CN104678001A - 一种用液相色谱法分离测定枸橼酸托法替尼及其光学异构体的方法 - Google Patents
一种用液相色谱法分离测定枸橼酸托法替尼及其光学异构体的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种用液相色谱法分离测定枸橼酸托法替尼及其光学异构体的方法，其特征在于采用三（3，5-二氯苯基）-氨基甲酸酯纤维素或者三（3，5-二甲基苯基）-氨基甲酸酯纤维素为填料的手性色谱柱，以正己烷-低级醇-胺溶液为流动相，所述胺为二乙胺或者三乙胺，其浓度为正己烷的0.05%~0.5%V/V，正己烷-低级醇的体积比为55:45~85:15。该方法下基线平稳，主峰峰形较好，检测限较高，从而可以准确控制枸橼酸托法替尼的质量。
Description
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及一种用液相色谱法分离测定枸橼酸托法替尼及其光学异构体的方法。
背景技术
枸橼酸托法替尼是一种治疗类风湿关节炎的药物，主要机理是JAK-1和-3酪氨酸激酶抑制剂，其化学名为3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈·枸橼酸盐（1:1），英文名为Tofacitinib Citrate，分子式为C16H20N6O·C6H8O7，结构式为：
枸橼酸托法替尼分子中含有2个手性碳原子，有RR、RS、SR、SS四种光学异构体，其中RR构型是有效的JAK-1和-3酪氨酸激酶抑制剂，而其他构型并无生物等效性，因此，在药物合成过程中需要对光学异构体进行严格的质量控制。含多个手性碳原子的对映异构体的分离一直是手性药物合成和制剂过程中质量控制的难点，因此，实现枸橼酸托法替尼及其光学异构体的分离在枸橼酸托法替尼的合成和制剂过程的质量控制方面具有重要的现实意义。
现有技术（Jian-kang Jiang et al. Examining the Chirality, Conformation and Selective Kinase Inhibition of 3-((3R,4R)-4-methyl-3-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino) piperidin -1-yl ) -3-oxopropanenitrile (CP-690,550). J. Med. Chem. 2008, 51, 8012–8018）公开了一种以Daicel Chiralpak OD手性色谱柱为分离柱，以100%甲醇为流动相，分离测定托枸橼酸托法替尼及其光学异构体的方法。经验证，该方法可以将枸橼酸托法替尼RR构型与其他构型分离，出峰顺序分别为SR构型，RR构型，SS构型以及RS构型，但是有两个缺点：一是此分析方法在分离四个光学异构体时，四个组分并能不相互之间达到基线分离，SS构型和RS构型有部分重合，不能完全分离；二是采用此分析方法检测在枸橼酸托法替尼RR构型中加入其他构型时，并未达到理想的检测限（≤0.10%），从而导致检测限较低，无法准确测定成品中光学异构体的含量，不能有效地控制枸橼酸托法替尼的质量。
经过大量的反复试验，本发明人发现，用三（3，5-二氯苯基）-氨基甲酸酯纤维素或者三（3，5-二甲基苯基）-氨基甲酸酯纤维素为填料的手性色谱柱，以正己烷-低级醇-胺溶液为流动相，即可以将枸橼酸托法替尼及其光学异构体进行有效分离，该方法下基线平稳，主峰峰形较好，检测限较高，从而可以准确控制枸橼酸托法替尼的质量。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用高效液相色谱分离测定枸橼酸托法替尼及其光学异构体的方法，从而实现枸橼酸托法替尼及其光学异构体的分离与测定。
本发明所述的用高效液相色谱分离测定枸橼酸托法替尼及其光学异构体的方法，是以三（3，5-二氯苯基）-氨基甲酸酯纤维素或者三（3，5-二甲基苯基）-氨基甲酸酯纤维素为填料的手性色谱柱，以正己烷-低级醇-胺溶液为流动相。所述高效液相色谱方法包括高效液相色谱法或高效液相色谱法-质谱法联用。
上述本发明的方法，所述手性色谱柱为选自牌号为Daicel CHIRALPAK IC和Sepax MS Chiral MS-5的色谱柱。
上述本发明的方法，所述低级醇选自甲醇、无水乙醇、丙醇和异丙醇，优选为无水乙醇或异丙醇；所述胺为二乙胺或三乙胺，其中，流动相中正己烷-低级醇的体积比为55:45~85:15，胺浓度为正己烷（V/V）的0.05%~0.5%。
在一具体实施方案中，本发明的一种用高效液相色谱法分离测定枸橼酸托法替尼及其光学异构体的方法，包括：采用三（3，5-二氯苯基）-氨基甲酸酯纤维素或者三（3，5-二甲基苯基）-氨基甲酸酯纤维素为填料的手性色谱柱，以正己烷-低级醇-胺溶液为流动相，所述胺为二乙胺或者三乙胺，其浓度为正己烷的0.05%~0.5%V/V，正己烷-低级醇的体积比为55:45~85:15。
在上述具体实施方案中，所述手性色谱柱选自Daicel CHIRALPAK IC和Sepax MS Chiral MS-5牌号的色谱柱。
在上述具体实施方案中，流动相中，所述正己烷-低级醇液体积比为65:35，所述低级醇选自甲醇、无水乙醇、丙醇和异丙醇，优选无水乙醇或异丙醇，更优选无水乙醇；所述胺的浓度为正己烷的0.1%~0.5%V/V，所述胺为二乙胺或三乙胺，优选二乙胺。
在一优选实施方案中，本发明的方法，具体按以下方法实现：该方法包括以下步骤：
a) 供试品溶液的配制：取枸橼酸托法替尼或含枸橼酸托法替尼的制剂适量，加入含有0.05-0.5% V/V二乙胺或三乙胺的无水乙醇溶解样品，配制成每1ml含枸橼酸托法替尼0.1mg至5mg的样品溶液作为供试品溶液；
b) 设置流动相的流速为0.5～1.5ml/min，设置检测波长为280nm至300nm，设置色谱柱的柱温为25℃至40℃；
c) 取a）的样品溶液设置进样量为2ml~100ml，注入液相色谱仪，记录色谱图，完成枸橼酸托法替尼与光学异构体的分离测定。
在上述优选实施方案中，步骤b）所述的柱温温度为40℃，所述色谱柱为Daicel CHIRALPAK IC或Sepax MS Chiral MS-5牌号的色谱柱，所述流动相：正己烷（含有0.5%-0.05%v/v的二乙胺，优选0.1-0.5%v/v，更优选0.1%v/v）-无水乙醇体的积比为65：35V/V ，所述检测波长为289nm；流速：1.0ml/min；进样量为20μl，溶解样品的无水乙醇中二乙胺或三乙胺的含量为0.1-0.5%v/v，优选0.1%v/v。
本发明采用Daicel CHIRALPAK IC或 Sepax MS Chiral MS-5牌号的手性色谱柱，能够有效分离测定枸橼酸托法替尼及其光学异构体；选用无水乙醇（含0.05-0.5%v/v的二乙胺或三乙胺）为溶剂溶解样品，可提高供试品溶液的浓度。本发明的方法解决了采用高效液相色谱法分离测定枸橼酸托法替尼及其光学异构体的过程中难以达到满意的基线分离的问题，从而保证了枸橼酸托法替尼的质量可控。
附图说明：
图1：空白溶剂的高效液相色谱图
图2：枸橼酸托法替尼及其光学异构体杂质混合液的高效液相色谱图
图3：枸橼酸托法替尼的高效液相色谱图
图4：枸橼酸托法替尼的光学异构体限度检出验证的高效液相色谱图
图5：辅料空白的高效液相色谱图
图6：枸橼酸托法替尼片的高效液相色谱图
图7：枸橼酸托法替尼的对映异构体光学异构体限度检出验证的高效液相色谱图
具体实施方式
以下实施例用于进一步阐明和理解本发明的实质，但不以此限定本发明的范围。
实施例1
仪器和条件
高效液相色谱仪：Agilent 1260型高效液相色谱仪
色谱柱：Daicel CHIRALPAK IC手性柱（250mm×4.6mm）
柱温：40℃
流动相：正己烷（0.1%二乙胺）-无水乙醇（65：35）
流速：1.0ml/min
检测波长：289nm
进样量：20μl
实施步骤
分别取枸橼酸托法替尼（RR构型）12.5mg、枸橼酸托法替尼对映异构体（SS构型）12.5mg和枸橼酸托法替尼非对映异构体消旋体（SR构型和RS构型）25mg，置同一25ml量瓶中，加无水乙醇（0.1%二乙胺）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
分别取试剂空白溶剂无水乙醇（0.1%二乙胺）和供试品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见图1和图2。
由图1可见，空白溶剂不干扰测定。
图2中保留时间为20.721分钟的色谱峰为枸橼酸托法替尼（RR构型）的色谱峰；保留时间为22.662分钟的色谱峰为枸橼酸托法替尼对映异构体（SS构型）的色谱峰；17.083和19.171分钟的色谱峰为枸橼酸托法替尼的一对非对映异构体（SR构型和RS构型）的色谱峰，由图可以看出，枸橼酸托法替尼RR构型与各光学异构体能够达到基线分离。
实施例2
仪器和条件
高效液相色谱仪：Agilent 1260型高效液相色谱仪
色谱柱：Daicel CHIRALPAK IC（250mm×4.6mm）
柱温：40℃
流动相：正己烷（0.1%二乙胺）-无水乙醇（65：35）
流速：1.0ml/min
检测波长：289nm
进样量：20μl
实施步骤
取枸橼酸托法替尼25mg，置50ml量瓶中，加无水乙醇（0.1%二乙胺）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
取供试品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见图3。
图3证明，枸橼酸托法替尼的光学纯度达到原料药要求，本法可以用于枸橼酸托法替尼的质量监测。
实施例3
仪器和条件
高效液相色谱仪：Agilent 1260型高效液相色谱仪
色谱柱：Daicel CHIRALPAK IC（250mm×4.6mm）
柱温：40℃
流动相：正己烷（0.1%二乙胺）-无水乙醇（65：35）
流速：1.0ml/min
检测波长：289nm
进样量：20μl
实施步骤
取枸橼酸托法替尼对映异构体15mg，置100ml量瓶中，加无水乙醇（0.1%二乙胺）溶解并稀释至刻度，摇匀，即得取枸橼酸托法替尼对映异构体贮备溶液。
取枸橼酸托法替尼非对映异构体消旋体15mg，置50ml量瓶中，加无水乙醇（0.1%二乙胺）溶解并稀释至刻度，摇匀，即得取枸橼酸托法替尼非对映异构体消旋体贮备溶液。
分别精密量取枸橼酸托法替尼对映异构体贮备溶液和枸橼酸托法替尼非对映异构体消旋体贮备溶液5ml，置100ml量瓶中，加无水乙醇（0.1%二乙胺）稀释至刻度，即得限度验证贮备液。
取枸橼酸托法替尼原料25mg，置50ml量瓶中，加无水乙醇（0.1%二乙胺）约20ml溶解，加入限度验证贮备液2.5ml，并稀释至刻度，摇匀，作为限度验证供试品溶液。
取限度验证供试品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见图4。
图4证明，枸橼酸托法替尼与光学异构体达到基线分离，且能很好的检出0.15%的光学杂质，本法可以用于枸橼酸托法替尼光学异构体的定量检测。
实施例4
仪器和条件
高效液相色谱仪：Agilent 1260型高效液相色谱仪
色谱柱：Daicel CHIRALPAK IC（250mm×4.6mm）
柱温：40℃
流动相：正己烷（0.1%二乙胺）-无水乙醇（65：35）
流速：1.0ml/min
检测波长：289nm
进样量：20μl
实施步骤
取枸橼酸托法替尼片细粉适量，约相当于含枸橼酸托法替尼12.5mg，置25ml量瓶中，加（0.1%二乙胺）超声处理使溶解，并用（0.1%二乙胺）稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
取供试品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，并同法进行空白辅料试验，结果见图5、图6。
图5证明，空白辅料不干扰本品的测定，图6证明本法可以用于枸橼酸托法替尼制剂的质量监测。
实施例5
仪器和条件
高效液相色谱仪：Agilent 1260型高效液相色谱仪
色谱柱：Sepax MS Chiral MS-5（250mm×4.6mm）
柱温：40℃
流动相：正己烷（0.5%二乙胺）-无水乙醇（85：15）
流速：1.0ml/min
检测波长：289nm
进样量：100μl
实施步骤
取枸橼酸托法替尼10mg，置100ml量瓶中，加无水乙醇（0.5%二乙胺）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为枸橼酸托法替尼供试品溶液。
取枸橼酸托法替尼片细粉适量，约相当于含枸橼酸托法替尼10mg，置100ml量瓶中，加（0.5%二乙胺）超声处理使溶解，并用（0.5%二乙胺）稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为枸橼酸托法替尼片供试品溶液。
取以上供试品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。
本法可以用于枸橼酸托法替尼及其制剂的质量监测。
实施例6
仪器和条件
高效液相色谱仪：Agilent 1260型高效液相色谱仪
色谱柱：Daicel CHIRALPAK IC（250mm×4.6mm）
柱温：25℃
流动相：正己烷（0.05%三乙胺）-无水乙醇（55：45）
流速：1.0ml/min
检测波长：289nm
进样量：2μl
实施步骤
取枸橼酸托法替尼250mg，置50ml量瓶中，加无水乙醇（0.05%三乙胺）溶解并稀释至刻度，摇匀，作为枸橼酸托法替尼供试品溶液。
取枸橼酸托法替尼片细粉适量，约相当于含枸橼酸托法替尼125mg，置25ml量瓶中，加（0.05%三乙胺）超声处理使溶解，并用（0.05%三乙胺）稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为枸橼酸托法替尼制剂供试品溶液。
取以上供试品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。
本法可以用于枸橼酸托法替尼及其制剂的质量监测。
对比实施例1
仪器和条件
高效液相色谱仪：Agilent 1260型高效液相色谱仪
色谱柱：Daicel CHIRALPAK IC（250mm×4.6mm）
柱温：40℃
流动相：正己烷-无水乙醇（65：35）
流速：1.0ml/min
检测波长：289nm
进样量：20μl
实施步骤
取枸橼酸托法替尼对映异构体15mg，置100ml量瓶中，加甲醇超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得取枸橼酸托法替尼对映异构体贮备溶液。
精密量取枸橼酸托法替尼对映异构体贮备溶液5ml，置100ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，即得限度验证贮备液。
取枸橼酸托法替尼原料25mg，置50ml量瓶中，加甲醇约30ml超声使溶解，加入限度验证贮备液2.5ml，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，作为限度验证供试品溶液。
取限度验证供试品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图，结果见图7。
对比图4和图7可知，在对枸橼酸托法替尼及其制剂进行光学异构体的控制时，在流动相中加入一定量的碱性添加剂能增强RR构型与SS构型的基线分离，明显优于不加碱性添加剂的色谱条件下RR构型与SS构型的分离。
Claims (10)
1.一种用高效液相色谱法分离测定枸橼酸托法替尼及其光学异构体的方法，其特征在于采用三（3，5-二氯苯基）-氨基甲酸酯纤维素或者三（3，5-二甲基苯基）-氨基甲酸酯纤维素为填料的手性色谱柱，以正己烷-低级醇-胺溶液为流动相，所述胺为二乙胺或者三乙胺，其浓度为正己烷的0.05%~0.5%V/V，正己烷-低级醇的体积比为55:45~85:15。
2.根据权利要求1所述的方法，所述手性色谱柱选自Daicel CHIRALPAK IC和Sepax MS Chiral MS-5牌号的色谱柱。
3.根据权利要求1所述的方法，所述低级醇选自甲醇、无水乙醇、丙醇和异丙醇。
4.根据权利要求3所述的方法，所述低级醇为无水乙醇。
5.根据权利要求1所述的方法，所述胺的浓度为正己烷的0.1%~0.5%V/V。
6.根据权利要求5所述的方法，所述胺为二乙胺。
7.根据权利要求1所述的方法，所述正己烷-低级醇液体积比为65:35。
8.根据权利要求1所述的方法，还包含以下步骤：
a) 供试品溶液的配制：取枸橼酸托法替尼或含枸橼酸托法替尼的制剂适量，加入含有0.1% V/V二乙胺或三乙胺的无水乙醇溶解样品，配制成每1ml含枸橼酸托法替尼0.1mg至5mg的样品溶液作为供试品溶液；
b) 设置流动相的流速为0.5～1.5ml/min，设置检测波长为280nm至300nm，设置色谱柱的柱温为25℃至40℃；
c) 取a）的样品溶液设置进样量为2ml~100ml，注入液相色谱仪，记录色谱图，完成枸橼酸托法替尼与光学异构体的分离测定。
9.根据权利要求8所述的方法，步骤b）所述的柱温温度为40℃。
10.根据权利要求8所述的方法，步骤b）所述的检测波长为289nm。
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