CN103845302A

CN103845302A - 一种性能优异的托法替尼的片剂

Info

Publication number: CN103845302A
Application number: CN201410109187.9A
Authority: CN
Inventors: 付劼; 王晶; 夏玲
Original assignee: JIANGSU SEMPOLL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Jiangsu Zhiyuan Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2014-03-24
Filing date: 2014-03-24
Publication date: 2014-06-11
Anticipated expiration: 2034-03-24
Also published as: CN103845302B

Abstract

本发明揭示了一种优良性能的托法替尼的涂膜片剂。该该涂膜片剂包含涂膜基础试剂，托法替尼，及药用添加剂，上述涂膜基础试剂在该涂膜片剂的涂膜层中，上述涂膜基础试剂选自聚乙烯醇及普鲁兰多糖，上述聚乙烯醇与上述普鲁兰多糖在该涂膜片剂中所含的量的比例(wt／wt)为1∶1～1∶5。该膜剂机械性能优异、稳定性高、用药方便、作用迅速、高效。

Description

一种性能优异的托法替尼的片剂

【技术领域】

本发明涉及一种性能优异的托法替尼的片剂。具体来说，涉及一种用药快速、方便，药物作用迅速、高效的托法替尼的涂膜片剂。

【技术背景】

虽然很多患有类风湿性关节炎的病人都在使用修美乐(阿达木单抗)、恩利(依那西普)、类克(英利昔单抗)等药物，但许多病人的病情仍然没有得到缓解，而且这些药物都是生物产品含有大型的蛋白质只能通过静脉注射使用。JAK抑制剂托法替尼(tofacitinib)可以为其他用药都无效的病人改善生活，临床试验结果提示疗效优于阿达木单抗，且口服给药，应用较方便。

托法替尼(tofacitinib)是一种新颖的口服Janus激酶(JAK)抑制剂，该药由辉瑞科学家发现和开发，目前已上市(商品名，XELJANZ)用于中度至重度慢性斑块型银屑病成人患者的治疗。

托法替尼分子量为312.4Daltons，其枸橼酸盐分子量为504.5Daltons，分子式为C₁₆H₂₀N₆O·C₆H₈O₇，结构式如下：

托法替尼具有一种新颖的作用机制，旨在抑制JAK通路，这些通路被认为在银屑病慢性炎症反应中发挥了重要作用。通过抑制这些JAK通路，tofacitinib能够降低细胞因子信号传导、细胞因子诱导的基因表达及细胞的激活。

然而，上市的制剂是常规方式释药的片剂，不能满足类风湿性关节炎病人需要用药快速、方便，作用迅速等要求。

【发明目的】

本发明的目的就是提供一种优良性能的特别是用药方便、作用迅速、高效的制剂。

【发明内容】

作为解决上述技术问题进行广泛研究的结果，本发明的发明人发现，含有托法替尼(tofacitinib)的涂膜片剂可以满足上述要求，而且，该涂膜片剂还可以通过在涂膜层中包含特殊的涂膜基础试剂而具有优异的机械性能、稳定性高及作用迅速高效，因此导致本发明的完成。

本发明提供涂膜片剂，在其配方中含有托法替尼(tofacitinib)，并且在其涂膜层中含有涂膜基础试剂聚乙烯醇及普鲁兰多糖。

本发明的涂膜基础试剂是选自聚乙烯醇及普鲁兰多糖，选用其原因在于它们(相对于其他涂膜基础试剂)均具有良好的成膜性，特别是普鲁兰多糖有良好的水溶性及低粘度性，这为完成本发明的目的：“作用迅速”提供了物质基础或保证。

相对于涂膜片剂的涂膜(层)的总重量而言，涂膜基础试剂(聚乙烯醇及普鲁兰多糖)在涂膜层中的含量的下限通常是10％(wt／wt)，优选20％(wt／wt)，更优选30％(wt／wt)，最优选40％(wt／wt)，和上限通常是100％(wt／wt)，优选90％(wt／wt)，更优选80％(wt／wt)，最优选70％(wt／wt)。聚乙烯醇与普鲁兰多糖在涂膜层中所含的量的比例(wt／wt)通常为1∶1～1∶5，较佳地为1∶1.5～1∶4，最佳地为1∶1.5～1∶3。采用较多量的普鲁兰多糖是为了保证膜制剂的快速溶解，采用较一定量的聚乙烯醇保证膜的机械性能。二者合用有得于提高其机械性能。

本发明涉及的涂膜片剂的涂膜(层)可进一步含有增塑剂。可用于本发明中的增塑剂没有特别限制，所属技术领域的专业人员能够适当地选择它们。至于此类增塑剂，可提到例如：丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、山梨糖醇、蔗糖、右旋糖、山梨糖醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯或乙酰柠檬酸三丁酯。优选亲水性的增塑剂，如：丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、山梨糖醇、蔗糖、右旋糖、山梨糖醇。

上述增塑剂在涂膜片剂的涂膜(层)中的含量的下限为0.1％(wt／wt)(优选0.5％(wt／wt)，更优选1％(wt／wt)，最优选2％(wt／wt))，和上限为40％(wt／wt)(优选35％(wt／wt)，更优选30％(wt／wt)，最优选25％(wt／wt))，上述含量是相对于涂膜片剂的涂膜(层)的总重量为基础。

上述涂膜基础试剂(聚乙烯醇及普鲁兰多糖)在涂膜片剂中的含量的下限为10％(wt／wt)(优选15％(wt／wt)，更优选20％(wt／wt)，最优选30％(wt／wt))，和上限为99％(wt／wt)(优选90％(wt／wt)，更优选80％(wt／wt)，最优选70％(wt／wt))，上述含量是相对于涂膜片剂的总重量为基础。

属于本发明的涂膜片剂的活性成分托法替尼(tofacitinib)或它的可药用盐的剂量能够根据各种条件，如药物的活性，症状，患者的年龄或体重来改变。一个成年人的每日剂量(或每用药单位剂量或用量)对于口服或外用的情况而言具有0.1mg(优选1mg)的下限和20mg(优选10mg、更优选5mg)的上限。

虽然对于在涂膜片剂中配制的托法替尼(tofacitinib)的含量没有特别限制，但是优选的是相对于涂膜片剂的总重量而言，配制量(含量)为0.1-30.0wt％(优选1.0-20.0wt％)，托法替尼(tofacitinib)在涂膜层中的量可以是0(涂膜涂展于片剂外层时)。

本发明的涂膜的制剂可进一步含有(其他)添加剂，如合适的可药用的水溶性填料，润滑剂，粘结剂，乳化剂，稳定剂，矫味剂和／或稀释剂。

作为所使用的“填料”，可以提及例如：有机填料类，其中包括糖衍生物，如乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇或山梨糖醇；淀粉衍生物类，如玉米淀粉，马铃薯淀粉，α-淀粉或糊精；纤维素衍生物类，如结晶纤维素；阿拉伯树胶；或葡聚糖：或无机填料类，其中包括硅酸盐衍生物，如轻质无水硅酸，合成硅酸铝，硅酸钙或硅酸铝酸镁；磷酸盐，如磷酸氢钙；碳酸盐，如碳酸钙；或硫酸盐，如硫酸钙。这些当中，选自纤维素衍生物和糖衍生物中的一种或多种填料是优选使用的，选自乳糖、甘露糖醇和结晶纤维素中的一种或多种填料是更优选使用的，和选自乳糖和／或结晶纤维素中的一种或多种填料是最优选使用的。

作为所使用的“润滑剂”，可提到例如：硬脂酸；硬脂酸金属盐，如硬脂酸钙或硬脂酸镁；滑石；胶态二氧化硅；蜡如蜂蜡或鲸脑油；硼酸；己二酸；硫酸盐，如硫酸钠；富马酸；硬脂基富马酸钠；脂肪酸糖酯；苯甲酸钠；D，L-亮氨酸；月桂基硫酸盐，如月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁；硅酸盐，如硅酸醉或水合硅酸盐；或上述淀粉衍生物。这些当中，硬脂酸金属盐是优选使用的。

作为所使用的“粘结剂”，可提到例如：羟基丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，或与对于填料所提及的那些相同的化合物。这些当中，羟基丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素是优选使用的。

作为所使用的“乳化剂”，可提到例如：胶态粘土，如膨润土或蜂胶；金属氢氧化物，如氢氧化镁或氢氧化铭；阴离子表面活性剂，如月桂基硫酸钠或硬脂酸钙；阳离子表面活性剂，如苯扎氯按；或非离子型表面活性剂，如聚氧化乙烯烷基醚，聚氧化乙烯山梨糖醇醉脂肪酸酯或脂肪酸糖酯。

作为所使用的“稳定剂”(或防腐剂)，可提到例如：对-羟基苯甲酸，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；醇类，如氯丁醇，苄醇或苯乙醇；苯扎氯按；酚类，如苯酚或甲酚；硫汞撒；脱氢乙酸；或山梨酸。

作为所使用的“矫味剂”，可提到例如：增甜剂，如糖精钠或阿斯巴特；酸化剂，如柠檬酸，苹果酸或酒石酸；或调味剂，如薄荷醇，柠檬或桔子香精(orange)。

作为可以用于本发明中的掩蔽剂，可提到例如氧化钛。

作为可用于本发明中的着色剂，可提到例如：氧化钛，氧化铁，红色氧化铁，黄色氧化铁或黄色No.5铝色淀滑石。

虽然对于在全部的涂膜片剂中配制的(其他)药用添加剂的量没有特别限制，但优选的是相对于涂膜片剂的总重量而言配制量为0-95wt％(优选0.1-90.0wt％)；特别优选的是相对于涂膜片剂的总重量而言配制5.0-93.5wt％(优选40.0-90.0wt％)的填料，0.5-5.0wt％(优选0.5-3.0wt％)的润滑剂，和0.0-15.0wt％(优选2.5-10.0wt％)的粘结剂。

关于本发明的涂膜片剂的形状可以是长方形、正方形、椭园形、园形、菱形、梯形、三角形、五边形或更高的多边形，优选长方形，该涂膜片剂的厚度为0.5-4mm，优选0.5-3mm，更优选0.5-2mm。

对于本发明的涂膜片剂的生产方法，它能够通过使用在出版物如″Powder Technologyand Pharmaceutical Process(D.Chulia等人，Elsevier Science Pub Co(1993年12月1日))”中描述的一般方法来生产。尤其，干法(例如干造粒法或直接压缩法，优选直接压缩法)是优选的。

“直接压缩法”是其中原材料粉末直接进行压缩模塑生产制剂的一种方法。

“干造粒法”是其中制剂通过使用微粒来生产的一种方法，该微粒由合适的方法破碎和分散原材料粉末的压缩模塑的块或片来制得。这些方法已描述在出版物中，如“The Theory andPractice of Industrial Pharmacy(Third Edition)(Leon Lachman et al.：LEA&FEBIGER1986)”和“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets volume1(Second Edition)(HerbertA.Lieberman et al.：MARCEL DEKKER INC.1989)”。

这里使用的“造粒”是指从粉末、团块、溶液或熔化液体形式的原材料形成具有几乎均匀的形状和尺寸的微粒的操作，并且例子包括形成最终产物如微粒剂、粉末剂或细粒剂的造粒，和形成中间产物(它用于片剂或胶囊剂的生产)的造粒。

压缩模塑方法是其中原材料粉末的团块产品是通过使用机械力对原材料粉末施加压力所形成的一种方法，并且所使用的装置的例子包括旋转压片机(由Kikusui Seisakusho Ltd.，Hata Iron Works Co.，Ltd.，Sugawara Seiki Co.，Ltd.等等制造)，和干造粒机，如辊压实机，辊造粒机，和Chilsonator(由Freund Corporation，Turbo Kogyo Co.，Ltd.，Kurimoto，Ltd.，Matsubo Corporation，Nippon Granulator Co.，Ltd.，Fuj iPaudal Co.，Ltd.等等制造)。

