CN101594865A - 含有低取代的羟基丙基纤维素的药物组合物 - Google Patents

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CN101594865A CNA200780044970XA CN200780044970A CN101594865A CN 101594865 A CN101594865 A CN 101594865A CN A200780044970X A CNA200780044970X A CN A200780044970XA CN 200780044970 A CN200780044970 A CN 200780044970A CN 101594865 A CN101594865 A CN 101594865A
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前田贺津子
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Abstract

所公开的是含有由右述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的药物组合物，它具有改进的溶解性。具体地说所公开的是含有(A)由以上通式(I)表示的化合物或它的可药用盐，和(B)低取代的羟基丙基纤维素的药物组合物。

Description

含有低取代的羟基丙基纤维素的药物组合物
[技术领域]
本发明涉及药物组合物，它含有：
(A)由下列通式(I)表示的化合物：
Figure A20078004497000041
或它的可药用盐；和
(B)低取代的羟基丙基纤维素。
[背景技术]
由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐已知是具有血小板凝聚抑制活性的化合物(专利文件1或2)。
专利文件2，3，4和5举例说明各种类型的添加剂，其可用于含有由以上通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的制剂，并且曾有提到低取代的羟基丙基纤维素作为一种此类添加剂的字句。
然而，在全部这些专利文件中，低取代的羟基丙基纤维素仅仅作为各种添加剂的一个例子来举例说明，并且没有在制备实施例中具体地使用。此外，上述专利文件既没有描述又没有教导含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的药物组合物的溶解性能够通过包括低取代的羟基丙基纤维素而得到改进。
[专利文件1]日本专利申请(Kokai)No.Hei6-41139
[专利文件2]日本专利申请(Kokai)No.2002-145883
[专利文件3]日本专利申请(Kokai)No.Hei10-310586
[专利文件4]日本专利申请(Kokai)No.2003-246735
[专利文件5]日本专利申请(Kokai)No.2004-51639
[本发明的公开]
[本发明所要解决的技术问题]
本发明的目的是提供具有优异的溶解性的药物组合物，它含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐。
[解决技术问题的手段]
作为解决上述技术问题进行广泛研究的结果，本发明的发明人发现，含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的药物组合物的溶解性能够通过包括低取代的羟基丙基纤维素而得到改进，因此导致本发明的完成。
本发明提供含有(A)由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐和(B)低取代的羟基丙基纤维素的药物组合物(特别是用于血栓形成或栓塞的预防或治疗的组合物)，提供由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐用于药物组合物(特别是用于血栓形成或栓塞的预防或治疗的药物组合物)的制备中的用途，以及用于疾病(特别是血栓形成或栓塞)的预防或治疗策略，其中含有有效量的由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的药物组合物被施用于温血动物(特别是人)。
也就是说，本发明是：
(1)药物组合物，它包括：
(A)由下列通式(I)表示的化合物：
Figure A20078004497000061
或它的可药用盐；和
