CN102365288B - 普拉格雷氢溴酸盐的晶体 - Google Patents

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CN102365288B CN201080014201.7A CN201080014201A CN102365288B CN 102365288 B CN102365288 B CN 102365288B CN 201080014201 A CN201080014201 A CN 201080014201A CN 102365288 B CN102365288 B CN 102365288B
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Abstract

本申请公开了2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶氢溴酸盐的晶体，以及含该晶体的晶体组合物和药物组合物以及其用途。本申请公开的普拉格雷氢溴酸盐晶体具有很好的稳定性及溶解性。

Description

普拉格雷氢溴酸盐的晶体
技术领域
本发明涉及药物化合物的晶体，具体来说，本发明涉及普拉格雷氢溴酸盐的晶体，特别是普拉格雷氢溴酸盐的乙酸溶剂化物的晶体。本发明还涉及普拉格雷氢溴酸盐晶体的制备方法，含有普拉格雷氢溴酸盐晶体的晶体组合物、药物组合物及其用途。
背景技术
血管疾病，包括血栓和栓塞，其病理生理的首要启动环节是血小板激活，因此抗血小板治疗对于预防血管疾病至关重要。ADP(二磷酸腺苷)是一种重要的病理和生理血小板激动剂。血管受到损伤后，ADP从受损细胞和活化的血小板中释放到血液里，继而作用于其它血小板。ADP受体拮抗剂主要通过抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性，从而抑制纤维蛋白原与血小板膜GPIIb／IIIa之间的附着，活化血小板腺苷酸环化酶，升高血小板内cAMP(环磷酸腺苷)水平，从而抑制血小板。
普拉格雷(prasugrel)(式I)为新一代ADP受体拮抗剂，是一种新的前药类型的抗血小板药物(CN1074446A)。对于大鼠中由ADP诱导产生的血小板聚集，口服普拉格雷所产生的药效比已上市的ADP受体拮抗药氯吡格雷强十倍。
普拉格雷的活性代谢物血浆浓度也比氯吡格雷的活性代谢物血浆浓度高十倍，这表明普拉格雷更强的药效可能源于其较快的代谢速率。
CN1452624A公开了普拉格雷的盐酸盐及马来酸盐，这些盐具有良好的口服吸收性、代谢活性和血小板凝聚抑制作用，且毒性弱。
CN101255169A公开了普拉格雷氢溴酸盐，该盐与盐酸盐相比，在水溶性和热稳定性方面有了一定的提高，但在高湿，光照稳定性考察中的表现并不令人满意。而对于药物化合物而言，稳定性是其重要特性之一，良好的稳定性往往会对包括制造、储存、使用(将原料药加工成为制剂)等工业过程产生有益的影响。
发明内容：
本发明的一方面提供了式II所示的普拉格雷氢溴酸盐的A型晶体，
Figure GPA0000126089630000022
其中：Sol为溶剂；
m为0.1～2，优选为0.5～1.5，更优选为1。
本发明的另一方面提供了式II所示的普拉格雷氢溴酸盐的A型晶体，
Figure GPA0000126089630000031
其中：Sol为乙酸；
m为1。
本发明的另一方面提供了式III所示的普拉格雷氢溴酸盐的B型晶体。
Figure GPA0000126089630000032
本发明的另一方面提供了A型晶体组合物，其中上述的A型晶体占组合物重量的60％以上，较好是90％以上，更好是95％以上，最好是99％以上。
本发明的另一方面提供了B型晶体组合物，其中上述的B型晶体占组合物重量的60％以上，较好是90％以上，更好是95％以上，最好是99％以上。
本发明的另一方面提供了药物组合物，其中包含治疗有效量上述A型晶体或B型晶体，或者上述A型晶体组合物或B型晶体组合物。
本发明的另一方面提供了预防或治疗动物中与血栓或栓塞有关的疾病的方法，其包括向有需要的动物给予治疗有效量的上述A型晶体或B型晶体，上述A型晶体组合物或B型晶体组合物或者上述普拉格雷氢溴酸盐的药物组合物。
本发明的另一方面提供了上述A型晶体或B型晶体，上述A型晶体组合物或B型晶体组合物以及上述普拉格雷氢溴酸盐的药物组合物在制备用于预防或治疗与血栓或栓塞有关的疾病的药物中的用途。
附图说明：
图1为实施例2的乙酸溶剂化晶体(A型晶体)的X-射线粉末衍射图。
图2为实施例2的乙酸溶剂化晶体(A型晶体)的红外吸收光谱图。
