CN113125587A - 一种托法替尼中间体及其对映异构体的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种托法替尼中间体及其对映异构体的检测方法，该方法采用高效液相色谱法，以硅胶表面共价键合有α1‑酸性糖蛋白为填充剂的色谱柱，以有机相与水相的混合溶剂为流动相进行洗脱，实现了托法替尼中间体与其对映异构体短时间内的分离，具有较高的灵敏度和专属性，达到托法替尼中间体与对映异构体之间分离度均大于1.5，该方法工艺简单、成本低廉，检测方法科学、合理、客观，能够更好的控制托法替尼的质量。

Description

一种托法替尼中间体及其对映异构体的检测方法
技术领域
本发明属于药物分析领域，特别涉及一种托法替尼中间体及其对映异构体的检测方法。
背景技术
枸橼酸托法替尼，化学名称：(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈枸橼酸盐，分子式：C16H20N6O·C6H8O7分子量：504.5，结构式为：
Figure BDA0002716998020000011
枸橼酸托法替尼是首个作用机制的JAK通路抑制剂，是一种新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制剂。该产品由于2012年11月6日在美国首先批准上市，已在美国、日本、俄罗斯、澳大利亚、加拿大等全球50多个国家和地区获得上市批准，原研制剂于2017年6月26日在中国批准上市。
(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺是枸橼酸托法替尼工艺路线中的中间体，其结构中含有2个手性中心，存在四种结构，如下：
Figure BDA0002716998020000012
上述托法替尼中间体的三个手性杂质的存在会继续参与后续反应，影响终产品枸橼酸托法替尼的质量，故在托法替尼中间体中需要对手性杂质进行控制，从而获得合格的终产品。
因此托法替尼中间体及其对映异构体的检测及有效分离在托法替尼的质量控制具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种托法替尼中间体及其对映异构体的检测方法。.
本发明目的主要通过以下技术方案实现：
本发明提供了一种托法替尼中间体及其对映异构体的检测方法，所述托法替尼中间体为(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺，所述检测方法采用高效液相色谱法，色谱条件为：
检测器：紫外检测器，检测波长为208-212nm；
色谱柱：硅胶表面共价键合有α1-酸性糖蛋白为填充剂的色谱柱；
流动相：有机相与水相的混合溶剂作为流动相，等度洗脱。
本发明的一个具体实施方式中，所述托法替尼中间体的对映异构体包含杂质1，其结构名称为(3S,4S)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺。
本发明的一个具体实施方式中，所述托法替尼中间体的对映异构体包含杂质1、杂质2和杂质3，杂质1的结构名称为(3S,4S)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺，杂质2的结构名称为(3R,4S)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺，杂质3的结构名称为(3S,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺。
本发明的一个具体实施方式中，所述有机相为乙腈和异丙醇按照体积比80：20～90：10的混合溶液，所述水相为pH值为6.0～6.4的磷酸盐缓冲液。
本发明的一个具体实施方式中，所述流动相中，水相和有机相的比例为930：70～970：30，优选为960：40。
本发明的一个具体实施方式中，所述水相为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合溶液，并且水相中磷酸二氢钠的用量为2.5g～2.9g/L，磷酸氢二钠的用量为0.7g～1.1g/L；优选水相中磷酸二氢钠的用量为2.7g/L，磷酸氢二钠的用量为0.9g/L。
本发明的一个具体实施方式中，所述色谱柱为DAICEL
Figure BDA0002716998020000021
AGP色谱柱。
本发明的一个具体实施方式中，所述色谱柱的规格为4.0mm*150mm，5μm。
本发明的一个具体实施方式中，所述检测波长为210nm。
本发明的一个具体实施方式中，所述色谱条件使用的柱温为20～30℃，优选柱温为25℃。
本发明的一个具体实施方式中，所述流动相流速为0.5-0.9ml/min，优选流速为0.7ml/min，进样量为5μl。
本发明提供的托法替尼中间体及其对映异构体的检测方法，实现了托法替尼中间体的对映异构体与托法替尼中间体、托法替尼中间体的非对映异构体的分离。
本方法具有较高的灵敏度和专属性，操作简单，达到杂质1与托法替尼中间体、杂质2和杂质3之间的分离度均大于1.5，杂质1和托法替尼中间体能够很好的得到分离，同时杂质2和杂质3对其检测无干扰影响。可用于托法替尼中间体的质量控制，具有实用价值。该方法工艺简单、成本低康，同时，本发明方法具有良好的专属性、线性关系、精密度、灵敏度和重复性，回收率高，检测结果准确、可靠；检测方法科学、合理、客观，从而能够更好的控制托法替尼中间体的质量，进一步保证了托法替尼的质量，具有实用价值。
附图说明
图1为本发明实施例1系统适用性溶液的HPLC图谱。
图2为本发明实施例2系统适用性溶液的HPLC图谱。
图3为本发明实施例3系统适用性溶液的HPLC图谱。
图4为本发明实施例4系统适用性溶液的HPLC图谱。
图5为本发明实施例5系统适用性溶液的HPLC图谱。
图6为本发明对比例1系统适用性溶液的HPLC图谱。
图7为本发明对比例2系统适用性溶液的HPLC图谱。
图8为本发明对比例3系统适用性溶液的HPLC图谱。
图9为本发明对比例4系统适用性溶液的HPLC图谱。
图10为本发明对比例5系统适用性溶液的HPLC图谱。
图11为本发明方法验证第1项下杂质1波长扫描光谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细描述，检测方法参照高效液相法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。
实施例1
高效液相色谱法测定托法替尼中间体及其杂质，考察该条件的分离效果。
1)仪器与检测条件：
检测器：紫外检测器，检测波长为210nm；
色谱柱：DAICEL
Figure BDA0002716998020000041
AGP 4.0mm*150mm，5μm；
流动相A：磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠2.7g和磷酸氢二钠为0.9g，溶于1000ml水中，检测其pH值为6.2，滤过，即得)；
流动相B：乙腈-异丙醇(90：10)；
流动相：流动相A-流动相B(960：40)，等度洗脱。
柱温：20℃；
流动相流速：0.7ml/min；
进样量：5μl；
2)溶液配制
取杂质1对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含1μg的溶液，作为对照品溶液。
取托法替尼中间体适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液。
取托法替尼中间体及杂质1对照品各适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成适当浓度的混合溶液，作为系统适用性溶液。
3)测定方法及结果
按1)色谱条件进样，考察各杂质之间的分离度，同时测定供试品溶液中异构体的含量。结果显示，各杂质之间分离良好，杂质能准确检出。
系统适用性溶液的HPLC图见图1。其中托法替尼中间体在14.060min处出峰，杂质1在21.665min处出峰。杂质2和杂质3在托法替尼中间体前端出峰。
实施例2
高效液相色谱法测定托法替尼中间体及其杂质，考察该条件的分离效果。
1)仪器与检测条件：
检测器、检测波长、色谱柱、流动相、流速、进样量同实施例1。
柱温：30℃；
2)溶液配制：同实施例1。
3)测定方法及结果
按1)色谱条件进样，考察各杂质之间的分离度，同时测定供试品溶液中对映异构体的含量。结果显示，各杂质之间分离良好，杂质能准确检出。
系统适用性溶液的HPLC图见图2。
实施例3
高效液相色谱法测定托法替尼中间体及其杂质，考察该条件的分离效果。
1)仪器与检测条件：
检测器、检测波长、色谱柱、流动相、流速、进样量同实施例1。
柱温：25℃；
2)溶液配制：同实施例1。
3)测定方法及结果
按1)色谱条件进样，考察各杂质之间的分离度，同时测定供试品溶液中对映异构体的含量。结果显示，各杂质之间分离良好，杂质能准确检出。
系统适用性溶液的HPLC图见图3。
实施例4
高效液相色谱法测定托法替尼中间体及其杂质，考察该条件的分离效果。
1)仪器与检测条件：
检测器：紫外检测器，检测波长为208nm；
色谱柱、流动相、柱温、流动相流速、进样量同实施例3；
2)溶液配制：同实施例1。
3)测定方法及结果
按1)色谱条件进样，考察各杂质之间的分离度，同时测定供试品溶液中对映异构体的含量。结果显示，各杂质之间分离良好，杂质能准确检出。
图4为系统适用性溶液的HPLC图。
实施例5
高效液相色谱法测定托法替尼中间体及其杂质，考察该条件的分离效果。
1)仪器与检测条件：
检测器：紫外检测器，检测波长为212nm；
色谱柱、流动相、柱温、流动相流速、进样量同实施例3。
2)溶液配制：同实施例1。
3)测定方法及结果
按1)色谱条件进样，考察各杂质之间的分离度，同时测定供试品溶液中对映异构体的含量。结果显示，各杂质之间分离良好，杂质能准确检出。
图5为系统适用性溶液的HPLC图。
对比例1
高效液相色谱法测定托法替尼中间体及其杂质，考察该条件的分离效果。
1)仪器与检测条件：
检测器、检测波长、流动相、柱温、流动相流速、进样量同实施例3；
色谱柱为ChromTech AGP 4.0mm*150mm，5μm；
2)溶液配制：同实施例3。
3)测定方法及结果
按1)色谱条件进样，考察各杂质之间的分离度，同时测定供试品溶液中对映异构体的含量。结果显示，各杂质之间分离效果不佳，与主峰分离度不能达到1.2。
图6为对比例1系统适用性溶液的HPLC图。
对比例2
高效液相色谱法测定托法替尼中间体及其杂质，考察该条件的分离效果。
1)仪器与检测条件：
检测器、检测波长、色谱柱、柱温、流动相流速、进样量同实施例3。
流动相A：磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠2.7g和磷酸氢二钠为0.9g，溶于1000ml水中，滤过，即得)；
流动相B：乙腈；
流动相：流动相A-流动相B(960：40)，等度洗脱。
2)溶液配制：同实施例3。
3)测定方法及结果
按1)色谱条件进样，考察各杂质之间的分离度，同时测定供试品溶液中对映异构体的含量。结果显示，各杂质之间无法分离。
图7为对比例2系统适用性溶液的HPLC图。
对比例3
高效液相色谱法测定托法替尼中间体及其杂质，考察该条件的分离效果。
1)仪器与检测条件：
检测器、检测波长、色谱柱、柱温、流动相流速、进样量同实施例3。
流动相A：磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠2.7g和磷酸氢二钠为0.9g，溶于1000ml水中，用磷酸调节pH值至5.8，滤过，即得)；
流动相B：乙腈-异丙醇(90：10)；
流动相：流动相A-流动相B(960：40)，等度洗脱。
2)溶液配制：同实施例3。
3)测定方法及结果
按1)色谱条件进样，考察各杂质之间的分离度，同时测定供试品溶液中对映异构体的含量。结果显示，各杂质之间分离度较差。
图8为对比例3系统适用性溶液的HPLC图。
对比例4
高效液相色谱法测定托法替尼中间体及其杂质，考察该条件的分离效果。
1)仪器与检测条件：
检测器、检测波长、色谱柱、柱温、流动相流速、进样量同实施例3。
流动相A：磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠2.7g和磷酸氢二钠为0.9g，溶于1000ml水中，用1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.6，滤过，即得)；
流动相B：乙腈-异丙醇(90：10)；
流动相：流动相A-流动相B(960：40)，等度洗脱。
2)溶液配制：同实施例3。
3)测定方法及结果
按1)色谱条件进样，考察各杂质之间的分离度，同时测定供试品溶液中对映异构体的含量。结果显示，杂质间组分峰相互包裹，无法分离。
图9为对比例4系统适用性溶液的HPLC图。
对比例5
高效液相色谱法测定托法替尼中间体及其杂质，考察该条件的分离效果。
1)仪器与检测条件：
检测器、检测波长、色谱柱、柱温、流动相流速、进样量同实施例3。
流动相A：10mmol/L乙酸铵；
流动相B：乙腈-异丙醇(90：10)；
流动相：流动相A-流动相B(960：40)，等度洗脱。
2)溶液配制：同实施例3。
3)测定方法及结果
按1)色谱条件进样，考察各杂质之间的分离度，同时测定供试品溶液中对映异构体的含量。结果显示，杂质间组分峰相互包裹，无法分离。
图10为对比例5系统适用性溶液的HPLC图。
本发明检测方法的方法学研究
本项方法学研究中各种试验均采用如下条件：
