CN116183772B - 一种原料药中致突变杂质检测方法 - Google Patents

一种原料药中致突变杂质检测方法 Download PDF

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Abstract

本申请涉及医药检测技术领域，具体公开了一种原料药中致突变杂质检测方法；所述方法包括以下步骤：1）供试品溶液的制备：称取氟康唑样品约100mg，精密称定，置于15ml离心管中，加1mol/L硫酸溶液1ml，涡旋振荡使完全溶解，再加入2ml环己烷，涡旋振荡1min；静置至完全分层，取上清液，待气相色谱‑质谱检测；2）对照品溶液的配制：分别精密量取2‑氯‑1‑(2,4‑二氟苯基)乙酮储备液适量于不同5ml容量瓶中，用甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，即得一系列不同浓度标准曲线储备液溶液；3）测定和结果计算：采用气相色谱‑质谱联用色谱法进行测定，对测定结果进行浓度计算，测得杂质含量；本申请的检测方法具有提高检测灵敏度的优点。

Description

一种原料药中致突变杂质检测方法
技术领域
本申请涉及医药检测技术领域，更具体地说，它涉及一种原料药中致突变杂质检测方法。
背景技术
原料药的合成涉及反应物、试剂、溶剂、催化剂和其他加工助剂的使用。因化学反应和终产物降解，原料药及制剂中会存在一些杂质。已确定有些结构基团具有较高致突变性和致癌性，如N-亚硝基化合物，即使摄入量很低，理论上仍具有高风险。
氟康唑是治疗真菌感染的一种药物，为广谱抗真菌药，对人和动物的真菌感染均有治疗作用，目前市场上有片剂、胶囊、粉针剂和注射液几种剂型。其中，2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮为一种药物中间体，带有警示结构，为了确定原料药中是否具有2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮这一杂质，需要对其进行检测。目前，采用高效液相色谱分析法(HPLC)对其进行了研究，同时提供3批原料的检测结果，结果均未检出。
考虑到目前针对低残留量的2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮尚无可靠稳定的检测方法，为保证用药安全性，本申请对该杂质采用灵敏度更高较高的气象色谱-质谱检测手段进一步研究。
发明内容
为了提高原料药中致突变杂质中2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮的检测灵敏度，本申请提供一种原料药中致突变杂质检测方法。
本申请提供的一种原料药中致突变杂质检测方法，采用如下的技术方案：
一种原料药中致突变杂质检测方法，所述方法包括以下步骤：
1)原料制备：称取氟康唑样品约100mg，精密称定，置于15ml离心管中，加1mol/L硫酸溶液1ml，涡旋振荡使完全溶解，再加入2ml环己烷，涡旋振荡1min；静置至完全分层，取上清液，待气相色谱-质谱检测；
2)标准工作溶液的配制：分别精密量取2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮储备液适量于不同5ml容量瓶中，用甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，即得一系列不同浓度标准曲线储备液溶液；
3)测定和结果计算：采用气相色谱-质谱联用色谱法进行测定，对测定结果进行浓度计算，测得杂质含量。
通过采用上述技术方案，本申请的原料药中致突变杂质检测方法，是针对原料药中是否具有2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮这一杂质对其进行检测，本申请对该杂质采用气象色谱-质谱检测手段，可有效检测出该杂质，并且检测的灵敏度更高。本申请通过各步骤之间的协同作用，得出杂质2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮和氟康唑的相对标准偏差和含量，且得出杂质2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮中最低检测限浓度可低至13.8ng/ml，表明本方法的灵敏度高，相对标准偏差较小，其中，本申请中的回收率可达到98.9％，且相对标准偏差RSD为2.1％，表明本方法的重复性好，能够有效对杂质2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮进行检测，并且本申请采用的检测方法，检测时间短，可以显著提高检测的工作效率。
作为优选，所述色谱柱采用程序升温的方式控制柱温，温度为25-60℃，保持2min，以15-20℃/min升温至100-150℃，保持5min。
作为优选，所述程序升温的方式为温度为100-200℃，保持1-2min，以20-40℃/min升温至220-240℃，保持1-3min。
通过采用上述技术方案，本申请通过对色谱柱的程序升温的方式进行限定，有效提高了对2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮这一杂质的检测灵敏度。
