FI101150B - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

101150

Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johdannaisten valmistamiseksi Förfarande för framställning av som läkemedel användbara tetrahydro-5 tienopyridinderivat

Esillä oleva keksintö liittyy joukkoon uusia tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiinin johdan-10 naisia ja tarjoaa menetelmiä näiden johdannaisten valmistamiseksi kuten myös menetelmiä ja koostumuksia näiden käyttämiseksi verihiutaleiden kasautumisen ehkäisemiseksi.

Tunnetaan joukko tetrahydrotienopyridiinin ja tetrahydrofuropyridiinin johdannaisia 15 ja joillakin tällaisilla on esitetty olevan kyky ehkäistä verihiutaleiden kasautumista. Esimerkiksi US-patentit nro 4 051 141, 4 075 215, 4 127 580, 4 464 377 ja 4 529 596 esittävät kaikki tämän tyyppisiä yhdisteitä, vaikka niitä ei kaikkia esitetä verihiutaleiden kasautumisen ehkäisemiseksi. Lähimmän tekniikan tason uskotaan olevan US-patentti nro 4 051 141, joka esittää, inter alia. 5-(2-klooribentsyyli)-20 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiinin ja US-patentti nro 4 529 596, joka esittää, inter alia. 5-(2-kloori-a-metoksikarbonyylibentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridiinin. FI-patenteissa 60206, 73218 ja 87216 on esitetty tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä muistuttavia yhdisteitä. EP-patenttijulkaisussa 0 192 535 on kuvattu 2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno [3,2-c] pyridiinin j ohdannaisia. Edelleen 25 US-patentissa nro 4 740 510 on kuvattu verihiutaleiden aggregaatiota inhiboivia yhdisteitä, kuten esimerkiksi (RS-5,2-a-metoksikarbonyylibentsyyli)-2-okso- 2,4,5,6,7,7 a-heksahydrotieno[3,2-c] py ridiini.

Edellä mainittujen tekniikan tason yhdisteisiin liittyy kuitenkin ongelmia varsinkin 30 siinä mielessä, että monet niistä vaativat pitkän ajan ennen kuin niiden vaikutus alkaa annostelun jälkeen. Tarvitaan siksi uusia tämän tyyppisiä yhdisteitä, joilla on parempi vaikutus ja kyky vaikuttaa nopeammin.

2 101150

Olemme nyt löytäneet joukon uusia tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiinin johdannaisia ja näiden johdannaisten furo- ja pyrroloanalogeja, joilla on parempi kyky ehkäistä verihiutaleiden kasautumista.

5 Tämän keksinnön kohteena on siksi saada aikaan joukko uusia tämän tyyppisiä yhdisteitä.

Tämän keksinnön vielä yhtenä erityisempänä kohteena on saada aikaan sellaisia yhdisteitä, joilla on arvokas ehkäisevä vaikutus verihiutaleiden kasautumista vastaan.

10 Tämän keksinnön muut kohteet ja edut tulevat ilmi sitä mukaa kuin selitys etenee.

Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiinin johdannaisten valmistamiseksi, missä 15 R- ! i 20 R!—j- | ! ! Qj «n 25 R1 on halogeeniatomi; R2 on alkanoyyliryhmä, jossa on 1-10 hiiliatomia, halogeenilla substituoitu alkanoyy-liryhmä, jossa on 2-10 hiiliatomia, sykloalkyylikarbonyyliryhmä, jossa on 4-8 hiiliatomia, halogeenilla substituoitu sykloalkyylikarbonyyliryhmä, jossa on 4-8 30 hiiliatomia, halogeenilla substituoitu bentsoyyliryhmä tai 5,6-dihydro-l,4,2-dioksat-sin-3-yyliryhmä; 3 101150 R3 on vetyatomi, alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, alkanoyylioksiryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia, alkanoyylioksialkoksiryhmä, jossa alkanoyyliosalla on 1-6 hiiliatomia ja alkoksiosalla 1-4 hiiliatomia, alkoksikarbonyylioksiryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia, aminoryhmä, alkanoyyliaminoiyhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia tai 5 nitroryhmä; ja n on kokonaisluku 1 tai 2, ryhmän R1 edustamat ryhmät voivat olla samoja tai erilaisia; 10 ja niiden tautomeerien ja kaavan (1) mukaisten mainittujen yhdisteiden ja mainittujen tautomeerien farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: annetaan kaavan (ΠΙ) mukaisen yhdisteen: 15 R2 (jossa R1, R2 ja n on määritelty kuten edellä ja X on halogeeniatomi) reagoida kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa: 25 R^a I- (IV)

30 0 J

4 101150 (jossa R3a on vetyatomi tai hydroksi- tai nitroryhmä), jolloin saadaan kaavan (Ie) mukainen yhdiste: R2 ' -EiX/TSL- 10 (jossa R1, R2, R3a ja n on määritelty kuten edellä); ja ja tarvittaessa muutetaan ryhmän R3a mukainen ryhmä: 1) asyloimalla alkanoyylioksiryhmäksi tai alkoksikarbonyylioksiryhmäksi, kun R3a mukainen ryhmä on hydroksiryhmä tai; 15 2) alkyloimalla alkoksiryhmäksi tai alkanoyylioksialkoksiryhmäksi, kun R3a mukainen ryhmä on hydroksiryhmä tai; 3) pelkistämällä aminoryhmäksi, kun R3a on nitroryhmä tai; 20 4) pelkistävällä asyloinnilla alkanoyyli-iminoryhmäksi, kun R3a mukainen ryhmä on nitroryhmä.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet: 25 R2 5 101150 joissa: R1 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, halogeeniatomi, haloal-kyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja ainakin yksi halogeeniatomi, hydroksiryhmä, 5 alkoksiryhmmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, haloalkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja ainakin yksi halogeeniatomi, alkyylitioryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, haloalkyyl-tioryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja ainakin yksi halogeeniatomi, aminoryhmä, alkanoyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia, haloalkanoyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia ja ainakin yksi halogeeniatomi, karboksiryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, 10 jossa on 2-5 hiiliatomia, karbamoyyliryhmä, syanoryhmä, nitroryhmä, alkaanisul-fonyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, haloalkaanisulfonyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja ainakin yksi halogeeniatomi tai sulfamoyyliryhmä; R2 on alkanoyyliryhmä, jossa on 1-10 hiiliatomia, substituoitu alkanoyyliryhmä, 15 jossa on 2-10 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit A, jotka määritellään myöhemmin, alkenoyyliryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia, substituoitu alkenoyyliryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit A, jotka määritellään myöhemmin, sykloalkyyli-20 karbonyyliryhmä, jossa on 4-8 hiiliatomia, substituoitu sykloalkyylikarbonyyliryhmä, jossa on 4-8 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit A, jotka määritellään myöhemmin, substituoitu bentsoyyliryhmä, jossa on ainakin yksi substituentti, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit B, jotka määritellään myöhemmin tai 5,6-25 dihydro-1,4,2-dioksatsin-3-yyliryhmä; R3 on vetyatomi, hydroksiryhmä, alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, substituoitu alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit C, jotka määritel-30 lään myöhemmin, alkanoyylioksiryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia, alkenoyylioksiryh-mä, jossa on 3-6 hiiliatomia, sykloalkyylikabonyylioksiryhmä, jossa on 4-8 hiiliatomia, aryylikarbonyylioksiryhmä, jossa aryyliosa on, kuten määritellään myöhemmin, 6 101150 alkoksikarbonyylioksiryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia, aralkyylioksikarbonyylioksi-ryhmä, jossa aralkyyliosa on, kuten määritellään myöhemmin, ftalidyylioksiryhmä, (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metoksiryhmä,(5-fenyyli-2-okso-l,3-diokso-len-4-yyli)metoksiryhmä, kaavan -NRaRb mukainen ryhmä, 5 jossa Ra ja Rb on riippumattomasti toisistaan valittu ryhmästä, johon kuuluu vetyatomit, alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia ja substituoidut alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia ja jotka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit C, jotka määritellään myöhemmin, 10 aralkyyliaminoryhmä, jossa aralkyyliosa on, kuten määritellään myöhemmin, alkanoyyliaminoryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia, alkenoyyliaminoryhmä, jossa on 3-6 hiiliatomia, sykloalkyylikarbonyyliaminoryhmä, jossa on 4-8 hiiliatomia, aryylikarbonyyliaminoryhmä, jossa aryyliosa on, kuten määritellään myöhemmin, 15 alkoksikarbonyyliaminoryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia, aralkyylioksikarbonyy-liaminoryhmä, jossa aralkyyliosa on, kuten määritellään myöhemmin, ftalidyy-liaminoryhmä, (5-metyyli-2-okso-l ,3-dioksolen-4-yyli)metyyliaminoryhmä, (5-fenyyli-2-okso-l ,3-dioksolen-4-yyli)metyyliaminoryhmä tai nitroryhmä; 20 Y on kaavan -NH- mukainen ryhmä tai happi- tai rikkiatomi; ja n on kokonaisluku 1-5 ja kun n on kokonaisluku 2-5, ryhmän R1 edustamat ryhmät voivat olla samanlaisia tai erilaisia; 25 mainitut substituentit A on valittu ryhmästä, johon kuuluu halogeeniatomit, hydroksi-ryhmät, alkoksiryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia ja syanoryhmät; mainitut substituentit B on valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, halogeeniatomit ja alkoksiryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia; 30 7 101150 mainitut substituentit C on valittu ryhmästä, johon kuuluu alkoksiryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, alkanoyylioksiryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia ja aryylikarbonyy-lioksiryhmät, joissa aryyliosa on, kuten määritellään myöhemmin; 5 mainittujen aralkyylioksi-, aralkyylioksikarbonyylioksi-, aralkyyliamino- ja aralkyy-lioksikarbonyyliaminoryhmien mainitut aralkyyliosat ovat alkyyliryhmiä, joissa on 1-4 hiiliatomia ja jotka on substituoitu ainakin yhdellä aryyliryhmällä, kuten määritellään myöhemmin; 10 mainituissa aryyliryhmissä ja mainittujen aiyylikarbonyylioksiryhmien ja mainittujen aryylikarbonyyliaminoryhmien mainituissa aryyliosissa on 6-10 hiiliatomia karbosyk-lisessä renkaassa, joka on substituoimaton tai substituoitu ainakin yhdellä substituen-tilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit D, jotka määritellään myöhemmin; ja 15 mainitut substituentit D on valittu ryhmästä, johon kuuluu ryhmät ja atomit, jotka on määritelty edellä ryhmän R1 yhteydessä, paitsi mainittu vetyatomi; ja niiden tautomeerit ja kaavan (I) mukaisten mainittujen yhdisteiden ja mainittujen 20 tautomeerien farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

Keksinnöllä saadaan myös aikaiseksi farmaseuttinen koostumus verisuonitukosten tai tulppaumien käsittelyyn ja ennaltaehkäisyyn, joka käsittää tehokkaan määrän verihiutaleiden kasautumisen inhibiittoria sekoitettuna farmaseuttisesti hyväksyttävään 25 kantajaan tai laimentuneen, jossa mainittu inhibiittori on ainakin yksi kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen tautomeeri tai farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

Keksinnöllä saadaan vielä lisäksi aikaan menetelmä verisuonitukoksen tai tulppauman käsittelyyn tai ennaltaehkäisyyn, joka käsittää tehokkaan määrän verihiutaleiden 30 kasautumisen inhibiittorin annostelemisen nisäkkäälle, joka voi olla ihminen, jolloin mainittu inhibiittori on ainakin yksi kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen tautomeeri tai farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

8 101150

Keksinnöllä saadaan myös aikaan menetelmiä näiden yhdisteiden valmistamiseksi, joita kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavassa.

Kun keksinnön mukaisilla yhdisteillä on amino- tai hydroksiryhmä 2- tai 3-asemassa 5 (s.o. R3 on amino- tai hydroksiryhmä 2- tai 3-asemassa), ne voivat esiintyä keto- enolitautomeereinä, seuraavalla tavalla: R2 <Γ) (Ia) 15 (Π (Ib) 25 jossa Y, R1, R2 ja n on määritelty kuten edellä ja Z on kaavan =NH mukainen ryhmä tai happiatomi. Nämä tautomeerit ovat helposti erotettavissa tai sitten ei ja jos ne ovat erotettavissa, ne voidaan erottaa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä. Joka 30 tapauksessa esillä olevaan keksintöön kuuluu molemmat yksittäiset eristetyt tautomeerit, kuten myös niiden seokset, ja sekä eristettyjä tautomeerejä että niiden seoksia 9 101150 voidaan käyttää esillä olevan keksinnön koostumuksissa ja menetelmissä. Varsinkin kaavan (Ia) mukaiset tautomeerit ovat edullisia.

Esillä olevan keksinnön mukaisissa yhdisteissä, jossa R1 on alkyyliryhmä, tämä voi 5 olla suora tai haarautunut alkyyliketjuryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja esimerkkejä ovat metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli- ja t-butyyliryhmät. Näistä edullisia ovat ne alkyyliryhmiä, joissa on 1-3 hiiliatomia, edullisempia metyyli- ja etyyliryhmät.

10 Kun R1 on halogeeniatomi, tämä voi olla esimerkiksi fluori-, kloori-, jodi- tai bromiatomi ja edullisesti fluori- tai klooriatomi.

Edullisesti R1 on halogeeniatomi.

15 Kaikkein edullisimmin R1 on fluoriatomi tai klooriatomi.

Substituenttien ,n, lukumäärä, joita R1 edustaa, on 1-5, vaikkakin maksimimäärä voi olla alempi kuin 5 joissakin tapauksissa, jossa on steerisen esteen ongelma. Edullisesti n on 1-3 ja edullisemmin 1 tai 2. Ryhmän R1 substituointiasema fenyyliryhmäs-20 sä on edullisesti para tai orto, edullisemmin orto.

Kun R2 on alkanoyyliryhmä, jossa on 1-10 hiiliatomia, tämä voi olla suora tai haarautunut ketjuryhmä ja esimerkkejä ovat formyyli-, asetyyli-, propionyyli-, butyryyli-, isobutyryyli-, valeryyli-, isovaleryyli-, pivaloyyli-, heksanoyyli-, heptano-25 yyli-, oktanoyyli-, nonanoyyli- ja dekanoyyliryhmät, joista ne ryhmät, joissa on 2-6 hiiliatomia, ovat edullisia, varsinkin asetyyli-, propionyyli- ja isobutyiyyliryhmät, joista asetyyli- ja propionyyliryhmät ovat kaikkein edullisimpia.

Ne alkanoyyliryhmät, joita R2 edustaa ja jossa on 2-10 hiiliatomia, voi olla substitu-30 oitu yhdellä tai useammalla substituentilla A, jotka määriteltiin edellä. Esimerkkejä sellaisista substituenteista A ovat: 10 101150 halogeeniatomit, kuten fluori-, kloori-, bromi- ja jodiatomit; hydroksiryhmät; 5 alkoksiryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, kuten ne, joista on esimerkkejä edellä ryhmän R1 yhteydessä; ja syanoryhmät.

10 Näiden substituoitujen ryhmien ollessa kyseessä ja kaikkien substituoitujen ryhmien, joihin viitataan tässä, substituenttien lukumäärää ei erityisemmin rajoiteta, paitsi substituoitavien asemien lukumäärällä ja mahdollisesti eteerisillä tekijöillä. Yleensä on kuitenkin edullista käyttää 1-3 sellaista substituenttia.

15 Erityisiä esimerkkejä sellaisista substituoiduista alkanoyyliryhmistä ovat fluoriasetyy-li-, difluoriasetyyli-, trifluoriasetyyli-, klooriasetyyli-, triklooriasetyyli-, bromiasetyy-li-, jodiasetyyli-, 3-fluoripropionyyli-, 3-klooripropionyyli-, 3-bromipropionyyli-, 3-jodipropionyyli-, 4-fluoributyryyli-, 4-klooributyryyli-, 5-fluorivaleryyli-, hydroksiasetyyli-, 3-hydroksipropionyyli-, 4-hydroksibutyryyli-, 5-hydroksiva-20 leryyli-, metoksiasetyyli-, 3-metoksipropionyyli-, 4-metoksibutyryyli-, 5-metoksi- valeryyli-, etoksiasetyyli-, 3-etoksipropionyyli-, 4-etoksibutyryyli-, 5-etoksivale-ryyli-, syanoasetyyli-, 3-syanopropionyyli-, 4-syanobutyryyli- ja 5-syanova-leryyliryhmät, joista fluoriasetyyli-. difluoriasetyyli-, trifluoriasetyyli-, klooriasetyyli-, 3-fluoripropionyyli-, 3-klooripropionyyli-, hydroksiasetyyli-, 3-25 hydroksipropionyyli-, metoksiasetyyli-, 3-metoksipropionyyli-, etoksiasetyyli-, syanoasetyyli- ja 3-syanopropionyyliryhmät ovat edullisempia. Vielä edullisempia ovat fluoriasetyyli-, difluoriasetyyli-, trifluoriasetyyli-, klooriasetyyli-, 3-fluori-propionyyli-, hydroksiasetyyli-, metoksiasetyyli-, etoksiasetyyli-ja syanoasetyyli-ryhmät. Kaikkein edullisimmat ryhmät ovat fluoriasetyyli-, difluoriasetyyli-, tri-30 fluoriasetyyli-, klooriasetyyli-, 3-fluoripropionyyli-, hydroksiasetyyli-, metok siasetyyli- ja syanoasetyyliryhmät, varsinkin fluoriasetyyli-, difluoriasetyyli- ja trifluoriasetyyliryhmät.

11 101150

Kun R2 on sykloalkyylkarbonyyliryhmä, tässä on 4-8 hiiliatomia, eli sykloalkyyliryh-mässä itsessään on 3-7 rengashiiliatomia. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat syklopropyylikarbonyyli-, syklobutyylikarbonyyli-, syklopentyylikarbonyyli-, sykloheksyylikarbonyyli-ja sykloheptyylikarbonyyliryhmät, joista syklopropyylikar-5 bonyyli- ja syklobutyylikarbonyyliryhmät ovat erityisen edullisia.

Nämä sykloalkyylikarbonyyliryhmät voivat myös olla substimoimja yhdellä tai useammalla substituentilla A, jotka määriteltiin ja joista on esimerkkejä edellä. Erityisiä esimerkkejä sellaisista substituoiduista ryhmistä ovat 2-fluorisyklopropyy-10 likarbonyyli-, 2,2-difluorisyklopropyylikarbonyyli-, 2-kloorisyklopropyylikar- bonyyli-, 2-bromisyklopropyylikarbonyyli-, 2-fluorisyklobutyylikarbonyyli-, 2-kloorisyklobutyylikarbonyyli-, 2-fluorisyklopentyylikarbonyyli-, 2-kloorisyklopen-tyylikarbonyyli-, 2-fluorisykloheksyylikarbonyyli-, 2-kloorisykloheksyylikarbonyy-li-, 2-hydroksisyklopropyylikarbonyyli-, 2-hydroksisyklobutyylikarbonyyli-, 2-15 hydroksisyklopentyylikarbonyyli-, 2-hydroksisykloheksyylikarbonyyli-, 2-metoksi- syklopropyylikarbonyyli-, 2-metoksisyklobutyylikarbonyyli-, 2-metoksisyklopen-tyylikarbonyyli-, 2-metoksisykloheksyylikarbonyyli-, 2-etoksisyklopropyylikar-bonyyli, 2-etoksisyklobutyylikarbonyyli-, 2-etoksisyklopentyylikarbonyyli-, 2-etoksisykloheksyylikarbonyyli-, 2-syanosyklopropyylikarbonyyli-, 2-syanosyklobu-20 tyylikarbonyyliä, 2-syanosyklopentyylikarbonyyli- ja 2-syanosykloheksyylikar- bonyyliryhmät, joista 2-fluorisyklopropyylikarbonyyli-, 2,2-difluorisyklopropyyli-karbonyyli-, 2-kloorisyklopropyylikarbonyyli-, 2-fluorisyklobutyylikarbonyyli-, 2-kloorisyklobutyylikarbonyyli-, 2-fluorisyklopentyylikarbonyyli-, 2-fluorisyklohek-syylikarbonyyli-, 2-hydroksisyklopropyylikarbonyyli-, 2-metoksisyklopropyylikar-25 bonyyli-, 2-etoksisyklopropyylikarbonyyli- ja 2-syanosyklopropyylikarbonyyliryh- mät ovat edullisia. Edullisempia ryhmiä ovat 2-fluorisyklopropyylikarbonyyli-, 2-kloorisyklopropyylikarbonyyli-, 2-fluorisyklobutyylikarbonyyli- ja 2-metoksisyk-lopropyylikarbonyyliryhmät ja kaikkein edullisin on 2-fluorisyklopropyylikarbonyy-liryhmä.

30 <y

Kun Rz on substituoitu bentsoyyliryhmä, tämä on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla B, jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluu alkyyliryhmät, joissa on 1- 12 101150 4 hiiliatomia, halogeeniatomit ja alkoksiryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, jotka kaikki voivat olla sellaisia, joista on esimerkkejä samojen ryhmien ja atomien yhteydessä, joita ryhmä R1 edustaa. Subtituenttien lukumäärä voi olla 1-5, sillä edellytyksellä että ei ole ongelmaa eteerisestä esteestä; edullisesti siinä on kuitenkin 5 1-3 substituenttia, edullisemmin 1 tai 2. Erityisiä esimerkkejä sellaisista substituoi- duista bentsoyyliryhmistä ovat 2-fluoribentsoyyli-, 3-fluoribentsoyyli-, 4-fluoribent-soyyli-, 2,4-difluoribentsoyyli-, 2,4,6-trifluoribentsoyyli-, 2,3,4,5,6-pentafluori-bentsoyyli-, 4-klooribentsoyyli-, 2,4-diklooribentsoyyli-, 4-metyylibentsoyyli-, 2,4-dimetyylibentsoyyli-, 4-etyylibentsoyyli-, 2,4-dietyylibentsoyyli-, 4-metoksi-10 bentsoyyli-, 2,4-dimetoksibentsoyyli-, 4-etoksibentsoyyli-ja 2,4-dietoksibentsoyyli-ryhmät, joista 4-fluoribentsoyyli- ja 2,4-difluoribentsoyyliryhmät ovat edullisia.

Kun R3 on alkoksiryhmä, tämä voi olla suora tai haarautunut ketjuryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja voi olla mikä vain alkoksiryhmistä, joista on esimerkkejä edellä 15 ryhmän R1 yhteydessä. Sellainen ryhmä voi olla substituoimaton tai siinä voi olla yksi tai useampi substituentti, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit C, jotka määriteltiin edellä ja joista on esimerkkejä seuraavassa: alkoksiryhmät, joissa on 1-4 hiiliatomia, kuten ne, joista on esimerkkejä edellä 20 ryhmän R1 yhteydessä; alkanoyylioksiryhmät, joissa on 1-6 hiiliatomia, jotka voivat olla suora tai haarautunut ketjuryhmä, esimerkiksi formyylioksi-, asetoksi-, propionyylioksi-, butyryy-lioksi-, isobutyryylioksi-, valeryylioksi-, isovaleryylioksi-, pivaloyylioksi- tai 25 heksanoyylioksiryhmät, joista ne ryhmät, joissa on 1-5 hiiliatomia, ovat edullisia ja asetoksi-, propionyylioksi-, butyryylioksi- ja pivaloyylioksiryhmät ovat kaikkein edullisimpia; ja aryylikarbonyylioksiryhmät, joissa aryyliosa on, kuten on määritelty edellä, esimer-30 kiksi aryylikarbonyylioksiryhmät, joista on esimerkkejä myöhemmin ryhmän R3 yhteydessä.

13 101150

Erityisiä esimerkkejä sellaisista substituoiduista alkoksiryhmistä ovat metoksimetok-si-, etoksimetoksi-, propoksimetoksi-, butoksimetoksi-, 2-metoksietoksi-, 2-etoksietoksi-, formyylioksimetoksi-, asetoksimetoksi-, propionyylioksimetoksi-, 2-formyylioksietoksi-, 2-asetoksietoksi-, 2-propionyylioksietoksi-, 3-asetoksipro-5 poksi-, 4-asetoksibutoksi-, valeryylioksimetoksi-, pivaloyylioksimetoksi-, bentso-yylioksimetoksi-, naftoyylioksimetoksi-, p-toluoyylioksimetoksi-, p-klooribentsoyy-lioksimetoksi-, 2-bentsoyylioksietoksi-, 3-bentsoyylioksipropoksi- ja 4-bentsoyy-lioksibutoksiryhmät, joista pivaloyylioksimetoksiryhmä on kaikkein edullisin.

10 Kun R3 on alkanoyylioksiryhmä, tämä voi olla suora tai haarautunut ketjuryhnä ja siinä on 1-18 hiiliatomia. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat formyylioksi-, asetoksi-, propionyylioksi-, butyryylioksi-, isobutyryylioksi-, valeryylioksi-, isovaleryylioksi-, pivaloyylioksi-, heksanoyylioksi-, heptanoyylioksi-, oktanoyy-lioksi-, nonanoyylioksi-, dekanoyylioksi-, lauroyylioksi-, myristoyylioksi-, palmi- 15 toyylioksi- ja stearoyylioksiryhmät, joista ne ryhmät, joissa on 1-12-hiiliatomia, ovat edullisia, ne, joissa on 2-10 hiiliatomia, ovat edullisempia ja ne, joissa on 2-5 hiiliatomia, ovat kaikkein edullisimpia, varsinkin asetoksi-, propionyylioksi-, pivaloyylioksi-, nonanoyylioksi- ja dekanoyylioksiryhmät, joista asetoksi-, propionyylioksi-, butyryylioksi- ja pivaloyylioksiryhmät ovat kaikkein edullisimmat.

20

Kun R3 on alkoksikarbonyylioksiryhmä, tämä voi olla suora tai haarautunut alkokar-bonyylioksiketjuryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia, eli alkoksiosassa on 1-4 hiiliatomia ja esimerkkejä ovat metoksikarbonyylioksi-, etoksikarbonyylioksi-, propoksikar-bonyylioksi-, isopropoksikarbonyylioksi-, butoksikarbonyylioksi-, isobutoksikar- 25 bonyylioksi-, sek-butoksikarbonyylioksi- ja t-butoksikarbonyylioksiryhmät. Näistä pidämme edullisina niitä alkoksikarbonyylioksiryhmiä, joissa on 1-3 hiiliatomia alkoksiosassa ja t-butoksikarbonyylioksiryhmä, edullsempina metoksikarbonyylioksi-, etoksikarbonyylioksi- ja t-butoksikatbonyylioksiryhmiä.

30 R3 voi olla aminoryhmä.

14 101150

Kun R3 on alkanoyyliaminoryhmä, tämä voi olla suora tai haarautunut ketjuryhmä ja siinä on 1-18 hiiliatomia. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat formamido-, asetamido-, propioniamido-, butyyriamido-, isobutyyriamido-, valeryyliamido-, isovaleryyliamino-, pivaloyyliamino-, heksanoyyliamino-, heptanoyyliamino-, 5 oktanoyyliamino-, nonaoyyliamino-, dekanoyyliamino-, lauroyyliamino-, myristo-yyliamino-, palmitoyyliamino- ja stearoyyliaminoryhmät, joista ne ryhmät, joissa on 1-12 hiiliatomia, ovat edullisia, ja ne, joissa on 2-10 hiiliatomia ovat edullisempia ja ne, joissa on 2-5 hiiliatomia ovat kaikkein edullisimpia, varsinkin asetamido-, propioniamido-, butyyriamido-, pivaloyyliamino-, nonanoyyliamino-ja dekanoyy-10 liaminoryhmät, joista asetamido-, propioniamido-, butyyriamido- ja pivaloyy-liaminoryhmät ovat kaikkein edullisimpia.

Y on rikkiatomi.

15 R3 voi olla joko tetrahydropyrrolopyridyyli-, tetrahydrotienpyridyyli- tai tetrahyd-rofuropyridyyliryhmän 2- tai 3-asemassa, mutta on edullisesti 2-asemassa, ja Y on rikkiatomi, s.o. tetrahydrotienopyridyyli- tai tetrahydrofuropyridyyliryhmässä.

Esillä olevan keksinnön yhdisteissä hiiliatomi, johon ryhmä, jota R2 edustaa, on 20 liittynyt, on asymmetrinen hiiliatomi ja muut hiiliatomit voivat olla asymmetrisiä ja siten yhdisteet muodostavat optisia isomeerejä. Vaikka näitä kaikkia esitetään tässä yhdellä ainoalla molekyylikaavalla, esillä olevaan keksintöön kuuluu sekä yksittäiset, eristetyt isomeerit että niiden seokset mukaanlukien niiden rasemaatit. Kun käytetään stereospesifisiä synteesitekniikoita tai käytetään optisesti aktiivisia yhdisteitä lähtöai-25 neina, yksittäisiä isomeerejä voidaan valmistaa suoraan; toisaalta jos valmistetaan isomeerien seos, yksittäisiä isomeerejä voidaan saadaan tavanomaisilla erotteluteknii-koilla.

Lisäksi, kun esillä olevilla yhdisteillä on yksi tai useampi hiili-hiili kaksoissidos tai 30 yksi tai useampi disubstituoitu sykloalkyyliosuus, ne muodostavat cis- tai trans-isomeerejä. Esillä olevaan keksintöön kuuluu sekä yksittäiset, eristetyt isomeerit että niiden seokset.

15 101150 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat muodostaa happoadditiosuoloja. Näiden suolojen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että kun niitä käytetään terapeuttisesti, ne ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä. Kun ne on tarkoitettu ei-terapeuttisiin käyttöihin, esim. väliaineiksi muiden ja mahdollisesti aktiivisempien 5 yhdisteiden valmistukseen, tämäkään rajoitus ei päde. Esimerkkejä sellaisista happoadditiosuoloista ovat: suolat mineraalihappojen kanssa, varsinkin halogeenivety-hapot (kuten fluorivetyhappo, bromi vety happo, jodivetyhappo tai kloorivetyhappo), typpihappo, hiilihappo, rikkihappo tai fosforihappo; suolat alempien alkyylisul-fonihappojen kanssa, kuten metaanisulfonihappo, trifluorimetaanisulfonihappo tai 10 etaanisulfonihappo; suolat aryylisulfonihappojen kanssa, kuten bentseenisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo; ja suolat orgaanisten karboksyylihappojen kanssa, kuten etikkahappo, propionihappo, butyyrihappo, fumaarihappo, viinihappo, oksaalihappo, malonihappo, maleiinihappo, maliinihappo, sukkiinihappo, bentsoehappo, mande-liinihappo, askorbiinihappo, laktiinihappo, glukonihappo tai sitruunahappo.

15

Esillä olevan keksinnön yhdisteet voivat myös helposti muodostaa hydraatteja ja nämä muodostavat myös osan tästä keksinnöstä.

Lisäksi, kun R3 on aminoryhmä, tuloksena saatu yhdiste voi muodostaa komplek-20 sisuolan metalli-ionin kanssa ja tällaiset kompleksisuolat muodostavat myös osan tästä keksinnöstä. Esimerkkejä sellaisista kompleksisuoloista ovat suolat seuraavien kloridien kanssa: kalsiumkloridi, magnesiumkloridi, sinkkikloridi, ferrikloridi, tinakloridi ja nikkelikloridi.

25 Edulliset tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat ne kaavojen (I) mukaiset yhdisteet ja niiden tautomeerit ja suolat, joissa: (A) R1 on halogeeniatomi.

30 (B) R2 on alkanoyyliryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia, substituoitu alkanoyyliryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit A’, jotka määritellään myöhemmin, 16 101150 sykloalkyylikarbonyyliryhmä, jossa on 4-7 hiiliatomia, substituoitu sykloalkyylikar-bonyyliryhmä, jossa on 4-7 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit A’, jotka määritellään myöhemmin, substituoitu bentsoyyliryhmä, jossa on ainakin yksi 5 fluorisubstituentti tai 5,6-dihydro-l,4,2-dioksatsin-3-yyliryhmä; ja mainitut substituentit A’ on valittu ryhmästä, johon kuuluu fluoriatomit, klooriatomit, hydroksiryhmät, metoksiryhmät, etoksiryhmät ja syanoryhmät.

10 (C) R3 on vetyatomi, alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, alkoksimetoksiryhmä, jossa alkoksiosassa on 1-4 hiiliatomia, alkanoyylioksimetoksiryhmä, jonka alkanoyy-liosassa on 1-5 hiiliatomia, alkanoyylioksiryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia, alkoksi-karbonyylioksiryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia, ftalidyylioksiryhmä, (5-metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metoksiryhmä ,(5-fenyy li-2-okso-1,3 -dioksolen-4-yyli)me-15 toksiryhmä, aminoryhmä, alkanoyyliaminoryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia.

Näistä pidämme edullisina niitä yhdisteitä, joissa R1 on, kuten on määritelty kohdassa (A) edellä, R2 on määritelty, kuten kohdassa (B) edellä, R3 on määritelty, ja kuten kohdassa (C) edellä.

20

Esillä olevan keksinnön edullisempia yhdisteitä ovat ne kaavojen (I) mukaiset i yhdisteet ja niiden tautomeerit ja suolat, joissa: (E) R1 on halogeeniatomi.

25 (F) R2 on alkanoyyliryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia, substituoitu alkanoyyliryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä fluoriatomilla, sykloalkyylikarbonyyliryhmä, jossa on 4-7 hiiliatomia tai substituoitu sykloalkyylikarbonyyliryhmä, jossa on 4-7 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä 30 fluoriatomilla.

17 101150 (G) R3 on vetyatomi, metoksiryhmä, etoksiryhmä, t-butoksiryhmä, metoksimetok-siryhmä, alkanoyylioksimetoksiryhmä, jossa alkanoyyliosassa on 1-5 hiiliatomia, alkanoyylioksiryhmä, jossa on 1-12 hiiliatomia, alkoksikarbonyylioksiryhmä, jossa on2-5 hiiliatomia, ftalidyylioksiryhmä, (5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)me-5 toksiryhmä, (5-fenyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metoksiryhmä, aminoryhmä tai t-butoksikarbonyy liaminory hmä.

Näistä ne yhdisteet ovat edullisia, joissa R1 on, kuten on määritelty kohdassa (E) edellä, R2 on, kuten on määritelty kohdassa (F) edellä, ja R3 on, kuten on määritelty 10 kohdassa (G) edellä.

Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden vielä edullisempi luokka ovat ne kaavojen (I) mukaiset yhdisteet ja niiden tautomeerit ja suolat, joissa: 15 (H) R1 on halogeeniatomi.

(I) R3 on vetyatomi, pivaloyylioksimetoksiryhmä, alkanoyylioksiryhmä, jossa on 2-10 hiiliatomia, alkoksikarbonyylioksiryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia tai (5-metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metoksiryhmä.

20 (J) Y on rikkiatomi.

Näistä ne yhdisteet ovat edullisia, joissa R1 on, kuten on määritelty kohdassa (H) edellä, R2 on, kuten on määritelty kohdassa (F) edellä, R3 on, kuten on määritelty 25 kohdassa (I) edellä ja Y on, kuten on määritelty kohdassa (J) edellä.

• > * Esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden vielä edullisempi luokka ovat ne kaavojen (I) mukaiset yhdisteet ja niiden tautomeerit ja suolat, joissa: 30 (K) R1 on fluori- tai klooriatomi.

18 101150 (L) R2 on asetyyliryhmä, propionyyliryhmä, substituoitu asetyyli- tai propionyyli-ryhmä, joka on substituoitu ainakin yhdellä fluoriatomilla, syklopropyylikarbonyy-liryhmä, syklobutyylikarbonyyliryhmä tai substituoitu syklopropyylikarbonyyli- tai syklobutyylikarbonyyliryhmä, joka on substituoitu ainakin yhdellä fluoriatomilla.

5 (M) R3 on vetyatomi, pivaloyylioksimetoksiryhmä, alkanoyylioksiryhmä, jossa on 2-6 hiiliatomia tai alkoksikarbonyylioksiryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia.

Näistä ne yhdisteet ovat edullisia, joissa R1 on, kuten on määritelty kohdassa (K) 10 edellä, R2 on, kuten on määritelty kohdassa (L) edellä, R3 on, kuten on määritelty kohdassa (M) edellä ja Y on, kuten on määritelty kohdassa (J) edellä.

Kaikissa edellä olevien yhdisteiden luokissa pidämme edullisena, että n olisi 1-3, varsinkin 1 tai 2 ja kaikkein edullisimmin 1.

15

Esillä olevan keksinnön edullisten yhdisteiden erityisiä esimerkkejä ovat ne kaavan (II) tai (Ha) mukaiset yhdisteet, joissa Rx, R2, R3/Z on määritelty ja Y on rikki, kuten seuraavassa taulukossa 1. Plastassa "R3/Z", "R3" koskee kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, kun taas "Z" koskee kaavan (Ha) mukaisia yhdisteitä: 20 R2 - R3-- (H) R2 19 101150

Taulukossa käytetään seuraavia lyhennyksiä tiettyjen substituenttiryhmien esittämiseksi:

Ac asetyyli 5 Acr akryloyyli tBoc t-butoksikarbonyyli

Boz bentsoyyli cBu syklobutyyli tBu t-butyyli 10 Bun butenoyyli

Byr butyryyli iByr isobutyryyli

Bz bentsyyli

Bzc bentsyylioksikarbonyyli 15 Car karbamoyyli

Den dekanoyyli

Ddoz 5,6-dihydro-l ,4,2-dioksatsin-3-yyli

Et etyyli

Etc etoksikarbonyyli 20 Fo formyyli cHp sykloheptyyli cHx sykloheksyyli

Hxn heksanoyyli

Lau lauroyyli 25 Me metyyli

Mec metoksikarbonyyli

Mod (5-metyyli-2-okso-l ,3-dioksolen-4-yyli)metyyli

Nnn nonanoyyli

Pit palmitoyyli 30 Ph fenyyli

Phth ftalidyyli

Piv pivaloyyli 20 101150 cPn syklopentyyli cPr syklopropyyli

Pm propionyyli

Va valeryyli 5 iYa isovaleryyli

Taulukko 1

Yhd.

101150 21

nro Kaava Rx R2 R3/Z

5 _

2 (II) 2-FPh Ddoz H

3 (II) 2-ClPh Ddoz H

7 (II) 2,6-diFPh Ddoz H

8 (II) 2-F, 6-ClPh Ac H

10 9 (II) 2-FPh Ac H

10 (II) 2-ClPh Ac H

14 (II) 2,6-diFPh Ac H

15 (II) 2-F, 6-ClPh Ac H

16 (II) 2,4-diFPh Ac H

15 19 (II) 2-FPh Pm H

20 (II) 2-ClPh Pm H

21 (II) 2-BrPh Pm H

22 (II) 2-IPh Pm H

45 (II) 2,6-diFPh Pm H

20 46 (II) 2-F, 6-ClPh Pm H

47 (II) 2,4,6-triFPh Pm H

52 (II) 2,4-diClPh Pm H

59 (II) 2-FPh cPrCO H

60 (II) 2-ClPh cPrCO H

25 61 (II) 2-BrPh cPrCo H

62 (II) 2-IPh cPrCO H

85 (II) 2,6-diFPh cPrCO H

86 (II) 2-F, 6-ClPh cPrCO H

87 (II) 2,4,6-triFPh cPrCO H

30 88 (II) 2,3,4,5,6-pentaFPh cPrCO H

92 (II) 2,4-diClPh cPrCO H

Yhd.

Taulukko 1 (jatk.) 101150 22

nro Kaava Rx R2 R3/Z

5 _

98 (II) 2-FPh 3-FPra H

99 (II) 2-ClPh 3-FPm H

101 (II) 2,6-diFPh 3-FPra H

102 (II) 2-F, 6-ClPh 3-FPra H

10 106 (II) 2-FPh 3-FPm H

107 (II) 2-ClPh cBuCO H

109 (II) 2-FPh HOCH2CO H

110 (II) 2-ClPh HOCH2CO H

112 (II) 2-FPh CF3CO H

15 113 (II) 2-ClPh CF3CO H

114 (II) 2-FPh Fo H

115 (II) 2-ClPh Fo H

116 (II) 2-FPh Byr H

117 (II) 2-ClPh Byr H

20 118 (II) 2-FPh iByr H

119 (II) 2-ClPh |Byr H

120 (II) 2-FPh Va H

121 (II) 2-ClPh Va H

122 (II) 2-FPh Piv H

25 123 (II) 2-F, 6-ClPh Piv H

124 (II) 2-FPh |Va H

125 (II) 2-ClPh Hxn H

126 (II) 2-FPh Den H

127 (II) 2-ClPh 1-Bun H

30 128 (II) 2-FPh cPnCO H

129 (II) 2-FPh cHxCO H

130 (II) 2-FPh cHpCO H

Taulukko 1 (jatk.) 101Ί50 23

Yhd.

nro Kaava Rx R2 R3/Z

5 _

131 (II) 2-FPh CH2FCO H

132 (II) 2-FPh CHF2CO H

133 (II) 2-ClPh CHF2CO H

135 (II) 2-FPh MeO-CH2CO H

10 136 (II) 2-ClPh MeO-CH2CO H

137 (II) 2-FPh NC-CH2CO H

138 (II) 2-ClPh NC-CH2CO H

139 (II) 2,6-diFPh NC-CH2CO H

140 (II) 2-FPh 3-ClPm H

15 141 (II) 2-ClPh 3-ClPm H

142 (II) 2-FPh 3-HOPm H

143 (II) 2-ClPh 3-HOPm H

144 (II) 2-FPh 3-MeOPm H

145 (II) 2-FPh 3-CNPm H

20 146 (II) 2-FPh 4-FByr H

147 (II) 2-ClPh 4-ClByr H

148 (II) 2-FPh 4-FBoz H

149 (II) 2-ClPh 4-FBoz H

150 (II) 2-CHPh 4-FBoz H

25 151 (II) 2-FPh 2,4-diFBoz H

152 (II) 2-ClPh 2,4-diFBoz H

153 (II) 2-N02Ph 2,4-diFBoz H

154 (II) 2-FPh 3-BrPm H

155 (II) 2-FPh 3-IPra H

30 168 (II) 2-FPh cPrCO H

169 (II) 2-ClPh cPrCO H

Yhd.

Taulukko 1 (jatk.) 101150 24

nro Kaava Rx R2 R3/Z

5 _

172 (II) 2,6-diFPh cPrCO H

174 (II) 2,6-diFPh 4-FBoz H

175 (II) 2-FPh cPrCO 2-N02 177 (II) 2-FPh cPrCO 2-NH2

10 179 (II) 2-FPh cPrCO 2-AcNH

181 (II) 2-FPh cPrCO 2-ByrNH

182 (II) 2-FPh cPrCO 2-PivNH

184 (II) 2-FPh cPrCO 2-tBocNH

186 (II) 2-ClPh cPrCO 2-HO

15 187 (II) 2-FPh Prn 2-HO

188 (II) 2-FPh cPrCO 2-HO

190 (II) 2-FPh cPrCO 2-AcO

192 (II) 2-FPh cPrCO 2-PmO

194 (II) 2-FPh cPrCO 2-ByrO

20 196 (II) 2-FPh cPrCO 2-PivO

197 (II) 2-FPh cPrCO 2-VaO

198 (II) 2-FPh cPrCO 2-HxnO

199 (II) 2-FPh cPrCO 2-NnnO

200 (II) 2-FPh cPrCO 2-DcnO

25 201 (II) 2-FPh cPrCO 2-PltO

202 (II) 2-FPh cPrCO 2-BozO

203 (II) 2-FPh cPrCO 2-tBocO

204 (II) 2-FPh cPrCO 2-tBuO

205 (II) 2-FPh cPrCO 2-BzO

30 206 (II) 2-FPh cPrCO 2-Me0CH20 207 (II) 2-FPh cPrCO 2-Piv0CH20

Yhd.

Taulukko 1 (jatk.) 101150 25

nro Kaava Rx R2 R3/Z

5 _

208 (II) 2-FPh cPrCO 2-PhthO

209 (II) 2-FPh cPrCO 2-ModO

210 (II) 2-FPh cPrCO 2-MeO

211 (II) 2-FPh cPrCO 2-EtO

10 212 (II) 2-FPh cPrCO 2-LauO

213 (II) 2-FPh cPrCO 2-AcrO

214 (II) 2-FPh cPrCO 2-cHxCOO

215 (II) 2-FPh cPrCO 2-MecO

216 (II) 2-FPh cPrCO 2-EtcO

15 217 (II) 2-FPh cPrCO 2-FoNH

218 (II) 2-FPh cPrCO 2-PrnNH

219 (II) 2-FPh cPrCO 2-MeNH

220 (II) 2-FPh cPrCO 2-EtNH

221 (II) 2-FPh cPrCO 2-NMe2

20 222 (II) 2-FPh cPrCO 2-AcrNH

223 (II) 2-FPh cPrCO 2-cHxCONH

224 (II) 2-FPh cPrCO 2-MecNH

225 (II) 2-FPh cPrCO 2-EtcNH

226 (II) 2-FPh cPrCO 2-BozNH

25 229 (II) 2-FPh cPrCO 2-N02

230 (II) 2-FPh cPrCO 2-BzcO

231 (II) 2-FPh cPrCO 2-BzcNH

233 (Ha) 2-ClPh cPrCO O

234 (Ha) 2-FPh Pm O

30 235 (Ha) 2-FPh cPrCO O

236 (II) 2-FPh Pm 2-AcO

Yhd.

Taulukko 1 (jatk.) 101150 26

nro Kaava Rx R2 R3/Z

5 _

237 (II) 2-FPh Pm 2-PmO

238 (II) 2-FPh Pm 2-ByrO

239 (II) 2-FPh Pm 2-PivO

240 (II) 2-FPh Pm 2-VaO

10 241 (II) 2-FPh Pm 2-HxnO

242 (II) 2-FPh Pm 2-MecO

243 (II) 2-FPh Pm 2-EtcO

244 (II) 2-FPh Pm 2-tBocO

245 (II) 2-FPh Pm 2-BozO

15 246 (II) 2-FPh Pm 2-NH2

247 (II) 2-FPh Pm 2-AcNH

248 (II) 2-FPh Pm 2-PmNH

249 (II) 2-FPh Pm 2-ByrNH

250 (II) 2-FPh Pm 2-tBocNH

20 251 (II) 2-FPh Pm 2-BzcNH

252 (II) 2-ClPh cPrCO 2-AcO

253 (II) 2-ClPh cPrCo 2-PmO

254 (II) 2-ClPh cPrCO 2-ByrO

255 (II) 2-ClPh cPrCO 2-PivO

25 256 (II) 2-ClPh cPrCO 2-VaO

257 (II) 2-ClPh cPrCO 2-HxnO

258 (II) 2-ClPh cPrCO 2-MecO

259 (II) 2-ClPh cPrCO 2-EtcO

260 (II) 2-ClPh cPrCO 2-tBocO

30 261 (II) 2-ClPh cPrCO 2-BozO

Yhd.

Taulukko 1 (jatk.) 101150 27

nro Kaava Rx R2 R3/Z

5 _ 262 (II) 2-ClPh cPrCO 2-NH2

263 (II) 2-ClPh cPrCO 2-AcNH

264 (II) 2-ClPh cPrCO 2-PrnNH

265 (II) 2-ClPh cPrCO 2-ByrNH

10 266 (II) 2-ClPh cPrCO 2-tBocNH

267 (II) 2-ClPh cPrCO 2-BzcNH

268 (II) 2-FPh cPrCO 2-MeOCH2NH

269 (II) 2-FPh cPrCO 2-PhthNH

270 (II) 2-FPh cPrCO 2-ModNH

15 271 (II) 2-FPh cPrCO 2-PivOCH2NH

272 (II) 2-FPh 2-FcPrCO H

273 (II) 2-FPh 2-FcPrCO H

274 (II) 2-FPh 2-FcPrCO 2-OH

275 (Ila) 2-FPh 2-FcPrCO O

20 276 (II) 2-FPh 2-FcPrCO 2-AcO

277 (II) 2-FPh 2-FcPrCO 2-ByrO

278 (II) 2-FPh 2-FcPrCO 2-PivO

279 (II) 2-FPh 2-FcPrCO 2-Piv0CH20

280 (II) 2-ClPh 2-FcPrCO H

25 281 (II) 2-ClPh 2-FcPrCO 2-OH

282 (Ila) 2-ClPh 2-FcPrCO O

283 (II) 2-ClPh 2-FcPrCO 2-AcO

284 (II) 2-ClPh 2-FcPrCO 2-ByrO

285 (II) 2-ClPh 2-FcPrCO 2-PivO

30 286 (II) 2-ClPh 2-FcPrCO 2-Piv0CH20

Yhd.

Taulukko 1 (jatk.) 101150 28

nro Kaava Rx R2 R3/Z

5 _

287 (II) 2-FPh 2,2-diFcPrCO H

288 (II) 2-FPh 2,2-diFcPrCO 2-OH

289 (Ha) 2-FPh 2,2-diFcPrCO O

290 (II) 2-FPh 2,2-diFcPrCO 2-AcO

10 291 (II) 2-FPh 2,2-diFcPrCO 2-ByrO

29 101150

Edellä olevista yhdisteistä seuraavat ovat edullisia, toisin sanoen yhdisteet nrot 2, 3, 7, 9, 10, 11, 12, 19, 20, 24, 26, 29, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 89, 90, 98, 99, 106, 107, 108, 109, 111, 112, 113, 114, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 124, 5 125, 128, 129, 131, 132, 133, 135, 137, 140, 142, 144, 149, 151, 156, 160, 168, 177, 184, 186, 187, 188, 190, 192, 194, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 203, 204, 206, 207, 208, 209, 210, 233, 234, 235, 236, 238, 239, 252, 253, 254, 255, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289 ja 290, joista yhdisteet nrot 9, 10, 19, 20, 59, 60, 63, 64, 66, 69, 71, 75, 76, 83, 84, 85, 10 86, 98, 106, 113, 116, 118, 120, 122, 125, 128, 129, 131, 132, 186, 187, 188, 190, 192, 194, 196, 197, 198, 199, 200, 203, 207, 209, 233, 234, 235, 236, 238, 239, 252, 253, 254, 255, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 281, 282, 283, 284, 285, ja 286 ovat edullisempia.

15 Kaikkein edullisimmat yhdisteet ovat yhdisteet nrot: 19. 5(2-Fluori-a-propionyylibentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini; 59. 5(a-Syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-20 cjpyridiini; 60. 5-(2-Kloori-a-syklopropyylikarbonyylibentsyyIi)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-cjpyridiini; \ 25 190. 2-Asetoksi-5-(a-syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-4,5,6,7-tetrahyd- rotieno[3,2-c] pyridiini; 192. 5-(a!-Syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-2-propionyylioksi-4,5,6,7- tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini; 194. 2-Butyryylioksi-5-(a-syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-4,5,6,7- tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini; 30 30 101150 196. 5-(a-Syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-2-pivaloyylioksi-4,5,6,7-tetrahydrotieno [3,2-c] py ridiini; 197. 5-(a-Syklopropyylikarbonyyli-2-fluotibentsyyli)-2-valeryylioksi-4,5,6,7- 5 tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini; 198. 5-(a-Syklopropyylikarbonyy li-2-fluoribentsyy li)-2-heksanoyy lioksi-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c] py ridiini; 10 203. 2-t-Butoksikarbonyy]ioksi-5-(a-syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)- 4.5.6.7- tetrahydrotieno [3,2-c]py ridiini; 207. 5-(a-Syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-2-pivaloyylioksimetoksi- 4.5.6.7- tetrahydrotieno [3,2-c] py ridiini; 15 233. 5-(2-Kloori-a-syklopropyylikarbonyylibentsyyli)-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksa-hydroksitieno[3,2-c]pyridiini ja sen tautomeeri; 234. 5-(2-Fluori-a-propionyy libentsyy li)-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydroksi- 20 tieno[3,2-c]pyridiini ja sen tautomeeri; 235. 5-(a-Syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksa-hydroksitieno[3,2-c]pyridiini ja sen tautomeeri; 25 252. 2-Asetoksi-5-(2-kloori-a-syklopropyylikarbonyylibentsyyli)-4,5,6,7-tetra- hydrotieno[3,2-c]pyridiini; 275. 5-[a-(2-Fluorisyklopropyylikarbonyyli)-2-fluoribentsyyli]-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydroksitieno[3,2-c]pyridiini ja sen tautomeeri; 30 276. 2-Asetoksi-5-[a-(2-fluorisyklopropyy likarbonyy li)-2-fluoribentsyy li] -4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini.

31 101150

Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä, joiden yleiset tekniikat ovat tunnettuja alalla tämän tyyppisten yhdisteiden valmistamiseksi. Ne voidaan esimerkiksi valmistaa antamalla kaavan (III) mukaisen yhdisteen: 5 R2 10 xlöi * 15 (jossa R1, R2 ja n on määritelty kuten edellä ja X on halogeeniatomi, esimerkiksi fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomi, edllisesti kloori- tai bromiatomi) reagoida kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa: 20 '"φΟ ,m (jossa Y on määritelty kuten edellä ja R32 on vetyatomi tai hydroksi- tai nitroryhmä) 30 kaavan (Ie) mukaisen yhdisteen saamiseksi: 32 101150 R2 ’ - 10 (jossa R1, R2, R3a, n ja Y on määritelty kuten edellä).

Haluttaessa kaavan (Ie) mukainen yhdiste voidaan sitten saattaa läpikäymään yksi tai 15 useampi sopiva reaktio, joka selitetään yksityiskohtaisemmin seuraavassa, R3a mukaisen hydroksi- tai nitroryhmän muuttamiseksi joksikin toiseksi R3 mukaiseksi ryhmäksi, joka määriteltiin edellä.

Näistä reaktioista voidaan tehdä yhteenveto seuraavassa reaktiokaaviossa A: 20 10 Ί150 33

Reaktiokaavio Λ:

——l N

+ —A1 - ί™) , (IV) ^J^

R3a-1- I C^) Vaihe A2 B

dc) R2 "Oj iQ] 0) 34 101150

Edellä olevissa kaavoissa R1, R1, R2, R3a, X, Y ja n on määritelty kuten edellä.

Tämän reaktiokaavion vaiheessa AI kaavan (III) mukaisen substituoidun bentsyyli-halidin annetaan reagoida kaavan (IV) mukaisen kondensoidun hydropyridyyliyhdis-5 teen kanssa kaavan (Ie) mukaisen yhdisteen saamiseksi. Tämä reaktio voidaan suorittaa inertin liuottimen läsnäollessa tai ilman sellaista (edullisesti inertin liuottimen läsnäollessa) ja emäksen läsnäollessa tai ilman emästä (edullisesti emäksen läsnäollessa).

10 Käytetyn emäksen laatua ei erityisemmin rajoiteta ja mitä vain emästä, joka on tunnettu käytettäväksi tämän tyyppisiin reaktioihin, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Esimerkkejä sopivista emäksistä ovat: orgaaniset amiinit, kuten trietyyliamiini, tributyyliamiini, N-metyylimorfoliini, pyridiini, 4-dimetyyliaminopyridiini, pikoliini, lutidiini, kollidiini, l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeni tai 1,5-diatsabisyk-15 lo[4.3.0]non-5-eeni; alkalimetallialkoksidit, kutennatriummetoksidi, natriumetoksidi tai kalium-t-butoksidi; alkalimetallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kalium-karbonaatti; ja alkalimetallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksi-di. Näistä alkalimetallikarbonaatit ovat edullisia. Käytetyn emäksen määrä ei ole kriittinen, mutta yleisesti suosittelemme emäksen määrää, joka on ekvimolaarinen -20 5 kertaa ekvimolaarinen määrä suhteessa kaavan (III) mukaiseen lähtöaineeseen. Kun käytetään kaavan (IV) mukaisen lähtöaineen ylimäärää, tämä saattaa myös toimia emäksenä. Myös jos käytetään orgaanisen amiinin ylimäärää emäksenä, tämä voi lisäksi toimia liuottimena.

25 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; ketonit, kuten 30 asetoni tai metyylietyyliketoni; esterit, kuten etyyiasetaatti; alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli, isopropanoli tai butanoli; nitriilit, kuten asetnitriili; amidit, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, N-metyyli-2-pyrrolidoni tai 2 35 101150 heksametyylifosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi. Näistä amidit ja sulfoksidit ovat edullisia.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei 5 ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-200 °C (edullisemmin noin huoneen lämpötilassa - 150 °C). Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä esitetyissä edullisissa olosuhteissa, 1-24 tuntia 10 (edullisemmin 2-15 tuntia) tavallisesti riittää.

Reaktion mentyä loppuun kaavan (Ie) mukainen haluttu yhdiste voidaan saada reak-tioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi, jos yhdiste tuotetaan välittömästi kiteiden muodossa, ne voidaan erottaa yksinkertaisesti suodattamalla. Vaihtehtoinen 15 sopiva talteenottomenetelmä on: veden lisääminen; seoksen neutralisoiminen tarpeen vaatiessa; seoksen uuttaminen veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimena; uutteen kuivaaminen; ja liuottimen poistislaaminen. Tarvittaessa näin saatua tuotetta voidaan puhdistaa lisää tavanomaisin keinoin, kuten jälleenkiteyttämällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, esimerkiksi preparatiivisella ohutkerroskromatografialla tai 20 kolonnikromatografialla, edullisesti kolonnikromatografialla.

Tämän reaktion valinnaisessa toisessa vaiheessa, vaiheessa A2, kaavan (Ie) mukainen tuloksena saatu yhdiste muutetaan haluttaessa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi. Tähän reaktioon saattaa kuulua yksi tai useampi seruaavista reaktioista: 25 (1) Kun R3a on hydroksiryhmä, tämän hydroksiryhmän alkylointi, aralkylointi tai asylointi; 1 2

Kun R3a on nitroryhmä, tämän nitroryhmän muuttaminen aminoryhmäksi; 30 2

Edellä kohdassa (2) saadun aminoryhmän alkylointi, aralkylointi tai asylointi.

36 101150

Hydroksiiyhmän alkylointi, aralkylointi tai asylointi vaiheessa A2(l) suoritetaan inertissä liuottimessa ja emäksen läsnäollessa antamalla kaavan (Ie) mukaisen hydroksiryhmän (R3a on hydroksiryhmä) reagoida vastaavan alkylointi-, aralkylointi-tai asylointiaineen kanssa, joka esimerkiksi on alkyylihalidi, aralkyylihalidi, asyyliha-5 lidi tai happoanhydridi. Tämän yhdisteen laatu tietenkin riippuu siitä ryhmästä, joka halutaan viedä kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeseen. Esimerkkejä sopivista yhdisteistä ovat kuitenkin seuraaavat: alkyylihalidit, joissa on 1-4 hiiliatomia, kuten metyylijodidi, etyylibromidi, etyylijo-10 didi, propyylikloridi, propyylibormidi, butyylikloridi tai butyylijodidi; aralkyylihalidit, joissa on 7-14 hiiliatomia, kuten bentsyylikloridi, bentsyylibromidi, g-metyylibentsyylikloridi, g-metoksibentsyylikloridi, p-klooribentsyylikloridi, p-fluoribentsyylikloridi tai naftyylimetyylikloridi; 15 alkyylihalidit, joissa on 1-4 hiiliatomia, jotka on substituoitu alkoksiryhmällä, jossa on 1-4 hiiliatomia, alkanoyylioksiryhmällä, jossa on 1-6 hiiliatomia tai aryylikar-bonyylioksiryhmällä, jossa on 7-11 hiiliatomia, kuten metoksimetyylikloridi, 1-metoksietyylikloridi, 2-metoksietyylikloiridi, 1-metoksipropyylikloridi, 1-metoksi-20 butyylikloridi,etoksimetyylikloridi, propoksimetyylikloridi, butoksimetyylikloridi, asetoksimetyylikloridi, 1-asetoksietyylikloridi, 2-asetoksietyylikloridi, 1-asetoksi-propyylikloridi, 1-asetoksibutyylikloridi, propionyylioksimetyylikloridi, butyryy-lioksimetyylikloridi, valeryylioksimetyylikloridi, pivaloyylioksimetyylikloridi, bentsoyylioksimetyylikloridi, 1-bentsoyylioksietyylikloridi, p-metyylibentsoyy-25 lioksimetyylikloridi, β-metoksibentsoyylioksimetyylikloridi, p-klooribentsoyylioksi- metyylikloridi, p-fluoribentsoyylioksimetyylikloridi tai naftoyylioksimetyylikloridi; alkanoyylihalidit, joissa on 2-18 hiiliatomia tai yhden sellaisen vastaavan hapon seoshappoanhydridi muurahaishapon kanssa, kuten asetyylikloridi, propionyyliklo-30 ridi, butyryylikloridi, butyryylibromidi, valeryylikloridi, isovaleryylikloridi, pivaloyylikloridi, heksanoyylikloridi, nonanoyylikloridi, dekanoyylikloridi, lauroyylikloridi, palmitoyylikloridi, stearoyylikloridi, muurahaishapon ja etikka- 37 101150 hapon seoshappoanhydridi, etikkahapon anhydridi, propionihapon anhydridi tai butyyrihapon anhydridi; alkenoyylikloridit, joissa on 3-6 hiiliatomia, kuten akryloyylikloridi, metakryloyyli-5 kloridi, krotonoyylikloridi tai 2-heksenoyylikloridi; sykloalkaanikarbonyylihalidit, joissa on 3-7 hiiliatomia sykloalkaaniosassa, kuten syklopropaanikarbonyylikloridi, syklobutaanikarbonyylikloridi, syklopentaanikar-bonyylikloridi, sykloheksaanikarbonyylikloridi tai sykloheptaanikarbonyylikloridi; 10 aryylikarbonyylihalidit, joissa on 6-10 hiiliatomia aryyliosassa, kuten bentsoyyli-kloridi, p-metyylibentsoyylikloridi, p-metoksibentsoyylikloridi, g-klooribentsoyyli-kloridi, p-fluoribentsoyylikloridi tai naftoyylikloridi; 15 alkoksikarbonyylihalidit, joissa on 1-4 hiiliatomia alkoksiosassa tai alkyylikar-bonaattianhydridi, jossa on 1-4 hiiliatomia alkyyliosassa, kuten metoksikarbonyyli-kloridi, etoksikarbonyylikloridi, propoksikarbonyylikloridi, isopropoksikarbonyyli-kloridi, butoksikarbonyylikloridi, t-butoksikarbonyylikloridi, dimetyylidikarbonaat-ti, dietyylidikarbonaatti, dipropyylidikarbonaatti, di-isopropyylidikarbonaatti, 20 dibutyylidikarbonaatti tai di-t-butyylidikarbonaatti; aralkyylioksikarbonyylihalidit, joissa on 7-14 hiiliatomia aralkyyliosassa, kuten bentsyylioksikarbonyylikloridi, p-metyylibentsyylioksikarbonyylikloridi, p-metoksi-bentsyylioksikarbonyylikloridi, p-klooribentsyylioksikarbonyylikloridi p-fluoribent-25 syylioksikarbonyylikloridi tai naftyylimetoksikarbonyylikloridi; ftalidyylihalidit, kuten ftalidyylikloridi tai substituoidut metyylihalidit, kuten (5-metyyli- tai 5-fenyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyylikloridi.

30 Käytetty emäs ei ole kriittinen keksinnölle, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta molekyylin muihin osiin ja mitä vain emästä, jota tavallisesti käytetään tämän tyyppisiin reaktioihin, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Esimerkkejä 38 101150 sopivista emäksistä ovat: alkalimetallihydridit, kuten litiumhydridi tai natriumhydridi; alkalimetallialkoksidit, kuten natriummetoksidi, natriumetoksidi tai kalium-t-butoksidi; alkalimetallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti; ja alkalimetallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi. Näistä 5 alkalimetallihydridit ovat edullisia.

Reaktio voi normaalisti ja edullisesti tapahtua liuottimen läsnäollessa. Liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai käytettyihin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan 10 reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani; ketonit, kuten asetoni tai metyylietyyliketoni; esterit, kuten etyyliasetaatti; nitriilit, kuten asetnitriili; amidit, kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidi, N,N-dimetyyliasetamidi, N-metyyli-2-pyrrolidoni tai heksametyylifosforitriamidi; ja sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi. Näistä 15 amidit ovat edullisia.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 - 100 °C (edullisemmin 0-50 °C), vaikka tämä voi vaihdella riippuen kaavan (Ie) 20 mukaisten yhdisteiden ja liuottimen laadusta. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktiolämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä olevissa edullisissa olosuhteissa 30 minuuttia - 24 tuntia (edullisemmin 1-10 tuntia) yleensä riittää.

25

Vaiheen A2(2) reaktio, joka käsittää ryhmän R3a mukaisen nitroryhmän muuttamisen kaavan (Ie) mukaiseksi yhdisteessä aminoryhmäksi suoritetaan edullisesti inertissä liuottimessa ja hapon läsnäollessa antamalla kaavan (Ie) mukaisen nitroyhdisteen, jossa R3a on nitroryhmä, reagoida pelkistysaineen kanssa esimerkiksi metallipulverin 30 kanssa. Sopiviin pelkistysmetallipulvereihin kuuluu rauta-, tina- tai sinkkipulverit. Näistä rauta- ja tinapulverit ovat edullisia.

39 101150

Sopivia happoja ovat: mineraalihapot, kuten kloorivetyhappo tai rikkihappo; ja orgaaniset hapot, kuten etikkahappo, trifluorietikkahappo, metaanisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo. Näistä kloorivetyhappo tai etikkhappo on edullinen.

5 Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen käytettyihin reagensseihin ja että kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: vesi; eetterit, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaanit; alkoholit, 10 kuten metanoli tai etanoli; reaktioon käytetty happo, kuten mainittiin edellä; tai jonkin kahden tai useamman näiden liuottimien seos. Näistä pidämme edullisena käyttää veden ja hapon seosta.

Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole 15 kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktion lämpötilassa -10 - 100 °C (edullisemmin 0-50 °C), vaikkakin tämä saattaa vaihdella kaavan (Ie) lähtöaineen laadusta ja käytetystä liuottimesta riippuen. Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio 20 kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa 15 minuuttia - 20 tuntia (edullisemmin 30 minuuttia - 10 tuntia) tavallisesti riittää. Jos tämä reaktio suoritetaan orgaanisessa hapossa ja jonkin niiden happoanhydridien läsnäollessa, jotka mainitaan myöhemmin vaiheen A2(3) reaktion yhteydessä, tämä reaktio antaa amino-asyloidun yhdisteen.

25

Nitroryhmän muuttaminen aminoryhmäksi voidaan myös suorittaa samalla tavalla kuin reaktiokaavion C vaiheessa C2(4), joka kuvataan myöhemmin ja tässä tapauksessa mikä vain ryhmään R1 kuuluva nitroryhmä muutetaan aminoryhmäksi samaan aikaan.

Aminoryhmän alkylointi, aralkylointi tai asylointi voidaan suorittaa antamalla kaavan (Ie) mukaisen aminoyhdisteen, jossa R3 on aminoryhmä, reagoida vastaavan alkyyli- 30 40 101150 halidin, aralkyylihalidin, asyylihalidin tai happoanhydridin kanssa [esimerkiksi: alkyylihalidi, jossa on 1-4 hiiliatomia; alkyylihalidi, jossa on 1-4 hiiliatomia, joka on substituoitu alkoksiryhmällä, jossa on 1-4 hiiliatomia, alkanoyylioksiryhmällä, jossa on 1-6 hiiliatomia tai aryylikarbonyylioksiryhmällä, jossa on 6-10 hiiliatomia 5 aryyliosassa; aralkyylihalidi, jossa on 7-14 hiiliatomia; alkanoyylihalidi, jossa on 2-18 hiiliatomia tai vastaavan hapon seoshappoanhydridi muurahaishapon kanssa; alkenoyylihalidi, jossa on 3-6 hiiliatomia; sykloalkaanikarbonyylihalidi, jossa on 3-7 hiiliatomia sykloalkaaniosassa; aryylikarbonyylihalidi, jossa on 6-10 hiiliatomia aryyliosassa; alkoksikarbonyylihalidi, jossa on 1-4 hiiliatomia alkoksiosassa; alkyyli-10 karbonaattianhydridi, jossa on 1 -4 hiiliatomia alkyyliosassa; aralkyylioksikarbonyyli- halidi, jossa on 7-14 hiiliatomia aralkyyliosassa; ftalidyylihalidi; tai (5-metyyli- tai 5-fenyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyylihalidi, joista kaikista on esimerkkejä edellä vaiheen A2(l) yhteydessä]. Tämä reaktio tapahtuu normaalisti ja edullisesti inertissä liuottimessa ja emäksen läsnäollessa. Jos halutaan valmistaa monoalkyy-15 liaminoyhdiste, jossa on 1-4 hiiliatomia, pidämme edullisena käyttää noin ekvimolaa-ria määrää alkyylihalidia, jossa on 1-4 hiiliatomia kaavan (I) mukaisen yhdisteen suhteen; toisaalta haluttu yhdiste on dialkyyliaminoyhdiste, jossa on 1-4 hiiliatomia jokaisessa alkyy liosassa, on edullista käyttää useampaa kuin 2 moolia alkyylihalidia, jossa on 1-4 hiiliatomia per mooli kaavan (I) mukaista yhdistettä.

20

Reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka käytetään vaiheessa AI ja voidaan suorittaa käyttämällä niitä reaktio-olosuhteita, emästä ja liuotinta, joita on kuvattu edellä sen reaktion yhteydessä.

25 Reaktion tai jonkin edellä kuvatun reaktion mentyä loppuun haluttu yhdiste voidaan saada reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi eräs sopiva talteenotto-menetelmä käsittää: mahdollisen liukenemattoman aineen poissuodattaminen; veden lisääminen suodokseen; haluttaessa tuloksena saadun seoksen neutralisoiminen; sen uuttaminen veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimena, kuten etyyliasetaatil-30 la; sen kuivaaminen; ja liuottimen poistislaaminen. Tarvittaessa näin saatu tuote voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin keinoin, kuten jälleenkiteyttämällä tai 41 101150 erilaisilla kromatografiatekniikoilla, esimerkiksi preparatiivinen ohutkerroskromato-grafia tai kolonnikromatografia, varsinkin kolonnikromatografia.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola voidaan valmistaa tavanomaisin keinoin, kuten 5 hyvin tiedetään alalla. Esimerkiksi kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan käsitellä hapolla, kuten kloorivetyhapolla tai maleiinihapolla inertissä liuottimessa, kuten dietyylieetterissä tai di-isopropyylieetterissä ja erotetut kiteet otetaan talteen suodattamalla.

10 Kaavan (I) mukainen optisesti aktiivinen yhdiste voidaan valmistaa käyttämällä vastaavaa kaavan (II) mukaistea optisesti aktiivista bentsyylihalidia lähtöaineena tai kaavan (I) mukaisen raseemisen yhdisteen optisella erottelulla tavanomaisin keinoin, kuten fraktiokiteytys tai nestekormatografia.

15 Kaavan (IV) mukainen kondensoitu hydropyridyyliyhdiste, jota käytetään yhtenä lähtöaineista, on tunnettu tai voidaan helposti valmistaa millä vain tunnetulla menetelmällä [esimerkiksi M. Podesta et ah, Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. 9 (5), 487-490 (1974); ja japanilainen patenttihakemus Kokai nro Sho 61-246186]. Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, joissa on nitroryhmä ryhmänä R3a, ovat tunnettuja 20 tai voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Iminoryhmä yhdisteessä, joka vastaa kaavan (IV) mukaista yhdistettä, mutta jossa ryhmä R3a on vetyatomi [joka voidaan helposti valmistaa millä vain tunnetulla menetelmällä (esimerkiksi kuten on kuvattu japanilaisessa patenttihakemuksessa 25 Kokai nro Sho 62-103088)] suojataan. Suojaava reaktio voidaan suorittaa samalla tavalla kuin se, joka on kuvattu edellä olevan reaktiokaavion A vaiheessa A2(3). Suojaryhmä voi esimerkiksi olla asyyliryhmä, kuten alkanoyyliryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia, joista on annettu esimerkkejä edellä. Suoajtun yhdisteen annetaan sitten reagoida inertissä liuottimessa (joka voi olla esimerkiksi rasvahappo, kuten etikka-30 happo tai propionihappo tai happoanhydridi, kuten etikkahapon anhydridi tai pro-pionihapon anhydridi tai kahden tai useamman näiden seos) nitrointiaineen kanssa (kuten savuava typpihappo tai vedetön typpihappo) sopivassa lämpötilassa esimerkiksi 42 101150 0-50 °C esimerkiksi 15 minuuttia - 5 tuntia ja lopuksi käsitellään hapolla (kuten vesipitoisella kloorivetyhapolla tai vesipitoisella rikkihapolla) sopivassa lämpötilassa esimerkiksi 20-100 °C 15 minuutin - 5 tunnin ajan suojaryhmän poistamiseksi.

5 Kaavan (III) mukainen yhdiste, joka on joku muu kuin lähtöaine, voidaan valmistaa helposti esimerkiksi menetelmillä, jotka on esitetty seuraavissa reaktiokaavioissa B, C, D ja E.

Reaktiokaavio B: 43 101150 HONH CH2. _ R^OOC^ ™ Ui *“- i o ^ )n (VI) (R‘a)n N. ^CH2.

0 ^τΎ

Vaihe B2 „ V \J Vaihe B3 .

O'® ^yi ,a - N(R>a)„ N /CHjv ..

0 \ ΤΠΊ V \J Vaihe B4 \/° (vm) V V)n

X

t y

Reaktiokaavio C: 44 101150 /CH2\ R5v. CH2>. ..

* I

(X) b (R|b)n ^CH!\

Rja

Vaihe C2 ^ l \ ) Vaihe C3 ^

(XD

0*· )n X

Xiiv ' ^ (mb) \ , (R‘)n

Reaktiokaavio D: 45 101150

O

VVT^' (ΧΠ) N0> <Xm) R=a\

Vaihe D2 f j Vaihe D3 r 0 ^ Vi.

' ^ ™ V)„

Reaktiokaavio E: 46 101150

XH2\ ^ TT

NC

( v ) Vaihe El ^ c (XV) ^V)„ 0 ^ (XVI) V>n H\

Vaihe E2 f C If 0 ^ V)„ 47 101150 Näissä kaavoissa R1, X ja n on määritelty kuten edellä.

Rla on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, halogeeniatomi, haloal-kyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja ainakin yksi halogeeniatomi, hydroksiryhmä, 5 alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, haloalkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja ainakin yksi halogeeniatomi, alkyylitioryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, haloalkyy-litioryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja ainakin yksi halogeeniatomi, aminoryhmä, suojattu alkanoyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia alkanoyyliosassa, suojattu haloal-kanoyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia ja ainakin yksi halogeeniatomi haloalkanoyy-10 liosassa, karbamoyyliryhmä, nitroryhmä, alkaanisulfonyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, haloalkaanisulfonyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja ainakin yksi halogeeniatomi tai sulfamoyyliryhmä. Tämä tarkoittaa sitä, että se tarkoittaa samoja ryhmiä kuin R1, paitsi syano-, karboksi-ja alkoksikarbonyyliryhmää ja alkanoyyli-ryhmät ja haloalkanoyyliryhmät ovat suojattuja.

15

Rlb on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, halogeeniatomi, haloal-kyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja ainakin yksi halogeeniatomi, suojattu hydroksiryhmä, alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, haloalkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja ainakin yksi halogeeniatomi, alkyylitioryhmä, jossa on 1-4 20 hiiliatomia, haloalkyylitioryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja ainakin yksi halogeeni-atomi, suojattu alkanoyyliryhmä, jossa on 1-5 hiiliatomia alkanoyyliosassa, suojattu haloalkanoyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia ja ainakin yksi halogeeniatomi haloalkanoyyliosassa, nitroryhmä, alkaanisulfonyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia tai haloalkaanisulfonyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia ja ainakin yksi halogeeniato-25 mi. Tämä tarkoittaa sitä, että se tarkoittaa samoja ryhmiä kuin R1, paitsi amino-, syano-, karbamoyyli-, sulfamoyyli-ja alkoksikarbonyyliryhmiä ja haloalkanoyyliryhmät ja hydroksiryhmät ovat suojattuja.

Rlc ovat samoja ryhmiä, kuten määriteltiin edellä ryhmän R1 yhteydessä, paitsi että 30 alkanoyyliryhmät, joissa on 1-5 hiiliatomia ja haloalkanoyyliryhmät, joissa on 2-5 hiiliatomia, ovat suojattuja.

48 101150 R2a ovat samoja ryhmiä, kuten määriteltiin edellä ryhmän R2 yhteydessä, paitsi dihydrodioksatsinyyliryhmä.

R4 on alkyyliryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia.

5 R5 on vetyatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1-9 hiiliatomia, substituoitu alkyyliryhmä, jossa on 1-9 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit A, jotka määriteltiin edellä, alkenyyliryh-mä, jossa on 2-5 hiiliatomia, substituoitu alkenyyliryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia ja 10 joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit A, jotka määriteltiin edellä, sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-7 hiiliatomia, substituoitu sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-7 hiiliatomia ja joka on substituoitu ainakin yhdellä substituentilla, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit A, jotka määriteltiin edellä tai substituoitu fenyyliryhmä, jossa on 15 ainakin yksi substituentti, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu substituentit B, jotka määriteltiin edellä ja sillä edellytyksellä että mikä vain hydroksiryhmä substi-tuentissa A on suojattu. Tämä tarkoittaa sitä, että se tarkoittaa mitä vain ryhmää (paitsi dihydrodioksatsinyyliryhmää), joka on määritelty edellä ryhmän R2 yhteydessä, mutta ilman päätekarbonyyliryhmää.

20 R5a tarkoittaa mitä vain ryhmää, jota R5 tarkoittaa paitsi, että substituentin A hydroksiryhmän ei tarvitse olla suojattu.

Alkanoyyliryhmän, jolla on 1-5 hiiliatomia tai haloalkanoyyliryhmän, jolla on 2-5 25 hiiliatomia, suojaryhmää ei erityisemmin rajoiteta ja mitä vain sellaista ryhmää, jota yleensä käytetään aldehydien ja ketonien suojaamiseksi orgaanisen kemian alalla voidaan käyttää. Esimerkkejä ovat asetaali ja ketaali, joka sisältää karbonyyliosuu-den, kuten on esitetty seuraavalla kaavalla: 30 OR6 = c (XVII) OR7 49 101150 f% 7 jossa R ja R' ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin tarkoittaa alkyyliiyhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia (kuten metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli- tai butyyliryhmä) tai R° ja R' muodostavat yhdessä alkyleeniryhmän, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia (kuten etyleeni- tai trimetyleeniryhmä). Edullisena pidämme asetaalia tai ketaalia, 5 jossa R6 ja R7 kukin tarkoittaa metyyli- tai etyyliryhmää tai R6 ja R7 muodostavat yhdessä etyleeni- tai trimetyleeniryhmän.

Hydroksia suojaavien ryhmien laatu, joita voidaa käyttää tässä reaktiossa, ei ole kriittinen ja mitä vain hydroksia suojaavaa ryhmää, joka on sinänsä tunnettu tämän 10 tyyppisiin reaktioihin, voidaan yhtä hyvin käyttää tässä. Esimerkkejä sellaisista ryhmistä ovat tyhmät, jotka on johdettu syklisistä eettereistä, kuten tetrahydropy-ranyyli- tai tetrahydroftiranyyliryhmä.

Reaktiokaaviossa B kaavan (ma) mukainen yhdiste valmistetaan; tämä on kaavan 15 (III) mukainen yhdiste, jossa R2 on dihydrodioksatsinyyliryhmä.

Tämän reaktiokaavion vaiheessa B1 valmistetaan kaavan (VI) mukainen yhdiste antamalla kaavan (V) mukaisen yhdisteen reagoida hydroksyyliamiinin kanssa tai hydroksyyliamiinin mineraalihapposuolan kanssa (kuten vetykloridin tai sulfaatin) 20 inertissä liuottimessa (esimerkiksi alkoholi, kuten metanoli tai etanoli) ja emäksen läsnäollessa (esimerkiksi alkalimetallialkoksidi, kuten natriummetoksi, natriumetoksi-di tai kalium-t-butoksidi) sopivassa lämpötilassa edullisesti 0-150 °C (edullisemmin noin huoneen lämpötila - 100 °C) sopivan ajan, edulliseti 1-24 tuntia (edullisemmin 2-15 tuntia).

25 Tämän reaktiokaavion vaiheessa B2 valmistetaan kaavan (VII) mukainen yhdiste antamalla kaavan (VI) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (XVIII) mukaisen yhdisteen kanssa: 30 Xa CH2CH2 Xb (XVIII) 50 101150 jossa Xa ja Xb ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin tarkoittaa halogeeniatomia. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erikoisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee 5 liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: vesi ja alkoholit, kuten metanoli tai etanoli. Reaktio suoritetaan myös edullisesti emäksen läsnäollessa, jonka laatu myöskään ei ole kriittinen esillä olevalle keksinnölle. Esimerkkejä sellaisista emäksistä ovat: alkalimetallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kaliukarbonaatti; ja alkalimetallihydroksidit, kuten natriumhy-10 droksidi tai kaliumhydroksidi. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-200 °C (edullisemmin huoneen lämpötila - 150 °C). Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä 15 edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-24 tuntia (edullisemmin 2-15 tuntia) tavallisesti riittää.

Tämän reaktiokaavion vaihe B3 on valinnainen kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen saamiseksi ja siihen voi sisältyä yksi tai useampi seuraavista reaktioista: 20 (1) Ryhmässä Rla olevan alkanoyyli- tai haloalkanoyylisuojaryhmän poisto; (2) Ryhmässä Rla olevan halogeeniatomin muuttaminen syanoryhmäksi; 25 (3) Ryhmässä Rla olevan halogeeniatomin muuttaminen karboksiryhmäksi, jonka jälkeen haluttaessa muutetaan karboksiryhmä alkoksikarbonyyliryhmäksi, jossa on 1-4 hiiliatomia alkoksiosuudessa.

Tämän reaktiokaavion vaiheessa B3(l) alkanoyyli- tai haloalkanoyylisuojaryhmän 30 poistaminen voidaan suorittaa tavanomaisin keinoin, joita tavallisesti käytetään orgaanisen kemian alalla. Esimerkiksi, jos suojaryhmä on asetaali tai ketaali kaavan (VII) mukaisen vastaavan yhdisteen annetaan reagoida hapon kanssa (joka esimerkik- 51 101150 si on mineraalihappo, kuten kloorivetyhappo, rikkihappo tai typpihappo; tai orgaaninen happo, kuten etikkahappo, trifluorietikkahappo, metaanisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo). Reaktio voi normaalisti ja edullisesti tapahtua liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä 5 että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen käytettyihin reagens-seihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: vesi ja alkoholit, kuten metanoli tai etanoli. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-100 °C 10 (edullisemmin lämpötilassa noin huoneen lämpötila - 50 °C). Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 10 minuuttia -5 tuntia (edullisemmin 30 minuuttia - 2 tuntia) tavallisesti riittää.

15

Halogeeniatomin muuttaminen syanoryhmäksi tämän reaktiokaavion vaiheessa B3(2) suoritetaan edullisesti antamalla vastaavan kaavan (VII) mukaisen yhdisteen reagoida metallisyanidin kanssa, kuten natriumsyanidin, kaliumsyanidin tai kuparisyanidin. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn 20 liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen käytettyihin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: amidit, kuten dimetyyliformamidi tai dimetyyliasetamidi; ja eetterit, kuten dietyylieetteri tai tetrahydrofuraani. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella 25 ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-200 °C (edullisemmin lämpötilassa noin huoneen lämpötila - 150 °C). Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä 30 kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-24 tuntia (edullisemmin 2-15 tuntia) tavalliseti riittää.

52 101150

Halogeeniatomin muuttaminen karboksiryhmäksi tämän reaktiokaavion vaiheessa B3(3) suoritetaan edullisesti antamalla vastaavan kaavan (VII) mukaisen yhdisteen reagoida magnesiumin kanssa. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyk-5 sellä että sillä ei ole mitään haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen käytettyihin reagensseihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat: eetterit, kuten dietyylieetteri tai tetrahydrofu-raani.. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 10 0-150 °C (edullisemmin lämpötilassa noin huoneen lämpötila - 100 °C). Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 24 tuntia (edullisemmin 1-10 tuntia) tavalliseti riittää. Tuloksena saadun 15 Grignard -reagenssin annetaan sitten reagoida hiilidioksidikaasun kanssa lämpötilassa esimerkiksi 0-150 °C (edullisemmin lämpötilassa noin huoneen lämpötila - 100 °C) sopivan ajan, esimerkiksi 30 minuuttia - 24 tuntia (edullisemmin 1-10 tuntia).

Tuloksena saadun karboksiryhmän muuttaminen alkoksikarbonyyliryhmäksi, jossa on 20 1-4 hiiliatomia, voidaan haluttaessa suorittaa antamalla vastaavan karboksyylihapon reagoida alkoholin kanssa, jossa on 1-4 hiiliatomia, kuten metanolin, etanolin, propanolin, isopropanolin tai butanolin kanssa, hapon läsnäollessa (joka esimerkiksi on mineraalihappo, kuten kloorivety happo, rikkihappo tai typpihappo; tai orgaaninen happo, kuten etikkahappo, trifluorietikkhappo, metaanisulfonihappo tai p-tolueenisul-25 fonihappo). Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktion lämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-100 °C (edullisemmin lämpötilassa noin huoneen lämpötila - 50 °C). Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä 30 edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 5 tuntia (edullisesti 1-2 tuntia) tavallisesti riittää. Mieluummin 53 101150 kuin käyttämällä lisäliuotinta reaktio tavallisesti suoritetaan käyttämällä alkoholin suurta ylimäärää liuottimena, jossa on 1-4 hiiliatomia, joka on yksi reagensseista.

Kaavan (Ula) mukainen yhdiste valmistetaan vaiheessa B4 antamalla kaavan (VIII) 5 mukaisen yhdisteen reagoida haloimidin kanssa, kuten N-kloorisukkimidi, N-bromisukkimidi tai N-jodisukkimidi radikaali-initaattorin läsnäollessa, kuten bentso-yyliperoksidin tai antamalla mainitun kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen reagoida halogeenin kanssa, kuten kloorin, bromin tai jodin inertissä liuottimessa, joka esimerkiksi on halogenisoitu hiilivety, edullisesti halogenisoitu alifaattinen hiilivety, 10 kuten metyleenikloridi, kloroformi tai hiilitetrakloridi). Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-100 °C (edullisemmin noin huoneen lämpötila - 50 °C). Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja 15 käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 20 tuntia (edullisemmin 1-15 tuntia) tavallisesti riittää.

Reaktiokaaviossa C valmistetaan kaavan (Illb) mukainen yhdiste. Tämä on kaavan 20 (III) mukainen yhdiste, jossa ryhmän R2 korvaa R2a, joka on jokin niistä ryhmistä, joka on määritelty edellä ryhmän R2 yhteydessä, paitsi dihydroksioksatsinyyliryhmä.

Tämän reaktiokaavion vaiheessa Cl kaavan (X) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (IX) mukaisen yhdisteen reagoida magnesiumin kanssa inertissä 25 liuottimessa (joka esimerkiksi on eetteri, kuten dietyylieetteri tai tetrahydrofuraani), jolloin saadaan Grignard -reagenssi. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-150 °C (edullisemmin noin huoneen lämpötila - 150 °C). Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen 30 monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisisssa olosuhteissa, 30 minuuttia - 24 tuntia (edullisemmin 1-10 tuntia) 54 101150 tavallisesti riittää. Tuloksena saadun Grignard -reagenssin annetaan sitten reagoida kavan (XIX), (XX) tai (XXI) mukaisen yhdisteen kanssa: R5b-CN (XIX) 5 R5c-COX (XX) tai R5-C0-0-C0-R5c (XXI) jossa R5 ja X on määritelty kuten edellä; R5b on jokin niistä ryhmistä, joka on määritelty ryhmän R5 yhteydessä, paitsi ryhmä, jossa on syanosubstituentti; ja R5c 10 on jokin niistä ryhmistä, joka on määritelty ryhmän R5 yhteydessä, paitsi vetyatomi. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-150 °C (edullisemmin lämpötilassa noin huoneen lämpötila - 100 °C). Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomatta-15 koon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksel lä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 24 tuntia (edullisemmin 1-10 tuntia) tavallisesti riittää.

Reaktiokaavion C vaihe C2 käsittää yhden tai useamman seuraavista valinnaisista 20 reaktioista: (1) Ryhmässä Rlb olevan alkanoyyli- tai haloalkanoyylia suojaavan ryhmän poistaminen; 25 (2) Ryhmissä Rlb, R5 jne olevan hydroksia suojaavan ryhmän poisto; (3) Ryhmässä Rlb olevan halogeeniatomin muuttaminen syanoryhmäksi, ja sitten valinnaisesti karbamoyyliryhmäksi ja sitten valinnaisesti karboksi- ja lopuksi valinnaisesti alkoksikarbonyyliryhmäksi, jossa on 1-4 hiiliatomia alkoksiosuu- 30 dessa; (4) Ryhmässä Rlb olevan nitroryhmän muuttaminen aminoryhmäksi; 55 101150 (5) Ryhmässä Rlb olevan alkyylitioryhmän muuttaminen sulfamoyyliiyhmäksi.

Vaiheessa C2(l) olevan alkanoyyli- tai haloalkanoyylia suojaavan ryhmän poistaminen ja vaiheessa C2(2) olevan hydroksia suojaavan syklisen eetteriryhmän poistami-5 nen voidaan suorittaa samalla tavalla kuin reaktiokaavion B vaiheessa B3(l), joka on kuvattu edellä.

Vaiheessa C2(3) olevan halogeeniatomin muuttaminen syanoryhmäksi voidaan suorittaa samalla tavalla kuin reaktiokaavion B vaiheessa B3(2), joka kuvattiin edellä.

10 Tässä reaktiossa on edullista, että ei käytetä lähtöaineena kaavan (X) mukaista yhdistettä, joka sisältää halogeeniatomin R5 -substituentissa. Jos käytetään yhdistettä, joka sisältää halogeeniatomin substituentissa R5, tämän halogeeniatomin muuttuminen syanoryhmäksi on myös mahdollista.

15 Syanoryhmän peräkkäinen muuttaminen karbamoyyliksi ja karboksiryhmäksi voidaan suorittaa antamalla vastaavan kaavan (X) mukaisen yhdisteen reagoida vesipitoisen mineraalihapon kanssa (kuten vesipitoinen rikkihappo, vesipitoinen kloorivetyhappo tai vesipitoinen typpihappo). Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana 20 suorittaa reaktio lämpötilassa 0-200 °C (edullisemmin lämpötilassa noin huoneen lämpötila - 100 °C). Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-24 tuntia (edullisemmin 2-15 tuntia) tavallisesti riittää.

25 Tässä reaktiossa on mahdollista valita halutaanko karbamoyyli- tai karboksiyhdiste säätämällä hapon konsentraatiota. Esimerkiksi karbaomyyliyhdiste saadaan reaktiolla noin 90 % :ssa rikkihapossa ja sitten se voidaan muuttaa karboksiyhdisteeksi reaktiolla noin 60 %:ssa rikkihapossa.

30 Karboksiryhmän muuttaminen alkoksikarbonyyliryhmäksi, jossa on 1-4 hiiliatomia alkoksiosuudessa, voidaan suorittaa samalla tavalla kuin reaktiokaavion B vaiheessa B3(3), kuten edellä on kuvattu.

56 101150

Nitroryhmän muuttaminen aminoryhmäksi vaiheessa C2(4) voidaan suorittaa antamalla vastaavan kaavan (X) mukaisen yhdisteen reagoida vetykaasun kanssa (edullisesti paineessa 1-5 atmosfääriä) inertissä liuottimessa (joka esimerkiksi on alkoholi, kuten metanoli tai etanoli) ja pelkistyskatalysaattorin läsnäollessa (joka 5 esimerkiksi on Raney -nikkeli, palldium hiilellä tai platinaoksidi). Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa 0-150 °C (edullisesti huoneen lämpötila - 100 °C). Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja 10 reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 24 tuntia (edullisemmin 1-10 tuntia) tavallisesti riittää.

Alkyylitioryhmän muuttaminen sulfamoyyliryhmäksi vaiheessa C2(5) voidaan 15 suorittaa antamalla vastaavan kaavan (X) mukaisen yhdisteen reagoida halogenisointi-aineen kanssa (kuten kloorin tai bromin) inertissä liuottimessa (esimerkiksi vesi, orgaaninen happo, kuten etikkahappo tai propionihappo tai minkä tahansa kahden tai useamman näiden seos) sulfonyylihalidin saamiseksi. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. 20 Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -10 -100 °C (edullisemmin -5 - 50 °C). Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 24 tuntia (edullisemmin 1-10 tuntia) tavalli-25 sesti riittää. Tuloksena saadun sulfonyylihalidin annetaan sitten reagoida ammoniakin kanssa inertissä liuottimessa (esimerkiksi vesi tai alkoholi, kuten metanoli tai etanoli) esimerkiksi lämpötilassa 0-100 °C (edullisemmin huoneen lämpötila - 50 °C) sopivan ajan, esimerkiksi 30 minuuttia - 24 tuntia (edullisemmin 1-10 tuntia).

30 Reaktiokaavion C vaiheessa C3 kaavan (Illb) mukainen yhdiste valmistetaan kaavan (XI) mukaisen yhdisteen halogenisoinnilla, joka on valmistettu vaiheessa C2. Tämä 57 101150 reaktio on olennaisesti sama kuin se, joka kuvattiin reaktiokaavion B vaiheessa B4 ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.

Reaktiokaavio D tarjoaa vaihtoehtoisen reitin kaavan (XI) mukaisen yhdisteen 5 valmistamiseksi, joka on myös valmistettu reaktiokaavion C vaiheessa C2.

Reaktiokaavion D vaiheessa Dl kaavan (XIII) mukainen yhdiste valmistetaan antamalla kaavan (XII) mukaisen yhdisteen reagoida kaavan (XXII) mukaisen yhdisteen kanssa: 10 02N-CH2R5a (XXII) jossa R5a on määritelty kuten edellä. Reaktio suoritetaan normaalisti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytetyn liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä 15 edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai käytettyihin reagens-seihin ja että se kykenee liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat orgaaniset hapot, kuten etikkahappo tai propionihappo. Reaktio suoritetaan myös normaalisti ja edullisesti emäksen läsnäollessa, joka esimerkiksi on orgaanisen hapon ammoniumsuola, kuten ammoniumasetaatti, 20 ammoniumpropionaatti tai ammoniumbentsoaatti. Reaktio voi tapahtua laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa noin huoneen lämpötila -200 °C (edullisemmin 50-150 °C). Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja 25 reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-24 tuntia (edullisemmin 2-15 * tuntia) tavallisesti riittää.

Reaktiokaavion D vaiheessa D2 kaavan (XIV) mukainen yhdiste valmistetaan 30 antamalla kaavan (XIII) mukaisen yhdisteen reagoida pelkistysaineen kanssa (kuten sinkin tai raudan) inertissä liuottimessa (joka esimerkiksi on orgaaninen happo, kuten etikkahappo tai propionihappo) ja veden läsnäollessa. Reaktio voi tapahtua laajalla 58 101150 lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen keksinnölle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktion lämpötilassa noin huoneen lämpötila -250 °C (edullisemmin 50-150 °C). Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja 5 reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 30 minuuttia - 24 tuntia (edullisemmin 1-10 tuntia) tavallisesti riittää.

Tämä reaktiokaavion vaihe D3 on valinnainen ja käsittää ryhmässä Rlc olevan 10 alkanoyyli- tai haloalkanoyyliä suoj aavan ryhmän poistamisen. Poistoreaktio on olennaisesti sama reaktio kuin se, joka kuvattiin reaktiokaavion B vaiheessa B3 ja voidaan suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.

Reaktiokaavio E tarjoaa vaihtoehtoisen reitin kaavan (XI) mukaisen yhdisteen 15 valmistamiseksi, joka myös valmistetaan reaktiokaavion C vaiheessa C2, kun R2a kaavan (XI) mukaisessa yhdisteessä on formyyliryhmä, joka on kaavan (Xla) mukainen yhdiste.

Reaktiokaavion E vaiheessa El kaavan (XVI) mukainen yhdiste valmistetaan 20 antamalla kaavan (XV) mukaisen yhdisteen reagoida pelkistysaineen kanssa [esimerkiksi alumiinihydridi, kuten litium-tri(t-butoksi)alumiinihydridi tai litiumalumiinihyd-ridi]. Reaktio suoritetaan normaalisesti ja edullisesti liuottimen läsnäollessa. Käytettävän liuottimen laatua ei erityisemmin rajoiteta, sillä edellytyksellä että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon tai siihen sisältyviin reagensseihin ja että se kykenee 25 liuottamaan reagenssit ainakin jossain määrin. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat eetterit, kuten dietyylieetteri tai tetrahydrofuraani. Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja täsmällinen reaktiolämpötila ei ole kriittinen reaktiolle. Yleensä pidämme sopivana suorittaa reaktio lämpötilassa -30 - 50 °C (edullisemmin 0 °C -huoneen lämpötila). Reaktioon vaadittu aika voi myös vaihdella laajasti riippuen 30 monista tekijöistä, joista huomattakoon reaktion lämpötila ja reagenssien ja käytetyn liuottimen laatu. Sillä edellytyksellä että reaktio kuitenkin suoritetaan edellä kuvatuissa edullisissa olosuhteissa, 1-24 tuntia (edullisemmin 2-15 tuntia) tavallisesti riittää.

59 101150

Reaktiokaavion E vaihe E2 on valinnainen ja käsittää yhden tai useamman seuraa-vista reaktioista: (1) Ryhmässä Rla olevan alkanoyyli- tai haloalkanoyylia suojaavan ryhmän 5 poistaminen; (2) Ryhmässä Rla olevan halogeeniatomin muuttaminen syanoryhmäksi, joka sitten voidaan haluttaessa muuttaa karboksiryhmäksi, joka lopulta voidaan haluttaessa muuttaa alkoksikarbonyyliryhmäksi.

10 Nämä reaktiot ovat olennaisesti samat kuin ne, jotka on kuvattu edellä reaktiokaavion C vaiheessa C2 ja voidaa suorittaa käyttämällä samoja reagensseja ja reaktio-olosuhteita.

15 Kun jokin näistä reaktioista on mennyt loppuun, haluttu yhdiste voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi liukenematon aine, jos sellaista on, suodatetaan pois ja jos reaktioliuos on hapan tai alkaalinen, liuos neutralisoidaan. Haluttu tuote voidaan sitten ottaa talteen tislaamalla liuotin pois tai lisäämällä vettä, uuttamalla tuloksena saatu seos veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimella, 20 kuten etyyliasetaatilla, kuivaamalla uute ja sitten tislaamalla liuotin pois. Haluttaessa siten saatu tuote voidaan vielä puhdistaa tavanomaisin keinoin, kuten jälleenkiteyttä-mällä tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, esimerkiksi ohutkerroskromatografialla tai kolonnikromatografialla, joista huomattakoon kolonnikromatografia.

25 Vaihtoehtoisesti kun haluttu yhdiste on karboksyylihapon johdannainen, se voidaan ottaa talteen reaktioväliaineesta seuraavalla menetelmällä: tehdään reaktioliuos alkaaliseksi; uutetaan tuloksena saatu seos veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuoksella, kuten etyyliasetaatilla; neutralisoidaan vesikerros; uutetaan haluttu yhdiste veteen sekoittumattomalla orgaanisella liuottimella, kuten etyyliasetaatilla; kuivataan 30 uute; ja sitten tislataan liuotin pois.

60 101150

Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka on valmistettu, kuten edellä on kuvattu, voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi ja/tai komplekseiksi metalli-ionien kanssa alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä.

5 BIOLOGINEN VAIKUTUS

Esillä olevan keksinnön mukaisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden tauto-meereillä, suoloilla ja komplekseilla on erinomainen inhiboiva vaikutus verihiutale-kasautumista vastaan ja ovat siksi hyvin käyttökelpoisia verisuonitukosten ja tulp-10 paumien hoitoon ja ennaltaehkäisyyn. Nämä vaikutukset esitetään seuraavilla testiesimerkeillä, joissa käytetään tekniikoita, jotka ovat hyvin tunnettuja alalla mallin saamiseksi sellaisten vaikutusten tutkimiseksi ihmisissä ja muissa nisäkkäissä.

Testiesimerkki 1 15

Verenvuotoajan pidentäminen hiirillä ICR -kannan uroshiiriä (saatu yhtiöltä Japan Charles River Inc.) jaettiin 10 hiiren ryhmiin testiä varten. Testattavan lääkkeen näyte suspensoitiin arabikumin 5 %:een 20 p/t vesiliuokseen, ja hiirille annosteltiin suun kautta 3 mg/kg annos kolmena peräkkäisenä päivänä, nimittäin 48 tuntia, 24 tuntia ja 4 tuntia ennen verenvuototestiä. Testiä varten jokainen hiiri kiinnitettiin käyttämällä tavanomaista laitetta ja häntää leikattiin 5 mm päästä. Viimeiset 2 cm hännästä upotettiin fysiologiseen suolaliuokseen, jota pidettiin lämpötilassa 37 °C. Ajankohtana, jona verenvuoto havaittiin 25 lakkaavan 15 peräkkäisen sekunnin ajan, pidettiin ajankohtana, jona verenvuoto loppui ja aika, joka kului hännän leikkaamisesta ajankohtaan, jona verenvuoto ' loppui, merkittiin verenvuotoajaksi. Verenvuotoaikaa havaittiin enintään 5 minuuttia ja vaikka verenvuoto jatkui kauemmin kuin 5 minuuttia verenvuotoaika ilmoitettiin 5 minuutiksi (300 sekuntia). Tulokset on esitetty taulukossa 2. Testi suoritettiin 30 käyttämällä useita esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä, kuten myös kahta tekniikan tason yhdistettä.

61 101150

Jokainen esillä olevan keksinnön yhdiste tunnistetaan taulukossa numerolla, joka sille on annettu edellisessä taulukossa 1 ja esimerkkinumerolla, joka kuvaa sen valmistuksen. Tekniikan tason yhdisteet tunnistetaan seuraaviksi: 5 Yhdiste A: 5-(2-klooribentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]-pyridiini;

YhdisteB:5-(2-kloori-a-metoksikarbonyylibentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]- pyridiini.

10 Testiesimerkki 2

Verihiutalekasautuman inhibointi SD -kannan naarasrottia (saatu yhtiöltä Japan Charles River Inc.) jaettiin neljän rotan 15 ryhmiin testiä varten. Testattavan lääkkeen näyte suspensoitiin arabikumin 5 %:seen p/t vesiliuokseen ja annosteltiin suun kautta rotille neljä tuntia ennen testiä. Vertailuna annosteltiin arabikumin 5 %:sta p/t vesiliuosta rottien vertailuryhmälle ilman testilääkettä. Verihiutaleen kasauma testattiin menetelmän mukaan, jonka on ilmoittanut P. Lumley ja P.P.A. Humphrey [J. Pharmacol. Methods 6, 153-166 (1981)] 20 hieman muutettuna. Nukutetun rotan vatsa-aortasta otettiin 5,4 ml:n verinäyte 0,6 ml:aan 3,8 % (p/t) natriumsitraattiliuosta, joka toimi antikoagulanttina. Tuloksena saadut sitraattia sisältävät verinäytteet kaadettiin kyvettehin, 1,2 ml jokaiseen kyvettiin ja sekoitettiin (1000 rpm) lämpötilassa 37 °C. Kahden minuutin alkulämmi-tyksen jälkeen otettiin 0,3 ml verinäytettä jokaisesta ky vetistä ja verihiutaleiden 25 lukumäärä mitattiin automaatisen verisolulaskijan avulla (E-4000, Sysmex); tätä pidettiin verihiutaleen määränä ennen lisäystä.

0,9 ml verinäytettä kyvetissä sekoitettiin sitten 0,1 ml:aan 0,05 M adenosiinidifos-faattia (ADP) -liuosta tai 0,1 ml:aan kollageenisuspensiota (0,06 mg/ml), verihiuta-30 leaggregoinnin indusoimiseksi. Kaksi minuuttia ADP:n lisäyksen jälkeen tai 4 minuuttia kollageenilisäyksen jälkeen 0,3 ml verinäytettä otettiin ja verihiutaleluku 62 101150 mitattiin; tätä pidettiin verihiutaleiden lukuna lisäyksen jälkeen. Verihiutaleiden kasaumanopeus laskettiin seuraavasta yhtälöstä.

100 X (verihiutaleiden luku ennen lisäystä - verihiutaleiden luku lisäyksen jäl-5 keen)/verihiutaleiden luku ennen lisäystä

Inhiboiva vaikutus laskettiin prosentuaalisen inhibointina käsitellyistä ryhmistä verrattuna vertailuryhmiin. Tulokset on esitetty taulukossa 2.

10 Vertailuna on esitetty myös tulokset tunnetun tekniikan mukaisella yhdisteellä E**.

Taulukko 2

Esim. Yhd. Testiesim. 1 Testiesim. 2 15 nro nro Verenvuotoaika % inhibointi (tuntia), 3 mg/kg 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 5 60 2,20 - 74,2 100 6 19 2,13 - 29,3 97,8 20 12 59 >2,75 57,1 98,1 20 235 >2,75 98,8 22 233 2,30 - - 98,9 23 190 >2,75 100 25 194 >2,75 100 25 26 196 >2,75 97,6

Yhdiste A 1,00 - - 3,7*

Yhdiste B 1,80 - 25,7 98,8

Yhdiste E** 3,8 97,9 30 _ * annoksella 30 mg/kg.

Uf 4» ) Yhdiste E (yhdiste US-patentin nro 4,740,510 esimerkissä 4); (RS)-5-(2-kloori-a-metoksikarbonyylibentsyyli)-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pyridiini 63 101150

Terapeuttiseen tai ennaltaehkäisevään käyttöön esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan annostella sellaisenaan tai sekoitettuna yhteen tai useampaan tavanomaiseen kantajaan, laimentuneen tai lisäaineeseen. Annostelu voi olla mikä tahansa sopiva reitti esimerkiksi suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti 5 ja formulointi valitaan ottamalla huomioon annostelun tarkoitettu reitti. Yhdisteitä voi esimerkiksi annostella pulvereiden, rakeiden, tablettien, kapseleiden ja ruiskujen muodossa. Annos saattaa vaihdella sairauden vakavuuden ja laadun mukaan, kuten myös potilaan oireiden, iän ja ruumiinpainon ja annostelureitin mukaan; suun kautta tapahtuvan annostelun tapauksessa ehdotetaan kuitenkin normaalisti 1-1000 mg:n 10 annosta, edullisemmin 10-500 mg:n annosta, jos annostellaan suun kautta tai 0,5-500 mg:n annosta, edullisemmin 5-250 mg, jos annostellaan suonen sisäisesti. Yhdiste voidaan annostella yhtenä ainoana tai jaettuina annoksina esim. 1-3 kertaa päivässä oireista riippuen.

15 Esillä olevan keksinnön yhdisteiden valmistusta kuvataan vielä seuraavien ei-rajoitta-vien esimerkkien avulla, kun taas useiden näissä esimerkeissä käytettyjen lähtöaineiden valmistus kuvataan sen jälkeisissä valmistusesimerkeissä.

ESIMERKKI 1 20 5-(2-Kloori-a-trifluoriasetyylibentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini (Yhdiste nro 113) 10 ml metyleenikloridia lisättiin 0,39 g:aan (2,6 mmoolia) 4,5,6,7-tetrahydro-25 tieno[3,2-c]pyridiinihydrokloridia ja 0,28 g:aan (2,6 mmoolia) natriumkarbonaattia ja sitten liuos, joka sisälsi 0,67 g (2,2 mmoolia) 2-kloori-a-trifluoriasetyylibent-syylibromidia 10 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin hitaasti tuloksena saatuun seokseen samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa. Sitten sekoitusta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme tuntia. Tämän jälkeen 200 ml etyyliasetaattia lisättiin 30 reaktioseokseen ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saadulle jäännökselle tehtiin silikageeli- 101160 64 kolonnikromatografia käyttämällä tolueenin ja etyyliasetaatin tilavuusseosta 100:4 eluenttina, jolloin saatiin 0,31 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.

Infrapuna-absorptiospektri (ohut kalvo) umax cm'1: 5 1685, 1705.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 2,90-3,04 (2H, multipletti); 3,90 (1H, tripletti, J = 6,0 Hz); 10 4,01 (1H,. tripletti, J = 6,0 Hz); 5,51 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 5,58 (1H, dubletti, J = 7,3 Hz); 6,82 (1H, dubletti, J = 5,4 Hz); 7,19 (2H, dubletti, J = 5,4 Hz); 15 7,36-7,58 (4H, multipletti).

Massaspektri (CI, m/z): 360 M+ + l).

Tässä ja myöhemmin "CI" massaspektrissä tarkoittaa "kemiallinen ionisaatio".

20 ESIMERKKI 2 5-[2-Kloori-a-(5,6-dihydro-l,4,2-dioksatsin-3-yyli)bentsyyli]-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridiini ja sen hydrokloridi (yhdiste nro 3) 25 2(a) Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 1 paitsi, että käytettiin 2-kloori-a-(5,6-dihydro-l ,4,2-dioksatsin-3-yyli)bentsyylibromidin ekvivalenttia määrää (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 18) 2-kloori-a-trifluoriasetyylibentsyylibromidin sijasta, otsikkoyhdiste saatiin värittömänä öljynä 77 30 %:n saantina.

65 101150

Ydinmagneettinen resonansispektri (CDC£3) δ ppm: 2,77-2,94 (4H, multipletti); 3,63 (1H, dubletti, J = 14,4 Hz); 3,79 (1H, dubletti, J = 14,4 Hz); 5 3,96-4,02 (1H, multipletti); 4,08-4,14 (1H, multipletti); 4,27-4,32 (1H, multipletti); 4,36-4,42 (1H, multipletti); 4,75 (1H, singletti); 10 6,70 (1H, dubletti, J = 5,4 Hz); 7,07 (1H, dubletti, J = 5,4 Hz); 7,20-7,90 (4H, multipletti).

Massaspektri (CI, m/z): 349 (M+ + l).

15 2(b) 2,7 g otsikkoyhdistettä, joka on saatu, kuten on kuvattu edellä olevassa vaiheessa (a), liuotettiin 100 ml:aan dietyylieetteriä ja kloorivetykaasua puhallettiin tuloksena saatuun liuokseen huoneen lämpötilassa. Kiteet, jotka saostuivat, kerättiin, jolloin saatiin 2,3 g otsikkoyhdisteen hydrokloridia värittömänä pulverina, jonka 20 sulamispiste oli 104-107 °C.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavasta C17H17CIN202S.HC1.3/2H20: C, 49,52 %; H, 5,13 %; N, 6,80 %.

25 Löydetty: C, 49,81 %; H, 4,73 %; N, 6,56 %.

1011b0 66 ESIMERKKI 3 5-[2-Fluori-a-(5,6-dihydro-l,4,2-dioksatsin-3-yyli)bentsyyli]-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridiini ja sen hydrokloridi (yhdiste nro 2) 5 3(a) Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 1 paitsi, että 2-fluori-a!-(5,6-dihydro-l ,4,2-dioksatsin-3-yyli)bentsyylibromidin (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 19) ekvivalenttia määrää käytettiin 2-kloori-a-trifluoriasetyylibentsyylibromidin sijasta, jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittömänä 10 öljynä 50 %:n saannilla.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3) δ ppm: 2,73-2,98 (4H, multipletti); 3,63 (1H, dubletti, J = 13,8 Hz); 15 3,79 (1H, dubletti, J = 13,8 Hz); 3,95-4,18 (2H, multipletti); 4,23-4,45 (2H, multipletti); 4,61 (1H, singletti); 6,70 (1H, dubletti, J = 5,4 Hz); 20 7,09 (1H, dubletti, J = 5,4 Hz); 7,20-7,80 (4H, multipletti).

Massaspektri (CI, m/z): 333 (M+ + 1).

25 3(b) Esimerkissä 2(b) kuvattu menetelmä toistettiin käyttämällä edellä kuvatussa vaiheessa (a) valmistettua yhdistettä, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen hydrokloridi värittömänä pulverina, jonka sulamispiste oli 108-112 °C 81 %:n saannilla.

Alkuaineanalyysi: 30 Laskettu kaavalle C17H17FN2O2S.HCl.H2O: C, 52,78 %; H, 5,21 %; N, 7,24 %.

Löydetty: C, 53,19 %; H, 4,99 %; N, 7,16 %.

ESIMERKKI 4 101150 67 5-[2,6-Difluori-a-(5,6-dihydro-l,4,2-dioksatsin-3-yyli)bentsyyli]-4,5,6,7-tetrahyd-rotieno[3,2-c]pyridiinl (Yhdiste nro 7) 5

Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 1, paitsi että 2,6-difluori-a-(5,6-dihydro-1,4,2-dioksatsin-3-yyli)bentsyylibromidin (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 20) ekvivalenttia määrää käytettiin 2-kloori-a-trifluoriasetyylibentsyylibromidin sijasta, saatiin otsikkoyhdiste värittömänä pulveri-10 na, jonka sulamispiste oli 151-153 °C, 8 %:n saannilla.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3) δ ppm: 2,81-2,93 (4H, multipletti); 3,62 (1H, dubletti, J = 14,0 Hz); 15 3,79 (1H, dubletti, J = 14,0 Hz); 4,00-4,10 (2H, multipletti); 4,26-4,36 (2H, multipletti); 4,59 (1H, singletti); 6,70 (1H, dubletti, J = 5,4 Hz); 20 7,08 (1H, dubletti, J = 5,4 Hz); 7,20-7,80 (4H, multipletti).

«

Massaspektri (CI, m/z): 351 (M+ + l).

25 Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavalle C17H15F2N2°2S: C, 58,28 %; H, 4,60 %; N, 8,00 %.

Löydetty: C, 58,22 %; H, 4,61 %; N, 7,79 %.

30 ESIMERKKI 5 101150 68 5-(2-Kloori-a-syklopropyylikarbonyy libentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2- c]pyridiini ja sen sulfaatti (Yhdiste nro 60) 5 5(a) Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 1, paitsi että 2-kloori-a-syklopropyylikarbonyylibentsyylibromidin ekvivalenttia määrää käytettiin 2-kloori-a-trifluoriasetyylibentsyylibromidin sijasta, saatiin otsikkoyhdiste keltaisena öljynä 66 %:n saannilla.

10

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf 3) δ ppm: 0,78-0,90 (2H, multipletti); 0,96-1,06 (2H, multipletti); 2,15-2,29 (1H, multipletti); 15 2,83-2,94 (4H, multipletti); 3,56 (1H, dubletti, J = 4,3 Hz); 3,72 (1H, dubletti, J = 4,3 Hz); 5,06 (1H, singletti); 6,68 (1H, dubletti, J = 4,9 Hz); 20 7,06 (1H, dubletti, J = 4,9 Hz); 7,10-7,70 (4H, multipletti).

Massaspektri (CI, m/z): 332 (M+ + l), 262.

25 5(b) Samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 2(b) toistettiin käyttämällä edellä vaiheessa (a) kuvattua otsikkoyhdistettä, paitsi että väkevä rikkihappo lisättiin sen sijaan, että puhallettiin kloorivetykaasua seoksen läpi, jolloin saatiin otsikkoyh-disteen sulfaattia valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 184-186 °C, 70 %:n saannilla.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavalle C18H18C1N0S.H2S04: 30 69 101150 C, 50,28 %; H, 4,69 %; N, 3,26 %.

Löydetty: C, 50,43 %; H, 4,53 %; N, 2,87 %.

ESIMERKKI 6 5 5-(2-Fluori-Q!-propionyylibentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiinijasen maleaatti (Yhdiste nro 19) 6(a) 1,85 g (11,13 mmoolia) l-(2-fluorifenyyli)-2-butanonia (valmistettu kuten on 10 kuvattu valmistusesimerkissä 9) liuotettiin 30 ml:aan hiilitetrakloridia ja sitten liuos, joka sisälsi 1,78 g bromia 15 ml:ssa hiilitetrakloridia lisättiin pisara kerrallaan tuloksena saatuun liuokseen huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan. Sitten tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia, jonka jälkeen reaktioseok-seen lisättiin vettä. Sitten reaktioseos uutettiin kloroformilla ja uute kuivattiin 15 vedettömän magnesiumsulfaatin avulla. Raakaa 2-fluori-a-propionyylibentsyylibromi- dia saatiin tästä uutteesta poistamalla liuotin haihduttamalla alennetussa paineessa.

1,95 g (11,13 mmoolia)4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiininhydrokloridia, 3,38 g (24,45 mmoolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 30 ml dimetyyliformamidia lisättiin näin saatuun raakatuotteeseen ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen 20 lämpötilassa 5 tuntia. Tämän jälkeen tolueenia lisättiin reaktioseokseen ja kun liukenemattomat osat oli poistettu suodattamalla, suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saadulle jäännökselle tehtiin silikageelikolonnikro-matografia käyttämällä tolueenin ja etyyliasetaatin välistä tilavuusseosta 19:1 eluenttina, jolloin saatiin 1,17 g otsikkoyhdistettä vaalean keltaisena öljynä.

25

Infrapuna-absorptiospektri (ohut kalvo) umax cm'1: 1715.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3) δ ppm: 30 1,03 (3H, tripletti, J = 7,0 Hz); 2,50 (2H, kvartetti, J = 7,0 Hz); 2,80-2,95 (4H, multipletti); 70 101150 3,53 (1H, dubletti, J = 11,0 Hz); 3,63 (1H, dubletti, J = 11,0 Hz); 4,75 (1H, singletti); 6,67 (1H, dubletti, J = 5,7 Hz); 5 7,05 (1H, dubletti, J = 5,7 Hz); 7,10-7,55 (4H, multipletti).

Massaspektri (Cl, m/z): 304 (M+ + l), 246.

10 6(b) Samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 2(b) toistettiin käyttämällä edellä kuvatussa vaiheessa (a) valmistettua otsikkoyhdistettä, paitsi että maleiinihap-poa lisättiin sen sijaan, että olisi puhallettu kloorivetykaasua seoksen läpi, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen maleaattia värittömänä pulverina, jonka sulamispiste oli 101-103 °C, 54 %:n saannilla.

15

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavasta CiyHjgFNOS.C^jH^^l^^O: C, 58,86 %; H, 5,41 %; N, 3,27 %.

Löydetty: C, 59,19 %; H, 5,33 %; N, 3,19 %.

20 ESIMERKKI 7 5-(a-Asetyyli-2-klooribentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini ja sen hydrokloridi (Yhdiste nro 10) 25 7(a) Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 6, paitsi että l-(2-kloorifenyyli)-2-propanonin (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 10) ekvivalenttia määrää käytettiin l-(2-fluorifenyyli)-2-butanonin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä 44 %:n saannilla.

Infrapuna-absorptiospektri (ohut kalvo) vmax cm'1: 1715.

30 71 101150

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3) δ ppm: 2,13 (3H, singletti); 2,70-2,95 (4H, multipletti); 3,50 (1H, dubletti, J = 10,0 Hz); 5 3,70 (1H, dubletti, J = 10,0 Hz); 4,93 (1H, singletti); 6,65 (1H, dubletti, J = 5,7 Hz); 7,05 (1H, dubletti, J = 5,7 Hz); 7,10-7,75 (4H, multipletti).

10

Massaspektri (CI, m/z): 306 (M+ + l), 262.

7(b) Samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 2(b) toistettiin käyttämällä edellä kuvatussa vaiheessa (a) valmistettua otsikkoyhdistettä, jolloin saatiin otsikko-15 yhdisteen hydrokloridia vaaleankeltaisena öljynä, jonka sulamispiste oli 98-101 °C, 70 %:n saannilla.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavasta C16H16FC1N0S.HC1.1/2H20: 20 C, 54,70 %; H, 5,16 %; N, 3,98 %.

Löydetty: C, 55,09 %; H, 4,97 %; N, 3,80 %.

ESIMERKKI 8 25 5-(2-Kloori-a-propionyylibentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiinijasen hydrokloridi (Yhdiste nro 20) 8(a) Suorittamalla samanalainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 6, paitsi että l-(2-kloorifenyyli)2-butanonin (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 30 11) ekvivalenttia määrää käytettiin l-(2-fluorifenyyli)2-butanonin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä 32 % :n saannilla.

72 101150

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCi3) δ ppm: 1.05 (3H, tripletti, J = 6,5 Hz); 2,31-2,58 (2H, multipletti); 2,75-3,00 (4H, multipletti); 5 3,48 (1H, dubletti, J = 14,5 Hz); 3,68 (1H, dubletti, J = 14,5 Hz); 4,97 (1H, singletti); 6,65 (1H, dubletti, J = 6,0 Hz); 7.05 (1H, dubletti, J = 6,0 Hz); 10 7,10-7,65 (4H, multipletti).

Massaspektri (CI, m/z): 320 (M+ + l).

8(b) Samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 2(b) toistettiin käyttämällä 15 edellä kuvatussa vaiheessa (a) valmistettua otsikkoyhdistettä, jolloin saatiin otsikko-yhdisteen hydrokloridia vaaleankeltaisena pulverina, jonka sulamispiste oli 1 ΙΟΙ 15 °C, 25 %:n saannilla.

Alkuaaineanalyy si: 20 Laskettu kaavasta Cj7HjgClNOS.HCl.H2O: C, 54,55 %; H, 5,92 %; N, 3,74 %.

Löydetty: C, 54,39 %; H, 5,59 %; N, 3,73 %.

ESIMERKKI 9 25 5-(2-KIoori-a-heksanoyylibentsyyIi)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini (Yhdiste nro 125)

Suorittamalla samanalainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 6, paitsi että 1-30 (2-kloorifenyyli)2-heptanonin (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 12) ekvivalenttia määrää käytettiin l-(2-fluorifenyyli)-2-butanonin sijasta, saatiin otsikko-yhdistettä vaaleankeltaisena öljynä 10 %:n saannilla.

73 101150

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCi3) δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 7,6 Hz); 1.10- 1,60 (6H, multipletti); 2,40 (2H, tripletti, J = 8,0 Hz); 5 2,75-3,00 (4H, multipletti); 3,50 (1H, dubletti, J = 14,5 Hz); 3,70 (1H, dubletti, J = 14,5 Hz); 5,00 (1H, singletti); 6.65 (1H, dubletti, J = 6,0 Hz); 10 7,05 (1H, dubletti, J = 6,0 Hz); 7.10- 7,60 (4H, multipletti).

Massaspektri (CI, m/z): 362 (M+ + l), 262.

15 ESIMERKKI 10 5-(a-Asetyyli-2-fluoribentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini ja sen maleaatti (Yhdiste nro 9) 20 10 (a) Suorittamalla samanalainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 6, paitsi että l-(2-kloorifenyyli)2-propanonin ekvivalenttia määrää käytettiin l-(2-fluorifenyy-li)-2-butanonin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä 55 %:n saannilla.

25 Infrapuna-absorptiospektri (ohut kalvo) umax cm'1: 1715.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 2,18 (3H, singletti); 30 2,80-2,95 (4H, multipletti); 3,55 (1H, dubletti, J = 12,0 Hz); 3.65 (1H, dubletti, J = 12,0 Hz); 74 101150 4,72 (1H, singletti); 6,65 (1H, dubletti, J = 5,5 Hz); 7,05 (1H, dubletti, J = 5,5 Hz); 7,10-7,55 (4H, multipletti).

5

Massaspektri (Cl, m/z): 290 (M+ + l), 246.

10(b) Samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 2(b) toistettiin käyttämällä edellä kuvatussa vaiheessa (a) valmistettua otsikkoyhdistettä, paitsi että male-10 iinihappoa lisättiin sen sijaan, että olisi puhallettu kloorivetykaasua seoksen läpi, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen maleaattia värittömänä pulverina, jonka sulamispiste oli 104-106 °C, 61 %:n saannilla.

Alkuaaineanalyysi: 15 Laskettu kaavasta C^H^FNOS^^C^.1/2H20: C, 57,96 %; H, 5,10 %; N, 3,38 %.

Löydetty: C, 58,36 %; H, 4,94 %; N, 3,39 %.

ESIMERKKI 11 20 5-(a-Syklobutyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyri-diini ja sen maleaatti (Yhdiste nro 106) 11(a) Suorittamalla samanalainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 6, paitsi 25 että syklobutyyli-2-fluoribentsyyliketonin (valmistettu kuten on kuvattu valmis-tusesimerkissä 13) ekvivalenttia määrää käytettiin l-(2-fluorifenyyli)-2-butanonin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä 24 %:n saannilla.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3) δ ppm: 30 1,70-2,55 (6H, multipletti); 2,80-3,00 (4H, multipletti); 3,50 (1H, dubletti, J = 11,0 Hz); 75 101150 3,62 (1H, dubletti, J = 11,0 Hz); 3.70- 3,90 (1H, multipletti); 4,73 (1H, singletti); 6,65 (1H, dubletti, J = 6,0 Hz); 5 7,05 (1H, dubletti, J = 6,0 Hz); 7.10- 7,50 (4H, multipletti).

Massaspektri (Cl, m/z): 330 (M+ + l), 246.

10 11(b) Samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 2(b) toistettiin käyttämäl lä edellä kuvatussa vaiheessa (a) valmistettua otsikkoyhdistettä, paitsi että male-iinihappoa lisättiin sen sijaan, että olisi puhallettu kloorivetykaasua seoksen läpi, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen maleaattia värittömänä pulverina, jonka sulamispiste oli 99-104 °C, 57 %:n saannilla.

15

Alkuaaineanalyy si:

Laskettu kaavasta C j 6H16FNOS. C4H404.1/2H20: C, 60,78 %; H, 5,54 %; N, 3,08 %.

Löydetty: C, 60,97 %; H, 5,48 %; N, 2,94 %.

20

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3) δ ppm: 1.70- 2,30 (6H, multipletti); 3.10- 3,30 (4H, multipletti); 3,68-3,82 (1H, multipletti); 25 4,30 (2H, leveä singletti); 5,55 (1H, singletti); 6,30 (2H, singletti); 6,72 (1H, dubletti, J = 6,5 Hz); 7,20 (1H, dubletti, J = 6,5 Hz); 30 7,25-7,60 (4H, multipletti).

76 101150 ESIMERKKI 12 5 (α-Sy klopropyy likarbonyy li-2-fluoribentsyyli)-4,5,6,7-tetrahy drotieno[3,2- c]pyridiini ja sen hydrokloridi (Yhdiste nro 59) 5 12(a) Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 6, paitsi että syklopropyyli-2-fluoribentsyyliketonin (valmistettu kuten on kuvattu valmis-tusesimerkissä 8) ekvivalenttia määrää käytettiin l-(2-fluorifenyyli)-2-butanonin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä 69 %:n saannilla.

10

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 0,78-0,90 (2H, multipletti); 0,98-1,11 (2H, multipletti); 2,22-2,34 (1H, multipletti); 15 2,72-2,98 (4H, multipletti); 3,58 (1H, dubletti, J = 4,2 Hz); 3.68 (1H, dubletti, J = 4,2 Hz); 4,85 (1H, singletti); 6.68 (1H, dubletti, J = 4,9 Hz); 20 7,06 (1H, dubletti, J = 4,9 Hz); 7,20-7,60 (4H, multipletti).

Massaspektri (CI, m/z): 316 (M+ + l), 246.

25 12(b) Samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 2(b) toistettiin käyttämäl lä edellä kuvatussa vaiheessa (a) valmistettua otsikkoyhdistettä, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen hydrokloridia valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 171-173 °C, 75 %:n saannilla.

30 Alkuaaineanalyysi:

Laskettu kaavasta ClgH18FNOS.HCl: C, 61,44 %; H, 5,44 %; N, 3,98 %.

77 101150 Löydetty: C, 61,37 %; H, 5,74 %; N, 3,85 %.

ESIMERKKI 13 5 5-(a-Butyryyli-2-fluoribentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini ja sen maleaatti (Yhdiste nro 116) 13(a) Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 6, paitsi että l-(2-fluorifenyyli)-2-pentanonin (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimer-10 kissä 5) ekvivalenttia määrää käytettiin l-(2-fluorifenyyli)-2-butanonin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä 41 %:n saannilla.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCtj) δ ppm: 0,82 (3H, tripletti, J = 9,5 Hz); 15 1,45-1,70 (2H, multipletti); 2,41 (2H, tripletti, J = 8,0 Hz); 2,75-2,95 (4H, multipletti); 3,55 (1H, dubletti, J = 13,0 Hz); 3,62 (1H, dubletti, J = 13,0 Hz); 20 4,75 (1H, singletti); 6,65 (1H, dubletti, J = 6,0 Hz); 7,05 (1H, dubletti, J = 6,0 Hz); 7,10-7,55 (4H, multipletti).

25 Massaspektri (CI, m/z): 318 (M+ + l), 246.

13(b) Samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 2(b) toistettiin käyttämällä edellä kuvatussa vaiheessa (a) valmistettua otsikkoyhdistettä, paitsi että male-iinihappoa lisättiin sen sijaan, että olisi puhallettu kloorivetykaasua seoksen läpi, 30 jolloin saatiin otsikkoyhdisteen maleaattia värittömänä pulverina, jonka sulamispiste oli 89-90 °C, 36 %:n saannilla.

78 101150

Alkuaaineanalyy si:

Laskettu kaavasta C18H20FNOS.C4H4O4: C, 60,96 %; H, 5,58 %; N, 3,23 %.

Löydetty: C, 60,69 %; H, 5,43 %; N, 3,01 %.

5 ESIMERKKI 14 5(2-Fluori-a-valeryylibentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-3]pyridiini ja sen maleaatti (Yhdiste nro 120) 10 14(a) Suorittamalla samanalainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 6, paitsi että l-(2-fluorifenyyli)-2-heksanonin (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimer-kissä 6) ekvivalenttia määrää käytettiin l-(2-fluorifenyyli)-2-butanonin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä 46 %:n saannilla.

15

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 0,83 (3H, tripletti, J = 8,0 Hz); 1,12-1,35 (2H, multipletti); 1,40-1,70 (2H, multipletti); 20 2,45 (2H, tripletti, J = 8,2 Hz); 2,60-2,90 (4H, multipletti); 3,52 (1H, dubletti, J = 14,0 Hz); 3,65 (1H, dubletti, J = 14,0 Hz); 4,75 (1H, singletti); 25 6,65 (1H, dubletti, J = 6,0 Hz); 7,05 (1H, dubletti, J = 6,0 Hz); 7,10-7,50 (4H, multipletti).

Massaspektri (CI, m/z): 332 (M+ + l), 246.

14(b) Samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 2(b) toistettiin käyttämällä edellä kuvatussa vaiheessa (a) valmistettua otsikkoyhdistettä, paitsi että male- 30 79 101150 iinihappoa lisättiin sen sijaan, että olisi puhallettu kloorivetykaasua seoksen läpi, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen maleaattia värittömänä pulverina, jonka sulamispiste oli 92-93 °C, 26 %:n saannilla.

5 Alkuaaineanalyysi:

Laskettu kaavasta C j 9H22FNOS. C4H404: C, 61,73 %; H, 5,86 %; N, 3,13 %.

Löydetty: C, 61,38 %; H, 5,88 %; N, 2,59 %.

10 ESIMERKKI 15 5-(2-Fluori-a-pivaloyylibentsyyIi)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini ja sen hydrokloridi (Yhdiste nro 122) 15 15(a) Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 6, paitsi että l-(2-fluorifenyyli)-3,3-dimetyyli-2-butanonin (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 7) ekvivalenttia määrää käytettiin l-(2-fluorifenyyli)-2-butano-nin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä 76 %:n saannilla.

20 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 1,10 (9H, singletti); 2,74-3,00 (4H, multipletti); 3,55 (1H, dubletti, J = 15,0 Hz); 3,66 (1H, dubletti, J = 15,0 Hz); 25 5,23 (1H, singletti); 6,63 (1H, dubletti, J = 6,0 Hz); 7,03 (1H, dubletti, J = 6,0 Hz); 7,10-7,55 (4H, multipletti).

30 Massaspektri (CI, m/z): 332 (M+ + l), 246.

80 101150 15(b) Samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 2(b) toistettiin käyttämällä edellä kuvatussa vaiheessa (a) valmistettua otsikkoyhdistettä, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen hydrokloridia vaaleankeltaisena pulverina, jonka sulamispiste oli 85-90 °C, 34 %:n saannilla.

5

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavasta Cj9H22FNOS.HCl.H2O: C, 59,14 %; H, 6,23 %; N, 3,63 %.

Löydetty: C, 58,99 %; H, 6,57 %; N, 3,17 %.

10 ESIMERKKI 16 5-[2-Kloori-a-(4-fluoribentsoyyli)bentsyyli]-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini ja sen hydrokloridi (Yhdiste nro 149) 15 16(a) Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 6, paitsi että 2-klooribentsyyli-4-fluorifenyyliketonin (valmistettu kuten on kuvattu valmis-tusesimerkissä 22) ekvivalenttia määrää käytettiin l-(2-fluorifenyyli)-2-butanonin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä 58 %:n saannilla.

20

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3) δ ppm: 2,80-3,00 (4H, multipletti); 3.63 (1H, dubletti, J = 16,0 Hz); 3,80 (1H, dubletti, J = 16,0 Hz); 25 5,80 (1H, singletti); 6.63 (1H, dubletti, J = 6,0 Hz); 7,00-7,60 (6H, multipletti); 7,95-8,15 (2H, multipletti).

30 Massaspektri (CI, m/z): 385 (M+ + l), 262.

81 101150 16(b) Samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 2(b) toistettiin käyttämällä edellä kuvatussa vaiheessa (a) valmistettua otsikkoyhdistettä, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen hydrokloridia kellertävän ruskeana pulverina, jonka sulamispiste oli 121-130 °C, 40 %:n saannilla.

5

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavasta C2iH17ClFNOS.HCl. 1/2H20: C, 58,47 %; H, 4,44 %; N, 3,25 %.

Löydetty: C, 58,25 %; H, 4,86 %; N, 3,48 %.

10 ESIMERKKI 17 5-(2-Fluori-a-isobutyryylibentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiinijasen maleaatti (Yhdiste nro 118) 15 17(a) Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 6, paitsi että 2-fluoribentsyyli-isopropyyliketonin (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesi-merkissä 23) ekvivalenttia määrää käytettiin l-(2-fluorifenyyli)-2-butanonin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä 44 %:n saannilla.

20

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf 3) δ ppm: 0,95 (3H, dub letti, J = 7,0 Hz); 1,10 (3H, dubletti, J = 7,0 Hz); 2,60-2,80 (1H, multipletti); 25 2,80-2,95 (4H, multipletti); 3,50 (1H, dubletti, J = 11,0 Hz); 3.65 (1H, dubletti, J = 11,0 Hz); 4,90 (1H, singletti); 6.65 (1H, dubletti, J = 5,7 Hz); 30 7,05 (1H, dubletti, J = 5,7 Hz); 7,10-7,50 (4H, multipletti).

82 101150

Massaspektri (CI, m/z): 318 (M+ + l), 246.

17(b) Samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 2(b) toistettiin käyttämällä edellä kuvatussa vaiheessa (a) valmistettua otsikkoyhdistettä, paitsi että male-5 iinihappoa lisättiin sen sijaan, että olisi puhallettu kloorivetykaasua seoksen läpi, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen maleaattia värittömänä pulverina, jonka sulamispiste oli 96-98 °C, 42 %:n saannilla.

Alkuaineanalyysi: 10 Laskettu kaavasta Cjgl^oFNOS.C^^^ C, 61,02 %; H, 5,59 %; N, 3,23 %.

Löydetty: C, 60,74 %; H, 5,52 %; N, 3,23 %.

ESIMERKKI 18 15 5-(a-Syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-2-nitro-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridiini ja sen hydrokloridi (Yhdiste nro 175) 18(a) Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 6, paitsi 20 että syklopropyyli-2-fluoribentsyyliketonin (valmistettu kuten on kuvattu valmis-tusesimerkissä 8) ekvivalenttia määrää käytettiin l-(2-fluorifenyyli)-2-butanonin sijasta ja että 2-nitro-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiinin hydrokloridia (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 24) käytettiin 4,5,6,7-tetrahyd-rotieno[3,2-c]pyridiinin hydrokloridin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä ruskeana 25 öljynä 72 %:n saannilla.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3) ö ppm: 0,82-0,92 (2H, multipletti); 1,01-1,11 (2H, multipletti); 30 2,00-2,20 (1H, multipletti); 2,75-3,05 (4H, multipletti); 3,61 (2H, singletti); 83 101150 4,91 (1H, singletti); 7,10-7,45 (4H, multipletti); 7,55 (1H, singletti).

5 Massaspektri (Cl, m/z): 361 (M+ + l), 291.

18(b) Samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 2(b) toistettiin käyttämällä edellä kuvatussa vaiheessa (a) valmistettua otsikkoyhdistettä, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen hydrokloridia valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 161-10 168 °C, 79 %:n saannilla.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavasta CjgH^F^OgS.HCl: C, 54,47 %; H, 4,57 %; N, 7,06 %.

15 Löydetty: C, 54,47 %; H, 4,63 %; N, 6,89 %.

ESIMERKKI 19 5-(a-Syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-20 cjpyridiini ja sen hydrokloridi (Yhdiste nro 168) 19(a) Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 12, paitsi että 4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-c]pyridiinin (valmistettu kuten on kuvattu valmis-tusesimerkissä 25) ekvivalenttia määrää käytettiin 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-25 cjpyridiinin hydrokloridin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä ruskeana öljynä 21 %:n saannilla.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 0,75-0,95 (2H, multipletti); 30 0,98-1,10 (2H, multipletti); 2,15-2,31 (1H, multipletti); 2,65-3,05 (4H, multipletti); 84 101150 3,40-3,60 (2H, multipletti); 4,90 (1H, singletti); 6,15 (1H, dubletti, J = 5,0 Hz); 7,05-7,55 (5H, multipletti).

5

Massaspektri (Cl, m/z): 300 (M+ + l), 230.

19(b) Samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 2(b) toistettiin käyttämällä edellä kuvatussa vaiheessa (a) valmistettua otsikkoyhdistettä, jolloin saatiin 10 otsikkoyhdisteen hydrokloridia valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 154-155 °C, 39 %:n saannilla.

Alkuaaineanalyysi:

Laskettu kaavasta ClgH18FNOS.HCl: 15 C, 64,38 %; H, 5,70 %; N, 4,17 %.

Löydetty: C, 64,37 %; H, 5,80 %; N, 4,19 %.

ESIMERKKI 20 20 5-(a-Syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydro-tieno[3,2-c]pyridiini ja sen hydrokloridi (Yhdiste nro 235) 20(a) Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 12, paitsi että 2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrofuro[3,2-c]pyridiinin hydrokloridia käytettiin 25 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiinin hydrokloridin sijasta, saatiin otsikkoyhdistet tä ruskeana öljynä 32 %:n saannilla. Di-isopropyylieetteriä lisättiin tähän yhdisteeseen kiteytymisen aikaansaamiseksi, jolloin saatiin valkoisia kiteitä, joiden sulamispiste oli 123-125 °C.

30 Tuloksena saadun 5-(a-sykloporpyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pyridiinin (yhdiste nro 235) uskotaan sisältävän pienen määrän tautomeeristä 5-(a-syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-2- 85 101150 hydroksi-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c-]pyridiiniä (yhdiste nro 188), josta sitä ei erotettu.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCij) δ ppm: 5 0,75-0,96 (2H, multipletti); 0,99-1,14 (2H, multipletti); 1,83-2,01 (1H, multipletti); 2,02-2,17 (1H, multipletti); 2,25-2,45 & 2,47-2,62 (yhdessä 2H, kumpikin multipletti); 10 2,85 & 3,10 (yhdessä 2H, kumpikin dubletti, J = 12,0 Hz); 3,88-4,01 & 4,03-4,16 (yhdessä 2H, kumpikin multipletti); 4,85 & 4,89 (yhdessä 1H, kumpikin singletti); 6,03 & 6,06 (yhdessä 1H, kumpikin singletti); 7,10-7,45 (4H, multipletti).

15

Massaspektri (CI, m/z): 332 (M+ + l), 262.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavasta C 18H18FN02S: 20 C, 65,23 %; H, 5,48 %; N, 4,23 %.

Löydetty: C, 65,09 %; H, 5,55 %; N, 4,20 %.

20(b) Samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 2(b) toistettiin käyttämällä edellä kuvatussa vaiheessa (a) valmistettua otsikkoyhdistettä, jolloin saatiin 25 otsikkoyhdisteen hydrokloridia valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 104-109 °C, 46 %:n saannilla.

ESIMERKKI 21 86 101150 5-(2-Fluori-a-propionyylibentsyyIi)-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2- c]pyridiini ja sen hydrokloridi (Yhdiste nro 234) 5 21(a) Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 20, paitsi että l-(2-fluorifenyyli)-2-butanonin (valmistettu kuten on valmistusesimerkissä 9) ekvivalenttia määrää käytettiin syklopropyyli-2-fluoribentsyyliketonin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä ruskeana öljynä 36 %:n saannilla.

10

Tuloksena saadun 5-(2-fluori-a-propionyylibentsyyli)-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksa-hydrotieno[3,2-c]pyridiinin (yhdiste nro 234) uskotaan sisältävän pienen määrän tautomeeristä 5-(2-fluori-a-propionyylibentsyyli)-2-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c-]pyridiiniä (yhdiste nro 187).

15

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3) δ ppm: 1,00 (3H, tripletti, J = 9,1 Hz); 1,82-1,98 (1H, multipletti); 2,25-2,50 (4H, multipletti); 20 2,85 & 3,05 (yhdessä 2H, kumpikin dubletti, J = 14,0 Hz); 3,84-3,95 & 4,04-4,17 (yhdessä 2H, kumpikin multipletti); 4,72 & 4,76 (yhdessä 1H, kumpikin singletti); 6,03 & 6,07 (yhdessä 1H, kumpikin singletti); 7,15-7,40 (4H, multipletti).

25

Massaspektri (CI, m/z): 320 (M+ + l), 262.

21(b) Samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 2(b) toistettiin käyttämällä edellä kuvatussa vaiheessa (a) valmistettua otsikkoyhdistettä, jolloin saatiin 30 otsikkoyhdisteen hydrokloridia valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 1 ΙΟΙ 15 °C, 78 %:n saannilla.

ESIMERKKI 22 87 101150 5-(2-Kloori-a-syklopropyylikarbonyylibentsyyli)-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydro-tieno[3,2-c]pyridiini (Yhdiste nro 233) 5

Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 4, paitsi että 2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pyridiinin ekvivalenttia määrää käytettiin 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiinin hydrokloridin sijasta, saatiin keltainen öljy. Öljy kitetytettiin di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin otsikkoyhdistettä vaaleanrus-10 keinä kiteinä, joiden sulmaispiste oli 119-123 °C, 8 %:n saannilla.

Tuloksena saadun 5-(2-kloori-a-syklopropyylikarbonyylibentsyyli)-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pyridiinin (yhdiste nro 233) uskotaan sisältävän pienen määrän tautomeeristä 5-(2-kloori-a-syklopropyylikarbonyylibentsyyli)-2-15 hydroksi-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c-]pyridiiniä (yhdiste nro 186).

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC^) δ ppm: 0,75-1,10 (4H, multipletti); 1.75- 2,10 (2H, multipletti); 20 2,25-2,70 (2H, multipletti); 2,90-3,30 (2H, multipletti); 3.75- 4,20 (2H, multipletti); 5,09 & 5,10 (yhdessä 1H, kumpikin singletti); 5,98 & 6,07 (yhdessä 1H, kumpikin singletti); 25 7,10-7,50 (4H, multipletti).

Massaspektri (CI, m/z): 348 (M++l), 278.

ESIMERKKI 23 88 101150 2-Asetoksi-5-(a-syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c] pyridiini (Yhdiste nro 190) 5 2,6 g (7,8 mmoolia) 5-(a-syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pyridiiniä (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 20) liuotettiin seokseen, joka sisälsi 10 ml dimetyyliformamidia ja 5 ml etikkahapon anhydridiä ja sitten 0,35 g (8,6 mmoolia) natriumhydridin 10 60 %: sta p/p dispersiota mineraaliöljyssä lisättiin tuloksena saatuun liuokseen samalla jäähdyttäen jäällä; seosta sekoitettiin sitten 20 minuuttia samassa lämpötilassa , jonka jälkeen sitä vielä sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen 300 ml etyyliasetaattia lisättiin seokseen, joka sitten pestiin neljä kertaa kullakin kerralla 50 ml :11a kyllästettyä natriumkloirdin vesiliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin ja 15 kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saadulle jäännökselle tehtiin silikageelikolonnikro-matografia käyttämällä tolueenin ja etyyliasetaatin tilavuusseosta 100:3 eluenttina, jolloin saatiin keltaista öljyä. Tämä öljy kiteytettiin di-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 120-121,5 °C, 20 65 %:n saannilla.

Infrapuna-absorptiospektri (KBr) umax cm'1: 1758, 1704.

25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3) δ ppm: 0,80-0,95 (2H, multipletti); 0,99-1,16 (2H, multipletti); 2,27 (3H, singletti); 2,21-2,34 (1H, multipletti); 30 2,70-2,95 (4H, multipletti); 3,47 (1H, dubletti, J = 15,0 Hz); 3,57 (1H, dubletti, J = 15,0 Hz); 89 101150 4,83 (1H, singletti); 6,27 (1H, singletti); 7,10-7,55 (4H, multipletti).

5 Massaspektri (Cl, m/z): 374 (M+ + l), 304.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavasta C20H20FNO3S: C, 64,32 %; H, 5,40 %; N, 3,75 %.

10 Löydetty: C, 64,46 %; H, 5,39 %; N, 3,73 %.

ESIMERKKI 24 5-(a-Syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-2-propionyylioksi-4,5,6,7-15 tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini (Yhdiste nro 192)

Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 23, paitsi että propionianhydridin ekvivalenttia määrää käytettiin etikkahapon anhydridin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 101-102 °C, 20 16 %:n saannilla.

Infrapuna-absorptiospektri (KBr) umax cm'1: 1705, 1760.

25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 0,75-0,90 (2H, multipletti); 0,90-1,10 (2H, multipletti); 1,21 (3H, tripletti, J = 6,7 Hz); 2,15-2,37 (1H, multipletti); 30 2,55 (2H, kvartetti, J = 6,7 Hz); 2,65-2,95 (4H, multipletti); 3,40-3,60 (2H, multipletti); 90 101150 4,80 (1H, singletti); 6,24 (1H, singletti); 7,05-7,55 (4H, multipletti).

5 Massaspektri (Cl, m/z): 388 (M+ + l), 318.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavasta C21H22FNO3S: C, 65,10 %; H, 5,72 %; N, 3,61 %.

10 Löydetty: C, 64,80 %; H, 5,72 %; N, 3,61 %.

ESIMERKKI 25 2-Butyryylioksi-5-(a-sykloporpyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyIi)-4,5,6,7-tetrahyd-15 rotieno[3,2-c]pyridiini (Yhdiste nro 194)

Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 23, paitsi että butyyrianhydridin ekvivalenttia määrää käytettiin etikkahapon anhydridin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 84-85 °C, 39 %:n 20 saannilla.

Infrapuna-absorptiospektri (KBr) vmax cm'1: 1756, 1706.

25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3) δ ppm: 0,75-1,10 (7H, multipletti); 1,65-1,85 (2H, multipletti); 2,21-2,34 (1H, multipletti); 2,49 (2H, tripletti, J = 7,0 Hz); 30 2,70-3,00 (4H, multipletti); 3,52 (2H, leveä tripletti, J = 16,0 Hz); 4,82 (1H, singletti); 6,25 (1H, singletti); 7,05-7,55 (4H, multipletti).

91 101150

Massaspektri (Cl, m/z): 402 (M+ + l), 332.

5

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavasta C22H24FN03S: C, 65,81 %; H, 6,03 %; N, 3,49 %.

Löydetty: C, 65,92 %; H, 5,91 %; N, 3,41 %.

10 ESIMERKKI 26 5-(a-Syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-2-pivaloyylioksi-4,5,6,7-tetrahyd-rotieno[3,2-c]pyridiini (Yhdiste nro 196) 15

Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 23, paitsi että pivaliinihappoanhydridin ekvivalenttia määrää käytettiin etikkahapon anhydridin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 91-94 °C, 44 %:n saannilla.

20

Infrapuna-absorptiospektri (KBr) umax cm'1: 1749, 1700.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 25 0,79-0,92 (2H, multipletti); 0,98-1,09 (2H, multipletti); ‘ 1,31 (9H, singletti); 2,23-2,36 (1H, multipletti); 2,70-2,95 (4H, multipletti); 30 3,47 (1H, dubletti, J = 14,5 Hz); 3,58 (1H, dubletti, J = 14,5 Hz); 4,83 (1H, singletti); 6,26 (1H, singletti); 7,05-7,55 (4H, multipletti).

92 101150

Massaspektri (Cl, m/z): 416 (M+ + l), 346.

5

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavasta C23H26FN03S: C, 66,48 %; H, 6,31 %; N, 3,37 %.

Löydetty: C, 66,21 %; H, 6,40 %; N, 3,38 %.

10 ESIMERKKI 27 5-(a-Syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-2-nonanoyylioksi-4,5,6,7-tetra-hydrotieno[3,2-c]pyridiini (Yhdiste nro 199) 15 1,0 g (3,0 mmoolia) 5-(a-syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pyridiiniä (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 20) liuotettiin 15 ml:aan dimetyyliformamidia ja sitten 0,18 g (4,5 moolia) natriumhydridin 60 %:ista p/p dispersiota mineraaliöljyssä ja 0,82 ml (4,5 moolia) 20 nonanoyylikloridia lisättiin mainitussa järjestyksessä tuloksena saatuun seokseen samalla jäähdyttäen jäällä. Sitten tuloksena saatua seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia, jonka jälkeen sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä viisi tuntia. 300 ml etyyliasetaattia lisättiin sitten seokseen, joka sitten pestiin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä 25 vesiliuoksella mainitussa järjestyksessä. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saadulle jäännökselle tehtiin silikageelikolonnikromatografia käyttämällä tolueenin ja etyyliasetaatin tilavuusseosta 100:2 eluenttina, jolloin saatiin keltaista öljyä. Tämä öljy kiteytettiin petrolieetteristä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste 30 valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 45-48 °C, 40 %:n saannilla.

93 101150

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 0,80-1,80 (19H, multipletti); 2,21-2,32 (1H, multipletti); 2,53 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 5 2,70-2,95 (4H, multipletti); 3,48 (1H, dubletti, J = 15,0 Hz); 3,57 (1H, dubletti, J = 15,0 Hz); 4,84 (1H, singletti); 6,27 (1H, singletti); 10 7,05-7,55 (4H, multipletti).

Massaspektri (CI, m/z): 47 (M+ + l), 402.

Alkuaineanalyysi: 15 Laskettu kaavasta C27H34FN03S: C, 68,76 %; H, 7,27 %; N, 2,97 %.

Löydetty: C, 68,56 %; H, 7,49 %; N, 2,97 %.

ESIMERKKI 28 20 5-(a-Syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-2-dekanoyylioksi-4,5,6,7-tetra-hydrotieno[3,2-c]pyridiini ja sen hydrokloridi (Yhdiste nro 200) 28(a) Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 27, paitsi 25 että dekanoyylikloridin ekvivalenttia määrää käytettiin nonanoyylikloridin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä, 40 %:n saannilla.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 0,80-1,80 (21 H, multipletti); 30 2,18-2,32 (1H, multipletti); 2,52 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 2,70-2,97 (4H, multipletti); 94 101150 3,50 (1H, dubletti, J = 14,5 Hz); 3,59 (1H, dubletti, J = 14,5 Hz); 4,85 (1H, singletti); 6,26 (1H, singletti); 5 7,20-7,55 (4H, multipletti).

Massaspektri (Cl, m/z): 486 (M+ + l), 416.

28(b) Samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 2(b) toistettiin käyttämäl-10 lä edellä kuvatussa vaiheessa (a) valmistettua otsikkoyhdistettä, paitsi että di-isopro-pyylieetteriä käytettiin liuottimena dietyylieetterin sijasta, jolloin saatiin otsikkoyhdis-teen hydrokloridia keltaisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 62-64 °C, 81 %:n saannilla.

15 Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavasta C28H36FN03S; C, 64,41 %; H, 7,14 %; N, 2,68 %.

Löydetty: C, 64,12 %; H, 7,05 %; N, 2,63 %.

20 ESIMERKKI 29 5-(a-Syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-2-palmitoyylioksi-4,5,6,7-tetra-hydrotieno[3,2-c]pyridiini (Yhdiste nro 201) 25 Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 27, paitsi että palmitoyylikloridin ekvivalenttia määrää käytettiin nonanoyylikloridin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 66-68 °C, 21 %:n saannilla.

30 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 0,80-1,80 (33H, multipletti); 2,20-2,32 (1H, multipletti); 95 101150 2,51 (2H, tripletti, J = 7,5 Hz); 2.70- 2,95 (4H, multipletti); 3,48 (1H, dubletti, J = 1,50 Hz); 3,58 (1H, dubletti, J = 15,0 Hz); 5 4,84 (1H, singletti); 6,26 (1H, singletti); 7,10-7,55 (4H, multipletti).

Massaspektri: (Cl, m/z): 570 (M+ + l), 500.

10

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavasta C34H48FNO3S; C, 71,66 %; H, 8,49 %; N, 2,46 %.

Löydetty: C, 71,72 %; H, 8,62 %; N, 2,43 %.

15 ESIMERKKI 30 2-t-Butoksikarbonyylioksi-5-(a-syklopropyyIikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)- 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini (Yhdiste nro 203) 20

Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 23, paitsi että di-t-butyylidikarbonaatin ekvivalenttia määrää käytettiin etikkahappoanhydridin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 98-99 °C, 15 %:n saannilla.

25

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 0,80-0,90 (2H, multipletti); 0,98-1,09 (2H, multipletti); 1,55 (9H, singletti); 30 2,20-2,34 (1H, multipletti); 2.70- 2,95 (4H, multipletti); 3,40-3,60 (2H, multipletti); 96 101150 4,83 (1H, singletti); 6,27 (1H, singletti); 7,07-7,52 (4H, multipletti).

5 Massaspektri (Cl, m/z): 432 (M+ + l), 362.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavasta C23H26FN04S: C, 64,02 %; H, 6,07 %; N, 3,25 %.

10 Löydetty: C, 63,57 %; H, 6,03 %; N, 3,27 %.

ESIMERKKI 31 2-Amino-5-(a-syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyll)-4,5,6,7-tetrahydro-15 tieno[3,2-c]pyridiini (Yhdiste nro 177) 5 ml kloorivetyhappoa lisättiin 0,4 g:aan 5-(a-syklopropyylikarbonyyli-2-fluori-bentsyy li)-2-nitro-4,5,6,7-tetrahydrotieno [3,2-c]pyridiinin hydrokloridiin (valmis tettu kuten on kuvattu esimerkissä 18) ja sitten 0,23 g tinapulveria lisättiin tuloksena 20 saatuun seokseen samalla sekoittaen, jonka jälkeen seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä tunnin ajan. 10 ml vettä lisättiin reaktioseokseen, joka sitten uutettiin metyleenikloridilla. Metyleenikloridikerros poistettiin ja vesikerros väkevöi-tiin kuivaksi haihduttamalla alennetussa paineessa ja sitten kiteytettiin dietyylieetteris-tä, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen ja tinakloridin kompleksi vaaleankeltaisena 25 pulverina, 72 %:n saannilla.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CD3OD) δ ppm: 0,95-1,05 (2H, multipletti); 1,20-1,35 (2H, multipletti); 30 1,85-1,99 (1H, multipletti); 3,60-3,80 (2H, multipletti); 6,07 (1H, singletti); 7,35-7,80 (4H, multipletti).

97 101150 ESIMERKKI 32 5 2-Asetyyliamino-5-(a-syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-4,5,6,7-tetrahyd-rotieno[3,2-c]pyridiini (Yhdiste nro 179) 1.85 g (5,13 mmoolia) 5-(a-syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-2-nitro- 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiiniä (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 18) 10 liuotettiin seokseen, joka sisälsi 20 ml etikkahappoa ja 2 ml etikkahapon anhydridiä ja sitten 1,85 g rautapulveria lisättiin liuokseen samalla sekoittaen huoneen lämpötilassa; sitten seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 90 minuuttia. Tämän jälkeen lisättiin vettä ja kloroformia reaktioseokseen ja seos neutralisoitiin natriumkarbonaatilla. Näin saostunut epäorgaaninen suola suodatettiin pois, jäljellä oleva orgaaninen 15 kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros ja uute yhdistettiin ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Tuloksena saadulle jäännökselle tehtiin sitten silkageelikolonnikromatografia käyttämällä etyyliasetaatin ja tolueenin tilavuus-seosta 6:4 eluenttina, jolloin saatiin 1,86 g otsikkoyhdistettä. Tämä kiteytettiin di-20 isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 1,37 g otsikkoyhdistettä valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 155-159 °C.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 0,78-0,94 (2H, multipletti); 25 0,98-1,12 (2H, multipletti); 2,17 (3H, singletti); 2,15-2,32 (1H, multipletti); 2,70-2,99 (4H, multipletti); 3,50 (1H, dubletti, J = 11,4 Hz); 30 3,60 (1H, dubletti, J = 11,4 Hz); 4.86 (1H, singletti); 6,27 (1H, singletti); 98 101150 7.10- 7,55 (4H, multipletti); 7,80-8,00 (1H, leveä singletti).

Massaspektri (Cl, m/z): 373 (M+ + l), 303.

5

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavasta C20H21FN2O2S: C, 64,49 %; H, 5,68 %; N, 7,52 %.

Löydetty: C, 64,38 %; H, 5,50 %; N, 7,38 %.

10 ESIMERKKI 33 2-Butyryyliamino-5-(a-syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-4,5,6,7-tetra-hydrotieno[3,2-c]pyridiini (Yhdiste nro 181) 15

Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 32, paitsi että butyyrihapon ja butyyrianhydridin ekvivalentteja määriä käytettiin etikkahapon ja etikkahapon anhydridin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 154-157 °C, 61 %:n saannilla.

20

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 0,78-0,94 (2H, multipletti); 0,90-1,10 (5H, multipletti); 1,65-1,82 (2H, multipletti); 25 2,21-2,39 (3H, multipletti); 2,69-2,95 (4H, multipletti); 3,47 (3H, dubletti, J = 11,4 Hz); 3,56 (1H, dubletti, J = 11,4 Hz); 4,81 (1H, singletti); 30 6,25 (1H, singletti); 7.10- 7,60 (4H, multipletti); 7,70 (1H, singletti).

99 101150

Massaspektri (CI, m/z): 401 (M+ + l), 331.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavasta C22H25FN2O2S: 5 C, 65,97 %; H, 6,29 %; N, 6,99 %.

Löydetty: C, 65,95 %; H, 6,36 %; N, 6,95 %.

ESIMERKKI 34 10 Optisesti aktiivinen 5-(a-syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini (Yhdiste nro 59) 0,3 g 5-(a-syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-cjpyridiini (valmistettu kuten on kuvattu esimerkissä 12) erotettiin fraktioiksi 15 nestekromatografialla [kolonni: DAICEL CHIRALPAC AD (kauppanimi), 1 cm x 25 cm); eluentti: heksaanin, isopropanolin ja dietyyliamiinin 1000:40:1 tilavuusseos; kolonnin lämpötila: 35 °C; virtausnopeus: 40 ml/minuutti], jolloin saatiin optisesti aktiivi isomeeri A [retentioaika: 8,3 minuuttia; ominaiskiertokul-25 20 ma [a]D : -109,4° (C = 1,80, CHC13)] ja isomeeri B [retentioaika 9,9 minuuttia; 25 ominaiskiertokulma [a]D : +100,1° (C = 1,90, CHC13)].

Isomeerit A ja B liuotettiin erikseen dietyylieetteriin ja sitten kloorivetykaasun 25 annettiin vaikuttaa tuloksena saatuihin liuoksiin, jolloin saatiin 0,13 g ja 0,12 g isomeerin A ja isomeerin B hydroklorideja valkoisina kiteinä.

Isomeerin A hydrokloridi 30 sulamispiste 106-110 °C.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavasta CjgHjgFNOS.HCUML^O: 100 101150 C, 59,17 %; H, 5,65 %; N, 3,83 %.

Löydetty: C, 59,06 %; H, 5,74 %; N, 3,90 %.

Isomeerin B hydrokloridi 5 sulamispiste 105-110 °C.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavasta CjgHjgFNOS.HCl. l/lUjO: 10 C, 59,91 %; H, 5,59 %; N, 3,88 %.

Löydetty: C, 59,80 %; H, 5,84 %; N, 3,79 %.

ESIMERKKI 35 15 5-(a-Syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-2-pivaloyyIioksimetoksi-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini (Yhdiste nro 207) 1,0 g (3,0 mmoolia) 5-(a-syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pyridiiniä (valmistettu kuten on kuvattu esimer-20 kissä 20) liuotettiin 20 ml:aan dimetyyliformamidia ja sitten 100 mg (0,6 mmoolia) kaliumjodidia ja 0,13 g (3,3 mmoolia) natriumhydridin 60 %:ista dispersiota mineraaliöljyssä lisättiin liuokseen huoneen lämpötilassa; sitten seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 10 minuuttia. Tämän jälkeen 0,43 ml (3,0 mmoolia) pivaloyylioksimetyylikloridin liuosta 5 ml.ssa dimetyyliformamidia lisättiin pisara 25 kerrallaan tuloksena saatuun seokseen 10 minuutin ajan ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. 300 ml etyyliasetaattia lisättiin reaktioseokseen ja seos pestiin kolme kertaa, kullakin kerralla 50 ml natriumvetykar-bonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa. 30 Tuloksena saadulle jäännökselle tehtiin silikageelikolonnikromatografia käyttämällä tolueenin ja etyyliasetaatin 100:3 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin otsikkoyh-diste värittömänä öljynä ja saanti oli 15 %.

101 101150

Infrapuna-absorptiospektri (ohut kalvo) umax cm'1: 1715, 1702.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfj) δ ppm: 5 0,79-0,93 (2H, multipletti); 0,99-1,14 (2H, multipletti); 1,22 (9H, singletti); 2,18-2,31 (1H, multipletti); 2,65-2,95 (4H, multipletti); 10 3,44 (1H, dubletti, J = 15,5 Hz); 3,55 (1H, dubletti, J = 15,5 Hz); 4,84 (1H, singletti); 5,57 (2H, singletti); 6,04 (1H, singletti); 15 7,05-7,50 (4H, multipletti).

Massaspektri (CI, m/z): 446 (M+ + l), 376.

ESIMERKKI 36 20 5-(a-Syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyIi)-2-metoksi-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridiini ja sen hydrokloridi (Yhdiste nro 210) 36(a) Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 35, paitsi 25 että metyylijodidin ekvivalenttia määrää käytettiin pivaloyylioksimetyylikloridin ja kaliumjodidin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä, 45 %:n saannilla.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3) δ ppm: 30 0,80-0,92 (2H, multipletti); 1,00-1,10 (2H, multipletti); 2,20-2,36 (1H, multipletti); 102 101150 2,65-2,96 (4H, multipletti); 3,42 (1H, dubletti, J = 14,5 Hz); 3,55 (1H, dubletti, J = 14,5 Hz); 3.80 (3H, singletti); 5 4,82 (1H, singletti); 5.80 (1H, singletti); 7,10-7,60 (4H, multipletti).

Massaspektri (Cl, m/z): 346 (M+ + l), 276.

10 36(b) Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 2(b) käyttämällä kaiken edellä kuvatussa vaiheessa (a) valmistetusta otsikkoyhdisteestä, saatiin otsikkoyhdisteen hydrokloridi valkoisina kiteinä, joiden sulamispiste oli 102-106 °C, 78 %:n saannilla.

15

Alkuaineanalyysi:

Laskettu kaavasta C19H2oFN02S.HC1.1/2H20: C, 58,38 %; H, 5,67 %; N, 3,58 %.

Löydetty: C, 58,08 %; H, 5,77 %; N, 3,53 %.

20 ESIMERKKI 37 5-[a-(2-Fluorisyklopropyylikarbonyyli)-2-fluoribentsyyli]-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pyridiini (Yhdiste nro 275) 25

Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 1, paitsi että 2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pyridiinin hydrokloridia ja 2-fluori-o:-(2-fluorisyklopropyylikarbonyyli)bentsyylibromidin (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 27) ekvivalenttia määrää käytettiin 2,4,5,6,7,7a-heksahydro-30 tieno[3,2-c]pyridiinin hydrokloridin ja 2-kloori-a-trifluoriasetyylibentsyylibromidin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä, 31 %:n saannilla.

103 101150

Tuloksena saadun 5-[a-(2-fluorisyklopropyylikarbonyyli)-2-fluoribentsyyli]-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pyridiinin (yhdiste nro 275) uskotaan sisältävän pienen määrän tautomeerista 5-[a-(2-fluorisyklopropyylikarbonyyli)-2-fluoribentsyy-li]-2-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiiniä (yhdiste nro 274), josta sitä ei 5 erotettu.

Infrapuna-absorptiospektri (ohut kalvo) umax cm"1: 1680.

10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 1,48-1,55 (2H, multipletti); 1,85-2,01 (1H, multipletti); 2,30-2,51 (2H, multipletti); 2,53-2,90 (1H, multipletti); 15 3,00-3,20 (2H, multipletti); 3,83-4,01 & 4,03-4,18 (yhdessä 2H, kumpikin multipletti); 4,46-4,60 & 4,70-4,92 (yhdessä 2H, kumpikin multipletti); 6,05 & 6,09 (yhdessä 1H, kumpikin singletti); 7,10-7,45 (4H, multipletti).

20

Massaspektri (CI, m/z): 350 (M+ + l), 262.

VALMISTUSESEMERKKI

25 3-(2-Klooribentsyyli)-5,6-dihydro-l,4,2-dioksatsiini

Liuos, joka sisälsi 5,0 g (29,3 mmoolia) o-kloorifenyylietikkahappoa ja 0,3 g p-tolueenisulfonihapon monohydraattia 50 ml:ssa metanolia kuumennettiin palautuksessa 6 tuntia. Tämän jälkeen 3,1 g (44 mmoolia) hydroksyyliamiinihydrokloridia 30 lisättiin reaktioseokseen ja sen jälkeen 2,1 g natriummetoksidia. Tuloksena saatua seosta kuumennettiin sitten palautuksessa 10 tuntia. 14,2 g (103 mmoolia) kaliumkarbonaattia ja 5,1 ml 1,2-dibromietaania lisättiin sitten tuloksena saatuun seokseen ja 104 101150 sen jälkeen 15 ml vettä. Sitten reaktioseosta kuumennettiin palautuksessa vielä 10 tuntia. Tämän jälkeen 200 ml etyyliasetaattia lisättiin reaktioseokseen ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla; sitten liuotin poistettiin tislaamalla 5 alennetussa paineessa. Näin saadulle jäännökselle tehtiin silikageelikolonnikromato-grafia käyttämällä tolueenin ja etyyliasetaatin 9:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3) δ ppm: 10 3,67 (2H, singletti); 4,05 (2H, tripletti, J = 4,2 Hz); 4,29 (2H, tripletti, J = 4,2 Hz); 7,10-7,40 (4H, multipletti).

15 Massaspektri (CI, m/z): 212 (M+ + l), 176.

VALMISTUSESIMERKKI 2 3-(2-Fluoribentsyyli)-5,6-dihydro-l,4,2-dioksatsiini 20

Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 1, paitsi että o-fluorifenyylietikkahapon ekvivalenttia määrää käytettiin o-kloorifenyylietikkahapon sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä, 45 %:n saannilla.

25 Massaspektri (CI, m/z): 196 (M+ + l), 109.

105 101150 VALMISTUSESIMERKKI 3 3-(2,6-Difluoribentsyyli)-5,6-dihydro-l,4,2-dioksatsiini 5 Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 1, paitsi että 2,6-difluorifenyylietikkahapon ekvivalenttia määrää käytettiin o-kloorifenyylietikkahapon sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä, 45 %:n saannilla.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 10 3,61 (2H, singletti); 4,04 (2H, tripletti, J = 4,1 Hz); 4,30 (2H, tripletti, J = 4,1 Hz); 6,80-7,30 (4H, multipletti).

15 Massaspektri (CI, m/z): 214 (M+ + l), 127.

VALMISTUSESIMERKKI 4 2-Klooribentsyylisyklopropyyliketoni 20 10 ml vedetöntä dietyylieetteriä lisättiin 0,45 g:aan (18,5 mmoolia) metallimag-nesiumia ja sitten liuosta, joka sisälsi 2,0 ml (15,4 mmoolia) 2-klooribentsyylibro-midia 10 mlrssa dietyylieetteriä lisättiin hitaasti pisara kerrallaan tuloksena saatuun seokseen samalla sekoittaen; sitten seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden 25 tunnin ajan. Tuloksena saatua liuosta lisättiin pisara kerrallaan liuokseen, joka sisälsi 1,1 ml syklopropyylisyanidia 10 ml:ssa dietyylieetteriä 30 mi- nuutin ajan ja sitten seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa kaksi tuntia. Tämän jälkeen ammoniumklori-din kyllästettyä vesiliuosta lisättiin reaktioseokseen ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia. 200 ml etyyliasetaattia lisättiin sitten reaktioseokseen ja 30 orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella mainitussa järjestyksessä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla; sitten liuotin poistettiin tislaamalla 106 101150 alennetussa paineessa. Näin saadulle jäännökselle tehtiin silikageelikolonnikromato-grafia käyttämällä tolueenin ja etyyliasetaatin 9:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 2,0 g otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.

5 Infrapuna-absorptiospektri (ohut kalvo) umax cm'1: 1695.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3) δ ppm: 0,86-0,92 (2H, multipletti); 10 1,06-1,12 (2H, multipletti); 1,96-2,02 (1H, multipletti); 3,98 (2H, singletti); 7,10-7,50 (4H, multipletti).

15 Massaspektri (CI, m/z): 195 (M+ + l), 159.

VALMISTUSESIMERKKI 5 l-(2-Fluorifenyyli)-2-pentanoni 20

Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 4, paitsi että 2-fluoribentsyylibromidin ja butyylisyanidin ekvivalentteja määriä käytettiin 2-kloori-bentsyylibromidin ja syklopropyylisyanidin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä, 36 %:n saannilla.

25

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 8,0 Hz); 1,52-1,73 (2H, multipletti); 2,45 (2H, tripletti, J = 8,0 Hz); 30 7,00-7,30 (4H, multipletti).

Massaspektri (CI, m/z): 181 (M+ + l), 109.

107 101150 VALMISTUSESIMERKKI 6 l-(2-Fluorifenyyli)-2-heksanoni 5 Samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 4 toistettiin, paitsi että 2-fluoribentsyylibromidin ja pentyylisyanidin ekvivalentteja määriä käytettiin 2-klooribentsyylibromidin ja syklopropyylisyanidin sijasta, jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä, 46 %:n saannilla.

10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 0,90 (3H, tripletti, J = 8,0 Hz); 1,20-1,39 (2H, multipletti); 1,50-1,65 (2H, multipletti); 2,50 (2H, tripletti, J = 8,0 Hz); 15 3,70 (2H, singletti); 7.00- 7,30 (4H, multipletti).

Massaspektri (CI, m/z): 195 (M+ + 1), 109.

20 VALMISTUSESIMERKKI 7 l-(2-Fluorifenyyli)-3,3-dimetyyli-2-butanoni

Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 4, paitsi että 2-25 fluoribentsyylibromidin ja t-butyylisyanidin ekvivalentteja määriä käytettiin 2-klooribentsyylibromidin ja syklopropyylisyanidin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä, 42 %:n saannilla.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3) δ ppm: 30 1,25 (9H, singletti); 3,80 (2H, singletti); 7.00- 7,30 (4H, multipletti).

108 101150

Massaspektri (CI, m/z): 195 (M+ + l), 109.

VALMISTUSESIMERKKI 8 5 Syklopropyyli-2-fluoribentsyyliketoni

Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 4, paitsi että 2-fluoribentsyylibromidin ja syklopropyylisyanidin ekvivalentteja määriä käytettiin 2-klooribentsyylibromidin ja syklopropyylisyanidin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä 10 värittömänä öljynä, 70 %:n saannilla.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 0,82-0,98 (2H, multipletti); 1,03-1,17 (2H, multipletti); 15 1,92-2,06 (1H, multipletti); 3,86 (2H, singletti); 7,10-7,30 (4H, multipletti).

Massaspektri (CI, m/z): 179 (M+ + l).

20 VALMISTUSESIMERKKI 9 l-(2-Fluorifenyyli)-2-butanoni 25 9(a) 1-(2-Fluorifenyy li) -2-nitro- 1-buteeni 30 ml etikkhappoa lisättiin 4,73 g:aan (38,11 mmoolia) 2-fluoribentsaldehydiä, 4,41 g:aan (49,49 mmoolia) nitropropaania ja 3,23 g:aan (41,90 mmoolia) am-moniumasetaattia ja tuloksena saatua seosta kuumennettiin palautuksessa samalla 30 sekoittaen neljä tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, neutralisoitiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin dietyylieetterillä.

109 101150

Uute kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja sitten ksyleeniä lisättiin liuokseen. Seos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 7.4 g otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.

5 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3) δ ppm: 1,25 (3H, tripletti, J = 6,5 Hz); 2,80 (2H, kvartetti, J = 6,5 Hz); 7.00- 7,60 (4H, multipletti); 8,03 (1H, singletti).

10

Massaspektri (CI, m/z): 196 (M+ + l), 149.

9(b) l-(2-FluorifenyyIi)-2-butanoni 15 100 ml 90 % t/t vesipitoista etikkahappoa lisättiin 7,4 g:aan l-(2-fluorifenyyli)-2- nitro-l-buteenia [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] ja sitten 12,11 g (190 mmoolia) sinkkipulveria lisättiin osina tuloksena saatuun liuokseen samalla kun sitä kuumennettiin. Sitten seosta kuummennettiin palautuksessa samalla sekoittaen neljä tuntia. Tämän jälkeen reaktioseoksen annettiin seistä yön yli ja sitten kiteet, 20 jotka olivat saostuneet, suodatettiin pois ja pestiin tolueenilla. Suodos yhdistettiin tolueenipesuvesiin ja seos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Näin saadulle jäännökselle tehtiin silikageelikolonnikromatografia käyttämällä tolueenia eluenttina, jolloin saatiin 1,85 g otsikkoyhdistettä ruskeana öljynä.

25 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 1.05 (3H, tripletti, J = 7,0 Hz); 2,53 (2H, kvartetti, J = 7,0 Hz); 3,73 (2H, singletti); 7.00- 7,40 (4H, multipletti).

30

Massaspektri (CI, m/z): 167 (M+ + l), 109.

110 101150 VALMISTUSESIMERKKI 10 1 -(2-Kloorifenyyli) -2-propanoni 5 Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 9, paitsi että 2-klooribentsaldehydin ja nitroetaanin ekvivalentteja määriä käytettiin 2-fluoribentsalde-hydin ja nitropropaanin ja syklopropyylisyanidin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä ruskeana öljynä, 27 %:n saannilla.

10 Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCfj) δ ppm: 2,20 (3H, singletti); 3,85 (2H, singletti); 7,15-7,45 (4H, multipletti).

15 Massaspektri (CI, m/z): 169 (M+ + l), 125.

VALMISTUSESIMERKKI 11 1 - (2-KIoorifenyyli)-2-butanoni 20

Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 9, paitsi että 2-klooribentsaldehydin ekvivalenttia määrää käytettiin 2-fluoribentsaldehydin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä, 17 % :n saannilla.

25 Massaspektri (CI, m/z): 183 (M+ + 1), 125.

VALMISTUSESIMERKKI 12 l-(2-Kloorifenyyli)-2-heptanoni

Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 9, paitsi että 2- klooribentsaldehydin ja nitroheksaanin ekvivalentteja määriä käytettiin 2-fluori- 30 111 101150 bentsaldehydin ja nitropropaanin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä, 17 %:n saannilla.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 5 0,90 (3H, tripletti, J = 8,0 Hz); 1,20-1,40 (4H, multipletti); 1,50-1,70 (2H, multipletti); 2,50 (2H, tripletti, J = 10,0 Hz); 3,80 (2H, singletti); 10 7,20-7,60 (4H, multipletti).

Massaspektri (CI, m/z): 225 (M+ + l), 125.

VALMISTUSESIMERKKI13 15

SyklobutyyIi-2-fluoribentsyyliketoni 20 ml vedetöntä dietyylieetteriä lisättiin 1,06 g:aan (44 mmoolia) metallista magnesiumia ja sitten liuos, joka sisälsi 7,56 g (40 mmoolia) 2-fluoribentsyylibromidia 20 10 ml:ssa dietyylieetteriä lisättiin hitaasti pisara kerrallaan tuloksena saatuun seokseen samalla sekoittaen; seosta sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan. Tuloksena saatu liuos lisättiin hitaasti pisara kerrallaan liuokseen, joka sisälsi 4,74 g (40 mmoolia) syklobutaanikarbonyylikloridia 30 ml:ssa tetrahydrofu-raania samalla jäähdyttäen metanolikuivassa jäähauteessa kahden tunnin ajan ja sitten 25 seoksen annettiin palautua huoneen lämpötilaan samalla sekoittaen kahdessa tunnissa. Tämän jälkeen 100 ml vettä ja 150 ml dietyylieetteriä lisättiin reaktioseokseen ja orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Näin saadulle jäännökselle tehtiin silikageelikolonnikromatografia käyttämällä tolueenin ja heksaanin 9:1 tilavuusseosta 30 eluenttina, jolloin saatiin 2,97 g otsikkoyhdistettä vaaleankeltaisena öljynä.

112 101150

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCi3) δ ppm: 1,65-2,40 (6H, multipletti); 3,31-3,48 (1H, multipletti); 3,67 (2H, singletti); 5 7,00-7,30 (4H, multipletti).

Massaspektri (CI, m/z): 193 (M+ + l), 137.

VALMISTUSESIMERKKI 14 10 5-Kloori-l-(2-kloorifenyyli)-2-pentanoni

Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 13, paitsi että 2-klooribentsyylibromidin ja 4-klooributyryylikloridin ekvivalentteja määriä käytettiin 15 2-fluoribentsyylibromidin ja syklobutaanikarbonyylikloridin sijasta, saatiin otsikkoyh- distettä keltaisena öljynä, 79 %:n saannilla.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 1,96-2,15 (2H, multipletti); 20 2,69 (2H, tripletti, J = 7,7 Hz); 3,56 (2H, tripletti, J = 7,7 Hz); 3,86 (2H, singletti); 7,10-7,50 (4H, multipletti).

25 VALMISTUSESIMERKKI 15 l-(2-Kloorifenyyli)-3,3,3-trifluori-2-propanoni 10 ml vedetöntä dietyylieetteriä lisättiin 0,9 g:aan (37,0 mmoolia) metallista mag-30 nesiumia ja sitten liuos, joka sisälsi 3,9 ml (30,8 mmoolia) 2-klooribentsyylikloridia 10 ml:ssa dietyylieetteriä lisättiin hitaasti pisara kerrallaan tuloksena saatun seokseen voimakkaasti sekoittaen 30 minuutin ajan; sitten seosta sekoitettiin huoneen lämpöti- 10115.0 113 lassa yhden tunnin ajan. Tuloksena saatua liuosta lisättiin pisara kerrallaan liuokseen, joka sisälsi 4,3 ml (30,8 mmoolia) trifluorietikkahapon anhydridiä 40 ml:ssa tetrahydrofuraania samalla jäähdyttäen lämpötilaan noin -70 °C ja sitten seoksen annettiin palautua huoneen lämpötilaan samalla sekoittaen yhden tunnin ajan; tämän 5 jälkeen seoksen annettiin seistä yön yli. Tämän jälkeen 200 ml etyyliasetaattia lisättiin tuloksena saatuun reaktioseokseen ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin IN vesipitoisella kloorivetyhapolla ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Näin saadulle jäännökselle tehtiin silikageelikolonnikro-10 matografia käyttämällä tolueenin ja etyyliasetaatin 10:2 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 5,7 g otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 4,16 (2H, singletti); 15 7,10-7,50 (4H, multipletti).

Massaspektri (CI, m/z): 223 (M+ + l), 125.

VALMISTUSESIMERKKI16 20 2-Kloori-a-trifluoriasetyylibentsyylibromidi 2,0 g (9,0 mmoolia) l-(2-kloorifenyyli)-3,3,3-trifluori-2-propanonia liuotettiin 30 ml:aan hiilitetrakloridia ja sitten 0,46 ml (9,0 mmoolia) bromia lisättiin liuokseen, 25 jota sitten sekoitettiin huoneen lämpötilassa 10 tuntia. Tämän jälkeen natriumve-tysulfiittia lisättiin reaktioseokseen ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia, jonka jälkeen liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla. Suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäännökselle tehtiin silikagee-likolonnikromatografia käyttämällä tolueenin ja etyyliasetaatin 10:2 tilavuusseosta 30 eluenttina, jolloin saatiin 0,87 g otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä.

114 101150

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf 3) δ ppm: 6,39 (1H, singletti); 7,30-7,70 (4H, multipletti).

5 Massaspektri (CI, m/z): 302 (M++2), 300 (M+), 221.

VALMISTUSESIMERKKI 17 2-Kloori-a-(4-kIooributyryyli)bentsyylibromidi 10

Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 16, paitsi että 1-(2-kloorifenyyli)5-kloori-2-pentanonin ekvivalenttia määrää käytettiin l-(2-kloori-fenyyli)-3,3,3-trifluori-2-propanonin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä, 72 %:n saannilla.

15

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 2,01-2,14 (2H, multipletti); 2,40-2,90 (2H, multipletti); 3,49-3,61 (2H, multipletti); 20 5,98 (1H, singletti); 7,20-7,60 (4H, multipletti).

Massaspektri (CI, m/z): 311 (M+ + l), 231.

25 VALMISTUSESIMERKKI 18 2-Kloori-a-(5,6-dihydro-l,4,2-dioksatsin-3-yyli)bentsyylibromidi 4,0g (19mmoolia) 3-(2-klooribentsyyli)-5,6-dihydro-l,4,2-dioksatsiinia(valmistet-30 tu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 1) liuotettiin 40 ml:aan hiilitetrakloridia ja sitten 4,1 g (23 mmoolia) N-bromisukkinimidiä ja 0,2 g bentsoyyliperoksidia lisättiin liuokseen, jota sitten sekoitettiin samalla kuumentaen 8 tuntia. Tämän jälkeen 100 ml 115 101150 etyyliasetaattia ja 100 ml heksaania lisättiin liuokseen ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia; likenemattomat aineet poistettiin sitten suodattamalla. Suodos väkevöitiin haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 4,8 g otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä.

5

Massaspektri (CI, m/z): 292 (M++3), 290 (M+ + l), 212.

VALMISTUSESIMERKKI 19 10 2-Fluori-o!-(5,6-dihydro-l,4,2-dioksatsin-3-yyli)bentsyylibromidi

Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 18, paitsi että 3-(2-fluoribentsyyli)-5,6-dihydro-l,4,2-dioksatsiinin (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 2) ekvivalenttia määrää käytettiin 3-(2-klooribentsyyli)-5,6-15 dihydro-l,4,2-dioksatsiinin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä punaisena öljynä, 98 %:n saannilla.

Massaspektri (CI, m/z): 276 (M++3), 194.

20 VALMISTUSESIMERKKI 20 2,6-Difluori-a-(5,6-dihydro-l,4,2-dioksatsin-3-yyli)bentsyylibromidi

Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 18, paitsi että 3-25 (2,6-difluoribentsyyli)-5,6-dihydro-l,4,2-dioksatsiinin (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkissä 3) ekvivalenttia määrää käytettiin 3-(2-klooribentsyyli)-5,6-dihydro-1,4,2-dioksatsiinin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä punaisena öljynä, 57 %:n saannilla.

30 Massaspektri (CI, m/z): 294 (M++3), 214.

116 101150 VALMISTUSESIMERKKI 21 2-Kloori-a-syklopropyylikarbonyylibentsyylibromidi 5 Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 18, paitsi että 2-klooribentsyylisyklopropyyliketonin (valmistettu kuten on kuvattu valmistusesimerkis-sä 4) ekvivalenttia määrää käytettiin 3-(2-klooribentsyyli)-5,6-dihydro-l,4,2-dioksat-siinin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä punaisena öljynä, 83 %:n saannilla.

10

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 0,80-1,20 (4H, multipletti); 2.04- 2,16 (1H, multipletti); 6,18 (1H, singletti); 15 7,20-7,60 (4H, multipletti).

Massaspektri (CI, m/z): 275 (M++3), 193.

VALMISTUSESIMERKKI 22 20 2-Klooribentsyyli-4-fluorifenyyliketoni

Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 13, paitsi että 2-klooribentsyylibromidin ja 4-fluoribentsoyylikloridin ekvivalentteja määriä käytettiin 25 2-fluoribentsyylibromidin ja syklobutaanikarbonyylikloridin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä värittömänä pulverina, 34 %:n saannilla.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 4,40 (2H, singletti); 30 7,10-7,45 (6H, multipletti); 8.04- 8,10 (2H, multipletti).

117 101150

Massaspektri (CI, m/z): 249 (M+ + l), 213.

VALMISTUSESIMERKKI 23 5 2-Fluoribentsyyli-isopropyyliketoni

Suorittamalla samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 4, paitsi että 2-fluoribentsyylikloridin ja isobutyyrinitriilin ekvivalentteja määriä käytettiin 2-klooribentsyylibromidin ja syklopropyylisyanidin sijasta, saatiin otsikkoyhdistettä 10 värittömänä öljynä, 25 %:n saannilla.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 1,15 (6H, dubletti, J = 7,5 Hz); 2,75 (1H, septetti, J = 7,5 Hz); 15 3,78 (2H, singletti); 6,97-7,30 (4H, multipletti).

Massaspektri (CI, m/z): 181 (M+ + l), 109.

20 VALMISTUSESIMERKKI 24 2-Nitro-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiinin hydrokloridi 24(a) 5-AsetyyIi-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini 25 35,1 g (200 mmoolia) 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiinin hydrokloridia ja 38,57 g (200 mmoolia) 28 % p/t natriummetoksidia metanolissa lisättiin 200 ml:aan etanolia ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan. Näin saostunut epäorgaaninen suola suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin 30 kuivaksi haihduttamalla alennetussa paineessa. 50 ml etikkahapon anhydridiä lisättiin kaikki kerrallaan samalla sekoittaen jäännökseen ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan. Sitten reaktioseos väkevöitiin kuivaksi 118 101150 haihduttamalla alennetussa paineessa ja siten saadulle jäännökselle tehtiin silikageeli-kolonnikromatografia käyttämällä tolueenin ja etyyliasetaatin 6:4 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin 29,32 g otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä.

5 24(b) 5-Asetyyli-2-nitro-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini 20 ml etikkahapon anhydridiliuosta, joka sisälsi 5,43 g (30 mmoolia) 5-asetyyli- 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiiniä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (a) edellä] lisättiin pisara kerrallaan lämpötilassa 10-18 °C yhden tunnin ajan 30 ml:aan 10 etikkahappoliuosta, joka sisälsi 4,2 g (60 mmoolia) 90 % savuavaa typpihappoa ja sitten seosta sekoitettiin lämpötilassa, joka ei ollut korkeampi kuin 18 °C, yhden tunnin ajan. Reaktioseos kaadettiin sitten jääveteen ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja vedellä, tässä järjestyksessä ja kuivattiin vedettömän magnesiumsulfaatin 15 avulla. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös kiteytettiin heksaanin ja tolueenin seoksesta, jolloin saatiin 4,46 g otsikkoyhdistettä keltaisina kiteinä.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3) δ ppm: 20 2,19&2,21 (yhdessä 3H, kumpikin singletti); t 2,82-3,05 (2H, multipletti); 3,80 & 3,95 (yhdessä 2H, kumpikin tripletti, J = 5,7 Hz); 4,55 & 4,66 (yhdessä 2H, kumpikin singletti); 7,66 (1H, singletti).

25

Massaspektri (CI, m/z): 227 (M+ + l).

% 24(c) 2-Nitro-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiinin hydrokloridi 30 2,38 g (10,53 mmoolia) 5-asetyyli-2-nitro-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiiniä [valmistettu kuten on kuvattu vaiheessa (b) edellä] kuumennettiin palautuksessa kaksi tuntia 60 ml:ssa 10 % p/t vesipitoista kloorivetyhappoa. Sitten reaktioseos väkevöi- 119 101150 tiin kuivaksi haihduttamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2,19 g otsikkoyh-distettä ruskeina kiteinä.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCij) δ ppm: 5 3,22 (2H, tripletti, J = 6,2 Hz); 3,60 (2H, tripletti, J = 6,2 Hz); 4,31 (2H, singletti); 7,87 (1H, singletti).

10 Massaspektri (CI, m/z): 185 (M+ + l).

VALMISTUSESIMERKKI 25 4,5,6,7-Tetrahydrofuro[3,2-c]pyridiini 15 3,7 g (46 mmoolia) 37 %:sta formaldehydivesiliuosta lisättiin pisara kerrallaan huoneen lämpötilassa 5,1 g:aan (46 mmoolia) 2-furyylietyyliamiinia [yhdiste, joka on kuvattu esimerkiksi teoksessa Brit., J. Pharmacol., 9, 376 (1954)] ja tuloksena saatua seosta sekoitettiin noin 15 minuuttia, jonka jälkeen se uutettiin dietyylieet-20 terillä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla ja sitten dietyylieetteri poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa.

5 ml dimetyylifromamidia lisättiin jäännökseen ja tuloksena saatu liuos lisättiin pisara kerrallaan 15 ml:aan dimetyyliformamidia, joka sisälsi 3,6 g (100 mmoolia) kuivaa kloorivetyä huoneen lämpötilassa. Sitten tuloksena saatua seosta sekoitettiin 3 tuntia. 25 Tämän j älkeen suurempi osa dimetyyliformamidista poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja sitten vettä ja 0,1 N natriumhydroksidin vesiliuosta lisättiin jäännökseen sen pH:n säätämiseksi arvoon noin 11; sitten seos uutettiin kloroformilla. Orgaaninen uute pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin avulla. Kloroformi poistettiin sitten haihduttamalla alennetussa paineessa ja tuloksena saatu jäännös 30 puhdistettiin silikageelikolonnikromatografialla käyttämällä kloroformin ja metanolin välistä 50:1 tilavuusseosta eluenttina, jolloin saatiin otsikkoyhdiste ruskeana öljynä, 27 %:n saannilla.

120 101150

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 3,10-3,20 (4H, multipletti); 3,70-3,80 (2H, multipletti); 6,20 (1H, singletti); 5 7,27 (1H, singletti).

Massaspektri (CI, m/z): 124 (M + + l).

VALMISTUSESIMERKKI 26 10 2-Fluoribentsyyli-2-fluorisyklopropyyliketoni

Samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 13 toistettiin, paitsi että 2-fluorisyklopropyylikarbonyylikloridin ekvivalenttia määrää käytettiin syklobutyy-15 likarbonyylikloridin sijasta, jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä, 27 %:n saannilla.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDC£3) δ ppm: 1,38-1,58 (2H, multipletti); 20 2,34-2,56 (1H, multipletti); 3,90 (2H, singletti); 4,54-4,61 & 4,86-4,93 (yhdessä 1H, kumpikin multipletti); 7,05-7,35 (4H, multipletti).

25 Massaspektri (CI, m/z): 197 (M+ + l), 109.

VALMISTUSESIMERKKI 27 2-Fluori-o:-(2-fluorisyklopropyylikarbonyyli)bentsyylibromidi 30

Samanlainen menetelmä kuin on kuvattu esimerkissä 18 toistettiin, paitsi että 2-fluoribentsyyli-2-fluorisyklopropyyliketonin ekvivalenttia määrää käytettiin 3-(2- 121 101150 klooribentsyyli)-5,6-dihydro-l,4,2-dioksatsiinin sijasta, jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä, 76 %:n saannilla.

Ydinmagneettinen resonanssispektri (CDCf3) δ ppm: 5 1,44-1,73 (2H, multipletti); 2.54- 2,76 (1H, multipletti); 4.54- 4,68 & 4,85-4,99 (yhdessä 1H, kumpikin multipletti); 5,93 (1H, singletti); 7,05-7,60 (4H, multipletti).

10

Massaspektri (CI, m/z): 277 (M++2), 275 (M+), 195.

Claims (19)

122 101150

1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridiinin johdannaisten valmistamiseksi, missä 5 R2

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste-15 taan tautomeeri, jolla on kaava (Ia) tai (Ib): R2 25 R2 30 125 101150 jossa R1, R2 ja n on määritelty kuten edellä ja Z on kaavan =NH mukainen ryhmä tai happiatomi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste-5 taan 5-(2-fluori-o!-propionyylibentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(a-syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno- 10 [3,2-c]pyridiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(2-kloori-a-syklopropyylikarbonyylibentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 15

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-asetoksi-5-(a-syklopropyy likarbonyyli-2-fluoribentsyy li)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste taan 5-(a-syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-2-propionyylioksi-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste- 25 taan 2-buty ryylioksi-5-(a-syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-4,5,6,7- . tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(a-syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-2-pivaloyylioksi-4,5,6,7- 30 tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 126 101150

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(a-syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-2-valeryylioksi-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

10 R3~i~ Pj (i)

11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste taan 5-(a-syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-2-heksanoyylioksi-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste-10 taan 2-t-butoksikarbonyylioksi-5-(a-syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)- 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(a-syklopropyylikarbonyyli-2-fluoribentsyyli)-2-pivaloyylioksimetoksi- 15 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste-taan 5-(2-kloori-a-syklopropyy 1 ikarbonyy libentsyy li)-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahyd-rotieno[3,2-c]pyridiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 20

15. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-(2-fluori-a-propionyylibentsyyli)-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2- c]pyridiini tai sen tautomeeri tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

15 R1 on halogeeniatomi; R2 on alkanoyyliryhmä, jossa on 1-10 hiiliatomia, halogeenilla substituoitu alkanoyy-liryhmä, jossa on 2-10 hiiliatomia, sykloalkyylikarbonyyliryhmä, jossa on 4-8 hiiliatomia, halogeenilla substituoitu sykloalkyylikarbonyyliryhmä, jossa on 4-8 20 hiiliatomia, halogeenilla substituoitu bentsoyyliryhmä tai 5,6-dihydro-l,4,2-dioksat-sin-3-yyliryhmä; R3 on vetyatomi, alkoksiryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, alkanoyylioksiryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia, alkanoyylioksialkoksiryhmä, jossa alkanoyyliosalla on 1-6 25 hiiliatomia ja alkoksiosalla 1-4 hiiliatomia, alkoksikarbonyylioksiryhmä, jossa on 2-5 hiiliatomia, aminoryhmä, alkanoyyliaminoryhmä, jossa on 1-18 hiiliatomia tai nitroryhmä; ja n on kokonaisluku 1 tai 2, ryhmän R1 edustamat ryhmät voivat olla samoja tai 30 erilaisia; 123 101150 ja niiden tautomeerien ja kaavan (1) mukaisten mainittujen yhdisteiden ja mainittujen tautomeerien farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: 5 annetaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen: R2 ” *101 " (jossa R1, R2 ja n on määritelty kuten edellä ja X on halogeeniatomi) reagoida 15 kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa: -1 N Rja--- (rv) 20 (jossa R3a on vetyatomi tai hydroksi- tai nitroryhmä), jolloin saadaan kaavan (Ie) mukainen yhdiste: 25 R2 —fO - 30 s (R )n (jossa R1, R2, R3a ja n on määritelty kuten edellä); ja 124 101150 ja tarvittaessa muutetaan ryhmän R3a mukainen ryhmä: 1. asyloimalla alkanoyylioksiryhmäksi tai alkoksikarbonyylioksiryhmäksi, kun R3a mukainen ryhmä on hydroksiryhmä tai; 5 2. alkyloimalla alkoksiryhmäksi tai alkanoyylioksialkoksiryhmäksi, kun R3a mukainen ryhmä on hydroksiryhmä tai; 3. pelkistämällä aminoryhmäksi, kun R3a on nitroryhmä tai; 10 4. pelkistävällä asyloinnilla alkanoyyli-iminoryhmäksi, kun R3a mukainen ryhmä on nitroryhmä.

16. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste- taan5-(a-syklopropyylikarbonyyli)-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pyri-diini tai sen tautomeeri tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.

17. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmiste-30 taan 2-asetoksi-5-(2-kloori-a-syklopropyylikarbonyylibentsyyli)-4,5,6,7-tetrahydro-tieno[3,2-c]pyridiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 127 101150

18. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5 - [a-(2-fluorisyklopropyy likarbonyy li)-2-fluoribentsyy li] -2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pyridiini tai sen tautomeeri tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 5

19. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-asetoksi-5-[a-(2-fluorisyklopropyylikarbonyyli)-2-fluoribentsyyli]-4,5,6,7- tetrahydrotieno[3,2-c]pyridiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 128 101150