CN111721858B - 一种测定利伐沙班中基因毒性杂质的方法 - Google Patents

一种测定利伐沙班中基因毒性杂质的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种测定利伐沙班中基因毒性杂质的方法。该方法使用高效液相色谱—质谱联用仪，通过调整色谱柱类型、流动相与洗脱梯度，能够同时精确测量7种不同的基因毒性杂质，尤其是3种难分离的硝基取代杂质的含量，便于更好地控制利伐沙班原料药及其片剂的质量。该方法不仅能够分离多种同分异构体，还能保持快分析、高效率、高稳定性、高灵敏度的优点。

Description

一种测定利伐沙班中基因毒性杂质的方法
技术领域
本发明属于药物分析领域，特别涉及一种测定利伐沙班中基因毒性杂质的方法。
背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban)是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，由拜耳/强生公司研制开发，目前已经在加拿大、欧盟、南美、中国、澳大利亚等多个国家和地区获得注册批准。利伐沙班作为新的口服抗凝药物，是一个具有高度选择性和竞争性的直接抑制呈游离状态的Xa因子的药物，而且还可抑制结合状态的Xa因子以及凝血酶原活性，对血小板聚集没有直接作用。其具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。其治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的优势成为急切的临床需求，对于临床医生来说，也意味着可以简化术后的抗凝治疗。
药物中基因毒性杂质由于直接或者间接损伤细胞DNA，产生基因突变，存在潜在的致癌性，近年来受到了广泛的关注。越来越来的药企把基因毒杂质研究作为药品研发过程中关键核心任务。人用药品注册技术要求国际协调会规定具备潜在基因毒性的结构物质需要对其基因毒性进行评估并制定合理限度。利伐沙班原料药现有合成工艺所用起始物料中，多含有芳香族硝基、芳香族氨基以及环氧结构等基因毒性警示结构。根据ICH规定长期口服用药的基因毒性杂质的限量一般为1.5μg/天，利伐沙班最大口服剂量为30mg/天，因此根据计算得出其单个基因毒性杂质含量控制在50ppm以内。
现有利伐沙班成熟的商业化合成方法如下所示，使用4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮、(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺为原料，经过多步反应最终制备得到利伐沙班。
Figure BDA0002521896260000021
由于4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮的合成工艺，所得的利伐沙班样品中必定含有多种相似构型的杂质，例如4-(3-氨基苯基)吗啉-3-酮、4-(3-氧代-4-吗啉基)硝基苯、3-(3-氧代-4-吗啉基)硝基苯以及2-(3-氧代-4-吗啉基)硝基苯。这些杂质都含有基因毒性警示基团，且分子结构较为相似。尤其是三种硝基取代的杂质，由于其极性相近，采用常见的分离方法及手段难以分离定量，而且响应性低，回收率不符合要求。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中采用常见的分离方法及手段难以分离定量利伐沙班中基因毒性杂质的缺陷，提供一种高效率、高稳定性、高灵敏度的基因毒性杂质检测方法，尤其是可以分离定量硝基取代杂质的检测方法。
为实现上述目的所采取的具体技术方案为：
本发明公开了一种测定利伐沙班中基因毒性杂质的方法，包括以下步骤：
(1)用稀释液将利伐沙班配成溶液，用高效液相色谱-质谱联用仪测量各杂质的峰面积；
(2)将峰面积代入标准曲线方程，得到各杂质浓度；
所述高效液相色谱-质谱联用仪所采用的条件为：色谱柱为C18硅胶色谱柱；流动相A为含甲酸铵和甲酸的混合溶液；流动相B为乙腈；流动相洗脱梯度为：
Figure BDA0002521896260000022
Figure BDA0002521896260000031
所述标准曲线方程是杂质浓度与峰面积的线性方程；
所述的杂质包括4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮、4-(2-氨基苯基)吗啉-3-酮、4-(3-氨基苯基)吗啉-3-酮、4-(3-氧代-4-吗啉基)硝基苯、3-(3-氧代-4-吗啉基)硝基苯、2-(3-氧代-4-吗啉基)硝基苯、(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺中的一种或多种。
上述杂质的分子结构式为：
Figure BDA0002521896260000032
Figure BDA0002521896260000041
需要注意的是，本说明书所有涉及流动相的百分比均指对应溶液或液体的体积比。
进一步地，所述标准曲线方程通过标准加入法得到，具体为：
(1)将利伐沙班与杂质标准品用稀释液配成一系列杂质浓度不同、利伐沙班浓度一致的加标溶液；
(2)用高效液相色谱-质谱联用仪测量各加标溶液中各杂质的峰面积；
(3)用线性回归法拟合得到各杂质浓度与峰面积的标准曲线方程；
所述杂质标准品为杂质的纯品。
其中，并非每次测定利伐沙班中杂质浓度都需要重新配置加标溶液、计算标准曲线方程。在同一个时间段内，可使用相同的标准曲线。但是不同一天时，或者相隔时间较长时，需要重新配置加标溶液，并重新计算相应的标准曲线方程。
进一步地，所述C18硅胶色谱柱为ACE Excel 3C18-PFP。
优选地，所使用的ACE Excel 3C18-PFP的规格为4.6*150mm，3μm。此外，还可选择其他能够分离同分异构体或者相似结构的色谱柱，例如凝胶柱、手型柱等。
进一步地，所述流动相A中甲酸铵和甲酸的浓度均为10mmol/L。
进一步地，所述稀释液为体积比50％的乙腈水溶液。
进一步地，所述高效液相色谱-质谱联用仪所采用的条件：流速为0.58～0.62ml/min；柱温为25～35℃。
进一步地，所述高效液相色谱-质谱联用仪所采用的条件：进样量为3-5μL。
进一步优选，所述高效液相色谱-质谱联用仪所采用的条件：流速为0.6ml/min；柱温为30℃；进样量为5μL。
进一步地，所述利伐沙班为利伐沙班原料药或利伐沙班片剂；所述利伐沙班片剂配成溶液的步骤是研磨片剂、加入稀释剂超声、离心除去不溶物。
利伐沙班片剂中含有多种辅料，部分辅料难溶于稀释剂中，需要使用分离或者其他同等手段除去不溶物，例如过滤。
进一步地，所述一系列杂质浓度不同、利伐沙班浓度一致的限度不同比例溶液至少包括5组。
所配置的加标溶液组数越多，则标准曲线的线性相关性、准确度越高，通常而言，需要配置至少5组的加标溶液。也可以配置大于5组加标溶液，例如6、7、8、9、10组。
本方法与现有技术相比具有以下优点：
本方法可分离定量利伐沙班原料药及利伐沙班片中的构型相似的七种基因毒性杂质，尤其是三种具有硝基的同分异构体杂质，并且均可满足药物质量分析要求。总体而言，本方法检测效率高，稳定可靠，高灵敏度高。
附图说明
图1为实施例1中色谱柱1所得色谱图；
图2为实施例1中色谱柱3所得色谱图；
图3为实施例2中梯度3所得色谱图。
具体实施方式
仪器及溶剂
1、仪器：
高效液相色谱-串联质谱仪：安捷伦1260高效液相色谱-6470三重四级杆串联质谱系统及MassHunter工作站；
色谱柱：ACE Excel 3C18-PFP，4.6*150mm，3μm；
2、试剂：
乙腈(默克，色谱纯)、甲酸(ACS，色谱纯)、甲酸铵(ROE SCIENTIFIC，色谱纯)、超纯水(Milli-Q纯化)；
稀释液为体积比50％的乙腈水混合溶液。
3、杂质及样品溶液
杂质标准品：杂质a(批号：3303-1604-005)；杂质b(批号：DAZ0115)；杂质c(批号：1794228R-SY-01)；杂质d(批号：3305-1603-002)；杂质e(批号：1794240R-SY-01)；杂质f(批号：1794237R-SY-01)；杂质g(批号：3304-1705-005)。
利伐沙班原料药(批号：LF180301)；利伐沙班片剂(批号：180601)。
杂质储备液：称取上述杂质标准品、稀释液，配制浓度为0.5mg/ml浓度的杂质a、b、c、d、e、f、g各自储备液。
混合储备液：分别量取上述各杂质的储备液、稀释液，混合配置成各杂质浓度为2.5μg/ml的混合储备液。
混合对照液：量取上述混合储备液、稀释液，配置成各杂质浓度为25ng/ml的混合对照液。
原料药样品溶液：量取上述的利伐沙班原料药、稀释液，配置成利伐沙班浓度为0.5mg/ml的原料药样品溶液。
原料药加标溶液：量取上述的利伐沙班原料药、混合储备液、稀释液，配置成一系列杂质含量为10％、20％、50％、100％、150％、200％的原料药加标溶液，其中利伐沙班的浓度均为0.5mg/ml，100％原料药加标溶液对应的各杂质浓度为25ng/ml。
片剂样品溶液：量取上述的利伐沙班片剂、稀释液，配置成利伐沙班浓度为0.5mg/ml的片剂样品溶液。
片剂加标溶液：量取上述的利伐沙班片剂、混合储备液、稀释液，配置成一系列杂质含量为10％、20％、50％、100％、150％、200％的片剂加标溶液，其中利伐沙班的浓度均为0.5mg/ml，100％片剂加标溶液对应的各杂质浓度为25ng/ml。
实施例1优化色谱柱
分别取所述混合对照液、稀释液(空白样)、原料药加标溶液进样，进样量为3ul。以10mmol/L的甲酸溶液为流动相A，以乙腈为流动相B，柱温为30℃。所用色谱柱如表1所示。
表1
色谱柱1 Agilent Infinity Lab Poroshell120 Bonus-RP
