CN111812253A - 一种检测含有苯并咪唑结构化合物中潜在基因毒性杂质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种检测含有苯并咪唑结构化合物中潜在基因毒性杂质的方法，所述方法为液相色谱法，所述液相色谱法的检测条件为：色谱柱为以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的柱子，流动相为甲酸水溶液和甲醇的混合溶液，流速为0.5~0.6 mL/min；所述甲酸水溶液的体积浓度为0.1%~0.2%；本发明提供的方法检测条件简单，便于操作，检测中出现的峰相互不干扰；流速变化、柱温变化、流动相比例变化下各峰也不会相互干扰，耐用性好；潜在基因毒性杂质重复性好，回收率平均值为101%~103%之间，符合准确度的可接受标准，准确性高；S/N均大于10，保留时间及峰面积的RSD均在4%以下，定量限及检测限符合标准，是一种稳定有效的检测方法。

Description

一种检测含有苯并咪唑结构化合物中潜在基因毒性杂质的 方法
技术领域
本发明属于药物分析领域，涉及一种检测含有苯并咪唑结构化合物中潜在基因毒性杂质的方法。
背景技术
含有苯并咪唑结构的化合物在合成过程中，难免由于原料因素，会掺杂各种杂质，影响产品的质量控制。因此，杂质分析尤为重要。
CN108982709A公开了一种奥美拉唑干混悬剂中有关物质的检测方法，采用高效液相色谱法，其色谱条件包括：色谱柱采用辛烷基硅烷键合硅胶；采用流动相A和流动相B为混合流动相进行梯度洗脱；流动相A采用磷酸氢二钠溶液；流动相B采用乙腈；溶解样品包括如下步骤，以溶剂1溶解样品后，再以溶剂2溶解；溶剂1采用甲醇；溶剂2采用甲醇和水的混合溶剂。这种检测方法，可以保护高效色谱仪、色谱柱，对各研究杂质均能有效分离，检测出的杂质多，能快速、有效、准确监控奥美拉唑干混悬剂中的有关物质。
CN103592379B公开了一种奥美拉唑有关物质的分析方法，采用高效液相色谱法，用有机溶剂和盐的混合相溶解样品，以乙腈和pH=7.6的磷酸盐为流动相，在辛烷基键和硅胶色谱柱上进行梯度洗脱。该方法简单有效地解决了有关物质和溶剂峰分不开、杂质检出数量少等缺点，更高效的分离并鉴别出奥美拉唑的相关杂质。
但以上方法中均未给出有关基因毒性杂质的检测方法。一般来说，采用，其中的原料2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑作为起始原料的反应路线，第一步反应如下：
Figure 48777DEST_PATH_IMAGE001
其中的原料2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐在最终的产品中，就是一种潜在的基因毒性杂质，而原料2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑会引入另外一种杂质3,4-二氨基苯甲醚盐酸盐，影响产品的质量控制。因此，如何有效的进行杂分析，对于实际的含有苯并咪唑结构化合物质量控制与产品开发具有重要的意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种检测含有苯并咪唑结构化合物中潜在基因毒性杂质的方法，以填补这类基因毒性杂质分析方法的空白，提高含有苯并咪唑结构化合物的质量检测效果。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供了一种检测含有苯并咪唑结构化合物中潜在基因毒性杂质的方法，所述方法为液相色谱法，所述液相色谱法的检测条件为：色谱柱为以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的柱子，流动相为甲酸水溶液和甲醇的混合溶液，流速为0.5~0.6 mL/min；所述甲酸水溶液的体积浓度为0.1%~0.2%；
其中，潜在基因毒性杂质为2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和3,4-二氨基苯甲醚盐酸盐。
本发明提供的检测方法，含有苯并咪唑结构化合物、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和3,4-二氨基苯甲醚盐酸盐的峰在不同通道内出峰，相互不干扰；流速变化、柱温变化、流动相比例变化下各峰也不会相互干扰，耐用性好；重复性、准确性高，是一种稳定有效的检测方法。
优选地，所述甲酸水溶液的体积浓度为0.1%~0.2%，例如可以是0.1%、0.11%、0.12%、0.13%、0.14%、0.15%、0.16%、0.17%、0.18%、0.19%或0.2%等。
优选地，以体积为100计算，所述甲酸水溶液在甲酸水溶液和甲醇的混合溶液中的体积为40~50。在本发明中，最优选的甲酸水溶液和甲醇的体积比为45:55。
优选地，所述流速为0.5~0.6 mL/min，例如可以是0.5 mL/min、0.51 mL/min、0.52mL/min、0.53 mL/min、0.54 mL/min、0.55 mL/min、0.56 mL/min、0.57 mL/min、0.58 mL/min、0.59 mL/min或0.5 mL/min等。
