachdem weitere 100 mg (0.890 mmol) Kalium-tert. -butylat hinzugefügt worden waren, wurde weitere 7 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit Ethylacetat versetzt und das Gemisch einmal mit Wasser extrahiert. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat rückextrahiert; diese Ethylacetat-Phase wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde dann mit 1 N Salzsäure auf pH 5 gestellt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden mit dem zuvor erhaltenen Ethylacetat-haltigen Gemisch vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Dichlormethan/Methanol 95:5). Der nach Entfernen des Lösungsmittels erhaltene Feststoff wurde mit Pentan verrührt, abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 313 mg (48% d. Th., Reinheit 99%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.65 (br. s, 1H), 8.32 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 446/448 [M+H]+.
Beispiel 39A 5- [(3 - {(Z)-2- [3 -Chlor-4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 -fluorvinyl} -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl)methyl] - N-(3,4-dimethoxybenzyl)-N-methylpyridin-2-amin
Figure imgf000123_0001
Zu einer Lösung von 186 mg (0.597 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A und 231 mg (0.753 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A in 5.7 ml THF wurden bei 0°C 214 mg (1.91 mmol) Kalium-tert. -butylat gegeben. Das Gemisch wurde zunächst 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurden weitere 58 mg (0.188 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A und 54 mg (0.482 mmol) Kalium- tert. -butylat hinzugegeben und das Gemisch zwei Tage bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch mit 30 ml Wasser und 30 ml Ethylacetat versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit jeweils 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Methode 13). Die vereinigten Produktfraktionen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und bis auf ein kleines Restvolumen an wässriger Phase eingeengt. Nach zweimaliger Extraktion mit jeweils 30 ml Ethylacetat wurden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde erneut einer präparativen HPLC-Trennung (Methode 23) unterzogen. Es wurden so 27 mg (7% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDCb, δ/ρρηι): 8.07 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.30- 7.26 (m, 1H), 6.81 -6.72 (m, 2H), 6.49 (d, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 5.17 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 591/593 [M+H]+. Beispiel 40A
5-( {3-[(Z)-2-(4-Cyclohexylphenyl)-l -fluorvinyl]-5-methyl-lH-pyrazol-l -yl}methyl)-N-(3,4-di- methoxybenzyl)-N-methylpyridin-2-amin
Figure imgf000124_0001
Analog zu dem unter Beispiel 39A beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.703 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A und 326 mg (0.774 mmol, Reinheit 90%) der Verbindung aus Beispiel 31A 75 mg (17% d. Th., Reinheit 98%>) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktion war in diesem Fall nach 18 h Rühren bei RT beendet (keine weitere Reagenzienzugabe erforderlich). Die Reinigung des Rohprodukts erfolgte zunächst mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 6:4), gefolgt von einer Dickschicht-Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 50: 1). Die Produktzone wurde mit Dichlormethan/Methanol 95:5 extrahiert. Nach Einengen des Extrakts und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurde die Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.07 (d, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.81 - 6.70 (m, 3H), 6.48 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 4H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.48- 1.32 (m, 4H), 1.31 -1.20 (m, 1H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.42 min, m/z = 555 [M+H]+. Beispiel 41A
N-(3 ,4-Dimethoxybenzyl)-5- [(3 - {( )- 1 -fluo^
lH-pyrazol-l-yl)methyl]-N-methylpyridin-2-amin
Figure imgf000125_0001
Analog zu dem unter Beispiel 39A beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (0.914 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A und 364 mg (1.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A 105 mg (19% d. Th., Reinheit 97%) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktion war in diesem Fall nach 18 h Rühren bei RT beendet (keine weitere Reagenzienzugabe erforderlich). Die Reinigung des Rohprodukts erfolgte zunächst mittels präparativer HPLC (Methode 16), gefolgt von einer Säulen- Chromatographie (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 7:3) und schließlich nochmaliger präparativer HPLC (Methode 24).
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.30 (br. s, 1H), 7.79-7.70 (m, 3H), 7.68-7.63 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.72-6.66 (m, 2H), 6.37 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.85 (d, 6H), 3.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 2.42 min, m/z = 599 [M+H]+.
Beispiel 42A
5-( {3-[(Z)-2- {4-[(Diisopropylamino)methyl]phenyl} -1 -fluorvinyl]-5-methyl-lH-pyrazol-l -yl} - methyl)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)-N-methylpyridin-2-amin
Figure imgf000126_0001
Analog zu dem unter Beispiel 39A beschriebenen Verfahren wurden aus 240 mg (0.761 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A und 376 mg (0.989 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A 96 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 2.5 h bei RT (keine weitere Reagenzienzugabe erforderlich). Die Reinigung des Rohprodukts erfolgte zunächst mittels präparativer HPLC (Methode 25), gefolgt von einer Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Dichlormethan/Methanol 100:4).
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.07 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.40-7.31 (m, 3H), 6.81-6.71 (m, 3H), 6.48 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.63 (br. s, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.02 (d, 12H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.81 min, m/z = 586 [M+H]+.
Beispiel 43A
2-Fluor- 1 - [5-methyl- 1 -(4-methylbenzyl)- lH-pyrazol-3 -yl] -2- [4-(trifluormethoxy)phenyl] ethanol
(Diastereomeren- und Enantiomer engemisch)
Figure imgf000126_0002
Schritt 1: 5-Methyl-l-(4-methylbenzyl)-lH-pyrazol-3-carbaldehyd
Figure imgf000126_0003
Zu einer Lösung von 1.75 ml (20.1 mmol) Oxalylchlorid in 10 ml Dichlormethan unter Argon wurden bei -78°C 3.57 ml (50.3 mmol) DMSO, gelöst in 5 ml Dichlormethan, langsam hinzugegeben. Anschließend wurden 4.35 g (20.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A / Schritt 3, gelöst in 50 ml Dichlormethan, langsam hinzugefügt. Nach 1.5 h Rühren bei -78°C wurden 14 ml (100 mmol) Triethylamin, gelöst in 10 ml Dichlormethan, hinzugegeben, und das Gemisch wurde auf 0°C kommen gelassen. Nach 20 min Rühren bei 0°C wurde das Gemisch mit 300 ml Dichlormethan verdünnt, jeweils einmal mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die Lösung wurde anschließend über ca. 50 g Kieselgel filtriert, welches mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat (1 :1) nachgewaschen wurde. Filtrat und Waschlösung wurden vereinigt und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 4.41 g (97% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.83 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 2.29 min, m/z = 215 [M+H]+. Schritt 2: 5-Methyl-l-(4-methylbenzyl)-3- {(£/Z)-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-lH-pyrazol
Figure imgf000127_0001
Methode 1:
Zu einer Lösung von 3.20 g (14.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A / Schritt 1 und 8.13 g (14.9 mmol, Reinheit 95%) Triphenyl[4-(trifluormethoxy)benzyl]phosphoniumbrornid [zur Herstel- lung siehe z.B. WO 2008/076046-A1, Example 43] in 35 ml Ethanol wurden in der Siedehitze 5.6 ml (14.9 mmol) einer 21%-igen Natriumethylat-Lösung in Ethanol, verdünnt mit weiteren 15 ml Ethanol, langsam hinzugegeben. Nach 4 h Rühren unter Rückfluss und anschließendem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 8:2). Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 1.39 g (25% d. Th.) der Titelverbindung als (£"/ )-Isomeren- gemisch erhalten. Methode 2:
Nach dem unter Methode 1 beschriebenen Verfahren wurden 214 mg (1.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43 A / Schritt 1 mit 517 mg (1.0 mmol) Triphenyl[4-(trifluormethoxy)benzyl]phospho- niumbromid umgesetzt. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 2 h (statt 4 h) bei 100°C. Auf- arbeitung und Reinigung wurden wie folgt durchgeführt: Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches auf RT wurde der vorhandene Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, der Rückstand in 100 ml Wasser aufgenommen und mit 1 N Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Nach dreimaliger Extraktion mit jeweils 70 ml Ethylacetat wurden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde zunächst mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 4:1) und anschließend mittels präparativer HPLC (Methode 26) gereinigt, wobei die (is/.Z)-Doppelbmdungsisomeren der Titelverbindung aufgetrennt wurden. Nach jeweiligem Trocknen im Hochvakuum wurden 23 mg (6% d. Th.) des reinen (^-Isomeren sowie 27 mg (7% d. Th.) des reinen (Z)-Isomeren erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): (£)-Isomer: 7.48 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.14-7.05 (m, 3H), 7.04-6.97 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.43 min, m/z = 373 [M+H]+.
Schritt 3: 1 - [5-Methyl- 1 -(4-methylbenzyl)- lH-pyrazol-3 -yl] -2- [4-(trifluormethoxy)phenyl] - ethan-l,2-dion
Figure imgf000128_0001
Zu einer Lösung von 900 mg (2.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A / Schritt 2 [(£/Z)-Iso- merengemisch] in 13.5 ml Aceton wurden 623 mg (5.32 mmol) N-Methylmorpholin-N-oxid und 1.5 ml (0.121 mmol) einer 2.5%-igen Lösung von Osmiumtetroxid in ter/.-Butanol gegeben. Nach Rühren über Nacht bei RT wurde das Gemisch mit Ethylacetat und Wasser versetzt, und nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten orga- nischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 16). Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 467 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 8.04 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.33 min, m/z = 403 [M+H]+.
2-Hydroxy- 1 - [5-methyl- 1 -(4-methylbenzyl)- lH-pyrazol-3 -yl] -2- [4-(trifluor- methoxy)phenyl]ethanon (Racemat)
Figure imgf000129_0001
Zu einer Lösung von 350 mg (0.870 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A / Schritt 3 in einem Gemisch aus 5.6 ml DMF und 1.4 ml Wasser wurde bei 100°C langsam eine Lösung von 606 mg (3.48 mmol) Natriumdithionit in 2.8 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 1.5 h bei 100°C ge- rührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat und Wasser versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/ Ethylacetat 7:3). Es wurden in getrennter Form 246 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung sowie 103 mg (28% d. Th.) des Positionsisomeren 2-Hydroxy-2-[5-methyl-l-(4-methylbenzyl)-lH-pyrazol-3- yl]-l-[4-(trifluormethoxy)phenyl]ethanon (als Racemat) erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.50 (d, 2H), 7.13-7.06 (m, 4H), 6.91 (d, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.09 (d, 1H), 5.31-5.18 (m, 2H), 4.54 (d, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.26 min, m/z = 405 [M+H]+.
Schritt 5: 2-Fluor- 1 - [5-methyl- 1 -(4-methylbenzyl)- lH-pyrazo 1-3 -yl] -2- [4-(trifluormethoxy)- phenyljethanon (Racemat)
Figure imgf000129_0002
Zu einer Lösung von 150 mg (0.371 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A / Schritt 4 in 1 ml Dichlormethan wurden bei 0°C 59 μΐ (0.445 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) gegeben. Das Gemisch wurde 15 min bei 0°C gerührt. Nach Verdünnen mit Dichlormethan wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und die wässrige Phase einmal mit Dichlormethan rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde zunächst mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 9:1) und anschließend mittels präparativer HPLC (Methode 16) gereinigt. Die Produktfraktionen der präparativen HPLC wurden bis auf ein kleines Restvolumen an wässriger Phase am Rotationsverdampfer eingeengt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Der entstandene Feststoff wurde ab filtriert, dreimal mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 74 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.13 (m, 4H), 6.93 (d, 2H), 6.87 (d, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 407 [M+H]+.
2-Fluor- 1 - [5-methyl- 1 -(4-methylbenzyl)- 1 H-pyrazol-3 -yl] -2- [4-(trifluormethoxy)- phenyljethanol (Diastereomeren- und Enantiomer engemisch)
Figure imgf000130_0001
Zu einem Gemisch von 33 mg (0.080 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A / Schritt 5 und 1 ml Ethanol wurden bei 0°C 3 mg (0.080 mmol) Natriumborhydrid gegeben. Nach 5 min Rühren bei 0°C wurde das Gemisch auf RT kommen gelassen und weitere 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 32 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.20 und 1.23 min, jeweils m/z = 409 [M+H]+. Beispiel 44A
2-({Fluor[4-(trifluormethoxy)phenyl]methyl}sulfonyl)-l,3-benzothiazol (Racemat)
Figure imgf000131_0001
2- { [4-(Trifluormethoxy)benzyl] sulfanyl} - 1 ,3 -benzothiazol
Figure imgf000131_0002
Analog zu dem unter Beispiel 2A / Schritt 4 beschriebenen Verfahren wurden aus 15.0 g (58.8 mmol) 4-(Trifluormethoxy)benzylbromid und 11.1 g (58.8 mmol) Natrium-l,3-benzothiazol-2- thiolat 18.8 g (94% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.90 (d, IH), 7.76 (d, IH), 7.49 (d, 2H), 7.44 (dt, IH), 7.31 (dt, IH), 7.17 (d, 2H), 4.60 (s, 2H).
LC/MS (Methode 8, ESIpos): Rt = 1.44 min, m/z = 342 [M+H]+.
Schritt 2: 2- { [4-(Trifluormethoxy)benzyl] sulfonyl} - 1 ,3 -benzothiazol
Figure imgf000131_0003
Analog zu dem unter Beispiel 2A / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 18.5 g (54.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A / Schritt 1 und 40.1 g (163 mmol, Gehalt 70%) wefa-Chlor- peroxybenzoesäure 13.1 g (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.26 (d, IH), 7.97 (d, IH), 7.67 (dt, IH), 7.60 (dt, IH), 7.33 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 4.76 (s, 2H).
LC/MS (Methode 8, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 374 [M+H]+. Schritt 3: 2-({Fluor[4-(trifluormethoxy)phenyl]methyl}sulfonyl)-l,3-benzothiazol (Racemat)
Figure imgf000132_0001
Analog zu dem unter Beispiel 2A / Schritt 6 beschriebenen Verfahren wurden aus 6.50 g (17.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A / Schritt 2 und 11 g (34.8 mmol) N-Fluorbenzolsulfonimid (NFSI) 4.1 g (61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgte durch Kieselgel-Chromatographie mit Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 als Laufmittel.
'H-NMR (400 MHz, CDCb, δ/ppm): 8.30 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.70 (dt, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.66 (dt, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.65 (d, 1H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.24 min, m/z = 392 [M+H]+. Beispiel 45A
3- {( )-2-Fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol
Figure imgf000132_0002
Schritt 1: 5-Methyl-l-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-lH-pyrazol-3-carbaldehyd
Figure imgf000132_0003
Eine Lösung von 2.9 ml (33.3 mmol) Oxalylchlorid in 16 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei ca. -78°C Badtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 5.4 ml (75.7 mmol) DMSO in 16 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt. Anschließend wurde eine Lösung von 5.94 g (30.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A / Schritt 2 in 80 ml wasserfreiem Dichlormethan über einen Zeitraum von 30 min hinzugetropft. Nachdem das Reaktionsgemisch 1.5 h bei -78°C Badtemperatur gerührt worden war, wurde eine Lösung von 21 ml (151 mmol) Triethylamin in 13 ml wasserfreiem Dichlormethan zugetropft und anschließend das Aceton/Trockeneis-Kältebad gegen ein Eis/Wasser- Bad ausgetauscht. Nach 20 min bei 0°C wurde mit ca. 500 ml Dichlormethan verdünnt und nacheinander je einmal mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtrieren und Eindampfen wurde der Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethyl- acetat 9:1 — > 8:2). Nach Einengen der Produktfraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 5.35 g (91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 9.94 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.37 (dd, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.39 (s, 1H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.78- 1.68 (m, 2H), 1.67-1.62 (m, 1H).
Schritt 2: 3- {( )-2-Fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-l-(tetrahyd]
pyran-2-yl)- lH-pyrazol
Figure imgf000133_0001
Eine Lösung von 3.0 g (7.67 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A und 1.49 g (7.67 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45 A / Schritt 1 in 145 ml wasserfreiem THF wurde bei einer Temperatur von 0-5°C tropfenweise mit 18.4 ml (18.4 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid (LiHMDS) in THF versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 3 h bei 0°C gerührt. Dann wurden 400 ml halbgesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung zugefügt, und es wurde zweimal mit je ca. 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (100 g Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 10:1—> 5:1). Dabei wurde eine Fraktion erhalten, die 1.44 g (51% d. Th.) der Titelverbindung in reiner Form enthielt, und eine zweite Fraktion von 0.87 g, die aus einem Gemisch der Titelverbindung und dem entsprechenden (£)-Isomeren bestand.
LC/MS (Methode 8, ESIpos): Rt = 1.37 min, m/z = 371 [M+H]+.
Schritt 3: 3- {( )-2-Fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol
Figure imgf000134_0001
1.44 g (3.89 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A / Schritt 2 wurden in 30 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst. Nach 16 h Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 400 ml Ethylacetat verdünnt und anschließend nacheinander mit je ca. 100 ml Wasser, halbgesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cylohexan/Ethylacetat 2:1 —> 1 :1). Nach Eindampfen der Produktfraktion und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 1.05 g (94% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 9.89 (breit, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 6.39 (d, 1H), 5.76 (s, 1H), 2.24 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 287 [M+H]+. Beispiel 46A 3 -(Pyrrolidin- 1 -ylcarbonyl)benzylmethansulfonat
Figure imgf000134_0002
Schritt 1: Methyl-3 -(Pyrrolidin- 1 -ylcarbonyl)benzoat
Figure imgf000134_0003
5.0 g (25.2 mmol) Methyl-3-(chlorcarbonyl)benzoat wurden in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und bei RT zügig tropfenweise mit einer Lösung von 4.2 ml (50.4 mmol) Pyrrolidin in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan versetzt. Nach 4 h Reaktionszeit wurden ca. 100 ml Wasser hinzugefügt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit je ca. 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1). Nach Eindampfen der Produktfraktion und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 5.57 g (95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.66 (t, 2H), 3.43 (t, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H). LC/MS (Methode 8, ESIpos): Rt = 0.76 min, m/z = 234 [M+H]+, 467 [2M+H]+.
