CN109765317A - 一种组合物及枸橼酸托法替布中有关物质的检测方法 - Google Patents
一种组合物及枸橼酸托法替布中有关物质的检测方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109765317A CN109765317A CN201910107732.3A CN201910107732A CN109765317A CN 109765317 A CN109765317 A CN 109765317A CN 201910107732 A CN201910107732 A CN 201910107732A CN 109765317 A CN109765317 A CN 109765317A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solution
- temperature
- tfc
- detection method
- tofacitinib citrate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Abstract
本发明提供一种组合物及枸橼酸托法替布(TFC)中杂质氰乙酸乙酯的检测方法,采用GC外标法进行枸橼酸托法替布中杂质氰乙酸乙酯的定量和定性分析,该方法从系统适用性和专属性、检测限和定量限、线性和范围、精密度、准确度和耐用性等方面进行了验证,均符合要求,适用于TFC中杂质氰乙酸乙酯(TFC‑SM3)的检测。
Description
技术领域
本发明属于药物杂质检测领域,具体涉及枸橼酸托法替布中有关物质的检测 方法。
背景技术
枸橼酸托法替布化学名称:(3R,4R)-4-甲基-3-(甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)-β-氧代-1-哌啶丙腈枸橼酸盐,结构式如下:
枸橼酸托法替布主要用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度 活动性类风湿关节炎(RA)成年患者,可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗 风湿药(DMARD)联合使用。为保证枸橼酸托法替布的质量和药效,对其进行 有关物质检测和控制具有很大必要性。
发明内容
在本申请发明人对橼酸托法替布原料药的相关研究中,发现其中可能残留氰 乙酸乙酯杂质,氰乙酸乙酯为枸橼酸托法替布的起始物料之一,该物质无生色基 团,紫外吸收很弱,而且沸点很高,不易气化,检测难度较大,为保证原料药质 量,需严格控制该杂质含量。而目前尚无文献报道托法替布中氰乙酸乙酯的检测 方法。同时,为了在原料药研究中明确掌控其中杂质含量,并使杂质含量可控, 本发明提供一种橼酸托法替布原料药组合物,该组合物氰乙酸乙酯杂质明确,含 量可控,同时本发明提供检测和控制氰乙酸乙酯杂质的方法。
本发明提供一种组合物,包括枸橼酸托法替布和氰乙酸乙酯,其中枸橼酸 托法替布的质量含量大于99%,氰乙酸乙酯的质量含量不超过0.1%。
本发明提供枸橼酸托法替布中有关物质的检测方法,采用GC进行枸橼酸托 法替布中杂质的定量和/或定性分析,其中,升温程序为:初始温度60-80℃,以 每分钟5-15℃的速率升温至160-180℃,维持5-10分钟,再以每分钟30-50℃的 速率升温至200-220℃,维持5-20分钟。
进一步地,还包括以下色谱条件:
色谱柱:以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱,或极 性相近的色谱柱
检测器:火焰离子化检测器FID
载气:氮气
检测器温度:220-250℃
进一步地,所述杂质为杂质氰乙酸乙酯,其结构式如下:
进一步地,采用将供试品溶液与对照品溶液分别直接进样,进样口温度为 200~250℃,检测器温度优选为250℃。
进一步地,进样量为1.0~5.0μl ,流速为1~5.0ml/min。
进一步地,色谱柱规格为30m×0.530mm,3.00μm,或等效色谱柱,优选为 为Agilent DB-624
进一步地,升温程序为:
起始温度为80℃,以每分钟10℃的速率升温至180℃,维持5分钟,再以每分 钟40℃速率升温至220℃,维持10分钟。
