CN104459004A - 枸橼酸托法替布的含量测定及有关物质检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种枸橼酸托法替布的含量测定及有关物质检测方法,该方法主要采用高效液相色谱法对枸橼酸托法替布原料药的含量,以及其有关物质进行了测定和检查。该方法对有关物质检出率高,精密度高,含量测定结果准确,重复性和回收率良好,且该方法通过验证,可用于枸橼酸托法替布原料和制剂样品的常规分析和质量控制。

Description

枸橼酸托法替布的含量测定及有关物质检测方法

技术领域

[0001] 本发明属于药物分析技术领域,具体而言,涉及一种枸橼酸托法替布原料药的质 量控制方法,尤其涉及一种枸橼酸托法替布的含量测定及有关物质检测方法。

背景技术

[0002] 枸橼酸托法替布,英文名Tofacitinibcitrate,本品为3_((3R, 4R)-4-甲 基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基氧代-1-哌啶丙腈,2-羟 基_1,2, 3-丙烷三羧酸盐(1:1)。枸橼酸托法替布是由日本武田药品工业株式会社与美 国辉瑞制药联合开发的新型用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性 类风湿关节炎(RA)成人患者的药,2012年11月6日获得美国FDA批准上市,商品名为 XELJANZ*。

[0003] 类风湿性关节炎(Rheumatoidarthritis,aA)是一种以关节滑膜炎为特征的慢性 全身性自身免疫性疾病。滑膜炎持久反复发作,可导致关节内软骨和骨的破坏,关节功能障 碍,甚至残废。血管炎病变累及全身各个器官,故本病又称为类风湿病。

[0004] 类风湿性关节炎又称类风湿(RA),是一种病因尚未明了的慢性全身性炎症性疾 病,以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现,属于自身免疫炎性疾病。 该病好发于手、腕、足等小关节,反复发作,呈对称分布。早期有关节红肿热痛和功能障碍, 晚期关节可出现不同程度的僵硬畸形,并伴有骨和骨骼肌的萎缩,极易致残。从病理改变的 角度来看,类风湿性关节炎是一种主要累及关节滑膜(以后可波及到关节软骨、骨组织、关 节韧带和肌键),其次为浆膜、心、肺及眼等结缔组织的广泛性炎症性疾病。类风湿性关节炎 的全身性表现除关节病变外,还有发热、疲乏无力、心包炎、皮下结节、胸膜炎、动脉炎、周围 神经病变等。广义的类风湿性关节炎除关节部位的炎症病变外,还包括全身的广泛性病变。

[0005] 类风湿性关节炎为一世界范围的常见病,我国的患病率约为0. 3%〜0. 4%,多见 于30〜50岁的女性,儿童和老年人也有发病。临床上以慢性、对称性、周同性多关节炎性 病变为其主要特征,可表现为受累关节疼痛、肿胀以及功能下降。RA基本的病理改变为滑膜 炎,由于关节滑膜炎症和增生,形成绒毛状突人关节腔,对关节软骨、软骨下、韧带、肌腱等 组织侵蚀,造成关节软骨、骨和滑囊破坏,最终关节畸形和功能丧失,更为严重的并发症,危 及患者生命严重影响劳动力和患者的生活质量。

[0006]目前,已上市的枸橼酸托法替布剂型为片剂,规格为5mg,然而由于数据保护等原 因,该原料药的含量和有关物质分析方法尚无文献报道。为了保证枸橼酸托法替布制剂研 发和生产的质量,需要对原料药的含量和有关物质进行控制。因此,研究获得一种枸橼酸托 法替布的含量测定及有关物质检测方法,这对医药生产企业来说显得尤为迫切。

发明内容

[0007] 鉴于现有技术的不足,本发明人通过大量实验摸索了枸橼酸托法替布原料与制剂 的质量控制方法,并严格进行方法验证,保证方法的科学严谨,满足了研发和生产的需求。 因此,本发明的目的在于提供一种枸橼酸托法替布的含量测定及有关物质检测方法。

[0008] 本发明的目的是这样实现的:

[0009] -种测定枸橼酸托法替布含量的方法,采用反相高效液相色谱法,其流动相为 A相:乙腈:50mmol/L乙酸铵=90:10 (v/v);B相:乙腈:50mmol/L乙酸铵=10:90 (v/ v)。上述测定枸橼酸托法替布含量的方法,优选流动相为A相:乙腈:50mmol/L乙酸铵= 90:10 (v/v);B相:乙臆:50mmol/L乙酸铵=10:90 (v/v)。

[0010] 上述测定枸橼酸托法替布含量的方法,色谱柱为C18,5iim,250X4.6mm(I.D.); 流速为1.OmL/min;柱温为25°C,检测波长为286nm。

[0011] 一种检测枸橼酸托法替布有关物质的方法,采用反相高效液相色谱法,按以下流 动相条件进行梯度洗脱:流动相为A相:乙腈:50mmol/L乙酸铵=90:10(v/v) ;B相:乙腈: 50mmol/L乙酸铵=10:90(v/v);流动相的梯度设置如下:

[0012]

Figure CN104459004AD00041

[0013] 上述检测枸橼酸托法替布有关物质的方法,优选流动相为A相:乙腈:50mmol/L乙 酸铵=90:10 (v/v);B相:乙腈:50mmol/L乙酸铵=10:90 (v/v)。

[0014] 上述检测枸橼酸托法替布有关物质的方法,色谱柱为C18,5iim,250X4. 6mm(I. D.);流速为1.OmL/min;柱温为25°C,检测波长为286nm。

[0015] 枸橼酸托法替布原料药在类风湿性关节炎的治疗上,有着重要的作用,但是原料 药的含量和有关物质分析方法尚无文献报道。本发明涉及的枸橼酸托法替布的含量测定及 有关物质检测方法检出有关物质的检出率高,精密度高,含量测定结果准确,重复性和回收 率良好,可用于枸橼酸托法替布原料和制剂样品的常规分析和质量控制。另外,经过了严格 的方法验证,可以满足了研发和生产的需求,为枸橼酸托法替布药物在国内的早日上市提 供了必要的技术支持。

附图说明

[0016] 图1为实施例2枸橼酸托法替布含量色谱图。

[0017] 图2为实施例2枸橼酸托法替布有关物质检测方法的系统适应性研究色谱图。

具体实施方式

[0018] 以下通过实施例形式,对本发明涉及的枸橼酸托法替布的含量测定及有关物质检 测方法作进一步的详细说明,但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实 例,凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

[0019] 实施例1:枸橼酸托法替布含量的反相高效液相色谱法测定

[0020] 色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂;以乙 腈-0• 05mol/L乙酸铵(90:10)为流动相A,以乙腈-0• 05mol/L乙酸铵(10:90)为流动相 B;按下表进行梯度洗脱。流速为每分钟1. 0ml;检测波长286nm。理论板数按托法替布峰计 算不低于4000。

Figure CN104459004AD00051

[0022] 对含量测定方法的以下项目进行了验证:

[0023] 1.线性及范围

[0024] 取枸橼酸托法替布对照品约10mg,精密称定,置50ml量瓶中,加流动相超声溶解 并稀释至刻度;精密量取1. 〇、1. 5、2. 0、2. 5、3. 0ml至10ml量瓶中,加流动相稀释至刻度,制 成梯度浓度溶液;精密量取20yl,记录峰面积,以峰面积A为纵坐标,样品浓度C(以枸橼 酸托法替布计)为横坐标,绘制标准曲线,计算回归方程。结果见下表

[0025]

Figure CN104459004AD00052

[0026] 试验结果表明,枸橼酸托法替布在15. 12mg/ml〜45. 37mg/ml之间,浓度与峰面积 呈良好的线性关系,截距较小。

[0027] 2•进样精密度

[0028] 取线性及范围项下的3#溶液,连续进样6针,考察进样精密度。试验结果见下表

[0029]

Figure CN104459004AD00061

[0030] 试验结果表明,仪器的进样精密度较好。

[0031] 3•溶液稳定性

[0032] 取线性及范围项下的3#溶液,于不同时间间隔进样,考察溶液稳定性。试验结果 见下表和图

[0033]

Figure CN104459004AD00062

[0035] 试验结果表明,样品溶液在24小时内稳定。

[0036] 4•重复性试验

[0037] 取同一批号样品,照上述方法测定,平行测定6次,计算其含量,测定结果下表

[0038]

Figure CN104459004AD00071

[0039] 试验结果表明,方法的重复性较好。

[0040] 5•中间精密度试验

[0041] 由不同试验人员于不同时间使用不同仪器,照上述方法测定同一批号样品的含 量,平行测定6次,计算平均含量和RSD,测定结果下表

[0042]

Figure CN104459004AD00072

[0044] 试验结果表明,方法的精密度较好。

[0045] 回收率:取本品8mg、10mg、12mg各三份分别于25mL容量瓶中,标示为低、中、高三 个浓度梯度,分别加入8mg、10mg、12mg的对照品各三份,精密量取lmL至20mL容量瓶,照含 量测定的高效液相色谱法测定,计算测得量和回收率。详见下表

[0046]

Figure CN104459004AD00081

[0047] 结果表明本方法回收率较好。

[0048] 实施例2 :枸橼酸托法替布有关物质的反相高效液相色谱法测定

[0049] 照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录VD)测定。

[0050] 色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂;以乙 腈-50mmol/L乙酸铵(9:1)为流动相A;以乙腈-50mmol/L乙酸铵(1:9)为流动相B按下 表进行线性梯度洗脱。流速为每分钟1.0ml;检测波长286nm。取枸橼酸托法替布已知杂质 I(中间体3)、杂质II(中间体2)、杂质III(起始物料2)、杂质IV(中间体1)、同分异构体 (非对映异构体)和枸橼酸托法替布适量,加乙腈超声溶解并稀释制成每lml中含已知杂 质I(中间体3)、杂质II(中间体2)、杂质III(起始物料2)、杂质IV(中间体1)、同分异构 体(非对映异构体)各1Ug和枸橼酸托法替布〇.lmg的溶液,摇匀,作为系统适用性溶液。 精密量取20yl,注入液相色谱仪,杂质I(中间体3)、枸橼酸托法替布、同分异构体(非对 映异构体)、杂质II(中间体2)、杂质III(起始物料2)、杂质IV(中间体1)依次出峰,理论 板数按枸橼酸托法替布峰计算不低于4000,杂质非对映异构体和枸橼酸托法替布峰的分离 度应符合规定。

[0051]

Figure CN104459004AD00082

[0052] 测定法取本品适量,加乙腈-水(2 :8)混合溶液溶解并定量稀释制成每lml中 含0.lmg的溶液,摇匀,作为供试品溶液;精密量取适量,用乙腈定量稀释制成每lml约含 〇• 2yg的溶液,摇匀,作为对照溶液。取对照溶液20ill注入液相色谱仪,调节检测灵敏度, 使主成分色谱峰的高约为记录仪满量程的10% -25%。精密量取供试品溶液与对照溶液 各20yl分别注入液相色谱仪,记录色谱图,供试品溶液色谱图中如有杂质峰,扣除溶剂峰 后,以枸橼酸托法替布峰为参照,计算各杂质的相对保留时间,代入下表中各杂质的校正因 子进行计算。其中杂质I、杂质II、杂质III、杂质IV、同分异构体(非对映异构体)的峰面积 (按校正后峰面积计算)不得大于对照溶液主峰面积(〇. 2 % ),其他单个杂质峰面积不得大 于对照溶液的主峰面积的2倍(0. 1 % ),各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的 10 倍(0• 5% )。

[0053] 1、系统适用性实验:取已知杂质I(中间体3)、杂质II(中间体2)、杂质111(起始 物料2)、杂质IV(中间体1)、同分异构体(非对映异构体)各适量,加乙腈超声使溶解并稀 释制成每lml中约含0. 1iig及枸橼酸托法替布lml中约含0.lmg的溶液,摇匀,作为系统 适用性溶液。精密量取20iil,注入液相色谱仪,已知杂质I(中间体3)、枸橼酸托法替布、 同分异构体(非对映异构体)、杂质II(中间体2)、杂质III(起始物料2)、杂质IV(中间体 1)依次出峰,理论板数按枸橼酸托法替布峰计算不低于4000,同分异构体(非对映异构体) 和枸橼酸托法替布峰的分离度应符合规定。

[0054] 2、专属性:通过强制降解试验,验证上述拟定的色谱条件的分离效能。

[0055] ①样品配制

[0056] 未破坏:取枸橼酸托法替布约8mg,置50ml量瓶中,用乙腈-水(2 :8)混合溶液超 声溶解并稀释至刻度。

[0057] 酸破坏:取枸橼酸托法替布约8mg,置50ml量瓶中,加入lmol/L盐酸溶液4ml,放 置约4小时,用等量的lmol/L氢氧化钠溶液调至中性,用乙腈-水(2 :8)混合溶液超声溶 解并稀释至刻度。

[0058] 碱破坏:取枸橼酸托法替布约8mg,置50ml量瓶中,加入0.lmol/L氢氧化钠溶液 5ml,放置约2小时,用等量的0.lmol/L盐酸溶液调至中性,用乙腈-水(2 :8)混合溶液超 声溶解并稀释至刻度。

[0059] 高温破坏:取枸橼酸托法替布约8mg,置50ml量瓶中,用乙腈-水(2 :8)混合溶液 超声溶解并稀释至刻度,置于l〇〇°C沸水浴中加热约2小时,放冷,用乙腈-水(2 :8)混合 溶液补足减失溶液。

[0060] 氧化破坏:取枸橼酸托法替布约8mg,置50ml量瓶中,加入30 %过氧化氢溶液 5ml,放置约3小时,用乙腈-水(2 :8)混合溶液超声溶解并稀释至刻度。

[0061] 强光破坏:取枸橼酸托法替布约8mg,置50ml量瓶中,用乙腈-水(2 :8)混合溶液 超声溶解并稀释至刻度,置于45001x照度下破坏约5小时。

[0062] ②实验结果

[0063] 精密量取各破坏溶液20iU,注入液相色谱仪,实验结果表明,在各破坏条件下产 生的杂质与主成分枸橼酸托法替布峰分离较好,主成分峰的峰纯度较好;枸橼酸托法替布 在高温破坏、酸破坏、氧化破坏、光破坏条件下杂质略有增加;碱破坏条件下主要降解杂质 2个,相对保留时间分别约0. 5&及0. 7tK,经定位后约0. 5&的杂质与中间体3出峰位置接 近,初步判断其结构可能为中间体3的类似物;主峰与各破坏条件下产生的杂质峰,分离良 好。

[0064] 3色谱系统耐用性:

[0065] 通过改变色谱条件的变量,考察色谱条件的普适性。在梯度洗脱的时间程序不变 的情况下,改变流动相比例(水相的甲酸浓度)、同类型固定相(色谱柱)的品牌和长度、柱 温、流速以及不同型号的仪器,考察色谱条件的普适性。结果详见下表

[0066]耐用性实验 1 (Wondasil_Cl8,4. 6*l5〇mm/LC_l5C)

[0067]

Figure CN104459004AD00101

[0068]耐用性实验 2(Wondasil_Cl8,4. 6*l5〇mm/LC_l5C)

[0069]

Figure CN104459004AD00102

[0070]耐用性实验 3(Wondasil-Cl8,4. 6*l5〇mm/LC-l5C)

[0071]

Figure CN104459004AD00103

[0072]耐用性实验 4(Kromasil-C18, 4. 6*250mm/LC-20A)

[0073]

Figure CN104459004AD00111

[0074]

[0075]耐用性实验5(Kromasil-Cl8, 4. 6*25〇mm/LC_2〇A)

[0076]

Figure CN104459004AD00112

[0077]耐用性实验6 (Kromasil-C18, 4. 6*250mm/LC-20A)

[0078]

Figure CN104459004AD00113

[0079] 实验结果表明,在梯度洗脱的时间程序不变的情况下,改变柱温、流速、流动相比 例(水相的浓度)以及色谱柱的品牌和长度后,主峰保留时间有所变化,但理论板数、分离 度及拖尾因子等未见明显变化,说明色谱系统的耐用性较好。4.已知杂质I、II、III、IV及同 分异构体(非对映异构体)的研究

[0080] 已知杂质I、II、iii、iv及同分异构体(非对映异构体)的线性回归 [0081] 取取已知杂质I(中间体3)、杂质II(中间体2)、杂质III(起始物料2)、杂质 IV(中间体1)、同分异构体(非对映异构体)以及枸橼酸托法替布各适量,加乙腈溶解并稀 释制成梯度浓度的混合液,精密量取20yl,注入液相色谱仪,以各峰面积A为纵坐标,对应 浓度C为横坐标,绘制各成分标准曲线,计算回归方程。同时考察各杂质

[0082] 与主成分的响应差异并计算各杂质的校正因子和相对保留时间。结果如下表

[0083] 已知杂质I、II、III、IV、同分异构体(非对映异构体)及枸橼酸托法替布的标准

Figure CN104459004AD00121

[0085] 注:按照出峰顺序,命名中间体3、同分异构体(非对映异构体)、中间体2、起始物 料2、中间体1分别为杂质I、同分异构体、杂质II、杂质III、杂质IV。

[0086] 试验结果表明,杂质I(中间体3)、杂质II(中间体2)、杂质IV(中间体1)以及 枸橼酸托法替布在低浓度范围(约〇. 05yg/ml〜1. 0yg/ml),杂质III(起始物料2)在低 浓度范围(约〇• 04iig/ml〜0• 8iig/ml),同分异构体(非对映异构体)在低浓度范围(约 0. 03iig/ml〜0. 6iig/ml),浓度与峰面积呈良好的线性关系。各线性如下:

[0087] 5•已知杂质I、II、III、IV及同分异构体(非对映异构体)的校正因子

[0088] 根据上述"已知杂质的线性回归"试验结果,在各杂质的线性范围内,以各自的浓 度与峰面积比与枸橼酸托法替布浓度与峰面积比的比值计算校正因子,同时考察校正因子 的偏差。(下表中斜率是指校正因子以杂质线性方程的斜率与枸橼酸托法替布低浓度线性 方程的斜率之比计算而来,单点是指校正因子以杂质各自的浓度与峰面积比与枸橼酸托法 替布低浓度线性范围的中间点浓度与峰面积比的比值计算而得,以下均同。)

[0089]

Figure CN104459004AD00131

杂质研究的技术指导原则相关内容,则定义为杂质I(中间体3)的校正因子为1.18,杂质II(中间体2)的校正因子为1. 43,杂质III(起始物料2)的校正因子为3. 06。杂质IV(中 间体1)的校正因子为1. 41,同分异构体(非对映异构体)的校正因子为1. 00。

[0090] 6.已知杂质I、II、III、IV及同分异构体(非对映异构体)的相对保留时间

[0091] 根据上述"已知杂质的线性回归"试验图谱,计算各杂质的相对保留时间。

[0092] 已知杂质I、II、III、IV及同分异构(非对映异构体)的相对保留时间计算结果

[0093]

Figure CN104459004AD00141

[0094] 实验结果表明,已知成分各峰相对保留时间的变异系数较小,相对保留时间重现 性较好。

[0095] 7.已知杂质I、II、III、IV及同分异构体(非对映异构体)的进样精密度

[0096] 取上述"已知杂质的线性回归"试验溶液,连续进样6针,考察进样精密度。结果 如下

[0097] 已知杂质I、II、III、IV及同分异构体(非对映异构体)的进样精密度

[0098]

Figure CN104459004AD00151

[0099] 实验结果表明,进样精密度较好,偏差小于2. 0 %。

[0100] 8.已知杂质I、II、III、IV及同分异构体(非对映异构体)的溶液稳定性

[0101] 取上述"已知杂质的线性回归"试验溶液,于不同时间间隔注入液相色谱仪,以峰 面积的变化来考察溶液稳定性。结果如下表

[0102] 已知杂质I、II、iii、iv及同分异构体(非对映异构体)的溶液稳定性

[0103]

Figure CN104459004AD00152

[0104]

Figure CN104459004AD00161

[0105] 实验结果表明,各成分在24小时内比较稳定,偏差小于2. 0%。

[0106] 9.已知杂质I、II、III、IV及同分异构体(非对映异构体)的检测限及定量限取上 述"已知杂质的线性回归"试验溶液并逐步稀释,按信噪比3 :1为检测限;按信噪比10 :1为 定量限,实验结果见下

[0107] 已知杂质I、II、iii、iv及同分异构体(非对映异构体)的检测限及定量限试验

[0108]

Figure CN104459004AD00162

[0109] 10.已知杂质I、II、III、IV及同分异构体(非对映异构体)的回收率

[0110] 取上述各已知杂质按杂质限度的50%〜150%比例,加入枸橼酸托法替布原料 中,以测得量与加入的比值计算各杂质的回收率。详见下表

[0111] 已知杂质I(中间体3)的回收率试验(单位:i!g)

[0112]

Figure CN104459004AD00171

[0113] 已知杂质同分异构(非对映异构体)的回收率试验(单位:Ug)

[0114]

Figure CN104459004AD00172

[0115]

Figure CN104459004AD00181

[0116] 已知杂质II(中间体2)的回收率试验(单位:iig)

[0117]

Figure CN104459004AD00182

[0118]

Figure CN104459004AD00191

[0119] 已知杂质III(起始物料2)的回收率试验(单位:iig)

[0120]

Figure CN104459004AD00192

[0121] 已知杂质IV(中间体1)的回收率试验(单位:Ug)

[0122]

Figure CN104459004AD00201

[0123] 综上所述,该方法测定枸橼酸托法替布的已知杂质I、II、III、IV及同分异构体 (非对映异构体)的回收率较好。

Claims (6)

1. 一种测定枸橼酸托法替布含量的方法,其特征在于:采用反相高效液相色谱法, 其流动相为A相:乙腈:50mmol/L乙酸铵=90:10(v/v) ;B相:乙腈:50mmol/L乙酸铵= 10:90(v/v) 〇
2. 根据权利要求1所述测定枸橼酸托法替布含量的方法,其特征在于:流动相为A相: 乙腈:50mmol/L乙酸铵=90:10(v/v);B相:乙腈:50mmol/L乙酸铵=10:90(v/v)。
3. 根据权利要求1或2所述测定枸橼酸托法替布含量的方法,其特征在于:色谱柱为 C18,5ym,250X4.6mm(I.D·);流速为l.OmL/min;柱温为 25°C,检测波长为 286nm。
4. 一种检测枸橼酸托法替布有关物质的方法,其特征在于:采用反相高效液相色谱 法,按以下流动相条件进行梯度洗脱:流动相A流动相为A相:乙腈:50mmol/L乙酸铵= 90:10(v/v) ;B相:乙腈:50mmol/L乙酸铵=10:90(v/v);流动相的梯度设置如下:
Figure CN104459004AC00021
5. 根据权利要求4所述检测枸橼酸托法替布有关物质的方法,其特征在于:流动相为A 相:乙腈:50mmol/L乙酸铵=90:10(v/v);B相:乙腈:50mmol/L乙酸铵=10:90(v/v)。
6. 根据权利要求4或5所述检测枸橼酸托法替布有关物质的方法,其特征在于:色谱 柱为C18,5ym,250X4. 6謹(1·D.);流速为LOmL/min;柱温为25°C,检测波长为286nm。
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