CN116678982B - 一种棕榈酸帕利哌酮杂质sm1-g的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种棕榈酸帕利哌酮杂质SM1‑G的检测方法，通过样品前处理、配置对照品溶液，将上述两种溶液注入液相色谱仪进行分析。检测中，检测器为紫外检测器，流动相以0.1%磷酸溶液为流动相A，以乙腈‑水（90:10）为流动相B；最后完成对棕榈酸帕利哌酮中杂质SM1‑G的分离与富集，从而实现对棕榈酸帕利哌酮中杂质SM1‑G的定量检测，具有灵敏度高、快速分离、准确定量，分离度良好、检测时间短、操作简单、溶剂用量少、分析成本低等优点。
Description
技术领域
本发明涉及分析化学领域，特别涉及一种棕榈酸帕利哌酮杂质SM1-G的检测方法。
背景技术
棕榈酸帕利哌酮适用于用于精神分裂症急性期和维持期的治疗，主要制剂有类型有注射液及片，具有安全有效，使用方便，患者依从性高的优点，其主要活性成份为帕利哌酮。帕利哌酮是利培酮在体内经肝脏利用CYP2D6酶代谢的的主要产物，其结构与利培酮相似，但与其他各种神经递质受体的亲和性与利培酮差异较大，故与利培酮表现出不同的临床作用与治疗效果。
帕利哌酮与棕榈酸反应后生成棕榈酸帕利哌酮，因其水溶性低，颗粒较大，故采用纳米晶体湿磨技术，将棕榈酸帕利哌酮制成细微颗粒，增加了颗粒的比表面积，且提高了水溶性，制成适宜肌肉注射的水性混悬液体制剂，增加了药物的吸收率与生物利用度。水解后的帕利哌酮经血液循环进入全身循环系统，在注射后1周内达到有效的血浆治疗浓度，且在几周内一直维持有效的血药浓度水平，不必每日口服其他药物，避免了临床中联合用药带来的药物之间相互作用的问题。棕榈酸帕利哌酮化学结构式如下：
棕榈酸帕利哌酮杂质SM1-G（9（苄氧基）-3-（2-氯乙基）-2-甲基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮）是由起始物料帕利哌酮工艺合成过程中引入的一种潜在的致突变杂质，如果去除不完全，将引入到原料药终产品中，影响药物的纯度和质量。因此开发一种分离分析棕榈酸帕利哌酮杂质SM1-G的技术实现其定量检测对质量控制方面具有重要的意义。棕榈酸帕利哌酮杂质SM1-G化学结构式如下：
发明内容
本发明的目的提供一种棕榈酸帕利哌酮杂质SM1-G（9（苄氧基）-3-（2-氯乙基）-2-甲基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮）的检测方法。因棕榈酸帕利哌酮溶解度差，目前尚未查询到研究棕榈酸帕利哌酮杂质SM1-G的相关资料，本发明主要是利用棕榈酸帕利哌酮与棕榈酸帕利哌酮杂质SM1-G溶解度差异，从而实现对棕榈酸帕利哌酮杂质SM1-G的分离及富集，并利用液相色谱法对棕榈酸帕利哌酮杂质SM1-G进行定量检测。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种棕榈酸帕利哌酮杂质SM1-G的检测方法，包括以下步骤：
S1：样品前处理
供试品溶液：取棕榈酸帕利哌酮加入甲醇中，沸水浴中加热使溶解，冷却至室温，2~8℃冷藏放置20分钟，取上清液，滤过，即得；
S2: 对照品溶液：取杂质SM1-G对照品,精密称定，加甲醇溶解并定量稀释；
S3：按照下述高效液相色谱条件进行检测，检测器为紫外检测器：
流动相：以0.1%磷酸溶液为流动相A，以乙腈-水（90:10）为流动相B；
柱温：25℃；
检测器波长：340nm；
流速：1.2ml/min；
进样体积：25μl；
S4：按峰面积以外标法计算：按步骤S3液相色谱条件进样测定，按以下计算公式，计算棕榈酸帕利哌酮中杂质SM1-G含量。
计算公式：
；
式中，A样为供试品溶液色谱图中SM1-G峰峰面积；
A对为对照品溶液色谱图中SM1-G峰峰面积；
W样为供试品称样量，mg；
W对为对照品称样量，mg；
V样为供试品溶液稀释体积，ml；
V对为对照品溶液稀释体积，ml；
P为对照品含量，%。
与现有技术相比本发明的有益效果为：本次发明为自主开发，利用棕榈酸帕利哌酮与杂质SM1-G溶解度差异，即棕榈酸帕利哌酮溶于热甲醇，在甲醇中不溶，杂质SM1-G溶于甲醇，对棕榈酸帕利哌酮中杂质SM1-G的分离与富集，从而实现对棕榈酸帕利哌酮中杂质SM1-G的定量检测。
附图说明
下面结合附图对发明作进一步的说明。
图1为本发明供试品溶液色谱图；
图2为本发明对照品溶液色谱图；
图3为本发明空白溶剂色谱图；
图4为本发明混合溶液色谱图。
具体实施方式
以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。以下通过实例形式，对本发明涉及的棕榈酸帕利哌酮杂质SM1-G（9（苄氧基）-3-（2-氯乙基）-2-甲基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮）的检测方法作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
实验步骤
1）供试品溶液：取棕榈酸帕利哌酮200mg，精密称定，置10ml量瓶中，加7ml甲醇，沸水浴中加热使溶解，冷却至室温，加甲醇稀释至刻度，摇匀，2~8℃冷藏放置20分钟，取上清液，滤过，即得；
2）对照品溶液：取杂质G对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中含0.8μg的溶液；
将供试品溶液及对照品溶液分别注入液相色谱仪，按以下色谱条件进行分析，记录色谱图。结果见附图1~2。
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（推荐使用YMC Triart C18，150mm×4.6mm，3μm或效能相当的色谱柱）；以0.1%磷酸溶液为流动相A，以乙腈-水（90:10）为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱；流速为每分钟1.2ml；柱温为25℃；检测波长为340nm；进样体积25μl。
图1为供试品溶液色谱图，供试品溶液中未检出棕榈酸帕利哌酮杂质SM1-G；图2为对照品溶液色谱图，保留时间为3.498min峰为棕榈酸帕利哌酮杂质SM1-G；图1~图2表明：本发明提供的方法能快速有效地分离测定棕榈酸帕利哌酮杂质SM1-G，并可以准确进行定量检测，从而达到对棕榈酸帕利哌酮物料质量的有效控制。
此外，按峰面积以外标法计算：按步骤S3液相色谱条件进样测定，按以下计算公式，计算棕榈酸帕利哌酮中杂质SM1-G含量；
计算公式：
；
式中，A样为供试品溶液色谱图中SM1-G峰峰面积；
A对为对照品溶液色谱图中SM1-G峰峰面积；
W样为供试品称样量，mg；
W对为对照品称样量，mg；
V样为供试品溶液稀释体积，ml；
V对为对照品溶液稀释体积，ml；
P为对照品含量，%。
实施例2
本发明对所述棕榈酸帕利哌酮杂质SM1-G（9（苄氧基）-3-（2-氯乙基）-2-甲基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮）分析方法的专属性进行了验证：
空白溶剂：甲醇
棕榈酸帕利哌酮溶液：称取棕榈酸帕利哌酮200mg，置10ml量瓶中，量取甲醇7ml，沸水浴中加热使溶解，冷却至室温，用甲醇稀释至刻度，摇匀，2~8℃冷藏放置20分钟，取上清液，过滤（弃去1ml），即得。
各杂质定位溶液的制备：称取杂质、杂质SM1-G、杂质A、棕榈酸（杂质B）、杂质C、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H 对照品各适量，加溶剂分别溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.4mg的溶液。
混合溶液：称取棕榈酸帕利哌酮200mg，置10ml量瓶中，量取各杂质定位溶液各1ml，沸水浴中加热使溶解，冷却至室温，用甲醇稀释至刻度，摇匀，2~8℃冷藏放置20分钟，取上清液，过滤（弃去1ml），即得。
按上文所述色谱条件分析，结果可知，该方法专属性良好：空白溶剂、其他杂质及主成分均不干扰杂质SM1-G检测；杂质SM1-G在340nm附近有较大吸收；混合溶液中杂质SM1-G峰峰纯度大于950。
实施例3
本发明对所述棕榈酸帕利哌酮杂质SM1-G（9（苄氧基）-3-（2-氯乙基）-2-甲基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮）分析方法的定量限及检测限进行了验证：