色谱柱2 Waters BEH Shield RP18
色谱柱3 ACE Excel 3C18-PFP
如图1，使用色谱柱1时，部分杂质未完全分离，其中杂质e和d的分离度分别为1.1和1.2。色谱柱2的分离效果虽然优于色谱柱1，但总体的分离度还是不能满足要求，而且在后续的回收率测试发现部分杂质回收较低，例如杂质a的回收接近0％、杂质c回收率约20％。色谱柱3可以在所给分析条件下完全分离杂质(如图2)，且提升了回收率，杂质a的保留时间更长，相较于色谱柱1和2长约4分钟(在色谱柱1和2上的保留时间为2min)，后期具有较大的调整空间。可见普通的C18色谱柱并不能满足需求，普通C18填料的色谱柱包括色谱柱1、色谱柱2和安捷伦的部分色谱柱，例如XDB-18等。然而色谱柱3的分离度虽然满足要求，但其回收率及杂质响应度却不能满足定量分析需要，因此选择色谱柱3(ACE Excel 3C18-PFP)对其洗脱梯度及流动相等作进一步研究。
实施例2优化洗脱梯度
分别取所述混合对照液、稀释液(空白样)、原料药加标溶液进样，进样量为3ul。所用色谱柱为ACE Excel 3C18-PFP，流动相A为10mmol/L的甲酸溶液，流动相B为乙腈，柱温为30℃。
流动相的洗脱梯度如表2所示。
表2
Figure BDA0002521896260000071
Figure BDA0002521896260000081
三种梯度均可以保证各杂质在完全分离的条件下，保持各杂质的保留时间小于20min。梯度1所用的条件与实施例1色谱柱3的条件一致，可使杂质完全分离(如图2)，但部分杂质响应值偏低。洗脱条件为梯度2时，杂质分离响应均较好，但后续的回收实验显示部分杂质回收受干扰，其中杂质a回收率近0％，杂质c约40％，杂质g约130％。洗脱条件为梯度3时的色谱图见图3，各杂质均有较好的响应度和分离度，且杂质c的回收率有改善，但杂质a回收率近0％，杂质g约130％。
实施例3优化流动相
分别取所述混合对照液、稀释液(空白样)、原料药加标溶液进样，进样量为3ul。所用色谱柱为ACE Excel 3C18-PFP，柱温为30℃，所用洗脱梯度为上述实施例2中的梯度3。
表3
Figure BDA0002521896260000082
在甲酸溶液中加入甲酸铵后，相比较于流动相1，各杂质分离响应较好，且回收试验中杂质a、c的回收率均得到较大的改善，满足要求。
实施例4原料药方法验证
色谱条件：
进样量为5ul，所用色谱柱为ACE Excel 3C18-PFP，柱温为30℃，流速为0.6ml/min。流动相A为10mmo/L甲酸的10mmol/L甲酸铵溶液，流动相B为乙腈，所用洗脱梯度如表4所示。
表4
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 95 5
2 95 5
15 40 60
15.01 10 90
20 10 90
系统适用性：
取混合对照液进样，计算各杂质的峰面积，重复6次。结果如表5所示。各杂质峰面积的RSD均小于5％，符合要求。
表5
Figure BDA0002521896260000091
精密度：
取100％原料药加标溶液各6份进样，并根据峰面积计算各杂质的回收率，结果见表6。各项指标符合要求，表明该方法精密度良好。
表6
Figure BDA0002521896260000092
Figure BDA0002521896260000101
准确度：
取原料药样品溶液，50％、100％、150％原料药加标溶液分别进样，根据峰面积计算各杂质的回收率与RSD，结果见表7。原料药中各杂质的回收率及总平均回收率均介于80～120％之间，且RSD和总RSD均不大于10％，各项指标符合要求，表明该方法准确度好。
表7
Figure BDA0002521896260000102
Figure BDA0002521896260000111
耐用性
改变流速为0.58ml/min和0.62ml/min，其余条件不变，取混合对照液进样，计算各杂质峰面积的RSD，结果见表8。
改变色谱柱柱温25℃和35℃，其余条件不变，取混合对照液进样。计算各杂质峰面积的RSD，结果见表8。分别适当改变流速和柱温后，RSD均小于5％，即系统适用性符合规定，表明该方法耐用性好。
表8
Figure BDA0002521896260000121
实施例5原料药测定
取原料药加标溶液进样，进样量为5ul。所用色谱柱为ACE Excel 3C18-PFP，柱温为30℃，流速为0.6ml/min。流动相A为10mmo/L甲酸的10mmol/L甲酸铵溶液，流动相B为乙腈，洗脱梯度如表4所示。根据各原料药加标溶液的峰面积，采用线性回归法进行拟合，得到回归方程、相关系数、原料药样品浓度，结果如表9所示。相关系数r2皆大于0.990，在指定范围内线性关系较好。以限度浓度的10％为定量限，且此时的S/N均大于10，符合要求。
表9