Schritt 2: [3-(Hydroxymethyl)phenyl](pyrrolidin-l-yl)methanon
Figure imgf000135_0001
Eine Lösung von 5.53 g (23.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A / Schritt 1 in 140 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C tropfenweise mit 14.2 ml (14.2 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h bei 0°C gerührt worden war, wurde die Reaktion durch vorsichtigen Zusatz von einigen ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung beendet. Es wurde mit Ethylacetat verdünnt und anschließend soviel wasserfreies Magnesiumsulfat zugesetzt, dass die wässrige Phase komplett aufgenommen wurde. Nach Filtration wurde das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt und der erhaltene Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Ethylacetat). Nach Eindampfen der Produktfraktion und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 4.28 g (88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.47 (s, 1H), 7.40-7.33 (m, 3H), 4.66 (s, breit, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 2.94 (breit, 1H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.89-1.83 (m, 2H). LC/MS (Methode 8, ESIpos): Rt = 0.55 min, m/z = 206 [M+H]+, 411 [2M+H] Schritt 3: 3 -(Pyrrolidin- 1 -ylcarbonyl)benzylmethansulfonat
Figure imgf000136_0001
Eine Lösung von 500 mg (2.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A / Schritt 2 in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde zunächst mit 510 μΐ (3.65 mmol) wasserfreiem Triethylamin und dann bei 0°C tropfenweise mit 467 mg (2.68 mmol) Methansulfonsäureanhydrid versetzt. Anschließend wurde das Eis/Wasser-Bad entfernt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt worden war, wurde es in einen Scheidetrichter überführt und nacheinander mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 685 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.59 (s, 1H), 7.55 (td, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.93-1.86 (m, 2H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.67 min, m/z = 284 [M+H]+, 567 [2M+H]+.
Ausführungsbeispiele :
Beispiel 1
1 -Benzyl-3- {(Z)-l -fluor-2-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]vinyl} -5-methyl-lH- pyrazol
Figure imgf000137_0001
Eine Lösung von 470 mg (0.976 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 in 9 ml DMF wurde bei RT unter Argon mit 198 mg (1.95 mmol) 4-Hydroxypiperidin, 60 mg (0.065 mmol) Tris(dibenzyliden- aceton)dipalladium, 93 mg (0.195 mmol) 2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (X- Phos) und 795 mg (2.441 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 h bei 80°C Badtemperatur gerührt worden war, wurde auf RT abkühlen gelassen, über Celite filtriert und mit DMF nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Methode 13). Es wurden zwei Hauptfraktionen erhalten, die laut analytischer LC/MS einerseits aus der Titelverbindung und andererseits aus der unter Beispiel 13 beschriebenen Verbindung (siehe dort) bestanden. Die Fraktion der Titelverbindung wurde am Rotationsverdampfer vom Methanol der HPLC-Trennung befreit, mit gesättigter wässriger Natrium- hydrogencarbonat-Lösung auf einen pH-Wert von 7-8 eingestellt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 168 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.61 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.58 (s, 6H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.44 min, m/z = 403 [M+H]+.
Beispiel 2
3- {( )-l-Fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-l-(4-methylbenzyl)-lH-pyrazol
Eine Lösung von 150 mg (0.524 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A und 126 mg (0.681 mmol) 4-Methylbenzylbromid in 5 ml THF wurde bei 0°C mit 85 mg (0.760 mmol) Kalium-tert.-butylat versetzt. Das Gemisch wurde 3 Tage bei RT gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde mit 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit jeweils 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 27). Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 157 mg (69% d. Th., Reinheit 90%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.63 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.45 min, m/z = 391 [M+H]+.
Beispiel 3
3 - [(Z)- 1 -Fluor-2- {4- [(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl} vinyl] -5-methyl- 1 -(4-methylbenzyl)- 1H- pyrazol
Figure imgf000138_0002
Zu einer Lösung von 49 mg (0.1 18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A in 2.2 ml THF unter Argon wurden 24 mg (0.118 mmol) 4-[(Trifluormethyl)sulfanyl]benzaldehyd gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 283 μΐ (0.283 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF/Ethylbenzol zugegeben, und es wurde unter Eisbadkühlung weitere 3 h gerührt. Das Gemisch wurde dann mit verdünnter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und Ethylacetat versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 3 ml Acetonitril gelöst und mit 2 ml Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 26 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.68-7.57 (m, 4H), 7.13 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.70 min, m/z = 407 [M+H]+.
Beispiel 4
4-(5- {(Z)-2-Fluor-2-[5-methyl-l-(4-methy^
methylmorpholin
Figure imgf000139_0001
Zu einer Lösung von 80 mg (0.253 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21A in 2.5 ml THF wurden 58 mg (0.303 mmol, Reinheit 97%) 4-Methylbenzylbromid gegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 37 mg (0.329 mmol) Kalium-tert. -butylat zugegeben, und das Gemisch wurde zunächst einige Minuten bei 0°C und dann 4 h bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und einmal mit Wasser extrahiert. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Dickschichtchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 7:3). Die produkthaltige Zone wurde mit Dichlormethan/Methanol 95:5 extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Pentan versetzt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 74 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.32 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.26 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.08 (d, 2H), 3.78-3.67 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.27 (d, 6H). LC/MS (Methode 8, ESIpos): Rt = min, m/z = 421 [M+H]
Beispiel 5
3 - {(Z)- 1 -Fluor-2- [4-( 1 ,1,1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] vinyl} -5-methyl- 1 - [3 -(prop- 1 -en- 2-yl)benzyl]-lH-pyrazol
Figure imgf000140_0001
Zu einer Lösung von 125 mg (0.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A und 150 mg (0.520 mmol, Reinheit ca. 80%) der Verbindung aus Beispiel 26A in 3.5 ml THF wurden bei RT 72 mg (0.640 mmol) Kalium-tert. -butylat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei 80°C Badtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 30 ml Wasser versetzt und drei- mal mit jeweils 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 16). Die Produktfraktionen wurden bis auf ein kleines Restvolumen an Wasser am Rotationsverdampfer eingeengt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf einen pH- Wert von 7 gestellt. Anschließend wurde zweimal mit jeweils 30 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 85 mg (45% d. Th., Reinheit 93%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.61 (d, 2H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.33 (s, 3H), 5.08 (t, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.58 (s, 6H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.54 min, m/z = 443 [M+H]+.
Beispiel 6 l-(3-Brombenzyl)-3- {(Z)-l-fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol
Figure imgf000141_0001
Zu einer Lösung von 1.20 g (4.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A in 40 ml THF wurden unter Eiskühlung und unter Argon 682 mg (6.08 mmol) Kalium-teri. -butylat gegeben. Nach 30 min wurden 1.26 g (5.03 mmol) l-Brom-3-(brommethyl)benzol hinzugefügt, und das Gemisch wurde 3 h bei RT weiter gerührt. Anschließend wurden jeweils 70 ml Wasser und Ethylacetat zugesetzt, und nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde zunächst mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/ Ethylacetat 4:1) aufgereinigt und die so erhaltene Produktfraktion anschließend mittels präparativer HPLC (Methode 28) nachgereinigt. Nach Trocknen im Vakuum wurden 1.38 g (72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.63 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 3H), 7.02 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.49 min, m/z = 455/457 [M+H]+. Beispiel 7
1 -(3-Brombenzyl)-3- {(Z)-l -fluor-2-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]vinyl} -5-methyl- lH-pyrazol
Figure imgf000141_0002
Analog zu dem unter Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.0 g (3.20 mmol) der Ver- bindung aus Beispiel 7A und 960 mg (3.84 mmol) l-Brom-3-(brommethyl)benzol 1.47 g (86% d. Th., Reinheit 90%>) der Titelverbindung erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde in diesem Fall 16 h (statt 3 h) bei RT gerührt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 4:1).
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.61 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.58 (s, 6H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.50 min, m/z = 481/483 [M+H]+.
Beispiel 8
1 -(3 -Brombenzyl)-3 - [(Z)- 1 -fluor-2- {4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} vinyl] -5-methyl- 1H- pyrazol
Figure imgf000142_0001
Analog zu dem unter Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurden 695 mg (2.24 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 672 mg (2.69 mmol) l-Brom-3-(brommethyl)benzol miteinander umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in diesem Fall 16 h (statt 3 h) bei RT gerührt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 4:1) aufgereinigt. Es wurden 923 mg (ca. 86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten (Charge 1). Die beschrie- bene Umsetzung wurde in einem separaten Ansatz noch einmal wiederholt, wobei in diesem Fall 987 mg (ca. 92%o d. Th.) der Titelverbindung erhalten wurden (Charge 2). Beide Produkt-Chargen wurden vereinigt und mittels präparativer HPLC (Methode 29) nochmals nachgereinigt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden so aus beiden Ansätzen zusammen 1.57 g (73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.37-1.33 (m, 2H), 1.07- 1.00 (m, 2H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.48 min, m/z = 479/480 [M+H]+. Beispiel 9 l - {3-[(3- {( )-l -Fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl} -5-methyl-lH-pyrazol-l -yl)methyl]^ phenyl} piperidin-4-carbonitril
Figure imgf000143_0001
Ein Gemisch aus 238 mg (0.522 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6, 1 15 mg ( 1 .04 mmol) 4-Cyanopiperidin, 32 mg (0.035 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 50 mg (0.104 mmol) 2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (X-Phos) und 425 mg (1.31 mmol) Cäsium- carbonat in 4.8 ml DMF wurde unter Argon in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) 2 h lang auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden 50 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat zugegeben, und nach Phasentrennung wurde die wäss- rige Phase dreimal mit jeweils 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde zunächst mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 7:3) und dann mittels präparativer HPLC (Methode 30) aufgereinigt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden so 155 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.63 (d, 2H), 7.24-7.16 (m, 3H), 6.83 (dd, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.61 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.1 1 -3.02 (m, 2H), 2.82- 2.74 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.09-1.92 (m, 4H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.60 min, m/z = 485 [M+H]+. Beispiel 10
1 - {3-[(3- {(Z)-\ -Fluor-2-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]vinyl} -5-methyl-lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} piperidin-4-carbonitril
Figure imgf000144_0001
Ein Gemisch aus 470 mg (0.976 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7, 215 mg ( 1.95 mmol) 4-Cyanopiperidin, 60 mg (0.065 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 93 mg (0.195 mmol) 2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (X-Phos) und 785 mg (2.44 mmol) Cäsium- carbonat in 9 ml DMF wurde unter Argon 17 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden 50 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat hinzugegeben, und nach Phasentrennung wurde die organische Phase einmal mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 7:3). Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 383 mg (74% d. Th., Rein- heit 96%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.61 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.21 (t, 1 H), 6.83 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.81 -2.74 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.09-1.90 (m, 4H), 1.58 (s, 6H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.41 min, m/z = 51 1 [M+H]+. Beispiel 11 l -[3-( {3 - [(Z)- 1 -Fluor-2- {4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} vinyl] -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl} methyl)phenyl]piperidin-4-carbonitril
Figure imgf000144_0002
Analog zu dem unter Beispiel 9 beschriebenen Verfahren wurden aus 250 mg (0.522 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 und 1 15 mg (1.04 mmol) 4-Cyanopiperidin 186 mg (70%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Abweichend wurde hier statt 2 h lediglich 1 h in der Mikrowelle erhitzt. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 7.58 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.21 (t, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.61 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.41-3.33 (m, 2H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.09-1.91 (m, 4H), 1.37-1.32 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 2H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.62 min, m/z = 509 [M+H]+. Beispiel 12 l- {3-[(3- {( )-l-Fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- phenyl} piperidin-4-ol
Figure imgf000145_0001
Ein Gemisch aus 238 mg (0.522 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6, 301 mg (0.887 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A, 32 mg (0.035 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 50 mg (0.104 mmol) 2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (X-Phos) und 425 mg (1.31 mmol) Cäsiumcarbonat in 4.8 ml DMF wurde unter Argon in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) 1 h lang auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden 100 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat hinzugegeben, und nach Phasen- Trennung wurde die wässrige Phase einmal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 10 ml THF gelöst, mit 1.3 ml einer 1 M Tetra-n-butylammoniumfluorid-Lösung in THF versetzt und 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 50 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat hinzugegeben, und nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1). Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 173 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.63 (d, 2H), 7.22-7.16 (m, 3H), 6.85 (dd, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.89-3.79 (m, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.90 (ddd, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.46 (br. s, 1H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.20 min, m/z = 476 [M+H]+. Beispiel 13
1 - {3-[(3- {(Z)-l -Fluor-2-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]vinyl} -5-methyl-lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} piperidin-4-ol
Figure imgf000146_0001
Eine Lösung von 470 mg (0.976 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 in 9 ml DMF wurde bei RT unter Argon mit 198 mg (1.95 mmol) 4-Hydroxypiperidin, 60 mg (0.065 mmol) Tris(dibenzyliden- aceton)dipalladium, 93 mg (0.195 mmol) 2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (X- Phos) und 795 mg (2.44 mmol) Cäsiumcarbonat versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 16 h bei 80°C Badtemperatur gerührt worden war, wurde auf RT abkühlen gelassen, über Celite filtriert und mit DMF nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mittels prä- parativer HPLC (Methode 13) aufgereinigt. Es wurden zwei Hauptfraktionen erhalten, die laut analytischer LC/MS einerseits aus der Titelverbindung und andererseits aus der unter Beispiel 1 beschriebenen Verbindung (siehe dort) bestanden. Die Fraktion der Titelverbindung wurde am Rotationsverdampfer vom Methanol der HPLC-Trennung befreit, mit gesättigter wässriger Natrium- hydrogencarbonat-Lösung auf einen pH- Wert von 7-8 eingestellt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand (66 mg) wurde nochmals mittels präparativer HPLC (Methode 31) nachgereinigt. Die so erhaltene Substanz, welche als Trifluoressigsäure-Ester der Titelverbindung identifiziert wurde, wurde in 4 ml Methanol gelöst, mit 2-3 mg (Spatelspitze) Kaliumhydroxid- Pulver versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 20 ml Wasser hinzugesetzt, dann wurde dreimal mit jeweils 20 ml tert. -Butylmethylether extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 47 mg (9% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.61 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.19 (t, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.94-2.85 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.66 (d, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.50 (br. s, 1H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 502 [M+H]+. Beispiel 14
1 - [3 -( {3 - [(Z)- 1 -Fluor-2- {4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} vinyl] -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl} methyl)phenyl]piperidin-4-ol
Figure imgf000147_0001
Analog zu dem unter Beispiel 12 beschriebenen Verfahren wurden aus 250 mg (0.522 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 und 301 mg (0.887 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A 159 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.19 (t, IH), 6.84 (dd, IH), 6.69 (s, IH), 6.55 (d, IH), 6.37 (d, IH), 6.29 (s, IH), 5.27 (s, 2H), 3.88-3.79 (m, IH), 3.55-3.46 (m, 2H), 2.89 (ddd, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.48 (br. s, IH), 1.37- 1.32 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 2H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 500 [M+H]+. Beispiel 15 l- {3-[(3- {( )-l-Fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- phenyl}azetidin-3-ol
Figure imgf000147_0002
Analog zu dem unter Beispiel 12 beschriebenen Verfahren wurden aus 250 mg (0.549 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 und 291 mg (0.934 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A 181 mg (74%o d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Für die Säulenchromatographie an Kieselgel wurde hier Cyclohexan/Ethylacetat 3 :2 als Laufmittel verwendet. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 7.63 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.15 (t, I H), 6.48 (d, I H), 6.38 (dd, IH), 6.37 (d, IH), 6.29 (s, IH), 6.20 (s, IH), 5.25 (s, 2H), 4.73 (m, IH), 4.13 (t, 2H), 3.63 (dd, 2H), 2.33 (br. s, IH), 2.21 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.26 min, m/z = 448 [M+H]+. Beispiel 16
1 - {3-[(3- {(Z)-\ -Fluor-2-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]vinyl} -5-methyl-lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} azetidin-3 -ol
Figure imgf000148_0001
Analog zu dem unter Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurden aus 470 mg (0.976 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 und 214 mg (1.95 mmol) 3-Hydroxyazetidin-Hydrochlorid 75 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. In diesem Fall wurden 3.5 Äquivalente Cäsiumcarbonat, entsprechend 1.1 1 g (3.42 mmol), eingesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 30 h (statt 17 h) bei 80°C Badtemperatur erhitzt.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.61 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.15 (t, IH), 6.48 (d, IH), 6.37 (dd, IH), 6.37 (d, IH), 6.29 (s, IH), 6.21 (s, IH), 5.26 (s, 2H), 4.77-4.68 (m, I H), 4.13 (t, 2H), 3.63 (dd, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (br. s, IH), 1.58 (s, 6H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.30 min, m/z = 474 [M+H]+.
Beispiel 17 l -[3-( {3 - [(Z)- 1 -Fluor-2- {4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} vinyl] -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl} methyl)phenyl] azetidin-3 -ol
Figure imgf000149_0001
Analog zu dem unter Beispiel 12 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.209 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8 und 110 mg (0.355 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A 56 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das aus der ersten wässrigen Aufarbeitung resultierende Zwischenprodukt wurde hier in 5 ml THF gelöst und mit 0.5 ml einer 1 M Tetra-n-butylammonium- fluorid-Lösung in THF 2 h bei RT gerührt. Für die Säulenchromatographie an Kieselgel wurde Cyclohexan/Ethylacetat 3 :2 als Laufmittel verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDCb, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.73 (quint, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.63 (dd, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (br. s, 1H), 1.37-1.32 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 2H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.29 min, m/z = 472 [M+H]+.
Beispiel 18
Methyl-3-[(3- {( )-l-fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- benzoat
Figure imgf000149_0002
Eine Lösung von 1.22 g (4.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A und 1.27 g (5.54 mmol) Methyl-3-(brommethyl)benzoat in 40 ml wasserfreiem THF wurde bei einer Temperatur von 0°C mit 622 mg (5.54 mmol) festem Kalium-tert. -butylat versetzt. Nach Entfernen des Eis/Wasser-Bades wurde das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt. Dann wurde mit 200 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 10:1). Es wurden 840 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.96 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.27 (d, 1H, teilweise überdeckt vom CHC13-Signal), 7.19 (d, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.39 min, m/z = 435 [M+H]+.
Beispiel 19
Methyl-3 -( {3 - [(Z)- 1 -fluor-2- {4- [(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl} vinyl] -5-methyl- IH-pyrazol- 1 -yl} - methyl)benzoat
Figure imgf000150_0001
Analog zu dem unter Beispiel 18 beschriebenen Verfahren wurden aus 540 mg (1.79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 532 mg (2.32 mmol) Methyl-3 -(brommethyl)benzoat 535 mg (60% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.97 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 4H), 7.41 (t, 1H), 7.27 (d, 1H, teilweise überdeckt vom CHC13-Signal), 6.41 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.63 min, m/z = 451 [M+H]+.
Beispiel 20
Methyl-3-[(3- {(Z)-l -fluor-2- [4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]vinyl} -5-methyl-lH- pyrazol-l-yl)methyl]benzoat
Figure imgf000151_0001
Analog zu dem unter Beispiel 18 beschriebenen Verfahren wurden aus 450 mg (1.44 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A und 429 mg (1.87 mmol) Methyl-3 -(brommethyl)benzoat 430 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Isolierung der Titelverbindung erfolgte in diesem Fall mittels präparativer HPLC (Methode 14).
