CN115236261B - 一种托法替尼中间体纯度的hplc-uv检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种托法替尼中间体纯度的HPLC‑UV检测方法，取托法替尼中间体，用50%乙腈水溶液溶解，配制成样品溶液，取5μL样品溶液注入液相色谱仪，完成托法替尼中间体及其杂质的分离，检测有关物质含量和纯度；本方法采用十八烷基硅烷键合杂化硅胶，20mM乙酸铵/乙腈反相色谱体系，梯度洗脱进行分离，可以快速的分离托法替尼中间体及其杂质，保证了托法替尼中间体的有关物质含量和纯度结果的准确可靠性。
Description
技术领域
本发明属于高效液相色谱（High Performance Liquid Chromatography，HPLC）方法，尤其是一种用HPLC托法替尼中间体及其杂质的方法。
背景技术
托法替尼（tofacitinib）是辉瑞公司开发的一种JAK抑制剂，可有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号转导。既有研究表明托法替尼对类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关疾病有良好的治疗效应。
化学名称为1-benzyl-4-methylpiperidin-3-one，结构式为，分子式为C13H17NO的化合物作为制备托法替尼过程中的一种关键中间体，其合成过程中的工艺杂质较难去除，在目标化合物托法替尼的定向合成中，为减少引入托法替尼中间体的工艺杂质，需要对1-benzyl-4-methylpiperidin-3-one的有关物质含量和纯度进行质量控制。
该中间体的合成是定向合成目标化合物托法替尼的过程中非常关键的一步，且其有关物质和纯度是控制该中间体质量的一项重要指标，因此，实现该中间体及其对杂质的分离对托法替尼药物的合成过程中的质量控制有重要意义。
截止目前为止，还未发现该化合物中间体有关物质含量及纯度的HPLC检测方法的检测方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种托法替尼中间体及其杂质的HPLC检测方法，用于测定托法替尼中间体的有关物质含量和纯度。
本发明专利解决其技术问题所采用的技术方案是：一种托法替尼中间体纯度的HPLC-UV检测方法，检测条件为：色谱柱：YMC Triart C18，4.6*150mm，3μm十八烷基有机硅烷键合杂化硅胶反相色谱柱，柱温30℃；流动相：A相为20mM的乙酸铵水溶液，B相为乙腈；流速为1.0 mL/min；洗脱程序：0～2.0 min，95% A和5% B；10.0～15.0 min，20% A和80% B；15.1～20.0 min，95% A和5% B；检测波长：220nm；包括以下步骤
（1），取托法替尼中间体适量，用50%乙腈水溶液溶解，配制成每1mL 50%乙腈水溶液含托法替尼中间体约1mg的样品溶液；
（2），取5μL样品溶液注入液相色谱仪，完成托法替尼中间体及其杂质的分离，检测记录色谱图，从而检测有关物质含量和纯度。
进一步，所述的液相色谱仪为Thermo Ultimate 3000，DAD检测器。
本发明的有益效果是：
本发明采用YMC Triart C18，4.6*150mm，3μm反相柱，不仅提高了色谱峰的对称性，而且能有效分离托法替尼中间体及其杂质，同时该流动相可适用于质谱检测器，用于杂质的研究。
本发明选择50%乙腈水溶液溶解样品，能有效避免样品溶液在高比例的乙腈中析出的可能性。
本发明进样体积5μL，该体积可根据样品浓度大小适当调整，流速选择1.0mL/min，有效的节省了分析时间及试剂的消耗。
本发明方法能简单、快速、准确的测定托法替尼中间体及其杂质，解决了托法替尼中间体及其杂质的分离问题，从而保证了托法替尼中间体有关物质含量和纯度的准确可靠性。
附图说明
图1为本发明对比例1的MORHCHEM Caprisil C18-P 5μm 100A 150*4.6mm，流动相A：0.1%磷酸水溶液；流动相B：乙腈，洗脱HPLC图；
图2为本发明对比例2的MORHCHEM Caprisil C18-P 5μm 100A 150*4.6mm；流动相A：20mM乙酸铵；流动相B：乙腈，洗脱HPLC图；
图3为本发明对比例3的YMC Triart C18，4.6*150mm，3μm；流动相A：20mM乙酸铵；流动相B：乙腈，洗脱HPLC图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步的说明。
申请人发现，以十八烷基有机硅烷键合反相色谱柱，20mM乙酸铵/乙腈作为流动相体系，梯度洗脱，可以将托法替尼中间体及其杂质进行有效分离，从而可以准确测定托法替尼中间体有关物质含量和纯度。
本发明HPLC检测方法，可按照以下方法实现：
（1）取托法替尼中间体及其杂质适量，用50%乙腈水溶液溶解，配制成每1mL50%乙腈水溶液含托法替尼中间体约1mg的样品溶液。
（2）设置流动相流速为1.0 mL/min，检测波长220nm，色谱柱柱温30℃。
