JP2020500887A - ベンゾジアゼピン誘導体の臭化水素酸塩、その調製方法及び使用 - Google Patents
ベンゾジアゼピン誘導体の臭化水素酸塩、その調製方法及び使用 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、３−［（４ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−イミダゾール［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルの臭化水素酸塩、及びその関連する結晶形、その調製方法及び使用を提供する。臭化水素酸塩は、優れた溶解性（＞１００ｍｇ／ｍｌ）を有し、これは他の現在市販されている又は開発された塩製品よりも有意に優れており、特に注射の製剤に適しており、種々の結晶形で比較的良好な安定性を有し、かつ良好な実用的価値及び市場の見通しを有する。
Description
関連出願の相互参照
本発明は、２０１６年１２月９日に出願された先の出願CN201611132114.7の優先権を主張し、その開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、２０１６年１２月９日に出願された先の出願CN201611132114.7の優先権を主張し、その開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明は、ベンゾジアゼピン誘導体の臭化水素酸塩、その調製方法及び使用に関し、医薬品化学の分野に属する。
本発明は、ベンゾジアゼピン誘導体の臭化水素酸塩、その調製方法及び使用に関し、医薬品化学の分野に属する。
背景技術
レミマゾラム（Remimazolam）、その化学名は３−［（４ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−イミダゾール［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルである、は、以下の式（Ｉ）によって表される構造を有する：
レミマゾラム（Remimazolam）、その化学名は３−［（４ｓ）−８−ブロモ−１−メチル−６−（２−ピリジル）−４Ｈ−イミダゾール［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロピオン酸メチルである、は、以下の式（Ｉ）によって表される構造を有する：
この化合物は、現在、鎮静、催眠、抗不安、筋弛緩及び抗痙攣作用を有する短時間作用型中枢神経系（ＣＮＳ）阻害剤であることが知られている。現在のところ、当該化合物は、以下の臨床治療レジメンにおいて主に静脈内投与に用いられている：術前鎮静、抗不安及び手術中の麻酔使用のため；短期間診断、手術又は内視鏡的処置中の意識下鎮静のため；他の麻酔薬及び鎮痛薬を投与する前及び／又はその投与と同時の全身麻酔の導入及び維持のための成分として；ＩＣＵ鎮静のためなど。特許出願CN101501019には、化合物の遊離塩基は安定性が乏しく、５℃の低温での保存にのみ適しており、４０℃／７５％相対湿度（開放）の条件下では、試料は潮解性であり、変色し、かつ含有量は有意に減少することが報告されている。
化合物の遊離塩基による安定性の問題の観点から、化合物の塩が複数の国の研究者によって研究されてきた。例えば、特許出願CN101501019B及びWO2008/007081 A1はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物のベシレート（besylate）及びエシレート（esylate）を報告した。上記塩は、良好な熱安定性、低い吸湿性及び高い水溶性を有することが示されている。また、CN104968348Aは、上述のベシレート及びエシレートが式（Ｉ）の化合物の最も好ましい塩であることを明示している。
その直後に、CN103221414Bは、式（Ｉ）の化合物のトシレート（tosylate）を提案し、トシレートがベシレートよりも低毒性であり、かつそのいくつかの結晶形が熱安定性、水溶性等においてより良好に動作することを示した。
先行技術情報をソートすることによって、以下の関連項目を得ることができる（表１）：
上記表から、レミマゾラムの遊離塩基も既知のレミマゾラムの塩誘導体も、１１ｍｇ／ｍｌを超える水溶性を有しないことが分かる。溶解度は難溶性の範囲でしかなく、これは臨床使用におけるその安全上のリスクを増大し、臨床的再溶解時に長期的な振動溶解を必要とすることになり、また、不溶性物質を残して、不正確な薬物投与量及び潜在的な安全上のリスクを生じ得る。加えて、多量の薬剤を必要とする適応、例えば全身麻酔に使用される場合、希釈剤の量は増加し、臨床使用における重大な不都合をもたらすことになる。それゆえ、既知のレミマゾラムの塩誘導体の溶解度は、大きな不利益であり、さらなる改善を必要とする。
