CN109406690B - 一种检测水合氯醛中有关物质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种检测水合氯醛原料和水合氯醛栓有关物质的方法，包括衍生化反应，然后进行GC‑MS检测，方法专属性好，灵敏度高，方法稳定性和重复性好，分析效率高，可以灵敏准确的定性、定量水合氯醛栓的各杂质，从而客观、全面、准确的评价水合氯醛栓的质量，对控制水合氯醛栓的质量和保证临床疗效具有重要意义。

Description

一种检测水合氯醛中有关物质的方法
技术领域
本方法属于药物分析技术领域，涉及一种检测水合氯醛原料和水合氯醛栓有关物质的方法。
背景技术
水合氯醛是一种短效镇静药，常用于儿科临床，给药起效快，安全性高，近似生理性睡眠，治疗量不抑制呼吸，无明显副作用，且顺应性好。目前，美国药典、英国药典、欧洲药典、日本药典及中国药典中收载的水合氯醛原料及相关制剂(无水合氯醛栓剂型)质量标准中均无有关物质检查项。经国内外文献专利检索，尚未发现有关水合氯醛原料及相关制剂的有关物质检查方法的报道。
发明内容
本发明提供一种检测水合氯醛中有关物质的方法，包括如下步骤：
将待测水合氯醛进行衍生化反应，然后进行GC-MS检测，并记录待测杂质的峰面积。
所述衍生化反应的衍生化试剂为酸的醇溶液，其中酸选自硫酸或对甲苯磺酸，所述醇选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种。
所述衍生化反应包括如下步骤，取待测水合氯醛，加入醇溶剂、衍生化试剂和脱水剂溶解，在40-80℃下，优选50℃下，加热不少于20分钟，优选40分钟；加入有机萃取剂混匀，加入水静置分层，取上清液作为供试品溶液。
所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种，所述脱水剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水硫酸钙或无水氯化钙中的一种或几种；所述有机萃取剂选自正庚烷、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、苯或甲苯中的一种或几种。
待测水合氯醛中含水合氯醛的量每250mg，加入乙醇2ml，20％硫酸乙醇溶液(V/V)2ml，无水硫酸镁0.1g溶解；加入4ml正庚烷混匀，加入20ml水，振摇，静置分层，取上清液作为供试品溶液。
待测水合氯醛选自水合氯醛原料或水合氯醛栓。
进一步地，一种检测水合氯醛中有关物质的方法，包括如下步骤：
1)将已知浓度的水合氯醛杂质对照品进行衍生化反应，然后进行GC-MS检测，并记录对照品溶液中每个杂质的峰面积，按照如下公式计算对照品校正因子：
对照品校正因子＝浓度/峰面积
2)将待测水合氯醛进行衍生化反应，然后进行GC-MS检测，并记录待测杂质的峰面积；
3)按照外标法的方法，将步骤2)所得待测水合氯醛中各杂质的峰面积乘以步骤1)所得相应对照品校正因子的平均值，得到所述待测杂质的浓度，进而得到所述待测水合氯醛中各杂质的含量。
所述杂质对照品选自甲酸、氯仿、二氯乙酸、三氯乙醇和三氯乙酸中的一种或几种。
所述杂质对照品选自甲酸、氯仿、二氯乙酸、三氯乙醇和三氯乙酸。
所述水合氯醛杂质对照品衍生化反应包括如下步骤，对照品储备液的制备，称取杂质对照品各250mg，置同一个容器中，加醇溶剂溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取2ml，加醇溶剂稀释至10ml，摇匀，即得对照品储备液；精密量取1ml对照品储备液，进行衍生化反应。
所述水合氯醛杂质对照品衍生化反应包括如下步骤，水合氯醛杂质对照品储备液，加入醇溶剂、衍生化试剂和脱水剂溶解，在40-80℃下，优选50℃下，加热不少于20分钟，优选40分钟；加入有机萃取剂混匀，加入水静置分层，取上清液作为供试品溶液。
所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种，所述脱水剂选自无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水硫酸钙或无水氯化钙中的一种或几种；所述有机萃取剂选自正庚烷、正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、苯或甲苯中的一种或几种。
所述水合氯醛杂质对照品衍生化反应包括如下步骤，精密量取1ml对照品储备液，置于25ml具塞比色管中，精密加入乙醇1ml，20％硫酸乙醇溶液(V/V)2ml，无水硫酸镁0.1g，密塞，涡旋混匀，置50℃水浴中加热40分钟，取出后迅速冲凉，精密加入4ml正庚烷，涡旋混匀，加入20ml水，振摇，静置分层，取上清液作为对照品供试液。
本发明检测水合氯醛中有关物质的方法，所述GC-MS检测中，检测条件如下：
所用色谱柱为(5％-苯基)-甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱，色谱柱的长度为10m～60m，内径为0.25～0.53mm，涂层厚度为0.10～1.0μm；进样量均为1μl；
载气为氦气或氢气，恒流模式；
分流比1:1～500:1；
柱流量为1ml/min～5ml/min；
柱温为程序升温：初始柱温30℃～50℃，驻留3分钟，以每分钟5℃的速率升温至80℃，以每分钟20℃的速率升温至160℃，再以每分钟30℃的速率升温至250℃；
检测模式为SCAN，检测器为MS(EI源)，辅助加热器温度为280℃，离子源温度为230℃，四级杆温度为150℃，采集参数m/z：20～300。
本发明提供一种检测水合氯醛栓有关物质的方法，包括如下步骤：
1)将已知浓度的水合氯醛栓杂质对照品乙醇溶液进行衍生化反应。
2)将衍生化后的对照品溶液进行GC-MS检测，并记录对照品溶液中每个杂质的峰面积，按照如下公式计算对照品校正因子：
对照品校正因子＝浓度/峰面积
3)将待测水合氯醛栓剪开，弃去栓皮，将内容物溶于乙醇中，进行衍生化反应。
4)将衍生化后的水合氯醛栓供试品溶液进行GC-MS检测，并记录所述待测杂质的峰面积；
按照外标法的方法，将步骤4)所得待测水合氯醛栓中各杂质的峰面积乘以步骤2)所得相应对照品校正因子的平均值，得到所述待测杂质的浓度，进而得到所述待测水合氯醛栓中各杂质的含量；
上述方法的步骤1)和步骤3)衍生化步骤中，衍生化条件如下所示：
对照品储备液的制备：称取甲酸、氯仿、二氯乙酸、三氯乙醇、三氯乙酸各适量，精密称定，加乙醇溶解并稀释制成浓度均为0.5mg/ml的溶液，摇匀，即得；
对照品溶液的制备：精密量取1ml对照品储备液，置于25ml具塞比色管中，精密加入乙醇1ml，20％硫酸乙醇溶液(V/V)2ml，无水硫酸镁0.1g，密塞，涡旋混匀，置50℃水浴中加热40分钟，取出后迅速冲凉，精密加入4ml正庚烷，涡旋混匀，加入20ml水，振摇，静置分层，取上清液作为对照品供试液。
供试品溶液的制备：取本品内容物适量(含水合氯醛约为250mg)，精密称定，置25ml具塞比色管中，精密加入乙醇2ml，20％硫酸乙醇溶液(V/V)2ml，无水硫酸镁0.1g，密塞，涡旋使溶解，置50℃水浴振荡器中加热40分钟，取出后迅速冲凉，精密加入4ml正庚烷，涡旋混匀，加入20ml水，振摇，静置分层，取上清液作为供试品溶液。
上述方法的步骤2)和步骤4)GC-MS检测步骤中，检测条件均如下所示：
所用色谱柱为(5％-苯基)-甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱，色谱柱的长度为10m～60m，内径为0.25～0.53mm，涂层厚度为0.10～1.0μm；
载气为氦气或氢气；
恒流模式；
柱流量为1ml/min～5ml/min；
分流比为1:1～500:1；
柱温为程序升温：初始柱温30℃～50℃，驻留3分钟，以每分钟5℃的速率升温至80℃，以每分钟20℃的速率升温至160℃，再以每分钟30℃的速率升温至250℃；
进样量均为1μl；
检测器为MS(EI源)
检测模式为SCAN
辅助加热器温度为280℃，离子源温度为230℃，四级杆温度为150℃
m/z范围：20～300
所述步骤2)中，所述各杂质的线性回归方程如下：
甲酸：y＝59587x–3691，r＝0.999；
氯仿：y＝11,118,067x+136,265，r＝0.999；
三氯乙醇：y＝82477x-913，r＝0.999；
二氯乙酸：y＝1,458,540x+16,717，r＝0.999；
三氯乙酸：y＝51756x-2741，r＝0.999；
本发明提供的水合氯醛中有关物质检测方法专属性好，灵敏度高，方法稳定性和重复性好，分析效率高，可以灵敏准确的定性、定量水合氯醛栓的各杂质，从而客观、全面、准确的评价水合氯醛栓的质量，对控制水合氯醛栓的质量和保证临床疗效具有重要意义。
附图说明
图1为水合氯醛栓有关物质测定图谱；
图2为甲酸对照品线性图；
图3为氯仿对照品线性图；
图4为三氯乙醇对照品线性图；
图5为二氯乙酸对照品线性图；
图6为三氯乙酸对照品线性图；
图7为水合氯醛栓杂质对照品溶液的GC-MS图；
图8为水合氯醛栓供试品溶液的GC-MS图；
图9专属性-阴性对照溶液的GC-MS图
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。
实施例1，水合氯醛栓有关物质测定
仪器采用Agilent 7890B气相色谱仪+Agilent 5977B质谱检测器；METTLER XP205电子天平。
材料为本公司技术中心制备的水合氯醛栓及日本久光制药的水合氯醛栓；
甲酸对照品购自Anaqua Chemicals Supply，批号为73C1512FE；氯仿对照品购自Anaqua Chemicals Supply，批号为38Y1504MA；三氯乙醇对照品购自阿拉丁，批号为C1512073；二氯乙酸对照品购自阿拉丁，批号为K1715066；三氯乙酸对照品购自阿拉丁，批号为K1713111；
乙醇、正庚烷为色谱纯；
其他试剂为分析纯。
一、配制供试品溶液
供试品管：精密称取水合氯醛栓内容物适量(含水合氯醛约为250mg)，置25ml具塞比色管中，精密加入乙醇2ml，20％硫酸乙醇溶液(V/V)2ml，无水硫酸镁0.1g，密塞，涡旋使溶解。
将供试品管置50℃水浴振荡器中加热40分钟，取出后迅速冲凉，精密加入4ml正庚烷，涡旋混匀，加入20ml水，振摇，静置分层，取上清液作为供试品溶液。
二、配制杂质对照品溶液
对照品储备液：称取甲酸、氯仿、二氯乙酸、三氯乙醇、三氯乙酸各250mg，精密称定，置同一个100ml量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置10ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，即得；
对照品管：精密量取1ml对照品储备液，置于25ml具塞比色管中，精密加入乙醇1ml，20％硫酸乙醇溶液(V/V)2ml，无水硫酸镁0.1g，密塞，涡旋混匀。
将对照品管置50℃水浴中加热40分钟，取出后迅速冲凉，精密加入4ml正庚烷，涡旋混匀，加入20ml水，振摇，静置分层，取上清液作为对照品溶液。
平行配制2份对照品溶液。
三、水合氯醛栓供试品溶液有关物质的测定
按照如下方法检测水合氯醛栓供试品溶液的有关物质：
将水合氯醛栓对照品溶液和供试品溶液进行GC-MS检测，检测条件如下所示：
所用色谱柱为(5％-苯基)-甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱，柱长为10m～60m，内径为0.25～0.53mm，涂层厚度为0.10～1.0μm；
进样量均为1μl；
载气为氦气；
模式为恒流模式；
柱流量为1ml/min～5ml/min；
分流模式；分流比为1:1～500:1；
程序升温；初始柱温30℃～50℃，驻留3分钟，以每分钟5℃的速率升温至80℃，以每分钟20℃的速率升温至160℃，再以每分钟30℃的速率升温至250℃；
进样口温度为250℃；
检测器为MS(EI源)；
辅助加热器温度为280℃；
离子源温度为230℃，四级杆温度为150℃；
采集模式为SCAN模式；
m/z范围：20～300
记录每个杂质对照品的峰面积，按照如下公式计算对照品校正因子；
对照品校正因子＝浓度/峰面积
根据图1所得各杂质对照品的质谱-色谱图可知；
由甲酸对照品所得对照品校正因子f1＝3.26612E-06；
由氯仿对照品所得对照品校正因子f2＝1.29893E-07；
由三氯乙醇对照品所得对照品校正因子f3＝2.05876E-05；
由二氯乙酸对照品所得对照品校正因子f4＝1.15634E-06；
由三氯乙酸对照品所得对照品校正因子f5＝1.16775E-06；
按外标法计算供试品中各已知杂质的含量：
对于供试品：
根据图1所得供试品的质谱色谱图可知，供试品中甲酸的峰面积为27995，氯仿的峰面积为2634614，其他3个杂质的峰面积均为0，将其乘以相对应对照品校正因子，得到供试品中各杂质的含量分别为甲酸：0.07％，氯仿：0.27％，其他杂质均为0％；
所得结果如表1所示。
表1～5，水合氯醛栓有关物质测定
表1，甲酸含量测定结果
Figure BDA0001877106810000061
Figure BDA0001877106810000071
表2，氯仿含量测定结果
Figure BDA0001877106810000072
表3，三氯乙醇含量测定结果
Figure BDA0001877106810000073
表4，二氯乙酸含量测定结果
Figure BDA0001877106810000074
表5，三氯乙酸含量测定结果
Figure BDA0001877106810000075
实施例2、线性试验
一、配制一系列不同浓度的杂质对照品溶液
精密量取杂质对照品贮备液(2.5mg/ml)1、2、2、4、2、6、3ml，分别依次置50、50、20、25、10、25、10ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，即得各浓度的杂质线性供试液。
二、将各杂质对照品溶液进行GC-MS检测，检测条件均如下所示：
检测条件均同实施例1
GC-MS检测完毕后，分别记录每个杂质各个浓度对照品的峰面积，以浓度为自变量，以其对应的峰面积为因变量，得到线性回归方程：
所得结果如表6～10所示；
表6、甲酸线性关系
甲酸的浓度mg/ml 0.04780 0.09559 0.23899 0.38238 0.47797 0.57357 0.71696
峰面积 25146 51616 136973 225029 285652 339800 419439
结果表明：甲酸在0.04780～0.71696mg/ml的浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系。线性回归方程：y＝59587x–3691，r＝0.999,该方程对应的线性曲线见图2。
表7、氯仿线性关系
氯仿的浓度mg/ml 0.05005 0.10010 0.25025 0.40040 0.50050 0.60060 0.75075
峰面积 612676 1229087 2986500 4617731 5806146 6802887 8391115
结果表明：氯仿在0.05005～0.75075mg/ml的浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系。线性回归方程：y＝11,118,067x+136,265，r＝0.999,该方程对应的线性曲线见图3。
表8、三氯乙醇线性关系
三氯乙醇浓度mg/ml 0.0481 0.0962 0.2404 0.3846 0.4808 0.5769 0.7212
峰面积 3396 7120 18901 29329 39567 46748 58714
结果表明：三氯乙醇在0.0481～0.7212mg/ml的浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系。线性回归方程：y＝82477x-913，r＝0.999,该方程对应的线性曲线见图4。
表9、二氯乙酸线性关系
二氯乙酸浓度mg/ml 0.0486 0.0973 0.2431 0.3890 0.4863 0.5835 0.7294
峰面积 73066 153090 383871 585080 749946 875625 1055384
结果表明：二氯乙酸在0.0486～0.7294mg/ml的浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系。线性回归方程y＝1,458,540x+16,717，r＝0.999,该方程对应的线性曲线见图5。
表10、三氯乙酸线性关系
三氯乙酸浓度mg/ml 0.0486 0.0972 0.2430 0.3889 0.4861 0.5833 0.7291
峰面积 21833 47453 123537 194412 254213 301450 371312
结果表明：三氯乙酸在0.0486～0.7291mg/ml的浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系。线性回归方程y＝51756x-2741，r＝0.999,该方程对应的线性曲线见图6。
实施例3、专属性试验
一、配制供试品溶液
同实施例1；
二、配制各杂质对照品溶液
同实施例1；
三、配制阴性对照溶液
精密称取水合氯醛栓内容物辅料空白约400mg，置25ml具塞比色管中，精密加入乙醇2ml，20％硫酸乙醇溶液(V/V)2ml，无水硫酸镁0.1g，密塞，涡旋使溶解，置50℃水浴振荡器中加热40分钟，取出后迅速冲凉，精密加入4ml正庚烷，涡旋混匀，加入20ml水，振摇，静置分层，取上清液作为阴性对照溶液。
四、供试品溶液和阴性对照溶液中杂质含量的测定
对上述杂质对照品溶液、供试品溶液、阴性对照溶液进行GC-MS分析，色谱图见图7-9，表明阴性对照溶液对测定基本无干扰，供试品溶液中各杂质峰之间分离良好，不干扰测定。
实施例4、精密度试验
精密量取对照品溶液1μl,按照实施例1的色谱条件，重复进样6次，各杂质峰面积RSD值均小于10.0％。表明本方法精密度较好。结果见表11。
表11、精密度试验结果
Figure BDA0001877106810000091
Figure BDA0001877106810000101
实施例5、稳定性试验
同一供试品溶液，按照实施例1的色谱条件，分别于配置后0h、2h、4h、6h、8h、12h进样，每次进样量为1μl，测定峰面积的RSD值均小于5.0％，结果见表12.
表12、水合氯醛栓稳定性试验结果
时间 甲酸 氯仿 三氯乙醇 二氯乙酸 三氯乙酸
0h 96635 2686365 13478 215914 76162
2h 94358 2615346 12986 208878 72892
4h 91821 2620677 13271 214826 75419
6h 92974 2626058 13183 212345 74615
8h 88086 2499655 12757 205946 72569
12h 89994 2532793 12727 204320 71983
平均值 92311.3 2596815.7 13067.0 210371.5 73940.0
RSD％ 3.3 2.6 2.3 2.3 2.3
由表12可知，供试品溶液具有很好的稳定性。
实施例6、重复性试验
取同一批供试品6份，按实施例1供试品溶液制备方法制成供试品溶液，进样测定，结果见表13，RSD值均小于10％，表明本法有良好的重复性。
表13、重复性试验结果
Figure BDA0001877106810000102
Figure BDA0001877106810000111
实施例7、回收率试验
对照品储备液-1：称取甲酸、氯仿、二氯乙酸、三氯乙醇、三氯乙酸各250mg，精密称定，置同一个100ml容量瓶中，加乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
10％贮备液：精密量取2ml对照品储备液-1置100ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，即得；
100％贮备液：精密量取4ml对照品储备液-1置20ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，即得；
120％贮备液：精密量取6ml对照品储备液-1置25ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，即得；
对照品溶液：照实施例1对照品溶液配制方法制成对照品溶液；
分别称取9份647mg辅料混合脂肪酸甘油酯，各置25ml具塞比色管中，分别加入10％、100％、120％贮备液，每种浓度各3份，然后照实施例1供试品溶液配制方法制成供试品溶液。
所得结果见表14；
表14、回收率试验结果
Figure BDA0001877106810000112
Figure BDA0001877106810000121
由表14可知，5种杂质各9份样品的平均回收率均在70％～130％之间，RSD值均小于10％，表明该方法准确度较好。
通过上述实验表明，本发明提供的水合氯醛中有关物质检测方法具有最佳的衍生化条件、色谱条件、质谱条件等分析条件，方法专属性好，灵敏度高，方法稳定性和重复性好，分析效率高，可以灵敏准确的定性、定量水合氯醛栓的各杂质，从而客观、全面、准确的评价水合氯醛栓的质量，对控制水合氯醛栓的质量和保证临床疗效具有重要意义。

Claims (4)

1.一种检测水合氯醛中有关物质的方法，包括如下步骤：
将待测水合氯醛进行衍生化反应，然后进行GC-MS检测，并记录待测杂质的峰面积；所述衍生化反应的衍生化试剂为酸的醇溶液，其中酸选自硫酸，所述醇选自乙醇或异丙醇中的一种或几种；
所述衍生化反应包括如下步骤，取待测水合氯醛，加入醇溶剂、衍生化试剂和脱水剂溶解，在40-80℃下，在恒温水浴振荡器中加热不少于20分钟；加入有机萃取剂混匀，加入水静置分层，取上清液作为供试品溶液；所述醇溶剂选自乙醇或异丙醇中的一种或几种，所述脱水剂选自无水硫酸镁或无水硫酸钠中的一种或几种；所述有机萃取剂选自正庚烷、正己烷或二氯甲烷中的一种或几种；
所述检测方法，包括如下步骤：
1)将已知浓度的水合氯醛杂质对照品进行衍生化反应，然后进行GC-MS检测，并记录对照品溶液中每个杂质的峰面积，按照如下公式计算对照品校正因子：
对照品校正因子＝浓度/峰面积
2)将待测水合氯醛进行衍生化反应，然后进行GC-MS检测，并记录待测杂质的峰面积；
3)按照外标法的方法，将步骤2)所得待测水合氯醛中各杂质的峰面积乘以步骤1)所得相应对照品校正因子的平均值，得到所述待测杂质的浓度，进而得到所述待测水合氯醛中各杂质的含量；
所述杂质对照品为甲酸、氯仿、二氯乙酸、三氯乙醇和三氯乙酸；
所述GC-MS检测步骤中，检测条件均如下所示：
所用色谱柱为(5％-苯基)-甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱，色谱柱的长度为10m～60m，内径为0.25～0.53mm，涂层厚度为0.10～1.0μm；
载气为氦气或氢气；
恒流模式；
柱流量为1ml/min～5ml/min；
分流比为1:1～500:1；
柱温为程序升温：初始柱温30℃～50℃，驻留3分钟，以每分钟5℃的速率升温至80℃，以每分钟20℃的速率升温至160℃，再以每分钟30℃的速率升温至250℃；
进样量均为1μl；
检测器为MS，EI源；
检测模式为SCAN；
辅助加热器温度为280℃，离子源温度为230℃，四级杆温度为150℃；
采集参数m/z：20～300。
2.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，待测水合氯醛中含水合氯醛的量为250mg，加入乙醇2ml，20％V/V硫酸乙醇溶液2ml，无水硫酸镁0.1g溶解；加入4ml正庚烷混匀，加入20ml水，振摇，静置分层，取上清液作为供试品溶液。
3.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，待测水合氯醛选自水合氯醛原料或水合氯醛栓。
4.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述水合氯醛杂质对照品衍生化反应包括如下步骤，称取杂质对照品各250mg，置同一个容器中，加醇溶剂溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取2ml，加醇溶剂稀释至10ml，摇匀，即得对照品储备液；精密量取1ml对照品储备液，进行所述衍生化反应。
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