色谱柱：DAICEL
Figure BDA0002716998020000081
AGP 4.0mm*150mm，5μm；
流动相A：磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠2.7g和磷酸氢二钠为0.9g，溶于1000ml水中，滤过，即得)
流动相B：乙腈-异丙醇(90：10)
流动相：流动相A-流动相B(960：40)，等度洗脱。
柱温：25℃；流速：0.7ml/min；进样量：5μl；检测波长：210nm；
1、检测波长
取专属性项下的托法替尼中间体、杂质1、杂质2、杂质3对照品溶液，采用PDA检测器在190～400nm范围内进行光谱扫描。
结果显示，托法替尼中间体、杂质1、杂质2、杂质3均在低波长有吸收，考虑到乙腈的末端吸收在190nm，优选检测波长210nm作为托法替尼中间体中杂质1测定的检测波长。
图11为本发明杂质1波长扫描光谱图。
2、专属性试验
取托法替尼中间体杂质1、杂质2和杂质3对照品各适量，用流动相溶解并稀释制成每1ml中各约含10μg的溶液，作为杂质定位溶液。取托法替尼中间体适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中各约含1mg的溶液，作为供试品溶液。
取托法替尼中间体及杂质1对照品各适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成适每1ml中各约含托法替尼中间体1mg和杂质1μg的溶液的混合溶液，作为系统适用性溶液。
取上述溶液各5μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
结果：托法替尼中间体、杂质2和杂质3不干扰杂质1的检测。
3、标准曲线和线性范围
取托法替尼中间体杂质1对照品适量，精密称定，用流动相溶解并稀释制成一系列浓度的对照品溶液。分别精密取不同浓度的对照品溶液各5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。分别测定峰面积，结果见表1。
表1线性与范围试验结果
Figure BDA0002716998020000091
以托法替尼中间体杂质1的浓度为横坐标X，以其峰面积为纵坐标Y，绘制标准曲线，计算托法替尼中间体杂质1的线性回归方程及相关系数r。结果表明，本发明检测方法中托法替尼中间体杂质1的浓度在0.506μg/ml～10.109μg/ml范围内与峰面积呈良好的线性关系，线性方程：Y＝9807.0158X+1412.6649，r＝0.9995，证明本发明方法线性范围广，准确度高。
4、定量限
取“标准曲线和线性范围”项下LOQ溶液，精密取5μl，注入高效液相色谱仪，连续进样6次，按照本发明的检测方法分别测定峰面积，结果见表2。
表2定量限试验结果
Figure BDA0002716998020000092
Figure BDA0002716998020000101
定量限溶液连续进样6针，信噪比s/n≈10，定量限溶液浓度相当于供试品溶液浓度的0.05％，保留时间和峰面积的RSD分别为0.16％和10.08％，精密度良好。
5、精密度试验
取“专属性试验”项下系统适用性溶液，精密取5μl，注入高效液相色谱仪，连续进样6次，按照本发明的检测方法分别测定峰面积，结果见表3。
表3进样精密度试验结果
编号 保留时间(分钟) 峰面积
1 20.748 12287
2 20.744 12068
3 20.790 12112
4 20.750 12395
5 20.764 12023
6 20.748 12021
平均值 20.757 12151
RSD％ 0.08 1.3
计算得到杂质1峰面积的RSD均小于2％，证明本发明的检测方法精密度优异。
6、重复性试验
照“实施例1”项下的对照品溶液和供试品溶液制备，供试品溶液平行配制6份。精密取5μl，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算杂质1的含量，结果见表4。
表4重复性试验结果
Figure BDA0002716998020000111
结论：6份样品结果均无明显差异，本发明检测方法的重复性良好。
7、溶液稳定性试验
分别按实施例1项下的对照品溶液和供试品溶液的配制方法制备对照品溶液和供试品溶液，分别放置不同时间后进样检测，考察溶液的稳定性，结果见表5和表6。
表5对照品溶液稳定性结果
编号 峰面积 放置时间(小时)
1 8398 0
2 8696 2.5
3 8082 4
4 8461 8
