JP5501438B2 - プラスグレル臭化水素酸塩の結晶 - Google Patents
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Description
本発明は薬学的化合物の結晶に関する。とりわけ、本発明はプラスグレル臭化水素酸塩の結晶、特にプラスグレル臭化水素酸塩の酢酸溶媒和結晶に関する。本発明は更にプラスグレル臭化水素酸塩の結晶の調製方法、プラスグレル臭化水素酸塩の結晶を含む結晶組成物及び薬学的組成物及びその使用に関する。
血栓や塞栓症等の血管疾患は病態生理学的に最初に血小板活性化により開始される。従って、抗血小板療法は血管疾患の予防のために重要である。ＡＤＰ（アデノシンジホスフェート）は重要な病理学的及び生理学的血小板アゴニストである。血管が損傷した時、ＡＤＰは損傷した細胞及び活性化血小板から血中へ放出され、ついで他の血小板へ作用する。ＡＤＰ受容体アンタゴニストはフィブリノーゲンと血小板膜ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａの接着を阻害し、血小板アデニル酸シクラーゼを活性化し、血小板のｃＡＭＰ（サイクリックアデノシンモノホスフェート）レベルを増加させ、それにより主に血小板膜ＡＤＰ受容体の発現、結合及び活性を阻害することで血小板を阻害する。
プラスグレル（式Ｉ）は、新世代のＡＤＰ受容体アンタゴニストで、新規のプロドラッグタイプの血小板薬である（中国特許出願公開第１０７４４４６Ａ号）。ラットのＡＤＰ誘導血小板凝集のための、プラスグレルの経口投与は、ＡＤＰ受容体アンタゴニストであり市場で入手できるクロピドグレルより１０倍強力である。
プラスグレルの活性代謝物の血漿濃度は同様にクロピドグレルのそれの１０倍高く、プラスグレルの大きな効き目はその早い代謝速度から由来しうることを示唆している。
中国特許出願公開第１４５２６２４Ａ号は、プラスグレル塩酸塩及びマレイン酸塩を開示しており、経口吸収、代謝、及び血小板凝集の抑制に良好な活性を示しまた弱い毒性を示す。
中国特許出願公開第１０１２５５１６９Ａ号は、プラスグレル臭化水素酸塩を開示しているが、塩酸塩に比べて改良された水溶性及び熱安定性を示し、また高湿度及び光安定性に不満足な性能を示している。しかしながら、薬学的化合物において、安定性はその重要な特性の一つであり、良い安定性は、調製、貯蔵、使用（原材料を製剤へ加工すること）等を含む工業プロセスにおいてしばしば有益な効果を持つ。
本発明の一態様では、式ＩＩを有するプラスグレル臭化水素酸塩の結晶Ａが提供される。
ここで、Ｓｏｌは溶媒であり；
ｍは０．１〜２、好ましくは０．５〜１．５、より好ましくは１である。
ここで、Ｓｏｌは溶媒であり；
ｍは０．１〜２、好ましくは０．５〜１．５、より好ましくは１である。
本発明のその他の態様では、式ＩＩを有するプラスグレル臭化水素酸塩の結晶Ａが提供される。
ここで、Ｓｏｌは酢酸であり；
ｍは１である。
ここで、Ｓｏｌは酢酸であり；
ｍは１である。
本発明のその他の態様では、式ＩＩＩを有するプラスグレル臭化水素酸塩の結晶Ｂが提供される。
本発明のその他の態様では、上に定義された結晶Ａを６０重量％以上、好ましくは９０重量％以上、より好ましくは９５重量％以上、及び最も好ましくは９９重量％以上の量、含有する結晶Ａの組成物が提供される。
本発明のその他の態様では、上に定義された結晶Ｂを６０重量％以上、好ましくは９０重量％以上、より好ましくは９５重量％以上、及び最も好ましくは９９重量％以上の量、含有する結晶Ｂの組成物が提供される。
本発明のその他の態様では、上に定義された結晶Ａ又はＢ、又は上に定義された結晶Ａ又はＢの組成物を、治療に効果的な量、含む薬学的組成物が提供される。
本発明のその他の態様では、上に定義された結晶Ａ又はＢ、上に定義された結晶Ａ又はＢの組成物、又は上に定義されたプラスグレル臭化水素酸塩を含む薬学的組成物を、治療に効果的な量、必要とする動物に投与することを含んだ、動物の血栓または塞栓症に関連した疾患を予防又は治療する方法が提供される。
本発明のその他の態様では、血栓又は塞栓症に関連する疾患の予防または治療のための医薬の調製において、上に定義された結晶Ａ又はＢ、上に定義された結晶Ａ又はＢの組成物及び上に定義されたプラスグレル臭化水素酸塩を含む薬学的組成物の使用が提供される。
本発明の一態様では、式ＩＩを有するプラスグレル臭化水素酸塩の結晶Ａが提供される。
ここで、Ｓｏｌは溶媒であり；
ｍは０．１〜２、好ましくは０．５〜１．５、より好ましくは１である。
ここで、Ｓｏｌは溶媒であり；
ｍは０．１〜２、好ましくは０．５〜１．５、より好ましくは１である。
本発明で使用可能な溶媒は、限定しないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン及びジメトキシエタン等のエーテル；酢酸メチル、酢酸エチル及びギ酸エチル等のエステル；アセトン又はブタノン等のケトン；アセトニトリル及びプロピオニトリル等のニトリル；ＤＭＦ及びＤＭＳＯ等の双極性非プロトン溶媒；ギ酸及び酢酸等の酸性溶媒；及び水を含む。
一実施態様では、本発明の溶媒はジエチルエーテル及びジイソプロピルエーテルを含む群から選択される。その他の実施態様では、本発明の溶媒は酢酸エチルである。その他の実施態様では、本発明の溶媒はアセトンである。その他の実施態様では、本発明の溶媒はアセトニトリルである。その他の実施態様では、本発明の溶媒はＤＭＳＯである。その他の実施態様では、本発明の溶媒は酢酸である。その他の実施態様では、本発明の溶媒は水である。
本発明のその他の態様では、式ＩＩを有するプラスグレル臭化水素酸塩の結晶Ａが提供される。
ここで、Ｓｏｌは酢酸であり；
ｍは１である。
ここで、Ｓｏｌは酢酸であり；
ｍは１である。
その態様のいくつかの実施態様では、本発明のプラスグレル臭化水素酸塩の結晶Ａは斜方晶系構造に属し、その空間群はＰｎｍａであり、その格子定数は約、ａ＝１５．３３Å、ｂ＝７．３９Å、ｃ＝２０．８２Å、α＝β＝γ＝９０°；及びその格子体積＝２３５６．８９Å３である。
Ｃｕ−Ｋα線により測定された本発明のプラスグレル臭化水素酸塩の結晶ＡのＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）パターンにて、面間隔ｄで表された回折ピークは、約１０．４３Å、８．６３Å、７．２０Å、６．３３Å、５．１５Å、及び３．４７Å、典型的には約１０．４３Å、８．６３Å、７．２０Å、６．３３Å、５．１５Å、４．８０Å、４．７３Å、３．７７Å、３．６８Å、及び３．４７Å、より典型的には約１２．３８Å、１０．４３Å、８．６３Å、７．２０Å、６．３３Å、５．１５Å、４．９６Å、４．８０Å、４．７３Å、４．０２Å、３．７７Å、３．６８Å、３．４７Å、３．３６Å、２．９９Å、及び２．９５Å、及び更により典型的には約１２．３８Å、１０．４３Å、８．６３Å、７．６７Å、７．２０Å、６．９４Å、６．３３Å、５．６０Å、５．３１Å、５．１５Å、４．９６Å、４．８０Å、４．７３Å、４．２２Å、４．１１Å、４．０２Å、３．８３Å、３．７７Å、３．６８Å、３．４７Å、３．３６Å、３．２６Å、３．２３Å、２．９９Å、２．９５Å、２．９０Å、２．７３Å、及び２．４０Åに見いだされる。
本発明のプラスグレル臭化水素酸塩の結晶ＡのＩＲ（赤外線吸収スペクトル）にて、吸収ピークは約１７１９及び１７６３ｃｍ-１に見いだされる。
本発明のプラスグレル臭化水素酸塩の結晶ＡのＤＳＣ（示差走査熱量測定）にて、吸熱ピークの開始温度は約１２８℃である。
本発明のその他の態様では、式ＩＩＩを有するプラスグレル臭化水素酸塩の結晶Ｂが提供される。
本発明のプラスグレル臭化水素酸塩の結晶Ｂは斜方晶系構造に属し、その空間群はＰｎｍａであり、その格子定数は約、ａ＝１５．４２Å、ｂ＝７．２９Å、ｃ＝２１．２４Å、α＝β＝γ＝９０°；及びその格子体積＝２３８７．０９Å３である。
Ｃｕ−Ｋα線により測定された本発明のプラスグレル臭化水素酸塩の結晶ＢのＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）パターンにて、面間隔ｄで表された回折ピークは、約１０．６２Å、６．４３Å、４．８２Å、３．６４Å、及び３．４４Å、典型的には約１０．６２Å、８．７６Å、６．４３Å、４．８２Å、４．７４Å、４．１０Å、３．６４Å、３．４４Å、及び２．９４Å、より典型的には約１２．４９Å、１０．６２Å、８．７６Å、７．７１Å、７．２５Å、６．４３Å、５．０１Å、４．８２Å、４．７４Å、４．１０Å、３．６４Å、３．４４Å、３．３９Å、及び２．９４Å、及び更により典型的には約１２．４９Å、１０．６２Å、８．７６Å、７．７１Å、７．２５Å、６．８８Å、６．４３Å、５．６０Å、５．３０Å、５．２１Å、５．１４Å、５．０１Å、４．８２Å、４．７４Å、４．１０Å、３．７９Å、３．７５Å、３．６４Å、３．５７Å、３．５４Å、３．４４Å、３．３９Å、３．１７Å、３．０７Å、２．９９Å、２．９４Å、２．６１Å、２．４１Å、及び２．２４Åに見いだされる。
本発明のプラスグレル臭化水素酸塩の結晶ＢのＩＲ（赤外線吸収スペクトル）にて、吸収ピークは１７１３及び１７６２ｃｍ-１に見いだされる。
ＸＲＰＤにおいて、結晶化合物から得られた回折パターンは一般的に特定の結晶形の特徴である。しかしながら、バンド（特に底角の）の相対強度は結晶化条件、粒子の大きさ及び他の試験条件の違いから起こる優位な配向の影響により変わりうる。その結果、回折ピークの相対強度は特定の結晶形の特徴ではなく、結晶形が既知のものと同じかを決定する間は相対強度よりもむしろピークの位置に焦点を合わせるべきである。ＸＰＲＤにて、ピーク位置は一般的に回折角２θ又は面間隔ｄで表される。２θは入射Ｘ線の波長に関係があるので、面間隔ｄはより代表的である。それらはそれらの間に単純な変換関係を持ち：ｄ＝λ／２ｓｉｎθ、ｄは面間隔を表し、λは入射Ｘ線の波長（Ｃｕ−Ｋα,λ＝１．５４１８７Å）を表し、θは回折角を表す。同じ化合物の同じ結晶形において、それらのＸＰＲＤは全体的に同様であり、ピーク位置を示すｄの値の誤差は一般的に±２％の範囲であり、多くの場合わずか±１％である。一方、相対強度の誤差はより大きくなり得るが、変化の傾向は同一である。加えて、一相を表すのは単回折線では無く、「ｄ−Ｉ／Ｉ１」データの特定の一組であるため、結晶形が同一であるかを決定するときには包括的思考を維持すべきである。更に、混合物の同定においては、減少した含有量等の因子はいくつかの回折線の欠如を来しうるため、高純度試料で観測されるような全バンドを参照する必要は無い。この場合、１つのバンドでさえも与えられた結晶の特徴であり得る。
ＤＳＣは、結晶が結晶構造変化又は結晶融解によって熱を吸収又は放出する間、結晶の転移温度を測定する。同じ化合物の同じ結晶形において、連続分析にて、熱転移温度及び溶融点の誤差は典型的に±５℃以内で、一般的に±３℃以内である。ＤＳＣは異なる結晶形を同定するための補足的方法を提供する。異なる結晶形はそれらの異なる転移温度により同定可能である。混合物においては、ＤＳＣピーク又はその溶融点はより広範囲で可変するかもしれないことに注意すべきである。加えて、物質が融解する間に分解が起きるため、融点は温度上昇速度と密接に関係している。
ＩＲは光があたると振動する群と関係する分子内の特定の化学結合に起因する赤外吸収を測定する。異なる結晶形における分子内共有結合の電気的環境は異なるため、共有結合の強さもまた異なり得、異なる結晶形に対する異なるＩＲスペクトルを必然的に生じさせる。
本発明のその他の態様では、上に定義された結晶Ａを６０重量％以上、好ましくは９０重量％以上、より好ましくは９５重量％以上、及び最も好ましくは９９重量％以上の量、含有する結晶Ａの組成物が提供される。結晶Ａに加えて、結晶Ａの組成物は、少量の他の結晶形及び非結晶質のプラスグレル臭化水素酸塩を更に含みうる。
本発明のその他の態様では、上に定義された結晶Ｂを６０重量％以上、好ましくは９０重量％以上、より好ましくは９５重量％以上、及び最も好ましくは９９重量％以上の量、含有する結晶Ｂの組成物が提供される。結晶Ｂに加えて、結晶Ｂの組成物は、少量の他の結晶形及び非結晶質のプラスグレル臭化水素酸塩を更に含みうる。
本発明のプラスグレル臭化水素酸塩の結晶Ａ又は結晶Ａの組成物は以下の方法により調製できる：
方法１：出発物質（中国特許出願公開第１０７４４４６Ａ号を参照のこと）としてプラスグレル（式Ｉの化合物）を適切な有機溶媒に攪拌して溶解する。臭化水素を含む物質及び酸酸を含む物質を同時に又は連続的にゆっくりと０〜４０℃で加え、反応を５分〜２時間実行する。反応完了後、混合物を０〜４０℃で別途１〜１０時間攪拌する。混合物を結晶化のために冷却し、濾過し、得られた結晶を少量のアセトンで洗浄する。結晶を３０〜６０℃で減圧下で１〜１０時間乾燥する。適切な有機溶媒はアセトン、酢酸、又はその混合物、好ましくはアセトン及び酢酸の混合物でありうる。有機溶媒の量は５〜２０ｍｌ／ｇプラスグレル、好ましくは８〜１２ｍｌ／ｇプラスグレルであり、プラスグレルの臭化水素に対するモル比は１：（０．５〜５）であり、反応時間は好ましくは５〜１５分である。反応完了後、好ましくは、混合物を１〜３時間攪拌し、結晶化の温度は０〜２５℃で、減圧下の乾燥のための温度及び時間はそれぞれ６０℃及び４時間である。
方法２：出発物質（中国特許出願公開第１０１２５５１６９Ａ号を参照のこと）としてプラスグレル臭化水素酸塩を適切な有機溶媒に溶解し、次いで酢酸（又は酢酸を含む物質）を添加する。もう一つの方法として、プラスグレル臭化水素酸塩を直接酢酸に溶解する。溶解を促進するために加熱を実施することも可能である。混合物を０〜３０℃で１〜１０時間攪拌し、得られた結晶を濾過し、少量のアセトンで洗浄する。結晶を３０〜６０℃で減圧下で１〜１０時間乾燥する。適切な有機溶媒は好ましくはアセトン、酢酸、又はその混合物である。有機溶媒の量は５〜２０ｍｌ／ｇプラスグレル、好ましくは８〜１２ｍｌ／ｇプラスグレルである。好ましくは、混合物は１〜３時間攪拌し、結晶化の温度は０〜２５℃で、減圧下の乾燥のための温度及び時間はそれぞれ６０℃及び４時間である。
方法３：上に記載の方法１又は２により得られたプラスグレル臭化水素酸塩の酢酸溶媒和結晶に適量の酢酸を添加し加熱して溶解する。混合物を攪拌しながら室温に冷却し、別途１〜１０時間攪拌する。沈殿した結晶を濾過し少量のアセトンで洗浄する。結晶は３０〜６０℃で減圧下で１〜１０時間乾燥する。酢酸の量は５〜２０ｍｌ／ｇプラスグレル、好ましくは８〜１２ｍｌ／ｇである。好ましくは、加熱温度は４０〜９０℃で、攪拌時間は１〜３時間であり、減圧下の乾燥のための温度及び時間はそれぞれ６０℃及び４時間である。
本発明のプラスグレル臭化水素酸塩の結晶Ｂ又は結晶Ｂの組成物は以下の方法により調製できる：
方法４：出発物質（中国特許出願公開第１０７４４４６Ａ号を参照のこと）としてプラスグレル（式Iの化合物）をアセトンに溶解する。臭化水素を含む水溶液をゆっくりと０〜４０℃で添加し、結晶化のために５分〜２時間反応を実施させる。反応完了後、混合物を０〜４０℃で別途１〜１０時間攪拌する。混合物を濾過し、結晶を少量のアセトンで洗浄する。結晶を次いで減圧下で３０〜６０℃で１〜１０時間乾燥する。アセトンの量は５〜２０ｍｌ／ｇプラスグレルで、好ましくは１０〜１５ｍｌ／ｇであり、プラスグレルの臭化水素に対するモル比は１：（０．５〜５）で反応時間は好ましくは５〜１５分である。反応完了後、好ましくは混合物は１〜３時間攪拌され、温度は０〜室温であり、減圧下の乾燥のための温度及び時間はそれぞれ６０℃及び４時間である。
本発明のその他の態様では、式IIのプラスグレル臭化水素酸塩の結晶、とりわけ上に定義された結晶Ａ又はＢ、又は上に定義された結晶Ａ又はＢの組成物を治療に有効な量、含有する薬学的組成物が提供される。
上に定義された結晶Ａ又はＢ又は、有効成分として上に定義された結晶Ａ又はＢの組成物に加えて、本発明のプラスグレル臭化水素塩の薬学的組成物は、経口及び、静脈内、筋肉内、局所、又は皮下投与等の非経口投与を含む様々な投与経路を通じて、人間の患者等の動物の対象に投与するために、適切な薬理学的に許容できる賦形剤、希釈剤等を更に含みうる。本発明の結晶、結晶組成物及び薬学的組成物は好ましくは経口投与用である。
従って、本発明のプラスグレル臭化水素酸塩は不活性希釈剤又は吸収性及び食用の担体等の薬学的に許容できる賦形剤を組み合わせて、経口等により体系的に投与することが可能である。それらはハード又はソフトゼラチンカプセルに封入されて錠剤にプレス加工され、又は患者のために直接食餌に混合することが可能である。経口投与のために、活性化合物は一以上の賦形剤と組み合わせて、吸収性錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤及びフィルム等として調剤することが可能である。
そのような製剤は任意の良く知られた技術に従い調製され得、また以下の添加剤を含みうる：賦形剤（ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びソルビトール等のグルコース誘導体；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、α−デンプン及びデキストリン等のデンプン誘導体；結晶セルロース等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；及びプルランを含む有機賦形剤；軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びケイ酸アルミニウムマグネシウム等のケイ酸塩誘導体を含む無機賦形剤；リン酸水素カルシウム等のリン酸塩；炭酸カルシウム等の炭酸塩；硫酸カルシウム等の硫酸塩）、潤滑剤（ステアリン酸及びステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；タルク、及びミツロウ及び鯨ロウ等のワックス；ホウ酸；アジピン酸；硫酸ナトリウム等の硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩；無水ケイ酸及びケイ酸水和物等のケイ酸塩；及び上に記述のでんぷん誘導体等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び上に記述の賦形剤等）、崩壊剤（低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム及び内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを含むセルロース誘導体等；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、及び架橋ポリビニルピロリドン等の化学修飾デンプン−セルロース化合物；上に記述のデンプン誘導体等）、乳化剤（ベントナイト及びビーガムを含むコロイド粘土等：水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸カルシウム等の陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウム等の陽イオン界面活性剤；及びポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及びショ糖脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤等）、安定剤（メチルパラベン及びプロピルパラベン等のｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル；クロロブタノール、ベンジルアルコール及びフェネチルアルコール等のアルコール；塩化ベンザルコニウム、フェノール及びクレゾール等のフェノール；チメロサール；デヒドロ酢酸；及びソルビン酸等）、矯正薬（当該分野で一般的に使用される甘味料、酸味剤及びフレーバー等）、及び希釈剤。
本発明のその他の態様では、上に定義された結晶Ａ又はＢ、上に定義された結晶Ａ又はＢの組成物、又は上に定義されたプラスグレル臭化水素酸塩を含む薬学的組成物を、治療に有効な量、それを必要としている動物に投与することを含む、動物の血栓または塞栓症に関連する疾患の予防又は治療法を提供する。
いくつかの実施態様では、疾患は血栓症である。いくつかの実施態様では、疾患は塞栓症である。本発明の結晶、結晶の組成物及び薬学的組成物は好ましくは内温動物へ、より好ましくはヒトへ投与される。
プラスグレル臭化水素酸塩を含む薬学的組成物中の活性成分としての結晶Ａ又はＢ、結晶Ａ又はＢの組成物の用量は、症状、年齢等によって可変しうるが、成人に対し、患者の症状の重症度に依存して１から７日間の間、１から７回投与されうる。経口投与のために、１回の投与の活性成分の量は０．１ｍｇから１０００ｍｇであり、好ましくは１ｍｇから５００ｍｇであり得る。
本発明のその他の態様では、上に定義された結晶Ａ又はＢ、上に定義された結晶Ａ又はＢの組成物、及び、血栓又は塞栓症に関連する疾患の予防又は治療のための医薬の調製における上に定義されたプラスグレル臭化水素酸塩を含む薬学的組成物の使用を提供する。
以下の実施例は本発明をさらに説明することを目的とし、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１：２-アセトキシ-５-(α-シクロプロピルカルボニル-２-フルオロベンジル)-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン臭化水素酸塩の酢酸溶媒和結晶の調製（結晶Ａ)
２-アセトキシ-５-(α-シクロプロピルカルボニル-２-フルオロベンジル)-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン(２ｇ)を酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、２５℃の室温で攪拌しながら、酢酸に溶解した臭化水素（４０％）の溶液（１．１ｇ）を混合物に滴下した。少量の種結晶を溶液に添加し、ついで混合物を２時間室温で攪拌した。得られる結晶は濾過により分離され、少量のアセトンで洗浄され、次いで減圧下で４時間６０℃で乾燥され、白い結晶として表題の化合物を得た（２．２９ｇ、収率８３％）。
２-アセトキシ-５-(α-シクロプロピルカルボニル-２-フルオロベンジル)-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン(２ｇ)を酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、２５℃の室温で攪拌しながら、酢酸に溶解した臭化水素（４０％）の溶液（１．１ｇ）を混合物に滴下した。少量の種結晶を溶液に添加し、ついで混合物を２時間室温で攪拌した。得られる結晶は濾過により分離され、少量のアセトンで洗浄され、次いで減圧下で４時間６０℃で乾燥され、白い結晶として表題の化合物を得た（２．２９ｇ、収率８３％）。
実施例２：２-アセトキシ-５-(α-シクロプロピルカルボニル-２-フルオロベンジル)-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン臭化水素酸塩の酢酸溶媒和結晶の調製（結晶Ａ)
プラスグレル臭化水素酸塩の酢酸溶媒和物（０．４ｇ）を酢酸（４ｍｌ）に溶解し、混合物を７０℃に加熱した。混合物を１０分間攪拌し、次いで自然に室温へ冷却した。混合物は別途２時間攪拌した。得られた結晶を濾過により分離し、少量のアセトンで洗浄し、次いで、減圧下で４時間６０℃で乾燥させて、白い結晶として表題の化合物を得た（０．３４ｇ、収率８５％）。
プラスグレル臭化水素酸塩の酢酸溶媒和物（０．４ｇ）を酢酸（４ｍｌ）に溶解し、混合物を７０℃に加熱した。混合物を１０分間攪拌し、次いで自然に室温へ冷却した。混合物は別途２時間攪拌した。得られた結晶を濾過により分離し、少量のアセトンで洗浄し、次いで、減圧下で４時間６０℃で乾燥させて、白い結晶として表題の化合物を得た（０．３４ｇ、収率８５％）。
実施例３：２-アセトキシ-５-(α-シクロプロピルカルボニル-２-フルオロベンジル)-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン臭化水素酸塩の酢酸溶媒和結晶の調製（結晶Ａ)
２-アセトキシ-５-(α-シクロプロピルカルボニル-２-フルオロベンジル)-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン（２ｇ）をアセトン及び酢酸の混合物（３０ｍｌ）に溶解し、酢酸に溶解した臭化水素（４０％）の溶液（１．１ｇ）を０℃で攪拌しながら滴下した。少量の種結晶を添加し、次いで混合物を同じ温度で２時間攪拌した。得られた結晶を濾過により分離し少量のアセトンで洗浄し、次いで減圧下で４時間６０℃で乾燥させて、白い結晶として表題の化合物を２．３１ｇ得た。
２-アセトキシ-５-(α-シクロプロピルカルボニル-２-フルオロベンジル)-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン（２ｇ）をアセトン及び酢酸の混合物（３０ｍｌ）に溶解し、酢酸に溶解した臭化水素（４０％）の溶液（１．１ｇ）を０℃で攪拌しながら滴下した。少量の種結晶を添加し、次いで混合物を同じ温度で２時間攪拌した。得られた結晶を濾過により分離し少量のアセトンで洗浄し、次いで減圧下で４時間６０℃で乾燥させて、白い結晶として表題の化合物を２．３１ｇ得た。
実施例４：２-アセトキシ-５-(α-シクロプロピルカルボニル-２-フルオロベンジル)-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン臭化水素酸塩の酢酸溶媒和結晶の調製（結晶Ａ)
２-アセトキシ-５-(α-シクロプロピルカルボニル-２-フルオロベンジル)-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン臭化水素酸塩（２ｇ）を酢酸（２０ｍｌ）に添加し、混合物を７０℃に加熱した。混合物を１０分間攪拌し、次いで自然に室温に冷却した。混合物を別途２時間攪拌した。得られた結晶を濾過により分離し少量のアセトンで洗浄し、次いで減圧下４時間６０℃で乾燥させ、白い結晶として表題の化合物を１．８ｇ得た。
２-アセトキシ-５-(α-シクロプロピルカルボニル-２-フルオロベンジル)-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン臭化水素酸塩（２ｇ）を酢酸（２０ｍｌ）に添加し、混合物を７０℃に加熱した。混合物を１０分間攪拌し、次いで自然に室温に冷却した。混合物を別途２時間攪拌した。得られた結晶を濾過により分離し少量のアセトンで洗浄し、次いで減圧下４時間６０℃で乾燥させ、白い結晶として表題の化合物を１．８ｇ得た。
実施例５：２-アセトキシ-５-(α-シクロプロピルカルボニル-２-フルオロベンジル)-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン臭化水素酸塩の酢酸溶媒和結晶の調製（結晶Ａ)
２-アセトキシ-５-(α-シクロプロピルカルボニル-２-フルオロベンジル)-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン（４ｇ）を酢酸（６０ｍｌ）に溶解し、臭化水素（４０％）水溶液（２．１６ｇ）を２５℃の室温で攪拌しながら滴下した。混合物を２時間同じ温度で攪拌した。得られた結晶を濾過により分離し少量のアセトンで洗浄し、次いで減圧下で４時間６０℃で乾燥させ、白い結晶として表題の化合物を得た（４．７７ｇ、収率８６．４％）。
２-アセトキシ-５-(α-シクロプロピルカルボニル-２-フルオロベンジル)-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン（４ｇ）を酢酸（６０ｍｌ）に溶解し、臭化水素（４０％）水溶液（２．１６ｇ）を２５℃の室温で攪拌しながら滴下した。混合物を２時間同じ温度で攪拌した。得られた結晶を濾過により分離し少量のアセトンで洗浄し、次いで減圧下で４時間６０℃で乾燥させ、白い結晶として表題の化合物を得た（４．７７ｇ、収率８６．４％）。
実施例６：２-アセトキシ-５-(α-シクロプロピルカルボニル-２-フルオロベンジル)-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン臭化水素酸塩の結晶の調製（結晶Ｂ）
２-アセトキシ-５-(α-シクロプロピルカルボニル-２-フルオロベンジル)-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン（４ｇ）を６０ｍｌのアセトンに溶解した。その溶液に１当量の４０％臭化水素水溶液を室温で滴下し、混合物を５分間攪拌し、次いで結晶が沈殿した。混合物を別途２時間室温で攪拌した。得られた結晶を真空濾過により分離し、濾過ケークをアセトンで２回洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、白い結晶として表題の化合物を４．７７ｇ得た。
２-アセトキシ-５-(α-シクロプロピルカルボニル-２-フルオロベンジル)-４,５,６,７-テトラヒドロチエノ[３,２-ｃ]ピリジン（４ｇ）を６０ｍｌのアセトンに溶解した。その溶液に１当量の４０％臭化水素水溶液を室温で滴下し、混合物を５分間攪拌し、次いで結晶が沈殿した。混合物を別途２時間室温で攪拌した。得られた結晶を真空濾過により分離し、濾過ケークをアセトンで２回洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、白い結晶として表題の化合物を４．７７ｇ得た。
実施例７：酢酸溶媒和結晶の試験
試料：実施例２の酢酸溶媒和結晶（結晶Ａ）
Ｘ線粉末回折試験：機器型：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ；光源：Ｃｕ−Ｋα ４０ｋＶ ４０ｍＡ；グラファイトモノクロメーター；発散スリット（ＤＳ）：１°；散乱線除去スリット（ＳＳ）：１°；リンクスアイアレイ検出器、走査方式：θ／θ、連続走査；走査範囲：３°〜４５°、走査速度：８°／ｍｉｎ。結果を図１に示す。
赤外線吸収スペクトル試験：米国ＮＩＣＯＬＥＴ社の６７０ＦＩ−ＩＲ分光計を使用、ヌジョール法、走査範囲：４００〜４０００ｃｍ-１。結果を図２に示す。
熱重量分析（ＴＧＡ）試験：ＮＥＴＺＳＣＨ ＴＧ ２０９Ｆ１を使用し、試験条件は以下の通りであった。酸化アルミニウムのルツボを使用し、窒素置換下で１０℃/分の温度上昇速度で走査範囲は２５℃から３００℃であった。結果を図３に示す。１８０℃までに失われた重量は試料中の酢酸の重量である。図３から計算できる通り、実施例２の試料中において酢酸のプラスグレル臭化水素酸塩に対するモル比は約１：１である。
ＤＳＣ試験：機器：ＮＥＴＺＳＣＨ ＤＳＣ ２０４ Ｆ１；温度上昇速度：３０°から２５０°で１０．０Ｋ／分。結果を図４に示す。
試料：実施例２の酢酸溶媒和結晶（結晶Ａ）
Ｘ線粉末回折試験：機器型：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ；光源：Ｃｕ−Ｋα ４０ｋＶ ４０ｍＡ；グラファイトモノクロメーター；発散スリット（ＤＳ）：１°；散乱線除去スリット（ＳＳ）：１°；リンクスアイアレイ検出器、走査方式：θ／θ、連続走査；走査範囲：３°〜４５°、走査速度：８°／ｍｉｎ。結果を図１に示す。
赤外線吸収スペクトル試験：米国ＮＩＣＯＬＥＴ社の６７０ＦＩ−ＩＲ分光計を使用、ヌジョール法、走査範囲：４００〜４０００ｃｍ-１。結果を図２に示す。
熱重量分析（ＴＧＡ）試験：ＮＥＴＺＳＣＨ ＴＧ ２０９Ｆ１を使用し、試験条件は以下の通りであった。酸化アルミニウムのルツボを使用し、窒素置換下で１０℃/分の温度上昇速度で走査範囲は２５℃から３００℃であった。結果を図３に示す。１８０℃までに失われた重量は試料中の酢酸の重量である。図３から計算できる通り、実施例２の試料中において酢酸のプラスグレル臭化水素酸塩に対するモル比は約１：１である。
ＤＳＣ試験：機器：ＮＥＴＺＳＣＨ ＤＳＣ ２０４ Ｆ１；温度上昇速度：３０°から２５０°で１０．０Ｋ／分。結果を図４に示す。
実施例８：酢酸溶媒和結晶の試験及び指数付け
試料：実施例３の酢酸溶媒和結晶（結晶Ａ)
Ｘ線粉末回折試験：機器型：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ；光源：Ｃｕ−Ｋα ４０ｋＶ ４０ｍＡ；グラファイトモノクロメーター；発散スリット（ＤＳ）：１°；散乱線除去スリット（ＳＳ）：１°；リンクスアイアレイ検出器、走査方式：θ／θ、連続走査；走査範囲：３°〜４５°、走査速度：８°／ｍｉｎ。結果を図５に示す。
図１のピーク位置、ピーク強度及びピークの形は図５のそれらと良く合致し、従って実施例２及び３の結晶は同一である。２つのスペクトルは幾つかの場所でお互いわずかに異なり、それらは実験誤差及び様々なバッチにおける結晶化度の違いに起因しうる。
実施例３における指数付け及びもとの粉末回折分光写真の修正により得られた格子定数は以下の通りである（かっこ内の数字は統計誤差である）。結晶は斜方晶系構造に属し、その空間群はＰｎｍａ(６２)。ａ＝１５．３２６４２(０．０００２０２)Å；ｂ＝７．３８７８３(０．００６３７)Å；ｃ＝２０．８１５２２(０．００００９６)Å；α＝β＝γ＝９０°、及びその格子体積＝２３５６．８９Å３である。
試料：実施例３の酢酸溶媒和結晶（結晶Ａ)
Ｘ線粉末回折試験：機器型：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ；光源：Ｃｕ−Ｋα ４０ｋＶ ４０ｍＡ；グラファイトモノクロメーター；発散スリット（ＤＳ）：１°；散乱線除去スリット（ＳＳ）：１°；リンクスアイアレイ検出器、走査方式：θ／θ、連続走査；走査範囲：３°〜４５°、走査速度：８°／ｍｉｎ。結果を図５に示す。
図１のピーク位置、ピーク強度及びピークの形は図５のそれらと良く合致し、従って実施例２及び３の結晶は同一である。２つのスペクトルは幾つかの場所でお互いわずかに異なり、それらは実験誤差及び様々なバッチにおける結晶化度の違いに起因しうる。
実施例３における指数付け及びもとの粉末回折分光写真の修正により得られた格子定数は以下の通りである（かっこ内の数字は統計誤差である）。結晶は斜方晶系構造に属し、その空間群はＰｎｍａ(６２)。ａ＝１５．３２６４２(０．０００２０２)Å；ｂ＝７．３８７８３(０．００６３７)Å；ｃ＝２０．８１５２２(０．００００９６)Å；α＝β＝γ＝９０°、及びその格子体積＝２３５６．８９Å３である。
指数付けにおける関連するパラメータ−は以下の通りである。
角度誤差│△２θ│＝０．００５８°；原点オフセット＝０．０°；線質係数Ｆ(３０)＝４５．３(１１０)。
少ない角度誤差、原点オフセット無し、及び良く合致した実験及び理論によるスペクトル線の位置に基づいて、指数付けの結果は信頼性が高い。
結果は、提供された試料は純粋な相化合物で、対応する実験の分光写真はデータとして及び同一相を識別するための指紋として使用できることを示している。
角度誤差│△２θ│＝０．００５８°；原点オフセット＝０．０°；線質係数Ｆ(３０)＝４５．３(１１０)。
少ない角度誤差、原点オフセット無し、及び良く合致した実験及び理論によるスペクトル線の位置に基づいて、指数付けの結果は信頼性が高い。
結果は、提供された試料は純粋な相化合物で、対応する実験の分光写真はデータとして及び同一相を識別するための指紋として使用できることを示している。
実施例９：非溶媒和結晶の試験及び指数付け
試料：実施例６の非溶媒和結晶（結晶Ｂ）
Ｘ線粉末回折試験：機器型：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ；光源：Ｃｕ−Ｋα ４０ｋＶ ４０ｍＡ；グラファイトモノクロメーター；発散スリット（ＤＳ）：１°；散乱線除去スリット（ＳＳ）：１°；リンクスアイアレイ検出器、走査方式：θ／θ、連続走査；走査範囲：３°〜４５°、走査速度：８°／ｍｉｎ。結果を図６に示す。
図１及び６の間でピーク位置、ピーク強度及びピーク形状に著しい違いがあり、従って実施例６及び２の結晶は異なる。
実施例６における指数付け及びもとの粉末回折分光写真の修正により得られた格子定数は以下の通りである。結晶は斜方晶系構造に属し、その空間群はＰｎｍａ(６２)。ａ＝１５．４２４５６Å；ｂ＝７．２８６６１Å；ｃ＝２１．２３８８４Å；α＝β＝γ＝９０°、及び格子体積＝２３８７．０９Å３。線質係数Ｆ(３０)＝２５．４(１１７)。
結晶Ａ及びＢについて：（１）結晶Ｂの分子は結晶Ａのそれより一酢酸分子少なく、従って分子量もより少ない、しかしながら、酢酸分子とプラスグレル分子の間に水素結合が形成され、結晶Ａのよりコンパクトで整った空間構造をもたらすため、結晶Ｂの格子体積は結晶Ａのそれより大きい。安定性試験において、結晶Ａの安定性は結晶Ｂより良い。安定性の違いは空間構造の違いによる。
試料：実施例６の非溶媒和結晶（結晶Ｂ）
Ｘ線粉末回折試験：機器型：Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡＤＶＡＮＣＥ；光源：Ｃｕ−Ｋα ４０ｋＶ ４０ｍＡ；グラファイトモノクロメーター；発散スリット（ＤＳ）：１°；散乱線除去スリット（ＳＳ）：１°；リンクスアイアレイ検出器、走査方式：θ／θ、連続走査；走査範囲：３°〜４５°、走査速度：８°／ｍｉｎ。結果を図６に示す。
図１及び６の間でピーク位置、ピーク強度及びピーク形状に著しい違いがあり、従って実施例６及び２の結晶は異なる。
実施例６における指数付け及びもとの粉末回折分光写真の修正により得られた格子定数は以下の通りである。結晶は斜方晶系構造に属し、その空間群はＰｎｍａ(６２)。ａ＝１５．４２４５６Å；ｂ＝７．２８６６１Å；ｃ＝２１．２３８８４Å；α＝β＝γ＝９０°、及び格子体積＝２３８７．０９Å３。線質係数Ｆ(３０)＝２５．４(１１７)。
結晶Ａ及びＢについて：（１）結晶Ｂの分子は結晶Ａのそれより一酢酸分子少なく、従って分子量もより少ない、しかしながら、酢酸分子とプラスグレル分子の間に水素結合が形成され、結晶Ａのよりコンパクトで整った空間構造をもたらすため、結晶Ｂの格子体積は結晶Ａのそれより大きい。安定性試験において、結晶Ａの安定性は結晶Ｂより良い。安定性の違いは空間構造の違いによる。
実施例１０：影響因子試験
試料元：
Ｘ１（プラスグレル塩酸塩の結晶）を中国特許出願公開第１４５２６２４Ａ号の実施例１で提供された方法に従って調製した。
Ｘ２（プラスグレル臭化水素酸塩）を中国特許出願公開第１０１２５５１６９Ａ号の実施例１で提供された方法に従って調製した。
Ｘ３（プラスグレル臭化水素酸塩の酢酸溶媒和物）を本発明の実施例２の方法に従って調製した。
実験方法：中華人民共和国薬局方２００５年版、第２部、付録ＸＩＸ Ｃを参照
ＨＰＬＣ条件：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００
クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｈｙｐｅｒｃｌｏｎｅ ５μ ＢＤ Ｓ Ｃ１８
移動相：アセトニトリル：ＫＨ２ＰＯ４(１０ｍＭ)＝７０：３０
カラム温度：４０℃
流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
波長：２２０ｎｍ
実験結果：
試料元：
Ｘ１（プラスグレル塩酸塩の結晶）を中国特許出願公開第１４５２６２４Ａ号の実施例１で提供された方法に従って調製した。
Ｘ２（プラスグレル臭化水素酸塩）を中国特許出願公開第１０１２５５１６９Ａ号の実施例１で提供された方法に従って調製した。
Ｘ３（プラスグレル臭化水素酸塩の酢酸溶媒和物）を本発明の実施例２の方法に従って調製した。
実験方法：中華人民共和国薬局方２００５年版、第２部、付録ＸＩＸ Ｃを参照
ＨＰＬＣ条件：機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００
クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｈｙｐｅｒｃｌｏｎｅ ５μ ＢＤ Ｓ Ｃ１８
移動相：アセトニトリル：ＫＨ２ＰＯ４(１０ｍＭ)＝７０：３０
カラム温度：４０℃
流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
波長：２２０ｎｍ
実験結果：
表２は実施例２の酢酸溶媒和物の安定性分析結果を示す。安定性試験結果は、光の全ての条件下にて、６０℃、及びＲＨ９２．５％で、プラスグレル臭化水素酸塩の酢酸溶媒和物（Ｘ３）は、塩酸塩結晶（Ｘ１）及びプラスグレル臭化水素酸塩（Ｘ２）よりも安定であることを示している。
実施例１１：酢酸溶媒和物の溶解性
試料元：実施例１０と同一
実験方法：中華人民共和国薬局方２００５年版、第２部、通則を参照
実験結果：
明らかに、プラスグレル臭化水素酸塩の酢酸溶媒和結晶はプラスグレル臭化水素酸塩及び塩酸塩よりも良い溶解性を有している。
試料元：実施例１０と同一
実験方法：中華人民共和国薬局方２００５年版、第２部、通則を参照
実験結果：
明らかに、プラスグレル臭化水素酸塩の酢酸溶媒和結晶はプラスグレル臭化水素酸塩及び塩酸塩よりも良い溶解性を有している。
Claims (11)
- 式ＩＩ
（ここで、Ｓｏｌは酢酸であり；
ｍは１である）
を有する化合物の結晶。 - Ｃｕ−Ｋα線で測定された結晶のＸ線粉末回折パターンにて、面間隔ｄで表された回折ピークが約１０．４３Å、８．６３Å、７．２０Å、６．３３Å、５．１５Å、及び３．４７Åに見いだされる請求項１に記載の結晶。
- Ｃｕ−Ｋα線で測定された結晶のＸ線粉末回折パターンにて、面間隔ｄで表された回折ピークが約１０．４３Å、８．６３Å、７．２０Å、６．３３Å、５．１５Å、４．８０Å、４．７３Å、３．７７Å、３．６８Å、及び３．４７Åに見いだされる請求項２に記載の結晶。
- Ｃｕ−Ｋα線で測定された結晶のＸ線粉末回折パターンにて、面間隔ｄで表された回折ピークが約１２．３８Å、１０．４３Å、８．６３Å、７．２０Å、６．３３Å、５．１５Å、４．９６Å、４．８０Å、４．７３Å、４．０２Å、３．７７Å、３．６８Å、３．４７Å、３．３６Å、２．９９Å、及び２．９５Åに見いだされる請求項３に記載の結晶。
- 結晶は斜方晶系構造に属し、及びその空間群はＰｎｍａであり；その格子定数は約ａ＝１５．３３Å；ｂ＝７．３９Å；ｃ＝２０．８２Å；α＝β＝γ＝９０°；及びその格子体積は２３５６．８９Å３である請求項１に記載の結晶。
- 請求項１−５の何れか一項に記載の結晶を６０重量％以上の量、含有する結晶組成物。
- 請求項１−５の何れか一項に記載の結晶を９０重量％以上の量、含有する、請求項６に記載の結晶組成物。
- 請求項１−５の何れか一項に記載の結晶を９５重量％以上の量、含有する、請求項６に記載の結晶組成物。
- 請求項１−５の何れか一項に記載の結晶を９９重量％以上の量、含有する、請求項６に記載の結晶組成物。
- 請求項１−５の何れか一項に記載の結晶又は請求項６−９の何れか一項に記載の結晶組成物を治療に有効な量含有する薬学的組成物。
- 血栓又は塞栓症に関連する疾患の予防又は治療のための医薬の調製における、請求項１−５の何れか一項に記載の結晶又は請求項６−９の何れか一項に記載の結晶組成物又は請求項１０に記載の薬学的組成物の使用。
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