(B)低取代的羟基丙基纤维素，
优选地，
(2)根据(1)的药物组合物，其中低取代的羟基丙基纤维素的配制量是药物组合物总量的2.5-40.0wt％，
(3)根据(1)的药物组合物，其中低取代的羟基丙基纤维素的配制量是药物组合物总量的5.0-40.0wt％，
(4)根据(1)的药物组合物，其中低取代的羟基丙基纤维素的配制量是药物组合物总量的10.0-30.0wt％，
(5)根据(1)-(4)中任何一项的药物组合物，其中由通式(I)表示的化合物或它的可药用盐是由以下通式(Ia)表示的化合物：
Figure A20078004497000062
(6)根据(1)-(5)中任何一项的药物组合物，特征在于它由包括直接压缩法进行配制的步骤的方法来形成。
(7)根据(1)-(6)中任何一项的药物药物组合物，其中药物组合物是粉末，细粒剂，微粒剂，胶囊剂或片剂的形式，或
(8)根据(1)-(6)中任何一项的药物药物组合物，其中药物组合物是片剂形式。
[本发明的有益效果]
根据本发明，能够提供含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的、具有改进溶解性的药物组合物。
本发明的药物组合物例如可用于血栓形成或栓塞(优选血栓形成)等等的治疗和/或预防(优选是血栓形成的治疗和/或预防的药物)。
[实施本发明的最佳模式]
属于本发明的药物组合物的活性成分的由下列通式(I)表示的化合物：
Figure A20078004497000071
即2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，或它的可药用盐，已公开在日本专利申请(Kokai)No.Hei 6-41139或日本专利申请(Kokai)No.2002-145883中，并且能够因此制备。
作为本发明的“它的可药用盐”，可提到例如氢卤化物盐，如氢氟化物，盐酸盐，氢溴化物或氢碘化物；无机酸盐，如硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐或磷酸盐；低级烷基磺酸盐，如甲磺酸盐，三氟甲烷磺酸盐或乙烷磺酸盐；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐或对-甲苯磺酸盐；有机酸盐，如乙酸盐，苹果酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，草酸盐或马来酸盐；或氨基酸盐，如甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐或天冬氨酸盐，优选氢卤化物盐或有机酸盐，更优选盐酸盐或马来酸盐，和最优选盐酸盐。
本发明的药物组合物含有低取代的羟基丙基纤维素，并且可进一步含有添加剂，如合适的可药用的填料，润滑剂，粘结剂，乳化剂，稳定剂，矫正药和/或稀释剂。
作为所使用的“填料”，可以提及例如：有机填料类，其中包括糖衍生物，如乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇或山梨糖醇；淀粉衍生物类，如玉米淀粉，马铃薯淀粉，α-淀粉或糊精；纤维素衍生物类，如结晶纤维素；阿拉伯树胶；葡聚糖；或支链淀粉；或无机填料类，其中包括硅酸盐衍生物，如轻质无水硅酸，合成硅酸铝，硅酸钙或硅酸铝酸镁；磷酸盐，如磷酸氢钙；碳酸盐，如碳酸钙；或硫酸盐，如硫酸钙。这些当中，选自糖衍生物和纤维素衍生物中的一种或多种填料是优选使用的，选自乳糖、甘露糖醇和结晶纤维素中的一种或多种填料是更优选使用的，以及乳糖和/或结晶纤维素是最优选使用的。
作为所使用的“润滑剂”，可提到例如：硬脂酸；硬脂酸金属盐，如硬脂酸钙或硬脂酸镁；滑石；胶态二氧化硅；蜡，如蜂蜡或鲸脑油；硼酸；己二酸；硫酸盐，如硫酸钠；二醇；富马酸；硬脂基富马酸钠；脂肪酸糖酯；苯甲酸钠；D，L-亮氨酸；月桂基硫酸盐，如月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁；硅酸盐，如硅酸酐或水合硅酸盐；或上述淀粉衍生物。这些当中，硬脂酸金属盐是优选使用的。
作为所使用的“粘结剂”，可提到例如：羟基丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，或与上述填料相同的化合物。这些当中，羟基丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素是优选使用的。
