CN116794176B - 一种3,4-二甲氧基苯乙胺中硫酸二甲酯的检验方法 - Google Patents
一种3,4-二甲氧基苯乙胺中硫酸二甲酯的检验方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明首次开发了一种3,4‑二甲氧基苯乙胺中硫酸二甲酯的检验方法，采用GC‑MS的方法检测，所述方法操作简便，高效准确，在系统适用性、专属性、精密度、定量限和检测限、线性和范围、准确度和耐用性等方法均符合ICH Q2及《中国药典》指导原则中方法验证的指导原则，可以用于3,4‑二甲氧基苯乙胺的质量控制。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种3，4-二甲氧基苯乙胺中硫酸二甲酯的检验方法。
背景技术
盐酸去甲乌药碱首次发现于附子中，经研究，其能加快心率，降低舒张压，目前主要用于核素心肌灌注显像诊断冠心病，盐酸去甲乌药碱的结构式如下所示：，而3,4-二甲氧基苯乙胺是制备盐酸去甲乌药碱的起始物料，3,4-二甲氧基苯乙胺的结构式为，而现有技术中3,4-二甲氧基苯乙胺主要采用一条比较经典的生产工艺，以愈创木酚为起始物料，与硫酸二甲酯反应生成邻二甲氧基苯，再与丙烯腈反应生成3,4-二甲氧基苯丙腈，再经硫酸水解、霍夫曼酰胺降级反应制备得到3,4-二甲氧基苯乙胺。
硫酸二甲酯的结构式为，是国际公布的2A致癌物，也是基因毒性杂质，根据ICH中的规定，对于基因毒性杂质的TTC为1.5µg/天，最大日服用剂量按照盐酸去甲乌药碱注射液计算：2.5mg/天。按上述公式进行计算，硫酸二甲酯的限度为600ppm，因此必须对3,4-二甲氧基苯乙胺中的硫酸二甲酯进行质量控制。目前现有技术中还没有文献报道如何检测3，4-二甲氧基苯乙胺中硫酸二甲酯的方法。
发明内容
基于此，本发明首次开发了一种3,4-二甲氧基苯乙胺中硫酸二甲酯的检验方法，所述方法操作简便，高效准确，在系统适用性、专属性、精密度、定量限和检测限、线性和范围、准确度和耐用性等方法均符合ICH Q2及《中国药典》指导原则中方法验证的指导原则，可以用于3,4-二甲氧基苯乙胺的质量控制。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种3,4-二甲氧基苯乙胺中硫酸二甲酯的检验方法，采用GC-MS的方法检测，具体包括如下步骤：
（1）配制溶液，分别配制空白溶液、对照品溶液和供试品溶液；
（2）将步骤（1）配制的溶液加入仪器中进行检测。
具体的，色谱条件为：色谱柱：以6%氰丙基苯基-94%二甲基硅氧烷为固定液的毛细管柱，柱温：初始柱温为65℃，保持1分钟；以20℃/min的速率升温至230℃，再以50℃/min的速率升温至250℃保持6分钟；进样口温度：240℃；载气流速：2ml/min；分流比：10:1；进样量：1µl；载气：He。
具体的，质谱条件为：离子源温度：230℃；气相色谱-质谱接口温度：240℃；离子源电压：70eV；检测模式：SIM；增益因子：3；溶剂切除时间：0~3.6min。
更具体的，所述SIM的参数设置如下：
具体的，所述空白溶液由乙酰氯和稀释液组成，所述对照品溶液由乙酰氯、稀释液和硫酸二甲酯组成，所述供试品溶液由3,4-二甲氧基苯乙胺、稀释液和乙酰氯组成，所述稀释液为二氯甲烷。
更具体的，所述空白溶液、对照品溶液和供试品溶液中乙酰氯的浓度为0.6~6μl/ml。
更具体的，所述对照品溶液中硫酸二甲酯的浓度为300~700ng/ml，所述供试品溶液中3,4-二甲氧基苯乙胺的浓度为0.5~5mg/ml。所述供试品溶液中乙酰氯的摩尔量为3,4-二甲氧基苯乙胺的2~4倍。
本发明提供了一种3,4-二甲氧基苯乙胺中硫酸二甲酯的检验方法，其中计算方法为：
结果（ppm）=(RU/RS)×(CS/CU)
其中：
RU：供试品溶液图谱中硫酸二甲酯的峰面积；
RS：6针对照品溶液中硫酸二甲酯的峰面积的平均值；
CS：对照品溶液中硫酸二甲酯的浓度(ng/ml)；
CU：供试品溶液的浓度(mg/ml)。
本发明提供了一种3,4-二甲氧基苯乙胺中硫酸二甲酯的检验方法，该检验方法的验证结果如下表所示：
有益效果
根据ICH中的规定，对于基因毒性杂质的TTC为1.5µg/天，最大日服用剂量按照盐酸去甲乌药碱注射液计算：2.5mg/天。按上述公式进行计算，硫酸二甲酯的限度为600ppm。也就是说需要开发出一种能够检测出3,4-二甲氧基苯乙胺中痕量级的方法，本发明提供的一种3,4-二甲氧基苯乙胺中硫酸二甲酯的检验方法，该方法选择的气相色谱条件能将硫酸二甲酯与3,4-二甲氧基苯乙胺或其他杂质充分分开，不会出现硫酸二甲酯与3,4-二甲氧基苯乙胺同时从色谱柱中进入质谱的情况，通过表1可知，本发明公开的一种3,4-二甲氧基苯乙胺中硫酸二甲酯的检测方法的系统适用性、专属性、精密度、定量限、检测限以及线性和范围、耐用性均符合要求，分离效果好，方法灵敏度高，可用于3,4-二甲氧基苯乙胺的质量控制，进而得到质量优异的盐酸去甲乌药碱。
附图说明
