CN106018601A - 一种测定帕利哌酮原料中有关物质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种测定帕利哌酮原料中有关物质的方法，它包括如下步骤：高效液相色谱仪的固定相为十八烷基键合硅胶，流动相A为0.1mol/l甲酸铵缓冲液，流动相B为乙腈，流动相C为甲醇：正丙醇=1:1，柱温为30℃～36℃，检测波长为270nm～280nm。杂质A的线性范围为0.38~5.25μg/ml，杂质B的线性范围为0.38~5.25μg/ml，杂质C的线性范围为0.38~5.25μg/ml，杂质D的线性范围为0.38~5.25μg/ml，杂质E的线性范围为0.38~5.25μg/ml，帕利哌酮的线性范围为0.38~28.92μg/ml。本发明应用高效液相色谱法测定帕利哌酮原料药中有关物质，分离效率高、分析速度快、检测灵敏度高，通过检测帕利哌酮原料药中杂质的含量，能够更好控制帕利哌酮原料的质量。
Description
技术领域
本发明涉及高效液相色谱技术领域，具体涉及一种高效液相色谱法测定帕利哌酮原料中有关物质的方法。
背景技术
帕利哌酮属于治疗精神分裂症急性期的药物，帕利哌酮原料药生产储存过程中可能存在多种杂质，去除不完全将影响药物的纯度和质量。对于该化合物的合成主要控制的有关物质有5个，对于帕利哌酮原料中存在的杂质需进行质量控制，因此，实现帕利哌酮及其有关物质的分离与检测，对其质量控制方面具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的是建立一种测定帕利哌酮原料中有关物质的方法，更好的对帕利哌酮原料药中可能存在的杂质进行检测，以更好的控制帕利哌酮原料药的质量。
本发明的技术方案是：高效液相色谱测定帕利哌酮原料药中有关物质的方法，它包括如下步骤：
系统测试液的制备：称取杂质A对照品、杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D对照品、杂质E对照品适量，置量瓶中，另称取帕利哌酮对照品适量，加甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml中约含杂质A 3.75μg、杂质B 3.75μg、杂质C 3.75μg杂质D 3.75μg、杂质E 3.75μg、帕利哌酮25μg的混合溶液，作为系统测试液；
对照品溶液制备：精密称取帕利哌酮对照品适量，精密称定，用甲醇溶解并用稀释液稀释制成每1mL约含25µg的溶液即得；
供试品溶液制备：精密称取本品适量置容量瓶中加甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml中约含帕利哌酮2.5mg的溶液，作为供试品溶液；
空白溶液的制备：甲醇；
测定：高效液相色谱仪的固定相为十八烷基键合硅胶，流动相A为0.1mol/l甲酸铵缓冲液，流动相B为乙腈，流动相C为甲醇：正丙醇=1:1，柱温为30℃～36℃，检测波长为270nm～280nm。吸取对照品溶液、供试品溶液、空白溶液各10µl注入液相色谱仪，记录色谱图；
计算对照品溶液浓度的值与相应峰面积值的线性回归方程，相关系数而应不小于0.99，对照品溶液峰形对称，理论塔板数以帕利哌酮计达到2000以上；
高效液相色谱法测定帕利哌酮原料药中有关物质的方法，所述流动相A为0.1mol/l甲酸铵缓冲液，流动相B为乙腈，流动相C为甲醇：正丙醇=1:1，其运行的比例变化为过程见表1梯度表；每克帕利哌酮原料中，单个杂质量不得超过2mg，杂质总量不得超过5mg。
本发明的有益效果是：本发明应用高效液相色谱测帕利哌酮原料药中有关物质，分离效率高、分析速度快、检测灵敏度高，通过检测帕利哌酮原料药中有关物质，控制每克帕利哌酮原料药中单个杂质量不得超过2mg，杂质总量不得超过5mg，更好的对帕利哌酮原料药中可能存在的杂质进行检测，可以更好控制帕利哌酮原料药的质量。
附图说明：图1为实施例1方法摸索色谱图；
图2为实施例2方法摸索色谱图；
