CN112461957B - 一种检测醋酸乌利司他中间体ii中杂质含量的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机物质含量检测领域，具体涉及一种检测醋酸乌利司他中间体Ⅰ中乌双缩酮含量的方法，包括如下步骤，制备供试品溶液；制备杂质对照品溶液；色谱条件，以十八烷基硅烷基为固定相，选用流动相进行等度洗脱，检测波长为220‑240nm；流动相A为0.01％‑0.05％质量浓度磷酸溶液、0.01％‑0.05％质量浓度冰醋酸溶液、0.01％‑0.05％质量浓度三氟乙酸溶液或0.01％‑0.05％质量浓度甲酸溶液，流动相B为乙腈；限定洗脱程序，测定含量，吸取供试品溶液和杂质对照品溶液，注入高效液相色谱仪，测定杂质C、D的含量，本发明可以准确、快速、高效地测定杂质的含量，灵敏度高。

Description

一种检测醋酸乌利司他中间体II中杂质含量的方法
技术领域
本发明属于有机物质含量检测领域，具体涉及一种检测醋酸乌利司他中间体Ⅱ中杂质含量的方法。
背景技术
醋酸乌利司他生产过程中，中间体Ⅰ[3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17Α-羟基-5Α(环氧物)]合成中间体Ⅱ[(11B)-11-[4-(二甲基氨基)苯基]-5,17-二羟基-19-去甲基雄甾-9-烯 -3,20-二酮双(1,2-乙二醇)环缩醛(格氏产物)]为醋酸乌利司他合成的关键反应步骤。反应过程中，存在如下表1中的杂质，分别为杂质C(工艺副产物)、杂质D(工艺副产物)。
表1醋酸乌利司他中间体Ⅱ中可能的杂质
Figure BDA0002774608100000011
该2个杂质的残留量直接影响醋酸乌利司他成品的质量，所以必须在醋酸乌利司他中间体Ⅱ中控制该2个杂质的含量。由于杂质C-D的结构与醋酸乌利司他中间体Ⅱ的结构差异不同，一般的分离手段很难将两者分离开来，因此要用一种专属性好、灵敏度高的测定方法才能保证测定结果准确可靠，同时还有考虑操作简易快速。在该项目上，至今没有目前的简单易行的方法。目前国内外没有公开报道的醋酸乌利司他中间体Ⅱ中测定醋酸乌利司他中间体Ⅰ的分析方法。
现有技术中，中间成品的监控或检测，主要有一下几种方法，化学滴定法、薄层色谱法、仪器分析方法(包括高效液相色谱法、气相色谱法、紫外检测法)等，具体选用哪种方法，需要对中间体Ⅱ的反应体系进行分析，还有考虑其他多种因素。以高效液相色谱法为例，在使用该方法进行含量测定过程中，需要根据中间体Ⅱ的具体情况选择色谱条件，而色谱条件的选择是测定结果准确性的关键因素，需要投入大量的时间、精力和资金进行摸索验证。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种检测醋酸乌利司他中间体Ⅱ中杂质含量的方法，可以准确、快速、高效地测定杂质的含量，灵敏度高。
本发明的内容为一种检测醋酸乌利司他中间体Ⅱ中杂质含量的方法，包括如下步骤，
制备供试品溶液，
称取醋酸乌利司他中间体Ⅱ溶液，醋酸乌利司他中间体Ⅱ溶液的制备方法为，采用醋酸乌利司他中间体Ⅰ合成醋酸乌利司他中间体Ⅱ，产物(产物中除了醋酸乌利司他中间体Ⅱ，还含有杂质C-D)用乙腈溶解，得到醋酸乌利司他中间体Ⅱ溶液，醋酸乌利司他中间体Ⅰ和醋酸乌利司他中间体Ⅱ的结构式如下：
Figure BDA0002774608100000021
制备杂质对照品溶液，
称取杂质C、D，用乙腈溶解，得到杂质对照品溶液，杂质C、D的结构式分别如下：
Figure BDA0002774608100000022
色谱条件，
以十八烷基硅烷基为固定相，选用流动相进行等度洗脱，检测波长为220-240nm；流动相A为0.01％-0.05％质量浓度磷酸溶液、0.01％-0.05％质量浓度冰醋酸溶液、0.01％-0.05％质量浓度三氟乙酸溶液或0.01％-0.05％质量浓度甲酸溶液，流动相B为乙腈；
洗脱程序为：
Figure BDA0002774608100000023
测定含量，
吸取供试品溶液和杂质对照品溶液，注入高效液相色谱仪，测定杂质C、D的含量。
流动相A优选为0.01％质量浓度磷酸溶液。
检测波长优选为240nm。
色谱柱的长度100-250mm，直径为3-5mm，粒径为3-5um。
高效液相色谱仪检测时，进样量为10ul，流速为1.0ml/min，柱温为35℃。
本发明的有益效果是，本发明采用高效液相色谱检测醋酸乌利司他中间体Ⅱ中杂质C-D 的含量，为了更准确的测量出其各个不同杂质的含量，使不同杂质具有较好的分离度，本发明在流动相A中加入适量的酸，使醋酸乌利司他中间体Ⅱ在酸性环境中的离子状态改变，从而使各组分达到分离的目的。
本方法对于醋酸乌利司他中间体Ⅱ中杂质C～D含量百分比0.001％至5.0％之间的测定均具有较好的选择性、准确度和灵敏度，各物质分离度好，且操作简便、测定快速和简单易行。
附图说明
图1为对比例1的检测色谱图。
图2为实施例1的检测色谱图。
具体实施方式
本发明实施例中所用的各种化学品和试剂，均为市售购买。
实施例1
一种检测醋酸乌利司他中间体Ⅱ中杂质含量的方法，包括如下步骤，
1.色谱柱为Agela promosil C18 250*4.6mm，5μm粒径或类似色谱柱。
2.检测波长为240nm，醋酸乌利司他中间体Ⅱ及杂质C～D在紫外可见光区均具有较大吸收的波长。
3.通过优选出的梯度洗脱程序，如下：
Figure BDA0002774608100000031
4.分析时间为75分钟。
5.采用面积归一化法醋酸乌利司他中间体Ⅱ的含量；进样量为10ul；流速为1.0ml/min；柱温为35℃。
6.杂质C/D定位溶液：精密称取醋酸乌利司他杂质C～D各适量，精密称定，用乙腈溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，再精密量取各溶液0.5ml，置100ml量瓶中，加乙腈定容至刻度，摇匀，分别作为醋酸乌利司他杂质C～D的定位溶液；
7.作为供试品溶液：采用醋酸乌利司他中间体Ⅰ合成醋酸乌利司他中间体Ⅱ，精密称取产物醋酸乌利司他中间体Ⅱ，用乙腈溶解，并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液(临用新制)。
8.测定含量，吸取供试品溶液和杂质对照品溶液，注入高效液相色谱仪，测定杂质C、D 的含量。主峰保留时间为31.8min。
对比例1
对比例1的流动相B为乙腈，流动相A为水，60:40等度洗脱。其他条件和实施例1相同。主峰保留时间为18.1min。
采用实施例1和对比例1进行检测，得到的杂质含量见表2。
表2实施例1和对比例1检测的杂质含量表
Figure BDA0002774608100000041
不同色谱条件得到的色谱图如图1-2所示，总结分析可以发现本发明的检测方法的技术优势如下表3。
表3实施例1和对比例1检测区别表
对比例1 实施例1 优势说明
检出杂质个数 10个 13个 检出杂质个数增多
总杂％ 3.86％ 4.02％ 检出杂质总量较大
主要杂质D 0.20 0.23 检出杂质D含量较大
主要杂质C 2.22 2.28 检出杂质C含量较大
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (7)

1.一种检测醋酸乌利司他中间体Ⅱ中杂质含量的方法，其特征是，包括如下步骤，
制备供试品溶液，
称取醋酸乌利司他中间体Ⅱ溶液，醋酸乌利司他中间体Ⅱ溶液的制备方法为，采用醋酸乌利司他中间体Ⅰ合成醋酸乌利司他中间体Ⅱ，产物用乙腈溶解，得到醋酸乌利司他中间体Ⅱ溶液，醋酸乌利司他中间体Ⅰ和醋酸乌利司他中间体Ⅱ的结构式如下：
Figure 805844DEST_PATH_IMAGE002
Figure 519722DEST_PATH_IMAGE004
醋酸乌利司他中间体Ⅰ 醋酸乌利司他中间体Ⅱ
制备杂质对照品溶液，
称取杂质C、D，用乙腈溶解，得到杂质对照品溶液，杂质C、D的结构式分别如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
、
Figure 659978DEST_PATH_IMAGE006
；
色谱条件，
以十八烷基硅烷基为固定相，选用流动相进行梯度洗脱，检测波长为220-240nm；流动相A为0.01%-0.05%质量浓度磷酸溶液、0.01%-0.05%质量浓度冰醋酸溶液、0.01%-0.05%质量浓度三氟乙酸溶液或0.01%-0.05%质量浓度甲酸溶液，流动相B为乙腈；
洗脱程序为：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
测定含量吸取供试品溶液和杂质对照品溶液，注入高效液相色谱仪，测定杂质C、D的含量。
2.如权利要求1所述的检测醋酸乌利司他中间体Ⅱ中杂质含量的方法，其特征是，流动相A为0.01%质量浓度磷酸溶液。
3.如权利要求1所述的检测醋酸乌利司他中间体Ⅱ中杂质含量的方法，其特征是，检测波长为240nm。
4.如权利要求1所述的检测醋酸乌利司他中间体Ⅱ中杂质含量的方法，其特征是，色谱柱的长度100-250mm，直径为3-5mm，粒径为3-5μm。
5.如权利要求1-4任一项所述的检测醋酸乌利司他中间体Ⅱ中杂质含量的方法，其特征是，高效液相色谱仪检测时，进样量为10μl。
6.如权利要求1-4任一项所述的检测醋酸乌利司他中间体Ⅱ中杂质含量的方法，其特征是，高效液相色谱仪检测时，流速为1.0ml/min。
7.如权利要求1-4任一项所述的检测醋酸乌利司他中间体Ⅱ中杂质含量的方法，其特征是，高效液相色谱仪检测时，柱温为35℃。
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