'H-NMR (400 MHz, CDCb, δ/ppm): 7.98 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.29 (d, 1H, teilweise überdeckt vom CHC13-Signal), 6.40 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.60 (s, 6H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.61 min, m/z = 461 [M+H]+. Beispiel 21
Methyl-3 -( {3 - [(Z)- 1 -fluor-2- {4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} vinyl] -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl} methyl)benzoat
Figure imgf000151_0002
Analog zu dem unter Beispiel 18 beschriebenen Verfahren wurden aus 250 mg (0.806 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 240 mg (1.05 mmol) Methyl-3 -(brommethyl)benzoat 250 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Isolierung der Titelverbindung erfolgte in diesem Fall mittels präparativer HPLC (Methode 14).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.96 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.27 (d, 1H, teilweise überdeckt vom CHC13-Signal), 6.38 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.37-1.33 (m, 2H), 1.05-1.01 (m, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = min, m/z = 459 [M+H]
Beispiel 22
Methyl-3-[(3-
Figure imgf000152_0001
benzoat
Figure imgf000152_0002
Analog zu dem unter Beispiel 18 beschriebenen Verfahren wurden aus 690 mg (2.55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A und 760 mg (3.32 mmol) Methyl-3-(brommethyl)benzoat 410 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Isolierung der Titelverbindung erfolgte in diesem Fall mittels präparativer HPLC (Methode 14). 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.97 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.28 (d, 1H, teilweise überdeckt vom CHC13-Signal), 6.44 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.40 min, m/z = 419 [M+H]+. Beispiel 23 Methyl-3 - [(3 - {(Z)- 1 -fluor-2- [4-(trimethylsilyl)phenyl] vinyl} -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl)methyl] - benzoat
Figure imgf000152_0003
Analog zu dem unter Beispiel 18 beschriebenen Verfahren wurden 300 mg (1.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA mit 326 mg (1.42 mmol) Methyl-3 -(brommethyl)benzoat umgesetzt. Das nach 18 h Rühren bei RT erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit 1 ml Wasser und 4 ml Methanol versetzt und direkt mittels präparativer HPLC (Methode 27) vorgereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden am Rotationsdampfer vom Acetonitril befreit und durch Zugabe von gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8 gestellt. Anschließend wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrock- net, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch erneute präparative HPLC (Methode 32) nachgereinigt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 239 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.96 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 0.27 (s, 9H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.68 min, m/z = 423 [M+H]+.
Beispiel 24
3-[(3- {( )-l-Fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]benzamid
Figure imgf000153_0001
Eine Lösung von 80 mg (0.190 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A in 3 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei RT mit 83 μΐ (0.952 mmol) Oxalylchlorid und einem Tropfen DMF versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt worden war, wurden alle flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt und das erhaltene Zwischenprodukt (Säurechlorid) ca. 30 min im Hochvakuum von letzten Lösungsmittel- und Reagenzienresten befreit. Anschließend wurde das Zwischenprodukt in 2 ml THF gelöst und bei RT zu 1.2 ml Ammoniak-Lösung (25% in Wasser) getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Dabei fiel ein weißer Feststoff aus, der abgesaugt und mit kaltem Wasser gewaschen wurde. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 69 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.71 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.26 (d, 1H, teilweise überdeckt vom CHC13-Signal), 7.19 (d, 2H), 6.37 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.02 (sehr breit, 1H), 5.60 (sehr breit, 1H), 5.37 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 2.43 min, m/z = 420 [M+H]+, 839 [2M+H] Beispiel 25
3 - [(3 - {(Z)- 1 -Fluor-2- [4-(trifluormethoxy)phenyl] vinyl} -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl)methyl] -N,N- dimethylbenzamid
Figure imgf000154_0001
Eine Lösung von 80 mg (0.190 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33 A in 3 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei RT mit 83 μΐ (0.952 mmol) Oxalylchlorid und einem Tropfen DMF versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt worden war, wurden alle flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt und das erhaltene Zwischenprodukt (Säurechlorid) ca. 30 min im Hochvakuum von letzten Lösungsmittel- und Reagenzienresten befreit. Anschließend wurde eine Lösung von 66 μΐ (0.381 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 285 μΐ (0.571 mmol) einer 2 M Lösung von Dimethylamin in THF in weiteren 2 ml wasserfreiem THF vorgelegt und bei RT tropfenweise mit einer Lösung des Zwischenprodukts in 1 ml wasserfreiem THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch mit je ca. 1.5 ml Methanol und DMF verdünnt und direkt mittels präparativer HPLC (Methode 14) in seine Kompo- nenten aufgetrennt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 80 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.62 (d, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.09 (s, breit, 3H), 2.93 (s, breit, 3H), 2.22 (s, 3H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 2.56 min, m/z = 448 [M+H]+, 895 [2M+H]+. Beispiel 26
{3-[(3- {(Z)-l-Fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]phenyl}- (Pyrrolidin- 1 -yl)methanon
Figure imgf000155_0001
Eine Lösung von 80 mg (0.190 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A in 3 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei RT mit 83 μΐ (0.952 mmol) Oxalylchlorid und einem Tropfen DMF versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt worden war, wurden alle flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt und das erhaltene Zwischenprodukt (Säurechlorid) ca. 30 min im Hochvakuum von letzten Lösungsmittel- und Reagenzienresten befreit. Anschließend wurde eine Lösung von 24 μΐ (0.285 mmol) Pyrrolidin und 66 μΐ (0.381 mmol) N,N-Diiso- propylethylamin in 2 ml wasserfreiem THF vorgelegt und bei RT tropfenweise mit einer Lösung des Zwischenprodukts in 1 ml wasserfreiem THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch mit je ca. 1.5 ml Methanol und DMF verdünnt und direkt mittels präparativer HPLC (Methode 14) in seine Komponenten aufgetrennt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 74 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.62 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.26 (s, 1H, teilweise überdeckt vom CHC13-Signal), 7.19 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.94 (quint, 2H), 1.85 (quint, 2H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 2.64 min, m/z = 474 [M+H]+, 947 [2M+H]+.
Beispiel 27
[3 -( {3 - [(Z)- 1 -Fluor-2- {4- [(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl} vinyl] -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl} methyl)- phenyl] (Pyrrolidin- 1 -yl)methanon
Figure imgf000155_0002
Analog zu dem unter Beispiel 26 beschriebenen Verfahren wurden aus 95 mg (0.218 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A und 27 μΐ (0.327 mmol) Pyrrolidin 91 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.64 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.44 (d, IH), 7.37 (t, IH), 7.26 (s, IH, überdeckt vom CHC13-Signal), 7.14 (d, IH), 6.39 (d, IH), 6.34 (s, IH), 5.35 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.94 (quint, 2H), 1.85 (quint, 2H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.32 min, m/z = 490 [M+H]+, 979 [2M+H]+.
Beispiel 28
{3-[(3- {(Z)-l -Fluor-2-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]vinyl} -5-methyl-lH-pyrazol-l - yl)methyl]phenyl} (Pyrrolidin- 1 -yl)methanon
Figure imgf000156_0001
Analog zu dem unter Beispiel 26 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.224 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A und 28 μΐ (0.336 mmol) Pyrrolidin 77 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. An die Isolierung des Produkts mittels präparativer HPLC schloss sich hier eine erneute präparative HPLC (Methode 33) zur weiteren Reinigung an.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.44 (d, IH), 7.36 (t, IH), 7.25 (s, IH, teilweise überdeckt vom CHC13-Signal), 7.14 (d, IH), 6.36 (d, IH), 6.32 (s, IH), 5.35 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.94 (quint, 2H), 1.85 (quint, 2H), 1.58 (s, 6H, teilweise überdeckt vom Wasser-Signal). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.32 min, m/z = 500 [M+H]+, 999 [2M+H]+.
Beispiel 29
[3 -( {3 - [(Z)- 1 -Fluor-2- {4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} vinyl] -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl} - methyl)phenyl] (Pyrrolidin- 1 -yl)methanon
Figure imgf000157_0001
Analog zu dem unter Beispiel 26 beschriebenen Verfahren wurden aus 70 mg (0.158 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A und 20 μΐ (0.236 mmol) Pyrrolidin 34 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. An die Isolierung des Produkts mittels präparativer HPLC schloss sich hier eine erneute präparative HPLC (Methode 33) zur weiteren Reinigung an.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.44 (2 d, zus. 3H), 7.36 (t, IH), 7.25 (s, IH, teilweise überdeckt vom CHC13-Signal), 7.14 (d, IH), 6.36 (d, IH), 6.32 (s, IH), 5.34 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.94 (quint, 2H), 1.84 (quint, 2H), 1.36-1.33 (m, 2H), 1.05-1.02 (m, 2H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.30 min, m/z = 498 [M+H]+, 995 [2M+H]+. Beispiel 30
{3-[(3- {( )-l-Fluor-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]phenyl}- (Pyrrolidin- 1 -yl)methanon
Figure imgf000157_0002
Analog zu dem unter Beispiel 26 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.198 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A und 25 μΐ (0.297 mmol) Pyrrolidin 68 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.70 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.44 (d, IH), 7.37 (t, IH), 7.26 (s, IH, überdeckt vom CHC13-Signal), 7.14 (d, IH), 6.42 (d, IH), 6.34 (s, IH), 5.35 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.94 (quint, 2H), 1.85 (quint, 2H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.26 min, m/z = 458 [M+H]+, 915 [2M+H]+. Beispiel 31
{3-[(3- {( )-l-Fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]phenyl}- (morpholin-4-yl)methanon
Figure imgf000158_0001
Analog zu dem unter Beispiel 26 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.190 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A und 25 μΐ (0.285 mmol) Morpholin 84 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.62 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.81-3.32 (breit, 8H), 2.23 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 490 [M+H]+, 979 [2M+H]+.
Beispiel 32
{3-[(3- {( )-l-Fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]phenyl}- (4-hydroxypiperidin- 1 -yl)methanon
Figure imgf000158_0002
Analog zu dem unter Beispiel 26 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.190 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A und 29 mg (0.285 mmol) 4-Hydroxypiperidin 51 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.63 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.16 (breit, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.59 (breit, 1H), 3.36 (breit, 1H), 3.14 (breit, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.95 (breit, 1H), 1.78 (breit, 1H), 1.60 (breit, 1H), 1.50-1.47 (m, 1H), 1.46 (breit, 1H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 504 [M+H]+, 1007 [2M+H]+. Beispiel 33 [3 -( {3 - [(Z)- 1 -Fluor-2- {4- [(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl} vinyl] -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl} methyl)- phenyl] (4-hydroxypiperidin- 1 -yl)methanon
Figure imgf000159_0001
Analog zu dem unter Beispiel 26 beschriebenen Verfahren wurden aus 95 mg (0.218 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A und 33 mg (0.327 mmol) 4-Hydroxypiperidin 93 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.64 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.16 (breit, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.60 (breit, 1H), 3.37 (breit, 1H), 3.14 (breit, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.96 (breit, 1H), 1.79 (breit, 1H), 1.64- 1.42 (m, 3H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 520 [M+H]+, 1039 [2M+H]+.
Beispiel 34
{3-[(3- {(Z)-\ -Fluor-2- [4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]vinyl} -5-methyl- lH-pyrazol- 1 - yl)methyl]phenyl} (4-hydroxypiperidin- 1 -yl)methanon
Figure imgf000159_0002
Analog zu dem unter Beispiel 26 beschriebenen Verfahren wurden aus 75 mg (0.168 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A und 26 mg (0.252 mmol) 4-Hydroxypiperidin 59 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. An die Isolierung des Produkts mittels präparativer HPLC schloss sich hier eine erneute präparative HPLC (Methode 33) zur weiteren Reinigung an. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.38 (t, IH), 7.32 (d, IH), 7.15 (d, IH), 7.10 (s, IH), 6.36 (d, IH), 6.32 (s, IH), 5.35 (s, 2H), 4.16 (breit, IH), 3.98-3.92 (m, IH), 3.59 (breit, IH), 3.36 (breit, IH), 3.13 (breit, IH), 2.23 (s, 3H), 1.96 (breit, IH), 1.79 (breit, IH), 1.58 (s, 6H, teilweise überdeckt vom Wasser-Signal), 1.47 (breit, IH), 1.30 (breit, IH), 0.95-0.86 (m, IH). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 530 [M+H]+, 1059 [2M+H]+.
Beispiel 35
[3 -( {3 - [(Z)- 1 -Fluor-2- {4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} vinyl] -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl} - methyl)phenyl] (4-hydroxypiperidin- 1 -yl)methanon
Figure imgf000160_0001
Analog zu dem unter Beispiel 26 beschriebenen Verfahren wurden aus 70 mg (0.158 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A und 24 mg (0.236 mmol) 4-Hydroxypiperidin 55 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. An die Isolierung des Produkts mittels präparativer HPLC schloss sich hier eine erneute präparative HPLC (Methode 33) zur weiteren Reinigung an.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.38 (t, IH), 7.32 (d, IH), 7.14 (d, IH), 7.10 (s, IH), 6.36 (d, IH), 6.32 (s, IH), 5.34 (s, 2H), 4.16 (breit, IH), 3.98-3.92 (m, IH), 3.59 (breit, IH), 3.36 (breit, IH), 3.13 (breit, IH), 2.22 (s, 3H), 1.95 (breit, IH), 1.79 (breit, IH), 1.55 (breit, IH), 1.45 (breit, IH), 1.36-1.33 (m, 2H), 1.05-1.01 (m, 2H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 528 [M+H]+, 1055 [2M+H]+. Beispiel 36
{3-[(3- {( )-l-Fluor-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]p hydroxypiperidin- 1 -yl)methanon
Figure imgf000161_0001
Analog zu dem unter Beispiel 26 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.198 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A und 30 mg (0.297 mmol) 4-Hydroxypiperidin 87 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.70 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.16 (breit, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.60 (breit, 1H), 3.37 (breit, 1H), 3.14 (breit, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.95 (breit, 1H), 1.79 (breit, 1H), 1.64- 1.52 (m, 3H, teilweise überdeckt vom Wasser-Signal), 1.45 (breit, 1H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 488 [M+H]+, 975 [2M+H]+.
Beispiel 37
(4-Cyclopropylpiperazin-l-yl) {3-[(3- {( )-l-fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH- pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} methanon
Figure imgf000161_0002
Eine Lösung von 70 mg (0.167 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A in 3 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei RT mit 73 μΐ (0.833 mmol) Oxalylchlorid und einem Tropfen DMF versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt worden war, wurden alle flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt und das erhaltene Zwischenprodukt (Säurechlorid) ca. 30 min im Hochvakuum von letzten Lösungsmittel- und Reagenzienresten befreit. Anschließend wurde eine Lösung von 66 mg (0.333 mmol) 1-Cyclopropylpiperazin-Dihydrochlorid und 145 μΐ (0.833 mmol) N,N-Diisopropylethylamin in 2 ml wasserfreiem THF vorgelegt und bei RT tropfenweise mit einer Lösung des Zwischenprodukts in 1 ml wasserfreiem THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch mit ca. 2 ml Wasser versetzt und direkt mittels präparativer HPLC (Methode 34) in seine Komponenten aufgetrennt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen wurde das erhaltene Produkt in ca. 5 ml Methanol gelöst und über eine Ionenaustauscher- Säule gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol), um es vom Ameisensäure-Salz (aus der HPLC) in die freie Base zu überführen. Nach Eindampfen und Trocknen im Hochvakuum wurden 62 mg (70% d. Th.) der Titel- Verbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.62 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.70 (breit, 2H), 3.29 (breit, 2H), 2.65 (breit, 2H), 2.49 (breit, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.59-1.54 (m, 1H), 0.40-0.34 (m, 4H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 529 [M+H]+, 1057 [2M+H]+. Beispiel 38
(4-Cyclopropylpiperazin- 1 -yl) [3 -( {3 - [(Z)- 1 -fluor-2- {4- [(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl} vinyl] - 5-methyl-lH-pyrazol-l-yl}methyl)phenyl]methanon
Figure imgf000162_0001
Analog zu dem unter Beispiel 37 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.183 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A und 73 mg (0.367 mmol) 1-Cyclopropylpiperazin-Dihydrochlorid 74 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.64 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.70 (breit, 2H), 3.29 (breit, 2H), 2.65 (breit, 2H), 2.49 (breit, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.58-1.54 (m, 1H), 0.39-0.34 (m, 4H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 545 [M+H]+, 1089 [2M+H]+. Beispiel 39
(4-Cyclopropylpiperazin- 1 -yl) {3 - [(3 - {(Z)- 1 -fluor-2- [4-( 1 ,1,1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] - vinyl} -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl}methanon
Figure imgf000163_0001
Analog zu dem unter Beispiel 37 beschriebenen Verfahren wurden aus 58 mg (0.130 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A und 52 mg (0.260 mmol) 1-Cyclopropylpiperazin-Dihydrochlorid 59 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.60 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.70 (breit, 2H), 3.29 (breit, 2H), 2.65 (breit, 2H), 2.48 (breit, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.58 (s, 6H, teilweise überlagert vom Wasser-Signal), 1.58-1.53 (m, 1H), 0.37-0.33 (m, 4H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 555 [M+H]+, 1109 [2M+H]+. Beispiel 40
(4-Cyclopropylpiperazin- 1 -yl) [3 -( {3 - [(Z)- 1 -fluor-2- {4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} vinyl] - 5-methyl-lH-pyrazol-l-yl}methyl)phenyl]methanon
Figure imgf000163_0002
Analog zu dem unter Beispiel 37 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.180 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A und 72 mg (0.360 mmol) 1-Cyclopropylpiperazin-Dihydrochlorid 77 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.57 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.70 (breit, 2H), 3.29 (breit, 2H), 2.64 (breit, 2H), 2.48 (breit, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.58-1.53 (m, 1H, teilweise überlagert vom Wasser- Signal), 1.37-1.32 (m, 2H), 1.05-1.01 (m, 2H), 0.38-0.33 (m, 4H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.06 min, m/z = 553 [M+H]+, 1105 [2M+H]+.
Beispiel 41
(4-Cyclopropylpiperazin-l-yl) {3-[(3- {( )-l-fluor-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH- pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} methanon
Figure imgf000164_0001
Analog zu dem unter Beispiel 37 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.198 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A und 79 mg (0.396 mmol) 1-Cyclopropylpiperazin-Dihydrochlorid 80 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.70 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.39 (t, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.71 (breit, 2H), 3.30 (breit, 2H), 2.66 (breit, 2H), 2.50 (breit, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.60-1.56 (m, 1H), 0.41-0.37 (m, 4H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.18 min, m/z = 513 [M+H]+, 1025 [2M+H]+.