破碎和分散方法是其中在压缩模塑方法中形成的团块产品利用刀或切刀破碎成合适尺寸的一种方法，并且所使用的装置的例子包括磨机和粒度筛选器，如大功率磨机(power mill)，Fitzmill，Fiore和Co-mill(由Fuj i Paudal Co.，Ltd.，Tokuju Corporation，PowrexCorporation等等制造)。

如此所获得的粒化产品进行粒度调节以便具有所希望的粒径，然后生产粉末，细粒剂或微粒剂形式的制剂。这些制剂也能够通过将制剂包封在胶囊中以胶囊剂形式生产，或能够通过进一步添加崩解剂和／或润滑剂(如果需要)和然后让它们利用压片机或类似机器进行压缩模塑来以片剂形式生产。混合和造粒的操作都己广泛用于配制技术领域中，本领域中的那些技术人员能够适当地实施它们。

对于本发明的涂膜片剂的生产方法，可以使用在出版物如“Powder Technology andPharmaceutical Process(D.Chulia等人，Elsevier Science Pub Co(1993年12月1日))”中描述的一般方法，且没有特别的限制。

由本发明方法制备的涂膜片剂能够通过将含有选自聚乙烯醇的涂膜基础试剂的涂膜用溶液喷雾到需要涂覆的物体如药片或药物本体上来获得。如果需要，需要涂覆的物体可以提供有底涂层。通过将选自聚乙烯醇的涂膜基础试剂和如果需要的话被配制在其中的上述添加剂悬浮或溶解在水中，能够获得涂膜用溶液。涂膜用溶液的喷雾能够由公知的方法如通过使用商购的涂膜机来进行。涂膜是在以下条件下进行的：其中下限优选是3％(w／w)，更优选4.5％(w／w)，和特别优选6％(w／w)，和上限优选是50％(w／w)和更优选20％(w／w)，这是指相对于无涂层的药片。生产常规的涂膜片剂的条件能够被采用作为生产条件。

由此所获得的本发明的涂膜片剂能够按照与常规制剂类似的方式给药，但本涂膜片剂薄，便于含服或咀嚼，且服药时可不用服水，药物溶出还快速，可以达到用药快速、方便，药物作用迅速、高效等目的。

【实施例】

本发明现参考实施例和试验实施例更详细地进行描述；然而，本发明不应该限于这些。

实施例1

枸橼酸托法替尼(tofacitinib)(160g)，羟基丙基纤维素(150.0g)，低取代的羟基丙基纤维素(400.0g)，乳糖(1090g)和结晶纤维素(200.0g)通过使用高强度的混合器混合3分钟，随后添加硬脂酸镁(20.0g)，然后混合物再次使用高强度的混合器进行混合，得到混合粉末。

所获得的混合粉末通过使用回转型压缩机在6.9kN的制药片压力下进行压缩，以使药片质量变成约100mg，厚度不超过2mm。所获得的无涂层的药片通过喷雾一种由聚乙烯醇(0PADRYAMB31W48994(由Colorcon(Japan)Limited制备))、普鲁兰多糖及山梨糖醇(其中，聚乙烯醇∶普鲁兰多糖∶山梨糖醇=1∶1∶0.2)与水组成的涂料溶液，在盘式涂覆机中进行涂膜，得到含有试验化合物的药片(涂膜增重量为药片质量的10至40％)。

实施例2

所获得的混合粉末通过使用回转型压片机在6.9kN的制药片压力下进行压缩，以使药片质量变成约100mg，厚度不超过1mm。所获得的无涂层的药片通过喷雾一种由聚乙烯醇(OPADRYAMB31W48994(由Colorcon(Japan)Limited制备))、普鲁兰多糖、PEG1250(其中，聚乙烯醇∶普鲁兰多糖∶PEG1250=1∶5∶0.5)和水组成的涂料溶液，在盘式涂覆机中进行涂膜，得到含有试验化合物的药片(涂膜增重量为药片质量的30至1000％)。

对照例1-1

所获得的混合粉末通过使用回转型压片机在6.9kN的制药片压力下进行压缩，以使药片质量变成约100mg，厚度与其实施例相同。所获得的无涂层的药片通过喷雾一种由聚乙烯醇(OPADRY AMB31W48994(由Colorcon(Japan)Limited制备))及山梨糖醇(其中，聚乙烯醇∶山梨糖醇=1∶0.2)和水组成的涂料溶液，在盘式涂覆机中进行涂膜，得到含有试验化合物的药片(涂膜增重量其实施例相同)。

对照例1-2

所获得的混合粉末通过使用回转型压片机在6.9kN的制药片压力下进行压缩，以使药片质量变成约100mg，厚度与其实施例相同。所获得的无涂层的药片通过喷雾一种由普鲁兰多糖及山梨糖醇(其中，普鲁兰多糖∶山梨糖醇=1∶0.2)和水组成的涂料溶液，在盘式涂覆机中进行涂膜，得到含有试验化合物的药片(涂膜增重量其实施例相同)。

对照例2-1

所获得的混合粉末通过使用回转型压片机在6.9kN的制药片压力下进行压缩，以使药片质量变成约100mg，厚度与其实施例相同。所获得的无涂层的药片通过喷雾一种由聚乙烯醇(0PADRY AMB31W48994(由Colorcon(Japan)Limited制备))及PEG1250(其中，聚乙烯醇∶PEG1250=1∶0.5)和水组成的涂料溶液，在盘式涂覆机中进行涂膜，得到含有试验化合物的药片(涂膜增重量其实施例相同)。

对照例2-2

所获得的混合粉末通过使用回转型压片机在6.9kN的制药片压力下进行压缩，以使药片质量变成约100mg，厚度与其实施例相同。所获得的无涂层的药片通过喷雾一种由普鲁兰多糖及PEG1250(其中，普鲁兰多糖∶PEG1250=5∶0.5)和水组成的涂料溶液，在盘式涂覆机中进行涂膜，得到含有试验化合物的药片(涂膜增重量其实施例相同)。

测试例1膜机械性能测试

用实施例1、2及对照例1、2中配制的膜制剂，在INSTRON抗张强度测试器下测定抗张强度。结果见表1。

表1聚合物膜抗张强度测定结果

结果显示，实施例膜制剂机械性能优于对照例。

测试例2制剂稳定性测试

在实施例1、2中获得的膜制剂样品和对照例样品：托法替尼上市产品(商品名，XELJANZ，规格5mg)各自被放入棕色玻璃瓶中，然后在密封条件下在温度60℃及相对湿度70％下放置。在2、4星期后，由高效液相色谱法测量在试验药片中活性成分托法替尼的含量，结果见表2。

表2在60℃下2、4个星期后保留的活性成分的量(％)

结果显示，实施例膜制剂稳定性优于对照例。

测试例3生物利用度测试

12名雄性健康受试者，随机交叉一次口服实施例1、2样品和对照例样品：托法替尼上市产品(商品名，XELJANZ，规格5mg)各1片，进行体内药物释放测试(生物利用度研究)，血药浓度用液相色谱法(HPLC)或液-质联用法(HPLC-MS／MS)测定。结果见表3。

表3托法替尼体内释放测试结果(平均值±SD，n=6)

结果表明，实施例样品生物利用度优于对照例样品，血药浓度达峰时间及起效时间明显早于对照例样品。

Claims

1.一种用性能优异的的托法替尼的涂膜片剂，其特征在于该涂膜片剂包含含量为10-99％(wt／wt)的涂膜基础试剂，含量为0.1-30.0％(wt／wt)的托法替尼，及含量为0-95(wt／wt)％的药用添加剂，上述涂膜基础试剂在该涂膜片剂的涂膜层中，上述涂膜基础试剂选自聚乙烯醇及普鲁兰多糖，上述聚乙烯醇与上述普鲁兰多糖在该涂膜片剂的涂膜层中所含的量的比例(wt／wt)为1∶1～1∶5。

2.根据权利要求1的涂膜片剂，其特征在于所述的聚乙烯醇与所述的普鲁兰多糖在该涂膜片剂的涂膜层中所含的量的比例(wt／wt)为1∶1～1∶4。

3.根据权利要求1的涂膜片剂，其特征在于所述的聚乙烯醇与所述的普鲁兰多糖在该涂膜片剂的涂膜层中所含的量的比例(wt／wt)为1∶1.5～1∶3。

4.根据权利要求1的涂膜片剂，其特征在于所述涂膜基础试剂在涂膜片剂中的含量的下限为20％(wt／wt)，和上限为80％(wt／wt)，上述含量是相对于涂膜片剂的总重量为基础。

5.根据权利要求1的涂膜片剂，其特征在于所述涂膜基础试剂在涂膜片剂中的含量的下限为30％(wt／wt)，和上限为70％(wt／wt)，上述含量是相对于涂膜片剂的总重量为基础。

6.根据权利要求1的涂膜片剂，其特征在于所述涂膜基础试剂在涂膜层中的含量的下限为10％(wt／wt)，和上限为100％(wt／wt)，上述含量是相对于涂膜层的总重量为基础。

7.根据权利要求1的涂膜片剂，其特征在于所述涂膜基础试剂在涂膜层中的含量的下限为20％(wt／wt)，和上限为90％(wt／wt)，上述含量是相对于涂膜层的总重量为基础。

8.根据权利要求1的涂膜片剂，其特征在于所述涂膜基础试剂在涂膜片剂中的含量的下限为15％(wt／wt)，和上限为90％(wt／wt)，上述含量是相对于涂膜片剂的总重量为基础。

9.根据权利要求1的涂膜片剂，其特征在于托法替尼的含量为1.0-20.0％(wt／wt)，上述含量是相对于涂膜片剂的总重量为基础。

10.根据权利要求1的涂膜片剂，其特征在于托法替尼在所述涂膜片剂中的用量为0.1mg至20mg。

11.根据权利要求1的涂膜片剂，其特征在于托法替尼在所述涂膜片剂中的用量为1mg至10mg。

12.根据权利要求1的涂膜片剂，其特征在于所述的添加剂的含量为0.1-90.0％(wt／wt)。

13.根据权利要求1的涂膜片剂，其特征在于所述的添加剂选自可药用的水溶性填料，润滑剂，粘结剂，乳化剂，稳定剂，矫味剂和／或稀释剂。

14.根据权利要求13的涂膜片剂，其特征在于所述的水溶性填料的含量为5.0-93.5(wt／wt)，上述含量是相对于涂膜片剂的总重量为基础。

15.根据权利要求13的涂膜片剂，其特征在于所述的润滑剂的含量为0.5-5％(wt／wt)，上述含量是相对于涂膜片剂的总重量为基础。

16.根据权利要求13的涂膜片剂，其特征在于所述的填料的含量为0-15％(wt／wt)，上述含量是相对于涂膜片剂的总重量为基础。

17.根据权利要求1的涂膜片剂，其特征在于该涂膜片剂的涂膜层中还包含增塑剂。

18.根据权利要求17的涂膜片剂，其特征在于所述增塑剂选自丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、山梨糖醇、蔗糖、右旋糖、山梨糖醇、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯或乙酰柠檬酸三丁酯中的至少一种。

19.根据权利要求17或18的涂膜片剂，其特征在于所述增塑剂在该涂膜片剂的涂膜层中的含量的下限为0.1％(wt／wt)，和上限为40％(wt／wt)，上述含量是相对于涂膜层的总重量为基础。

20.根据权利要求1的涂膜片剂，其特征在于托法替尼在其涂膜层中的含量为0。