优选地，所述液相色谱法中，柱温为35~45℃，例如可以是35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃、41℃、42℃、43℃、44℃或45℃等。
优选地，所述液相色谱法的待测样品的溶剂为体积比1:1的乙腈和水的混合溶液。在本发明中，一般将待测样品溶于混合溶液后，进行进一步稀释，然后可作为样品进样。
作为优选技术方案，所述方法为液相色谱法，所述液相色谱法的检测条件为：色谱柱为以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的柱子，流动相为体积浓度0.1~0.2%的甲酸水溶液和甲醇的混合溶液，其中以体积为100计算，所述甲酸水溶液在甲酸水溶液和甲醇的混合溶液中的体积为40~50，流动相的流速为0.5~0.6 mL/min，柱温为35~45℃，其中，潜在基因毒性杂质为2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和3,4-二氨基苯甲醚盐酸盐。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供了一种高效、稳定的检测含有苯并咪唑结构化合物中潜在基因毒性杂质的方法，检测条件简单，便于操作，检测中出现的峰相互不干扰；流速变化、柱温变化、流动相比例变化下各峰也不会相互干扰，耐用性好；潜在基因毒性杂质重复性好，回收率平均值为101%~103%之间，符合准确度的可接受标准，准确性高；S/N（信噪比）均大于10，保留时间及峰面积的RSD均在4%以下，定量限及检测限符合标准，是一种稳定有效的检测方法。
附图说明
为更好地说明本发明，便于理解技术方案，下面对本发明进一步详细说明。
本发明以下实施例中使用的十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的柱子型号和规格为：Eclipse plus C18 100×4.6mm,3.5μm。本发明以下实施例中，含有苯并咪唑结构化合物以艾司奥美拉唑钠为例，进行检测和验证。
本发明以下实施例中的待测样品溶液的配制方法如下。
供试品溶液：取艾司奥美拉唑钠约17mg，精密称定，置20mL量瓶中，加乙腈:水（1:1）使溶解稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
对照品储备液1：分别取2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和3,4-二氨基苯甲醚盐酸盐适量，分别用二甲亚砜溶解并稀释至每1mL溶液中含2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐1.5mg和3,4-二氨基苯甲醚盐酸盐1.5mg溶液，分别作为2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和3,4-二氨基苯甲醚盐酸盐的对照品储备液1。
定位溶液：分别取2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和3,4-二氨基苯甲醚盐酸盐的对照品储备液1适量，用乙腈：水（1:1）稀释至每1mL中含各杂质150ng溶液，分别作为各杂质的定位溶液。
对照品储备液2：分别取2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和3,4-二氨基苯甲醚盐酸盐对照品储备液1，100μL置10mL量瓶中，用0.85mg/mL艾司奥美拉唑钠样品溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，再取1mL，置100mL量瓶中，用0.85mg/mL艾司奥美拉唑钠样品溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品储备液2。
对照品溶液：取对照品储备液2，1mL，置10mL量瓶中，用0.85mg/mL艾司奥美拉唑钠样品溶液稀释至刻度，摇匀。作为对照品溶液。
实施例1
本实施例通过以下方法检测分析艾司奥美拉唑钠中潜在基因毒性杂质
采用液相色谱的方法，具体检测条件为：色谱柱为以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的柱子，流动相为体积浓度0.1%的甲酸水溶液和甲醇的混合溶液，甲酸水溶液和甲醇的体积比为45:55，流动相的流速为0.5 mL/min，柱温为40℃。
取以上样品溶液各10 μL分别注入液相色谱仪，记录色谱图，测定定位溶液、对照品溶液和供试品溶液。得到的液相图如图1-图5所示，其中，图1为供试品溶液的液相图，图2为2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐定位溶液的液相图，图3为2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐对照品溶液的液相图；图4为3,4-二氨基苯甲醚盐酸盐定位溶液的液相图，图5为3,4-二氨基苯甲醚盐酸盐对照品溶液的液相图。