作为优选，所述气相色谱采用分流比为4:1、10:1或20:1；流速为0.8-1.2ml/min。
作为优选，所述气相色谱采用分流比为4:1、流速为1.0ml/min。
通过采用上述技术方案，本申请通过对气相色谱采用的分流比和流速进行限定，发现分流比为4:1、流速为1.0ml/min时，有效提高了对2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮这一杂质的检测灵敏度。
作为优选，所述气相色谱的色谱条件还包括：采用氦气为载气，所述载气的流速为0.9-1.1mL/min。
作为优选，所述质谱采用的离子源温度为200-250℃。
作为优选，所述质谱采用的离子源温度为230℃。
通过采用上述技术方案，本申请通过对质谱采用的离子源温度进行限定，发现质谱采用的离子源温度为230℃时，有效提高了对2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮这一杂质的检测灵敏度。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、本申请的原料药中致突变杂质检测方法，是针对原料药中是否具有2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮这一杂质对其进行检测，本申请对该杂质采用气象色谱-质谱检测手段，可有效检测出该杂质，并且检测的灵敏度更高。本申请通过各步骤之间的协同作用，得出杂质2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮和氟康唑的相对标准偏差和含量，且得出杂质2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮中最低检测限浓度可低至13.8ng/ml，表明本方法的灵敏度高，相对标准偏差较小。
2、本申请中的回收率可达到98.9％，且相对标准偏差RSD为2.1％，表明本方法的重复性好，能够有效对杂质2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮进行检测，并且本申请采用的检测方法，检测时间短，可以显著提高检测的工作效率。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
原料
硫酸溶液质量分数为15％；甲醇溶液质量分数为30％。
制备例
制备例1
2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮的定位试验
气相色谱条件：色谱柱：VF-WAXms柱(30m×0.25mm，0.25μm)；色谱柱编号：GBP-G-22-03-001；进样口温度：250℃；流速：1.00ml/min；进样体积：1μl；分流模式：分流，分流比4：1；控制模式：恒定流量；载气：He；升温程序为100℃以20℃/min的升温速率升温至200℃，保持1.5min。
质谱离子源参数：离子源EI；溶剂延迟3.5min；传输线温度为250℃；四极杆1温度为150℃；四极杆2温度为150℃；离子源温度为250℃。
空白溶液：0.1mol/L的甲醇溶液。
对照品储备溶液配置：取2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮对照品3.75mg，精密称定，用0.1mol/L的甲醇溶液溶解并稀释至100ml容量瓶中，摇匀。
对照品溶液：精密量取1ml对照品储备液至100ml容量瓶中，用0.1mol/L的甲醇溶液溶解并稀释至刻度，制得浓度为0.375μg/ml的对照品溶液。
将空白溶液和对照品溶液注入气相色谱-质谱联用仪并进行记录。
实施例
实施例1
一种原料药中致突变杂质检测方法，具体包括以下步骤：
1)供试品溶液的制备：称取氟康唑样品约100mg，精密称定，置于15ml离心管中，加1mol/L硫酸溶液1ml，涡旋振荡使完全溶解，再加入2ml环己烷，涡旋振荡1min；静置至完全分层，取上清液，待气相色谱-质谱检测；
2)对照品溶液的配制：标准曲线贮备液的原料及各原料用量如表1所示，制备步骤为：分别精密量取2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮储备液(37094.76ng/ml)适量于不同5ml容量瓶中，用甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，即得一系列不同浓度标准曲线储备液溶液；
表1标准曲线贮备液的原料及各原料用量
3)测定和结果计算：采用气相色谱-质谱联用色谱法进行测定，对测定结果进行浓度计算，测得杂质含量。
其中，气相色谱条件为色谱柱：VF-WAXms柱(30m×0.25mm，0.25μm)；色谱柱编号：GBP-G-22-03-001；进样口温度：250℃；流速：1.00ml/min；进样体积：1μl；分流模式：分流，分流比4：1；控制模式：恒定流量；载气：He；升温程序为100℃以20℃/min的升温速率升温至200℃，保持1.5min。
质谱条件为：如下表所示。
采集类型 MRM
离子源 EI
溶剂延迟 3.5min
传输线温度 250℃
四极杆1温度 150℃
四极杆2温度 150℃
离子源温度 250℃
MS关闭时间 6.5min
性能检测试验
1.线性与范围
分别精密量取1.0ml1mol/L硫酸溶液置于6支15ml离心管，分别加入0.10ml各标准曲线储备液，涡旋混匀；再准确加入2.0ml环己烷，涡旋振荡1min；静置至完全分层，取上清液，即得一系列不同浓度的标准曲线溶液，得到标准曲线方程A＝865933c-14211，r＝0.9999，表明2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮线性关系良好。
表2标准曲线溶液的原料及各原料用量
2.回收率
精密称取已知2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮含量的供试品1g各6份，置100ml容量中，分别加入对照品储备溶液0.2ml、1.0ml、1.5ml，用0.1mol/L的甲醇溶液超声溶解30min，定容配成含2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮20％、100％、150％的加样回收率溶液各三份，过滤，取续滤液40ml于样品瓶中，吹扫捕集，进样分析记录质谱图，并计算回收率(n＝6)为98.9％，相对标准偏差RSD为2.1％。
3.精密度
取0.375μg/mL的对照品溶液40ml，吹扫捕集，进样分析，记录质谱图，平行测定6份，以峰面积计算精密度，其相对标准偏差RSD为3.3％。
4.重复性
精密称取氟康唑样品1g共6份，分别加入加1mol/L硫酸溶液10ml，涡旋振荡使完全溶解，再加入20ml环己烷，涡旋振荡1min，静置分层取上清液，分别进行测定，测定结果见表3。
表3重复性试验结果
结果表明，本方法重复性良好，满足测定要求。
5.检出限
以最低浓度标准溶液逐级稀释后进样分析，以信噪比约为10:1的溶液浓度作为2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮的定量限，以信噪比约为3:1时的溶液浓度作为检测限，2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮的检测限为8.0ng/ml(相当于主成分的0.8ppm)，定量限为18.55ng/ml(相当于主成分的1.855ppm)，远低于其控制限度(37.5ppm)，满足测定要求。
6.耐用性
气相条件初始柱温变化±5℃，载气流速变化±0.2mL/min等条件下耐用性良好，测定结果准确。
实施例2
一种原料药中致突变杂质检测方法，具体包括以下步骤：
1)供试品溶液的制备：分别称取氟康唑样品约100mg，精密称定，置于15ml离心管中，加1mol/L硫酸溶液1ml，涡旋振荡使完全溶解，再加入2ml环己烷，涡旋振荡1min；静置至完全分层，取上清液，待气相色谱-质谱检测；
2)对照品溶液的配制：参照实施例1；
3)测定和结果计算：采用气相色谱-质谱联用色谱法进行测定，对测定结果进行浓度计算，测得杂质含量检测结果如下表所示。
表4氟康唑样品中2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮的检测结果
氟康唑样品 1 2 3
含量(ng/ml) 14.2 16.8 15.0
其中，气相色谱条件为色谱柱：VF-WAXms柱(30m×0.25mm，0.25μm)；色谱柱编号：GBP-G-22-03-001；进样口温度：250℃；流速：1.00ml/min；进样体积：1μl；分流模式：分流，分流比4：1；控制模式：恒定流量；载气：He；升温程序为100℃以20℃/min的升温速率升温至200℃，保持1.5min。
质谱条件为：如下表所示。
采集类型 MRM
离子源 EI
溶剂延迟 3.5min
传输线温度 250℃
四极杆1温度 150℃
四极杆2温度 150℃
离子源温度 250℃
MS关闭时间 6.5min
实施例3
一种原料药中致突变杂质检测方法，与实施例2的不同之处在于，仅改变部分气相条件，其它均按照实施例2的条件检测中氟康唑样品中2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮的含量，其中，气相色谱条件为色谱柱：VF-WAXms柱(30m×0.25mm，0.25μm)；色谱柱编号：GBP-G-22-03-001；进样口温度：250℃；流速：1.00ml/min；进样体积：1μl；分流模式：分流，分流比10：1；控制模式：恒定流量；载气：He；升温程序为100℃以20℃/min的升温速率升温至200℃，保持1.5min，其余步骤与实施例2均相同。
实施例4
一种原料药中致突变杂质检测方法，与实施例2的不同之处在于，仅改变部分气相条件，其它均按照实施例2的条件检测中氟康唑样品中2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮的含量，其中，气相色谱条件为色谱柱：VF-WAXms柱(30m×0.25mm，0.25μm)；色谱柱编号：GBP-G-22-03-001；进样口温度：250℃；流速：1.00ml/min；进样体积：1μl；分流模式：分流，分流比20：1；控制模式：恒定流量；载气：He；升温程序为100℃以20℃/min的升温速率升温至200℃，保持1.5min，其余步骤与实施例2均相同。
性能检测试验
对实施例3-4中氟康唑样品中2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮的含量分别进行6次平行测定，得到如下结果。
表5实施例3-4的检测结果
从表1-5中可以看出，本申请的原料药中致突变杂质检测方法，是针对原料药中是否具有2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮这一杂质对其进行检测，本申请对该杂质采用气象色谱-质谱检测手段，可有效检测出该杂质，并且检测的灵敏度更高。本申请通过各步骤之间的协同作用，得出杂质2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮和氟康唑的相对标准偏差和含量，且得出杂质2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮中最低检测限浓度可低至13.8ng/ml，表明本方法的灵敏度高，相对标准偏差较小，其中，本申请中的回收率可达到98.9％，且相对标准偏差RSD为2.1％，表明本方法的重复性好，能够有效对杂质2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮进行检测，并且本申请采用的检测方法，检测时间短，可以显著提高检测的工作效率。
结合实施例1和实施例2的各项检测数据可以看出，实施例1中回收率(n＝6)为98.9％，相对标准偏差RSD为2.1％，精密度检测其相对标准偏差RSD为3.3％，重复性试验结果含量均值为0.138，相对标准偏差RSD为4.68％，说明本申请的检测方法，稳定性好，灵敏度高，可以准确有效的检测出2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮的含量。
结合实施例3和实施例4各项检测数据可以看出，实施例3中检测的杂质2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮的含量为14.6，检测结果标准差为0.6517，实施例4中检测的杂质2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮的含量为14.7，检测结果标准差为0.6675，说明本申请中实施例1-2中采用的气相条件对检测杂质2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮的含量最为适用，其中，当气相色谱条件为色谱柱：VF-WAXms柱(30m×0.25mm，0.25μm)；色谱柱编号：GBP-G-22-03-001；进样口温度：250℃；流速：1.00ml/min；进样体积：1μl；分流模式：分流，分流比4：1；控制模式：恒定流量；载气：He；升温程序为100℃以20℃/min的升温速率升温至200℃，保持1.5min时，可有效提高检测灵敏度和检测结果的准确性。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (3)

1.一种氟康唑原料药中致突变杂质检测方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1）供试品溶液的制备：称取氟康唑样品约100mg，精密称定，置于15ml离心管中，加1mol/L硫酸溶液1ml，涡旋振荡使完全溶解，再加入2ml环己烷，涡旋振荡1min；静置至完全分层，取上清液，待气相色谱-质谱检测；
2）对照品溶液的配制：分别精密量取2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮储备液适量于不同5ml容量瓶中，用甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，即得一系列不同浓度标准曲线储备液溶液；
3）测定和结果计算：采用气相色谱-质谱联用法进行测定，对测定结果进行浓度计算，测得杂质含量，所述致突变杂质为2-氯-1-(2,4-二氟苯基)乙酮；
所述气相色谱条件如下：色谱柱：VF-WAXms柱，30m×0.25mm，0.25μm；进样口温度：250℃；流速：0.8-1.2ml/min；进样体积：1μl；分流模式：分流，分流比为4:1、10:1或20:1；控制模式：恒定流量；载气：He；升温程序为100℃以20℃/min的升温速率升温至200℃，保持1.5min；
所述质谱离子源参数如下：离子源EI；溶剂延迟3.5min；传输线温度为250℃；四级杆1温度为150℃；四级杆2温度为150℃；离子源温度为200-250℃，采集类型为MRM。
2.根据权利要求1所述的一种氟康唑原料药中致突变杂质检测方法，其特征在于：所述气相色谱采用分流比为4:1、流速为1.0ml/min。
3.根据权利要求2所述的一种氟康唑原料药中致突变杂质检测方法，其特征在于：所述质谱采用的离子源温度为230℃。
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