CN114324673B - 一种同时测定富马酸氯马斯汀及其异构体的分析方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种同时测定富马酸氯马斯汀及其异构体的分析方法,该方法操作简便,专属性、线性、精密度均良好,且溶液稳定、灵敏度高、方法耐用性好,可用于富马酸氯马斯汀原料药或其制剂的质量控制。
Description
1、技术领域
本发明属于药物分析技术领域,具体涉及一种同时测定富马酸氯马斯汀及其异构体的分析方法。
2、背景技术
富马酸氯马斯汀是二苯甲醚类组胺H1受体拮抗剂。它选择性作用于H1受体,阻止组胺作用于靶细胞,减少毛细血管通透性,对抗5-羟色胺(5-HT)或胆碱的作用轻微。氯马斯汀具有显著的抗组胺作用和止痒效果,特点是起效快、作用持续时间长。最早由瑞士Sandoz公司(1996年Sandoz与Ciba-Geigy合并为Novartis)研制,已在美国、日本、欧洲、中国等多个国家和地区上市。
富马酸氯马斯汀化学名为[R-(R*,R*)]-1-甲基-2-[2-[1-(4-氯苯基)-1-苯乙氧基]乙基]吡咯烷(E)-2-丁烯二酸盐,结构式如下:
富马酸氯马斯汀存在两个手性中心,上市产品为(R,R)构型。其异构体为R,S构型、S,S构型、S,R构型,异构体的结构式分别如下:
富马酸氯马斯汀(R,S)异构体
富马酸氯马斯汀(S,S)异构体
富马酸氯马斯汀(S,R)异构体
富马酸氯马斯汀上市为(R,R)构型,另外三个构型的异构体在终产品中作为杂质需要对其进行控制。对于手性药物而言,对光学异构体进行质量控制一直是药学研究工作的重点和难点。目前,尚未发现关于富马酸氯马斯汀中异构体杂质检测的文献报道。
因此,亟需建立出一种简便、准确、快速、可靠、稳定的富马酸氯马斯汀多个异构体同时检测的方法,以实现对富马酸氯马斯汀的质量控制。
3、发明内容
本发明提供了一种同时测定富马酸氯马斯汀及其异构体的分析方法,该方法操作简便,专属性、线性、精密度、准确度均良好,且溶液稳定、灵敏度高、方法耐用性好,可用于富马酸氯马斯汀的质量控制,满足现有需要。
本发明提供了一种同时测定富马酸氯马斯汀及其异构体的分析方法,包括以下步骤:
(1)系统适用性溶液的配制:取富马酸氯马斯汀消旋体对照品各适量,加流动相溶解并稀释制成系统适用性溶液;
(2)供试品溶液的配制:取富马酸氯马斯汀适量,加流动相溶解并稀释制成供试品溶液;
(3)对照溶液的配制:量取供试品溶液适量,用流动相定量稀释制成对照溶液;
(4)系统适用性试验:量取系统适用性溶液适量注入液相色谱仪,记录色谱图;
(5)供试品溶液试验:量取供试品溶液及对照溶液各适量注入液相色谱仪,记录色谱图。
步骤(1)中,所述的富马酸氯马斯汀消旋体对照品包括富马酸氯马斯汀、富马酸氯马斯汀(R,S)异构体、富马酸氯马斯汀(S,S)异构体和富马酸氯马斯汀(S,R)异构体。其中,所述的富马酸氯马斯汀、富马酸氯马斯汀(R,S)异构体、富马酸氯马斯汀(S,S)异构体和富马酸氯马斯汀(S,R)异构体的含量比约为1:1:1:1。
步骤(5)中,采用自身对照法计算供试品中各异构体的含量。
步骤(4)~(5)中,色谱条件采用正相高效液相色谱仪进行分析。
所述高效液相色谱条件为:
检测器:紫外检测器;
色谱柱:硅胶表面共价键合有直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)、硅胶表面共价键合有纤维素-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)或硅胶表面共价键合有纤维素-三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯)为固定相的手性色谱柱;
柱温:15~40℃;
流动相:以正己烷、甲醇、无水乙醇、正丙醇、异丙醇、三氟乙酸或二乙胺中的一种或多种的混合液为流动相;
流速:0.5~2.0ml/min;
进样量:5~50μl;
检测波长:205-250nm。
优选的,所述高效液相色谱条件为:
检测器:紫外检测器;
色谱柱:硅胶表面共价键合有直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)为固定相的手性色谱柱;
柱温:20~30℃;
流动相:正己烷、无水乙醇、三氟乙酸和二乙胺的混合液为流动相,正己烷-无水乙醇-三氟乙酸-二乙胺的体积比为800-980:20-200:0-5:0-5;
流速:1ml/min;
进样量:20μl;
检测波长:220nm。
更优选的,色谱柱采用CHIRALPAK AD-H 250mm×4.6mm,5μm色谱柱,流动相中,正己烷:无水乙醇:三氟乙酸:二乙胺的体积比为940:60:2:2,柱温为25℃。
本发明进一步提供了一种同时测定富马酸氯马斯汀及其异构体的分析方法,包括以下步骤:
(1)系统适用性溶液的配制:取富马酸氯马斯汀消旋体对照品各适量,加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液,作为系统适用性溶液;
(2)供试品溶液的配制:称取富马酸氯马斯适量,加流动相溶解并稀释制成每1ml中含氯马斯汀2mg的溶液,作为供试品溶液;
(3)对照溶液的配制:量取供试品溶液适量,用流动相定量稀释制成每1ml中约含氯马斯汀10μg的溶液,作为对照溶液;
(4)系统适用性试验:量取系统适用性溶液适量注入液相色谱仪,记录色谱图;
(5)供试品溶液试验:量取供试品溶液及对照溶液各适量注入液相色谱仪,记录色谱图。
步骤(1)中,所述的富马酸氯马斯汀消旋体对照品包括富马酸氯马斯汀、富马酸氯马斯汀(R,S)异构体、富马酸氯马斯汀(S,S)异构体和富马酸氯马斯汀(S,R)异构体。其中,所述的富马酸氯马斯汀、富马酸氯马斯汀(R,S)异构体、富马酸氯马斯汀(S,S)异构体和富马酸氯马斯汀(S,R)异构体的含量比约为1:1:1:1。
步骤(5)中,采用自身对照法计算供试品中各异构体的含量。
步骤(4)~(5)中,色谱条件采用正相高效液相色谱仪进行分析。
所述高效液相色谱条件为:
检测器:紫外检测器;
色谱柱:硅胶表面共价键合有直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)为固定相的手性色谱柱;
柱温:20~30℃;
流动相:以正己烷、无水乙醇、三氟乙酸和二乙胺的混合液为流动相;正己烷-无水乙醇-三氟乙酸-二乙胺的体积比为800-980:20-200:0-5:0-5;
流速:1ml/min;
进样量:20μl;
检测波长:220nm。
优选的,色谱柱采用CHIRALPAK AD-H 250mm×4.6mm,5μm色谱柱,流动相中,正己烷:无水乙醇:三氟乙酸:二乙胺的体积比为940:60:2:2,柱温为25℃。
本发明的有益技术效果为:本发明可将富马酸氯马斯汀与富马酸氯马斯汀的(R,S)异构体、(S,S)异构体和(S,R)异构体进行良好的分离;解决了分离测定富马酸氯马斯汀与其异构体的问题,可快速、准确地分离检测出富马酸氯马斯汀及其制剂中的异构体杂质,从而保证了富马酸氯马斯汀及其制剂的质量可控。
4、附图说明
图1-1为实施例1流动相选择测试条件1试验图谱。
图1-2为实施例1流动相选择测试条件2试验图谱。
图1-3为实施例1流动相选择测试条件3试验图谱。
图1-4为实施例1流动相选择测试条件4试验图谱。
图1-5为实施例1流动相选择测试条件5试验图谱。
图1-6为实施例1流动相选择测试条件6试验图谱。
图1-7为实施例1流动相选择测试条件7试验图谱。
图1-8为实施例1流动相选择测试条件8试验图谱。
图1-9为实施例1流动相选择测试条件9试验图谱。
图1-10为实施例1流动相选择测试条件10试验图谱。
图2-1为实施例2系统适用性试验图谱。
图2-2为实施例2供试品溶液试验图谱。
图3-1为实施例3(R,S)异构体和(S,S)异构体准确度试验图谱。
图3-2为实施例3(S,R)异构体准确度试验图谱。
图4-1为实施例4(R,S)异构体、(S,S)异构体和氯马斯汀对照品溶液稳定性试验图谱。
图4-2为实施例4(S,R)异构体对照品溶液稳定性试验图谱。
图4-3为实施例4对照溶液稳定性试验图谱。
图4-4为实施例4供试品溶液稳定性试验图谱。
图5-1为实施例5(R,S)异构体线性试验图谱。
图5-2为实施例5(S,S)异构体线性试验图谱。
图5-3为实施例5氯马斯汀线性试验图谱。
图5-4为实施例5(S,R)异构体线性试验图谱。
图6-1为实施例6(R,S)异构体和(S,S)异构体定量限试验图谱。
图6-2为实施例6氯马斯汀定量限试验图谱。
图6-3为实施例6(S,R)异构体定量限试验图谱。
图6-4为实施例6(R,S)异构体和(S,S)异构体检测限试验图谱。
图6-5为实施例6氯马斯汀检测限试验图谱。
图6-6为实施例6(S,R)异构体检测限试验图谱。
图7为实施例7精密度试验图谱。
图8-1为实施例8耐用性试验中不同色谱柱试验图谱。
图8-2为实施例8耐用性试验中不同柱温试验图谱。
图8-3为实施例8耐用性试验中不同无水乙醇比例试验图谱。
图8-4为实施例8耐用性试验中不同三氟乙酸比例试验图谱。
5、具体实施方式
下面详细描述本发明的具体实施例,需要说明的是下面描述的实施例是示例性的,仅用于解释本发明,而不能理解为对本发明的限制。
仪器及色谱条件
仪器:高效液相色谱仪,紫外检测器
色谱柱:直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)硅胶为填充剂的色谱柱,
CHIRALPAK AD-H 250mm×4.6mm 5μm;
流速:1.0ml/min;
柱温:25℃;
检测波长:220nm;
进样体积:20μl;
溶液配制
系统适用性溶液的配制:取富马酸氯马斯汀消旋体对照品[含富马酸氯马斯汀及其三个异构体,含量比约为(1∶1∶1∶1)适量,加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液,作为系统适用性溶液。
供试品溶液的配制:取富马酸氯马斯汀适量,加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含氯马斯汀2mg的溶液。
对照溶液的配制:精密量取供试品溶液适量,用流动相定量稀释制成每1ml中约含氯马斯汀10μg的溶液,作为对照溶液。
实施例1流动相选择
将本品系统适用性试验溶液采用高效液相色谱进行检测分析。取系统适用性溶液20μl注入液相色谱仪,记录色谱图。液相色谱条件:CHIRALPAK AD-H(250mm×4.6mm,5μm)色谱柱,紫外检测波长220nm,流速1.0ml/min,柱温25℃,流动相条件选择见表1。
表1富马酸氯马斯汀异构体检查流动相条件的选择
实施例2系统适用性试验
根据实施例1所筛选的流动相组成、比例可得测试条件10结果较优,但保留时间较靠后,后续优化至流动相为正己烷-无水乙醇-三氟乙酸-二乙胺(940∶60∶2.0∶2.0)。
液相色谱条件:CHIRALPAK AD-H(250mm×4.6mm,5μm)色谱柱,紫外检测波长220nm,流速1.0ml/min,柱温25℃,流动相:正己烷-无水乙醇-三氟乙酸-二乙胺(940∶60∶2.0∶2.0)。精密量取系统适用性溶液20μl注入液相色谱仪,记录色谱图,系统适用性试验结果见表2及图2-1。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,结果见表3及图2-2。供试品溶液的色谱图中如有与上述各异构体保留时间一致的色谱峰(富马酸峰除外),按自身对照法计算各异构体的量。
表2富马酸氯马斯汀异构体检查系统适用性溶液试验结果
名称 | 保留时间(分钟) | 分离度 |
R,S异构体 | 8.924 | - |
S,S异构体 | 10.280 | 2.26 |
富马酸 | 12.164 | 2.91 |
氯马斯汀 | 14.544 | 3.12 |
S,R异构体 | 25.849 | 8.47 |
表3富马酸氯马斯汀异构体检查供试品溶液试验结果
名称 | 保留时间(分钟) | 面积 | %面积 | 分离度 |
R,S异构体 | 8.921 | 197835 | 0.267 | — |
氯马斯汀 | 13.768 | 73809008 | 99.733 | 4.87 |
结果:系统适用性溶液色谱图中,流动相为正己烷-无水乙醇-三氟乙酸-二乙胺(940∶60∶2.0∶2.0)时分离良好且保留时间缩短,因此以该流动相作为最优选择。在该色谱条件下R,S异构体、S,S异构体、富马酸、氯马斯汀与S,R异构体依次出峰,各峰峰型良好,保留时间合适,各相邻色谱峰之间的分离度均大于1.5,分离良好。供试品溶液色谱图中,异构体检出量均小于0.5%,符合要求。
实施例3准确度试验
方法的准确度通过考察样品中加入不同量的异构体的准确度来实现。考察异构体的浓度包括定量限浓度、5μg/ml的异构体(0.25%)、10μg/ml的异构体(0.5%)、15μg/ml的异构体(0.75%)。每个浓度重复3次,回收率平均值均符合100±10%,相对标准偏差≤5%,方法准确度良好,结果见表4~表6及图3-1~图3-2。
准确度由测得量/加入量×100%计算所得。
表4富马酸氯马斯汀(R,S)异构体准确度试验结果
表5富马酸氯马斯汀(S,S)异构体准确度试验结果
表6富马酸氯马斯汀(S,R)异构体准确度试验结果
实施例4溶液稳定性试验
配制富马酸氯马斯汀及各异构体对照品溶液、供试品溶液、对照溶液,室温自然光下放置,分别于0、2、4、8、24小时时进样检测,与0小时比较,计算峰面积或各异构体量的变化值,均不大于10%,测定溶液在24小时内稳定性良好,结果见表7~表9及图4-1~图4-4。
表7富马酸氯马斯汀异构体检查对照品溶液稳定性试验结果
表8富马酸氯马斯汀异构体检查对照溶液稳定性试验结果
表9富马酸氯马斯汀异构体检查供试品溶液稳定性试验结果
实施例5线性试验
方法的线性通过考察至少6个不同浓度溶液的线性来实现。取富马酸氯马斯汀及其异构体各适量,用流动相溶解并逐步稀释,摇匀,配置成对照品溶液。精密量取20μl注入液相色谱仪。以测得的峰面积对浓度作曲线,用最小二乘法计算回归方程、相关系数及截距,方法线性良好,结果见表10及图5-1~图5-4。
表10富马酸氯马斯汀异构体线性试验结果
实施例6定量限与检测限试验
取富马酸氯马斯汀及其异构体各适量,用流动相溶解并逐步稀释,摇匀,配置成对照品溶液。精密量取20μl注入液相色谱仪,至测得各成分峰的响应值约为噪音信号的10倍高和3倍高,即为相应成分的定量限和检测限。结果见表11及图6-1~图6-6。
表11富马酸氯马斯汀异构体定量限及检测限结果表
实施例7精密度试验
通过方法重复性和中间精密度两项来进行精密度试验。方法重复性通过重复配制同一批供试品6次,计算每份供试品溶液中各异构体检出量及检出量的相对标准偏差,RSD不超过10%;中间精密度通过不同的分析人员、在不同的日期、用不同的仪器来重复进行“方法重复性”验证,RSD不超过10%;并且方法重复性和中间精密度的结果的相对偏差不超过10%,符合要求。结果见表12及图7。
表12富马酸氯马斯汀异构体检查精密度试验结果
实施例8耐用性试验
通过改变色谱柱批号、柱温、流动相比例等参数来考察测试方法的耐用性。每次测试仅改变其中一个参数,其结果与不改变参数时的测定结果进行比较。与标准条件相比,改变色谱柱批号、柱温变化±5℃、流动相中无水乙醇比例变化±1%、三氟乙酸比例变化±0.02%,R,S异构体、S,S异构体、富马酸、氯马斯汀与S,R异构体各相邻色谱峰之间的分离度均大于1.5,均符合所有系统适用性试验要求,供试品异构体含量变化值均<0.05%,表明方法的耐用性良好。结果见表13及图8-1~图8-4。
表13富马酸氯马斯汀异构体检查耐用性试验结果
Claims (8)
1.一种同时测定富马酸氯马斯汀及其异构体的分析方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)系统适用性溶液的配制:取富马酸氯马斯汀消旋体对照品各适量,加流动相溶解并稀释制成系统适用性溶液;
(2)供试品溶液的配制:取富马酸氯马斯汀适量,加流动相溶解并稀释制成供试品溶液;
(3)对照溶液的配制:量取供试品溶液适量,用流动相定量稀释制成对照溶液;
(4)系统适用性试验:量取系统适用性溶液适量注入液相色谱仪,记录色谱图;
(5)供试品溶液试验:量取供试品溶液及对照溶液各适量注入液相色谱仪,记录色谱图;
步骤(1)中,所述的富马酸氯马斯汀消旋体对照品包括富马酸氯马斯汀、富马酸氯马斯汀R,S异构体、富马酸氯马斯汀S,S异构体和富马酸氯马斯汀S,R异构体;
步骤(4)~(5)中,色谱条件采用正相高效液相色谱仪进行分析,具体色谱条件为:色谱柱:硅胶表面共价键合有直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)为固定相的手性色谱柱;流动相:以正己烷、无水乙醇、三氟乙酸和二乙胺的混合液为流动相,正己烷:无水乙醇:三氟乙酸:二乙胺的体积比为930~950:50~70:1.8~2.2:2或950:50:1.5~2:0.6~1。
2.根据权利要求1所述的同时测定富马酸氯马斯汀及其异构体的分析方法,其特征在于,所述的色谱条件为:
检测器:紫外检测器;
柱温:15~40℃;
流速:0.5~2.0ml/min;
进样量:5~50μl;
检测波长:205-250nm。
3.根据权利要求2所述的同时测定富马酸氯马斯汀及其异构体的分析方法,其特征在于,所述的色谱条件为:
检测器:紫外检测器;
柱温:20~30℃;
流速:1ml/min;
进样量:20μl;
检测波长:220nm。
4.根据权利要求1所述的同时测定富马酸氯马斯汀及其异构体的分析方法,其特征在于,流动相中,正己烷:无水乙醇:三氟乙酸:二乙胺的体积比为940:60:2:2。
5.根据权利要求1所述的同时测定富马酸氯马斯汀及其异构体的分析方法,其特征在于,所述的色谱柱为CHIRALPAK® AD-H 250mm×4.6mm,5μm。
6.根据权利要求3所述的同时测定富马酸氯马斯汀及其异构体的分析方法,其特征在于,所述的柱温为25℃。
7.一种同时测定富马酸氯马斯汀及其异构体的分析方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)系统适用性溶液的配制:取富马酸氯马斯汀消旋体对照品各适量,加流动相溶解并稀释制成每1ml中含0.2mg的溶液,作为系统适用性溶液;
(2)供试品溶液的配制:取富马酸氯马斯汀适量,加流动相溶解并稀释制成每1ml中含氯马斯汀2mg的供试品溶液;
(3)对照溶液的配制:量取供试品溶液适量,用流动相定量稀释制成每1ml中含氯马斯汀10μg的对照溶液;
(4)系统适用性试验:量取系统适用性溶液适量注入液相色谱仪,记录色谱图;
(5)供试品溶液试验:量取供试品溶液及对照溶液各适量注入液相色谱仪,记录色谱图;
步骤(1)中,所述的富马酸氯马斯汀消旋体对照品包括富马酸氯马斯汀、富马酸氯马斯汀R,S异构体、富马酸氯马斯汀S,S异构体和富马酸氯马斯汀S,R异构体;
步骤(4)~(5)中,色谱条件采用正相高效液相色谱仪进行分析,具体如下:
检测器:紫外检测器;
色谱柱:CHIRALPAK® AD-H 250mm×4.6mm,5μm;
柱温:25℃;
流动相:以正己烷、无水乙醇、三氟乙酸和二乙胺的混合液为流动相,正己烷:无水乙醇:三氟乙酸:二乙胺的体积比为930~950:50~70:1.8~2.2:2或950:50:1.5~2:0.6~1;
流速:1.0ml/ml;
进样体积:20µl;
检测波长:220nm。
8.根据权利要求7所述的同时测定富马酸氯马斯汀及其异构体的分析方法,其特征在于,流动相中,正己烷:无水乙醇:三氟乙酸:二乙胺的体积比为940:60:2:2。
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