CN112611813B - 一种沙库巴曲缬沙坦钠起始物料的基因毒杂质测试方法 - Google Patents

一种沙库巴曲缬沙坦钠起始物料的基因毒杂质测试方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112611813B
CN112611813B CN202011353889.3A CN202011353889A CN112611813B CN 112611813 B CN112611813 B CN 112611813B CN 202011353889 A CN202011353889 A CN 202011353889A CN 112611813 B CN112611813 B CN 112611813B
Authority
CN
China
Prior art keywords
solution
impurity
methanol
liquid chromatography
starting material
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202011353889.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112611813A (zh
Inventor
朱兵
梁颖
邵顺
陶艳敏
张颖杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Huawe Medicine Technology Group Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Huawe Medicine Technology Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Huawe Medicine Technology Group Co Ltd filed Critical Nanjing Huawe Medicine Technology Group Co Ltd
Priority to CN202011353889.3A priority Critical patent/CN112611813B/zh
Publication of CN112611813A publication Critical patent/CN112611813A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112611813B publication Critical patent/CN112611813B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N30/06—Preparation
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
    • G01N30/28—Control of physical parameters of the fluid carrier
    • G01N30/30—Control of physical parameters of the fluid carrier of temperature
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
    • G01N30/28—Control of physical parameters of the fluid carrier
    • G01N30/32—Control of physical parameters of the fluid carrier of pressure or speed
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
    • G01N30/28—Control of physical parameters of the fluid carrier
    • G01N30/34—Control of physical parameters of the fluid carrier of fluid composition, e.g. gradient
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/62—Detectors specially adapted therefor
    • G01N30/72—Mass spectrometers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
    • G01N30/28—Control of physical parameters of the fluid carrier
    • G01N30/32—Control of physical parameters of the fluid carrier of pressure or speed
    • G01N2030/324—Control of physical parameters of the fluid carrier of pressure or speed speed, flow rate

Landscapes

  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)

Abstract

本发明采用液相色谱‑质谱联用技术(LC‑MS)，建立了沙库巴曲缬沙坦钠起始物料中基因毒杂质B的检测方法。该检测方法灵敏度高、专属性好，进样精密度和方法准确度良好，实现对沙库巴曲缬沙坦钠中杂质的有效控制，从而在一定程度上保证沙库巴曲缬沙坦钠的质量和患者用药的安全性。