图3为实施例2的乙酸溶剂化晶体(A型晶体)的热失重分析(TGA)图。
图4为实施例2的乙酸溶剂化晶体(A型晶体)的DSC。
图5为实施例3的乙酸溶剂化晶体(A型晶体)的X-射线粉末衍射图。
图6为实施例6的晶体(B型晶体)的X-射线粉末衍射图。
图7为实施例6的晶体(B型晶体)的红外吸收光谱图。
具体实施方式
本发明的一方面提供了式II所示的普拉格雷氢溴酸盐的A型晶体，
Figure GPA0000126089630000041
其中：Sol为溶剂；
m为0.1～2，优选为0.5～1.5，更优选为1。
可以用于本发明的溶剂包括但不限于：二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等醚类；乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等酯类；丙酮、丁酮等酮类；乙腈、丙腈等腈类；DMF、DMSO等偶极非质子溶剂，甲酸、乙酸等酸类溶剂、水等。
在一实施方案中，本发明的溶剂选自二乙醚，二异丙醚。在另一实施方案中，本发明的溶剂为乙酸乙酯。在另一实施方案中，本发明的溶剂为丙酮。在另一实施方案中，本发明的溶剂为乙腈。在另一实施方案中，本发明的溶剂为DMSO。在另一实施方案中，本发明的溶剂为乙酸。在另一实施方案中，本发明的溶剂为水。
再一方面，本发明的提供了式II所示的普拉格雷氢溴酸盐的A型晶体，
Figure GPA0000126089630000042
其中：Sol为乙酸溶剂；
m为1。
在该方面的某些实施方案中，本发明的普拉格雷氢溴酸盐的A型晶体为正交晶系，空间群为Pnma。晶胞参数约为：α＝β＝γ＝90°，
Figure GPA00001260896300000414
本发明的普拉格雷氢溴酸盐的A型晶体使用Cu-Kα辐射的XRPD(X-射线粉末衍射)光谱用晶面距d值表示在约
Figure GPA0000126089630000044
处有衍射峰，典型地在约
Figure GPA0000126089630000045
处有衍射峰，进一步典型地在约
Figure GPA0000126089630000047
Figure GPA0000126089630000048
处有衍射峰，更进一步典型地在约
Figure GPA00001260896300000410
Figure GPA00001260896300000411
Figure GPA00001260896300000412
Figure GPA00001260896300000413
处有衍射峰。
本发明的普拉格雷氢溴酸盐的A型晶体的IR(红外吸收光谱)约在1719，1763cm-1处有吸收峰。
本发明的普拉格雷氢溴酸盐的A型晶体的DSC(差示扫描量热测定)中吸热转变温度的起始值在约128℃。
本发明的另一方面提供了式III所示的普拉格雷氢溴酸盐的B型晶体。
Figure GPA0000126089630000051
本发明的普拉格雷氢溴酸盐的B型晶体为正交晶系，空间群为Pnma。晶胞参数约为：
Figure GPA0000126089630000052
α＝β＝γ＝90°，
Figure GPA0000126089630000053
本发明的普拉格雷氢溴酸盐的B型晶体使用Cu-Kα辐射的XRPD(X-射线粉末衍射)光谱用晶面距d值表示在约
Figure GPA0000126089630000054
处有衍射峰，典型地在约
Figure GPA0000126089630000055
处有衍射峰，进一步典型地在约 处有衍射峰，更进一步典型地在约
Figure GPA0000126089630000059
Figure GPA00001260896300000510
Figure GPA00001260896300000511
Figure GPA00001260896300000512
处有衍射峰。
本发明的普拉格雷氢溴酸盐的B型晶体的IR(红外吸收光谱)约在1713，1762cm-1处有吸收峰。
需要说明的是，在XRPD中，由晶体化合物得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的位置而不是它们的相对强度。在XRPD图谱中通常用2θ角或晶面距d表示峰位置，由于2θ角与入射X射线的波长有关，因此用晶面距d表示更具有代表性。两者之间具有简单的换算关系：d=λ/2sinθ，其中d代表晶面距，λ代表入射X射线的波长(对于Cu-Kα，
Figure GPA00001260896300000513
)，θ为衍射角。对于同种化合物的同种晶型，其XRPD谱图在整体上具有相似性，表征峰位置的d值误差一般在±2％之内，大部分误差不超过±1％；相对强度误差可较大，但变化趋势一致。另外，判断晶型是否一样时应注意保持整体观念，因为并不是一条衍射线代表一个物相，而是一套特定的“d-I／I1”数据才代表某一物相。还应指出的是，在混合物的鉴定中，由于含量下降等因素会造成部分衍射线的缺失，此时，无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带，甚至一条谱带也可能对给定的晶体是特征性的。
DSC测定当晶体由于其晶体结构发生变化或晶体熔融而吸收或释放热时的转变温度。对于同种化合物的同种晶型，在连续的分析中，热转变温度和熔点误差典型地在约±5℃之内，通常在约±3℃之内。DSC提供了一种辨别不同晶型的辅助方法。不同的晶体形态可根据其不同的转变温度特征而加以识别。需要指出的是对于混合物而言，其DSC峰或熔点可能会在更大的范围内变动。此外，由于在物质熔化的过程中伴有分解，因此熔化温度与升温速率密切相关。
IR测定分子中对应于光而振动的基团相关的特定化学键引起的红外吸收。由于不同晶型分子内共价键的电环境不一样，共价键强度也可能会有变化，共价键强度的改变必然会导致不同晶型的IR光谱的不同。
本发明的另一方面提供了A型晶体组合物，其中上述的A型晶体占组合物重量的60％以上，较好是90％以上，更好是95％以上，最好是99％以上。在所述A型晶体组合物中除A型晶体外还可含有少量的其它晶型和无定型普拉格雷氢溴酸盐。
本发明的另一方面提供了B型晶体组合物，其中上述的B型晶体占组合物重量的60％以上，较好是90％以上，更好是95％以上，最好是99％以上。在所述B型晶体组合物中除B型晶体外还可含有少量的其它晶型和无定型普拉格雷氢溴酸盐。
本发明的普拉格雷氢溴酸盐A型晶体或普拉格雷氢溴酸盐A型晶体组合物可以按照如下的方式制备得到：
方法一：以普拉格雷(式I化合物)为起始原料(来源可参考CN1074446A)，将其在适合的有机溶剂中搅拌溶解。在0～40℃下，缓慢加入含溴化氢的物质及含乙酸的物质，二者可同时加入也可分别加入，反应5分钟～2小时。反应完成后在0～40℃下继续搅拌1～10小时。冷却析出晶体，过滤，以少量丙酮洗涤。在30～60℃下减压干燥1～10小时。其中适合的有机溶剂可以是丙酮、乙酸或其混合物，优选丙酮和乙酸的混合物，有机溶剂的用量为每克普拉格雷加入5～20ml有机溶剂，优选8～12ml，普拉格雷与溴化氢的摩尔比为1：(0.5～5)，反应时间优选5～15分钟。反应完成后搅拌优选1～3h，冷却析晶温度优选0～25℃，减压干燥温度优选60℃，时间优选4小时。
方法二：以普拉格雷氢溴酸盐为起始原料(来源可参考CN101255169A)，以适合的有机溶剂将其溶解后加入乙酸(或者含乙酸的物质)或者直接用乙酸溶解，可适当加热以加快溶解速率。在0～30℃下搅拌1～10小时，析出晶体，过滤，以少量丙酮洗涤。在30～60℃下减压干燥1～10小时。其中适合的有机溶剂优选丙酮、乙酸或其混合物，有机溶剂的用量为每克普拉格雷加入5～20ml有机溶剂，优选8～12ml。搅拌优选1～3h，冷却析晶温度优选0～25℃，减压干燥温度优选60℃，时间优选4小时。
方法三：将上述方法一或方法二制备得到的普拉格雷氢溴酸盐乙酸溶剂化晶体加入适量的乙酸中，加热溶解。在搅拌下冷却到室温，然后继续搅拌1-10小时。过滤析出的晶体，以少量丙酮洗涤。30-60℃减压干燥1-10小时。其中乙酸的用量为每克普拉格雷加入5-20ml，优选8-12ml，加热温度优选40-90℃，搅拌时间优选1-3h，减压干燥温度优选60℃，时间优选4小时。
本发明的普拉格雷氢溴酸盐B型晶体或普拉格雷氢溴酸盐B型晶体组合物可以按照如下的方式制备得到：
方法四：以普拉格雷(式I化合物)为起始原料(来源可参考CN1074446A)，以丙酮将其溶解。在0～40℃下，缓慢加入含溴化氢的水溶液，反应5分钟～2小时，析出晶体。反应完成后在0～40℃下继续搅拌1～10小时。过滤，以少量丙酮洗涤。在30～60℃下减压干燥1～10小时。其中丙酮的用量为每克普拉格雷加入5～20ml丙酮，优选10～15ml，普拉格雷与溴化氢的摩尔比为1：(0.5～5)，反应时间优选5～15分钟，反应完成后搅拌优选1～3h，反应温度优选0～室温，减压干燥温度优选60℃，时间优选4小时。
本发明的另一方面提供了药物组合物，其中包含治疗有效量的式II所示的普拉格雷氢溴酸盐的晶体，尤其是上述A型晶体或B型晶体，或者上述A型晶体组合物或B型晶体组合物。
本发明的普拉格雷氢溴酸盐的药物组合物，除了包含作为活性成分的上述A型晶体、B型晶体、上述A型晶体组合物或B型晶体组合物之外，还可以包含适宜的药理学上可接受的赋形剂、稀释剂等，以适于通过多种给药途径向动物个体如人类患者给药，所述给药途径包括口服途径和肠胃外途径，如静脉内、肌内、局部或皮下途径。本发明的晶体、晶体组合物和药物组合物优选以口服方式给药。
因此，本发明的普拉格雷氢溴酸盐可以与药物可接受的介质如惰性稀释剂或可吸收的可食用载体组合进行全身给药，例如口服。它们可以被封装在硬壳或软壳明胶胶囊中，可以被压成片剂或可以直接掺入患者饮食的食物中。对于口服治疗给药，活性化合物可以与一种或多种赋形剂组合，并以可吸收的片剂、口含片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、悬浮剂、糖浆剂、膜剂等形式使用。
这些制剂可以通过已知方法用下述添加剂进行制造：赋形剂(如：乳糖、白糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精等淀粉衍生物；结晶纤维素等纤维素衍生物；阿拉伯树胶；右旋糖酐；普鲁兰等有机赋形剂；以及轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝镁等硅酸盐衍生物；磷酸氢钙等磷酸盐；碳酸钙等碳酸盐；硫酸钙等硫酸盐等的无机赋形剂)、润滑剂(如：硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石、蜂蜡、鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；反丁烯二酸；苯甲酸钠；DL-亮氨酸；十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁等十二烷基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；以及上述淀粉衍生物)、粘合剂(如：羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及与上述赋形剂同样的化合物)、崩解剂(如：低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等经化学改性的淀粉，纤维素类；上述的淀粉衍生物)、乳化剂(如：膨润土、V字胶等胶态粘土；氢氧化镁、氢氧化铝等金属氢氧化物；十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙等阴离子表面活性剂；苯扎氯铵等阳离子表面活性剂；以及聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等非离子表面活性剂)，稳定剂(如：羟苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇等醇类；苯扎氯铵、苯酚、甲酚等酚类；硫汞撒；脱氢乙酸；以及山梨酸)、矫味剂(如：通常使用的甜味料、酸味料、香料)、稀释剂等。
本发明的另一方面提供了预防或治疗动物中与血栓或栓塞有关的疾病的方法，其包括向有需要的动物给予治疗有效量的上述A型晶体或B型晶体，上述A型晶体组合物或B型晶体组合物或者上述普拉格雷氢溴酸盐的药物组合物。
在某些实施方案中，所述疾病是血栓形成。在某些实施方案中，所述疾病是栓塞。本发明的晶体、晶体组合物和药物组合物优选用于温血动物，更优选用于人。
普拉格雷氢溴酸盐的药物组合物中作为活性成分的A型晶体、B型晶体、A型晶体组合物或B型晶体组合物的使用量虽然随症状、年龄等不同而不同，但对于成年人，可以每1-7日根据症状给药1～7次。在口服给药时，一次给予活性成分的量为0.1mg至1000mg，优选为1mg至500mg。
本发明的另一方面提供了上述A型晶体或B型晶体，上述A型晶体组合物或B型晶体组合物以及上述普拉格雷氢溴酸盐的药物组合物在制备用于预防或治疗与血栓或栓塞有关的疾病的药物中的用途。
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例1：2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶氢溴酸盐乙酸溶剂化晶体(A型晶体)的制备
将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(2g)溶解在乙酸(20ml)中，在室温25℃和搅拌下滴加溴化氢的乙酸(40％)溶液(1.1g)，加入少量晶种，在相同温度下搅拌2小时。过滤析出的晶体，并用少量丙酮清洗后，在减压、60℃下干燥4小时，得到白色晶体标题化合物。(2.29g，收率83％)
实施例2：2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶氢溴酸盐乙酸溶剂化晶体(A型晶体)的制备
将普拉格雷氢溴酸盐乙酸溶剂化物(0.4g)溶解在乙酸(4ml)中，加热至70℃。搅拌10min，然后自然冷却至室温，继续搅拌2小时。过滤析出的晶体，并用少量丙酮清洗后，在减压、60℃下干燥4小时，得到白色晶体标题化合物。(0.34g，收率85％)
实施例3：2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶氢溴酸盐乙酸溶剂化晶体(A型晶体)的制备
将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(2g)溶解在丙酮与乙酸的混合溶剂(30ml)中，于0℃和搅拌下滴加溴化氢的乙酸(40％)溶液(1.1g)。加入少量晶种，在相同温度下搅拌2小时。过滤析出的晶体，并用少量丙酮清洗后，在减压、60℃下干燥4小时，得到白色晶体标题化合物2.31g。
实施例4：2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶氢溴酸盐乙酸溶剂化晶体(A型晶体)的制备
将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶氢溴酸盐(2g)加入到乙酸(20ml)中，加热至70℃。搅拌10min，然后自然冷却至室温，继续搅拌2小时。过滤析出的晶体，并用少量丙酮清洗后，在减压、60℃下干燥4小时，得到白色晶体标题化合物1.8g。
实施例5：2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶氢溴酸盐乙酸溶剂化晶体(A型晶体)的制备
将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(4g)溶解在乙酸(60ml)中。在室温25℃和搅拌下滴加溴化氢(40％)的水溶液(2.16g)。在相同温度下搅拌2小时。过滤析出的晶体，并用少量丙酮清洗后，在减压、60℃下干燥4小时，得到白色晶体标题化合物。(4.77g，收率86.4％)
实施例6：2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶氢溴酸盐晶体(B型晶体)的制备
将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(4g)溶解在60ml丙酮中。于室温下滴加1当量40％的溴化氢水溶液，搅拌5min，析出晶体。于室温下继续搅拌2h，抽滤，将滤饼用丙酮洗涤2次，减压干燥得4.77g白色晶体。
实施例7：乙酸溶剂化晶体的测试
样品：实施例2的乙酸溶剂化晶体(A型晶体)
X-射线粉末衍射测试：仪器型号：Bruker D8ADVANCE；光源：Cu-Kα40kV40mA；石墨单色器；发散狭缝(DS)：1°；防散射狭缝(SS)：1°；LynxEye阵列探测器，扫描方式：θ／θ，连续扫描；扫描范围：3°～45°，扫描速度8°／min，结果见图1。
红外吸收光谱测试：采用美国NICOLET公司670FI-IR光谱仪，石蜡油糊法，扫描范围400～4000cm-1，结果见图2。
热失重分析(TGA)测试：采用NETZSCH TG209F1，测定条件如下：使用氧化铝坩埚，在氮气吹扫下以10℃／min的升温速率，从25℃扫描到300℃，结果见图3。到180℃为止失去的重量即为样品中乙酸的重量。由图3可以计算出，实施例2的样品中乙酸与普拉格雷氢溴酸盐的摩尔比约为1∶1。
DSC测试：仪器：NETZSCH DSC204F1；升温速率：10.0K/min，从30℃到250℃，结果见图4。
实施例8：乙酸溶剂化晶体的测试及指标化
样品：实施例3的乙酸溶剂化晶体(A型晶体)
X-射线粉末衍射测试：仪器型号：Bruker D8ADVANCE；光源：Cu-Kα40kV40mA；石墨单色器；发散狭缝(DS)：1°；防散射狭缝(SS)：1°；LynxEye阵列探测器，扫描方式：θ／θ，连续扫描；扫描范围：3°～45°，扫描速度8°／min，结果见图5。
将图5与图1对比，可见无论峰位置、峰强度还是峰形均匹配很好，可见实施例2和实施例3的晶体相同。两图谱之间在细节上稍有差异，可能是由于实验误差和不同批次的结晶度差异引起的。
根据实施例3的粉末衍射原始谱图进行指标化并精修得到的晶胞参数如下(括号内的数字为统计误差)：
晶体属于正交晶系，空间群为Pnma(62)。
Figure GPA0000126089630000093
α＝β＝γ＝90°；
Figure GPA0000126089630000094
表1：实验谱图可分辨的峰位置和根据指标化结果理论计算的相应峰位置及偏差对比表
Figure GPA0000126089630000101
Figure GPA0000126089630000111
本指标化过程相关参数结果如下：
角度误差|Δ2θ|=0.0058°；零点漂移(Zero Offset)=0.0°；品质因子F(30)=45.3(110)。
基于较小的角度误差，无零点漂移，并且实验谱线和理论谱线位置符合良好，本指标化结果可靠。
该结果证明所提供样品为纯相化合物，可和所对应的实验谱图可以作为分辨同一物相的数据和指纹图谱。
实施例9：非溶剂化晶体的测试及指标化
样品：实施例6的非溶剂化晶体(B型晶体)
X-射线粉末衍射测试：仪器型号：Bruker D8ADVANCE；光源：Cu-Kα40kV40mA；石墨单色器；发散狭缝(DS)：1°；防散射狭缝(SS)：1°；LynxEye阵列探测器，扫描方式：θ／θ，连续扫描；扫描范围：3°～45°，扫描速度8°／min，结果见图6。
将图6与图1对比，可见无论峰位置、峰强度还是峰形均有明显的差异，可见实施例6和实施例2的晶体不同。
根据实施例6的粉末衍射原始谱图进行指标化并精修得到的晶胞参数如下：
晶体属于正交晶系，空间群为Pnma(62)。 α＝β＝γ＝90°；品质因子F(30)=25.4(117)。
对比A型晶体和B型晶体：(1)B型晶体的分子中比A型晶体少一个乙酸分子，分子量较小，但是其晶胞体积大于A型晶体，其原因在于乙酸分子与普拉格雷分子之间形成氢键，其空间结构更加紧凑有序。在稳定性考查中也发现，A型晶体的稳定性要优于B型晶体，稳定性上的差别，来源于空间结构上差异。
实施例10：影响因素试验
受试样品来源：
X1(普拉格雷盐酸盐晶体)按照CN1452624A中实施例1提供的方法制备
X2(普拉格雷氢溴酸盐)按照CN101255169A中实施例1提供的方法制备
X3(普拉格雷氢溴酸盐乙酸溶剂化物)按照本发明实施例2的方法制备
实验方法：参见中华人民共和国药典2005年版二部附录XIX C
HPLC条件：仪器：Agilent1100
色谱柱：Phenomenex Hyperclone5μBDS C18
流动相：乙腈：KH2PO4(10mM)=70：30
柱温：40℃
流速：1.0ml／min
波长：220nm
实验结果：
表2
Figure GPA0000126089630000131
表2为实施例2的乙酸溶剂化物的稳定性分析结果。稳定性试验结果显示，其(X3)分别在光照、60℃、RH92.5％条件下均比已发现的盐酸盐晶体(X1)及普拉格雷氢溴酸盐(X2)稳定。
实施例11：乙酸溶剂化物的溶解性
受试样品来源：同实施例10
实验方法：参见中华人民共和国药典2005年版二部凡例
实验结果：
表3
Figure GPA0000126089630000132
显然，普拉格雷氢溴酸盐是乙酸溶剂化物的晶体具有比普拉格雷氢溴酸盐及盐酸盐更好的溶解性。

Claims (8)

1.式II所示的化合物的晶体：
Figure FSB0000119562070000015
其中：Sol为乙酸；
m为1，
所述晶体为正交晶系，空间群为Pnma，晶胞参数约为：
Figure FSB0000119562070000013
α=β=γ=90°，
Figure FSB0000119562070000014
2.如权利要求1所述的晶体，其中所述晶体具有基本如图1a所示的X-射线粉末衍射图。
3.晶体组合物，其中权利要求1或2所述的晶体占所述组合物重量的60％以上。
4.如权利要求3所述的晶体组合物，其中权利要求1或2所述的晶体占所述组合物重量的90％以上。
5.如权利要求3所述的晶体组合物，其中权利要求1或2所述的晶体占所述组合物重量的95％以上。
6.如权利要求3所述的晶体组合物，其中权利要求1或2所述的晶体占所述组合物重量的99％以上。
7.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1或2所述的晶体或权利要求3-6中任一权利要求所述的晶体组合物。
8.权利要求1或2所述的晶体或者权利要求3-6中任一权利要求所述的晶体组合物或者权利要求7所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与血栓或栓塞有关的疾病的药物中的用途。
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