CN115856144B - 一种氟康唑原料药及注射液中三甲基碘化亚砜杂质的检测方法 - Google Patents

一种氟康唑原料药及注射液中三甲基碘化亚砜杂质的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物分析技术领域，公开了一种基于高效液相色谱‑串联质谱法检测氟康唑原料药及注射液中三甲基碘化亚砜杂质的方法；一种基于高效液相色谱‑串联质谱法检测氟康唑原料药及注射液中三甲基碘化亚砜杂质的方法色谱条件如下：色谱柱：C18；流动相A：体积浓度为0.1%‑0.5%的甲酸水溶液；流动相B：乙腈；柱温：35‑45℃；本发明通过高效液相色谱‑串联质谱法检测氟康唑原料药及注射液中三甲基碘化亚砜杂质，该方法流动相体系较简单，运行时间较短，检测限可低至0.75ng/ml，灵敏度较高，可快速高效的检测氟康唑原料药以及注射液中三甲基碘化亚砜的含量。

Description

一种氟康唑原料药及注射液中三甲基碘化亚砜杂质的检测 方法
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，尤其是涉及一种基于高效液相色谱-串联质谱法检测氟康唑原料药及注射液中三甲基碘化亚砜杂质的方法。
背景技术
氟康唑作为氟代三唑类抗真菌药物，主要是通过抑制真菌细胞膜合成受阻，进而影响真菌细胞的生长繁殖。因氟康唑具有抗真菌谱广，抗菌活性强，在体内分布广，毒性低等特点，在临床上得到广泛应用。
氟康唑为广谱抗真菌药，对人和动物的真菌感染均有治疗作用，目前市场上有片剂、胶囊、粉针剂和注射液几种剂型。
氟康唑注射液在进行生产的过程中，根据氟康唑原料药的合成工艺路线和注射液处方及生产工艺可知，氟康唑原料药在生产的过程中可能存在潜在的致突变杂质三甲基碘化亚砜。三甲基碘化亚砜低浓度时可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生，对人体用药安全性产生威胁，因此，需对氟康唑原料药及注射液中的三甲基碘化亚砜的量进行严格控制。
目前，关于氟康唑原料药及注射液中三甲基碘化亚砜杂质的方法尚无记载，针对其他样品中的三甲基碘化亚砜的检测方法，检测灵敏度均比较低，因此，如何对氟康唑原料药及注射液中的微量三甲基碘化亚砜杂质进行检测，成为相关厂家亟需解决的问题。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的在于提供一种氟康唑原料药及注射液中微量三甲基碘化亚砜杂质的检测方法。
本申请提供一种氟康唑原料药及注射液中三甲基碘化亚砜杂质的检测方法，采用如下的技术方案：
一种基于高效液相色谱-串联质谱法检测氟康唑原料药及注射液中三甲基碘化亚砜杂质的方法，色谱条件如下：
色谱柱：C18；
流动相A：体积浓度为0.1％-0.5％的甲酸水溶液；
流动相B：乙腈；
柱温：35-45℃；
流动相流速为0.45-0.55ml/min；
进样体积为1-10μl；
梯度洗脱条件如下：
时间(min) A(％) B(％)
0.0 78-82 18-22
2.0 78-82 18-22
3.0 38-42 58-62
4.0 3-8 92-97
8.0 3-8 92-97
8.1 78-82 18-22
10.0 78-82 18-22
优选的，梯度洗脱条件如下：
时间(min) A(％) B(％)
0.0 78 22
2.0 78 22
3.0 38 62
4.0 3 97
8.0 3 97
8.1 78 22
10.0 78 22
优选的，梯度洗脱条件如下：
时间(min) A(％) B(％)
0.0 82 18
2.0 82 18
3.0 42 58
4.0 8 92
8.0 8 92
8.1 82 18
10.0 82 18
优选的，梯度洗脱条件如下：
时间(min) A(％) B(％)
0.0 80 20
2.0 80 20
3.0 40 60
4.0 5 95
8.0 5 95
8.1 80 20
10.0 80 20
在一个具体的可实施方案中，流动相A甲酸水溶液的体积浓度选自0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％中的任一种。
优选的，流动相A为体积浓度0.1％的甲酸水溶液。
在一个具体的可实施方案中，色谱柱的柱温选自35℃、37℃、40℃、42℃、45℃中的任一种。
优选的，色谱柱的柱温为40℃。
在一个具体的可实施方案中，流动相流速选自0.45ml/min、0.48ml/min、0.5ml/min、0.53ml/min、0.55ml/min中的任一种。
优选的，流动相流速为0.5ml/min。