発明の内容
レミマゾラムの遊離塩基及びその関連する塩による既存の水溶性の問題の観点から、本発明の目的は、水に容易に溶解する程度（３０〜１００ｍｇ／ｍｌ）までレミマゾラムの溶解度を改善することである。上記水溶性のゴールを達成するために、本発明者らは、より良いドラッガビリティ（druggability）を確保しながら水溶性を改善することができる実行可能な手段を見つけることを期待して、様々な側面、例えば、既存の塩の結晶形、調製賦形剤、新しい塩タイプの形成などからの研究を行った。しかしながら、既存の塩の結晶形、調製賦形剤に対するスクリーニング研究は、失敗に終わり、それ以上の適切な方法は見出されなかった。様々な塩タイプの研究において、合計で２０タイプを超える酸塩が予備試験のスクリーニングに含まれ、８つの塩タイプが見出された。この８つの塩タイプのうち、硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、メシレート（mesylate）、シュウ酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩は結晶性であり、エタンジスルホン酸塩は非晶質である。上記塩に対するさらなる研究の後に、結果は以下のように得られている：
レミマゾラムの遊離塩基及びその関連する塩による既存の水溶性の問題の観点から、本発明の目的は、水に容易に溶解する程度（３０〜１００ｍｇ／ｍｌ）までレミマゾラムの溶解度を改善することである。上記水溶性のゴールを達成するために、本発明者らは、より良いドラッガビリティ（druggability）を確保しながら水溶性を改善することができる実行可能な手段を見つけることを期待して、様々な側面、例えば、既存の塩の結晶形、調製賦形剤、新しい塩タイプの形成などからの研究を行った。しかしながら、既存の塩の結晶形、調製賦形剤に対するスクリーニング研究は、失敗に終わり、それ以上の適切な方法は見出されなかった。様々な塩タイプの研究において、合計で２０タイプを超える酸塩が予備試験のスクリーニングに含まれ、８つの塩タイプが見出された。この８つの塩タイプのうち、硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、メシレート（mesylate）、シュウ酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩は結晶性であり、エタンジスルホン酸塩は非晶質である。上記塩に対するさらなる研究の後に、結果は以下のように得られている：
これらのうち、硫酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩は、多形を有する。硫酸塩は、高い吸湿性又は比較的低い結晶化度を有し、薬物を形成することは容易ではない。１，５−ナフタレンジスルホン酸塩及び２−ナフタレンスルホン酸塩は比較的低い溶解度を有するが、メシレートは比較的低い結晶化度を有し、薬物を形成することは容易ではない。
上記表からわかるように、塩酸塩及び臭化水素酸塩の溶解度及び他の特性は、比較的理想的である。US FDA Orange Book（Progress in Pharmaceutical Sciences、2012、vol.36、No.4,151）に含まれている、２００６年以前に上市された１，３５６個の化学的に定義された有機薬の中には、５２３個（３８．６％）の酸付加塩である薬物が存在し、そのうち有機塩基との塩を形成するために最も頻繁に使用された酸は、塩酸である（５３．４％）。現在販売されている数多くの酸付加塩ベースの薬物のうち、塩酸塩が好ましいということが分かる。
しかしながら、塩酸塩の安定性の分析結果は、最も広く使用されている塩酸塩が極めて安定性に乏しいことを示している：
表３から、塩酸塩は良好な水溶性を有するが、その安定性は極めて乏しいことがわかり、従って塩酸塩は放棄される。
本発明者らは、予想外なことに、上記様々な塩の長期的な研究において、式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩が、優れた溶解度（＞１００ｍｇ／ｍｌ）を有し、他の現在上市されている又は開発された化合物の塩よりも有意に優れており、特に注射の製剤に適しており、また、種々の結晶形で比較的良好な安定性を有することを見出した（表３参照）。
上記理由から、本発明は実際に、式Ｉ：
の化合物の臭化水素酸塩であって、式（Ｉ）の化合物と臭化水素酸との化学量論比が１：１である、臭化水素酸塩を提供する。
本発明者らはまた、研究において、式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩が、種々の結晶形で存在することを見出し、現在までに、それぞれＩ、ＩＩ、ＩＩＩ及びα結晶形と称される４つの結晶形が発見された。発明者らは、異なる結晶形の物理的及び化学的特性を研究及び比較し、ついに、α結晶形が最も良好な安定性を有し、かつ依然として良好な水溶性を保持していることを見出した。上述の良好な溶解度に基づいて、結晶形は、主薬の溶解度に関して比較的高い要求を有する製剤（例えば注射剤）へと調製することができ、その良好な安定性の観点から、注射は注射用粉末（粉末注射）に限られないが、液体注射剤（水注射）も調製され得る。
現在の研究は、式（Ｉ）の化合物の光分解不純物が、以下の構造を有することを示し：
一方で、他の条件下での分解不純物は主に以下のものであり、
不純物は、式（Ｉ）の化合物の活性の１／３００である活性を有する。上記化合物又はその塩誘導体が、安定性に劣っており、かつ分解しやすい場合、それは、薬理学的活性の低下を引き起こす可能性があり、さらに人体への特定の毒性副作用を引き起こす可能性がある。安定性が良好であるか否かはまた、化合物の結晶形の選択における重要な要素である。
従って、本発明において、式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩は、α結晶形の形態で存在することが好ましい。他の３つの結晶形とα結晶形のＸ線粉末回折パターン（Ｃｕ−ｋａ線）を比較することによって、α結晶形が、角度２θで約１３．７±０．２、１６．０±０．２、１９．２±０．２度の異なる特徴的ピークを有することが見出される。α結晶形の示差走査熱量測定では、１７０℃±２℃に融解吸熱ピークがある。それゆえ、本発明において、α結晶形の構造は、上述した粉末回折の特徴的ピーク及びＤＳＣ融解ピークによって定義され、この定義に基づいて、α結晶形は、他の３つの結晶形から明確に区別することができる。
もちろん、上記３つの異なる際立った特徴的ピークに加えて、α結晶形のＸ線粉末回折パターンは、角度２θで約８．２±０．２、１０．３±０．２、１２．６±０．２、１５．１±０．２、２０．７±０．２、２２．８±０．２、２３．２±０．２、２５．５±０．２、２６．２±０．２、２７．７±０．２、２８．４±０．２、３０．７±０．２度の特徴的ピークを含む。
本発明の特定の実施形態で調製されたα結晶形のＸ線粉末回折パターンは、図３又は４に示される通りであり、ＤＳＣスペクトルは図５に示される通りである。
ＥＭＥＡ文書［20080124 ＥＭＥＡ 遺伝毒性不純物の評価に関する書簡（A letter on the assessment of genotoxic impurities）］によれば、低級スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸による潜在的なリスクがあること、すなわち、アルコールが方法に使用される場合、それは遺伝毒性不純物-ベシレート又はトシレートの生成につながる可能性があり、同様に、アルコール洗浄された反応槽又は貯蔵タンクの使用もまた、このリスクを増大する可能性があることが指摘されている。それゆえ、上述した水溶性及び安定性の利点に加えて、臭化水素酸塩は安全性の面でも大きな利点を有する可能性があり、これは、臭化水素酸が低毒性であり、かつ臭化物イオンは人体における１６個の微量元素の一つであるためである。
本発明はまた、上述した臭化水素酸塩のα結晶形の調製方法であって、以下のステップ：
（１）イソプロパノール及び水からなる溶媒系において、式Ｉの化合物と臭化水素酸とを反応させて、結晶形ＩＩＩを得ること、好ましくは、イソプロパノール中の臭化水素酸水溶液と反応させて、結晶形ＩＩＩを沈殿させる、あるいは、イソプロパノール溶媒中で臭化水素酸塩を結晶化して、結晶形ＩＩＩを得ること；
（２）結晶形ＩＩＩがα結晶形に変換されるまで、特定の温度で高い相対湿度を有する気体に結晶形ＩＩＩを曝露すること、
を含む、方法を提供する。
（１）イソプロパノール及び水からなる溶媒系において、式Ｉの化合物と臭化水素酸とを反応させて、結晶形ＩＩＩを得ること、好ましくは、イソプロパノール中の臭化水素酸水溶液と反応させて、結晶形ＩＩＩを沈殿させる、あるいは、イソプロパノール溶媒中で臭化水素酸塩を結晶化して、結晶形ＩＩＩを得ること；
（２）結晶形ＩＩＩがα結晶形に変換されるまで、特定の温度で高い相対湿度を有する気体に結晶形ＩＩＩを曝露すること、
を含む、方法を提供する。
ここで、ステップ（２）において、温度は５０〜６０℃である。
ここで、ステップ（２）において、高い相対湿度とは、６５％以上の相対湿度を意味する。
さらに、高い相対湿度とは、７５％以上の相対湿度を意味する。
本発明の特定の実施形態では、気体は空気である。
上述の変換方法は気相媒介変換とも呼ばれ、これは溶媒媒介変換とは異なり、気相媒介変換のための媒体は気体である。変換時間は、相対湿度及び温度に応じて、数時間から数日、数週間又は数か月であってもよく、これは従来の分析手段によって決定することができる。
それらの優れた溶解度（＞１００ｍｇ／ｍｌ）に基づいて、式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩及びその種々の結晶形は、注射剤を調製するために使用することができ、これは原料の溶解度のための注射の要件をより良く満たすことができる。従って、本発明はまた、鎮静又は催眠効果を有する注射剤の調製のための臭化水素酸塩の使用を提供する。
本発明において言及される鎮静又は催眠効果は、哺乳動物を対象とする。同時に、薬物はまた、筋弛緩、抗痙攣、及び麻酔を含む抗不安の一定の効果を有する。具体的な投与用量については、先行技術におけるレミマゾラムの有効用量が参照され得る。
さらに、本発明は、上述の臭化水素酸塩を含有する医薬組成物を提供する。もちろん、臭化水素酸塩に加えて、薬学的に許容される賦形剤も組成物に含まれ得る。
「薬学的に許容される」とは、本発明で使用される場合、活性物質の生物学的活性の有効性に干渉せず、かつ投与される宿主に対して非毒性である任意の物質を含むことを意味する。
「賦形剤」は、医薬製剤における主薬以外の全ての付加的な材料についての一般用語である。賦形剤は、以下の特性を有するべきである：（１）人体に非毒性であり、ほぼ副作用を有さない；（２）化学的に安定であり、温度、ｐＨ、保存時間等の影響を受けにくい；（３）主薬と配合禁忌でなく、主薬の有効性及び品質検査に影響を与えない；（４）包装材料と相互作用することができない。
本発明の特定の実施形態では、医薬組成物は、注射用製剤の形態である。
これらのうち、注射剤は、液体注射剤（水注射）、注射用滅菌粉末（粉末注射）又は注射用錠剤（すなわち、滅菌操作法によって薬物から作製された成形錠剤又は機械錠剤、これらは使用される場合、皮下又は筋肉内注射のために注射用水に溶解される）からなる群から選択される。
これらのうち、注射用粉末は、式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩に加えて、少なくとも賦形剤を含む。本発明における賦形剤は、薬物に意図的に添加される成分であり、これは使用される量で薬理学的特性を有するべきではないが、賦形剤は、薬物の処理、溶解度又は溶解、標的とされる投与経路による薬物の送達に寄与するか、あるいは安定性に寄与し得る。
本発明の賦形剤はまた、炭水化物、無機塩、及びポリマー、又はこれらの２種以上の組み合わせからなる群から選択され得る。これらのうち、炭水化物は、単糖、オリゴ糖又は多糖を含む。
単糖は、さらに加水分解することができない糖である。それは、様々な二糖及び多糖の分子を構成する基本単位である。それは、トリオース、テトロース、ペントース、ヘキソース等に分けられる。天然の多糖は主にペントース及びヘキソースである。例えば、グルコースはアルドヘキソースであり、フルクトースはケトヘキソースである。
オリゴ糖、オリゴース（oligose）としても知られている、は、数個（２〜１０）の単糖の縮合から得られるポリマーである。
多糖は、グリコシド結合によって結合した糖鎖からなり、かつ１０個を超える単糖から得られるポリマー高分子炭水化物である。
式（Ｉ）の化合物と賦形剤との質量比は、（１：０．５）〜（１：２００）である。コスト、活性物質の濃度などの観点から、本発明では、式（Ｉ）の化合物と賦形剤との質量比は、１：５〜１：８６であることが提案されている。
本発明における注射用滅菌粉末は、従来の方法、例えば無菌分注又は凍結乾燥によって得ることができる。
本発明の特定の実施形態では、炭水化物ベースの賦形剤は、ラクトース、マルトース、スクロース、マンニトール、及びグルコース、又はこれらの２種以上の組み合わせからなる群から選択される。本発明の特定の実施形態では、無機塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムなどからなる群から選択される。もちろん、現在のところ、注射用凍結乾燥粉末において、無機塩は炭水化物と組み合わせて使用されることが多い。それゆえ、実際の操作では、本発明における賦形剤のタイプは既知の理論に従って慣用的に選択することができる。例えば、ラクトース、マンニトール若しくはグルコース単独、又はこれらの２種以上の組み合わせを使用すること、あるいは１つ又は複数の炭水化物の使用に基づいて無機塩、例えば塩化ナトリウムをさらに追加することが可能である。
研究の過程で、本発明者らは、注射用凍結乾燥粉末が、原材料として式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩を使用して調製される場合、良好な安定性及び再溶解性を達成するために複数の異なる賦形剤を選択することができ、その注射用凍結乾燥粉末は、レミマゾラムベシレートの注射用凍結乾燥粉末（CN201380036582.2）よりも優れていることを見出した。この発見は、本発明によって提供されるレミマゾラム臭化水素酸塩が注射用凍結乾燥粉末の調製により適していることを実証するのに十分である。
本発明の上記内容に基づいて、本発明の基本的技術思想から逸脱することなく、当該分野における技術常識及び手段に従って様々な他の形態の改変、置換又は変更を行うことができることは明らかである。
本発明の上記内容は、特定の実施形態によって以下にさらに詳述されることになる。しかしながら、上述の本発明の主題の範囲は、以下の実施形態に限定されると解釈されるべきではない。本発明の上記内容に基づいて実施されるいかなる技術も、本発明の範囲内である。
発明を実施するための特定の形態
本発明で使用される原材料、式（Ｉ）の化合物（レミマゾラム）は、商業的に入手することができるか、又は既知の方法に従って調製することができる（例えば、特許US200,700,934,75A等）。
本発明で使用される原材料、式（Ｉ）の化合物（レミマゾラム）は、商業的に入手することができるか、又は既知の方法に従って調製することができる（例えば、特許US200,700,934,75A等）。
実施例１：式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩の結晶形ＩＩＩの調製
１．８ｇの式（Ｉ）の化合物を１００ｍＬの三口フラスコに正確に秤量し、８．２ｍＬのイソプロパノールを添加し、完全に溶解するまで攪拌した；０．８３ｇの４７％臭化水素酸水溶液を、６．３ｍＬのイソプロパノール中に溶解し、イソプロパノール中の式（Ｉ）の化合物の溶液に滴下した；得られた混合物を、攪拌し、結晶化させ、濾過し、減圧下５５℃で乾燥させて、式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩を得た。
１．８ｇの式（Ｉ）の化合物を１００ｍＬの三口フラスコに正確に秤量し、８．２ｍＬのイソプロパノールを添加し、完全に溶解するまで攪拌した；０．８３ｇの４７％臭化水素酸水溶液を、６．３ｍＬのイソプロパノール中に溶解し、イソプロパノール中の式（Ｉ）の化合物の溶液に滴下した；得られた混合物を、攪拌し、結晶化させ、濾過し、減圧下５５℃で乾燥させて、式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩を得た。
結晶のＸ線回折パターンを図１に示し、ＤＳＣ及びＴＧＡスペクトルを図２に示した。融点は１６３℃である。この結晶形を、式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩の結晶形ＩＩＩとして定義した。
実施例２：式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩のα結晶形の調製
臭化水素酸塩の結晶形ＩＩＩは、一定の湿度を有する非流動ガス（non-flowing gas）中で、特に７５％以上の湿度を有する空気中で変換することができ、これは気相界面を介して媒介されて、α結晶形を得た。この方法は、次の利点を有する：溶媒媒介でなく、損失が無く、かつ溶媒残渣が無い。
臭化水素酸塩の結晶形ＩＩＩは、一定の湿度を有する非流動ガス（non-flowing gas）中で、特に７５％以上の湿度を有する空気中で変換することができ、これは気相界面を介して媒介されて、α結晶形を得た。この方法は、次の利点を有する：溶媒媒介でなく、損失が無く、かつ溶媒残渣が無い。
具体的には、上記実施例１で得られた式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩の結晶形ＩＩＩの２００ｍｇを、５０〜５５℃−ＲＨ７５％の条件下で２０時間、開放して配置した。結晶試料のＸ線回折パターンを図３に、約６．８５、８．１６、１０．２５、１２．６３、１３．４８、１３．７３、１５．０１、１６．０５、１６．２５、１７．５９、１９．１５、２０．６５、２２．７４、２３．１８、２３．９５、２４．７５、２５．４０、２６．１６、２７．６９、２８．３０、３０．６５で示した。生成物を、式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩のα結晶形として同定した。ＩＣ：臭化物イオン含有量は１５．７４％であり、臭化水素酸の塩形成比は１：１であると確認された；溶媒残渣：イソプロパノール０．０１％。
実施例３：式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩のα結晶形の調製
上記実施例１で得られた式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩の結晶形ＩＩＩの５００ｍｇを、５５〜６０℃−ＲＨ７５％の条件下で６０時間、開放して配置した。結晶試料のＸ線回折パターン及びＤＳＣスペクトルを研究及び比較した。生成物を、式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩のα結晶形であると決定した。
上記実施例１で得られた式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩の結晶形ＩＩＩの５００ｍｇを、５５〜６０℃−ＲＨ７５％の条件下で６０時間、開放して配置した。結晶試料のＸ線回折パターン及びＤＳＣスペクトルを研究及び比較した。生成物を、式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩のα結晶形であると決定した。
Ｘ線回折パターンを図４に、約６．９６、８．２４、１０．４８、１２．７７、１３．６１、１３．８５、１５．２０、１６．０５、１６．２８、１７．７０、１９．４０、２０．８０、２２．８５、２３．２３、２４．０５、２４．９２、２５．５５、２６．２５、２７．７９、２８．４５、３０．７０で示した；ＤＳＣ／ＴＧＡスペクトルを図５に示し、融点１７０℃を示している；試料は、７５％湿度での変換後にさらに乾燥させなかったため、４．３％の遊離水を含み、これは、ＴＧＡにおける６０．７８−７９．４５℃の重量損失プラットフォームによって具体化された；さらに、ＤＶＳスペクトルは、一定の湿度で水と結合する能力を示し、生成物は結晶水を含まない結晶形であった。生成物を、式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩のα結晶形であると決定した。
実施例４：式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩の結晶形Ｉの調製
４４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の式（Ｉ）の化合物を、１０ｍＬの一口フラスコに正確に秤量し、０．４ｍＬの酢酸エチルを添加し、完全に溶解するまで攪拌し、反応温度を４℃に下げ、次にメタノール中の臭化水素酸の溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、０．１１ｍｍｏｌ）の１．１ｍＬを、酢酸エチル中の式（Ｉ）の化合物の溶液に滴下し、攪拌し、結晶化させ、吸引濾過し、酢酸エチルですすぎ、減圧下３０℃で乾燥させて、式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩を、白色固体４２ｍｇ、収率８１％で得た。
４４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の式（Ｉ）の化合物を、１０ｍＬの一口フラスコに正確に秤量し、０．４ｍＬの酢酸エチルを添加し、完全に溶解するまで攪拌し、反応温度を４℃に下げ、次にメタノール中の臭化水素酸の溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、０．１１ｍｍｏｌ）の１．１ｍＬを、酢酸エチル中の式（Ｉ）の化合物の溶液に滴下し、攪拌し、結晶化させ、吸引濾過し、酢酸エチルですすぎ、減圧下３０℃で乾燥させて、式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩を、白色固体４２ｍｇ、収率８１％で得た。
結晶のＸ線回折パターンを図７に示し、ＤＳＣスペクトルを図８に示した。ＤＳＣスペクトルは、約７０℃、１６２℃及び１８０℃に特徴的な吸収ピークを有する。結晶形を、式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩の結晶形Ｉとして決定した。式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩の結晶形ＩのＴＧＡスペクトルを、図９に示した。
実施例５：式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩の結晶形ＩＩの調製
２２．２６ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１ｍＬの遠心管に正確に秤量し、１００μＬのアセトンを添加し、完全に溶解するまで攪拌し、次に１０ｍｇの４７％臭化水素酸水溶液を７５μＬのアセトンに溶解させ、アセトン中の式（Ｉ）の化合物の溶液に滴下し、攪拌し、結晶化させ、遠心分離し、減圧下３０℃で乾燥させて、式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩を、白色固体２０ｍｇ、収率７６％で得た。
２２．２６ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１ｍＬの遠心管に正確に秤量し、１００μＬのアセトンを添加し、完全に溶解するまで攪拌し、次に１０ｍｇの４７％臭化水素酸水溶液を７５μＬのアセトンに溶解させ、アセトン中の式（Ｉ）の化合物の溶液に滴下し、攪拌し、結晶化させ、遠心分離し、減圧下３０℃で乾燥させて、式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩を、白色固体２０ｍｇ、収率７６％で得た。
結晶のＸ線回折スペクトルを図１０に示し、ＤＳＣスペクトルを図１１に示した。ＤＳＣスペクトルは、約６９℃、９０℃、１７３℃及び１８８℃に特徴的な吸収ピークを有する。この結晶形を、式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩の結晶形ＩＩとして定義した。式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩の結晶形ＩＩのＴＧＡスペクトルを図１２に示した。
実施例６：本発明のα結晶形と他の結晶形との比較
式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩のα結晶形を、他の結晶形と比較し、結果を表４に示した：
式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩のα結晶形を、他の結晶形と比較し、結果を表４に示した：
上記表からわかるように、本発明で調製されたα結晶形は、強い光、高熱及び高湿度の条件下で依然として良好な安定性を保持することができ、他の３つの結晶形よりも明らかに優れていた。
実施例７：本発明のα結晶形と革新的な結晶形との安定性における比較
式（Ｉ）の化合物のベシレートの結晶形Ｉを、特許CN200780028964.5及びCN201310166860.8に従って調製し、得られた結晶形は、約７．１９、７．７９、９．３８、１２．０８、１４．０６、１４．４０、１４．７２、１５．５９で特徴的ピークを有した。元の革新的なベシレートの結晶形の安定性を、本発明の臭化水素酸塩のα結晶形の安定性と比較し、結果を表５に示した：
式（Ｉ）の化合物のベシレートの結晶形Ｉを、特許CN200780028964.5及びCN201310166860.8に従って調製し、得られた結晶形は、約７．１９、７．７９、９．３８、１２．０８、１４．０６、１４．４０、１４．７２、１５．５９で特徴的ピークを有した。元の革新的なベシレートの結晶形の安定性を、本発明の臭化水素酸塩のα結晶形の安定性と比較し、結果を表５に示した：
上記表から分かるように、本発明で調製したα結晶形は、強い光、高温及び高湿度の条件下で、元の革新的ベシレートの結晶形よりも優れた安定性を示した。さらに、公開されたデータから、本発明で調製されたα結晶形の安定性はまた、CN103221414Bにおけるトシレートの結晶形の安定性よりも優れていたことが分かる。
実施例８：レミマゾラム臭化水素酸塩注射用滅菌粉末の製剤及び調製プロセス
表６の配合に従い、滅菌粉末を以下の調製プロセスに従って調製し、種々の製剤の物理的及び化学的パラメータを比較した。
表６の配合に従い、滅菌粉末を以下の調製プロセスに従って調製し、種々の製剤の物理的及び化学的パラメータを比較した。
調製プロセス：
製剤１：レミマゾラム臭化水素酸塩を、無菌条件下で茶色のバイアルに直接分注し、蓋をした。
製剤２〜１０：賦形剤及びレミマゾラム臭化水素酸塩を、注射用水に溶解させ、溶解するまで攪拌し、溶液のｐＨ値を塩酸／水酸化ナトリウムで調整し、次に溶液をバイアルに分注し、凍結乾燥した。
製剤１：レミマゾラム臭化水素酸塩を、無菌条件下で茶色のバイアルに直接分注し、蓋をした。
製剤２〜１０：賦形剤及びレミマゾラム臭化水素酸塩を、注射用水に溶解させ、溶解するまで攪拌し、溶液のｐＨ値を塩酸／水酸化ナトリウムで調整し、次に溶液をバイアルに分注し、凍結乾燥した。
種々の製剤の物理的及び化学的パラメータは以下の通りであった：
製剤９、１０は、レミマゾラム臭化水素酸塩の注射用凍結乾燥粉末、レミマゾラムベシレートの注射用凍結乾燥粉末であり、これらは、特許CN201380036582.2に報告されたプロセスに従ってそれぞれ調製した。これらの間で行った比較は以下の通りである：
注：１．加速配置条件は４０℃であり；長期配置条件は２５℃であった。
２．再溶解時間：注射用水／グルコース／生理食塩水と共に完全な溶解及び均一な混合物になるまで穏やかに振動し、完全な溶解に要した時間を記録する。
２．再溶解時間：注射用水／グルコース／生理食塩水と共に完全な溶解及び均一な混合物になるまで穏やかに振動し、完全な溶解に要した時間を記録する。
上記表から分かるように、本発明のレミマゾラム臭化水素酸塩の注射用凍結乾燥粉末は、加速安定性試験及び長期安定性試験の両方において良好な安定性を保持し、かつ、それは安定性及び再溶解性の両方において、レミマゾラムベシレートの注射用凍結乾燥粉末（CN201380036582.2）よりも優れていた。
Claims (20)
- 式Ｉ：
式（Ｉ）の化合物と臭化水素酸との化学量論比が、１：１である、臭化水素酸塩。 - 前記臭化水素酸塩が、α結晶形の形態で存在し、かつ、Ｃｕ−ｋａ線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンが、角度２θで約１３．７±０．２、１６．０±０．２、１９．２±０．２度の特徴的ピークを少なくとも含むことを特徴とする、請求項１に記載の臭化水素酸塩。
- 前記臭化水素酸塩のα結晶形のＸ線粉末回折パターンがさらに、角度２θで約８．２±０．２、１０．３±０．２、１２．６±０．２、１５．１±０．２、２０．７±０．２、２２．８±０．２、２３．２±０．２、２５．５±０．２、２６．２±０．２、２７．７±０．２、２８．４±０．２、３０．７±０．２度の特徴的ピークを含むことを特徴とする、請求項２に記載の臭化水素酸塩。
- α結晶形の示差走査熱量測定において、１７０℃±２℃に融解吸熱ピークがあることを特徴とする、請求項２に記載の臭化水素酸塩。
- 請求項２から４のいずれか一項に記載の臭化水素酸塩のα結晶形の調製方法であって、以下のステップ：
（１）イソプロパノール及び水からなる溶媒系において、式Ｉの化合物と臭化水素酸とを反応させて、臭化水素酸塩の結晶形ＩＩＩを得て；
（２）結晶形ＩＩＩがα結晶形に変換されるまで、特定の温度で高い相対湿度を有する気体に結晶形ＩＩＩを曝露すること、
を含む、方法。 - ステップ（１）が、イソプロパノール中の臭化水素酸水溶液と反応させて、結晶形ＩＩＩを沈殿させることによって、あるいは、イソプロパノール溶媒中で臭化水素酸塩を結晶化して、結晶形ＩＩＩを得ることによって行われることを特徴とする、請求項５に記載の調製方法。
- ステップ（２）において、前記温度が、５０〜６０℃であることを特徴とする、請求項５に記載の調製方法。
- ステップ（２）において、前記高い相対湿度が、６５％以上の相対湿度を意味することを特徴とする、請求項５に記載の調製方法。
- 前記高い相対湿度が、７５％以上の相対湿度を意味することを特徴とする、請求項８に記載の調製方法。
- ステップ（２）において、前記気体が、空気であることを特徴とする、請求項５に記載の調製方法。
- 注射剤の製造における請求項１から４のいずれか一項に記載の臭化水素酸塩の使用であって、前記注射剤が、鎮静、催眠、抗不安の効果を有し、前記抗不安は筋弛緩、抗痙攣又は麻酔を含む、使用。
- 請求項１から４のいずれか一項に記載の臭化水素酸塩を含有する注射用製剤であることを特徴とする、医薬組成物。
- 前記注射用製剤が、液体注射剤、注射用滅菌粉末などからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。
- 前記注射用滅菌粉末が、式（Ｉ）の化合物の臭化水素酸塩に加えて、少なくとも賦形剤を含むことを特徴とする、請求項１３に記載の医薬組成物。
- 前記賦形剤が、炭水化物、無機塩、及びポリマー、又はこれらの２種以上の組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１４に記載の医薬組成物。
- 前記炭水化物が、単糖、オリゴ糖又は多糖からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の医薬組成物。
- 前記炭水化物が、ラクトース、マルトース、スクロース、マンニトール、グルコース、グルカンなどからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。
- 前記無機塩が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムなどからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の医薬組成物。
- 前記式（Ｉ）の化合物と前記賦形剤との質量比が、１：０．５〜１：２００であることを特徴とする、請求項１４に記載の医薬組成物。
- 前記式（Ｉ）の化合物と前記賦形剤との質量比が、１：５〜１：８６であることを特徴とする、請求項１９に記載の医薬組成物。
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