作为所使用的“乳化剂”，可提到例如：胶态粘土，如膨润土或蜂胶；金属氢氧化物，如氢氧化镁或氢氧化铝；阴离子表面活性剂，如月桂基硫酸钠或硬脂酸钙；阳离子表面活性剂，如苯扎氯铵；或非离子型表面活性剂，如聚氧化乙烯烷基醚，聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯或脂肪酸糖酯。
作为所使用的“稳定剂”，可提到例如：对-羟基苯甲酸，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯；醇类，如氯丁醇，苄醇或苯乙醇；苯扎氯铵；酚类，如苯酚或甲酚；硫汞撒；脱氢乙酸；或山梨酸。
作为所使用的“矫正药”，可提到例如：增甜剂，如糖精钠或阿斯巴特；酸化剂，如柠檬酸，苹果酸或酒石酸；或调味剂，如薄荷醇，柠檬或桔子香精(orange)。
虽然对于在全部的药物组合物中配制的由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的量没有特别限制，但是优选的是相对于药物组合物的总重量而言配制1.0-30.0wt％(优选1.3-20.0wt％)。
虽然对于在全部的药物组合物中配制的添加剂的量没有特别限制，但优选的是相对于药物组合物的总重量而言配制2.5-40.0wt％(优选5.0-40.0wt％，和更优选10.0-30.0wt％)的低取代的羟基丙基纤维素，10.0-93.5wt％(优选44.0-90.0wt％)的填料，0.5-5.0wt％(优选0.5-3.0wt％)的润滑剂，和0.0-15.0wt％(优选2.5-10.0wt％)的粘结剂。
本发明的药物组合物优选是固体制剂的形式，并且可提到例如，片剂(其中包括舌下片剂和在嘴中崩解的片剂)，胶囊剂(包括软胶囊剂和微胶囊剂)，微粒剂，细粒剂，粉末，药丸，咀嚼剂或锭剂。优选，它是粉末剂，细粒剂，微粒剂，胶囊剂或片剂，和最优选片剂。
对于本发明的制剂的生产方法，可以使用在出版物如“PowderTechnology and Pharmaceutical Process(D.Chulia等人，Elsevier SciencePub Co(1993年12月1日))”中描述的一般方法。尤其，干法是优选的。
本发明的干法包括直接压缩法和干造粒法，而直接压缩法是优选的。
“直接压缩法”是其中原材料粉末直接进行压缩模塑生产制剂的一种方法。
“干造粒法”是其中制剂通过使用微粒来生产的一种方法，该微粒由合适的方法破碎和分散原材料粉末的压缩模塑的块或片来制得。这些方法已描述在出版物中，如“The Theory and Practice of IndustrialPharmacy(Third Edition)(Leon Lachman et al.：LEA & FEBIGER 1986)”和“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets volume 1(SecondEdition)(Herbert A.Lieberman et al.：MARCEL DEKKER INC.1989)”。
这里使用的“造粒”是指从粉末、团块、溶液或熔化液体形式的原材料形成具有几乎均匀的形状和尺寸的微粒的操作，并且例子包括形成最终产物如微粒剂、粉末剂或细粒剂的造粒，和形成中间产物(它用于片剂或胶囊剂的生产)的造粒。
压缩模塑方法是其中原材料粉末的团块产品是通过使用机械力对原材料粉末施加压力所形成的一种方法，并且所使用的装置的例子包括旋转压片机(由Kikusui Seisakusho Ltd.，Hata Iron Works Co.，Ltd.，Sugawara Seiki Co.，Ltd.等等制造)，和干造粒机，如辊压实机，辊造粒机，和Chilsonator(由Freund Corporation，Turbo Kogyo Co.，Ltd.，Kurimoto，Ltd.，Matsubo Corporation，Nippon Granulator Co.，Ltd.，FujiPaudal Co.，Ltd.等等制造)。
破碎和分散方法是其中在压缩模塑方法中形成的团块产品利用刀或切刀破碎成合适尺寸的一种方法，并且所使用的装置的例子包括磨机和粒度筛选器，如大功率磨机(power mill)，Fitzmill，Fiore和Co-mill(由Fuji Paudal Co.，Ltd.，Tokuju Corporation，Powrex Corporation等等制造)。
