CN113092639A - 一种超高效液相色谱质谱联用检测利伐沙班有关物质含量的方法 - Google Patents

一种超高效液相色谱质谱联用检测利伐沙班有关物质含量的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于分析化学技术领域，涉及一种超高效液相色谱质谱联用检测利伐沙班有关物质含量的方法，包括以下步骤：步骤a：利用稀释剂配制含利伐沙班的样品溶液；步骤b：将样品溶液注入超高效液相色谱仪，流动相A和流动相B混合后对样品溶液进行梯度洗脱，所述超高效液相色谱仪以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱；步骤c：洗脱后进入质谱仪，利用MRM多反应监测模式检测利伐沙班中间体的有关物质，离子源为ESI+。本发明提供的检测方法灵敏度高、准确度高、重现性好，可以有效分析检测利伐沙班有关物质含量，从而进行利伐沙班原料药杂质限度的质量控制，最终保证产品安全有效。

Description

一种超高效液相色谱质谱联用检测利伐沙班有关物质含量的 方法
技术领域
本发明属于分析化学技术领域，涉及一种超高效液相色谱质谱联用检测利伐沙班有关物质含量的方法。
背景技术
利伐沙班，化学名为5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5- 基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，分子式是C19H18ClN3O5S，分子量是435.89，其结构式如下所示：
Figure BDA0002989256720000011
利伐沙班是一种每日一次口服抗凝剂，由拜耳公司和强生公司共同研发，获准用于预防髋关节或膝关节置换术后的静脉血栓栓塞和肺栓塞。与传统抗凝血剂相比，利伐沙班具有高安全性、高选择性和高效性等特点，可以直接抑制结合或游离状态的Xa因子，中断内、外源性的凝血途径，抑制凝血酶产生，是一种恶唑烷酮类新型抗凝药物。
在合成利伐沙班的工艺中，杂质残留将影响到利伐沙班的纯度、收率及质量，因此对利伐沙班工艺杂质进行有效的控制就显得尤为重要。目前利伐沙班有关物质的测定多采用高效液相色谱法，而高效液相色谱法对有关物质检测的检测限、定量限很难达到令人满意的结果。到目前为止，文献中未记载该工艺杂质的超高效液相色谱质谱联用技术分析检测方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种超高效液相色谱质谱联用检测利伐沙班有关物质含量的方法，该方法灵敏度高、准确度高、重现性好，可以有效分析检测利伐沙班有关物质含量，从而进行利伐沙班原料药杂质限度的质量控制，最终保证产品安全有效。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种超高效液相色谱质谱联用检测利伐沙班有关物质含量的方法，包括以下步骤：
步骤a：利用稀释剂配制含利伐沙班的样品溶液；
步骤b：将样品溶液注入超高液相色谱仪，流动相A和流动相B混合后对样品溶液进行梯度洗脱，所述超高液相色谱仪以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，色谱条件如下：进样量为2～10μL、流动相流速为0.1～0.4mL/min、色谱柱柱温箱温度为30～50℃；
步骤c：洗脱后进入质谱仪，利用MRM多反应监测模式检测利伐沙班中间体的有关物质，离子源为ESI+；质谱条件如下：毛细管电压1.0～3.0kv、脱溶剂温度400～800℃、脱溶剂气流量500～1000L/Hr、锥孔电压20～50V；
所述利伐沙班中间体的有关物质包括杂质A、杂质B和杂质C中的一种或多种；
所述杂质A的结构式如下：
Figure BDA0002989256720000021
所述杂质B的结构式如下：
Figure BDA0002989256720000022
所述杂质C的结构式如下：
Figure BDA0002989256720000023
优选地，所述稀释剂为20～40％的乙腈水溶液。
优选地，所述流动相A为20mmol/L乙酸铵水溶液，流动相B为乙腈。
优选地，步骤b中所述梯度洗脱的条件如下：
Figure BDA0002989256720000024
Figure BDA0002989256720000031
优选地，所述杂质A选用的定性离子对如下：193.040/133.950(m/z)，定量离子对如下：193.040/118.929(m/z)；
所述杂质B选用的定性离子对如下284.997/218.044(m/z)，定量离子对如下：284.997/192.032(m/z)；
所述杂质C选用的定性离子对如下：396.052/130.050(m/z)，定量离子对如下：396.052/231.077(m/z)。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明提供的稀释剂能有效保证利伐沙班有关物质的有效、准确检测；不产生溶剂效应，准确度高，回收率高；本发明提供的流动相乙酸铵水溶液-乙腈适宜于质谱分析，有效避免质谱系统污染的风险；本发明提供的超高效液相色谱质谱联用方法，分析检测利伐沙班的工艺杂质为3种，分析检测时间短，时效性得到极大提高，梯度洗脱时间为10分钟；本发明提供的方法灵敏度高、准确度高、重现性好，可以有效分析检测利伐沙班有关物质含量，从而进行利伐沙班原料药杂质限度的质量控制，最终保证产品安全有效。
附图说明
图1为实施例1杂质A的质谱图。
图2为实施例1杂质B的质谱图。
图3为实施例1杂质C的质谱图。
图4为实例例1杂质A、杂质B、杂质C的专属性质谱图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限定本发明的保护范围。若未特别指明，实施例中所用技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。下述实施例中的试验方法，如无特别说明，均为常规方法。
实施例1
1.1仪器与条件
超高效液相色谱仪：Waters UPLC H-CLASS-TQD；
色谱柱：ACQUITY UPLC BEH C18 2.1x100mm，粒径：1.7μm色谱柱；
稀释剂：乙腈：水＝30：70；
流动相流速：0.3mL/min；
流动相A：20mmol/L乙酸铵水溶液；
流动相B：乙腈；
色谱柱柱温箱温度40℃；
进样量：10μL；
梯度洗脱程序：
Figure BDA0002989256720000041
Figure BDA0002989256720000051
质谱仪：Waters XEVO TQD；
毛细管电压：2.17kv；脱溶剂温度：600℃；脱溶剂气流量：800L/Hr；
锥孔气流量：20L/Hr；锥孔电压：46V；碰撞电压：28V；
离子源：ESI+；
检测方式：MRM多反应监测；
离子对选择：
Figure BDA0002989256720000052
1.2测定杂质溶液重复性
1)稀释剂：30％乙腈水溶液；
2)对照品溶液：分别称取利伐沙班标准品杂质A、杂质B和杂质C各75mg，加30％乙腈水溶液使其溶解，并逐步稀释，得到利伐沙班杂质A、杂质B和杂质C的各浓度为 750ng/mL的对照品溶液；
3)混合溶液：精密称取利伐沙班10mg，置10mL容量瓶中，加30％乙腈水溶液超声溶解，再分别移取利伐沙班杂质A、杂质B、杂质C对照品溶液各1mL，置10mL容量瓶中，加30％乙腈水溶液稀释至刻度，摇匀，再移取4mL于10mL容量瓶中，用30％乙腈水溶液定容至刻度，摇匀，过膜，待测。
4)取上述步骤3)混合溶液，分别以1.1中色谱和质谱条件进样，考察供试品溶液的重复性。重复性测试结果如表2～4所示。从表2～4可知，利伐沙班杂质A、杂质B、杂质 C峰面积重复性RSD均小于6％，说明该方法对利伐沙班各杂质的检测具有很好的重复性。
表2利伐沙班杂质A的重复性结果
Figure BDA0002989256720000061
表3利伐沙班杂质B的重复性结果
Figure BDA0002989256720000062
表4利伐沙班杂质C的重复性结果
Figure BDA0002989256720000071
1.3测定杂质溶液回收率
精密称取利伐沙班10mg，分别置于10ml容量瓶中，每份添加利伐沙班杂质A、杂质B和杂质C的对照品溶液1mL，即得供试品加标溶液。加30％乙腈水溶液超声溶解，定容至刻度；再移取该溶液4mL置于10mL容量瓶中，加30％乙腈水溶液定容至刻度，摇匀，过膜，待测。以1.1中色谱和质谱条件进样，结果如表5所示。从表5中可以看出，各杂质回收率满足测定要求，表明本方法准确度良好。
表5利伐沙班有关物质杂质A、杂质B和杂质C回收率结果
Figure BDA0002989256720000072
1.4样品检测
精密称取两种市售利伐沙班10mg，分别置于10mL容量瓶中，加30％乙腈水溶液超声溶解，定容至刻度；再移取该溶液4mL于10mL容量瓶中，加30％乙腈水溶液，定容至刻度，摇匀。即得供试品溶液。以1.1中色谱和质谱条件进样，结果如表6所示。从表6可以看出，本发明方法对利伐沙班中杂质A、杂质B、杂质C的检测有良好的响应，可以实施对利伐沙班中相关杂质的检测。
表6利伐沙班样品检测结果
Figure BDA0002989256720000081
1.5检测限检测
精密移取利伐沙班各有关物质对照品溶液0.4mL于10mL容量瓶中，加30％乙腈水溶液稀释至刻度，摇匀，采用逐步稀释的方法，以1.1中色谱和质谱条件进样，计算信噪比S/N≥3，作为此检测方法的检测限。以1.1中色谱和质谱条件进样，结果如表7所示。从表 7可知，杂质A检测限2.26ng/mL，S/N≧3，杂质B检测限2.99ng/mL，S/N≧3，杂质C 检测限0.078ng/mL，S/N≧3；可见，本方法的检测限低、灵敏度高。
表7各有关物质检测限表
Figure BDA0002989256720000082
Figure BDA0002989256720000091
1.6专属性检测
分别移取利伐沙班各有关物质对照品溶液1mL置于10mL容量瓶中，以1.1中色谱和质谱条件进样，即得有关物质杂质A、杂质B和杂质C对应的专属性质谱图，如图1～4所示，图1～图3中上图为定量图，下图为定性图。从图1～4可以看出，本实例实施方法对杂质A、杂质B和杂质C的检测有很好的专属性和强的质谱响应信号。
1.7对比例1
与1.1不同的是，梯度洗脱程序如下：
Figure BDA0002989256720000092
此梯度洗脱程序，与1.1梯度洗脱程序对比，洗脱强度减弱，引起杂质峰展宽，不能对各杂质进行有效的检测。
1.8对比例2
与1.1不同的是，稀释剂的比例乙腈：水＝40：60。结果表明，稀释剂乙腈比例过大，会产生溶剂效应，造成峰展宽，影响杂质A～C的峰型，从而影响分析检测的准确度。
以上所述之实施例，只是本发明的较佳实施例而已，仅仅用以解释本发明，并非限制本发明实施范围，对于本技术领域的技术人员来说，当然可根据本说明书中所公开的技术内容，通过置换或改变的方式轻易做出其它的实施方式，故凡在本发明的原理上所作的变化和改进等，均应包括于本发明申请专利范围内。

Claims (5)

1.一种超高效液相色谱质谱联用检测利伐沙班有关物质含量的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤a：利用稀释剂配制含利伐沙班的样品溶液；
步骤b：将样品溶液注入超高效液相色谱仪，流动相A和流动相B混合后对样品溶液进行梯度洗脱，所述超高效液相色谱仪以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，色谱条件如下：进样量为2～10μL、流动相流速为0.1～0.4mL/min、色谱柱柱温箱温度为30～50℃；
步骤c：洗脱后进入质谱仪，利用MRM多反应监测模式检测利伐沙班中间体的有关物质，离子源为ESI+；质谱条件如下：毛细管电压1.0～3.0kv、脱溶剂温度400～800℃、脱溶剂气流量500～1000L/Hr、锥孔电压20～50V；
所述利伐沙班中间体的有关物质包括杂质A、杂质B和杂质C中的一种或多种；
所述杂质A的结构式如下：
Figure FDA0002989256710000011
所述杂质B的结构式如下：
Figure FDA0002989256710000012
所述杂质C的结构式如下：
Figure FDA0002989256710000013
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述稀释剂为20～40％的乙腈水溶液。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述流动相A为20mmol/L乙酸铵水溶液，流动相B为乙腈。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b中所述梯度洗脱的条件如下：
Figure FDA0002989256710000021
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述杂质A选用的定性离子对如下：193.040/133.950(m/z)，定量离子对如下：193.040/118.929(m/z)；
所述杂质B选用的定性离子对如下284.997/218.044(m/z)，定量离子对如下：284.997/192.032(m/z)；
所述杂质C选用的定性离子对如下：396.052/130.050(m/z)，定量离子对如下：396.052/231.077(m/z)。
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