图3为实施例3方法摸索色谱图；
图4为实施例4流动相的确定色谱图；
图5为实验例7系统适用性实验色谱图；
图6为帕利哌酮杂质A峰面积与浓度曲线关系图；
图7为帕利哌酮杂质C峰面积与浓度曲线关系图；
图8为帕利哌酮杂质B峰面积与浓度曲线关系图；
图9为帕利哌酮杂质E峰面积与浓度曲线关系图；
图10为帕利哌酮峰面积与浓度曲线关系图；
图11为帕利哌酮杂质D峰面积与浓度曲线关系图；
图12为流动相比例变化测试结果对比图；
图13为柱温变化结果对比图；
图14为流速变化测试结果对比图；
图15为pH变化结果对比；
图16为检测波长变化结果对比；
图17为色谱柱变化结果对比；
图18为杂质A分子结构式；
图19为杂质B结构式；
图20为杂质C结构式；
图21为杂质D结构式；
图22为杂质E结构式；
图23为帕利哌酮结构式。
以下通过实施例形式再对本发明的内容作进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
实施例1流动相的确定
系统测试液的制备：称取杂质A对照品、杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D对照品、杂质E对照品适量，置量瓶中，另称取帕利哌酮对照品适量，加甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml中约含杂质A 3.75μg、杂质B 3.75μg、杂质C 3.75μg杂质D 3.75μg、杂质E 3.75μg、帕利哌酮25μg的混合溶液，作为系统测试液；
色谱柱：C18，250×4.6mm,5μm；
波长：275nm；
流速：1.25ml/min；
进样量：10μl；
柱温：35℃；
流动相A：5gm/l乙酸铵缓冲液pH=6.0；
流动相B：甲醇，梯度表见表2。
结果见图1。
结论：杂质E和主峰不能分离。
实施例2流动相的确定
系统测试液的制备，同实施例1；
色谱柱：C18，250×4.6mm,5μm；
波长：275nm；
流速：1.25ml/min；
进样量：10μl；
柱温：35℃；
流动相A：0.1mol/l甲酸铵缓冲液；
流动相B：乙腈；
流动相C：甲醇-四氢呋喃=1:1；
运行梯度见表3。
结果见图2。
结论：四氢呋喃稳定剂对检测有干扰。
实施例3流动相的确定
系统测试液的制备，同实施例1；
色谱柱：C18，250×4.6mm,5μm；
波长：275nm；
流速：1.25ml/min；
进样量：10μl；
柱温：35℃；
流动相A：0.1mol/l甲酸铵缓冲液；
流动相B：乙腈；
流动相C：甲醇-四氢呋喃=1:1；
运行梯度见表3，实施例3结果见图3。
结论：杂质B和杂质C不能完全分离。
实施例4流动相的确定
系统测试液的制备，同实施例1；
色谱柱：C18，250×4.6mm,5μm；
波长：275nm；
流速：1.25ml/min；
进样量：10μl；
柱温：35℃；
流动相A：0.1mol/l甲酸铵缓冲液；
流动相B：乙腈；
流动相C：甲醇-正丙醇=1:1；
运行梯度见表3，实施例4结果见图4。
结论：杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E和帕利哌酮均可达到完全分离。
实施例5色谱柱的确定
系统测试液的制备，同实施例1；
色谱柱：C18，150×4.6mm,5μm；
波长：275nm；
流速：1.25ml/min；
进样量：10μl；
柱温：35℃；
流动相A：0.1mol/l甲酸铵缓冲液；
流动相B：乙腈；
流动相C：甲醇-正丙醇=1:1；
运行梯度见表3。
结论：杂质B和杂质C不能完全分离。
实施例6检测波长的确定。
系统测试液的制备，同实施例1；
色谱柱：C18，250×4.6mm,5μm；
流速：1.25ml/min；
进样量：10μl；
柱温：35℃；
流动相A：0.1mol/l甲酸铵缓冲液；
流动相B：乙腈；
流动相C：甲醇-正丙醇=1:1；
运行梯度见表3。