在一个具体的可实施方案中，进样体积选自1μl、3μl、5μl、7μl、9μl、10μl中的任一种。
优选的，进样体积为5μl。
在一个具体的可实施方案中，所用的色谱柱为ACE Excel 3C18-AR柱，规格为150×4.6mm，3μm。
在一个具体的可实施方案中，质谱检测条件为：
扫描类型：MRM；
离子化形式：ESI；
极性：Positive；
离子化电压：4000-5500V；
碰撞气压力：8psi；
雾化气压力：55psi；
辅助加热气压力：55psi；
气帘气压力：35psi；
干燥气温度：500℃；
离子源温度：450-550℃。
优选的，离子源温度选自4000V、4500V、5000V、5500V中的任一种。
优选的，离子化电压为5000V。
优选的，离子源温度选自450℃、460℃、470℃、480℃、490℃、500℃、510℃、520℃、530℃、540℃、550℃中的任一种。
优选的，离子源温度为500℃。
本申请通过筛选色谱柱、调整进样量、优化色谱检测条件、质谱检测条件等方法优化氟康唑原料药及注射液中三甲基碘化亚砜杂质的检测方法，最终将色谱检测条件、质谱检测条件确定为上述方案。
通过采用上述技术方案，本发明通过高效液相色谱-串联质谱法检测氟康唑原料药及注射液中三甲基碘化亚砜杂质，该方法流动相体系较简单，运行时间较短，检测限可低至0.75ng/ml，灵敏度较高，可快速高效的检测氟康唑中三甲基碘化亚砜的含量。
在一个具体的可实施方案中，液相色谱条件如下：
色谱柱：ACE Excel 3C18-AR柱(150×4.6mm，3μm)；
流动相A：体积浓度0.1％的甲酸水溶液；
流动相B：乙腈；
柱温：40℃；
进样体积：5μl；
流动相流速：0.5ml/min。
梯度洗脱条件如下：
T(min) 流速(ml/min) A(％) B(％)
0.0 0.50 80 20
2.0 0.50 80 20
3.0 0.50 40 60
4.0 0.50 5 95
8.0 0.50 5 95
8.1 0.50 80 20
10.0 0.50 80 20
质谱条件：
Figure BDA0004007080770000061
本申请通过高效液相色谱-串联质谱法检测氟康唑原料药及注射液中三甲基碘化亚砜杂质的方法，绘制标准曲线，能够快速获得供试品溶液中三甲基碘化亚砜的含量。上述检测方法具有良好的精密度、准确度、重复性、溶液稳定性以及耐用性。
综上所述，本申请包括以下至少一种有益技术效果：
本申请公开的一种氟康唑原料药及注射液中三甲基碘化亚砜杂质的检测方法，通过采用液质联用的检测手段对氟康唑原料药及注射液中的三甲基碘化亚砜进行检测研究，该方法流动相体系较简单，运行时间较短，检测限可低至0.75ng/ml，灵敏度较高，可快速高效的检测氟康唑原料药及注射液中三甲基碘化亚砜的含量。
附图说明
图1是本发明实施例中100％限度浓度对照品溶液(表4中样品4)的总离子流图；
图2是本发明实施例中100％限度浓度加标供试品溶液(准确度溶液)的总离子流图；
图3是本发明实施例中三甲基碘化亚砜检测的线性图；
具体实施方式
本申请涉及的原料均采用市售产品，以下结合实施例和对比例对本申请作进一步详细说明。
实施例1
一、实验仪器与试剂
1、实验仪器
高效液相色谱-串联质谱联用仪的生产厂家为：AB-SCIEX，型号为Triple Quad4500，所用色谱柱为ACE Excel 3C18-AR柱(150×4.6mm，3μm)。
2、实验试剂
2.1原料来源
氟康唑原料，生产厂家：肇庆市定康药业有限公司；
氟康唑氯化钠注射液，生产厂家：华夏生生药业(北京)有限公司；2.2空白溶液
体积浓度为50％乙腈水溶液：取50ml乙腈加入50ml超纯水，混匀即得。
体积浓度为20％乙腈水溶液：取50ml乙腈加入200ml超纯水，混匀即得。
2.3供试品溶液
供试品溶液(原料药)：称取氟康唑原料约20mg，加入20％乙腈水溶液进行稀释，摇匀即得。
供试品溶液(氟康唑氯化钠注射液，规格:0.2g/100ml)体积：1ml。
2.4对照品储备液
称取三甲基碘化亚砜对照品适量，用20％乙腈水溶液配置成浓度为49.89ng/ml的三甲基碘化亚砜储备液。
2.5检测限溶液(LOD)
称取三甲基碘化亚砜储备液，用20％乙腈水溶液配置成浓度为0.75ng/ml的检测限溶液。
二、实验步骤
1、试验方法如下：
1.1色谱与质谱条件：
将供试品溶液(原料药)采用高效液相色谱-串联质谱法检测分析，液相色谱条件：
色谱柱：ACE Excel 3C18-AR柱(150×4.6mm，3μm)；
流动相A：0.1％甲酸水溶液；
流动相B：乙腈；