Beispiel 42
{3-[(3- {( )-l-Fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]phenyl}- (4-methylpiperazin- 1 -yl)methanon
Figure imgf000164_0002
Analog zu dem unter Beispiel 37 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.190 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A und 29 mg (0.285 mmol) 1 -Methylpiperazin 72 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCb, δ/ppm): 7.62 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.76 (breit, 2H), 3.36 (breit, 2H), 2.44 (breit, 2H), 2.28 (breit, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 503 [M+H]+, 1005 [2M+H]+. Beispiel 43 l- {3-[(3- {( )-l-Fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- phenyljcyclopropylacetat
Figure imgf000165_0001
Zu einer Lösung von 200 mg (0.700 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A und 229 mg (0.770 mmol, Reinheit 96%) der Verbindung aus Beispiel 24A in 5 ml THF wurden unter Rühren bei 0°C 102 mg (0.910 mmol) Kalium-tert. -butylat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 4 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 100 ml Ethylacetat wurde das Gemisch einmal mit 50 ml Wasser gewaschen und die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Dickschichtchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Dichlormethan/Methanol 100: 1). Die produkthaltige Zone wurde mit Dichlormethan/Methanol 95:5 extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Pentan versetzt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 148 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.63 (d, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.31-1.23 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 2H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.40 min, m/z = 475 [M+H] Beispiel 44
1 - {3-[(3- {(Z)-l -Fluor-2-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]vinyl} -5-methyl-lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} cyclopropylacetat
Figure imgf000166_0001
Analog zu dem unter Beispiel 43 beschriebenen Verfahren wurden aus 219 mg (0.700 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A und 229 mg (0.770 mmol, Reinheit 96%) der Verbindung aus Beispiel 24A 235 mg (66% d. Th., Reinheit 99%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13 δ/ppm): 7.60 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.31-1.23 (m, 2H), 1.23-1.15 (m, 2H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.64 min, m/z = 501 [M+H]+.
Beispiel 45
1 - {3-[(3- {(Z)-l -Fluor-2-[3-fluor-4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]vinyl} -5-methyl-lH- pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} cyclopropylacetat
Figure imgf000166_0002
Analog zu dem unter Beispiel 43 beschriebenen Verfahren wurden aus 150 mg (0.454 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 149 mg (0.500 mmol, Reinheit 96%) der Verbindung aus Beispiel 24A 236 mg (78% d. Th., Reinheit 78%) der Titelverbindung erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde in diesem Fall über Nacht (statt 4 h) bei RT gerührt.
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.48 min, m/z = 519 [M+H]+. Beispiel 46
1 - [3 -( {3 - [(Z)- 1 -Fluor-2- {4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} vinyl] -5-methyl- lH-pyrazol- l-yl}methyl)phenyl]cyclopropylacetat
Figure imgf000167_0001
Analog zu dem unter Beispiel 43 beschriebenen Verfahren wurden aus 150 mg (0.483 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 158 mg (0.532 mmol, Reinheit 96%) der Verbindung aus Beispiel 24A 166 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.35 (dd, 2H), 1.31-1.23 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 2H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.63 min, m/z = 499 [M+H]+.
Beispiel 47
1 - [3 -( {3 - [(Z)-2-(4-tert. -Butylphenyl)- 1 -fluorvinyl] -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl} methyl)phenyl] - cyclopropylacetat
Figure imgf000167_0002
Zu einer Lösung von 193 mg (0.749 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A in 3 ml THF wurden bei 0°C 109 mg (0.972 mmol) Kalium-tert. -butylat gegeben. Nach 10 min Rühren bei 0°C wurden 245 mg (0.824 mmol, Reinheit 96%) der Verbindung aus Beispiel 24A hinzugefügt. Nach 16 h Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt, und nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 100 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 4: 1). Nach Entfernen des Lösungsmittels und Trocknen im Hochvakuum wurden 293 mg (82% d. Th., Reinheit 93%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.56 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H, verdeckt durch CHC13-Signal), 7.14 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.34 (d, 2H), 6.31 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.31-1.14 (m, 4H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.50 min, m/z = 447 [M+H]+. Beispiel 48 l- {3-[(3- {( )-l-Fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- phenyl} cyclopropanol
Figure imgf000168_0001
Zu einer Lösung von 100 mg (0.211 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43 in 3.5 ml THF wurden bei 0°C Badtemperatur langsam 1.05 ml (2.11 mmol) einer 2 M Lösung von Ethylmagnesiumbromid in THF gegeben. Das Gemisch wurde zunächst 5 min bei 0°C, dann 25 min bei RT gerührt. Nach erneuter Abkühlung auf 0°C wurden zunächst 2.5 ml Wasser und dann 2.5 ml 1 M Salzsäure langsam hinzugegeben. Danach wurde mit Wasser weiter verdünnt und das Gemisch zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Dickschichtchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 6:4) gereinigt. Die produkthaltige Zone wurde mit Dichlormethan/Methanol 95:5 extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Pentan versetzt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 59 mg (63% d. Th., Reinheit 98%) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 7.61 (d, 2H), 7.31 -7.27 (m, 1H), 7.22-7.12 (m, 4H), 6.92 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.29-1.24 (m, 2H), 1.04- 0.99 (m, 2H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.29 min, m/z = 433 [M+H]+. Beispiel 49
1 - {3-[(3- {(Z)-\ -Fluor-2-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]vinyl} -5-methyl-lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} cyclopropanol
Figure imgf000169_0001
Analog zu dem unter Beispiel 48 beschriebenen Verfahren wurden aus 210 mg (0.420 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44 und 2.1 ml (4.20 mmol) einer 2 M Ethylmagnesiumbromid-Lösung in THF 140 mg (68% d. Th., Reinheit 94%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.60 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.31 -7.26 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.37 (d, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 5.31 (s, 2H), 2.47 (br. s, 1 H), 2.21 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.29-1.24 (m, 2H), 1.04-1.98 (m, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.54 min, m/z = 459 [M+H]+.
Beispiel 50
1 - {3-[(3- {(Z)-l -Fluor-2-[3-fluor-4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]vinyl} -5-methyl-lH- pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} cyclopropanol
Figure imgf000169_0002
Analog zu dem unter Beispiel 48 beschriebenen Verfahren wurden aus 235 mg (0.353 mmol, Reinheit 78%) der Verbindung aus Beispiel 45 und 1.8 ml (3.53 mmol) einer 2 M Ethylmagnesium- bromid-Lösung in THF 66 mg (38% d. Th., Reinheit 96%>) der Titelverbindung erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde in diesem Fall 1 h (statt 25 min) bei RT gerührt. Zwischen wässriger Auf- arbeitung und Reinigung durch Dickschicht-Chromatographie wurde hier ein zusätzlicher Aufreinigungsschritt mittels präparativer HPLC (Methode 16) eingeschoben; die vereinigten Produktfraktionen hieraus wurden nach Neutralisation mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung bis auf ein kleines Restvolumen an wässriger Phase eingeengt und dann zweimal mit Ethyl- acetat extrahiert, wonach die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt wurden.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.41-7.27 (m, 4H), 7.17-7.1 1 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.53 (br. s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.65 (s, 6H), 1.29-1.24 (m, 2H), 1.04-0.99 (m, 2H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.65 min, m/z = 477 [M+H]+. Beispiel 51
1 - [3 -( {3 - [(Z)- 1 -Fluor-2- {4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} vinyl] -5-methyl- lH-pyrazol- l-yl}methyl)phenyl]cyclopropanol
Figure imgf000170_0001
Analog zu dem unter Beispiel 48 beschriebenen Verfahren wurden aus 120 mg (0.241 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46 und 1.20 ml (2.41 mmol) einer 2 M Ethylmagnesiumbromid-Lösung in THF 68 mg (59% d. Th., Reinheit 96%) der Titelverbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde in diesem Fall nicht durch Dickschicht-Chromatographie, sondern mittels präparativer HPLC (Methode 13) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und bis auf ein kleines Restvolumen an wässriger Phase eingeengt. Der hierbei ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum unter Erhalt der Titelverbindung getrocknet. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 7.57 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.46 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.37-1.32 (m, 2H), 1.29-1.24 (m, 2H), 1.05-0.98 (m, 4H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 457 [M+H]+. Beispiel 52
1 - [3 -( {3 - [(Z)-2-(4-tert. -Butylphenyl)- 1 -fluorvinyl] -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl} methyl)phenyl] - cyclopropanol
Figure imgf000171_0001
Analog zu dem unter Beispiel 48 beschriebenen Verfahren wurden aus 295 mg (0.614 mmol, Rein- heit 93%) der Verbindung aus Beispiel 47 und 3.1 ml (6.14 mmol) einer 2 M Ethylmagnesium- bromid-Lösung in THF 103 mg (39% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde in diesem Fall 1 h (statt 25 min) bei RT gerührt. Das Rohprodukt wurde hier nicht durch Dickschicht-Chromatographie, sondern mittels präparativer HPLC (Methode 16) gereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden mit Natnumhydrogencarbonat neutralisiert und bis auf ein kleines Restvolumen an wässriger Phase eingeengt. Nach zweimaliger Extraktion mit jeweils 50 ml Ethylacetat wurden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum unter Erhalt der Titelverbindung getrocknet.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.56 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.41 (br. s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.29-1.24 (m, 2H), 1.04-0.99 (m, 2H).
LC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 5.89 min, m/z = 405 [M+H]+.
Beispiel 53
2- {3-[(3- {( )-l-Fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- phenyl}propan-2-ol
Figure imgf000172_0001
Eine Lösung von 100 mg (0.230 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18 in 3 ml wasserfreiem THF wurde bei einer Temperatur von 0°C tropfenweise mit 506 μΐ (0.506 mmol) einer 1 M Lösung von Methylmagnesiumbromid in Dibutylether versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf RT erwärmt und 3 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Dann wurde mit 0.5 ml gesättigter wäss- riger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit ca. 5 ml Ethylacetat verdünnt. Es wurde wasserfreies Magnesiumsulfat zugesetzt und das Gemisch einige Minuten gerührt. Dann wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 1-2 ml DMSO gelöst und das Produkt mittels präparativer HPLC isoliert (Methode 34). Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 80 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCb, δ/ppm): 7.62 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.72 (s, breit, 1H), 1.56 (s, 6H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.33 min, m/z = 435 [M+H]+. Beispiel 54
2- {3-[(3- {(Z)-l -Fluor-2-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]vinyl} -5-methyl-lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} propan-2-ol
Figure imgf000172_0002
Zu einer Lösung von 125 mg (0.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A in 2 ml THF wurden 72 mg (0.640 mmol) Kalium-tert. -butylat und 147 mg (0.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25 A, gelöst in 1.5 ml THF, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit 30 ml Wasser versetzt und dreimal mit jeweils 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Methode 16). Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein kleines Restvolumen an wässriger Phase eingeengt und mit Natrium- hydrogencarbonat neutralisiert. Nach zweimaliger Extraktion mit jeweils 30 ml Ethylacetat wurden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 99 mg (50% d. Th., Reinheit 94%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.61 (d, 2H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.56 (s, 6H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 2.82 min, m/z = 461 [M+H]+.
Beispiel 55
( 1 - {3 - [(3 - {(Z)- 1 -Fluor-2- [4-(trifluormethoxy)phenyl] vinyl} -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl)methyl] - phenyl} cyclopropyl)methanol
Figure imgf000173_0001
150 mg (0.524 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A und 238 mg (0.576 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A wurden in 3.8 ml Dioxan vorgelegt und bei 0°C mit 71 mg (0.629 mmol) festem Kalium-tert. -butylat versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 4 h bei RT gerührt. Dann wurde mit ca. 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde in 5 ml THF gelöst und mit 786 μΐ (0.786 mmol) einer 1 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF versetzt. Nach 1 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit ca. 2 ml Methanol verdünnt und direkt mittels präparativer HPLC (Methode 14) in seine Komponenten aufgetrennt. Nach dem Eindampfen der Produktfraktionen stellte sich heraus, dass es sich hierbei um ein Gemisch aus der Titelverbindung und dem regioisomeren Alkylierungsprodukt (Benzylierung am anderen Pyrazol- Stickstoffatom) handelte. Die Trennung dieses Regioisomeren-Gemisches erfolgte dann mittels einer zweiten präparativen HPLC (Methode 28). Es wurden so 118 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung sowie 42 mg des regioisomeren Benzylierungsprodukts erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.63 (d, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H, teilweise überdeckt vom CHC13-Signal), 7.21-7.15 (m, 3H), 6.93 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 0.85 (s, 4H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.52 min, m/z = 447 [M+H]+.
Beispiel 56
{ 1 - [3 -( {3 - [(Z)- 1 -Fluor-2- {4- [(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl} vinyl] -5-methyl- IH-pyrazol- 1 -yl} - methyl)phenyl]cyclopropyl}methanol
Figure imgf000174_0001
Analog zu dem unter Beispiel 55 beschriebenen Verfahren wurden aus 150 mg (0.496 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 225 mg (0.546 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A 112 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.64 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.30-7.24 (m, 2H, teilweise über- deckt vom CHC13-Signal), 7.17 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 0.85 (s, 4H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.58 min, m/z = 463 [M+H]+.
Beispiel 57
(1 - {3-[(3- {(Z)-l -Fluor-2- [4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]vinyl} -5-methyl-lH- pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} cyclopropyl)methanol
Figure imgf000175_0001
Analog zu dem unter Beispiel 55 beschriebenen Verfahren wurden aus 150 mg (0.480 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A und 218 mg (0.528 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A 114 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.61 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H, teilweise überdeckt vom CHC13-Signal), 7.17 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.57 (breit, 1H, teilweise überdeckt vom Wasser-Signal), 0.85 (s, 4H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.35 min, m/z = 473 [M+H]+.
Beispiel 58 (1 - {3-[(3- {(Z)-l -Fluor-2-[3-fluor-4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]vinyl} -5-methyl-lH- pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} cyclopropyl)methanol
Figure imgf000175_0002
Zu einer Lösung von 130 mg (0.394 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A und 210 mg (0.433 mmol, Reinheit 85%) der Verbindung aus Beispiel 27A in 3 ml THF wurden bei 0°C 57 mg (0.512 mmol) Kalium-tert. -butylat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurden 0.6 ml (0.60 mmol) einer 1 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 min bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit Ethylacetat wurde einmal mit Wasser gewaschen und die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natrium- chlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 16). Die vereinigten Produktfraktionen wurden mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und bis auf ein kleines Restvolumen an wässriger Phase eingeengt. Nach zweimaliger Extraktion mit Ethylacetat wurden die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Pentan verrührt und der Feststoff ab filtriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 75 mg (37% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.41-7.23 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.65 (s, 6H), 1.57 (br. s, 1H), 0.85 (s, 4H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.70 min, m/z = 491 [M+H]+.
Beispiel 59 { 1 - [3 -( {3 - [(Z)- 1 -Fluor-2- {4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} vinyl] -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl} methyl)phenyl]cyclopropyl} methanol
Figure imgf000176_0001
Analog zu dem unter Beispiel 55 beschriebenen Verfahren wurden aus 150 mg (0.483 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 219 mg (0.532 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A 114 mg (49%o d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H, teilweise überdeckt vom CHC13-Signal), 7.16 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.36-1.33 (m, 2H), 1.05-1.01 (m, 2H), 0.85 (s, 4H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.33 min, m/z = 471 [M+H]+. Beispiel 60
(l- {3-[(3- {( )-l-Fluor-2-[4-(4-fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} cyclopropyl)methanol
Figure imgf000177_0001
Analog zu dem unter Beispiel 55 beschriebenen Verfahren wurden aus 150 mg (0.493 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A und 224 mg (0.542 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A 123 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.63 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H, teilweise überdeckt vom CHC13-Signal), 7.17 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.97- 3.85 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 2.26-2.08 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.97-1.90 (m, 2H), 0.85 (s, 4H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.38 min, m/z = 465 [M+H]+.
Beispiel 61 2,2-Difluor-2- {3-[(3- {(Z)-l-fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)- methyljphenyl} ethanol
Figure imgf000177_0002
Zu einer Lösung von 143 mg (0.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A in 2.5 ml THF unter Argon wurden unter Eiskühlung 81 mg (0.725 mmol) Kalium-tert. -butylat sowie 377 mg (1.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A, gelöst in 2.5 ml THF, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit 30 ml Wasser und 30 ml Ethylacetat versetzt, und nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde zunächst mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/ Ethyl- acetat 4: 1) und danach mittels präparativer HPLC (Methode 35) aufgereinigt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 8 mg (4% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ρρηι): 7.63 (d, 2H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.22-7.15 (m, 3H), 6.37 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (br. s, 1H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 457 [M+H]+. Beispiel 62 2,2-Difluor-2- {3-[(3- {(Z)-l -fluor-2- [4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]vinyl} -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} ethanol
Figure imgf000178_0001
Analog zu dem unter Beispiel 61 beschriebenen Verfahren wurden aus 141 mg (0.450 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A und 339 mg (1.35 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A 30 mg (13% d. Th., Reinheit 96%) der Titelverbindung erhalten. In diesem Fall wurde zur Säulenchromatographie das Laufmittelgemisch Cyclohexan/Ethylacetat 3:1 und zur nachfolgenden präparativen HPLC das Laufmittelgemisch Isohexan/Ethanol 70:30 verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.61 (d, 2H), 7.50-7.38 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.95 (dt, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96 (t, 1H), 1.58 (s, 6H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.30 min, m/z = 483 [M+H]+.
Beispiel 63
2,2-Difluor-2- [3 -( {3 - [(Z)- 1 -fluor-2- {4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} vinyl] -5-methyl- 1H- pyrazol- 1 -yl} methyl)phenyl] ethanol
Figure imgf000178_0002
Analog zu dem unter Beispiel 61 beschriebenen Verfahren wurden aus 155 mg (0.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 377 mg (1.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A 46 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde in diesem Fall zunächst 16 h bei RT gerührt, dann wurden weitere 81 mg (0.725 mmol) Kalium-teri. -butylat hinzugefügt und das Gemisch nochmals über Nacht bei RT gerührt. Der HPLC-Reinigungsschritt erfolgte hier mit dem Laufmittelgemisch Isohexan/Ethanol 80:20 bei einem Fluss von 20 ml/min.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.47-7.38 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.94 (dt, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (t, 1H), 1.29-1.24 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 2H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.30 min, m/z = 481 [M+H]+.
Beispiel 64
1 - {3-[(3- {(Z)-l -Fluor-2-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]vinyl} -5-methyl-lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} -2-methylpropan-2-ol
Figure imgf000179_0001
Eine Lösung von 100 mg (0.320 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A und 99.2 mg (0.380 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A in 4 ml Dioxan wurde bei 0°C mit 43 mg (0.380 mmol) festem Kalium-teri. -butylat versetzt. Anschließend wurde das Kältebad entfernt und das Reaktionsgemisch 30 min bei RT gerührt. Dann wurden ca. 50 ml Wasser hinzugefügt, und es wurde dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde einer ersten präparativen HPLC unterworfen (Methode 14). Die so gewonnene Produktfraktion bestand aus einem Gemisch der Titelverbindung mit dem regioisomeren Alkylierungsprodukt (Benzylierung am anderen Pyrazol- Stickstoffatom). Die Trennung dieses Regioisomeren-Gemisches erfolgte dann mittels einer zweiten präparativen HPLC (Methode 36). Es wurden so 85 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung sowie 14 mg des regioisomeren Benzylierungsprodukts erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 7.60 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.27 (t, 1H, teilweise überlagert vom CHC13-Signal), 7.13 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.57 (s, 6H), 1.31 (s, 1H), 1.19 (s, 6H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.37 min, m/z = 475 [M+H]+. Beispiel 65
4- {5-[( )-2-Fluor-2- { 1 -[(6-fluorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-lH-pyrazol-3-yl} vinyl]pyridin-2-yl} - 2,6-dimethylmorpholin
Figure imgf000180_0001
Zu einer Lösung von 220 mg (0.695 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21A in 7 ml THF wurden 169 mg (0.765 mmol, Reinheit 93%) der Verbindung aus Beispiel 30A gegeben. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, und anschließend wurden 101 mg (0.904 mmol) Kalium-tert. -butylat hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst einige Minuten bei 0°C und dann 4 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat wurde das Gemisch einmal mit Wasser ausgeschüttelt, und nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Dickschicht- Chromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1). Die produkthaltige Zone wurde mit Dichlormethan/Methanol 95:5 extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Pentan verrührt, und der Feststoff wurde abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 196 mg (62% d. Th., Reinheit 94%>) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.32 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.60 (td, 1H), 6.91 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.24 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.08 (dd, 2H), 3.77-3.68 (m, 2H), 2.56 (dd, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.28 (d, 6H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 426 [M+H]+. Beispiel 66
2-Chlor-5-[(3- {( )-l-fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)m Pyridin
Figure imgf000181_0001
Analog zu dem unter Beispiel 69 beschriebenen Verfahren wurden aus 250 mg (0.873 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A und 192 mg (1.135 mmol, Reinheit 96%) 2-Chlor-5-(chlormethyl)- pyridin 193 mg (50% d. Th., Reinheit 94%) der Titelverbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde hier durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 9:1).
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.27 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 2.78 min, m/z = 412/414 [M+H]+.
Beispiel 67
2-Chlor-5-[(3- {( )-l-fluor-2-[3-fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)- methyljpyridin
Figure imgf000181_0002
Zu einer Lösung von 1.50 g (4.93 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A und 1.20 g (5.42 mmol) (6-Chlorpyridin-3-yl)methylmethansulfonat [Herstellung: siehe z.B. J. Org. Chem. 64 (23), 8576- 8581 (1999)] in 30 ml THF wurden bei 0°C 719 mg (6.41 mmol) Kalium-tert. -butylat gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat wurde das Gemisch einmal mit Wasser ausgeschüttelt, und nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und einge- engt. Nach Versetzen des Rückstands mit Methanol wurde der entstandene Feststoff abfiltriert, einmal mit Pentan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 800 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.27 (d, IH), 7.50 (d, IH), 7.44 (dd, IH), 7.35-7.22 (m, 3H), 6.33 (s, IH), 6.33 (d, IH), 5.30 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.35 min, m/z = 430/432 [M+H]+.
Beispiel 68
2-Chlor-5-({3-[( )-l-fluor-2- {4-[(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl}vinyl]-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl}- methyl)pyridin
Figure imgf000182_0001
Analog zu dem unter Beispiel 67 beschriebenen Verfahren wurden aus 260 mg (0.860 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A und 210 mg (0.946 mmol) (6-Chlorpyridin-3-yl)methylmethansulfonat [Herstellung: siehe z.B. J. Org. Chem. 64 (23), 8576-8581 (1999)] 120 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde hier durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 7:3).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.27 (s, IH), 7.67-7.58 (m, 4H), 7.44 (dd, IH), 7.31 (d, IH), 6.39 (d, IH), 6.34 (s, IH), 5.31 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.59 min, m/z = 428/430 [M+H]+.
Beispiel 69 2-Chlor-5-[(3- {(Z)-l -fluor-2-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]vinyl} -5-methyl-lH- pyrazol- 1 -yl)methyl]pyridin
Figure imgf000183_0001
Zu einer Lösung von 800 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A und 562 mg (3.33 mmol, Reinheit 96%) 2-Chlor-5-(chlormethyl)pyridin in 23 ml THF wurden 374 mg (3.33 mmol) Kalium- tert. -butylat gegeben. Das Gemisch wurde zunächst 3 h bei 70°C Badtemperatur gerührt. Danach wurden weitere 72 mg (0.640 mmol) Kalium-teri. -butylat hinzugegeben, und das Gemisch wurde erneut für 1.5 h bei 70°C Badtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 100 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat versetzt, und nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit jeweils 60 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 100 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 5 ml warmem Methanol verrührt, und der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und zweimal mit jeweils 1 ml Methanol gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 231 mg (20% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das nach dem Verrühren mit Methanol verbliebene Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13), gefolgt von zweimaliger Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 7:3 bzw. 85:15) aufgereinigt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden weitere 268 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung gewonnen. Insgesamt wurden so 499 mg (44%) d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.27 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.58 (s, 6H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.39 min, m/z = 438/440 [M+H]+.
Beispiel 70
2-Chlor-5-[(3- {(Z)-l -fluor-2-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]vinyl} -5-methyl-lH- pyrazol- 1 -yl)methyl]pyridin
Figure imgf000184_0001
Zu einer Lösung von 188 mg (0.606 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 133 mg (0.788 mmol, Reinheit 96%) 2-Chlor-5-(chlormethyl)pyridin in 5.5 ml THF wurden bei 0°C 75 mg (0.666 mmol) Kalium-teri. -butylat gegeben. Das Gemisch wurde zunächst 18 h bei RT und dann 2 h bei 80°C Badtemperatur gerührt. Danach wurden weitere 17 mg (0.151 mmol) Kalium-teri. -butylat hinzugefügt, und das Gemisch wurde erneut für 1.5 h bei 80°C Badtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit 30 ml Wasser und 30 ml Ethylacetat versetzt, und nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit jeweils 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 100 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung ge- waschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präpa- rativer HPLC (Methode 27) aufgereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein kleines Restvolumen an wässriger Phase eingeengt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogen- carbonat-Lösung auf pH 8 gestellt. Nach dreimaliger Extraktion mit Ethylacetat wurden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trock- nen im Hochvakuum wurden 37 mg (12% d. Th., Reinheit 89%>) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.30-8.23 (m, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.30 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.37-1.32 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 2H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.35 min, m/z = 436/438 [M+H]+.
Beispiel 71 2-Chlor-5-[(3- {(Z)-l-fluor-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methy Pyridin
Figure imgf000184_0002
Analog zu dem unter Beispiel 67 beschriebenen Verfahren wurden 210 mg (0.777 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A mit 189 mg (0.855 mmol) (6-Chlorpyridin-3-yl)methylmethansulfonat [Herstellung: siehe z.B. J. Org. Chem. 64 (23), 8576-8581 (1999)] umgesetzt. Das Rohprodukt wurde in diesem Fall zunächst mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 7:3) vorgereinigt, anschließend mit Pentan verrührt, abfiltriert und dann mittels präparativer HPLC (Methode 16) nochmals nachgereinigt. Die Produktfraktionen der HPLC wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der hierbei entstandene Feststoff wurde abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 69 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.27 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 396/398 [M+H]+.
Beispiel 72
2-Chlor-5-[(3- {( )-l-fluor-2-[4-(trimethylsilyl)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- pyridin
Figure imgf000185_0001
Analog zu dem unter Beispiel 70 beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.729 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA und 160 mg (0.947 mmol) 2-Chlor-5-(chlormethyl)pyridin 118 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.27 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.44 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 0.27 (s, 9H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.45 min, m/z = 400/402 [M+H]+.
Beispiel 73
5-({3-[( )-2-(4-teri.-Butylphenyl)-l-fluorvinyl]-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl}methyl)-2-chlorpyridin
Figure imgf000186_0001
Analog zu dem unter Beispiel 67 beschriebenen Verfahren wurden aus 210 mg (0.813 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A und 198 mg (0.894 mmol) (6-Chlorpyridin-3-yl)methylmethansulfonat [Herstellung: siehe z.B. J. Org. Chem. 64 (23), 8576-8581 (1999)] 179 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde in diesem Fall 6 h (statt über Nacht) bei RT gerührt. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgte mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyclo- hexan/Ethylacetat 85:15).
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.27 (d, IH), 7.56 (d, 2H), 7.44 (dd, IH), 7.39 (d, 2H), 7.30 (d, IH), 6.33 (d, IH), 6.30 (s, IH), 5.30 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.41 min, m/z = 384/386 [M+H]
Beispiel 74
2-Chlor-5-({3-[( )-l-fluor-2-(4-isopropylphenyl)vinyl]-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl}methyl)pyridin
Figure imgf000186_0002
Analog zu dem unter Beispiel 67 beschriebenen Verfahren wurden aus 330 mg (1.35 mmol) der Ver- bindung aus Beispiel 14A und 329 mg (1.49 mmol) (6-Chlorpyridin-3-yl)methylmethansulfonat [Herstellung: siehe z.B. J. Org. Chem. 64 (23), 8576-8581 (1999)] 313 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgte hier mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 4:1).
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.55 (d, 2H), 7.44 (dd, IH), 7.30 (d, IH), 7.22 (d, 2H), 6.32 (d, IH), 6.31 (s, IH), 5.30 (s, 2H), 2.91 (sept, IH), 2.24 (s, 3H), 1.26 (d, 6H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.37 min, m/z = 370/372 [M+H]+. Beispiel 75
2-Chlor-5-({3-[( )-l-fluor-2-(4-isobutylphenyl)vinyl]-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl}methyl)pyridin
Figure imgf000187_0001
Analog zu dem unter Beispiel 67 beschriebenen Verfahren wurden aus 362 mg (1.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A und 341 mg (1.54 mmol) (6-Chlorpyridin-3-yl)methylmethansulfonat [Herstellung: siehe z.B. J. Org. Chem. 64 (23), 8576-8581 (1999)] 243 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung in einer Reinheit von 96%> sowie zusätzlich 168 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung mit 91 ) Reinheit erhalten. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgte hier mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 4:1).
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.27 (d, IH), 7.52 (d, 2H), 7.43 (dd, IH), 7.30 (d, IH), 7.14 (d, 2H), 6.32 (d, IH), 6.30 (s, IH), 5.30 (s, 2H), 2.47 (d, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (m, IH), 0.91 (d, 6H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.44 min, m/z = 384/386 [M+H]+. Beispiel 76
2-( {4-[(Z)-2- { 1 -[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-lH-pyrazol-3-yl} -2-fluorvinyl]phenyl} - sulfanyl)-N-ethyl-2-methylpropanamid
Figure imgf000187_0002
Zu einer Lösung von 86 mg (0.193 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A und einem Tropfen DMF in 2 ml THF wurden nacheinander 110 mg (0.212 mmol) Benzotriazol-l-yloxy-tris(pyrroli- dino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP) und 104 μΐ (0.598 mmol) N,N-Diisopropylethyl- amin gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 106 μΐ (0.212 mmol) einer 2 M Lösung von Ethylamin in THF hinzugegeben, und das Gemisch wurde weitere 30 min bei RT gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat wurde das Gemisch einmal mit Wasser extrahiert und die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 13). Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein kleines Restvolumen an wässriger Phase am Rotationsverdampfer eingeengt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Der hierbei entstandene Feststoff wurde ab filtriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 64 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.27 (s, 1H), 7.53 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.30 (d, 1H), 6.92-6.84 (m, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.32 (quint, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.16 (t, 3H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 473/475 [M+H]+.
Beispiel 77
2-( {4-[(Z)-2- { 1 -[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-lH-pyrazol-3-yl} -2-fluorvinyl]phenyl} - sulfanyl)-2-methyl- 1 -(Pyrrolidin- 1 -yl)propan- 1 -on
Figure imgf000188_0001
Analog zu dem unter Beispiel 76 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.224 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A und 21 μΐ (0.247 mmol) Pyrrolidin insgesamt 104 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung in zwei Chargen erhalten. Die erste Charge wurde erhalten, nachdem das Rohprodukt vor der präparativen HPLC-Reinigung mit etwas Acetonitril versetzt worden war. Es fiel dabei ein Feststoff aus, der nach Abfiltrieren und Trocknen im Hochvakuum 97 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung als erste Charge ergab. Die zweite Charge wurde erhalten, indem das Filtrat der besagten Filtration eingeengt und dieser Rückstand durch präparative HPLC (Methode 13) gereinigt wurde. Die vereinigten Produktfraktionen der HPLC-Trennung wurden bis auf ein kleines Restvolumen an wässriger Phase am Rotationsverdampfer eingeengt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Das Gemisch wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert, wonach die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt wurden. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden so weitere 7 mg (6% d. Th.) der Titelverbindung als zweite Charge gewonnen.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.27 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.31 (m, 3H), 6.31 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.03 (br. s, 2H), 3.52 (br. s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.97 (br. s, 2H), 1.84 (br. s, 2H), 1.56 (s, 6H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.46 min, m/z = 499/501 [M+H]+. Beispiel 78
2- {4-[(Z)-2- { 1 -[(6-Chlorpyridin-3-yl)methyl]-5-methyl-lH-pyrazol-3-yl} -2-fluorvinyl]phenyl} - 1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluorpropan-2-ol
Figure imgf000189_0001
Analog zu dem in Beispiel 69 beschriebenen Verfahren wurden aus 240 mg (0.652 mmol) der Ver- bindung aus Beispiel 16A und 137 mg (0.847 mmol) 2-Chlor-5-(chlormethyl)pyridin 167 mg der Titelverbindung erhalten (52% d. Th., Reinheit ca. 67%, Verunreinigung: regioisomeres Pyrazol- Alkylierungsprodukt). Das Reaktionsgemisch wurde in diesem Fall insgesamt einen Tag lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgte durch präparative HPLC (Methode 16). Die vereinigten Produktfraktionen aus der HPLC wurden bis auf ein kleines Restvolumen an wäss- riger Phase eingeengt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutral gestellt. Nach dreimaliger Extraktion mit jeweils 40 ml Ethylacetat wurden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt.
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 2.63 min, m/z = 494/496 [M+H]+. Beispiel 79
5-[(3- {(Z)-l-Fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phen^
methylpyridin-2-amin
Figure imgf000190_0001
Ein Gemisch aus 182 mg (0.414 mmol) der Verbindung aus Beispiel 66 und 5.5 ml (44.1 mmol) einer 33 %-igen Lösung von Methylamin in Ethanol wurden in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) 3 h lang auf 135°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden die flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt, und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 13) aufgereinigt. Die vereinigten Produkt- fraktionen wurden am Rotationsverdampfer bis auf ein kleines Restvolumen an wässriger Phase eingeengt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8 eingestellt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 97 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.99 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.63 (br. s, 1H), 2.91 (d, 3H), 2.25 (s, 3H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 407 [M+H]+.
Beispiel 80
5-[(3- {( )-l-Fluor-2-[3-fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- N-methylpyridin-2-amin
Figure imgf000190_0002
Analog zu dem unter Beispiel 79 beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (0.642 mmol, Reinheit 92%) der Verbindung aus Beispiel 67 und 8.0 ml (64.2 mmol) einer 33%-igen Methylamin- Lösung in Ethanol 78 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit im Mikrowellenofen betrug in diesem Fall 5 h bei 150°C. Für die präparative HPLC-Reinigung des Rohpro- dukts wurde Methode 20 verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.99 (s, 1 H), 7.51 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.26 (m, 1 H), 6.34 (m, 3H), 5.16 (s, 2H), 4.57 (m, 1H), 2.91 (d, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.95 min, m/z = 425 [M+H]+.
Beispiel 81 5- [(3 - {(Z)-2- [3 -Chlor-4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 -fluorvinyl} -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl)methyl] - N-methylpyridin-2-amin
Figure imgf000191_0001
Zu einer Lösung von 20 mg (0.034 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A in 0.5 ml Dichlormethan wurden bei RT 0.5 ml (6.49 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Das Gemisch wurde vier Tage lang bei RT gerührt. Anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 13). Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein kleines Restvolumen an wässriger Phase eingeengt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8 eingestellt. Nach zweimaliger Extraktion mit jeweils 20 ml Dichlormethan wurden die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 15 mg (94%o d. Th., Reinheit 96%>) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.99 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.30- 7.27 (m, 2H), 6.38-6.25 (m, 4H), 5.16 (s, 2H), 4.62 (br. s, 1H), 2.91 (d, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 441/443 [M+H]+. Beispiel 82
5-( {3 - [(Z)- 1 -Fluor-2- {4- [(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl} vinyl] -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl} methyl)- N-methylpyridin-2-amin
Figure imgf000192_0001
Analog zu dem unter Beispiel 79 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.215 mmol, Reinheit 92%) der Verbindung aus Beispiel 68 und 2.7 ml (21.5 mmol) einer 33%>-igen Methylamin- Lösung in Ethanol 16 mg (18%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit im Mikrowellenofen betrug in diesem Fall 5 h bei 150°C. Für die präparative HPLC-Reinigung des Rohprodukts wurde Methode 20 verwendet. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.99 (d, 1H), 7.63 (dd, 4H), 7.32 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.55 (br. s, 1H), 2.91 (d, 3H), 2.25 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.96 min, m/z = 423 [M+H]+.
Beispiel 83
5-[(3- {(Z)-l -Fluor-2- [4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]vinyl} -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl)methyl] -N-methylpyridin-2-amin
Figure imgf000192_0002
Analog zu dem unter Beispiel 79 beschriebenen Verfahren wurden aus 182 mg (0.414 mmol, Reinheit 94%) der Verbindung aus Beispiel 69 und 5.2 ml (41.4 mmol) einer 33%>-igen Methylamin- Lösung in Ethanol 97 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit im Mikrowellenofen betrug in diesem Fall 6 h bei 135°C. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.98 (d, IH), 7.60 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.33 (dd, IH), 6.37 (d, IH), 6.35 (d, IH), 6.26 (s, IH), 5.16 (s, 2H), 4.72 (br. s, IH), 2.91 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.58 (s, 6H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 433 [M+H]+. Beispiel 84
5-( {3 - [(Z)- 1 -Fluor-2- {4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} vinyl] -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl} - methyl)-N-methylpyridin-2-amin
Figure imgf000193_0001
Analog zu dem unter Beispiel 79 beschriebenen Verfahren wurden aus 31 mg (0.072 mmol) der Ver- bindung aus Beispiel 70 und 888 μΐ (7.16 mmol) einer 33%-igen Methylamin-Lösung in Ethanol 17 mg (53% d. Th., Reinheit 97%) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit im Mikrowellenofen betrug in diesem Fall 6.5 h bei 150°C. Für die präparative HPLC-Reinigung des Rohprodukts wurde Methode 27 verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.97 (d, IH), 7.57 (d, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.34 (dd, IH), 6.36 (m, 2H), 6.26 (s, IH), 5.16 (s, 2H), 4.97 (br. s, IH), 2.91 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.35 (m, 2H), 1.03 (s, 2H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 2.00 min, m/z = 431 [M+H]+. Beispiel 85
5-[(3- {( )-l-Fluor-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]-N-methyl- pyridin-2-amin
Figure imgf000194_0001
Analog zu dem unter Beispiel 79 beschriebenen Verfahren wurden aus 60 mg (0.152 mmol) der Verbindung aus Beispiel 71 und 1.9 ml (15.2 mmol) einer 33%-igen Methylamin-Lösung in Ethanol 16 mg (59% d. Th., Reinheit 94%>) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit im Mikrowellenofen betrug in diesem Fall 5 h bei 150°C. Für die präparative HPLC-Reinigung des Rohprodukts wurde Methode 20 verwendet. Die so erhaltene Substanz wurde abschließend mit Pentan verrührt, abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 10.21 (br. s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 391 [M+H]
Beispiel 86
5-[(3- {( )-l-Fluor-2-[4-(trimethylsilyl)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]-N-methyl- pyridin-2-amin
Figure imgf000194_0002
Analog zu dem unter Beispiel 79 beschriebenen Verfahren wurden aus 107 mg (0.269 mmol) der Verbindung aus Beispiel 72 und 3.3 ml (26.8 mmol) einer 33%>-igen Methylamin-Lösung in Ethanol 72 mg (68%o d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit im Mikrowellenofen betrug in diesem Fall 3 h bei 135°C, gefolgt von 2 h bei 150°C. Für die präparative HPLC-Reinigung des Rohprodukts wurde Methode 27 verwendet. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.98 (d, IH), 7.59 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.33 (dd, I H), 6.36 (d, I H), 6.35 (d, I H), 6.26 (s, IH), 5.16 (s, 2H), 4.67 (br. s, I H), 2.91 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 0.26 (m, 9H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 2.14 min, m/z = 395 [M+H]+. Beispiel 87
5-( {3-[(Z)-2-(4-tert. -Butylphenyl)-l -fluorvinyl]-5-methyl-lH-pyrazol-l -yl}methyl)-N-methyl- pyridin-2-amin
Figure imgf000195_0001
Analog zu dem unter Beispiel 79 beschriebenen Verfahren wurden aus 146 mg (0.380 mmol) der Verbindung aus Beispiel 73 und 4.7 ml (38.0 mmol) einer 33 %-igen Methylamin-Lösung in Ethanol 103 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit im Mikrowellenofen betrug in diesem Fall 5 h bei 150°C. Für die präparative HPLC-Reinigung des Rohprodukts wurde Methode 20 verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.98 (d, IH), 7.56 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.33 (dd, I H), 6.36 (d, I H), 6.35 (d, I H), 6.25 (s, IH), 5.16 (s, 2H), 4.67 (br. s, I H), 2.91 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 397 [M+H]+. Beispiel 88
5-( {3-[( )-2-(4-Cyclohexylphenyl)-l -fluorvinyl]-5-methyl-lH-pyrazol-l -yl}methyl)-N-methyl- pyridin-2-amin
Figure imgf000196_0001
Zu einer Lösung von 70 mg (0.123 mmol, Reinheit 98%) der Verbindung aus Beispiel 40A in 0.55 ml Dichlormethan wurden bei RT 0.55 ml (7.14 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Das Gemisch wurde 40 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Dichlormethan verdünnt und das Ge- misch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert. Nach Phasentrennung und Extraktion der wässrigen Phase mit Dichlormethan wurden die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Dickschicht-Chromatographie (Kieselgel, Cyclohexan/Ethylacetat 4:6) gereinigt. Die Produktzone wurde mit Dichlormethan/Methanol 95:5 extrahiert. Nach Einengen wurde der Rückstand mit Pentan verrührt, abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 18 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.99 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.35 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.57-4.51 (m, 1H), 2.90 (d, 3H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.92-1.79 (m, 4H), 1.75 (d, 1H), 1.50-1.32 (m, 4H), 1.32-1.20 (m, 1H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 405 [M+H]+.
Beispiel 89
5-( {3-[( )-l -Fluor-2-(4-isopropylphenyl)vinyl]-5-methyl-lH-pyrazol-l -yl}methyl)-N-methylpyridin- 2-amin
Figure imgf000196_0002
Analog zu dem unter Beispiel 79 beschriebenen Verfahren wurden aus 266 mg (0.720 mmol) der Verbindung aus Beispiel 74 und 8.9 ml (71.9 mmol) einer 33%>-igen Methylamin-Lösung in Ethanol 179 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit im Mikrowellenofen betrug in diesem Fall 5 h bei 150°C.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.99 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.59 (br. s, 1H), 2.95-2.86 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.26 (d, 6H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.95 min, m/z = 365 [M+H]+.
Beispiel 90
5-({3-[( )-l-Fluor-2-(4-isobutylphenyl)vinyl]-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl}methyl)-N-methylpyridin- 2-amin
Figure imgf000197_0001
Analog zu dem unter Beispiel 79 beschriebenen Verfahren wurden aus 388 mg (1.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 75 und 12.5 ml (101 mmol) einer 33%>-igen Methylamin-Lösung in Ethanol 230 mg (60%) d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit im Mikrowellenofen betrug in diesem Fall 5 h bei 150°C. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.99 (d, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.35 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.60 (br. s, 1H), 2.91 (d, 3H), 2.47 (d, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.93-1.81 (m, 1H), 0.91 (d, 6H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 379 [M+H]+.
Beispiel 91 5-[(3- {(Z)-l-Fluor-2-[4-(pentafluor-λ6-sulfanyl)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]-N- methylpyridin-2-amin
Figure imgf000198_0001
Analog zu dem unter Beispiel 81 beschriebenen Verfahren wurden aus 90 mg (0.150 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41A und 700 μΐ (9.09 mmol) Trifluoressigsäure in 700 μΐ Dichlormethan 32 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 45 h bei RT. Zur Extraktion im Anschluss an die präparative HPLC wurde Ethylacetat (statt Dichlormethan) eingesetzt.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.97 (d, IH), 7.72 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.34 (dd, IH), 6.40 (d, IH), 6.38 (d, IH), 6.30 (s, IH), 5.16 (s, 2H), 4.91 (br. s, IH), 2.91 (d, 3H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 449 [M+H]+. Beispiel 92
N-Ethyl-2-( {4- [(Z)-2-fluor-2-(5-methyl- 1 - { [6-(methylamino)pyridin-3 -yl]methyl} - lH-pyrazol-3 -yl)- vinyl]phenyl}sulfanyl)-2-methylpropanamid
Figure imgf000198_0002
Analog zu dem unter Beispiel 79 beschriebenen Verfahren wurden aus 50 mg (0.106 mmol) der Ver- bindung aus Beispiel 76 und 1.3 ml (10.6 mmol) einer 33%>-igen Methylamin-Lösung in Ethanol 36 mg (66%o d. Th., Reinheit 92%) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit im Mikrowellenofen betrug in diesem Fall 5 h bei 150°C. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgte hier mittels Dickschicht-Chromatographie (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 95:5). Die Produktzone wurde mit Dichlormethan/Methanol 9:1 extrahiert, der Extrakt eingeengt und der erhaltene Rückstand im Hochvakuum getrocknet. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 7.99 (d, IH), 7.53 (d, 2H), 7.35 (d, IH), 7.31 (dd, IH), 7.29- 7.27 (m, IH), 6.90-6.85 (m, IH), 6.36 (d, I H), 6.33 (d, IH), 6.26 (s, I H), 5.16 (s, 2H), 4.60 (m, IH), 3.32 (m, 2H), 2.91 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.16 (t, 3H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 0.97 min, m/z = 468 [M+H]+. Beispiel 93
2-( {4- [( )-2-Fluor-2-(5-methyl- 1 - { [6-(methylamino)pyridin-3 -yljmethyl} - lH-pyrazol-3 -yl)vinyl] - phenyl} sulfanyl)-2-methyl- 1 -(Pyrrolidin- 1 -yl)propan- 1 -on
Figure imgf000199_0001
Analog zu dem unter Beispiel 79 beschriebenen Verfahren wurden aus 90 mg (0.180 mmol) der Ver- bindung aus Beispiel 77 und 2.2 ml (18.0 mmol) einer 33%-igen Methylamin-Lösung in Ethanol 43 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit im Mikrowellenofen betrug in diesem Fall 5 h bei 150°C. Für die präparative HPLC-Reinigung des Rohprodukts wurde Methode 20 verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.99 (d, IH), 7.52 (d, 2H), 7.34-7.28 (m, 3H), 6.37 (s, I H), 6.30 (d, IH), 6.26 (s, IH), 5.16 (s, 2H), 4.61 -4.55 (m, IH), 4.02 (br. s, I H), 3.52 (br. s, IH), 2.91 (d, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.20-1.91 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.56 (s, 6H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 494 [M+H]+.
Beispiel 94
5-( {3-[(Z)-2- {4-[(Diisopropylamino)methyl]phenyl} -1 -fluorvinyl]-5-methyl-lH-pyrazol-l -yl} - methyl)-N-methylpyridin-2-amin
Figure imgf000200_0001
Analog zu dem unter Beispiel 81 beschriebenen Verfahren wurden aus 95 mg (0.162 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A und 800 μΐ (10.4 mmol) Trifluoressigsäure in 800 μΐ Dichlormethan 48 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Für die präparative HPLC-Reinigung des Rohpro- dukts wurde Methode 37 verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.99 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.33 (dd, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.62 (br. s, 1H), 3.65 (br. s, 2H), 3.04 (br. s, 2H), 2.91 (d, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.04 (d, 12H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 436 [M+H]+. Beispiel 95
5-[(3- {( )-2-[6-(2,6-Dimethylmo^holin-4-yl)pyridin-3-yl]-l-fluorvinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)- methyl] -N-methylpyridin-2-amin
Figure imgf000200_0002
Analog zu dem unter Beispiel 79 beschriebenen Verfahren wurden aus 120 mg (0.265 mmol, Rein- heit 94%) der Verbindung aus Beispiel 65 und 3.3 ml (26.5 mmol) einer 33%>-igen Methylamin- Lösung in Ethanol 99 mg (86%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit im Mikrowellenofen betrug in diesem Fall 1.5 h bei 100°C. Für die präparative HPLC-Reinigung des Rohprodukts wurde Methode 37 verwendet. Die nach Neutralisierung mit Natriumhydrogencarbonat und Extraktion erhaltene Substanz wurde abschließend mit Pentan verrührt, abfiltriert und im Hoch- Vakuum getrocknet. 'H-NMR (400 MHz, CDCb, δ/ρρηι): 8.32 (d, 1 H), 7.98 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1 H), 6.64 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.24 (d, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.62 (br. s, 1H), 4.08 (d, 2H), 3.79- 3.68 (m, 2H), 2.90 (d, 3H), 2.55 (dd, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.27 (d, 6H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.68 min, m/z = 437 [M+H]+. Beispiel 96
N-Ethyl-5-[(3- {(Z)-\ -fluor-2-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]vinyl} -5-methyl-lH- pyrazol- 1 -yl)methyl]pyridin-2-amin
Figure imgf000201_0001
Analog zu dem unter Beispiel 79 beschriebenen Verfahren wurden 120 mg (0.274 mmol) der Verbin- dung aus Beispiel 69 im Mikrowellenofen mit Ethylamin umgesetzt. Hierbei wurde zunächst mit 2.7 ml (5.48 mmol) einer 2 M Lösung von Ethylamin in Ethanol 3 h lang auf 135°C erhitzt. Nach erneuter Zugabe von 2.7 ml (5.48 mmol) der 2 M Ethylamin-Lösung in Ethanol wurde für weitere 6 h auf 145°C erhitzt. Schließlich wurde 1 ml (1 1 mmol) einer 70%-igen wässrigen Ethylamin-Lösung zugesetzt und nochmals 8 h auf 145°C erhitzt. Es wurden so 99 mg (86% d. Th.) der Titel- Verbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.97 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.31 (dd, 1 H), 6.35 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.56 (br. s, 1H), 3.33-3.24 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.58 (s, 6H), 1.24 (t, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 447 [M+H]+. Beispiel 97
2- {4- [(Z)-2-( 1 - { [6-(Ethylamino)pyridin-3 -yljmethyl} -5-methyl- lH-pyrazol-3 -yl)-2-fluorvinyl] - phenyl} -1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluorpropan-2-ol
Figure imgf000202_0001
Analog zu dem unter Beispiel 79 beschriebenen Verfahren wurden aus 150 mg (0.304 mmol) der Verbindung aus Beispiel 78 und 2.6 ml (30.4 mmol) einer 70%-igen wässrigen Ethylamin-Lösung 44 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit im Mikrowellenofen betrug in diesem Fall 12 h bei 145°C. Das Rohprodukt wurde durch zweimalige präparative HPLC gereinigt (zunächst nach Methode 20, dann nach Methode 38).
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.95 (d, 1H), 7.73-7.64 (m, 4H), 7.32 (dd, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.56 (br. s, 1H), 3.32-3.22 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.24 (t, 3H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.92 min, m/z = 503 [M+H]+. Beispiel 98
2-Chlor-4-[(3- {(Z)-l-fluor-2-[4-(trimethylsilyl)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- pyridin
Figure imgf000202_0002
Zu einer Lösung von 400 mg (1.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 1A und 307 mg (1.89 mmol) 2-Chlor-4-(chlormethyl)pyridin in 13 ml THF wurden 41 mg (0.364 mmol) Kalium-tert. - butylat gegeben. Das Gemisch wurde 4 h unter Rückfluss gerührt. Danach wurden weitere 94 mg (0.342 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA sowie 41 mg (0.364 mmol) Kalium-tert. -butylat hinzugegeben, und das Gemisch wurde erneut für 18 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser hinzugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde zunächst mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 85:15) und anschließend mittels präparativer HPLC (Methode 27) aufgereinigt. Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein kleines Restvolumen an wässriger Phase eingeengt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8 gebracht und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 275 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.35 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 0.27 (s, 9H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.64 min, m/z = 400/402 [M+H]+.
Beispiel 99
4-({3-[( )-2-(4-tert.-Butylphenyl)-l-fluorvinyl]-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl}methyl)-2-chlorpyridin
Figure imgf000203_0001
200 mg (0.774 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A und 257 mg (1.16 mmol) (2-Chlorpyridin-4- yl)methylmethansulfonat [zur Herstellung siehe z.B. US-Patent US 6,759,428-B2, Example 37, Step 1] wurden in 100 ml THF vorgelegt und bei einer Temperatur von 0°C mit 130 mg (1.16 mmol) festem Kalium-tert. -butylat versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt. Dann wurde mit ca. 250 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC in seine Komponenten aufgetrennt (Methode 34). Nach dem Eindampfen der Produktfraktionen stellte sich heraus, dass es sich hierbei um ein Gemisch aus der Titelverbindung und dem regioisomeren Alkylierungsprodukt ("Benzylierung" am anderen Pyrazol- Stickstoffatom) handelte. Die Trennung dieses Regioisomeren-Gemisches erfolgte dann mittels einer zweiten präparativen HPLC (Methode 39). Es wurden so 163 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung sowie 45 mg des regioisomeren Alkylierungsprodukts erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.35 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.41 min, m/z = 384/386 [M+H]+.
Beispiel 100
1- {4-[(3- {(Z)-l-Fluor-2-[4-(trimethylsilyl)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]pyridin^
2- yl}piperazin
Figure imgf000204_0001
Ein Gemisch aus 200 mg (0.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 98 und 861 mg (10.0 mmol) Piperazin unter Argon wurde über Nacht bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das im Rückflusskühler sub linderte Piperazin entfernt, und der Kolbeninhalt wurde mit 30 ml Wasser und 30 ml Ethylacetat versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit jeweils 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 50 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 208 mg (89% d. Th., Reinheit 96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.12 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 6.44-6.30 (m, 3H), 6.28 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.48-3.42 (m, 4H), 2.98-2.92 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 0.27 (m, 9H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.08 min, m/z = 450 [M+H]+.
