CN112710762A - 硫酸二甲酯残留量的测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种硫酸二甲酯残留量的测定方法。配制对照品溶液和供试品溶液,将空白溶剂、供试品溶液和对照品溶液依次注入气相色谱仪,记录气相色谱图,采用外标法测定得到供试品溶液中硫酸二甲酯残留量;气相色谱条件包括升温程序,升温程序为初始35℃维持5min,以20℃·min‑1升温至200℃维持8min。本发明可以使硫酸二甲酯与硫酸二甲酯水解得到的甲醇得到很好地分离,具有专一性好、灵敏高、重现性好的特点。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种硫酸二甲酯残留量的测定方法。
背景技术
普罗雌烯合成路线的关键反应步骤中加入了硫酸二甲酯,对于成品原料药中是否存在硫酸二甲酯,需进行控制。硫酸二甲酯为基因毒性杂质,根据《中国药典》2020版9306遗传毒性杂质控制指导原则:如果一个杂质被鉴定为具有潜在的致癌风险,应制定相应的限值。在制定可忽略致癌风险的杂质限值时,应进一步分析生产工艺,兼顾安全性和质量风险管理两方面的因素,综合考虑制定合适的限值。
硫酸二甲酯极性很大,不具备敏感的紫外吸收基团,并且易水解。因此,已有报道中很难采用气相、液相色谱和其他分析手段对其进行痕量直接测定。目前,只有极个别报道中的方法采用经典的色谱法,其专一性、灵敏度、方法精密度和重复性都存在很大的缺陷,不能提供可靠的痕量分析结果。
中国专利CN 111579689A公开一种测定硫酸氢氯吡格雷中硫酸二甲酯含量的方法,该方法采用气相-质谱联用仪测定硫酸氢氯吡格雷中硫酸二甲酯的含量,首先配制供试品溶液,所配制的溶液均置于0℃以下的环境中保存,备用;然后设置气相-质谱联用仪检测条件;待达到进样条件之后开始进样,完成检测过程,记录色谱图。此方法中采用的检测方法为气相-质谱联用仪,所配制的溶液均置于0℃以下的环境中保存,检测仪器及检测环境要求均较高,且较为复杂,可操作性较差。
中国专利CN 111505182A公开一种衍生化气相色谱-质谱联用测定药物中硫酸二甲酯的方法,在药物样品中添加衍生化溶液,将硫酸二甲酯衍生为碘甲烷,通过气相色谱-质谱联用检测碘甲烷的含量来得到硫酸二甲酯的含量;所述衍生化溶液为添加微量硫代硫酸钠的饱和碘化钠水溶液。此方法中采用的检测方法为气相-质谱联用仪,检测仪器要求较高;样品需进行衍生化处理,样品配制较为复杂,可操作性较差。
目前,亟需提供一种专一性好、灵敏高、重现性好的硫酸二甲酯残留量的测定方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种硫酸二甲酯残留量的测定方法,具有专一性好、灵敏高、重现性好的特点。
本发明所述的硫酸二甲酯残留量的测定方法是配制对照品溶液和供试品溶液,将空白溶剂、供试品溶液和对照品溶液依次注入气相色谱仪,记录气相色谱图,采用外标法测定得到供试品溶液中硫酸二甲酯残留量;气相色谱条件包括升温程序,升温程序为初始35℃维持5min,以20℃·min-1升温至200℃维持8min。
所述的对照品溶液的配制方法是称取硫酸二甲酯,加DMF制成每1mL中含22.5μg硫酸二甲酯的溶液作为对照品溶液。
所述的供试品溶液的配制方法是称取样品,加DMF制成每1mL中含150mg样品的溶液作为供试品溶液。
所述的样品为普罗雌烯。
所述的空白溶剂为DMF。
所述的气相色谱条件还包括色谱柱;色谱柱为DB624毛细管柱,0.32mm×60m,1.8μm。
所述的气相色谱条件还包括载气、恒定流速和分流比,载气为N2,恒定流速为1mL·min-1,分流比为10:1。
所述的气相色谱条件还包括进样口温度和检测器温度,进样口温度为160℃,检测器温度为250℃。
所述的气相色谱条件还包括进样体积,进样体积为1μL。
所述的进样的方式为直接进样。
本发明的气相色谱条件具体如下:
色谱柱:DB624毛细管柱,0.32mm×60m,1.8μm;
升温程序:初始35℃维持5min,以20℃·min-1升温至200℃维持8min;
载气:N2;
恒定流速:1mL·min-1;
分流比:10:1;
进样口温度:160℃;
检测器温度:250℃;
进样体积:1μL。
本发明采用DB624色谱柱进行检测,硫酸二甲酯高温易降解,本发明提供的梯度升温程序可以更好的防止硫酸二甲酯降解且又容易使硫酸二甲酯与其水解产物甲醇很好的分离;本发明的进样方式为直接进样,操作方便,重现性好;本发明在实际测定过程需要用高浓度样品(约为对照品浓度10倍)饱和色谱柱,否则样品测定不准确。
本发明的有益效果如下:
本发明可以使硫酸二甲酯与硫酸二甲酯水解得到的甲醇得到很好地分离,具有专一性好、灵敏高、重现性好的特点。
附图说明
图1是供试品-1的色谱图。
图2是供试品-2的色谱图。
图3是供试品-3的色谱图。
图4是混合溶液的色谱图。
图5是线性试验结果图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
配制对照品溶液和供试品溶液,将空白溶剂、供试品溶液和对照品溶液依次注入气相色谱仪,记录气相色谱图,采用外标法测定得到供试品溶液中硫酸二甲酯残留量。
气相色谱条件如下:
色谱柱:DB624毛细管柱,0.32mm×60m,1.8μm;
升温程序:初始35℃维持5min,以20℃·min-1升温至200℃维持8min;
载气:N2;
恒定流速:1mL·min-1;
分流比:10:1;
进样口温度:160℃;
检测器温度:250℃;
进样体积:1μL。
对照品溶液:称取硫酸二甲酯,加DMF制成每1mL中含22.5μg硫酸二甲酯的溶液作为对照品溶液。
供试品溶液:分别称取三个批次的普罗雌烯作为供试品,分别为供试品-1、供试品-2和供试品-3,供试品-1、供试品-2和供试品-3分别加DMF制成每1mL中含150mg普罗雌烯的溶液作为供试品溶液。
供试品-1、供试品-2和供试品-3的检测结果见图1、图2、图3和表1。
表1供试品-1、供试品-2和供试品-3的检测结果
硫酸二甲酯残留量的测定方法的方法验证如下:
1、溶液配制
(1)混合溶液制备
精密称取甲醇、乙醇、乙酸乙酯、正溴丙烷、二甲亚砜和硫酸二甲酯,加DMF制成每1mL中各含0.45mg、0.75mg、0.57mg、0.0225mg、0.75mg和0.0225mg的溶液作为混合溶液。
(2)对照品溶液的制备
精密称取硫酸二甲酯,加DMF制成每1mL中含22.5μg硫酸二甲酯的溶液作为对照品溶液。
(3)供试品溶液
精密称取普罗雌烯,加DMF制成每1mL中含150mg普罗雌烯的溶液作为供试品溶液。
2、专属性试验
普罗雌烯合成路线中还有其它溶剂加入进行反应,故普罗雌烯中可能含有其它溶剂,为考察方法的专属性,取可能残留的甲醇、乙醇、乙酸乙酯、正溴丙烷、二甲亚砜和硫酸二甲酯,配制成对应峰定位溶液及混合溶液,取各峰定位溶液及混合溶液各1μL,直接进样,记录色谱图。结果见图4、表2和表3,图4中1:甲醇,2:硫酸二甲酯,3:乙醇,4:乙酸乙酯,5:正溴丙烷,6:二甲亚砜。结果显示,各组分分离度均大于2.0。
表2峰定位溶液的色谱结果
名称 | 保留时间(min) | 峰面积 |
甲醇 | 8.617 | 4.909 |
硫酸二甲酯 | 9.028 | 0.036 |
乙醇 | 9.973 | 12.289 |
乙酸乙酯 | 12.587 | 10.649 |
正溴丙烷 | 12.832 | 0.306 |
二甲亚砜 | 17.227 | 10.157 |
表3混合溶液的色谱结果
3、检测限试验
逐级稀释对照品溶液,按照本发明的气相色谱条件测定,当信噪比接近3时,硫酸二甲酯的最低检出浓度为4.5ug/mL,结果见表4。
表4检测限试验结果
浓度(ug/mL) | 信噪比 |
22.5 | 38.8 |
4.5 | 7.9 |
4、精密度试验
取同一批号普罗雌烯6份,各精密称取750mg置5mL量瓶中,加对照品溶液溶解并稀释至5mL,按照本发明的气相色谱条件测定,硫酸二甲酯峰面积的RSD为9.6%,符合《中国药典》2020版规定的残留溶剂外标法精密度测定要求(RSD不大于10%),结果见表5。
表5精密度试验结果
5、线性试验
精密称取硫酸二甲酯,加DMF逐级稀释,制成一系列浓度的溶液,按照本发明的气相色谱条件测定,以峰面积A为纵坐标,浓度C为横坐标,进行线性回归,回归方程为y=0.0009x+0.0137,相关系数R=0.9978,在浓度范围为(μg·mL-1):11.30~45.20内,线性关系良好,结果见表6和图5。
表6线性试验结果
6、回收率试验
精密称取同一批号普罗雌烯750mg置5mL量瓶中共9份,三份一组,向每组中分别加入浓度为11.25μg·mL-1,22.5μg·mL-1,45μg·mL-1的对照品溶液稀释至5mL,按照本发明的气相色谱条件测定,平均回收率在89.67%~105.32%之间,RSD小于5%,结果见表7。
表7回收率试验结果
Claims (10)
1.一种硫酸二甲酯残留量的测定方法,其特征在于配制对照品溶液和供试品溶液,将空白溶剂、供试品溶液和对照品溶液依次注入气相色谱仪,记录气相色谱图,采用外标法测定得到供试品溶液中硫酸二甲酯残留量;气相色谱条件包括升温程序,升温程序为初始35℃维持5min,以20℃·min-1升温至200℃维持8min。
2.根据权利要求1所述的硫酸二甲酯残留量的测定方法,其特征在于所述的对照品溶液的配制方法是称取硫酸二甲酯,加DMF制成每1mL中含22.5μg硫酸二甲酯的溶液作为对照品溶液。
3.根据权利要求1所述的硫酸二甲酯残留量的测定方法,其特征在于所述的供试品溶液的配制方法是称取样品,加DMF制成每1mL中含150mg样品的溶液作为供试品溶液。
4.根据权利要求3所述的硫酸二甲酯残留量的测定方法,其特征在于所述的样品为普罗雌烯。
5.根据权利要求1所述的硫酸二甲酯残留量的测定方法,其特征在于所述的空白溶剂为DMF。
6.根据权利要求1所述的硫酸二甲酯残留量的测定方法,其特征在于所述的气相色谱条件还包括色谱柱;色谱柱为DB624毛细管柱,0.32mm×60m,1.8μm。
7.根据权利要求1所述的硫酸二甲酯残留量的测定方法,其特征在于所述的气相色谱条件还包括载气、恒定流速和分流比,载气为N2,恒定流速为1mL·min-1,分流比为10:1。
8.根据权利要求1所述的硫酸二甲酯残留量的测定方法,其特征在于所述的气相色谱条件还包括进样口温度和检测器温度,进样口温度为160℃,检测器温度为250℃。
9.根据权利要求1所述的硫酸二甲酯残留量的测定方法,其特征在于所述的气相色谱条件还包括进样体积,进样体积为1μL。
10.根据权利要求9所述的硫酸二甲酯残留量的测定方法,其特征在于所述的进样的方式为直接进样。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113720956A (zh) * | 2021-09-08 | 2021-11-30 | 广州国标检验检测有限公司 | 一种气质联用检测药物中硫酸酯的方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111855843A (zh) * | 2020-06-30 | 2020-10-30 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 盐酸环丙沙星中含有的硫酸二甲酯的检测方法 |
US20200399666A1 (en) * | 2018-02-13 | 2020-12-24 | Lygos, Inc. | Method for preparation of diester derivatives of malonic acid |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20200399666A1 (en) * | 2018-02-13 | 2020-12-24 | Lygos, Inc. | Method for preparation of diester derivatives of malonic acid |
CN111855843A (zh) * | 2020-06-30 | 2020-10-30 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | 盐酸环丙沙星中含有的硫酸二甲酯的检测方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
NANDURI V.V.S.S.RAMAN 等: "Validated Chromatographic Methods for the Determination of Process Related Toxic Impurities in Pantoprazole Sodium", 《CHROMATOGRAPHIA》 * |
汪生 等: "顶空气相色谱法测定塞来昔布中硫酸二乙酯基因毒性杂质", 《中国新药杂志》 * |
邓桂凤 等: "顶空气相色谱法测定盐酸格拉司琼中硫酸二甲酯残留量", 《浙江大学学报(医学版)》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113720956A (zh) * | 2021-09-08 | 2021-11-30 | 广州国标检验检测有限公司 | 一种气质联用检测药物中硫酸酯的方法 |
CN113720956B (zh) * | 2021-09-08 | 2022-03-29 | 广州国标检验检测有限公司 | 一种气质联用检测药物中硫酸酯的方法 |
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