（3）取（1）的样品溶液5μL注入液相色谱仪，完成托法替尼中间体及其杂质的分离，从而检测有关物质含量和纯度。
其中检测条件为：
高效液相色谱仪：Thermo Ultimate 3000，DAD检测器。
色谱柱：YMC Triart C18，4.6*150mm，3μm反相柱。
流动相：20mM乙酸铵（通道一）、乙腈（通道二）。
洗脱程序：
。
检测波长：220nm。
流速：1.0mL/min。
柱温：30℃。
进样体积：5μL。
本发明采用常用的C18色谱柱和常用的试剂实现分离，且配制方法简单易操作，使得该中间体的质量控制的效率显著提高。并且该方法的优势在于可以直接应用于液质联用检测仪，可快速的进行样品的杂质研究。
对比例1
仪器与条件：
高效液相色谱仪：Thermo Ultimate 3000，DAD检测器。
色谱柱：MORHCHEM Caprisil C18-P 5μm 100A 150*4.6mm反相柱。
流动相：0.1%磷酸水溶液（通道一）、乙腈（通道二）。
洗脱程序：
。
检测波长：210nm。
流速：1.0mL/min。
柱温：30℃。
进样体积：5μL。
实验步骤：取定向合成的托法替尼中间体及各杂质10mg，分别置于10mL容量瓶中，加50%乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为方法开发用的样品溶液。
取上述样品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图1，图1中5号峰为托法替尼中间体，其余各峰为其杂质峰，从图中可看出，该条件下，托法替尼中间体与4号杂质峰未能有效分离，且有拖尾现象。
对比例2
仪器与条件：
高效液相色谱仪：Thermo Ultimate 3000，DAD检测器。
色谱柱：MORHCHEM Caprisil C18-P 5μm 100A 150*4.6mm反相柱。
流动相：20mM乙酸铵（通道一）、乙腈（通道二）。
洗脱程序：
。
检测波长：210nm。
流速：1.0mL/min。
柱温：30℃。
进样体积：5μL。
实验步骤：取定向合成的托法替尼中间体及各杂质10mg，分别置于10mL容量瓶中，加50%乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为方法开发用的样品溶液。
取上述样品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图2，图2中5号峰为托法替尼中间体，其余各峰为其杂质峰，从图中可看出，该条件下，托法替尼中间体与其杂质峰分离度明显改善，但依然有明显拖尾。
对比例3
仪器与条件：
高效液相色谱仪：Thermo Ultimate 3000，DAD检测器。
色谱柱：YMC Triart C18，4.6*150mm，3μm反相柱。
流动相：20mM乙酸铵（通道一）、乙腈（通道二）。
洗脱程序：
。
检测波长：220nm。
流速：1.0mL/min。
柱温：30℃。
进样体积：5μL。
实验步骤：取定向合成的托法替尼中间体及各杂质10mg，分别置于10mL容量瓶中，加50%乙腈水溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，再分别取各溶液0.2mL，混合在一起，摇匀，作为方法开发用的样品溶液。
取上述样品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图3，图3中5号峰为托法替尼中间体，其余各峰为其杂质峰，从图中可看出，该条件下，托法替尼中间体与其杂质完全分离，且峰形良好。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，以及部分运用的实施例，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种托法替尼中间体纯度的HPLC-UV检测方法，用于检测的中间体为化学名称为1-benzyl-4-methylpiperidin-3-one，结构式为分子式为C13H17NO，其特征在于，检测条件为：
色谱柱：YMC Triart C18，4.6*150mm，3μm十八烷基有机硅烷键合反相色谱柱，柱温30℃；
流动相：A相为20mM的乙酸铵水溶液，B相为乙腈；流速为1.0mL/min；
洗脱程序：0～2.0min，95％A和5％B；10.0～15.0min，20％A和80％B；15.1～20.0min，95％A和5％B；
检测波长：220nm；
包括以下步骤
(1)，取托法替尼中间体，用50％乙腈水溶液溶解，配制成每1mL乙腈水溶液含托法替尼中间体1mg的样品溶液；
(2)，取5μL样品溶液注入液相色谱仪，完成托法替尼中间体及其杂质的分离，检测有关物质含量和纯度。
2.根据权利要求1所述的一种托法替尼中间体纯度的HPLC-UV检测方法，其特征在于，所述的液相色谱仪为Thermo Ultimate 3000，DAD检测器。
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