由图1-图5中结果可以看出，混合溶液中各峰在不同通道内出峰，相互不干扰，供试品溶液主峰被切除，溶剂不干扰测定。
进一步地，按照上述液相色谱法的条件，对该方法进行了耐用性实验的测试。具体操作方法如下：
精密量取对照品溶液及供试品溶液各10μL于流速变化±0.05mL/min、柱温变化±2℃、流动相中有机相比例变化±5%的情况下分别注入液相色谱仪，记录色谱图，记录供试品溶液中各杂质检出量。如果流速变化±0.05mL/min，供试品溶液中各杂质检出量不符合可接受标准，则将变化范围调整为±0.02mL/min；如果柱温变化±2℃，供试品溶液中各杂质检出量不符合可接受标准，则将变化范围调整为±1℃；如果流动相中有机相比例变化±5%，供试品溶液中各杂质检出量不符合可接受标准，则将变化范围调整为±2%。结果如下表1所示：
表1
Figure 247677DEST_PATH_IMAGE002
由表1中数据可知，流动相中流速变化±5%、柱温变化±2℃、流动相比例变化±5%的情况下混合溶液中各峰之间互相不干扰，供试品溶液中未检出3,4-二氨基苯甲醚盐酸盐和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，均符合规定，表明本发明提供的检测方法耐用性较好。
实施例2
本实施例通过以下方法检测分析艾司奥美拉唑钠中潜在基因毒性杂质，并进行定量限实验和检测限实验
2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐定量限储备液：取2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐对照品储备液1100μL，置10mL量瓶中，用0.85mg/ml艾司奥美拉唑钠样品溶液稀释至刻度，定容，作2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐定量限储备液。
3,4-二氨基苯甲醚盐酸盐定量限储备液：取3,4-二氨基苯甲醚盐酸盐对照品储备液1100μL，置10mL量瓶中，用0.85mg/mL艾司奥美拉唑钠样品溶液稀释至刻度，定容，作3,4-二氨基苯甲醚盐酸盐定量限储备液。
分别取3,4-二氨基苯甲醚盐酸盐定量限储备液100μL、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐定量限储备液20μL各10μL，置同一10mL量瓶中，用0.85mg/mL艾司奥美拉唑钠样品溶液稀释至刻度，再取50μL置5ml量瓶中，用0.85mg/mL艾司奥美拉唑钠样品溶液稀释至刻度，定容，作为定量限溶液。精密量取10μL注入液相色谱仪，记录色谱数据，同法测定6次。
精密量取定量限溶液0.3mL置1mL量瓶中，用0.85mg/mL艾司奥美拉唑钠样品溶液稀释至刻度，摇匀，作为检测限溶液，精密量取10μL注入液相色谱仪。
采用液相色谱的方法，具体检测条件为：色谱柱为以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的柱子，流动相为体积浓度0.13%的甲酸水溶液和甲醇的混合溶液，甲酸水溶液和甲醇的体积比为47:53，流动相的流速为0.6 mL/min，柱温为42℃。结果如下表2所示：
表2
Figure 791922DEST_PATH_IMAGE003
3,4-二氨基苯甲醚盐酸盐的定量限的S/N最小为15.6，大于10，定量限的限度为1.76ppm，小于8ppm，保留时间及峰面积的RSD分别为0.62%和3.84%，均小于15%，检测限的S/N为4.3，大于3；2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐定量限的S/N最小为13.4，大于10，定量限的限度为0.36ppm，小于8ppm，保留时间及峰面积的RSD分别为0.16%和3.09%，均小于15%。检测限的S/N为6.6，大于3，均符合规定。
实施例3
本实施例进行准确度测试
供试品溶液：取艾司奥美拉唑钠约17mg，精密称定，置20mL量瓶中，加乙腈:水（1:1）使溶解稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
回收供试品溶液的配制：分别精密量取对照品储备液2，0.8mL、1mL、1.2mL置10ml量瓶中，用0.85mg/mL艾司奥美拉唑钠样品溶液稀释至刻度，摇匀，作为回收供试品溶液，每个浓度平行配置三份。
回收对照品溶液的配制：分别精密量取对照品储备液2，1mL置10mL量瓶中，用0.85mg/mL艾司奥美拉唑钠样品溶液使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为回收对照品溶液，平行配置两份。
精密量取供试品溶液、回收对照品溶液、回收供试品溶液各10mL注入色谱仪，采用实施例1提供的液相条件进行测试，记录色谱数据。回收对照品溶液的峰面积减去供试品溶液峰面积为对照品峰面积，以测得量/加入量×100%计算回收率。结果如表3所示：
表3
Figure 785286DEST_PATH_IMAGE004