进一步地,检测时配制供试品溶液所用溶剂为乙腈和DMF,制备供试品溶 液时候,先将供式样品用DMF溶解,再用乙腈稀释。
进一步地,供试品溶液浓度为1~10mg/ml,优选5mg/ml。
进一步地,H2流速40ml/min,空气流速400ml/min。
进一步地,进样模式为不分流进样。
进一步地,进行定量检测时,采用外标法计算。本发明具有以下有益效 果:本方法选用气相色谱法来进行TFC中TFC-SM3的检测,采用外标法计算。 方法从系统适用性和专属性、检测限和定量限、线性和范围、精密度、准确度和 耐用性等方面进行了验证,均符合要求,适用于TFC中TFC-SM3的的检测。本 发明为TFC杂质检测和控制提供了有效适用的方法。
附图说明
图1HPLC色谱条件对应色谱图;
图2色谱条件1典型色谱图-混合溶液;
图3色谱条件2典型图谱-空白溶液、混合溶液1重叠图谱;
图4色谱条件3典型图谱-空白溶剂、对照溶液、供试品溶液;
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明所述枸橼酸托法替布中有关物质的检测方 法作进一步说明。
1仪器和设备
2试剂和标准品
3分析方法建立
3.1实验设计和概述
根据TFC的合成路线,可知本品中可能有的起始物料SM3残留,杂质的控 制限度如下。
表1.TFC-SM3研究杂质情况汇总
3.2分析方法的筛选
3.2.1检测方法的筛选
首先,采用高效液相色谱法(HPLC)进行方法筛选,取混合溶液(约含托 法替布5mg/ml、氰乙酸乙酯0.005mg/ml、DBU(0.005mg/ml)的和定位溶液(氰 乙酸乙酯2mg/ml,DBU1mg/ml)按以下色谱条件进行分析。
表2.HPLC色谱条件及实验结果
由以上结果可知,SM3与DBU在该色谱条件下均能良好分离,初步判断该 方法可以用于SM3及DBU的检测。但因基线波动较大,后期方法不能重现,故 更换为气相色谱法(GC)。因DBU沸点高且不稳定,不宜采用气相色谱法检测, 考虑将SM3和DMF用同一检测方法,条件筛选如下。
3.2.1色谱条件的筛选
采用气相色谱法(GC)进行法法筛选,取混合溶液(含托法替布约2.5mg/ml、 TFC-SM3约0.002mg/ml、DMF约0.004mg/ml)、定位溶液(TFC-SM3约1mg/ml, DMF约2mg/ml)按以下色谱条件进行分析。色谱图见图2。
表3色谱条件1
表4色谱条件1实验结果
由以上结果可知,在该色谱条件下,各杂质分离度均符合要求。为了增加 TFC-SM3与TFC的分离度,调整了升温程序;为了确保灵敏度符合要求,调整 供试品浓度至5.0mg/ml,并对该方法展开预验证,调整后见色谱条件2。
3.2.3方法预验证
对3.2.1项下的色谱条件进行预验证,取混合溶液(含托法替布约5mg/ml、 TFC-SM3约0.005mg/ml、DMF约0.005mg/ml)按以下色谱条件进样。
表5色谱条件2
表6色谱条件2实验结果
色谱图见图3。结果表明,采用该色谱条件杂质分离度和灵敏度均满足要求, 但连续进样6针后,TFC-SM3和TFC峰面积呈下降趋势,6针峰面积RSD大于 10.0%,不符合要求。粗略计算TFC-SM3回收率,只有51.73%,考虑可能是基 质效应影响,考虑更换溶剂。
3.2.4溶剂的筛选
因采用DMSO作为溶剂,TFC-SM3的回收率偏低。更换溶剂为N,N-二甲基 甲酰胺,将TFC-SM3单独控制。取混合溶液(含托法替布约5mg/ml、TFC-SM3 约0.005mg/ml)、对照溶液(TFC-SM3约0.005mg/m)、定位溶液(TFC-SM3约 1mg/ml))按以下色谱条件进样。
表7色谱条件3
结果见图4,表明,更换溶剂为DMF对TFC-SM3进行测定,空白无干扰, 杂质TFC-SM3与前后色谱峰能够良好的分离,对该分析方法进行验证。
3.3方法简述
取本品约160mg,精密称定,置20ml量瓶中,先加入约5ml N,N-二甲基 甲酰胺使完全溶解,再用乙腈稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液。取TFC-SM3 对照品适量,精密称定,用乙腈定量稀释制成每1ml约含5μg的溶液,作为对照 品溶液。照残留溶剂测定法(中国药典2015年版四部通则0861第三法)测定, 以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱(如DB-624, 30m×0.530mm,3.00μm或极性相近的色谱柱);起始温度为80℃,以每分钟10℃ 的速率升温至180℃,维持5分钟,再以每分钟40℃的速率升温至220℃,维持 10分钟;进样口温度为220℃,检测器为火焰离子化检测器(FID),检测器温 度为250℃;流速为每分钟2.0ml。取供试品溶液与对照品溶液分别直接进样, 记录色谱图。按外标法以峰面积计算,TFC-SM3含量不得过0.1%。
3.4分析方法内容
3.4.1溶液制备
空白溶剂:乙腈、DMF。
对照品溶液:精密称取TFC-SM3对照品适量,用乙腈溶解并稀释制成每1ml 约含TFC-SM3 5μg的溶液。
供试品溶液:取本品约160mg,精密称定,置20ml量瓶中,用约5ml DMF 溶解并用乙腈稀释至刻度,摇匀,即得供试品溶液。
3.4.2色谱参数和计算方式
3.4.3各杂质限度及接受标准
根据项目工艺要求,TFC-SM3限度为不得过0.1%。
4方法验证结果
4.1验证数据小结
表8.TFC-SM3分析方法的验证总结
4.2系统适用性和专属性
4.2.1操作方法
空白溶剂:DMF、乙腈。
TFC-SM3对照品储备液(1mg/ml):精密称取TFC-SM3对照品约20mg, 置20ml容量瓶中,用乙腈溶解并稀释至刻度,摇匀,即得。
定位溶液:TFC-SM3定位溶液同对照品储备液,乙腈、DMF直接倒取即可。
对照品溶液:精密量取TFC-SM3对照品储备液0.1ml置20ml量瓶,用乙腈 稀释制成每1ml约含TFC-SM3 5μg的溶液。
混合溶液:取本品约160mg,精密称定,置20ml量瓶中,用约5ml DMF 溶解,精密量取TFC-SM3对照品储备液0.1ml同置20ml量瓶,用乙腈稀释制成 每1ml约含TFC 5mg(以托法替布计)、TFC-SM3 5μg的混合溶液。
供试品溶液:取本品约160mg,精密称定,置20ml量瓶中,用约5ml DMF 溶解,用乙腈稀释至刻度,摇匀,即得供试品溶液。
4.2.2接受标准
空白溶剂:空白溶液的色谱图在TFC-SM3出峰位置无干扰峰存在;
混合溶液:TFC-SM3与前后相邻色谱峰分离度应≥1.5,连续6次进样 TFC-SM3的峰面积RSD均不得过10.0%,保留时间RSD不得过2.0%;
供试品溶液:色谱图中如有与TFC-SM3保留时间一致的色谱峰,与相邻杂质 之间分离度均应≥1.5;
4.2.3结果
空白溶剂:空白溶液的色谱图在TFC-SM3出峰位置无干扰峰存在;
混合溶液:TFC-SM3与前后相邻色谱峰分离度均大于1.5,连续6次进样 TFC-SM3的峰面积RSD为1.9%,小于10.0%,保留时间RSD为0.03%,小于 2.0%;
供试品溶液:未检出TFC-SM3。
表9.系统适用性结果表
4.3检测限
4.3.1操作
空白溶液:同4.2。
TFC-SM3对照品储备液:同4.2。
检测限溶液:取TFC-SM3对照品储备液0.1ml置20ml量瓶,用乙腈定量稀释 至刻度;再精密量取1.0ml置20ml,用乙腈定量稀释至刻度。
4.3.2接受标准
检测限的S/N在3~8范围内。
4.3.3结果
检测限溶液中TFC-SM的S/N在3~8之间。结果见表10。详见记录本NO.035 P062-064。
表10.检测限考察结果表
4.4定量限
4.4.1操作方法
空白溶液:同4.2。
TFC-SM3对照品储备液:同4.2。
定量限溶液:取TFC-SM3对照品储备液0.1ml置20ml量瓶,用乙腈定量稀释 至刻度;再精密量取1.0ml置10ml,用乙腈定量稀释至刻度。
4.4.2接受标准
定量限的S/N在10~30范围内,6针定量限的峰面积RSD≤10.0%。
4.4.3结果
TFC-SM3与各杂质的S/N均在10~30之间,TFC-SM3峰面积RSD为8.2%, 小于10.0%,结果见表8,详见记录本NO.035P062-064。
表11.定量限信噪比考察结果表
4.5线性与范围
4.5.1操作方法
空白溶液:同4.2。
对照品储备液:同4.2。
①线性(200%限度浓度)溶液:精密量取0.1ml对照品储备液,置10ml量 瓶中,用乙腈稀释至刻度,摇匀,即得。
②线性(150%限度浓度)溶液:精密量取0.15ml对照品储备液,置20ml 量瓶中,用乙腈稀释至刻度,摇匀,即得。
③线性(100%限度浓度)溶液:精密量取0.1ml对照品储备液,置20ml量 瓶中,用乙腈稀释至刻度,摇匀,即得。
④线性(50%限度浓度)溶液:精密量取0.05ml混合杂质对照品储备液, 置20ml量瓶中,用乙腈稀释至刻度,摇匀,即得。
⑤线性(25%限度浓度)溶液:精密量取2.5ml线性溶液③,置10ml量瓶 中,用乙腈稀释至刻度,摇匀,即得。
⑥定量限溶液:同定量限项下的溶液配制4.4。
4.5.2接受标准
在定量限浓度~200%限度浓度的范围内呈现良好的线性,r>0.999,报告Y- 截距及斜率,线性方程及线性图。
4.5.3结果
在定量限浓度~200%限度浓度的范围内呈现良好的线性,r>0.999。结果见表 12~表18,详见记录本NO.035P062-064。
表12.线性相关数据结果
表13.TFC-SM3线性测试结果
4.6精密度
4.6.1进样精密度
见4.2专属性项下。。
4.6.2重复性
4.6.2.1操作方法
空白溶液:同4.2。
对照品储备液:同4.2。
对照品溶液:同4.2。
混合溶液:同4.2。
加标供试品溶液:取本品约160mg,精密称定,置20ml量瓶中,用约5ml DMF 溶解,精密量取0.1ml对照品储备液至其中,用乙腈稀释至刻度,摇匀,即得加 标供试品溶液。同法配制6份。
4.6.2.2接受标准
用外标法计算6份供试品溶液中杂质的含量,其含量RSD应≤10.0%或绝对偏 差不得过±0.03%。
4.6.2.3结果
6份供试品中杂质含量RSD为6.8%,小于10.0%。
表14.TFC-SM3重复性考察结果
4.6.3中间精密度
4.6.3.1操作方法
不同日期,不同人员重复4.6.2重复性试验,当日6份供试品测定结果及两 人12份供试品测定结果要求均同4.6.2重复性试验。
4.6.3.2接受标准
当日6份供试品测定结果及两人12份供试品测定结果,杂质含量RSD应 ≤10.0%或绝对偏差不得过±0.03%。
4.6.3.3结果
6份样品中,杂质含量的RSD为0.0%,小于10.0%;两位分析人员测试的 12份样品中,杂质含量的RSD为5.8%,小于10.0%;结果显示该方法的中间精 密度符合要求。
表15.另一人重复性考察结果
杂质名称 | 供试品1 | 供试品2 | 供试品3 | 供试品4 | 供试品5 | 供试品6 | RSD% |
TFC-SM3(%) | 0.12 | 0.12 | 0.12 | 0.12 | 0.12 | 0.12 | 0.0 |
表16.中间精密度考察结果
4.7准确度
4.7.1操作方法
空白溶剂:同4.2。
混合溶液:同4.2。
对照品储备液:同4.2。
对照溶液:精密量取TFC-SM3对照品储备液0.1ml置20ml量瓶,用乙腈稀 释制成每1ml约含TFC-SM3 5μg的溶液。。
供试品溶液:取本品约160mg,精密称定,置20ml量瓶中,用约5ml DMF 溶解,用乙腈稀释至刻度,摇匀,即得供试品溶液。
150%回收率溶液:精密称取供试品160mg于20ml量瓶中,用约5ml DMF 溶解,精密量取对照储备液0.15ml至其中,用乙腈稀释至刻度,摇匀,即得。 同法配制3份。
100%回收率溶液:精密称取供试品160mg于20ml量瓶中,用约5ml DMF 溶解,精密量取对照储备液0.10ml至其中,用乙腈稀释至刻度,摇匀,即得。 同法配制3份。
50%回收率溶液:精密称取供试品160mg于20ml量瓶中,用约5ml DMF 溶解,精密量取对照储备液0.05ml至其中,用乙腈稀释至刻度,摇匀,即得。 同法配制3份。
注:回收率(%)=(测得量—本底量)/杂质添加量×100%
4.7.2接受标准
3个浓度水平的杂质回收率应在80%~120%之间,每个浓度水平的回收率 以及所有浓度水平的回收率RSD均≤10.0%。
4.7.3结果
结果显示,杂质的回收率均在80%~120%范围内,RSD均满足对应浓度项 下的要求,该方法得准确度符合要求。
表17.TFC-SM3准确度考察结果
4.8耐用性
4.8.1溶液稳定性
4.8.1.1操作方法
空白溶液:同4.2。
对照品溶液:同4.2项下。
加标供试品溶液:取本品约160mg,精密称定,置20ml量瓶中,用约5ml DMF 溶解,精密量取对照储备液0.10ml至其中,用乙腈稀释至刻度,摇匀,即得加标 供试品溶液。
4.8.1.2接受标准
对于加标供试品溶液,12小时内杂质峰面积RSD≤10.0%。对于对照品溶液, 12小时内杂质峰面积的RSD≤10.0%;如果满足上述要求,可说明该方法室温下 溶液稳定性良好。
4.8.1.3结果
加标供试品溶液12小时内杂质峰面积的RSD为4.7%,小于10.0%;对照 品溶液12小时内杂质峰面积的RSD为6.4%,小于10.0%。说明该方法室温下 溶液稳定性良好。
综上,供试品溶液和对照品溶液在室温条件下放置12h稳定。
表18.稳定性考察结果
4.8.2色谱条件耐用性
4.8.2.1操作方法
A.柱流速的变化:柱流速分别改变为1.8ml/min和2.2ml/min。
B.起始柱温的变化:柱温分别改变为82℃和78℃。
C.检测器温度:检测器温度分别改变为248℃和252℃。
D.进样口温度:进样口温度分别改变为218℃和222℃。
空白溶液:同4.2。
混合溶液:取本品约160mg,精密称定,置20ml量瓶中,用约5ml DMF 溶解,精密量取对照储备液0.10ml至其中,用乙腈稀释至刻度,摇匀,即得加 标供试品溶液。
对照品溶液:同4.2。
加标供试品溶液:取本品约160mg,精密称定,置20ml量瓶中,用约5ml DMF 溶解,精密量取对照储备液0.10ml至其中,用乙腈稀释至刻度,摇匀,即得加 标供试品溶液。
4.8.2.2接受标准
空白溶剂:空白溶液的色谱图在主峰及主要杂质出峰位置无干扰峰存在;
混合溶液:与前后相邻色谱峰分离度应≥1.5;
加标供试品溶液:在变动的各个条件下所测得杂质的含量RSD应≤10.0%。
4.8.2.3结果
结果显示,该方法在起始柱温80±2℃范围内,流速2.0±0.2ml/min范围内, 检测器温度250±2℃范围内,进样口温度220±2℃范围内,测得各杂质含量RSD 均小于10.0%,该方法耐用性良好。
表19.耐用性考察结果
5结论
本方法选用气相色谱法来进行TFC中TFC-SM3的检测,采用外标法计算。 方法从系统适用性和专属性、检测限和定量限、线性和范围、精密度、准确度和 耐用性等方面进行了验证,均符合要求,说明该方法适用于TFC中TFC-SM3的 的检测。
Claims (10)
1.一种组合物,其特征在于,包括枸橼酸托法替布和氰乙酸乙酯,其中枸橼酸托法替布的质量含量大于98.0%,氰乙酸乙酯的质量含量不超过0.1%。
2.枸橼酸托法替布中有关物质的检测方法,其特征在于,采用GC进行枸橼酸托法替布中杂质的定量和/或定性分析,其中,升温程序为:初始温度60-80℃,以每分钟5-15℃的速率升温至160-180℃,维持5-10分钟,再以每分钟30-50℃的速率升温至200-220℃,维持5-20分钟。
3.根据权利要求2所述检测方法,其特征在于,包括以下色谱条件:
色谱柱:以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱;
检测器:火焰离子化检测器FID;
载气:氮气;
检测器温度:220-250℃。
4.根据权利要求3所述检测方法,其特征在于,所述杂质为氰乙酸乙酯,其结构式如下:
5.根据权利要求3所述检测方法,其特征在于,采用将供试品溶液与对照品溶液分别直接进样,进样口温度为200~250℃,优选为220℃,检测器温度为250℃。
6.根据权利要求3所述检测方法,其特征在于,色谱柱规格为20-60m×0.180-0.530mm,1.00-3.00μm,优选为30m×0.530mm,3.00μm。
7.根据权利要求3所述检测方法,其特征在于,起始温度为80℃,以每分钟10℃的速率升温至180℃,维持5分钟,再以每分钟40℃速率升温至220℃,维持10分钟。
8.根据权利要求3所述检测方法,其特征在于,检测时配制供试品和对照品所用溶液为为乙腈和DMF。
9.根据权利要求8所述检测方法,其特征在于制备供试品溶液时候,先将供试品用DMF溶解,再用乙腈稀释。
10.根据权利要求2-8中任一权利要求所述述检测方法,其特征在于,供试品溶液浓度为1~10mg/ml,优选为5mg/ml。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910107732.3A CN109765317B (zh) | 2019-01-31 | 2019-01-31 | 一种组合物及枸橼酸托法替布中有关物质的检测方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910107732.3A CN109765317B (zh) | 2019-01-31 | 2019-01-31 | 一种组合物及枸橼酸托法替布中有关物质的检测方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109765317A true CN109765317A (zh) | 2019-05-17 |
CN109765317B CN109765317B (zh) | 2022-04-26 |
Family
ID=66456053
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910107732.3A Active CN109765317B (zh) | 2019-01-31 | 2019-01-31 | 一种组合物及枸橼酸托法替布中有关物质的检测方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109765317B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113376294A (zh) * | 2021-08-16 | 2021-09-10 | 湖南九典制药股份有限公司 | 枸橼酸托法替布中氰基乙酸乙酯的分析方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104459004A (zh) * | 2014-12-16 | 2015-03-25 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 枸橼酸托法替布的含量测定及有关物质检测方法 |
CN105334274A (zh) * | 2015-11-30 | 2016-02-17 | 宁波立华制药有限公司 | 枸橼酸托法替布含量及其有关物质的反相高效液相色谱法测定方法 |
CN108948020A (zh) * | 2018-07-03 | 2018-12-07 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种枸橼酸托法替布的精制方法 |
-
2019
- 2019-01-31 CN CN201910107732.3A patent/CN109765317B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104459004A (zh) * | 2014-12-16 | 2015-03-25 | 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 | 枸橼酸托法替布的含量测定及有关物质检测方法 |
CN105334274A (zh) * | 2015-11-30 | 2016-02-17 | 宁波立华制药有限公司 | 枸橼酸托法替布含量及其有关物质的反相高效液相色谱法测定方法 |
CN108948020A (zh) * | 2018-07-03 | 2018-12-07 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种枸橼酸托法替布的精制方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
国家药典委员会: "《中华人民共和国药典2015年版》", 30 June 2015 * |
孙丽娇等: "RP-HPLC法测定枸橼酸托法替尼含量及有关物质", 《沈阳药科大学学报》 * |
河北诚信九天医药化工有限公司: "Q/32HJT02-2016氰乙酸酯系列", 《河北诚信九天医药化工有限公司》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113376294A (zh) * | 2021-08-16 | 2021-09-10 | 湖南九典制药股份有限公司 | 枸橼酸托法替布中氰基乙酸乙酯的分析方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN109765317B (zh) | 2022-04-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104655751B (zh) | 一种检测达泊西汀中有机溶剂残留的方法 | |
CN112394127B (zh) | 一种测定维格列汀中3-氨基-1-金刚烷醇和l-脯氨酰胺含量的方法 | |
CN105203658A (zh) | 一种依折麦布中残留溶剂的检测方法 | |
CN115097035A (zh) | Llts中间体及其有关杂质的检测方法和应用 | |
CN112611820A (zh) | 奥扎格雷钠残留溶剂的测定方法 | |
CN106033079B (zh) | 甲磺酸达比加群酯起始物料f中有关物质咪唑的检测方法 | |
CN109765317B (zh) | 一种组合物及枸橼酸托法替布中有关物质的检测方法 | |
CN111551645A (zh) | 一种硫酸羟氯喹有关物质的检测方法及其应用 | |
CN113030328B (zh) | 一种检测盐酸伊伐布雷定中基因毒性杂质的方法 | |
CN112881538B (zh) | 一种福多司坦及福多司坦片中杂质及对映异构体的检测方法 | |
CN113030323A (zh) | 一种尼洛替尼原料药中残留溶剂的检测方法 | |
CN109298092B (zh) | 检测工业废液中甲基磺酰氯含量的hplc方法 | |
CN107976489B (zh) | 一种测定普瑞巴林中残留吡啶的方法 | |
CN110873761A (zh) | 草酸艾司西酞普兰中间体有关物质的气相色谱检测方法 | |
CN110988150A (zh) | 一种气相色谱法测定异戊巴比妥中间体1中同分异构体的方法 | |
CN113376294A (zh) | 枸橼酸托法替布中氰基乙酸乙酯的分析方法 | |
CN112595793B (zh) | 一种基于苯酚测定的地龙注射液检测方法 | |
CN111175388B (zh) | 吲达帕胺原料药中dcc含量的测定方法 | |
CN117538457A (zh) | 一种丁二酸酐中1,4-丁内脂的检测方法 | |
CN115754077A (zh) | 一种测定吡嗪酰胺中有关物质的方法 | |
CN117630235A (zh) | 一种半琥珀酸拉米地坦及其有关物质的hplc分析检测方法 | |
CN116930370A (zh) | 一种测定对乙酰氨基酚中对氯苯胺的方法 | |
CN117054578A (zh) | 一种测定石杉碱甲粗品中偶氮二异丁腈的方法 | |
CN116242934A (zh) | 盐酸培唑帕尼中间体pzp-m2的有关物质的检测方法和应用 | |
CN117630202A (zh) | 盐酸丁螺环酮中间体杂质的检测方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: No. 15 high tech Zone Gaopeng road in Chengdu city of Sichuan Province in 610041 Applicant after: Chengdu Beite Pharmaceutical Co., Ltd Address before: No. 15 high tech Zone Gaopeng road in Chengdu city of Sichuan Province in 610041 Applicant before: CHENGDU BRILLIANT PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
CB02 | Change of applicant information | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |