CN117538457A - 一种丁二酸酐中1，4-丁内脂的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及丁二酸酐杂质检测技术领域，本发明公开了一种丁二酸酐中1，4‑丁内脂的检测方法，包括溶液配制、色谱测定等步骤；本发明中色谱条件：采用5％二苯基‑95％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱；起始温度为80℃，维持5分钟，以每分钟15℃的速率升温至200℃或250℃，维持20min；检测器温度为300℃；进样口温度为260℃；进样体积为1ml；1，4‑丁内脂的检测限度：供试品溶液的色谱图中有杂质峰，扣除溶剂峰后，杂质1，4‑丁内脂按外标法以峰面积计算不得过0.05％。本发明提供了一种丁二酸酐中检测1，4‑丁内脂的含量的有效的检测方法，为控制丁二酸酐中1，4‑丁内脂含量提供技术支持；为丁二酸酐用于制药行业中提供安全保障。
Description
技术领域
本发明涉及丁二酸酐杂质检测技术领域，具体为一种丁二酸酐中1，4-丁内脂的检测方法。
背景技术
丁二酸酐作为一种化学试剂，广泛用于制造医药、增塑剂和粘合剂等，制造医药过程中一般使用药用级别的原辅料，而市场上无药用级别丁二酸酐，丁二酸酐合成过程中会产生名称为1，4-丁内脂，分子式为：C4H6O2的杂质，1，4-丁内脂为对人体有害物质，因此需控制丁二酸酐中1，4-丁内脂含量，现在还未有用于丁二酸酐中检测1，4-丁内脂的含量的有效的检测方法被提出，无法为控制丁二酸酐中1，4-丁内脂含量提供技术支持。
发明内容
本发明的目的在于提供一种丁二酸酐中1，4-丁内脂的检测方法，以解决上述背景技术中提出的现在没有在丁二酸酐中检测1，4-丁内脂的含量的有效的检测方法，无法为控制丁二酸酐中1，4-丁内脂含量提供技术支持的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：1.一种丁二酸酐中1，4-丁内脂的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括以下步骤：
步骤一，溶液配制：
1）供试品溶液：取丁二酸酐样品适量，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中含50mg丁二酸酐样品的供试品溶液。
2）1，4-丁内脂对照品溶液：取1，4-丁内脂标准品适量，精密称定，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中含25μg1，4-丁内脂标准品的1，4-丁内脂对照品溶液；
步骤二，测定：精密量取供试品溶液与1，4-丁内脂对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图；
1，4-丁内脂的检测限度：供试品溶液的色谱图中测出杂质峰，扣除溶剂峰后，杂质1，4-丁内脂按外标法以峰面积计算不得过0.05％。
测定的色谱条件柱温条件：起始温度为80℃，维持5分钟，以每分钟15℃的速率升温至200℃或250℃。
检测器温度为300℃；进样口温度为260℃；进样体积为1ml。
色谱柱规格为：5％二苯基-95％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱30m×0.53mm×5.0mm。
检测器为氢火焰离子化检测器。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明提供了一种丁二酸酐中检测1，4-丁内脂的含量的有效的检测方法，为控制丁二酸酐中1，4-丁内脂含量提供技术支持；
2、本发明提供通过选择检测条件合适的载气和固定相，与其他分析条件互相配合，能够快速地定量分析1，4-丁内脂的含量，且具有较高的灵敏性、准确性、稳定性和重现性；
3、本发明杂质1，4-丁内脂按外标法以峰面积计算不得过0.05％，为丁二酸酐用于制药行业中提供安全保障。
附图说明
图1为实施例1中供试品溶液的色谱图；
图2为实施例1中1，4-丁内脂对照品溶液的色谱图；
图3为实施例1中系统适用性溶液色谱图；
图4为实施例2中系统适用性溶液色谱图；
图5为1，4-丁内脂线性标准曲线图；
图6为丁二酸酐线性标准曲线图。
实施方式
下面对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例
一种丁二酸酐中1，4-丁内脂的检测方法，1，4-丁内脂的分子式为：C4H6O2；
所述检测方法包括以下步骤：
步骤一，溶液配制：
1）供试品溶液：取丁二酸酐样品适量，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中含50mg丁二酸酐样品的供试品溶液。
2）1，4-丁内脂对照品溶液：取1，4-丁内脂标准品适量，精密称定，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中含25μg1，4-丁内脂标准品的1，4-丁内脂对照品溶液；
3）系统适用性溶液：取1，4-丁内脂对照品溶液加入放置供试品溶液的量瓶中得到混合溶液，配制成每1ml含供试品20mg、1，4-丁内脂标准品0.2mg的混合溶液，作为系统适用性溶液制成系统适用性溶液。
步骤二，测定：精密量取供试品溶液、1，4-丁内脂对照品溶液和系统适用性溶液分别注入气相色谱仪，记录色谱图。
色谱条件：
色谱柱：HP-5（30m×0.53mm×5.0mm)；
柱温：80℃，维持5min，以15℃/min升温速率升至终温250℃，维持20min；
进样口温度：260℃；
检测器温度：300℃；
进样量：1μl；
分流比：30∶1。
供试品溶液的色谱图如图1所示，图1峰表如表1所示：
1，4-丁内脂对照品溶液的色谱图如图2所示，图2峰表如表2所示：
系统适用性溶液的色谱图如图3所示。
由图1-3可知：在该色谱条件下，杂质1，4-丁内脂出峰良好，故可采用上述检测方法和上述色谱条件对丁二酸酐中杂质1，4-丁内脂进行检测。
实施例
与实施例1不同的是，改变色谱条件中的柱温，具体的柱温：80℃，维持5min，以15℃/min升温速率升至终温200℃，维持20min。
取与实施例1相同的供试品溶液和系统适用性溶液在本实施例中的色谱条件下进样，记录色谱图。其中系统适用性溶液图谱如图4所示，由图4可知：在该色谱条件下，杂质1，4-丁内脂出峰良好，故也可采用本实施例中的色谱条件对丁二酸酐中杂质1，4-丁内脂进行检测。
本发明还提出了丁二酸酐中1，4-丁内脂的检测限度，超过限度值的丁二酸酐产品被判定为不合格品；1，4-丁内脂的限度计算：供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，扣除溶剂峰后，杂质1，4-丁内脂按外标法以峰面积计算不得过0.05％。
计算公式如式Ⅰ、式Ⅱ所示：
（Ⅰ）
(Ⅱ)
其中Ws为1，4-丁内脂标准品的称样量；
Vs为1，4-丁内脂对照品溶液的稀释倍数；
As为1，4-丁内脂对照品溶液中1，4-丁内脂的峰面积；
AB为供试品溶液1，4-丁内脂的检出峰面积；
Vi为供试品溶液的稀释倍数；
Wi为供试品的称样量。
本发明旨在检测丁二酸酐中1，4-丁内脂的含量并提出1，4-丁内脂在丁二酸酐中的限度，采用气相色谱法拟定检测方法，并对方法进行了详细方法学验证考察，验证内容包括：系统适用性、溶液稳定性、检测限、定量限、线性与范围、校正因子、进样精密度、重复性、中间精密度、回收率、耐用性试验。
系统适用性试验
空白溶剂：乙腈；
供试品溶液：取丁二酸酐样品适量，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中约含50mg的溶液。
1，4-丁内脂定位溶液：取1，4-丁内脂标准品适量，精密称定，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中约含250μg的溶液。
混合溶液：取供试品适量，加1，4-丁内脂标准品适量适量，用乙腈稀释制成每1ml约含丁二酸酐50mg、1，4-丁内脂0.5mg的混合溶液（由于丁二酸酐中1，4-丁内脂标准品含量极低，故加入适量杂质标准品，证明杂质能够倍检测）。
精密量取上述空白溶剂、供试品溶液、1，4-丁内脂定位溶液、混合溶液各1μl，注入气相色谱仪，记录色谱图其结果见下表3。
结果表明，空白溶剂无干扰，且主成分峰与杂质分离度大于1.5，符合验证要求，丁二酸酐样品中1，4-丁内脂的检测方法系统适用性良好。
线性和范围
线性1.0%溶液：分别取1，4-丁内脂标准品、丁二酸酐各适量，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中各约含0.5mg的溶液。
线性溶液：量取上述线性1.0%溶液各0.04ml、0.1ml、0.2ml、0.6ml、1.0ml、1.6ml，分别置于2ml量瓶中，加乙腈稀释至刻度，摇匀。
精密量取各线性溶液1μl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图，以进样浓度为横坐标（x）与相应的峰面积为纵坐标（y），进行线性回归分析，试验结果见下表4：
1，4-丁内脂线性标准曲线如图5所示，丁二酸酐线性标准曲线如图6所示。
上述试验结果表明：1，4-丁内脂相关系数r为0.9998，1，4-丁内脂在10.05-502.48μg/ml范围内线性关系良好，y轴截距偏差均<限度浓度峰面积的25％，即在该浓度范围内，可用外标法计算1，4-丁内脂的含量。
检测限与定量限
取溶液稳定性项下对照溶液、1，4-丁内脂对照溶液，加乙腈逐级稀释，照拟定的色谱条件依次进样，按信噪比10：1时即为定量限浓度，按信噪比3：1时即为检测限浓度。并将定量限浓度的供试品溶液连续测定6次，计算其相对标准偏差，根据结果计算其相对于拟定样品浓度（50mg/ml）的灵敏度试验，结果见下表5-表6。
结果显示，供试品浓度拟定为50mg/ml，定量限浓度供试品溶液连续进样6针，各待测成分峰峰面积RSD均小于20％，重复性良好；本法能满足各杂质的定量检出。
回收率（准确度）
取1，4-丁内脂标准品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml各约含250μg的溶液，作为1，4-丁内脂储备液；分别取杂质储备液适量，分别加乙腈稀释并制成每1ml约含1，4-丁内脂12.5mg、25mg、37.5mg的溶液，分别作为50%对照溶液、100%对照溶液、150%对照溶液。
回收率50%供试品溶液：取丁二酸酐样品约100mg，精密称定，置2ml量瓶中，加50%对照溶液溶解并稀释至刻度，摇匀（平行配制3份）。
回收率100%供试品溶液：取丁二酸酐样品约100mg，精密称定，置2ml量瓶中，加100%对照溶液溶解并稀释至刻度，摇匀（平行配制6份）。
回收率150%供试品溶液：取丁二酸酐样品约100mg，精密称定，置2ml量瓶中，加150%对照溶液溶解并稀释至刻度，摇匀（平行配制3份）。
1，4-丁内脂对照品溶液：取1，4-丁内脂储备液1ml置10ml量瓶，加乙腈稀释至刻度，摇匀。
量取上述各溶液1μl，分别注入气相色谱仪，采用外标法计算测得量和回收率，结果见下表7。
回收率计算公式如式Ⅲ所示：
（Ⅲ）。
结论表明，丁二酸酐样品中1，4-丁内脂回收率均在85％～110％之间，RSD均不大于10％（n=12），表明本法能够准确检测丁二酸酐中1，4-丁内脂的含量，保证结果准确。
溶液稳定性
为了评估供试品溶液、对照溶液、1，4-丁内脂对照品溶液在常温条件下的稳定性，照下列方法配制各溶液：
空白溶剂：乙腈。
供试品溶液：取丁二酸酐样品适量，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中约含50mg的溶液。
1，4-丁内脂对照品溶液：取1，4-丁内脂标准品适量，精密称定，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中约含25μg的溶液。
取上述各溶液分别于配制后在室温下分别放置0h、3h、9h、12h、15h、18h、24h按选定色谱条件进样分析，试验结果见下表结果见下表8-表9。
试验结果表明：1，4-丁内脂在方法要求的的溶液中，稳定性良好。
色谱条件筛选
供试品溶液：取丁二酸酐样品适量，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中约含50mg的溶液。
对照溶液：量取各供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀。
1，4-丁内脂对照品溶液：取1，4-丁内脂标准品适量，精密称定，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中约含25μg的溶液。
取上述各溶液分别于不同色谱条件下进样。将1，4-丁内脂的检测色谱条件分别作适当变动，进样口260±5℃；检测器300±5℃；起始柱温80±2℃；柱压15±2kPa；色谱柱：HP-5（30m×0.53mm，5.0mm；ID：US1324027H）/HP-5（30m×0.53mm，5.0mm；ID：US0236016H）。考察在不同条件下1，4-丁内脂对照品溶液中1，4-丁内脂的理论塔板数、保留时间以及供试品溶液中1，4-丁内脂及各杂质的检出情况。试验条件变动参数与结果见下表10，具体试验结果见表11。
结果表明，1，4-丁内脂、丁二酸酐出峰时间均无显著变化；理论板数按1，4-丁内脂、丁二酸酐峰计算均不低于5000；各条件下1，4-丁内脂均未检出，供试品中其他杂质检出量变化范围小于限度的50%，本方法耐用性良好。
本发明色谱条件的确立：综上所述，该丁二酸酐中1，4-丁内脂的检测方法的各验证指标均符合可接受标准，方法验证符合要求，可采用该丁二酸酐中1，4-丁内脂的检测方法单独作为丁二酸酐中1，4-丁内脂的检测方法。
本明提供的检测方法采用的色谱柱规格为：30m×0.53mm×5.0mm的毛细管柱，也可以选用极性相近的其它色谱柱。
本明提供的检测方法采用检测器为氢火焰离子化检测器。
本发明采用的丁二酸酐样品照中国药典2020年版四部通则0401紫外-可见分光光度法测定，照紫外-可见分光光度法（中国药典2020年版四部通则0401），在190～800nm的波长范围内绘制紫外吸收曲线，在221nm的波长处有最大吸收。
Claims (2)
1.一种丁二酸酐中1，4-丁内脂的检测方法，其特征在于，所述检测方法包括以下步骤：
步骤一，溶液配制：
1）供试品溶液：取丁二酸酐样品适量，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中含50mg丁二酸酐样品的供试品溶液；
2）1，4-丁内脂对照品溶液：取1，4-丁内脂标准品适量，精密称定，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中含25μg1，4-丁内脂标准品的1，4-丁内脂对照品溶液；
步骤二，测定：精密量取供试品溶液与1，4-丁内脂对照品溶液，分别注入气相色谱仪，记录色谱图；
测定的色谱条件：起始温度为80℃，维持5分钟，以每分钟15℃的速率升温至200℃或250℃，检测器温度为300℃；进样口温度为260℃；进样体积为1ml；
1，4-丁内脂的检测限度：供试品溶液的色谱图中测出杂质峰，扣除溶剂峰后，杂质1，4-丁内脂按外标法以峰面积计算不得过0.05％。
2.根据权利要求1所述的一种丁二酸酐中1，4-丁内脂的检测方法，其特征在于，色谱柱规格为：5％二苯基-95％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱30m×0.53mm×5.0mm。
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| CN202410020265.1A CN117538457A (zh) | 2024-01-08 | 2024-01-08 | 一种丁二酸酐中1，4-丁内脂的检测方法 |
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-
2024
- 2024-01-08 CN CN202410020265.1A patent/CN117538457A/zh active Pending
Patent Citations (3)
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| CN108132316A (zh) * | 2018-02-10 | 2018-06-08 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种气相色谱检测样品中丁二酸酐含量的方法 |
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