CN106033079B - 甲磺酸达比加群酯起始物料f中有关物质咪唑的检测方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物分析领域,具体涉及甲磺酸达比加群酯起始物料F中有关物质咪唑的检测方法。本发明为了提供一种操作简便,迅速、精确的检测方法,用于起始物料F中的有关物质咪唑,具体是采用液相色谱检测,控制关键HPLC检测条件:流动相乙腈‑水比例为10‑30:90‑100,酰胺键合硅胶色谱柱,检测波长200‑230nm。通过控制关键检测参数实现简便,迅速、精确检测的目的,本发明方法操作简便;测定结果准确可靠;专属性强;起始物料F保留时间在3~4分钟,咪唑保留时间在6~7分钟,检测时间较短,为检测产品中有关物质、控制产品质量、保证药品安全性提供了一种全新的选择。

Description

甲磺酸达比加群酯起始物料F中有关物质咪唑的检测方法
技术领域
本发明属于药物分析领域,具体涉及甲磺酸达比加群酯起始物料F中有关物质咪唑的检测方法。
背景技术
甲磺酸达比加群酯的起始物料F的名称为3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯,结构如下:
甲磺酸达比加群酯起始物料F中的已知杂质情况分析如下表:
杂质情况分析
上述有关物质检查方法参考起始物料供应商内控标准,可以测定上述已知杂质中的3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯、4-(甲氨基)-3-硝基苯甲酸、3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸、3-[(3-硝基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯,但咪唑在该有关物质测定条件下不能检出。发明人文献检索后也未发现记载有咪唑检测方法的相关报道。
咪唑作为反应物料,文献报道甚少,为更好的控制起始物料F的质量,发明人提供了一种能有效检测起始物料F中有关物质咪唑的测定方法。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种操作简便,迅速、精确的检测方法,用于检测甲磺酸达比加群酯起始物料F中有关物质咪唑,为甲磺酸达比加群酯起始物料F中的反应物料。
本发明检测方法采用液相色谱检测咪唑,HPLC检测条件如下:
色谱相:以酰胺键合硅胶为填充剂;优选采用XAmide色谱柱;
流动相:乙腈-水体积比:10-30:90-100(优选20:80);
流速:0.8-1.2ml/min(优选1.0ml/min);
柱温:30-40℃(优选35℃);
检测波长:200-230nm(优选210nm);
理论板数按咪唑的峰计算应不低于2000;
实验材料的处理:
(1)供试品溶液的制备:取起始物料F适量,精密称定,加流动相溶解并稀释制成每1ml中含起始物料F0.5-2mg(优选1mg/ml)的溶液,作为供试品溶液;
(2)对照品溶液的制备:
取咪唑适量,精密称定,加流动相溶解并稀释制成每1ml中含0.5-5μg(优选1μg/ml)的溶液,作为对照品溶液。
该检测方法的优点是:操作简便;测定结果准确可靠;专属性更强;起始物料F保留时间在3.05分钟,咪唑保留时间在6.71分钟,检测时间较短。
本发明有关物质检测方法的有益效果是操作简便,检测迅速,专属性更强,测定结果准确可靠;为检测杂质、控制产品质量、保证产品的安全性提供了一种全新的选择。
附图说明
图1溶剂HPLC图。
图2咪唑HPLC图。
图3起始物料F HPLC图。
图4咪唑+起始物料F混合样HPLC图。
图5咪唑紫外扫描图。
图6起始物料F紫外扫描图。
图7咪唑线性关系图
具体实施方式
以下通过对本发明具体实施方式的描述,进一步说明本发明的特征和优点,而不是对本发明权利要求的限制。
由于咪唑的分析检测方法文献报道甚少,故发明人根据该甲磺酸达比加群酯起始物料F各组分的物理、化学性质,认为分析检测咪唑可采用色谱法。预试中采用十八烷基键合硅胶作为固定相,水相采用水、缓冲盐进行分析,结果咪唑在此条件下无保留,与溶剂峰保留时间一致。虽然加入离子对试剂后增强了保留,但峰型较差,检测灵敏度不高。然后又选用酰胺键合硅胶为固定相,适当调整流动相比例后,峰型较好,空白无干扰,验证结果表明采用酰胺键合硅胶检测可行、科学、可靠,能有效的控制甲磺酸达比加群酯起始物料F的有关物质。具体试验研究以下:
实验材料的处理:
(1)供试品溶液的制备:取起始物料F适量,精密称定,加流动相溶解并稀释制成每1ml中含起始物料F0.5-2mg(优选1mg/ml)的溶液,作为供试品溶液;
(2)对照品溶液的制备:
取咪唑适量,精密称定,加流动相溶解并稀释制成每1ml中含0.5-5μg(优选1μg/ml)的溶液,作为对照品溶液。
实施例1
咪唑的检测方法采用液相色谱检测,HPLC检测条件如下:
色谱柱:岛津C18(250mm×4.6mm 5μm)
流动相A:水
流动相B:乙腈
等度洗脱:流动相A:流动相B(90:10);运行50min,流速1.0mL/min,柱温:35℃,进样体积:10μL,检测波长:210nm。
结果:主峰无保留,峰型较差,空白干扰检测,再优化。
实施例2
咪唑的检测方法采用液相色谱检测,HPLC检测条件如下:
色谱柱:岛津C18(250mm×4.6mm 5μm)
流动相A:0.02mol/L磷酸二氢钾(磷酸调PH4.0)
流动相B:乙腈
等度洗脱:流动相A:流动相B(90:10);运行50min,流速1.0mL/min,柱温:35℃,进样体积:10μL,检测波长:210nm。
结果:主峰无保留,峰型较差,空白干扰检测,再优化。
实施例3
咪唑的检测方法采用液相色谱检测,HPLC检测条件如下:
色谱柱:岛津C18(250mm×4.6mm 5μm)
流动相A:0.05mol/L磷酸二氢钾(含0.1%庚烷磺酸钠,磷酸调PH3.5)
流动相B:乙腈
等度洗脱:流动相A:流动相B(95:5);运行40min,流速1.0mL/min,柱温:35℃,进样体积:10μL,检测波长:210nm。
结果:峰型较差,空白干扰检测,再优化。
实施例4
本发明咪唑的检测方法采用液相色谱检测,HPLC检测条件如下:
色谱柱:XAmide色谱柱(250mm×4.6mm 5μm)
流动相:A:水
B:乙腈
等度洗脱:流动相A:流动相B(20:80),运行15min。流速1.0mL/min,柱温:35℃,进样体积:10μL,检测波长:210nm。
结果:峰型较好,空白无干扰,该方法操作简便,迅速、精确,拟作为咪唑的检测方法。
一、以下为本发明起始物料F中有关物质咪唑检测方法的检测条件筛选实验。
色谱条件选择
由于咪唑在常规反相HPLC测定条件下未能检出,且咪唑易溶于水,检测条件不断筛选后最终选用乙腈-水作为流动相,XAmide色谱柱(250mm×4.6mm,5μm)作为色谱柱,流速:1.0ml/min;当乙腈-水比例为(20:80)时,咪唑杂质对照和主成分之间均达到良好的分离。暂定此方法作为起始物料F中有关物质咪唑检测方法。
二、以下为本发明检测方法的色谱条件确定后,验证其测定效果的实验。
1.本发明检测方法的专属性研究
对照品溶液:取咪唑适量,精密称定,加流动相溶解并稀释制成每1ml中含1μg的溶液,作为对照品溶液。
供试品溶液:取起始物料F适量,精密称定,加流动相溶解并稀释制成每1ml中含起始物料F1mg的溶液,作为供试品溶液;
系统适用性溶液:取对照品溶液及供试品溶液各1ml,混合制成系统适用性溶液。
分别取流动相、对照品溶液、供试品溶液、系统适用性溶液各10μl,注入液相色谱仪,结果见图1~图4,流动相的溶剂峰均不干扰咪唑及起始物料F的峰,且咪唑及起始物料F的峰完全分离。说明本发明检测方法的专属性较强。
2.测定波长的选择
取起始物料F、咪唑对照品各适量,分别用稀释溶剂溶解并稀释制成适宜浓度的供试品溶液,照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)在200~400nm范围内扫描,结果见图5咪唑紫外扫描图、图6起始物料F紫外扫描图,其结果见表1。
表1 波长选择结果表
样品名 峰波长nm
起始物料F 220
咪唑 210
结果,起始原料起始物料F在220nm处有最大吸收,而杂质在210波长处有较强的吸收,根据检测杂质含量就高不就低的原则,选择检测波长为210nm。
3.进样量的确定
取咪唑制成浓度为0.1μg/ml的溶液,进样10μl,进样量约1ng,即起始物料F样品中的咪唑含量大于0.1%可有效检出。
4.线性试验
精密称取杂质咪唑对照品适量,用稀释剂制成一定浓度的对照溶液,进样分析,记录色谱图,线形图见图7,结果见表2。
表2 咪唑线性试验结果
5.检测限定量限
测定线性试验项下样品稀释后再检测,取基线噪声3倍值的量作为检测限。取基线噪声10倍值的量作为定量限。结果见表3。
表3 定量限及检测限
溶剂 定量限(μg/ml) 检测限(μg/ml)
咪唑 0.257 0.082
6.进样精密度试验
取杂质对照液,连续进样测定6次,记录峰面积,考察进样精密度,其结果见表4。
表4 进样精密度试验结果
结果显示进样精密度良好。
7.重复性试验
取xx批样品,按拟定的方法分别平行制备6份供试品溶液,同时制备相对应的咪唑对照溶液。照上述确定的有关物质检测色谱条件,精密量取10μl注入液相色谱仪,记录色谱图,其有关物质检查重复性试验结果见表5。
表5 有关物质检查重复性试验结果
序号 1 2 3 4 5 6
咪唑 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出
8.样品测定回收率
平行称取起始物料F样品9份,各约10.0mg,每3份分别按50%、100%、150%加入杂质咪唑对照液,作为供试品溶液,进样测定,记录色谱图,按外标法计算结果。结果见表6。
表6 咪唑回收率
9.小试样品及中试样品的检查
样品(批号:20140101、20140102、20140103),按照本发明拟定的检测方法进行检查,其结果见表7。
表7 起始物料F中咪唑测定结果表
批号 20140101 20140102 20140103
咪唑 未检出 未检出 未检出
综上,采用本发明检测方法测定起始物料F中的咪唑,测定结果准确可靠,专属性强,起始物料F保留时间在3~4分钟,咪唑保留时间在6~7分钟,检测时间较短,为检测产品中有关物质、控制产品质量、保证药品安全性提供了一种全新的选择。

Claims (5)

1.甲磺酸达比加群酯起始物料F中有关物质咪唑的检测方法,其特征在于:咪唑采用液相色谱检测,HPLC检测条件如下:
色谱柱:XAmide色谱柱;
流动相:乙腈-水体积比:10-30∶90-100;
流速:0.8-1.2ml/min;
柱温:30-40℃;
检测波长:200-230nm;
理论板数按咪唑的峰计算应不低于2000;
实验材料的处理:
(1)供试品溶液的制备:取起始物料F适量,精密称定,加流动相溶解并稀释制成每1ml中含起始物料F 0.5-2mg的溶液,作为供试品溶液;
(2)对照品溶液的制备:
取咪唑适量,精密称定,加流动相溶解并稀释制成每1ml中含0.5-5μg的溶液,作为对照品溶液;所述起始物料F为3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰)吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯,结构式如下:
2.根据权利要求1所述的甲磺酸达比加群酯起始物料F中有关物质咪唑的检测方法,其特征在于:HPLC检测条件中流动相乙腈-水体积比:20∶80。
3.根据权利要求1所述的甲磺酸达比加群酯起始物料F中有关物质咪唑的检测方法,其特征在于:HPLC检测条件中所述的流速为1.0ml/min;柱温为35℃。
4.根据权利要求1所述的甲磺酸达比加群酯起始物料F中有关物质咪唑的检测方法,其特征在于:HPLC检测条件中所述的检测波长为210nm。
5.根据权利要求1所述的甲磺酸达比加群酯起始物料F中有关物质咪唑的检测方法,其特征在于:供试品溶液的制备中加流动相溶解,供试品溶液浓度为1mg/ml,咪唑对照品加流动相溶解并稀释,其浓度为1μg/ml。
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