Description

一种沙库巴曲缬沙坦钠起始物料的基因毒杂质测试方法
技术领域
本发明属于分析化学技术领域，具体涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠起始物料的基因毒杂质测试方法。
背景技术
沙库巴曲缬沙坦钠(Sacubitril Valsartan Sodium)，是由Novartis PharmaStein AG研究开发的抗心衰药物，在美国、欧盟等均有上市，商品名Entresto
Figure GDA0003829340890000012
，用于射血分数降低的慢性心力衰竭(NYHA Ⅱ-Ⅳ级，LVEF≤40％)成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。
沙库巴曲缬沙坦钠合成的起始物料的合成工艺中，有使用化合物B，化合物B结构中含有一个醛基，为基因毒性警示结构，为潜在基因毒性杂质，根据《遗传毒性杂质指导原则》，应对此杂质进行充分的质量研究，由于其终产物沙库巴曲缬沙坦钠有残留的可能，需在起始原料就要严格控制其限度。
Figure GDA0003829340890000011
根据EMEA中《遗传毒性杂质限度指导原则》相关规定，其采用毒理学担忧阈值评价大部分药物的TTC值为遗传毒性杂质摄入量1.5μg/day，本品最大日剂量为0.4g，杂质B限度＝1.5μg/0.4g＝3.75ppm，在常规的HPLC色谱条件下，杂质B在此限度浓度中，响应较低，不能完成方法学验证及样品检测,目前尚未有文献报道该潜在基因毒性杂质的检测方法。
因此，找到一种灵敏度高、专属性好的检测该潜在基因毒杂质的方法，实现对沙库巴曲缬沙坦钠中杂质的有效控制，从而在一定程度上保证沙库巴曲缬沙坦钠的质量和患者用药的安全性，具有重要的研究意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种沙库巴曲缬沙坦钠起始物料中基因毒杂质的检测方法，从而实现对沙库巴曲缬沙坦钠中该基因毒杂质的有效控制，以减少患者用药副作用的发生，保证用药安全性。
本发明所述的沙库巴曲缬沙坦钠起始物料的基因毒杂质测试方法，是采用液相色谱-质谱联用技术(LC-MS)进行测定。
测试方法如下：
仪器：高效液相色谱仪配备质谱检测器
液相色谱条件：
色谱柱：InfinityLab Poroshell 120EC-C18 4.6×50mm，2.7μm
流动相A：0.1％氨水
流动相B：甲醇
流速：0.6ml/min
进样量：3μl
按下表进行梯度洗脱
Figure GDA0003829340890000021
质谱条件：
离子源：ESI-
质谱模式：MRM，母离子，m/z 324，子离子，m/z 250
毛细管电压：2.2kV
碰撞能量：6
脱溶剂气温度：300℃
脱溶剂气流速：1000L/Hr
溶剂：甲醇：0.1％氨水＝60：40
对照品溶液：精密称取杂质B对照品适量，加溶剂定量稀释制成每
1ml约含杂质B为210ng，作为对照品溶液。
供试品溶液：取供试品约0.3g，精密称定，置5ml量瓶中，加入甲醇2ml
使溶解，加入0.1％氨水2ml，放置5分钟，用甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为供试品溶液。
测定方法：精密量取供试品溶液和对照品溶液各3μl，分别注入液质联用仪，记录质谱图。
杂质限量及计算：按外标法以峰面积计算，杂质B不得过3.5ppm。
ESI即电喷雾离子化(electrosprayionization)，ESI(-)代表电喷雾离子化负离子源。
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
本发明采用液相色谱-质谱联用技术(LC-MS)，建立了沙库巴曲缬沙坦钠起始物料中基因毒杂质B的检测方法。该检测方法灵敏度高、专属性好，实现对沙库巴曲缬沙坦钠中杂质的有效控制。结果表明，该方法在在41.77ng/ml～417.66ng/ml(0.7ppm～7ppm)范围内，线性关系良好，R2>0.998(n＝6)；对照品溶液连续进样6次，杂质B的峰面积RSD小于10％，进样精密度良好；杂质B的定量限浓度为1.26ng/ml(相当于供试品浓度为0.02ppm)；峰面积RSD小于15％。杂质B的检测限浓度为0.38ng/ml(相当于供试品浓度为0.01ppm)；杂质B在1.75ppm～5.25ppm浓度范围内，回收率平均值均在80％～115％之间，RSD小于10％，方法准确度良好。
具体实施方式
以下通过实施例的形式说明具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1杂质B检测方法
取供试品约0.3g，精密称定，置5ml量瓶中，加甲醇2ml使溶解，加入0.1％氨水2ml，放置5分钟，用甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为供试品溶液；精密称取杂质Ⅱa-7对照品适量，加溶剂[甲醇-0.1％氨水溶液(60∶40)]定量稀释制成每1ml约含Ⅱa-7为210ng的溶液，作为对照品溶液。照液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)和质谱法(中国药典2015年版四部通则0431)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(InfinityLabPoroshell 120EC-C18，4.6mm×50mm，2.7μm)；流动相A为0.1％氨水溶液，流动相B为甲醇，按下表进行线性梯度洗脱：
表1线性梯度洗脱
Figure GDA0003829340890000041
流速为每分钟0.6ml；采用ESI源；在MRM模式下检测母离子(m/z)为324，检测子离子(m/z)为250；毛细管电压为2.2kV；碰撞能量为6；脱溶剂气的温度为300℃；脱溶剂气的流速为每1小时1000L；精密量取供试品溶液和对照品溶液各3μl，注入液质色谱仪，记录色谱图。用外标法以峰面积计算杂质B含量。
实施例2专属性
空白(溶剂)：甲醇：0.1％氨水溶液(60∶40)。
对照品储备溶液：精密称取取杂质B对照品适量，加溶剂定量稀释制成每1ml约含杂质B为2.1μg，作为对照品溶液。
对照品溶液：精密量取对照品储备溶液适量，加溶剂定量稀释制成每1ml约含杂质B为210ng的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液：取供试品约0.3g，精密称定，置5ml量瓶中，加入甲醇2ml使溶解，加入0.1％氨水2ml，放置5分钟，用甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为供试品溶液。
混合溶液：取供试品约0.3g，精密称定，置5ml量瓶中，加入甲醇2ml使溶解，加入0.1％氨水1.8ml，放置5分钟，加入对照品储备溶液0.5ml，用甲醇稀释至刻度，摇匀，取续滤液作为混合溶液。
精密量取上述溶液各3μl，注入液质联用仪，记录质谱图。结果见表2。
表2专属性试验结果
组分 溶剂 供试品溶液 对照品溶液 混合溶液
定位 未检出 未检出 3.26min 3.24min
结果表明，溶剂空白和起始原料均不干扰杂质B的测定，该方法专属性良好。
实施例3检测限与定量限
定量限溶液：精密量取实施例2项下对照品溶液，用溶剂逐级定量稀释，精密量取3μl，注入液质联用仪，记录质谱图，按信噪比不低于10：1计算定量限，结果见表3。
检测限溶液：精密量取实施例2项下对照品溶液，用溶剂逐级定量稀释，精密量取3μl，注入液质联用仪，记录质谱图，按信噪比不低于3：1计算检测限，结果见表3。
表3杂质B检测限和定量限试验结果
Figure GDA0003829340890000051
分别精密量取定量限溶液3μl，注入液质联用仪，连续进样6次，考察定量限的精密度，结果见表4。
表4杂质B定量限精密度试验结果
序号 1 2 3 4 5 6 平均 RSD％
B 32.46 34.25 32.98 31.74 26.43 27.32 30.86 10.4
上述结果表明，杂质B的定量限浓度为0.02ppm，远小于限度浓度3.5ppm的30％，供试品溶液浓度选择恰当。定量限溶液(0.02ppm)精密度试验的峰面积RSD小于15％，精密度良好。
实施例4溶液稳定性
空白(溶剂)：甲醇/0.1％氨水溶液＝60/40，v/v。
对照品储备溶液：精密称取杂质B对照品适量，加溶剂定量稀释制成每1ml约含杂质B为2.1μg，作为对照品溶液。
对照品溶液：精密量取对照品储备溶液适量，加溶剂定量稀释制成每1ml约含杂质B为210ng的溶液，作为对照品溶液。
供试品溶液：取供试品约0.3g，精密称定，置5ml量瓶中，加入甲醇2ml使溶解，加入0.1％氨水2ml，放置5分钟，用甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为供试品溶液。
混合溶液：取供试品约0.3g，精密称定，置5ml量瓶中，加入甲醇2ml使溶解，加入0.1％氨水1.8ml，放置5分钟，加入对照品储备溶液0.5ml，用甲醇稀释至刻度，摇匀，取续滤液作为混合溶液。
在室温条件下，分别于0h、0.5h、1h、2h、3h、4h、5h和7h，精密量取对照品溶液、供试品溶液和混合溶液各3μl，注入液质联用仪，记录质谱图，考察对照品溶液、供试品溶液和混合溶液在室温条件下的溶液稳定性。结果见表5。
表5溶液稳定性试验结果
Figure GDA0003829340890000052
Figure GDA0003829340890000061
结果表明，供试品溶液在室温条件下，放置7小时，杂质B均未检出；对照品溶液在室温条件下，放置7小时，峰面积的RSD为5.00％(≤10％)；混合溶液在室温条件下，放置7小时，峰面积的RSD为2.97％(≤10％)，上述溶液的稳定性均良好。
实施例5进样精密度
取实施例4项下的对照品溶液作为进样精密度溶液，精密量取3μl，注入液质联用仪，记录质谱图，连续测定6次，结果见表6。
表6进样精密度试验结果
序号 1 2 3 4 5 6 平均 RSD％
B峰面积 7992.76 7924.54 7650.90 7878.16 8365.03 7946.85 7959.71 2.91
结果表明，进样精密度溶液连续测定6次，杂质B的峰面积RSD小于10％，该方法的进样精密度良好。
实施例6线性与范围
线性储备液：取实施例4项下的对照品储备溶液作为线性储备液。
线性溶液：精密量取线性储备溶液适量，用溶剂定量稀释制成每1ml约含杂质B分别为42ng、105ng、168ng、210ng、315ng和420ng，作为对照品系列溶液。
精密量取对照品系列溶液各3μl，分别注入液质联用仪，记录质谱图，以浓度(x)为横坐标，峰面积(y)为纵坐标，绘制标准曲线，并计算回归方程，结果见表7。
表7杂质B线性试验结果
Figure GDA0003829340890000062
Figure GDA0003829340890000071
上述结果表明，杂质B在41.77ng/ml～417.66g/ml范围内，线性关系良好，R2>0.998(n＝6)。
实施例7回收率与重复性
杂质的准确度试验以回收率(％)表示，分别取各杂质1.75ppm、3.5ppm、5.25ppm限度水平(相当于杂质限度的50％、100％和150％)作为回收率测试样品。
杂质储备溶液：精密称取杂质B对照品适量，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml约含210ng的溶液，摇匀，即得。
对照品溶液：精密量取杂质储备溶液0.5mL，置5mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。
回收率1.75ppm溶液：取起始原料约0.3g，精密称定，置5ml量瓶中，加入甲醇2ml使溶解，加入0.1％氨水1.8ml，放置5分钟，加入对照品储备溶液0.25ml，用甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤，即得，平行制备三份。
回收率3.5ppm溶液：取起始原料约0.3g，精密称定，置5ml量瓶中，加入甲醇2ml使溶解，加入0.1％氨水1.8ml，放置5分钟，加入对照品储备溶液0.5ml，用甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤，即得，平行制备三份。
回收率5.25ppm溶液：取起始原料约0.3g，精密称定，置5ml量瓶中，加入甲醇2ml使溶解，加入0.1％氨水1.8ml，放置5分钟，加入对照品储备溶液0.75ml，用甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤，即得，平行制备三份。
供试品溶液：取本品约0.3g，精密称定，置5ml量瓶中，加入甲醇2ml使溶解，加入0.1％氨水2ml，放置5分钟，用甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为供试品溶液，平行配制6份。
分别取空白样品溶液、对照品溶液和回收率溶液各3μl，注入液质联用仪，记录质谱图，结果见表8。
Figure GDA0003829340890000072
表8杂质B回收率试验结果
Figure GDA0003829340890000081
回收率结果：杂质B在1.75ppm～5.25ppm浓度范围内，回收率平均值均在80％～115％之间，RSD小于10％，方法准确度良好。
重复性：供试品6份溶液均未检出杂质B，回收率测得9份回收率数据RSD小于10％，重复性良好。
实施例8耐用性
供试品溶液：取本品约0.3g，精密称定，置5ml量瓶中，加入甲醇2ml使溶解，加入0.1％氨水2ml，放置5分钟，用甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为供试品溶液。
对照品溶液：精密称取杂质B对照品适量，加溶剂定量稀释制成每1ml约含杂质B为210ng，作为对照品溶液。
分别精密量取供试品溶液和对照品溶液各3μl，注入液质联用仪，记录质谱图，通过微小改变色谱条件参数，考察杂质B检出量的耐用性，结果见表9。
表9杂质B测定方法耐用性结果
Figure GDA0003829340890000082
上述结果表明，在改变流速和有机相初始比例的条件下，供试品溶液检出杂质B的量均无明显差异，该方法耐用性良好。
实施例9样品测定
按照实施例1检测方法对杂质B进行检测，采用该方法检测3批起始原料样品中的杂质B含量，检测结果见表10。
表10样品有关物质检查结果
Figure GDA0003829340890000083
Figure GDA0003829340890000091
结果表明，起始原料中杂质B的含量均符合限度规定(≤3.5ppm)。

Claims (3)

1.一种沙库巴曲缬沙坦钠起始物料的基因毒杂质检测方法，其特征在于采用液相色谱-质谱联用色谱法进行检测，所述杂质为化合物B，结构式为
Figure FDA0003829340880000011
液相色谱条件为：
色谱柱：InfinityLab Poroshell 120EC-C18 4.6×50mm，2.7μm，
流动相A：0.1％氨水，
流动相B：甲醇，
流速：0.6ml/min；
液相色谱梯度洗脱条件如下：
Figure FDA0003829340880000012
质谱条件为：
离子源：ESI-，
质谱模式：MRM，母离子，m/z 324，子离子，m/z 250，
毛细管电压：2.2kV，
碰撞能量：6，
脱溶剂气温度：300℃，
脱溶剂气流速：1000L/Hr，
溶剂：甲醇：0.1％氨水＝60：40。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，包括如下几个步骤：
1)采用甲醇和0.1％氨水为溶剂分别配制供试品和对照品溶液；
2)将所述供试品和对照品溶液分别注入高效液相色谱串联质谱仪中，进行检测分析。
3.根据权利要求2所述的检测方法，其特征在于，按外标法以峰面积计算杂质B的含量。
CN202011353889.3A 2020-11-27 2020-11-27 一种沙库巴曲缬沙坦钠起始物料的基因毒杂质测试方法 Active CN112611813B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011353889.3A CN112611813B (zh) 2020-11-27 2020-11-27 一种沙库巴曲缬沙坦钠起始物料的基因毒杂质测试方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011353889.3A CN112611813B (zh) 2020-11-27 2020-11-27 一种沙库巴曲缬沙坦钠起始物料的基因毒杂质测试方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112611813A CN112611813A (zh) 2021-04-06
CN112611813B true CN112611813B (zh) 2022-11-04

Family

ID=75225518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011353889.3A Active CN112611813B (zh) 2020-11-27 2020-11-27 一种沙库巴曲缬沙坦钠起始物料的基因毒杂质测试方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112611813B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114409558A (zh) * 2022-02-15 2022-04-29 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 一种沙库必曲中间体杂质及其合成方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111077232B (zh) * 2018-10-18 2023-02-07 珠海润都制药股份有限公司 一种沙库比曲缬沙坦钠有关物质的检验方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN112611813A (zh) 2021-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109725073B (zh) 乙酰半胱氨酸对映异构体的分离检测方法
CN112611813B (zh) 一种沙库巴曲缬沙坦钠起始物料的基因毒杂质测试方法
CN113295805B (zh) 一种药物中水合肼的检测方法
CN115097023A (zh) 佐米胺有关物质的高效液相色谱检测方法
CN116399983B (zh) 一种利用gc-ms法检测二叔丁基氯甲基磷酸酯残留量的方法
CN111122736B (zh) 一种用于检测布瓦西坦中间体中对映异构体的方法
CN114839287B (zh) 一种米铂中十四烷酸钠的检测方法
CN114414676B (zh) 一种lc-ms/ms法分离测定利奈唑胺中间体z1中n-亚硝基吗啉的方法
CN114689737B (zh) 一种s-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐有关物质的分析方法
CN110954629A (zh) 一种呋塞米中糠胺含量测定的控制方法
CN115308347A (zh) 一种托吡司特中氮氧化物杂质的分析方法
CN110836930A (zh) 气质联用法测定左乙拉西坦中二氯丁烷含量
CN110231416B (zh) 一种利用hplc测定2-碘酰基苯甲酸有关物质的方法
CN111487334A (zh) 一种低限度卡格列净杂质的检测方法
CN111505182A (zh) 衍生化气相色谱-质谱联用测定药物中硫酸二甲酯的方法
CN116626209B (zh) 一种高灵敏度的奥卡西平起始物料含量检测方法及其应用
CN117214369B (zh) 一种检测磷酸奥司他韦干混悬剂有关物质的液相色谱方法
CN115598267B (zh) 一种格列齐特中潜在遗传毒性杂质的分析方法
CN114354788B (zh) 一种Molnupiravir原料及其制剂中有关物质的测定方法
CN115856144B (zh) 一种氟康唑原料药及注射液中三甲基碘化亚砜杂质的检测方法
CN111208231B (zh) 一种同时检测植物饮料中六种非法添加化合物的方法
CN115963217B (zh) 一种咪达普利中间体及杂质的检测方法
CN118150728A (zh) 一种复方脑蛋白水解物片中维生素b1降解杂质的分析方法
CN113866329A (zh) 一种检测格列美脲片中异氰酸酯类潜在基因毒性杂质的方法
CN114935615A (zh) 一种甲硝唑原料中2-甲基咪唑杂质的检测方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant