CN116465990B - 苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药中杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇的检测方法 - Google Patents
苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药中杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇的检测方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药中杂质1，5‑己二醇、1，6‑己二醇、3‑甲基‑1，5‑戊二醇的检测方法，所述检测方法是采用气相色谱‑质谱进行检测，条件为：采用VF‑624型号色谱柱，色谱柱规格为30m×0.32mm×1.8μm，扫描方式：SIM扫描，特征离子：56、67，进样量：1μL，分流比：10：1；离子源温度：200℃；接口温度：230℃；进样温度：240℃，杂质1，5‑己二醇、1，6‑己二醇、3‑甲基‑1，5‑戊二醇的定量限分别为357.6 ng/mL，333.6 ng/mL，320.4 ng/mL；本发明提供的检测方法能够有效分离丙烯酸、丙烯酸甲酯及丙烯酸乙酯，具有良好的专属性和定量限，方法简便快速，适合实际应用和推广，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，尤其涉及苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药中杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇的检测方法。
背景技术
苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵英文名称为Atracurium Besylate和Cisatracurium Besilate for injection，化学名称为2，2＇-(3,11-二氧代-4，10-二氧杂-1，13-亚十三烷基)双{6，7-二甲氧基-1-(3，4-二氧基苄基)-2甲基-1，2，3，4四氢异喹啉嗡}二苯磺酸盐，1R，1＇R，2R，2＇R)-2，2＇-(3，11-二氧代-4，10-二氧十三亚甲基)二(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲基-2-甲基-1-藜芦基异喹啉)二苯磺酸盐，是一种维持骨骼肌松弛药，目前广泛用于外科手术麻醉时的骨骼肌的松弛。苯磺酸阿曲库胺的稳定性受环境影响发生2种主要的降解，降解途径的不同及不纯物的存在，使其化学成分变得复杂，给质量控制和临床检测带来困难。在现有工艺生成苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药的过程中可能会产生相关杂质例如1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇。目前现有的对苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵中的杂质的鉴定主要为气相色谱法。尚未开发出一种采用气相色谱-质谱法对杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇进行检测的方法。因此，开发一种能够实现对苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药中杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇的检测方法，对苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵的质量控制具有重要的意义。因此本发明提供苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药中杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇的检测方法，具有优异的专属性和准确度，能够满足苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药中杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇的检测要求。
发明内容
本发明针对苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药中杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇的检测，提出了一种具有优异的专属性和准确度的检测方法，具体技术方案如下：
苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药中杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇的检测方法，1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇结构分别如式I、II、Ⅲ所示：
所述检测方法是采用气相色谱-质谱进行检测，包括配制空白溶液、对照品储备液、对照品溶液、供试品溶液，所述气相色谱-质谱的色谱条件为：采用VF-624型号色谱柱，色谱柱规格为30m×0.32mm×1.8μm，扫描方式：SIM扫描，特征离子：56、67，进样量：1μL，分流比：10：1；离子源温度：200℃；接口温度：230℃；进样温度：240℃，所述杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇的定量限分别为357.6ng/mL，333.6ng/mL，320.4ng/mL。
进一步的，所述丙烯酸的检测步骤如下：
(1)空白溶液：二氯甲烷作为稀释剂；
(2)对照品储备液：精密称定苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇对照品，分别置于10mL棕色容量瓶中，用稀释剂溶解稀释定容至刻度，摇匀即得杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇对照品储备液；
(3)对照品溶液：精密移取杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇对照品储备液，分别置于500mL棕色容量瓶中，用稀释剂稀释定容至刻度，摇匀即得杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇对照品溶液；
(4)供试品溶液：精密称定苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵，分别置于5mL容量瓶中，用稀释剂稀释定容至刻度，摇匀即得到供试品溶液；
(5)采用气相色谱-质谱法对上述空白溶液、对照品溶液、供试品溶液进行检测。