如此所获得的粒化产品进行粒度调节以便具有所希望的粒径，然后生产粉末，细粒剂或微粒剂形式的制剂。这些制剂也能够通过将制剂包封在胶囊中以胶囊剂形式生产，或能够通过进一步添加崩解剂和/或润滑剂(如果需要)和然后让它们利用压片机或类似机器进行压缩模塑来以片剂形式生产。混合和造粒的操作都已广泛用于配制技术领域中，本领域中的那些技术人员能够适当地实施它们。另外，片剂可以提供有至少一层的涂膜。
涂覆通过使用例如涂膜机来进行，并且作为涂膜基础试剂，可提及例如，糖涂层基础试剂，水溶性涂膜基础试剂，肠溶涂膜基础试剂或持续释放涂膜基础试剂。
作为糖涂层基础试剂，可使用蔗糖，并且选自滑石，沉淀碳酸钙，磷酸钙，硫酸钙，明胶，阿拉伯树胶，聚乙烯吡咯烷酮和支链淀粉中的一种或多种能够相结合使用。
作为水溶性涂膜基础试剂，可提到例如：纤维素衍生物，如羟基丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，甲基羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠；合成聚合物类，如聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮；和多糖类，如支链淀粉。
作为肠溶涂膜基础试剂，可提到例如：纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，羧基甲基乙基纤维素或乙酸邻苯二甲酸纤维素；丙烯酸衍生物，如(甲基)丙烯酸共聚物L，(甲基)丙烯酸共聚物LD或(甲基)丙烯酸共聚物S；或天然物质，如虫胶。
作为持续释放的涂膜基础试剂，可提到例如：纤维素衍生物，如乙基纤维素；或丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物乳液。
上述涂膜基础试剂可以通过将它们中的两种或多种按合适的比率掺混来使用。另外，如果需要，该涂膜基础试剂可进一步包括添加剂，如合适的可药用的增塑剂，填料，润滑剂，掩蔽剂，着色剂和/或防腐剂。
可用于本发明中的增塑剂没有特别限制，所属技术领域的专业人员能够适当地选择它们。至于此类增塑剂，可提到例如：丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油和山梨糖醇，甘油三乙酸酯，邻苯二甲酸二乙酯和柠檬酸三乙酯，月桂酸，蔗糖，右旋糖，山梨糖醇，甘油三乙酸酯，乙酰柠檬酸三乙酯，柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯或乙酰柠檬酸三丁酯。
作为可以用于本发明中的掩蔽剂，可提到例如氧化钛。
作为可用于本发明中的着色剂，可提到例如：氧化钛，氧化铁，红色氧化铁，黄色氧化铁或黄色No.5铝色淀滑石。
作为可以用于本发明中的防腐剂，可提到例如对羟基苯甲酸酯类。
属于本发明的药物组合物的活性成分的由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的剂量能够根据各种条件，如药物的活性，症状，患者的年龄或体重来改变。一个成年人的每日剂量对于口服的情况而言具有0.01mg(优选1mg)的下限和200mg(优选100mg)的上限。
[实施例]
本发明现参考实施例和试验实施例更详细地进行描述；然而，本发明不应该限于这些。
这里，用于实施例中的“化合物A”是由以下通式(Ia)表示的化合物：
Figure A20078004497000121
并且能够根据在日本专利申请(Kokai)No.2002-145883中公开的方法来制备。
(实施例1)
化合物A(32.9g)，低取代的羟基丙基纤维素(24.0g)，羟基丙基纤维素(12.0g)和乳糖(168.7g)通过使用高强度的混合器混合3分钟，随后添加硬脂酸镁(2.4g)，然后混合物再次使用高强度的混合器进行混合，得到混合粉末。
所获得的混合粉末通过使用回转型压片机在5.9kN的制药片压力下进行压缩，以使药片质量变成约80mg。对所获得的药片进行溶解试验和崩解试验。试验结果分别示于表1和2中。
(实施例2)
化合物A(32.9g)，低取代的羟基丙基纤维素(48.0g)，羟基丙基纤维素(12.0g)和乳糖(144.7g)通过使用高强度的混合器混合3分钟，随后添加硬脂酸镁(2.4g)，然后混合物再次使用高强度的混合器进行混合，得到混合粉末。
所获得的混合粉末通过使用回转型压片机在5.9kN的制药片压力下进行压缩，以使药片质量变成约80mg。对所获得的药片进行溶解试验和崩解试验。试验结果分别示于表1和2中。
(对比实施例1)
化合物A(32.9g)，羧甲基纤维素钙(24.0g)，羟基丙基纤维素(12.0g)和乳糖(144.7g)通过使用高强度的混合器混合3分钟，随后添加硬脂酸镁(2.4g)，然后混合物再次使用高强度的混合器进行混合，得到混合粉末。