5 8295 15
6 8228 25
7 8218 33.5
平均值 8340 /
RSD％ 2.4 /
表6供试品溶液稳定性结果
编号 峰面积 放置时间(小时)
1 2721 0
2 2865 2.5
3 2625 4
4 2287 15
5 2626 25
6 2525 33.5
平均值 2608 /
RSD％ 7.5 /
由上述结果可知，对照品溶液和供试品溶液在33.5小时内稳定较稳定。
8、回收率试验
取杂质1对照品适量，精密称定，加流动相溶解并稀释制成一定浓度的溶液，作为对照品贮备液；精密量取改对照品贮备液适量，加流动相稀释制成每1ml中约含1μg的溶液，作为对照品溶液。另取托法替尼中间体适量，精密称定于9个容量瓶中，分别精密量取对照品贮备液适量，分别加入到9个量瓶中，配制3个浓度的供试品溶液，每个浓度配制3份，作为供试品溶液。
分别精密量取对照品溶液和供试品溶液各5μl进样测定，记录色谱图，计算各杂质的测得量、对照品加入量及回收率，结果见表7。
计算公式：
Figure BDA0002716998020000121
式中：a为供试品中所含杂质的量(μg)；
b为杂质对照品加入量(μg)；
c为杂质的测得量(μg)。
表7、杂质1回收率试验结果
Figure BDA0002716998020000122
Figure BDA0002716998020000131
结果表明，本发明检测方法测定托法替尼中间体中杂质1回收率在109.17％～117.42％之间，相对标准偏差为3.1％，证明本发明的检测方法回收率好，准确度高。
综上所述，本发明提供了一种托法替尼中间体及其对映异构体含量的高效液相色谱方法，杂质1与托法替尼中间体之间的分离度高，溶剂不干扰杂质的检测；同时，本发明方法具有良好的专属性、线性关系、精密度、灵敏度和重复性，加样回收率高，检测结果准确、可靠，为监控托法替尼中间体中的杂质含量提供了一种行之有效的检测方法，进一步保证了终产品托法替尼的安全性。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种托法替尼中间体及其对映异构体的检测方法，所述托法替尼中间体为(3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺，其特征在于检测方法采用高效液相色谱法，色谱条件为：
检测器：紫外检测器，检测波长为208-212nm；
色谱柱：硅胶表面共价键合有α1-酸性糖蛋白为填充剂的色谱柱；
流动相：有机相与水相的混合溶剂作为流动相，等度洗脱。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述托法替尼中间体的对映异构体包含杂质1，其结构名称为(3S,4S)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述有机相为乙腈和异丙醇按照体积比80：20～90：10的混合溶液，所述水相为pH值为6.0～6.4的磷酸盐缓冲液。
4.根据权利要求3所述的检测方法，其特征在于，所述水相和有机相的比例为930：70～970：30，优选为960：40。
5.根据权利要求3所述的检测方法，其特征在于，所述水相为磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的混合溶液，并且水相中磷酸二氢钠的用量为2.5g～2.9g/L，磷酸氢二钠的用量为0.7g～1.1g/L；优选水相中磷酸二氢钠的用量为2.7g/L，磷酸氢二钠的用量为0.9g/L。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述色谱柱为DAICEL
Figure FDA0002716998010000011
AGP色谱柱。
7.根据权利要求6所述的检测方法，其特征在于，所述色谱柱的规格为4.0mm*150mm，5μm。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述检测波长为210nm。
9.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述色谱条件使用的柱温为20～30℃，优选柱温为25℃。
10.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述流动相流速为0.5-0.9ml/min，进样量为5μl。
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