Figure BDA0002521896260000131
实施例6片剂测定
取片剂加标溶液进样，进样量为5ul。所用色谱柱为ACE Excel 3C18-PFP，柱温为30℃，流速为0.6ml/min。流动相A为10mmo/L甲酸的10mmol/L甲酸铵溶液，流动相B为乙腈，洗脱梯度如表4所示。根据各片剂加标溶液的峰面积，采用线性回归法进行拟合，得到回归方程、相关系数、片剂样品浓度，结果如表10所示。相关系数r2皆大于0.990，在指定范围内线性关系较好。以限度浓度的10％为定量限，且此时的S/N均大于10，符合要求。
表10
Figure BDA0002521896260000132
实施例7样品测量
取不同批次的原料药和片剂样品，用稀释液配置成利伐沙班浓度为0.5mg/ml的待测溶液。去待测溶液进样，进样量为5ul，所用色谱柱为ACE Excel3C18-PFP，柱温为30℃，流速为0.6ml/min。流动相A为10mmo/L甲酸的10mmol/L甲酸铵溶液，流动相B为乙腈，所用洗脱梯度如表4所示。
将待测溶液中各杂质的峰面积代入实施例5或实施例6中对应的线性方程，最终得到各杂质的浓度，结果如表11所示。各批次样品各杂质检测结果均远低于杂质限度(50ppm)要求。
表11
Figure BDA0002521896260000141
最后应要说明的是以上实施例使用具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对其作一些不违背，不偏离本发明主旨的修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，这些不违背，不偏离本发明主旨基础上所做的修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (9)

1.一种测定利伐沙班中基因毒性杂质的方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）用稀释液将利伐沙班配成溶液，用高效液相色谱-质谱联用仪测量各杂质的峰面积；
（2）将峰面积代入标准曲线方程，得到各杂质浓度；
所述高效液相色谱-质谱联用仪所采用的条件为：色谱柱为ACE Excel 3 C18-PFP色谱柱；流动相A为含甲酸铵和甲酸的混合溶液；流动相B为乙腈；流动相洗脱梯度为：
Figure 645977DEST_PATH_IMAGE002
；
所述标准曲线方程是杂质浓度与峰面积的线性方程；
所述的杂质为4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮、4-(2-氨基苯基)吗啉-3-酮、4-(3-氨基苯基)吗啉-3-酮、4-(3-氧代-4-吗啉基)硝基苯、3-(3-氧代-4-吗啉基)硝基苯、2-(3-氧代-4-吗啉基)硝基苯和(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述标准曲线方程通过标准加入法得到，具体为：
（1）将利伐沙班与各杂质标准品用稀释液配成一系列杂质浓度不同、利伐沙班浓度一致的加标溶液；
（2）用高效液相色谱-质谱联用仪测量各加标溶液中各杂质的峰面积；
（3）用线性回归法拟合得到各杂质浓度与峰面积的标准曲线方程；
所述杂质标准品为对应杂质的纯品。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述流动相A中甲酸铵和甲酸的浓度均为10 mmol/L。
4.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述稀释液为体积比50 %的乙腈水溶液。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述高效液相色谱-质谱联用仪所采用的条件：流速为0.58~0.62 ml/min；柱温为25~35℃。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述高效液相色谱-质谱联用仪所采用的条件：流速为0.6 ml/min；柱温为30 ℃；进样量为5 µL。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述利伐沙班为利伐沙班原料药或利伐沙班片剂；所述利伐沙班片剂配成溶液的步骤是研磨片剂、加入稀释剂超声、离心除去不溶物。
8.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述高效液相色谱-质谱联用仪所采用的条件：进样量为3-5 µL。
9.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述一系列杂质浓度不同、利伐沙班浓度一致的加标溶液至少包括5组。
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