进一步的，所述步骤(2)中苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇对照品的精密称定量分别为178.8mg、168.8mg、160.2mg，制备获取对照品溶液杂质浓度分别为17.88mg/mL、16.88mg/mL、16.02mg/mL。
进一步的，所述步骤(3)中杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇对照品储备液精密移取量为1mL，制备获取对照品溶液杂质浓度分别为17.88μg/mL、16.88μg/mL、16.02μg/mL。
进一步的，所述步骤(4)中苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药精密称定量为0.3g，制得苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵60mg/mL的供试品溶液。
进一步的，所述检测方法采用程序升温的方式为：以40℃为起始温度，保持2min；以7℃/min升温至240℃，保持2min。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果如下：
本申请提供的苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药中杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇的检测方法，实现对苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药中杂质的定量和定性分析，专属性强，杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇的定量限分别为357.6ng/mL、333.6ng/mL、320.4ng/mL，满足苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药中杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇的检测要求。本发明采用气相色谱-质谱联用仪对苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药中杂质进行检测，该方法操作简便、快速、灵敏度好，能够快速、准确地对原料药中杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇进行检测，整个过程操作可靠、可控，适于实际应用和推广，具有广阔的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例技术描述中所需要使用的附图做简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1为本发明实施例1空白溶液的气相色谱图。
图2为本发明实施例1对照品溶液的气相色谱图。
图3为本发明实施例1供试品溶液的气相色谱图。
其中：图2中1，5-己二醇保留时间为15.076min，3-甲基-1，5-戊二醇保留时间为16.060min；1，6-己二醇保留时间为16.662min。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。
苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药中杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇的检测方法，1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇结构分别如式I、II、Ⅲ所示：
所述检测方法是采用气相色谱-质谱进行检测，包括配制空白溶液、对照品储备液、对照品溶液、供试品溶液，所述气相色谱-质谱的色谱条件为：采用VF-624型号色谱柱，色谱柱规格为30m×0.32mm×1.8μm，扫描方式：SIM扫描，特征离子：56、67，进样量：1μL，分流比：10：1；离子源温度：200℃；接口温度：230℃；进样温度：240℃，程序升温的方式为：以40℃为起始温度，保持2min；以7℃/min升温至240℃，保持2min，所述杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇的定量限分别为357.6ng/mL，333.6ng/mL，320.4ng/mL。
作为优选地方案，所述丙烯酸的检测步骤如下：
(1)空白溶液：二氯甲烷作为稀释剂；
(2)对照品储备液：分别精密称定178.8mg、168.8mg、160.2mg苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵杂质中的1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇对照品，置于10mL棕色容量瓶中，用稀释剂溶解稀释定容至刻度，摇匀即得杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇对照品储备液浓度分别为17.88mg/mL、16.88mg/mL、16.02mg/mL；
(3)对照品溶液：精密移取1mL杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇对照品储备液，分别置于500mL棕色容量瓶中，用稀释剂稀释定容至刻度，摇匀即得的1，5-己二醇、的1，6-己二醇、的3-甲基-1，5-戊二醇对照品溶液浓度分别为17.88μg/mL、16.88μg/mL、16.02μg/mL。
(4)供试品溶液：精密称定0.3g(批号：N612220401)苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵，分别置于5mL容量瓶中，用稀释剂稀释定容至刻度，摇匀即得到60mg/mL供试品溶液；
(5)采用气相色谱-质谱法对上述空白溶液、对照品溶液、供试品溶液进行检测。
实施例1：
(1)溶液的配制，其中：配制空白溶液：二氯甲烷作为稀释剂；对照品储备液：精密称取苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇对照品分别为178.8mg、168.8mg、160.2mg，分别置于10mL棕色容量瓶中，用稀释剂稀释定容至刻度，摇匀，制得杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇浓度分别为17.88mg/mL、16.88mg/mL、16.02mg/mL的对照品储备液；对照品溶液：精密量取1mL杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇对照品储备液，置于500mL棕色容量瓶中，用稀释剂稀释定容至刻度，摇匀，制得杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇浓度分别为17.88μg/mL、16.88μg/mL、16.02μg/mL的对照品溶液；供试品溶液：精密称取苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药0.3g，置于5mL容量瓶中，用稀释剂稀释定容至刻度，摇匀，配制得到苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵浓度为60mg/mL的供试品溶液。
(2)气相色谱-质谱检测：采用气相色谱-质谱联用仪对(1)中空白溶液、供试品溶液、对照品溶液进行检测并记录色谱图，上述气相色谱-质谱条件为：VF-624色谱柱，色谱柱规格为30m×0.32mm×1.8μm，扫描方式：SIM扫描，特征离子：56、67，进样量：1μL，分流比：10：1；离子源温度：200℃；接口温度：230℃；进样温度：240℃，色谱参数：程序升温：40℃，保持2min；以7℃/min升温至240℃，保持2min，其色谱图分别为图1-3所示。
从图2可以看出，在保留时间15.076min时出现了杂质1，5-己二醇对照品的色谱峰，在保留时间16，662min时出现了杂质1，6-己二醇对照品的色谱峰，在保留时间16.060min时出现了杂质3-甲基-1，5-戊二醇对照品的色谱峰，且色谱峰分离度良好。
从图1-3可以看出，空白溶液和苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药对杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇的检测无干扰，说明本发明提供的气相色谱-质谱法专属性良好。
实施例2：
定量限：将实施例1制备的浓度分别为17.88mg/mL、16.88mg/mL、16.02mg/mL的对照品储备液采用稀释剂逐级定量稀释，然后采用气相色谱-质谱进行检测，气相色谱-质谱具体条件如实施例1所述，记录谱图，按信噪比不低于10:1，得到定量限，结果见表1所示：
表1
实施例3：
样品测定：按照实施例1提供的苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药中杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇的检测方法，检测6批苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药样品中的杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇的含量。结果见表2所示：
表2
从表2中可以看出，6批苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药样品中6批中均含有杂质1，5-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇，且符合限度规定(≤6ppm)，均不含有1，6-己二醇。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (4)
1.苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药中杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇的检测方法，其特征在于：所述1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇结构分别如式I、II、Ⅲ所示：
所述检测方法是采用气相色谱-质谱进行检测，所述检测包括配制空白溶液、对照品储备液、对照品溶液、供试品溶液，检测步骤如下：
(1)空白溶液：二氯甲烷作为稀释剂；
(2)对照品储备液：精密称定苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇对照品，分别置于10mL棕色容量瓶中，用稀释剂溶解稀释定容至刻度，摇匀即得杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇对照品储备液；
(3)对照品溶液：精密移取杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇对照品储备液，分别置于500mL棕色容量瓶中，用稀释剂稀释定容至刻度，摇匀即得杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇对照品溶液；
(4)供试品溶液：精密称定苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵，分别置于5mL容量瓶中，用稀释剂稀释定容至刻度，摇匀即得到供试品溶液；
(5)采用气相色谱-质谱法对上述空白溶液、对照品溶液、供试品溶液进行检测；
所述气相色谱-质谱的色谱条件为：采用VF-624型号色谱柱，色谱柱规格为30m×0.32mm×1.8μm，扫描方式：SIM扫描，特征离子：56、67，进样量：1μL，分流比：10：1；离子源温度：200℃；接口温度：230℃；进样温度：240℃，所述杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇的定量限分别为357.6ng/mL，333.6ng/mL，320.4ng/mL；
所述检测方法采用程序升温的方式为：以40℃为起始温度，保持2min；以7℃/min升温至240℃，保持2min。
2.根据权利要求1所述的苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药中杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇的检测方法，其特征在于：所述步骤(2)中苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇对照品的精密称定量分别为178.8mg、168.8mg、160.2mg，制备获取对照品溶液杂质浓度分别为17.88mg/mL、16.88mg/mL、16.02mg/mL。
3.根据权利要求1所述的苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药中杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇的检测方法，其特征在于：所述步骤(3)中杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇对照品储备液精密移取量为1mL，制备获取对照品溶液杂质浓度分别为17.88μg/mL、16.88μg/mL、16.02μg/mL。
4.根据权利要求1所述的苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药中杂质1，5-己二醇、1，6-己二醇、3-甲基-1，5-戊二醇的检测方法，其特征在于：所述步骤(4)中苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵原料药精密称定量为0.3g，制得苯磺酸阿曲库铵与苯磺酸顺阿曲库铵60mg/mL的供试品溶液。
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