定量限溶液：取杂质SM1-G对照品适量，加溶剂溶解并逐步定量稀释到信噪比S/N≥10的浓度，即得。
检测限溶液：根据定量限溶液，用溶剂逐步定量稀释至信噪比S/N≥3，即得。
按前文所述色谱条件分析，结果可知，该方法灵敏度良好。
实施例4
本发明对所述棕榈酸帕利哌酮杂质SM1-G（9（苄氧基）-3-（2-氯乙基）-2-甲基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮）分析方法的准确度进行了验证：
溶剂：甲醇。
杂质SM1-G对照品贮备液：取杂质SM1-G对照品适量，精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中含8μg的溶液。
杂质SM1-G对照品溶液：精密量取杂质SM1-G对照品贮备液适量，用溶剂稀释制成每1ml中含0.8μg的溶液。
回收率本底值溶液：精密称取棕榈酸帕利哌酮200mg，置10ml量瓶中，量取甲醇7ml，沸水浴中加热使溶解，冷却至室温，用甲醇稀释至刻度，摇匀，2~8℃冷藏放置20分钟，取上清液，过滤（弃去1ml），即得。
定量限回收率溶液：精密称取棕榈酸帕利哌酮约200mg，置10ml量瓶中，照定量限项下浓度，精密加入“杂质SM1-G对照品溶液”0.2ml，加甲醇7ml，沸水浴中加热使溶解，冷却至室温，用甲醇稀释至刻度，摇匀，2~8℃冷藏放置20分钟，取上清液，过滤（弃去1ml），即得。平行配制3份。
50%回收率溶液：精密称取棕榈酸帕利哌酮200mg，置10ml量瓶中，精密加入“杂质SM1-G对照品贮备液”0.5ml，加甲醇6.5ml，沸水浴中加热使溶解，冷却至室温，用甲醇稀释至刻度，摇匀，2~8℃冷藏放置20分钟，取上清液，过滤（弃去1ml），即得。平行配制3份。
100%回收率溶液：精密称取棕榈酸帕利哌酮200mg，置10ml量瓶中，精密加入“杂质SM1-G对照品贮备液”1ml，加甲醇6ml，沸水浴中加热使溶解，冷却至室温，用甲醇稀释至刻度，摇匀，2~8℃冷藏放置20分钟，取上清液，过滤（弃去1ml），即得。平行配制3份。
150%回收率溶液：精密称取棕榈酸帕利哌酮200mg，置10ml量瓶中，精密加入“杂质SM1-G对照品贮备液”1.5ml，加甲醇5.5ml，沸水浴中加热使溶解，冷却至室温，用甲醇稀释至刻度，摇匀，2~8℃冷藏放置20分钟，取上清液，过滤（弃去1ml），即得。平行配制3份。
按前文所述色谱条件分析，结果可知，该方法回收率良好：定量限、50%、100%及150%四个浓度，共12份溶液，回收率均在80%~120%之间，RSD小于10%。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种棕榈酸帕利哌酮杂质SM1-G的检测方法，所述SM1-G是9（苄氧基）-3-（2-氯乙基）-2-甲基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮，其特征在于，包括以下步骤：
S1：样品前处理
供试品溶液：取棕榈酸帕利哌酮加入甲醇中，沸水浴中加热使溶解，冷却至室温，2~8℃冷藏放置20分钟，取上清液，滤过，即得；
S2: 对照品溶液：取杂质SM1-G对照品,精密称定，加甲醇溶解并定量稀释；
S3：按照下述高效液相色谱条件进行检测，检测器为紫外检测器：
流动相：以0.1%磷酸溶液为流动相A，以乙腈-水（90:10）为流动相B；
柱温：25℃；
检测器波长：340nm；
流速：1.2ml/min；
进样体积：25μl；
S4：绘制标准工作曲线：按峰面积以外标法计算，按步骤S3液相色谱条件进样测定，按以下计算公式，计算棕榈酸帕利哌酮中杂质SM1-G含量；
计算公式：
式中，A样为供试品溶液色谱图中SM1-G峰峰面积；
A对为对照品溶液色谱图中SM1-G峰峰面积；
W样为供试品称样量，mg；
W对为对照品称样量，mg；
V样为供试品溶液稀释体积，ml；
V对为对照品溶液稀释体积，ml；
P为对照品含量，%。
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