Beispiel 101
1 - [4-( {3 - [(Z)-2-(4-tert. -Butylphenyl)- 1 -fluorvinyl] -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl} methyl)pyridin-2-yl] - piperazin
Figure imgf000205_0001
Eine Lösung von 153 mg (0.399 mmol) der Verbindung aus Beispiel 99 und 687 mg (7.91 mmol) Piperazin in 6 ml Ethanol wurde in einem geschlossenen Gefäß in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) 2 h lang auf 180°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit ca. 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Methode 14) . Nach Eindampfen der Produktfraktionen wurde das erhaltene Produkt in ca. 10 ml Methanol gelöst und über eine Ionenaustauscher-Säule gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol), um es vom Ameisensäure-Salz (aus der HPLC) in die freie Base zu überführen. Nach Eindampfen und Trocknen im Hochvakuum wurden 142 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.12 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.36 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.47-3.43 (m, 4H), 2.97-2.93 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.03 min, m/z = 434 [M+H]+. Beispiel 102 l-Cyclopropyl-4- {4-[(3- {( )-l-fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]pyridin-2-yl} piperazin
Figure imgf000205_0002
Zu einer Lösung von 126 mg (0.441 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A und 144 mg (0.573 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A in 3.8 ml THF wurden 64 mg (0.573 mmol) Kalium-teri. - butylat gegeben. Das Gemisch wurde zunächst 18 h unter Rückfluss gerührt. Danach wurden weitere 25 mg (0.220 mmol) Kalium-teri. -butylat hinzugegeben und nach einigen Stunden erneut 25 mg (0.220 mmol) Kalium-teri. -butylat sowie weitere 72 mg (0.287 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A. Das Gemisch wurde danach weitere 6 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden 50 ml Ethylacetat und 50 ml verdünnte wässrige Natriumchlorid-Lösung hinzugesetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rück- stand wurde mit Methanol behandelt, und der entstandene Feststoff wurde ab filtriert, zweimal mit jeweils 0.5 ml Methanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 51 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.11 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 6.43-6.26 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 3.49-3.44 (m, 4H), 2.71-2.66 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.66-1.59 (m, 1H), 0.50-0.42 (m, 4H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.01 min, m/z = 502 [M+H]+. Beispiel 103
1 - {4- [(3 - {(Z)-2- [3 -Chlor-4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 -fluorvinyl} -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl)- methyl]pyridin-2-yl}-4-cyclopropylpiperazin
Figure imgf000206_0001
Zu einer Lösung von 141 mg (0.441 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A und 144 mg (0.573 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A in 3.8 ml THF wurden 64 mg (0.573 mmol) Kalium-teri. - butylat gegeben. Das Gemisch wurde 18 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden 30 ml Wasser hinzugegeben, und der entstandene Niederschlag wurde ab filtriert und zwei- mal mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde der Feststoff in Methanol aufgenommen und mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Methode 13). Zwei separate Chargen an Produktfraktionen wurden gesammelt und jeweils mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und bis auf ein kleines Restvolumen an wässriger Phase eingeengt. Nach zweimaliger Extraktion mit jeweils 30 ml Ethylacetat wurden die chargenbezogen vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden aus der ersten Charge 66 mg (27% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten. Die zweite Charge wurde nochmals mittels präparativer HPLC (Methode 40) nachgereinigt und ergab nach Trocknen im Hochvakuum weitere 85 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.12 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.39- 6.26 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 3.50-3.43 (m, 4H), 2.73-2.66 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 0.49-0.43 (m, 4H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.05 min, m/z = 536/538 [M+H]+. Beispiel 104
1 -Cyclopropyl-4- {4-[(3- {(Z)-l -fluor-2-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]vinyl} -5- methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]pyridin-2-yl}piperazin
Figure imgf000207_0001
Zu einer Lösung von 138 mg (0.441 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A und 144 mg (0.573 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A in 3.8 ml THF wurden 64 mg (0.573 mmol) Kalium-tert. - butylat gegeben. Das Gemisch wurde 18 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden 30 ml Wasser hinzugegeben, und der entstandene Niederschlag wurde ab filtriert und zweimal mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde der Feststoff mit Methanol verrührt, ab filtriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 179 mg (73% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.11 (d, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 6.44-6.26 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 3.49-3.43 (m, 4H), 2.71-2.66 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 0.50-0.42 (m, 4H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 2.06 min, m/z = 428 [M+H] Beispiel 105
1 -Cyclopropyl-4-[4-( {3-[(Z)-l -fluor-2- {4-[l -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} vinyl]-5-methyl- lH-pyrazol-l-yl}methyl)pyridin-2-yl]piperazin
Figure imgf000208_0001
Zu einer Lösung von 138 mg (0.441 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A und 144 mg (0.573 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A in 5 ml THF wurden 84 mg (0.754 mmol) Kalium-teri. - butylat gegeben. Das Gemisch wurde 18 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden 50 ml Wasser und 50 ml verdünnte wässrige Natriumchlorid-Lösung hinzugegeben, und nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase zweimal mit jeweils 50 ml Ethylacetat extra- hiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit warmem Methanol verrührt, abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 187 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.11 (d, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.34-6.26 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 3.48-3.44 (m, 4H), 2.71-2.66 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.37-1.32 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 2H), 0.49-0.43 (m, 4H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.10 min, m/z = 526 [M+H]+.
Beispiel 106 l-Cyclopropyl-4- {4-[(3- {( )-l-fluor-2-[4-(trimethylsilyl)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)- methyl]pyridin-2-yl} piperazin
Figure imgf000208_0002
Eine Lösung von 183 mg (0.407 mmol) der Verbindung aus Beispiel 100 und 233 μΐ (4.06 mmol) Essigsäure in 4 ml Methanol unter Argon wurde mit 3Ä-Molekularsieb und 490 μΐ (2.44 mmol) [(1- Ethoxy-l-cyclopropyl)oxy]trimethylsilan versetzt. Nach 10 min Rühren bei RT wurde das Gemisch mit 77 mg (1.22 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt und 2 h zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Molekularsieb ab filtriert und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde in 14.5 ml eines Wasser/Acetonitril/DMSO- Gemisches verrührt und dann ab filtriert. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 51 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung als eine erste Charge gewonnen. Das erhaltene Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Methode 27). Die vereinigten Produkt- fraktionen wurden bis auf ein kleines Restvolumen an wässriger Phase eingeengt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8 eingestellt. Nach dreimaliger Extraktion mit Ethylacetat wurden die vereinigten Ethylacetat-Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden so weitere 101 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung als eine zweite Charge erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.11 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 6.44-6.26 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 3.49-3.44 (m, 4H), 2.72-2.66 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.67-1.55 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 4H), 0.27 (s, 9H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.30 min, m/z = 490 [M+H]+. Beispiel 107 l-Cyclopropyl-4- {4-[(3- {(Z)-l-fluor-2-[4-(pentafluor-λ6-sulfanyl)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH- pyrazol- 1 -yl)methyl]pyridin-2-yl} piperazin
Figure imgf000209_0001
Analog zu dem in Beispiel 105 beschriebenen Verfahren wurden aus 145 mg (0.441 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A und 144 mg (0.573 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A 128 mg (53%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 8.12 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 6.48-6.26 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 3.49-3.44 (m, 4H), 2.71-2.66 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.66-1.59 (m, 1H), 0.51-0.41 (m, 4H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 543 [M+H]+. Beispiel 108
2- {4- [(Z)-2-( 1 - { [2-(4-Cyclopropylpiperazin- 1 -yl)pyridin-4-yl]methyl} -5-methyl- lH-pyrazol-3 -yl)-2- fluorvinyl]phenyl} -1 , 1 , 1 ,3,3,3-hexafluorpropan-2-ol
Figure imgf000210_0001
Zu einer Lösung von 120 mg (0.326 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A und 107 mg (0.424 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A in 2.8 ml THF wurden 48 mg (0.424 mmol) Kalium-tert. - butylat gegeben. Das Gemisch wurde zunächst 18 h unter Rückfluss gerührt. Anschließend wurden weitere 48 mg (0.424 mmol) Kalium-tert. -butylat hinzugefügt, und das Gemisch wurde erneut für 8 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden 30 ml Wasser hinzugegeben, und der entstandene Niederschlag wurde ab filtriert und zweimal mit jeweils 2 ml Wasser gewaschen. Es wurden 93 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung als eine erste Charge gewonnen. Aus dem erhaltenen Filtrat, welches mit den Waschlösungen vereinigt worden war, wurde ein Feststoff abfiltriert, welcher wiederum zweimal mit jeweils 2 ml Wasser gewaschen wurde. Anschließend wurde dieser Feststoff aus 3 ml Methanol umkristallisiert und zweimal mit jeweils 0.5 ml Methanol gewaschen. Es wurden so 56 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung als eine zweite Charge erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.11 (d, 1H), 7.73-7.66 (m, 4H), 6.47-6.25 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.48 (s, 1H), 3.51-3.43 (m, 4H), 2.72-2.67 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.66-1.60 (m, 1H), 0.49- 0.42 (m, 4H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.95 min, m/z = 584 [M+H]+. Beispiel 109
N- {4- [(Z)-2-( 1 - { [2-(4-Cyclopropylpiperazin- 1 -yl)pyridin-4-yl]methyl} -5-methyl- lH-pyrazol-3 -yl)- 2-fluorvinyl]benzyl}-N-isopropylpropan-2-amin
Figure imgf000211_0001
Zu einer Lösung von 200 mg (0.634 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A und 208 mg (0.824 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A in 6 ml THF wurden bei 0°C 92 mg (0.824 mmol) Kalium- tert. -butylat gegeben. Das Gemisch wurde zunächst 1 h bei RT und dann 18 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und einmal mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 37). Die vereinigten Produktfraktionen wurden bis auf ein kleines Restvolumen an wässriger Phase eingeengt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach zweimaliger Extraktion mit Ethylacetat wurden die vereinigten Ethylacetat-Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Pentan verrührt, ab filtriert und mit Pentan gewaschen. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 277 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.11 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.42-6.26 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.49-3.43 (m, 4H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.71-2.66 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.02 (d, 12H), 0.50-0.41 (m, 4H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.66 min, m/z = 531 [M+H]+.
Beispiel 110
1 - [4-( {3 - [(Z)-2-(4-tert. -Butylphenyl)- 1 -fluorvinyl] -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl} methyl)pyridin-2-yl] - 4-(2,2,2-trifluorethyl)piperazin
Figure imgf000212_0001
Bei einer Temperatur von 0°C wurde eine Lösung von 45 μΐ (0.616 mmol) 2,2,2-Trifluorethanol und 107 μΐ (0.770 mmol) Triethylamin in 5 ml Dichlormethan mit 104 μΐ (0.616 mmol) Trifluormethan- sulfonsäureanhydrid versetzt. Nach 2 h Rühren bei 0°C wurden 133 mg (0.308 mmol) der Verbindung aus Beispiel 101, gelöst in 1 ml Dichlormethan, hinzugefügt. Das Kältebad wurde entfernt, und das Rühren wurde für 40 h bei RT fortgesetzt. Dann wurde mit ca. 20 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das erhal- tene Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 14). Nach Eindampfen der Produktfraktionen wurde das erhaltene Produkt in ca. 5 ml Methanol gelöst und über eine Ionenaustauscher-Säule gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol), um es vom Ameisensäure-Salz (aus der HPLC) in die freie Base zu überführen. Nach Eindampfen und Trocknen im Hochvakuum wurden 122 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.12 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 6.35 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.52 (dd, 4H), 3.00 (quart, 2H), 2.75 (dd, 4H), 2.21 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.40 min, m/z = 516 [M+H]+. Beispiel 111 3- {( )-2-Fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-l-(4-methylbenzyl)-lH-pyrazol
Figure imgf000212_0002
Zu einer Lösung von 32 mg (0.078 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A und 14 μΐ (0.101 mmol) Triethylamin in 0.5 ml Dichlormethan wurden bei 0°C 7.3 μΐ (0.094 mmol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Das Gemisch wurde zunächst einige Minuten bei 0°C und dann 18 h bei RT gerührt. Anschließend wurden weitere 140 μΐ (1.01 mmol) Triethylamin und 73 μΐ (0.940 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzugefügt, und das Gemisch wurde erneut für 2 h bei RT gerührt. Dann wurden zweimal nacheinander jeweils 100 μΐ l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) hinzugegeben, und das Gemisch wurde drei Tage lang bei RT gerührt. Es wurden weitere 500 μΐ 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) zugesetzt, und das Gemisch wurde nochmals vier Tage bei RT gerührt. Danach wurde das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand mit- tels präparativer HPLC aufgereinigt (Methode 16). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der verbliebene Feststoff mit Wasser verrührt, und das Gemisch wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden so 8 mg (26% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.63 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 6.52 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.46 min, m/z = 391 [M+H]+.
Beispiel 112 l-(3-Brombenzyl)-3- {( )-2-fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol
Figure imgf000213_0001
Analog zu dem unter Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurden aus 120 mg (0.419 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A und 126 mg (0.503 mmol) l-Brom-3-(brommethyl)benzol 65 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Auf die Vorreinigung des Rohprodukts über Kieselgel- Chromatographie wurde hier verzichtet; die Reinigung erfolgte mittels präparativer HPLC nach
Methode 41. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 7.64 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.26 (s, 1 H, überdeckt vom CHC13-Signal), 7.24 (d, 2H, teilweise überdeckt vom CHC13-Signal), 7.19 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.46 min, m/z = 455/457 [M+H]+. Beispiel 113 l- {3-[(3- {( )-2-Fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- phenyl} azetidin-3 -ol
Figure imgf000214_0001
Ein Gemisch aus 60 mg (0.132 mmol) der Verbindung aus Beispiel 112, 66 mg (0.198 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A, 8 mg (0.009 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 13 mg (0.026 mmol) 2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl (X-Phos) und 25 mg (0.264 mmol) Natrium-fert. -butylat in 1.3 ml Toluol wurde unter Argon in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) 1.5 h lang auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden ca. 50 ml Dichlormethan zugesetzt, und es wurde nacheinander mit je ca. 50 ml Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 9:1). Nach Einengen der Produktfraktion wurden 140 mg der tert.- Butyldiphenylsilyl-geschützten Zwischenstufe erhalten. Diese Zwischenverbindung wurde in 5 ml THF gelöst und bei 0°C mit 132 μΐ (0.132 mmol) einer 1 M Lösung von Tetra-n-butyl- ammoniumfluorid in THF versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 10 min bei RT gerührt worden war, wurde es mit etwas Methanol verdünnt und dann komplett mittels präparativer HPLC (Methode 14) in seine Komponenten aufgetrennt. Nach Einengen der Produktfraktion wurde der erhaltene Feststoff mit ca. 5 ml Pentan verrührt, abgesaugt und anschließend im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 37 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.63 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.14 (t, 1H), 6.52 (d, 1H, J = 40 Hz), 6.52 (d, 1H, J = 4 Hz), 6.46 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.76-4.69 (m, 1H), 4.13 (t, 2H), 3.63 (dd, 2H), 2.32 (d, 1H), 2.23 (s, 3H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 448 [M+H]
Beispiel 114
{3-[(3- {( )-2-Fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- phenyl} (Pyrrolidin- 1 -yl)methanon
Figure imgf000215_0001
Eine Lösung von 70 mg (0.245 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A und 83 mg (0.293 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A in 3 ml wasserfreiem Dioxan wurde bei einer Temperatur von 0°C mit 33 mg (0.293 mmol) festem Kalium-tert. -butylat versetzt. Nach Entfernen des Eis/Wasser-Bades wurde das Reaktionsgemisch 30 min bei RT gerührt. Dann wurde mit ca. 30 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Methode 14). Es wurden 55 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und dem regioisomeren Alkylierungsprodukt (Benzylierung am anderen Pyrazol- Stickstoffatom) erhalten. Die Trennung dieses Regioisomeren-Gemisches erfolgte dann durch nochmalige präparative HPLC (Methode 42). Es wurden so 17 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung sowie 19 mg des regioisomeren Benzylierungsprodukts erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.64 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.26 (s, 1H, überdeckt vom CHCL-Signal), 7.24 (d, 2H, teilweise überdeckt vom CHCL-Signal), 7.12 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.35 (t, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.94 (quint, 2H), 1.85 (quint, 2H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 474 [M+H]+, 947 [2M+H]+.
Beispiel 115
Methyl-3-[(3- {( )-2-fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- benzoat
Figure imgf000216_0001
Eine Lösung von 200 mg (0.699 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A und 240 mg (1.05 mmol) Methyl-3-(brommethyl)benzoat in 8.7 ml wasserfreiem Dioxan wurde bei einer Temperatur von 0°C mit 118 mg (1.05 mmol) festem Kalium-tert. -butylat versetzt. Nach Entfernen des Eis/Wasser-Bades wurde das Reaktionsgemisch 18 h bei RT gerührt. Dann wurde mit 100 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 46). Es wurden 89 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Daneben wurden 95 mg (31% d. Th.) einer zweiten Fraktion gewonnen, die aus dem regioisomeren Alkylierungsprodukt bestand (Benzylierung am anderen Pyrazol- Stickstoffatom).
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.96 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.25 (d, 1H und d, 2H; beide teilweise überdeckt vom CHCL-Signal), 6.55 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). LC/MS (Methode 8, ESIpos): Rt = 1.39 min, m/z = 435 [M+H]+.
Beispiel 116
2-Chlor-5-[(3- {( )-2-fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- Pyridin
Figure imgf000216_0002
175 mg (0.611 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A und 203 mg (0.917 mmol) (6-Chlorpyridin- 3-yl)methylmethansulfonat [Lit: K. C. Iee et al, J. Org. Chem. 1999, 64 (23), 8576-8581] wurden in 7.3 ml 1,4-Dioxan vorgelegt und bei einer Temperatur von 0°C mit 103 mg (0.917 mmol) festem Kalium-tert. -butylat versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt. Danach wurde mit ca. 100 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC in seine Komponenten aufgetrennt (Methode 44). Nach dem Einengen der Produktfraktionen wurden 80 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.26 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.40 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.25 (d, 2H, teilweise überdeckt vom CHCL-Signal), 6.54 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 5.27 (s, 2H), 2.27 (s, 3H). LC/MS (Methode 8, ESIpos): Rt = 1.35 min, m/z = 412/414 [M+H]+. Beispiel 117
5-[(3- {( )-2-Fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]-N- methylpyridin-2-amin
Figure imgf000217_0001
Ein Gemisch von 77 mg (0.187 mmol) der Verbindung aus Beispiel 116 und 2.3 ml (18.5 mmol) einer 8 M Lösung von Methylamin in Ethanol wurde in einem Mikrowellenofen (Biotage Initiator mit dynamischer Steuerung der Einstrahlleistung) 7 h lang auf 145°C erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurden die flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer weitestgehend entfernt, und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 45) aufgereinigt. Nach Eindampfen der Pro- duktfraktionen wurde erneut in ca. 5 ml Methanol gelöst und die Lösung über eine Ionenaustauscher- Säule gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol), um das Produkt vom Ameisensäure-Salz (aus der HPLC) in die freie Base zu überführen. Nach Einengen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 45 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.98 (d, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.63 (breit, 1H), 2.90 (s, breit, 3H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.93 min, m/z = 407 [M+H] Beispiel 118
2-Chlor-4-[(3- {( )-2-fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- Pyridin
Figure imgf000218_0001
Analog zu dem unter Beispiel 99 beschriebenen Verfahren wurden aus 120 mg (0.419 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A und 112 mg (0.503 mmol) (2-Chlorpyridin-4-yl)methylmethansulfonat [zur Herstellung siehe z.B. US-Patent US 6,759,428-B2, Example 37, Step 1 ] nach der ersten HPLC-Reinigung des Rohprodukts (Methode 14) 115 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und dem regioisomeren Alkylierungsprodukt ("Benzylierung" am anderen Pyrazol- Stickstoffatom) erhalten. Die Trennung dieses Regioisomeren-Gemisches erfolgte dann durch nochmalige präparative HPLC (Methode 43). Es wurden so 45 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung sowie 18 mg des regioisomeren Alkylierungsprodukts erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.34 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.25 (d, 2H, teilweise überdeckt vom CHC13-Signal), 7.00 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.32 min, m/z = 412/414 [M+H]+. Beispiel 119 l- {4-[(3- {( )-2-Fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- pyridin-2-yl} piperazin
Figure imgf000218_0002
Analog zu dem unter Beispiel 101 beschriebenen Verfahren wurden aus 45 mg (0.109 mmol) der Verbindung aus Beispiel 118 und 188 mg (2.19 mmol) Piperazin 52 mg (50% d. Th.) der Titelver- bindung erhalten. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 1.75 h, und vor der wässrigen Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer weitestgehend entfernt.
'H-NMR (400 MHz, CDCb, δ/ppm): 8.1 1 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.24 (d, 2H, teilweise überdeckt vom CHC13-Signal), 6.55 (s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.46 (dd, 4H), 2.96 (dd, 4H), 2.24 (s, 3H).
LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 0.86 min, m/z = 462 [M+H]+.