柱温：40℃；
进样体积：5μl。
梯度洗脱条件如表1所示：
表1梯度洗脱程序
T(min) 流速(ml/min) A(％) B(％)
0.0 0.50 80 20
2.0 0.50 80 20
3.0 0.50 40 60
4.0 0.50 5 95
8.0 0.50 5 95
8.1 0.50 80 20
10.0 0.50 80 20
质谱条件如表2所示：
表2质谱条件
Figure BDA0004007080770000101
MRM扫描参数如表3所示：
表3MRM扫描参数
Figure BDA0004007080770000102
注：*表示定量离子。
1.2浓度计算公式如下：
C供试品＝(y-b)/k
C供试品：溶液中目标化合物浓度，ng/ml(可直接采用仪器软件工作站计算的结果)；
y：溶液中目标化合物响应值；
b：标准曲线截距；
k：标准曲线斜率。
2、标准曲线绘制
2.1标准曲线溶液的制备
分别精密量取三甲基碘化亚砜储备液适量于不同容量瓶中，用20％乙腈水溶液稀释至刻度，摇匀，即得一系列不同浓度标准曲线溶液，详见表4。
表4标准曲线溶液
溶液名称 约相当于限度浓度百分比(％) 浓度(ng//m1)
样品1(LOQ) 20 1.50
样品2 50 3.74
样品3 80 5.99
样品4 100 7.48
样品5 150 11.23
样品6 200 14.97
2.2在上述色谱和质谱条件下测定，记录峰面积，绘制峰面积-浓度标准曲线，线性结果如表5所示。
表5线性结果
名称 浓度(ng/ml) 峰面积
样品1 1.50 40477
样品2 3.74 93749
样品3 5.99 187932
样品4 7.48 230948
样品5 11.23 343799
样品6 14.97 421108
2.3根据其保留时间对应的峰面积与其浓度进行回归分析，得到线性方程，如表6所示：
表6线性方程及范围结果
Figure BDA0004007080770000121
通过图3可知，三甲基碘化亚砜标准曲线的回归方程为y＝29182.4012x+1238.5606(R2＝0.9896)，相关系数为r＝0.9948，表明三甲基碘化亚砜的浓度与峰面积呈良好的线性关系。
实施例2：方法的检测限和定量限
1、方法的检测限测定：
取检测限溶液(LOD溶液)连续进样3次进行分析，经过计算，方法的检测限为0.75ng/ml。
2、方法的定量限测定：
取LOQ溶液(同表4标准曲线溶液)连续进样6次进行分析，经过计算，方法的定量限为1.50ng/ml，其主峰峰面积RSD不大于2.6％。
实施例3：方法的重复性
对方法的重复性进行测定：
取100％限度浓度加标供试品溶液(同准确度溶液)分别进样，结果如表7所示。
表7重复性结果表
Figure BDA0004007080770000131
同一批次样品，重复测定6次的测得各残留溶剂的RSD为7.5％，表明本发明的重复性良好。
实施例4：方法的中间精密度
对方法的精密度进行测定：
称取氟康唑原料约20mg，准确加入1.50ml三甲基碘化亚砜溶液(溶液浓度为50.10ng/ml)，用20％乙腈水溶液使溶解，摇匀即得溶液，将溶液进样分析，结果如表8所示。
表8中间精密度结果表
Figure BDA0004007080770000141
。
对样品溶液进行精密度测定，经过检测可知，各残留溶剂的RSD(n＝6，％)分别为7.5％、8.9％，RSD(n＝12，％)为8.3％，说明本方法进样精密度良好。
实施例5：方法的准确度
准确度溶液的配置：
50％限度浓度加标供试品溶液：称取氟康唑原料约20mg，加入0.75ml三甲基碘化亚砜储备液溶液，再加入20％乙腈水溶液使溶解，摇匀即得；
100％限度浓度加标供试品溶液：称取氟康唑原料约20mg，加入1.50ml三甲基碘化亚砜储备液，再加入20％乙腈水溶液使溶解，摇匀即得；
150％限度浓度加标供试品溶液：称取氟康唑原料约20mg，加入2.25ml三甲基碘化亚砜储备液，再加入20％乙腈水溶液使溶解并稀释至刻度，摇匀即得。
对方法的准确度进行测定：
对50％限度浓度加标供试品溶液(样品1-3)、100％限度浓度加标供试品溶液(样品4-6)、150％限度浓度加标供试品溶液(样品7-9)分别进样，结果如表9所示。
表9准确度结果表
Figure BDA0004007080770000151
经过检测，样品中各杂质的高中低3个浓度(限度浓度的50％、100％、150％的溶液)，样品的回收率均在85％-110％范围，并且RSD为6.9％。表明检测结果符合验证要求，本方法的准确度良好。
实施例6：方法的溶液稳定性
对方法的溶液稳定性进行测定：
取100％限度浓度对照品溶液(同表4中样品4溶液)、100％限度浓度加标供试品溶液(同准确度溶液)；将以上溶液于室温条件放置不同时间分别进样检测，结果如表10所示。
表10稳定性结果表
Figure BDA0004007080770000161
经检测，检测浓度与初始检测浓度之比为80％-102％，说明溶液的稳定性良好。
实施例7：方法的耐用性
对检测方法的耐用性进行测定，步骤如下：
系统适用性溶液：取100％限度浓度对照品溶液(同表4中的样品4溶液)；
100％限度浓度加标供试品溶液：同准确度溶液；
以上溶液于不同耐用性条件依次进样分析，结果如表11可知。
表11耐用性条件下系统适用性结果表
Figure BDA0004007080770000171
本方法经改变柱温、流速、离子源温度后，各峰面积之间的区别不大，说明系统适用性溶液中，杂质与杂质、杂质与主成分之间的分离度良好，耐用性较好。
综上所述，该方法流动相体系较简单，为甲酸水溶液与乙腈的体系，运行时间较短，但检测限可低至0.75ng/ml，灵敏度较高，可快速高效的检测氟康唑中三甲基碘化亚砜的含量。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (9)

1.一种基于高效液相色谱-串联质谱法检测氟康唑原料药及氟康唑注射液中三甲基碘化亚砜杂质的方法，其特征在于，色谱条件如下：
色谱柱：C18；
流动相A：体积浓度为0.1％-0.5％的甲酸水溶液；
流动相B：乙腈；
柱温：35-45℃；
流动相流速为0.45-0.55ml/min；
进样体积为1-10μl；
梯度洗脱条件如下：
时间/min A/％ B/％ 0.0 78 22 2.0 78 22 3.0 38 62 4.0 3 97 8.0 3 97 8.1 78 22 10.0 78 22
或
时间/min A/％ B/％ 0.0 82 18 2.0 82 18 3.0 42 58 4.0 8 92 8.0 8 92 8.1 82 18 10.0 82 18
或
时间/min A/％ B/％ 0.0 80 20 2.0 80 20 3.0 40 60 4.0 5 95 8.0 5 95 8.1 80 20 10.0 80 20
质谱检测条件为：
扫描类型：MRM；
离子化形式：ESI；
极性：Positive；
离子化电压：4000-5500V；
碰撞气压力：8psi；
雾化气压力：55psi；
辅助加热气压力：55psi；
气帘气压力：35psi；
干燥气温度：500℃；
离子源温度：450-550℃；
MRM扫描参数如下：
Figure FDA0004257001510000021
其中：*表示定量离子。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：流动相A甲酸水溶液的体积浓度选自0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％中的任一种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：流动相A为体积浓度0.1％的甲酸水溶液。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于：色谱柱的柱温选自35℃、37℃、40℃、42℃、45℃中的任一种。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：色谱柱的柱温为40℃。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于：流动相流速选自0.45ml/min、0.48ml/min、0.5ml/min、0.53ml/min、0.55ml/min中的任一种。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于：进样体积选自1μl、3μl、5μl、7μl、9μl、10μl中的任一种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所用的色谱柱为ACE Excel 3C18-AR柱，规格为150×4.6mm，3μm。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，离子源温度选自450℃、460℃、470℃、480℃、490℃、500℃、510℃、520℃、530℃、540℃、550℃中的任一种。
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