结论：在200～400nm波长范围内PDA扫描，杂质A 波长为275nm、杂质B 波长为277nm、杂质C 波长为278nm、杂质D 波长为278nm、杂质E 波长为281nm、帕利哌酮波长为277nm，折中考虑，故采用波长275nm。
实验例7系统适用性实验
系统测试液的制备：分别取帕利哌酮杂质A、帕利哌酮杂质B、帕利哌酮杂质C、帕利哌酮杂质D、帕利哌酮杂质E、帕利哌酮杂质F、帕利哌酮杂质G、帕利哌酮杂质H、帕利哌酮杂质I、帕利哌酮杂质J、帕利哌酮杂质K、帕利哌酮杂质N、帕利哌酮对照品适量，分别用甲醇稀释制成每1ml分别约含杂质A 3.75μg、杂质B 3.75μg、杂质C 3.75μg、杂质D 3.75μg、杂质E 3.75μg、杂质F 3.75μg、杂质G 3.75μg、杂质H 3.75μg、杂质I 3.75μg、杂质J 3.75μg、杂质K3.75μg、杂质N 3.75μg、帕利哌酮25μg的溶液，作为系统测试溶液；
色谱柱：C18，250×4.6mm,5μm；
流速：1.25ml/min；
进样量：10μl；
柱温：35℃；
流动相A：0.1mol/l甲酸铵缓冲液；
流动相B：乙腈；
流动相C：甲醇-正丙醇=1:1；
运行梯度见表3，结果图5。
实验例8线性和范围
色谱柱：C18，250×4.6mm,5μm；
波长：275nm；
流速：1.25ml/min；
进样量：10μl；
柱温：35℃；
流动相A：0.1mol/l甲酸铵缓冲液；
流动相B：乙腈；
流动相C：甲醇-正丙醇=1:1；
运行梯度见表3。
对已知杂质，在定量限浓度至不低于150%指标浓度的范围内取6个浓度点进行研究。线性关系以测得的响应信号（峰面积）对被分析物浓度的函数作图，用最小二乘法进行线性回归，至少报告相关系数R2来证实良好线性关系，要求线性回归系数R2的数值应不小于0.990。
结果见表4、5、6、7、8、9，图6、7、8、9、10、11。
结论：杂质A在0.38~5.25μg/ml范围内y=15409.57 x+359.93 R=0.9990，杂质B在0.38~5.25μg/ml范围内，y=7694.02 x+1361.36 R=0.9997，杂质C在0.38~5.25μg/ml范围内y=13147.81 x+885.52 R=0.9989，杂质D在0.38~5.25μg/ml范围内y=10728.92 x+14.88 R=0.9998，杂质E在0.38~5.25μg/ml范围内y=7875.68 x+426.34 R=0.9999, 帕利哌酮在0.38~28.92μg/ml范围内y=12692.84 x-1252.09 R=0.9998，各峰峰面积与浓度呈良好线性关系。
实验例9检测限与定量限
色谱柱：C18，250×4.6mm,5μm；
波长：275nm；
流速：1.25ml/min；
进样量：10μl；
柱温：35℃；
流动相A：0.1mol/l甲酸铵缓冲液；
流动相B：乙腈；
流动相C：甲醇-正丙醇=1:1；
运行梯度见表3。
已知潜在杂质，检测限和定量限是根据通过信噪比法来确定的，把已知浓度的杂质储备液稀释到低浓度的试样，测出的信号与空白处的信号进行比较，算出能被可靠的检测出的最低浓度或百分比。当S/N≈3时为检测限，当S/N≈10时为定量限。
结论：杂质A检测限为0.0334µg/ml，杂质B检测限为0.0562µg/ml， 杂质C检测限为0.0814µg/ml， 杂质D检测限为0.0680µg/ml， 杂质E检测限为0.0840µg/ml，帕利哌酮检测限为0.2088µg/ml。杂质A定量限为0.1012µg/ml，杂质B定量限为0.1703µg/ml，杂质C定量限为0.2468µg/ml， 杂质D定量限0.2062µg/ml， 杂质E定量限为0.2545µg/ml，帕利哌酮定量限为0.6328µg/ml。
实验例10精密度试验
色谱柱：C18，250×4.6mm,5μm；
波长：275nm；
流速：1.25ml/min；
进样量：10μl；
柱温：35℃；
流动相A：0.1mol/l甲酸铵缓冲液；