Beispiel 120 l-Cyclopropyl-4- {4-[(3- {( )-2-fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]pyridin-2-yl} piperazin
Figure imgf000219_0001
Eine Lösung von 51 mg (0.111 mmol) der Verbindung aus Beispiel 119 und 63 μΐ (1.11 mmol) Essigsäure in 2 ml Methanol wurde unter Argon mit 21 mg 3Ä-Molekularsieb und 116 mg (0.663 mmol) [(l-Ethoxy-l-cyclopropyl)oxy]trimethylsilan versetzt. Nach 10 min Rühren bei RT wurde das Gemisch mit 21 mg (0.332 mmol) Natriumcyanoborhydrid versetzt und 2 h zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Molekularsieb ab filtriert, es wurde mit Methanol gewaschen und das Filtrat eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in ca. 50 ml Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit je ca. 50 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung (zweimal) und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (einmal) gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Anschließend wurde das Rohprodukt zunächst mittels MPLC (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 20:1) vorgereinigt und das Produkt dann mittels HPLC (Methode 14) isoliert. Nach Eindampfen der Produktfraktionen wurde erneut in ca. 5 ml Methanol gelöst und die Lösung über eine Ionenaustauscher- Säule gegeben (Polymerlabs, Stratospheres SPE, PL-HCO3 MP SPE, Kapazität 0.9 mmol), um das Produkt vom Ameisensäure-Salz (aus der HPLC) in die freie Base zu überführen. Nach Einengen und Trocknen im Hochvakuum wurden 16 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 8.1 1 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.24 (d, 2H, teilweise überdeckt vom CHC13-Signal), 6.55 (s, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.47 (dd, 4H), 2.69 (dd, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.67-1.60 (m, 1H), 0.49-0.45 (m, 4H).
LC/MS (Methode 8, ESIpos): Rt = 0.99 min, m/z = 502 [M+H]+. Beispiel 121
2- {3-[(3- {( )-2-Fluor-2-[4-(trifluormethoxy)phenyl]vinyl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- phenyl} propan-2-ol
Figure imgf000220_0001
Analog zu dem unter Beispiel 53 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.184 mmol) der Verbindung aus Beispiel 115 und 405 μΐ (0.405 mmol) einer 1 M Lösung von Methylmagnesium- bromid in THF 48 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit bei RT betrug hier ca. 18 h. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgte durch präparative HPLC nach Methode 45, und das so gewonnene Produkt wurde abschließend noch einmal mit Pentan verrührt.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.63 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.92 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.81 (s, breit, 1H), 1.55 (s, 6H).
LC/MS (Methode 8, ESIpos): Rt = 1.33 min, m/z = 435 [M+H]
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in vitro- und in vz o-Untersuchungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, nachgewiesen werden. Die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Substanzen kann beispielhaft illustriert werden durch in vitro- (Tumor-)Zellversuche und in vz'vo-Tumormodelle, wie sie weiter unten aufgeführt sind. Der Zusammenhang zwischen einer Hemmung der HIF-Transkriptionsaktivität und der Hemmung von Tumorwachstum ist durch zahlreiche in der Literatur beschriebene Untersuchungen belegt (vgl. z.B. Warburg, 1956; Semenza, 2007).
B-l . HIF-Luciferase-Assay: HCT 116-Zellen wurden mit einem Plasmid stabil transfiziert, das einen Luciferase-Reporter unter der Kontrolle einer HIF-responsiven Sequenz enthielt. Diese Zellen wurden in Mikrotiterplatten ausgesät [20.000 Zellen/Kavität in RPMI 1640-Medium mit 10% fötalem Kälberserum (FKS) und 100 μg/ml Hygromycin]. Es wurde über Nacht unter Standardbedingungen inkubiert (5% CO2, 21% O2, 37°C, befeuchtet). Am anderen Morgen wurden die Zellen mit unterschiedlichen Konzentrationen der Testsubstanzen (0-10 μιηοΙ/L) in einer Hypoxiekammer (1%> O2) inkubiert. Nach 24 h wurde Bright Glo-Reagenz (Fa. Promega, Wisconsin, USA) entsprechend den Vorschriften des Herstellers zugefügt, und nach 5 min wurde die Lumineszenz gemessen. Zellen, die unter Normoxie inkubiert wurden, dienten als Hintergrundkontrollen.
In der folgenden Tabelle sind für repräsentative Ausführungsbeispiele die IC50- Werte aus diesem Assay aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus bis zu vier Einzelbestimmungen):
Beispiel Nr. IC50 [nmol/L] Beispiel Nr. IC50 [nmol/L]
2 30 14 0.2
4 2 15 2
7 40 16 0.5
9 0.4 17 1
10 0.4 18 20
11 0.2 23 1
12 0.3 25 6
13 0.5 26 1.5 Beispiel Nr. IC50 [nmol/L] Beispiel Nr. IC50 [nmol/L]
27 4 54 3
28 5 55 4
29 5 56 2
30 6 57 1
31 3 58 2
32 4 59 2
33 4 61 4
34 5 62 2.5
35 5 63 3
36 4 64 2
37 3 79 1
38 4 80 2.8
39 2 81 3
40 2 82 1
41 3 83 0.4
42 4 84 2
43 2 85 4
44 0.5 86 0.3
46 0.7 87 0.7
48 2 88 2
49 0.8 89 2
50 1 90 2
51 1 91 0.3
52 1 92 5
53 4 93 5 Beispiel Nr. IC50 [nmol/L] Beispiel Nr. IC50 [nmol/L]
94 1 109 1.5
95 0.6 110 1
96 1 111 40
97 20 113 4
102 0.5 114 40
103 2.5 117 30
104 0.4 120 20
105 0.5 121 40
106 0.5
107 0.3
108 3
B-2. Suppression von HIF-Target-Genen in vitro:
Humane Bronchialkarzinom-Zellen (Zelllinien H460 oder A549) wurden unter normoxischen Bedingungen sowie unter 1% Sauerstoffpartialdruck (siehe HIF-Luciferase-Assay) für 16 h mit variablen Konzentrationen der Testsubstanzen inkubiert (1 tiM bis 10 μΜ). Aus den Zellen wurde die Gesamt- RNA isoliert, in cDNA umgeschrieben und in der Echtzeit-PCR die mRNA-Expression von HIF- Target-Genen analysiert. Bereits unter normoxischen Bedingungen, vor allem aber unter hypoxi- schen Bedingungen erniedrigen aktive Testsubstanzen die mRNA-Expression der HIF-Target-Gene verglichen mit unbehandelten Zellen. B-3. Humane Xenograft-Tumormodelle:
Humane Tumor-Xenograftmodelle in immundefizienten Mäusen wurden zur Substanzbewertung herangezogen. Dazu wurden Tumorzellen in vitro kultiviert und subkutan implantiert, oder es wurden Tumor-Xenotransplantatstückchen subkutan weitertransplantiert. Die Behandlung der Tiere erfolgte durch orale, subkutane oder intraperitoneale Therapie nach der Etablierung des Tumors. Die Wirksamkeit von Testsubstanzen wurde in Monotherapie und in Kombinationstherapie mit anderen pharmakologischen Wirksubstanzen analysiert. Außerdem wurde die tumorinhibitorische Potenz von Testsubstanzen an Tumoren fortgeschrittener Größe (ca. 100 mm2) charakterisiert. Der Gesundheitszustand der Tiere wurde täglich überprüft, und die Behandlungen erfolgten entsprechend den Tierschutzbestimmungen. Die Tumorfläche wurde mit Schublehren gemessen (Länge L, Breite B = kleinere Ausdehnung). Das Tumorvolumen wurde nach der Formel (L x B2)/2 berechnet. Die Hemmung des Tumorwachstums wurde am Ende des Versuches als T/C-Verhältnis der Tumorflächen bzw. Tumorgewichte und als TGI-Wert (tumor growth Inhibition, berechnet nach der Formel [1-(T/C)] x 100) bestimmt (T = Tumorgröße der behandelten Gruppe; C = Tumorgröße der unbehandelten Kontrollgruppe).
Der Einfluss von Testsubstanzen auf die Tumor-Gefäßarchitektur und den Blutfluss innerhalb des Tumors wurde mit Hilfe von Mikro-Computertomographie- und Mikro-Ultraschall-Untersuchungen anhand von behandelten und unbehandelten tumortragenden Mäusen identifiziert.
B-4. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und peroraler Gabe:
Die zu untersuchende Substanz wurde Tieren (z.B. Mäusen oder Ratten) intravenös als Lösung appliziert (z.B. in entsprechendem Plasma mit geringem DMSO-Zusatz oder in einem PEG/ Ethanol/Wasser-Gemisch), die perorale Applikation erfolgte als Lösung (z.B. in Solutol/Ethanol/ Wasser- oder PEG/Ethanol/Wasser-Gemischen) oder als Suspension (z.B. in Tylose) jeweils über eine Schlundsonde. Nach Substanzgabe wurde den Tieren zu festgelegten Zeitpunkten Blut entnommen. Dieses wurde heparinisiert, anschließend wurde daraus durch Zentrifugation Plasma gewonnen. Die Substanz wurde im Plasma über LC-MS/MS analytisch quantifiziert. Aus den so ermittelten Plasmakonzentration-Zeit- Verläufen wurden unter Verwendung eines internen Standards und mit Hilfe eines validierten Rechenprogramms die pharmakokinetischen Kenngrößen berechnet, wie AUC (Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve), Cmax (maximale Plasmakonzentration), ti 2 (Halbwertszeit), Vss (Verteilungsvolumen) und CL (Clearance) sowie die absolute und die relative Bioverfügbarkeit F bzw. Frei (i.v./p.o. -Vergleich bzw. Vergleich von Suspension zu Lösung nach p.o.-Gabe).
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v. -Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.
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Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000230_0001
in welcher einer der beiden Reste R1A und R1B für Fluor und der andere für Wasserstoff steht,
Ar mit dem Substituenten R2 für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring der Formel
Figure imgf000230_0002
steht, worin * die Verknüpfungsposition mit der angrenzenden CFh-Gruppe bezeichnet, für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, (Ci-C6)-Alkoxy, (C3-C6)- Cycloalkoxy, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, -NR5R6 und -C(=0)- NR5R6 steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor sowie bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (C1-C4)- Alkoxy, (Ci-C4)-Alkylcarbonyloxy und (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, (Ci-C4)-Alkoxy und (Ci-C4)-Alkylcarbonyloxy substituiert sein können, und worin
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cyclo- alkyl bedeuten oder
R5 und R6 miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O, S oder S(0)2 enthalten kann und der bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus
Reihe Fluor, Cyano, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Oxo, (Ci-C i)-Alkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl substituiert sein kann, wobei (Ci-C i)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, R3 für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Pentafluorthio,
Tri-(Ci-C4)-alkylsilyl, (Ci-C6)-Alkyl, -NR7R8, -OR8, -SR8, -S(0)2-R8, ( C3-C6)- Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Amino, -NR7R8, Hydroxy, -OR8, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann und die genannten Cycloalkyl- und Heterocyclyl-Gruppen ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, (Ci-C4)- Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können, und worin
R7 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeutet und
R8 (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet, wobei (Ci-C6)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, -NR9R10 und -C(=0)-NR9R10 sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, worin
R9 und R10 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl darstel- len oder miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperi- din- oder Morpholin-Ring bilden, und
A für N oder C-R4 steht, worin R4 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl oder Methoxy bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher einer der beiden Reste R1A und R1B für Fluor und der andere für Wasserstoff steht, mit dem Substituenten R für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring der Formel
Figure imgf000232_0001
steht, worin * die Verknüpfungsposition mit der angrenzenden CFh-Gruppe bezeichnet, für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Chlor, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, -NR5R6 und -C(=0)-NR5R6 steht, wobei (Ci-C i)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Acetoxy, Cyclopropyl und Cyclobutyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und
(C3-C6)-Cycloalkyl sowie Cyclopropyl und Cyclobutyl ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Methoxy und Acetoxy substituiert sein können, und worin
R5 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
R6 Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeutet, oder
R5 und R6 miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N, O oder S enthalten kann und der mit einem Rest ausgewählt aus Reihe Cyano, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, (Ci- C4)-Alkyl, Cyclopropyl und Cyclobutyl substituiert sein kann, wobei (Ci-C i)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Pentafluorthio, Trimethylsilyl, (Ci-C6)-Alkyl, -OR8, -SR8, (C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy oder -OR8 sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann und
(C3-C6)-Cycloalkyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclyl ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und worin
R8 (Ci-C i)-Alkyl bedeutet, das mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Methoxy und Ethoxy sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, und
A für N oder C-R4 steht, worin
R4 Wasserstoff, Fluor oder Chlor bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher einer der beiden Reste R1A und R1B für Fluor und der andere für Wasserstoff steht,
Ar mit dem Substituenten R2 für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring der Formel
Figure imgf000234_0001
steht, worin * die Verknüpfungsposition mit der angrenzenden CH2-Gruppe bezeichnet, für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (Ci-C i)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, -NR5R6 und -C(=0)-NR5R6 steht, wobei (Ci-C i)-Alkyl seinerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Acetoxy, Cyclopropyl und Cyclobutyl sowie bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann und die genannten Cyclopropyl- und Cyclobutyl-Gruppen ihrerseits mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Hydroxy, Hydroxymethyl und Acetoxy substituiert sein können, und worin R5 Wasserstoff bedeutet,
(Ci-C4)-Alkyl bedeutet, oder
R5 und R6 miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatom aus der Reihe N oder O enthalten kann und der mit einem Rest ausgewählt aus Reihe Cyano, Hydroxy, (Ci-C i)-Alkyl und Cyclopropyl substituiert sein kann, wobei (Ci-C4)-Alkyl seinerseits bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein kann, für einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Trifluormethoxy, Trifluormethyl- sulfanyl, Pentafluorthio, Trimethylsilyl, (Ci-C4)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Oxetan-3-yl und Tetrahydro-2H-pyran-4-yl steht, wobei (Ci-C i)-Alkyl seinerseits mit Hydroxy sowie bis zu sechsfach mit Fluor substituiert sein kann und
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Oxetanyl sowie Tetrahydropyranyl ihrerseits mit Fluor oder Trifluormethyl substituiert sein können,
A für C-R4 steht, worin
R4 Wasserstoff oder Fluor bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, in welcher R1A für Fluor steht, R1B für Wasserstoff steht,
Ar mit dem Substituenten R2 für einen Phenyl- oder Pyridyl-Ring der Formel
Figure imgf000236_0001
steht, worin * die Verknüpfungsposition mit der angrenzenden CFh-Gruppe bezeichnet, für die Gruppe -NR5R6 steht, worin R5 Wasserstoff bedeutet,
Methyl oder Ethyl bedeutet, oder
R5 und R6 miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen substituierten Heterocyclus der Formel
Figure imgf000236_0002
bilden, worin ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Ar bezeichnet, oder
R für eine substituierte Isopropyl-, Isobutyl- oder Cyclopropyl-Gruppe der Formel
Figure imgf000236_0003
steht, worin ** die Verknüpfungsstelle mit dem Ring Ar bezeichnet,
R für Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Pentafluorthio, Tri- methylsilyl, tert. -Butyl oder eine Gruppe der Formel
Figure imgf000237_0001
steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Ring bezeichnet, und
A für C-R steht, worin
R4 Wasserstoff oder Fluor bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
[A-l] ein fluoriertes Pyrazolylmethyl-benzothiazolylsulfon der Formel (II)
Figure imgf000237_0002
in welcher Ar und R die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Aldehyd der Formel (III)
Figure imgf000237_0003
in welcher A und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000238_0001
in welcher A, Ar, R und R die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[A-2] zunächst ein fluoriertes Pyrazolylmethyl-benzothiazolylsulfon der Formel (IV)
Figure imgf000238_0002
in welcher
PG für eine geeignete Schutzgruppe wie beispielsweise Tetrahydro-2H-pyran-2- yl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Aldehyd der Formel (III)
Figure imgf000238_0003
in welcher A und R die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000239_0001
umsetzt, die Schutzgruppe PG anschließend nach üblichen Methoden abspaltet und das resultierende Pyrazol-Derivat der Formel (VI)
Figure imgf000239_0002
in welcher A und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000239_0003
in welcher Ar und R die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und
X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht, zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000240_0001
in welcher A, Ar, R und R die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, alkyliert, oder
[B-l] ein fluoriertes Arylmethyl-benzothiazolylsulfon der Formel (VIII)
Figure imgf000240_0002
in welcher A und R die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Pyrazolcarb- aldehyd der Formel (IX)
Figure imgf000240_0003
in welcher Ar und R die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, zu einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000241_0001
in welcher A, Ar, R und R die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[B-2] ein fluoriertes Arylmethyl-benzothiazolylsulfon der Formel (VIII)
Figure imgf000241_0002
in welcher A und R die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base zunächst mit geschützten Pyrazolcarbaldehyd der Formel (X)
Figure imgf000241_0003
in welcher
PG für eine geeignete Schutzgruppe wie beispielsweise Tetrahydro-2H-pyran-2- yl steht, zu einer Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000242_0001
in welcher A, PG und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, die Schutzgruppe PG anschließend nach üblichen Methoden abspaltet und das resultierende Pyrazol-Derivat der Formel (XII)
Figure imgf000242_0002
in welcher A und R die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, dann in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000242_0003
in welcher Ar und R die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben und für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht, erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000243_0001
in welcher A, Ar, R und R die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben, alkyliert, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I-A) beziehungsweise (I-B) gegebenenfalls in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
6. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Behandlung und/oder Prä- vention von Krankheiten.
7. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs- oder Tumorerkrankungen.
8. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankun- gen, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Arrhythmie, Schlaganfall, pulmonaler Hypertonie, fibro- tischen Erkrankungen von Niere und Lunge, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, rheumatischer Arthritis und der Chugwash-Polyzythämie.
9. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs- oder Tumor- erkrankungen.
10. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von ischämischen Herz-Kreislauf- Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Arrhythmie, Schlaganfall, pulmonaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen von Niere und Lunge, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, rheumatischer Arthritis und der Chugwash-Polyzythämie.
11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
12. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen.
13. Arzneimittel nach Anspruch 11 oder 12 zur Behandlung und/oder Prävention von Krebsoder Tumorerkrankungen.
14. Arzneimittel nach Anspruch 11 oder 12 zur Behandlung und/oder Prävention von ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Arrhythmie, Schlag- anfall, pulmonaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen von Niere und Lunge, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, rheumatischer Arthritis und der Chugwash- Polyzythämie.
15. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs- oder Tumorerkrankungen in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Ver- bindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 11 bis 13 definiert.
16. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Arrhythmie, Schlaganfall, pulmonaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen von Niere und Lunge, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, rheumatischer Arthritis und der Chugwash-Polyzythämie in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 11, 12 und 14 definiert.
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