由表3的结果可知，（1）3,4-二氨基苯甲醚盐酸盐：回收率在97.698%~104.154%范围内，回收率平均值为101.075%，在80%~115%范围内，符合规定。（2）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐：回收率在100.347%~106.163%范围内，回收率平均值为102.274%，在80%~115%范围内，符合规定，表明本发明提供的方检测方法准确度较高。
实施例4
本实施例进行重复性测试
对照品溶液：精密量取对照品储备液2，1mL置10ml量瓶中，用0.85mg/mL艾司奥美拉唑钠样品溶液使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
供试品溶液：取艾司奥美拉唑钠约17mg，精密称定，置20mL量瓶中，加乙腈:水（1：1）使溶解稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，平行配置六份。
精密量取对照品溶液及加样供试品溶液各10μL，采用实施例1中的色谱条件，注入色谱仪中，做两批次实验，记录色谱数据。结果如表4和表5所示。
表4
Figure 539615DEST_PATH_IMAGE005
表5
Figure 151994DEST_PATH_IMAGE006
表4中，3,4-二氨基苯甲醚盐酸盐对照品溶液：保留时间及峰面积的RSD分别为0.41%和6.19%，均小于10%，符合规定；2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐对照品溶液：保留时间及峰面积的RSD分别为0%和1.75%，均小于10%，符合规定。6份供试品溶液中，3,4-二氨基苯甲醚盐酸盐均未检出；2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐均未检出，均符合规定。
表5中，3,4-二氨基苯甲醚盐酸盐对照品溶液：保留时间及峰面积的RSD分别为0.24%和1.65%，均小于10%，符合规定；2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐对照品溶液：保留时间及峰面积的RSD分别为0.12%和3.34%，均小于10%，符合规定。6份供试品溶液中，3,4-二氨基苯甲醚盐酸盐均未检出；2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐检出量平均值为0.067ppm，检出量差值为0.071ppm，小于8ppm，均符合规定。
综上所述，根据以上两批的检测结果，杂质检出情况基本一致，表明本发明提供的检测方法重复性良好。
本发明通过上述实施例来说明本发明的详细工艺设备和工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺设备和工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (5)

1.一种检测含有苯并咪唑结构化合物中潜在基因毒性杂质的方法，其特征在于，所述方法为液相色谱法，所述液相色谱法的检测条件为：色谱柱为以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的柱子，流动相为甲酸水溶液和甲醇的混合溶液，流速为0.5~0.6 mL/min；所述甲酸水溶液的体积浓度为0.1%~0.2%；
其中，潜在基因毒性杂质为2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和3,4-二氨基苯甲醚盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，以体积为100计算，所述甲酸水溶液在甲酸水溶液和甲醇的混合溶液中的体积为40~50。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述液相色谱法中，柱温为35~45℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述液相色谱法的待测样品的溶剂为体积比1:1的乙腈和水的混合溶液。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法为液相色谱法，所述液相色谱法的检测条件为：色谱柱为以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的柱子，流动相为体积浓度0.1~0.2%的甲酸水溶液和甲醇的混合溶液，其中以体积为100计算，所述甲酸水溶液在甲酸水溶液和甲醇的混合溶液中的体积为40~50，流动相的流速为0.5~0.6 mL/min，柱温为35~45℃，其中，潜在基因毒性杂质为2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和3,4-二氨基苯甲醚盐酸盐。
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