所获得的混合粉末通过使用回转型压片机在5.9kN的制药片压力下进行压缩，以使药片质量变成约80mg。对所获得的药片进行溶解试验和崩解试验。试验结果分别示于表1和2中。
(对比实施例2)
化合物A(32.9g)，羟基丙基纤维素(12.0g)和乳糖(192.7g)通过使用高强度的混合器混合3分钟，随后添加硬脂酸镁(2.4g)，然后混合物再次使用高强度的混合器进行混合，得到混合粉末。
所获得的混合粉末通过使用回转型压片机在5.9kN的制药片压力下进行压缩，以使药片质量变成约80mg。对所获得的药片进行溶解试验和崩解试验。结果分别示于表1和2中。
(试验实施例1)
(1)溶解试验
根据描述在日本药典的第14修订版中描述的溶解试验(方法2)进行试验，其中使用900mL的麦基尔文(McIlvaine)缓冲剂(pH 4.0)作为试验液体，转速为50转/分。在试验开始后的5分钟，10分钟，15分钟和30分钟从试验液体中各个地取得样品，由吸收光谱测定法测量化合物A的溶解速率。(溶解试验器，由Toyama Sangyo Co.，Ltd.制造；分光光度计，由Shimadzu Corporation制造)对于6个药片进行试验，然后计算溶解速率的平均值。试验结果示于表1中。
(2)崩解试验
根据描述在日本药典的第14修订版中描述的崩解试验进行试验，其中使用水作为试验液体。对于6个药片进行试验，然后计算崩解时间的平均值。试验结果示于表2中。
(表1)
  溶解时间(min)   实施例1溶解速率(％)   实施例2溶解速率(％)  对比实施例1溶解速率(％)  对比实施例2溶解速率(％)
  5   73   78   44   11
  10   76   85   51   16
  15   78   88   55   22
  30   81   91   61   59
(表2)
  实施例1   实施例2  对比实施例1  对比实施例2
  崩解时间(分钟)   1   1  1  9
从表1和表2中清楚地看出，与不含有低取代的羟基丙基纤维素的制剂(对比实施例2)相比，含有低取代的羟基丙基纤维素的制剂(实施例1和2)在崩解时间和溶解性上更优异。
另外，羧甲基纤维素钙，在对比实施例1中它代替低取代的羟基丙基纤维素被添加，是在日本专利申请(Kokai)No.Hei10-310586，日本专利申请(Kokai)No.2002-145883和日本专利申请(Kokai)No.2003-246735的一行中被提及作为纤维素衍生物类当中的一种的添加剂成分，它能够与低取代的羟基丙基纤维素类似地用作添加剂成分。当与对比实施例1比较时，很明显实施例1和2具有明显的溶解性。
[工业实用性]
根据本发明，能够获得具有改进的溶解性的药物组合物，它含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐以及低取代的羟基丙基纤维素。

Claims (8)

1.药物组合物，它包括：
(A)由下列通式(I)表示的化合物：
Figure A2007800449700002C1
或它的可药用盐；和
(B)低取代的羟基丙基纤维素。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中低取代的羟基丙基纤维素的配制量是药物组合物总量的2.5-40.0wt％。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中低取代的羟基丙基纤维素的配制量是药物组合物总量的5.0-40.0wt％。
4.根据权利要求1的药物组合物，其中低取代的羟基丙基纤维素的配制量是药物组合物总量的10.0-30.0wt％。
5.根据权利要求1-4中任何一项的药物组合物，其中由通式(I)表示的化合物或它的可药用盐是由以下通式(Ia)表示的化合物：
6.根据权利要求1-5中任何一项的药物组合物，特征在于它由包括直接压缩法进行配制的步骤的方法来形成。
7.根据权利要求1-6中任何一项的药物组合物，其中药物组合物是粉末，细粒剂，微粒剂，胶囊剂或片剂的形式。
8.根据权利要求1-6中任何一项的药物组合物，其中药物组合物是片剂形式。
CNA200780044970XA 2006-12-07 2007-12-06 含有低取代的羟基丙基纤维素的药物组合物 Pending CN101594865A (zh)

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