图1为实施例2系统适用性的空白溶液图谱；
图2为实施例2系统适用性的灵敏度溶液图谱；
图3为实施例2系统适用性的对照品溶液图谱；
图4为实施例3专属性的选择性溶液图谱；
图5为本发明的线性关系图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案、及优点更加清楚明白，以下参照附图并举实施例，对本发明进一步详细说明。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例1
1）仪器以及试剂信息
气相色谱质谱联用仪：Agilent Technologies；色谱柱：Agilent Technologies，DB-624，30m×0.32mm，1.8 μm；乙酰氯，北京百灵威科技有限公司；二氯甲烷，天津市科密欧化学试剂有限公司；硫酸二甲酯，北京百灵威科技有限公司；3,4-二甲氧基苯乙胺，AdroitPharmachem Pvt. Ltd。
2）溶液配制
稀释液为二氯甲烷。空白溶液：量取30µl乙酰氯置25ml量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀。
对照品储备液：称取硫酸二甲酯约40mg，精密称定，置20ml量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀；精密量取上述溶液750µl，置50ml量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀。
灵敏度溶液：取稀释液约10ml置25ml量瓶中，再精密量取乙酰氯30µl，摇匀，再精密量取对照品储备液150µl置该量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液：取稀释液约10ml置25ml量瓶中，再精密量取乙酰氯30µl，摇匀，再精密量取对照品储备液500µl置该量瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀。
供试品溶液：称取3,4-二甲氧基苯乙胺约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加入稀释液约10ml溶解后，精密量取乙酰氯30µl置该瓶中，加稀释液稀释至刻度，摇匀。
选择性溶液：称取3,4-二甲氧基苯乙胺约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加入稀释液约10ml溶解后，精密量取乙酰氯30µl置该瓶中，摇匀，再量取500µl对照品储备液，加稀释液稀释至刻度，摇匀。
准确度溶液：称取3,4-二甲氧基苯乙胺约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加入稀释液约10ml溶解后，精密量取乙酰氯30µl置该瓶中，摇匀，再量取对照品储备液，加稀释液稀释至刻度，摇匀。
LOQ溶液：加入稀释液约10ml，再精密量取乙酰氯30µl，加入对照品储备液150µl，加稀释液至刻度25ml，摇匀。
LOD溶液：加入稀释液约10ml，再精密量取乙酰氯30µl，加入对照品储备液45µl，加稀释液至刻度25ml，摇匀。
线性溶液-50%：加入稀释液约10ml，再精密量取乙酰氯30µl，加入对照品储备液250µl，加稀释液至刻度25ml，摇匀。
线性溶液-80%：加入稀释液约10ml，再精密量取乙酰氯30µl，加入对照品储备液400µl，加稀释液至刻度25ml，摇匀。
线性溶液-100%：加入稀释液约10ml，再精密量取乙酰氯30µl，加入对照品储备液500µl，加稀释液至刻度25ml，摇匀。
线性溶液-120%：加入稀释液约10ml，再精密量取乙酰氯30µl，加入对照品储备液600µl，加稀释液至刻度25ml，摇匀。
线性溶液-150%：加入稀释液约10ml，再精密量取乙酰氯30µl，加入对照品储备液750µl，加稀释液至刻度25ml，摇匀。
3）色谱条件
色谱条件为：色谱柱：以6%氰丙基苯基-94%二甲基硅氧烷为固定液的毛细管柱，柱温：初始柱温为65℃，保持1分钟；以20℃/min的速率升温至230℃，再以50℃/min的速率升温至250℃保持6分钟；进样口温度：240℃；载气流速：2ml/min；分流比：10:1；进样量：1µl；载气：He。
质谱条件为：离子源温度：230℃；气相色谱-质谱接口温度：240℃；离子源电压：70eV；检测模式：SIM；增益因子：3；溶剂切除时间：0~3.6min。
所述SIM的参数设置如下：
待系统稳定后，进空白溶液1针（必要时进2~3针），灵敏度溶液1针，对照品溶液6针，供试品溶液1针，记录谱图。
计算
结果（ppm）=(RU/RS)×(CS/CU)
其中：
RU：供试品溶液图谱中硫酸二甲酯的峰面积；
RS：6针对照品溶液中硫酸二甲酯的峰面积的平均值；
CS：对照品溶液中硫酸二甲酯的浓度(ng/ml)；
CU：供试品溶液的浓度(mg/ml)。
通过结果可以看出供试品中未检出硫酸二甲酯。
实施例2 本发明所述方法检测方法的系统适用性实验
系统适用性是通过评估灵敏度溶液中硫酸二甲酯的信噪比（S/N）和6针对照品溶液中硫酸二甲酯的峰面积的RSD实现的。要求灵敏度溶液中硫酸二甲酯的S/N值应不小于10；6针对照品溶液中硫酸二甲酯的峰面积的RSD应不大于10.0%。
实施例3本发明检测方法专属性的实验结果
专属性是通过测定空白溶液对检测硫酸二甲酯有无干扰，选择性溶液中硫酸二甲酯与相邻峰间的分离度而实现的。要求空白溶液对硫酸二甲酯检测无干扰，选择性溶液中硫酸二甲酯与相邻峰间的分离度应不小于1.5。
实验4精密度验证
实施例5检测限和定量限
定量限和检测限是通过检测响应信号与噪声之比而实现的，定量限的信噪比（S/N）应不小于10：1，检测限的信噪比（S/N）应不小于3：1；在定量限浓度水平下，重复考察6份定量限溶液，要求6份LOQ溶液中硫酸二甲酯单位浓度峰面积的RSD应不大于20.0%；LOQ硫酸二甲酯应不大于180000000000ppm； LOQ溶液中硫酸二甲酯的S/N值应不小于10；LOD溶液中硫酸二甲酯的S/N值均应不小于3，且LOD＜LOQ。
实施例6线性和范围
在LOQ浓度～150%限度浓度范围内均匀的取6个点，以浓度为横坐标，以硫酸二甲酯的峰面积为纵坐标，绘制曲线。要求硫酸二甲酯在LOQ浓度~150%限度浓度范围内应呈线性，线性相关系数R的平方（R2）应不小于0.99，y轴截距的绝对值应在100%浓度峰面积的25%以内。
实施例7准确度
准确度系指采用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，是通过测定供试品溶液中加入不同浓度的标准液的回收率而实现的，要求加入LOQ浓度、100%限度浓度、150%限度浓度的准确度溶液中硫酸二甲酯的回收率应在70.0%~130.0%之间，且回收率的总RSD（n=9）应不大于20.0%。
Claims (1)
1.一种3,4-二甲氧基苯乙胺中硫酸二甲酯的检验方法，其特征在于，采用GC-MS的方法检测，具体包括如下步骤：
（1）配制溶液，分别配制空白溶液、对照品溶液和供试品溶液；
（2）将步骤（1）配制的溶液加入仪器中进行检测；色谱条件为：色谱柱：以6%氰丙基苯基-94%二甲基硅氧烷为固定液的毛细管柱，柱温：初始柱温为65℃，保持1分钟；以20℃/min的速率升温至230℃，再以50℃/min的速率升温至250℃保持6min；进样口温度：240℃；载气流速：2ml/min，分流比：10:1；进样量为1μl；载气：He；质谱条件为：离子源温度：230℃，气相色谱-质谱接口温度：240℃；离子源电压：70eV；检测模式：SIM；增益因子：3；溶剂切除时间：0~3.6min；
所述SIM的参数设置如下：
所述空白溶液由乙酰氯和稀释液组成，所述对照品溶液由乙酰氯、稀释液和硫酸二甲酯组成，所述供试品溶液由3,4-二甲氧基苯乙胺、稀释液和乙酰氯组成，所述稀释液为二氯甲烷；所述空白溶液、对照品溶液和供试品溶液中乙酰氯的浓度为0.6~6μl/ml，所述对照品溶液中硫酸二甲酯的浓度为300~700ng/ml，所述供试品溶液中3,4-二甲氧基苯乙胺的浓度为0.5~5mg/ml，所述供试品溶液中乙酰氯的摩尔量为3,4-二甲氧基苯乙胺的2~4倍。
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| CN111579689A (zh) * | 2020-06-11 | 2020-08-25 | 江苏联环药业股份有限公司 | 一种测定硫酸氢氯吡格雷中硫酸二甲酯含量的方法 |
| CN113640425A (zh) * | 2021-08-23 | 2021-11-12 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 一种磺胺甲噁唑原料药中硫酸二甲酯含量的检测方法 |
| CN115047093A (zh) * | 2022-04-07 | 2022-09-13 | 广州白云山医药集团股份有限公司白云山何济公制药厂 | 一种无水咖啡因中硫酸二甲酯检测方法 |
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2023
- 2023-06-08 CN CN202310673871.9A patent/CN116794176B/zh active Active
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| CN111579689A (zh) * | 2020-06-11 | 2020-08-25 | 江苏联环药业股份有限公司 | 一种测定硫酸氢氯吡格雷中硫酸二甲酯含量的方法 |
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|---|
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