流动相B：乙腈；
流动相C：甲醇-正丙醇=1:1；
运行梯度见表3。
精密称取帕利哌酮对照品适量，精密称定，用甲醇溶解并用稀释液稀释制成每1mL约含25µg的溶液，连续进对照品溶液6针；记录色谱图。平均峰面积的RSD为1.74%。
结论：该方法的进样精密度良好。
实验例11准确度
准确度是通过在供试品中加入指标的80%、100%、120%三个不同浓度各杂质测得的回收率所得。已知杂质的准确度是加入已知量的杂质，再测定加样样品中已知杂质的测定结果和理论值之间的比值（回收率），以百分率%表达，要求回收率在70.0%-130.0%之间，以证实方法具有良好的准确度。
色谱柱：C18，250×4.6mm,5μm；
波长：275nm；
流速：1.25ml/min；
进样量：10μl；
柱温：35℃；
流动相A：0.1mol/l甲酸铵缓冲液；
流动相B：乙腈；
流动相C：甲醇-正丙醇=1:1；
运行梯度见表3。
结果见表10、11、12、13、14、15。
结论：杂质A回收率在94.5%~101.3%、杂质B回收率在94.8%~108.4%、杂质C回收率在100.0%~102.5%、杂质D回收率在88.7%~106.0%、杂质E回收率在99.5%~114.7%、帕利哌酮回收率在90.9%~110.9%，上述结果表明该方法准确度良好。
实验例12重复性试验
色谱柱：C18，250×4.6mm,5μm；
波长：275nm；
流速：1.25ml/min；
进样量：10μl；
柱温：35℃；
流动相A：0.1mol/l甲酸铵缓冲液；
流动相B：乙腈；
流动相C：甲醇-正丙醇=1:1；
运行梯度见表3。
重复性是通过配制6个样品溶液并进行测试，每个溶液进样1针来验证的。
结果见表16。
结论：6次测定结果的含量在检测限以上的各杂质峰数一致，杂质之和的绝对偏差不得超过质量标准的50%，上表结果表明该方法的重复性良好。
实验例13液相色谱条件耐用性，流动相比例变化对分离度的影响。
结果见表19、图12。
结论：按上述色谱条件下测定，均能达到所需的分离效果，可见流动相比例在条件允许范围内变化对杂质分离没有影响。
实验例14液相色谱条件耐用性，柱温变化对分离度的影响
将柱温变化为：柱温变化1：30℃、柱温变化:2：36℃、原始柱温：35℃。
结果见表20、图13。
结论：按上述色谱条件下测定，均能达到所需的分离效果，可见柱温在30℃～36℃范围内色谱条件的变化对杂质分离没有影响。
实验例15液相色谱条件耐用性，流速变化对分离度的影响
将流速变化为：流速变化1：1.20ml/min、流速变化1：1.30ml/min、原始流速：1.25ml/min。
结果见表21、图14。
结论：按上述色谱条件下测定，均能达到所需的分离效果，可见流速在0.9ml/min～1.1ml/min范围内色谱条件的变化对杂质分离没有影响。
实验例16液相色谱条件耐用性，pH值变化对分离度的影响
将流动相pH值变化为：pH值1：4.4、pH值3.8、原pH值：4.0。
结果见表22、图15。
结论：按上述色谱条件下测定，均能达到所需的分离效果，可见pH在4.4～3.8范围内色谱条件的变化对杂质分离没有影响。
实验例17液相色谱条件耐用性，检测波长变化对分离度的影响
将检测波长变化为：检测波长1：270nm、检测波长2:280nm、原始波长：275nm，结果见表23、图16。
结论：按上述色谱条件下测定，均能达到所需的分离效果，可见波长在270nm～280nm范围内色谱条件的变化对杂质分离没有影响。
实验例18液相色谱条件耐用性，色谱柱变化对分离度的影响
将检测波长变化为：色谱柱1：Aglient、色谱柱2:月旭、原色谱柱：254nm，结果见表24、图17。
实验例19
杂质A：3-(2-乙基)-2-甲基-9-羟基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，结构式见图18；
杂质B：3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-羟基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，结构式见图19；
杂质C：6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异恶唑，结构式见图20；
杂质D：帕利哌酮顺式N-氧化物，结构式见图21；
杂质E：3-(2-(4-(6-氟-苯并[d]异恶唑-3-基)-1-哌啶基)乙基)-7,8-二氢- 2-甲基-6H-吡啶并[2,1-a]嘧啶-4,9-二酮，结构式见图22；
帕利哌酮：结构式见图23。
Claims (4)
1.高效液相色谱测定帕利哌酮原料药中有关物质的方法，其特征在于，它包括如下步骤：
a）系统测试液的制备：称取杂质A对照品、杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D对照品、杂质E对照品适量，置量瓶中，另称取帕利哌酮对照品适量，加甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml中约含杂质A 3.75μg、杂质B 3.75μg、杂质C 3.75μg、杂质D 3.75μg、杂质E 3.75μg、帕利哌酮25μg的混合溶液，作为系统测试液；
b）对照品溶液制备：精密称取帕利哌酮对照品适量，精密称定，用甲醇溶解并用稀释液稀释制成每1mL约含25µg的溶液即得；
c）供试品溶液制备：精密称取本品适量置容量瓶中加甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml中约含帕利哌酮2.5mg的溶液，作为供试品溶液；
d）空白溶液的制备：甲醇；
e）测定：高效液相色谱仪的固定相为十八烷基键合硅胶，流动相A为0.1mol/l甲酸铵缓冲液，流动相B为乙腈，流动相C为甲醇：正丙醇=1:1，柱温为30℃～36℃，检测波长为270nm～280nm，吸取对照品溶液、供试品溶液、空白溶液各10µl注入液相色谱仪，记录色谱图；
f）计算对照品溶液浓度的值与相应峰面积值的线性回归方程，相关系数而应不小于0.99，对照品溶液峰形对称，理论塔板数以帕利哌酮计达到2000以上；
g）高效液相色谱法测定帕利哌酮原料药中有关物质的方法，所述流动相A为0.1mol/l甲酸铵缓冲液，流动相B为乙腈，流动相C为甲醇：正丙醇=1:1，其运行的比例变化为过程见表1梯度表；每克帕利哌酮原料中，单个杂质量不得超过2mg，杂质总量不得超过5mg；
。
2.权利要求1所述的高效液相色谱测定帕利哌酮原料药中有关物质的方法，其特征在于，它包括如下步骤：
a）系统测试液的制备：称取杂质A对照品、杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D对照品、杂质E对照品适量，置量瓶中，另称取帕利哌酮对照品适量，加甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml中约含杂质A 3.75μg、杂质B 3.75μg、杂质C 3.75μg杂质D 3.75μg、杂质E 3.75μg、帕利哌酮25μg的混合溶液，作为系统测试液；
b）对照品溶液制备：精密称取帕利哌酮对照品适量，精密称定，用甲醇溶解并用稀释液稀释制成每1mL约含25µg的溶液即得；
c）供试品溶液制备：精密称取本品适量置容量瓶中加甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml中约含帕利哌酮2.5mg的溶液，作为供试品溶液；
d）空白溶液的制备：甲醇；
e）测定：高效液相色谱仪的固定相为十八烷基键合硅胶，流动相A为0.1mol/l甲酸铵缓冲液，流动相B为乙腈，流动相C为甲醇：正丙醇=1:1，柱温为30℃，检测波长为270nm，吸取对照品溶液、供试品溶液、空白溶液各10µl注入液相色谱仪，记录色谱图；
f）计算对照品溶液浓度的值与相应峰面积值的线性回归方程，相关系数而应不小于0.99，对照品溶液峰形对称，理论塔板数以帕利哌酮计2000以上；
g）高效液相色谱法测定帕利哌酮原料药中有关物质的方法，所述流动相A为0.1mol/l甲酸铵缓冲液，流动相B为乙腈，流动相C为甲醇：正丙醇=1:1，其运行的比例变化为过程见表1梯度表；每克帕利哌酮原料中，单个杂质量不得超过2mg，杂质总量不得超过5mg。
3.权利要求1所述的高效液相色谱测定帕利哌酮原料药中有关物质的方法，其特征在于，它包括如下步骤：
a）系统测试液的制备：称取杂质A对照品、杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D对照品、杂质E对照品适量，置量瓶中，另称取帕利哌酮对照品适量，加甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml中约含杂质A 3.75μg、杂质B 3.75μg、杂质C 3.75μg杂质D 3.75μg、杂质E 3.75μg、帕利哌酮25μg的混合溶液，作为系统测试液；
b）对照品溶液制备：精密称取帕利哌酮对照品适量，精密称定，用甲醇溶解并用稀释液稀释制成每1mL约含25µg的溶液即得；
c）供试品溶液制备：精密称取本品适量置容量瓶中加甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml中约含帕利哌酮2.5mg的溶液，作为供试品溶液；
d）空白溶液的制备：甲醇；
e）测定：高效液相色谱仪的固定相为十八烷基键合硅胶，流动相A为0.1mol/l甲酸铵缓冲液，流动相B为乙腈，流动相C为甲醇：正丙醇=1:1，柱温为35℃，检测波长为275nm，吸取对照品溶液、供试品溶液、空白溶液各10µl注入液相色谱仪，记录色谱图；
f）计算对照品溶液浓度的值与相应峰面积值的线性回归方程，相关系数而应不小于0.99，对照品溶液峰形对称，理论塔板数以帕利哌酮计2000以上；
g）高效液相色谱法测定帕利哌酮原料药中有关物质的方法，所述流动相A为0.1mol/l甲酸铵缓冲液，流动相B为乙腈，流动相C为甲醇：正丙醇=1:1，其运行的比例变化为过程见表1梯度表；每克帕利哌酮原料中，单个杂质量不得超过2mg，杂质总量不得超过5mg。
4.权利要求1所述的高效液相色谱测定帕利哌酮原料药中有关物质的方法，其特征在于，它包括如下步骤：
a）系统测试液的制备：称取杂质A对照品、杂质B对照品、杂质C对照品、杂质D对照品、杂质E对照品适量，置量瓶中，另称取帕利哌酮对照品适量，加甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml中约含杂质A 3.75μg、杂质B 3.75μg、杂质C 3.75μg杂质D 3.75μg、杂质E 3.75μg、帕利哌酮25μg的混合溶液，作为系统测试液；
b）对照品溶液制备：精密称取帕利哌酮对照品适量，精密称定，用甲醇溶解并用稀释液稀释制成每1mL约含25µg的溶液即得；
c）供试品溶液制备：精密称取本品适量置容量瓶中加甲醇溶液溶解并稀释制成每1ml中约含帕利哌酮2.5mg的溶液，作为供试品溶液；
d）空白溶液的制备：甲醇；
e）测定：高效液相色谱仪的固定相为十八烷基键合硅胶，流动相A为0.1mol/l甲酸铵缓冲液，流动相B为乙腈，流动相C为甲醇：正丙醇=1:1，柱温为36℃，检测波长为280nm，吸取对照品溶液、供试品溶液、空白溶液各10µl注入液相色谱仪，记录色谱图；
f）计算对照品溶液浓度的值与相应峰面积值的线性回归方程，相关系数而应不小于0.99，对照品溶液峰形对称，理论塔板数以帕利哌酮计2000以上；
g）高效液相色谱法测定帕利哌酮原料药中有关物质的方法，所述流动相A为0.1mol/l甲酸铵缓冲液，流动相B为乙腈，流动相C为甲醇：正丙醇=1:1，其运行的比例变化为过程见表1梯度表；每克帕利哌酮原料中，单个杂质量不得超过2mg，杂质总量不得超过5mg。
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