WO2004076460A1 - イリノテカン塩酸塩の結晶多形の製造方法 - Google Patents

イリノテカン塩酸塩の結晶多形の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2004076460A1
WO2004076460A1 PCT/JP2004/002126 JP2004002126W WO2004076460A1 WO 2004076460 A1 WO2004076460 A1 WO 2004076460A1 JP 2004002126 W JP2004002126 W JP 2004002126W WO 2004076460 A1 WO2004076460 A1 WO 2004076460A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
irinotecan hydrochloride
irinotecan
crystals
type
type crystal
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/002126
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hideaki Shimizu
Atsuhiro Abe
Takashi Yaegashi
Seigo Sawada
Original Assignee
Kabushiki Kaisha Yakult Honsha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kabushiki Kaisha Yakult Honsha filed Critical Kabushiki Kaisha Yakult Honsha
Priority to NZ541990A priority Critical patent/NZ541990A/en
Priority to KR1020057014560A priority patent/KR101095382B1/ko
Priority to CA2516643A priority patent/CA2516643C/en
Priority to JP2005502882A priority patent/JP4566128B2/ja
Priority to AU2004215560A priority patent/AU2004215560B2/en
Priority to EP04714012A priority patent/EP1598356A4/en
Priority to US10/546,687 priority patent/US7488825B2/en
Priority to BRPI0407791-1A priority patent/BRPI0407791A/pt
Publication of WO2004076460A1 publication Critical patent/WO2004076460A1/ja
Priority to IL170350A priority patent/IL170350A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing c-type crystals of irinotecan hydrochloride having excellent solubility in water and low impurity content.
  • Camptothecin (camptothecin, CPT) is an alkaloid contained in the leaves and bark of kimto (camptotheca ac umi nation) native to China. Although camptothecin has excellent antitumor properties, irinotecan hydrochloride (7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -tripiperidino) is a semi-synthetic derivative of camptothecin because it is a poorly water-soluble substance. ] Carponyloxycamptothecin hydrochloride (hereinafter sometimes referred to as CPT-11) (Japanese Patent Publication No. 3-4077) was developed as a pharmaceutical.
  • CPT-11 Japanese Patent Publication No. 3-4077
  • Irinotecan hydrochloride maintains the high antitumor properties of camptothecin and has reduced toxicity, and is widely used as an antitumor agent.
  • This irinotecan hydrochloride is metabolized in vivo and becomes 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin (SN-38) (JP-B-62-47193), which is said to exhibit activity.
  • SN-38 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin
  • Irinotecan hydrochloride is administered to patients mainly by intravenous injection. For this reason, irinotecan hydrochloride is currently being marketed and used as a formulation isotonic with sorbitol-saline.
  • Various attempts have been made to formulate this formulation for example, a sustained-release formulation containing a camptothecin derivative in a copolymer of collagen and 2-hydroxyethyl methacrylate (JP-A-7-277981), Sustained-release preparations in which camptothecin or a derivative thereof is contained in a carrier composed of a polylactic acid-glycolic acid copolymer (JP-A-10-17472) have been reported. Disclosure of the invention
  • amorphous irinotecan hydrochloride and crystalline (b-type crystals) have been used.
  • S Amorphous irinotecan hydrochloride has a variable moisture content due to humidity fluctuations during the manufacture of the drug product.
  • problems such as inconsistent dissolution conditions.
  • the crystalline form is trihydrate, but it has problems in that it is difficult to dissolve in water unless heated to a high temperature.
  • the novel irinotecan hydrochloride crystal has excellent solubility in water and few impurities. Development of a polymorph manufacturing method was desired.
  • an object of the present invention is to provide a novel method for producing a crystalline polymorph of irinotecan hydrochloride having excellent solubility in water and low impurity content.
  • the present inventors focused on polymorphs having different physical properties such as different melting points and different solubility while having the same chemical structure, and the inventors conducted intensive research.Now, we have identified irinotecan And then adding hydrochloric acid to crystallize the crystals.A new irinotecan hydrochloride with a higher solubility in water and a lower impurity content than irinotecan hydrochloride, which crystallizes from water, is used. The present inventors have found that a polymorph (c-type crystal) can be obtained, and have completed the present invention.
  • irinotecan is mixed with one or more solvents selected from the group consisting of acetone, acetonitrile and tetrahydrofuran, and then hydrochloric acid is added, and the crystallized crystals are collected.
  • the production method of the present invention is simple in operation, and the c-type crystalline irinotecan hydrochloride produced is excellent in solubility in water and extremely low in the content of impurities such as decomposed products, and does not require a heating operation during production of the pharmaceutical preparation. It is extremely useful as a drug substance for irinotecan hydrochloride.
  • FIG. 1 is a diagram showing an infrared absorption spectrum of the obtained irinotecan hydrochloride crystal.
  • FIG. 2 is a diagram showing a powder X-ray diffraction of the obtained irinotecan hydrochloride crystals.
  • FIG. 3 is a diagram showing a thermal analysis (differential scanning calorimetry) of the obtained irinotecan hydrochloride crystals.
  • FIG. 4 is a diagram showing an infrared absorption spectrum of a product using the medicinal coal of Example 3.
  • FIG. 5 is a diagram showing a thermal analysis (differential scanning calorimetry) of a product using the medicated coal of Example 3.
  • FIG. 6 is a diagram showing an HPLC chart of a purity test. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • Irinotecan (7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -topyridino] -carponyloxycamptothecin) used in the present invention can be produced by the method described in Japanese Patent Publication No. 3-4077.
  • a solvent to be mixed with irinotecan one kind or a mixture of two or more kinds selected from the group consisting of acetone, acetonitrile and tetrahydrofuran is used. Further, the solvent used in the present invention is preferably anhydrous.
  • the mixing weight ratio of irinotecan to the solvent is not particularly limited, but from the yield of c-form crystals, the solvent is 30 to 1000 parts by weight, more preferably 50 to 600 parts by weight, especially 70 to 500 parts by weight per 1 part by weight of irinotecan. It is preferably in parts by weight.
  • a filter aid such as medicinal charcoal, activated carbon, celite, or silica gel and filter it, because impurities in the raw material can be easily removed.
  • Hydrochloric acid was added to the mixture of irinotecan and the solvent to form irinotecan hydrochloride. Dissolve in solvent.
  • the amount of hydrochloric acid to be added is theoretically equimolar to that of irinotecan, but 1.0 to 2.0 times, more preferably 1.0 to 1.8 times, especially 1.0 to 1.5 times, the addition of c-type crystals It is preferable from the production yield.
  • the addition temperature is not particularly limited, it is preferably 5 to 30 ° C, particularly preferably 12 to 25 ° C.
  • c-type crystals may be added as seed crystals to promote crystallization of c-type crystals of irinotecan hydrochloride.
  • the conditions for crystal crystallization are not particularly limited, but the mixture is preferably stirred at 5 to 30 ° C, more preferably at 10 to 25 ° C, for 2 to 200 hours, and more preferably for 10 to 120 hours.
  • the crystallized c-type crystals of irinotecan hydrochloride can be collected by filtration, centrifugation or the like.
  • the collected c-type crystals of irinotecan hydrochloride may be absorbed by a conventional method, for example, a saturated sodium chloride method, a saturated aqueous solution of ammonium nitrate, or the like.
  • the irinotecan hydrochloride thus obtained is a c-type crystal having better solubility in water than a b-type crystal crystallized from a supersaturated irinotecan hydrochloride aqueous solution.
  • the solubility of water in PH3.5..5 of b-type crystals is 11.4 mg / mL, whereas that of c-type crystals is lOOmgZmL or more.
  • the c-type crystal has diffraction peaks (20) at 9.15 °, 10.00 °, 11.80 °, 12.80 °, 13.00 ° and 13.40 ° in powder X-ray diffraction, and 7.60 °, 8.30 °, 9.55 °, 11.00 °
  • This is a new crystalline polymorph that is distinctly different from the b-type crystal with diffraction peaks (20) at ° and 12,40 ° C.
  • the c-type crystal has an infrared absorption spectrum ( ⁇ ) having peaks at 1757, 1712 and 1667 cm- 1 , which is also different from the b-type crystal having peaks at 1748, 1688 and 1663 cm- 1. .
  • the c-type crystal is irinotecan hydrochloride sesquihydrate.
  • the powder X-ray diffraction peaks (20) has an error of ⁇ 0.2 °
  • infrared absorption scan Bae spectrum has an error of approximately ⁇ SCNR 1.
  • the c-type crystal of irinotecan hydrochloride produced by the production method of the present invention is used as an antitumor agent similarly to the b-type crystal of irinotecan hydrochloride produced by the conventional production method.
  • Can be It can be administered by various injections such as intravenous injection, subcutaneous injection and intramuscular injection, and various methods such as oral administration. In particular, intravenous administration and oral administration are preferred.
  • the dosage varies depending on the purpose of treatment in the case of intravenous administration, but it is preferably 5 to 4001 ⁇ , especially 20 to 200 mg / person per day for adults, and 50 to 200 mg / person per day for oral administration. Preferably it is 2000 mgZ, especially 100-1000 mgZ.
  • Formulations for oral administration include forms suitable for absorption through the stomach and intestinal tract, for example, tablets, powders, capsules, soft capsules, oral liquid preparations and the like, aqueous suspensions, solutions, syrups, etc.
  • aqueous suspensions for example, a fixed dose of an ampoule is preferable.
  • Preservatives and the like may be used in these dosage forms.
  • Irinotecan is suspended in acetate nitrile or acetone in the proportions shown in Table 1, 6 mol ZL hydrochloric acid is added and dissolved, lmg of separately prepared c-type crystals is added, and the mixture is stirred at 22 ° C for 25 to 46 hours. did. The crystallized crystals were collected by filtration, dried under reduced pressure, and absorbed by a saturated sodium chloride method until the weight became constant (about 80 hours) to obtain irinotecan hydrochloride crystals. Table 1 shows the results of the production.
  • Powder X-ray diffraction 20 Diffraction peaks at 9.15 °, 10.00 °, 11.80 °, 12.20 ° 13.00 ° and 13.40 °, and no strong peak at 11.00 ° characteristic of b-type crystal (Fig. 2 ).
  • irinotecan hydrochloride b-type crystal was produced by the following method.
  • irinotecan was suspended in about 100 mU of purified water, and about 10 mL of dilute hydrochloric acid (JP) was added dropwise with stirring and dissolved by heating. This solution was filtered, seed crystals were added to the filtrate, and the mixture was stirred at room temperature for about 50 hours to precipitate crystals. The crystallized crystals were subjected to suction filtration, and the collected matter was dried under reduced pressure. The dried product was left standing in a humidifier (saturated saline method) to humidify.
  • JP dilute hydrochloric acid
  • a formulation solution dissolve 45 g of D-sorbitol in an appropriate amount of distilled water for injection, add 900 mg of lactic acid, adjust the pH to about 3.5 with sodium hydroxide, and add distilled water for injection. OOOmL was used.
  • No. 3 of the present invention which is a c-type crystal, was dissolved when the formulation solution was added, and the dissolution amount was lOOfflg / mL or more, which was extremely easy to dissolve in water.
  • the crystals had a dissolved amount of 11.4 mg / mL. It can be seen that the c-type crystal produced by the production method of the present invention has much higher solubility in water than the b-type crystal.
  • the b-type or c-type crystals were dissolved in the preparation solution so as to have a concentration of 30 mgZmL, filtered through a membrane filter (0.22 ⁇ 111), and the filtrate was dispensed and allowed to stand at 22 ° C under light shielding.
  • the c-type crystal (No. 3) produced by the production method of the present invention was easily dissolved at room temperature by shaking for 1 to 2 minutes, while the b-type crystal was heated to around 70 ° C and shaken for several minutes. Otherwise, it did not dissolve. However, in both cases, the filtrate was stable for more than 3 months, and no pale yellow color change or precipitate was observed.
  • the c-type crystal (Example 1, No. 3) is sealed in a light-tight, airtight container (brown screw vial; sealed with parafilm) and stored in the laboratory (about 15 ° C) and refrigerator (5-10 ° C) After that, water content was measured by infrared absorption spectrum, thermal analysis and Karl Fischer method, but no change was observed before storage.
  • Irinotecan lg was added to 120 mL of tetrahydrofuran, and stirred for 30 minutes with or without addition of 0.2 g of medicated charcoal.
  • Medicinal charcoal was removed with a membrane filter, and 6 mol ZL hydrochloric acid was added in an amount of 1.05 times the amount of irinotecan while stirring the filtrate, and the same treatment as in Example 1 was performed.
  • the moisture absorption time until reaching a constant weight was about 100 hours.
  • Infrared absorption spectrum and thermal analysis of crystals obtained by adding medicated charcoal The results are shown in Figs. The obtained crystals were confirmed to be c-type crystals.
  • the yield of c-type crystals was 85.6% in the medicated coal-added system and 100% in the non-added system.
  • UV absorption spectrophotometer (measurement wavelength 254M1)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

水に対する溶解性に優れ、不純物含量の少ない新たなイリノテカン塩酸塩結晶多形の製造方法の提供。　イリノテカンをアセトン、アセトニトリル及びテトラヒドロフランからなる群から選ばれる1種又は2種以上の溶媒と混合し、次いで塩酸を加え、晶出した結晶を採取することを特徴とする、粉末X線回折で9.15°、10.00°、11.80°、12.20°、13.00°及び13.40°の回折ピーク（2θ）を有するイリノテカン塩酸塩c形結晶の製造方法。

Description

イリノテカン塩酸塩の結晶多形の製造方法
技術分野
本発明は、 水への溶解性に優れ及び不純物含量の少ないィリノテカン塩酸塩の c形結晶の製造方法に関する。 明 田
背景技術
カンプトテシン （camptothec in、 CPT) は、 中国原産の喜樹 （camptotheca ac umi nat ion) の葉や樹皮等に含有されるアルカロイドである。 カンプトテシンは 優れた抗腫瘍性を有するが、 水に難溶性等の物質であるため力ンプトテシンの半 合成誘導体であるイリノテカン塩酸塩 （7-ェチル -10- [4- (1-ピペリジノ） -卜 ピペリジノ] カルポニルォキシカンプトテシン塩酸塩：以下、 CPT-11と記載する こともある） （特公平 3-4077号公報） が医薬品として開発された。 イリノテカン 塩酸塩は、 カンプトテシンの高い抗腫瘍性を維持し、 かつ毒性が軽減されてお り、 抗腫瘍剤として広く使用されている。 このイリノテカン塩酸塩は、 生体内で 代謝され、 7-ェチル -10-ヒドロキシカンプトテシン （SN-38) (特公昭 62-47193 号公報） となり、 活性が現れるとされている。 ·
イリノテカン塩酸塩の患者への投与は、 主に静注により行われる。 このため、 現在ィリノテカン塩酸塩は、 ソルビトールゃ生理食塩水により等張ィ匕した製剤と して上市され、 使用されている。 この製剤化についてはこれまで種々の試みがな されており、 例えば、 カンプトテシン誘導体をコラーゲンと 2-ヒドロキシェチル メタクリレートのコポリマーに含有させた徐放性製剤 （特開平 7-277981号公 報） 、 カンプトテシン又はその誘導体をポリ乳酸ーグリコ一ル酸共重合体からな る担体に含有せしめた徐放性製剤 （特開平 10- 17472号公報） 等が報告されてい る 発明の開示
従来、 イリノテカン塩酸塩としては非晶質のものと、 結晶質 （b形結晶） のも のが使用されている力 s 非晶質のものは製剤製造時の湿度変動によつて水分含量 が変化し、 溶解条件が一定でない等の問題がある。 また結晶質のものは 3水和物 であるが、 高温にしないと水に溶解しづらい等の点で問題があり、 更に水に対す る溶解性が優れ、 不純物の少ない新規なィリノテカン塩酸塩結晶多形の製造方法 の開発が望まれていた。
従って、 本発明の目的は、 水に対する溶解性に優れ、 不純物含量の少ない新た なイリノテカン塩酸塩結晶多形の製造方法を提供することにある。
本発明者等は、 物質が同じ化学構造をとりながら異なった融点、 溶解性等の物 理的な性質が異なる結晶多形に着目して、 鋭意研究を進めたところ、 今般、 イリ ノテカンを特定の溶媒と混合し、 次いで塩酸を加え、 結晶を晶出させると、 従来 の水から結晶を晶出させたィリノテカン塩酸塩よりも水に対する溶解性が優れ、 不純物含量の少ないイリノテカン塩酸塩の新たな結晶多形 （c形結晶） が得られ ることを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 イリノテカンをアセトン、 ァセトニトリル及びテトラヒドロフラン からなる群から選ばれる 1種又は 2種以上の溶媒と混合し、 次いで塩酸を加え、 晶 出した結晶を採取することを特徴とする、 粉末 X線回折で 9. 15° 、 10. 00° 、 11. 80° 、 12. 20° 、 13. 00° 及び 13. 40° の回折ピーク （2 0 ) を有するイリノテカ ン塩酸塩 c形結晶の製造方法を提供するものである。
本発明の製造方法は操作が簡便で、 製造される c形結晶ィリノテカン塩酸塩 は、 水に対する溶解性が優れ、 分解物等の不純物含量も極めて少なく、 製剤製造 時に加温操作を必要としない、 イリノテカン塩酸塩製剤の原薬として極めて有用 である。 図面の簡単な説明
図 1は得られたィリノテカン塩酸塩結晶の赤外線吸収スぺクトルを示す図であ る。
図 2は得られたイリノテカン塩酸塩結晶の粉末 X線回折を示す図である。 図 3は得られたィリノテカン塩酸塩結晶の熱分析 （示差走査熱量測定） を示す 図である。
図 4は実施例 3の薬用炭を使用した製造物の赤外線吸収スぺクトルを示す図で ある。
図 5は実施例 3の薬用炭を使用した製造物の熱分析 （示差走査熱量測定） を示 す図である。
図 6は純度試験の HPLCチャートを示す図である。 発明を実施するための最良の形態
本発明で使用するイリノテカン （7 -ェチル -10 - [4- (1-ピペリジノ） -卜ピぺ リジノ] カルポニルォキシカンプトテシン） は、 特公平 3-4077号公報に記載の方 法で製造できる。
イリノテカンと混合する溶媒としては、 アセトン、 ァセトニトリル及びテトラ ヒドロフランからなる群から選ばれる 1種又は 2種以上を混合して使用される。 ま た、 本発明で使用する溶媒は、 無水であるのが好ましい。
イリノテカンと溶媒の混合重量比率は、 特に限定されないが、 c形結晶の生成 収率から、 イリノテカン 1重量部に対して溶媒が 30〜1000重量部、 更に 50〜600重 量部、 特に 70〜500重量部であるのが好ましい。
イリノテカンと溶媒を混合する際に、 薬用炭、 活性炭、 セライト、 シリカゲル 等のろ過助剤を入れてろ過すると、 原料中の不純物の除去が容易で好ましい。 ィリノテカンと溶媒の混合物に、 塩酸を加えィリノテカン塩酸塩を生成させて 溶媒中に溶解させる。 塩酸の添加量は、 イリノテカンに対して理論上等モルであ るが、 1.0〜2.0モル倍量、 更に 1.0〜1.8モル倍量、 特に 1.0〜1.5モル倍量添加す るのが、 c形結晶の生成収率から好ましい。 添加温度は、 特に限定されないが、 5 〜30°C、 特に 12〜25°Cであるのが好ましい。
塩酸添加後、 イリノテカン塩酸塩の c形結晶の晶出を促進させるために、 種結 晶として c形結晶を加えてもよい。 結晶の晶出の条件は特に限定されないが、 該 混合液は、 5〜30°C、 更に 10〜25°Cで、 2〜200時間、 更に 10〜120時間攪挣するの が好ましい。
晶出したイリノテカン塩酸塩の c形結晶は、 ろ過、 遠心分離等の方法で採取す ることができる。
採取されたイリノテカン塩酸塩の c形結晶は、 常法で、 例えば、 飽和塩化ナト リウム法、 飽和硝酸アンモニゥム水溶液等の方法で吸湿させてもよい。
このようにして得られたィリノテカン塩酸塩は、 過飽和のィリノテカン塩酸塩 水溶液から晶出させた b形結晶よりも、 水に対する溶解性が優れた c形結晶であ る。 すなわち、 b形結晶の PH3..5における水に対する溶解度が 11.4mg/mLであるの に対し、 c形結晶のそれは lOOmgZmL以上である。
当該 c形結晶は、 粉末 X線回折で 9.15° 、 10.00° 、 11.80° 、 12.80° 、 13.0 0° 及び 13.40° に回折ピーク （20) を有し、 7.60° 、 8.30° 、 9.55° 、 11.0 0° 及び 12,40°Cに回折ピーク （20) を有する b形結晶とは明らかに相違する新 規な結晶多形である。 また、 c形結晶は、 1757、 1712及び 1667cm— 1にピークを有 する赤外線吸収スペクトル （レ） を有し、 この点でも 1748、 1688および 1663cm-1 にピークを有する b形結晶とは相違する。 また、 c形結晶は、 イリノテカン塩酸 塩 1.5水和物である。 なお、 ここで粉末 X線回折ピーク （20) は ±0.2° の誤差 を有し、 赤外線吸収スぺクトルは ± Scnr1程度の誤差を有する。
本発明の製造方法で製造されたィリノテカン塩酸塩の c形結晶は、 従来の製造 方法で製造されたィリノテカン塩酸塩の b形結晶と同様に抗腫瘍剤として使用す ることができる。 静脈内注射、 皮下注射、 筋肉内注射等の各種注射剤、 経口投与 等の種々の方法によって投与することができる。 特に、 静脈内投与、 経口投与す るのが好ましい。
投与量は、 静脈内投与の場合は治療目的によっても異なるが、 成人 1日当り、 5 〜4001^ノ人、 特に 20〜200mg/人であるのが好ましく、 経口投与の場合は成人 1 日当り 50〜2000mgZ人、 特に 100〜1000mgZ人であるのが好ましい。
経口投与の場合の製剤は、 胃、 腸管から吸収するのに適した形態、 例えば錠 剤、 散剤、 カプセル剤、 軟カプセル剤、 経口用液体製剤等製剤として水性懸濁 液、 溶液、 シロップ等が例示され、 注射用製剤としては、 一定投与量のアンプル とするのが好ましい。 これらの剤型中には、 防腐剤等を使用してもよい。 実施例
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらの実施例 に限定されるものではない。
実施例 1
ィリノテカンをァセ卜二トリル又はアセトンに表 1に記載の割合で懸濁し、 6m o lZL塩酸を加えて溶解させ、 別途製造した c形結晶 lmgを加えて、 22°Cで 25〜46 時間攪拌した。 晶出した結晶をろ取し、 減圧下で乾燥し、 飽和塩化ナトリウム法 で恒量になるまで （約 80時間） 吸湿し、 イリノテカン塩酸塩の結晶を得た。 表 1に製造した結果を示す。
表 1
Figure imgf000006_0001
1) mL/g (ィリノテカン）
2) イリノテカンに対するモル倍量 得られたィリノテカン塩酸塩の結晶について赤外線吸収スぺクトル測定、 粉末
X線回折及び熱分析を行つた。 結果を図 1〜 3に示す。
赤外線吸収スペクトル： 1757 cur1 1712 cm— 1及び 1667 cm—1付近に強い吸収を 示した （図 1) 。
粉末 X線回折 20 : 9.15° 、 10.00° 、 11.80° 、 12.20° 13.00° 及び 13.40° に 回折ピークを有し、 b形結晶の特有の 11.00° に強度の大きい回折ピークは示さ なかった （図 2) 。
熱分析 （示差走査熱量測定） ： b形結晶に特有の 90°C付近の脱水に伴う吸熱ピ —クは認めなかった （図 3) 。
また、 カールフィッシャー法による水分測定の結果、 No, 3は 3.96%であった。 従って、 上記で得られた結晶は 1.5水和物 （計算値： 4.15%) であった。
以上の結果より、 上記 No.1〜4で製造されたィリノテカン塩酸塩は結晶形が、 従来の水から晶出させた b形とは違った c形であることが確認された。
実施例 2
実施例 1で製造したィリノテカン塩酸塩の水への溶解性及び経時安定性を測定 した。
なお、 比較品として次法によりイリノテカン塩酸塩 b形結晶を製造した。
比較品 b形結晶の製造：
イリノテカン 10gを精製水約 lOOmUこ懸濁し、 攪拌しながら希塩酸 （日局） 約 10 mLを滴下し、 加温して溶解した。 この液をろ過し、 ろ液に種晶を加え、 室温で約 50時間攪拌し、 結晶を晶出させた。 晶出した結晶を吸引ろ過し、 ろ取物を減圧下 乾燥した。 乾燥物を加湿器 （飽和食塩水法） 中に静置して加湿した。
溶解性測定法：
b又は c型結晶を約 0.5g秤量し、 製剤溶液に懸濁し、 で 30分間振とう （130r /min) し、 混合物をメンブランフィルタ一 （0.45 Π1) でろ過し、 ろ液 lmLに製 剤溶液を加えて 200mLとした。 10 Lについて液体クロマトグラフィー法で、 予め 作成した検量線より溶解量を求めた。
なお、 製剤溶液として、 D—ソルビトール 45gを適量の注射用蒸留水に溶解し、 次いで乳酸 900mgを加え、 更に水酸化ナトリウムで PHを 3. 5付近に調整し、 注射用 蒸留水を加えて 1 OOOmLとしたものを使用した。
c形結晶である本発明の No. 3は、 製剤溶液を添加したところで溶解し、 溶解量 が l OOfflg/mL以上と極めて水に溶解し易いものであつたのに対し、 比較品の b形結 晶は、 溶解量が 11. 4mg/mLであった。 本発明の製造方法で製造した c形結晶は、 b 形結晶に比べて水に対する溶解性が極めて優れていることがわかる。
溶解状態経時変化：
b又は c型結晶を 30mgZmLとなるように製剤溶液に溶かし、 メンブランフィルタ 一 (0. 22 ^ 111) でろ過し、 ろ液を分注して遮光下 22°Cで静置した。
本発明の製造方法で製造した c形結晶 （No. 3)は室温で容易に 1〜 2分間の振と うで溶解したが、 b形結晶は 70°C付近に加熱して数分間振とうしないと溶解しな かった。 しかしながら、 両者ともに、 ろ液は 3ヶ月以上安定で、 淡黄色の色調変 化及び析出物は認められなかった。
経時安定性試験：
c形結晶 (実施例 1、 No. 3)を、 遮光した気密容器 （褐色ネジロバイアル；パラ フィルムで密閉） に封入し、 実験室内 （約 15°C) 及び冷蔵庫 （5〜10°C) に保存 した後、 赤外線吸収スペクトル、 熱分析及びカールフィッシャー法で水分を測定 したが、 保存前と変化は認められなかった。
実施例 3
イリノテカン lgをテトラヒドロフラン 120mLに加え、 更に薬用炭 0. 2gを添加し 又は添加しないで 30分間攪拌をした。 メンブランフィルターで薬用炭を除去し、 ろ液を攪拌しながら 6mo lZL塩酸をイリノテカンに対して 1. 05モル倍量加え、 実 施例 1と同様な処理をした。 なお、 恒量になるまでの吸湿時間は約 100時間であつ た。 薬用炭を添加した系で得られた結晶の、 赤外線吸収スペクトル及び熱分析 (示差走査熱量測定） 結果を図 4及び 5に示す。 得られた結晶は、 c形結晶であ ることが確認された。
c形結晶の収率は、 薬用炭添加系で 85.6%、 無添加系で 100%であった。
実施例 4 純度試験
本発明の製造方法で製造した c形結晶及び b形結晶 （実施例 2 比較品） の純度 試験を、 次の測定法で行った。
純度試験： b又は c型結晶 0.05gに 0.01mol/lリン酸二水素カリウム 'メタノー ル ·ァセトニトリル混液 （6:4:3) を加えて溶解し 20mLとし試料溶液とした。 こ の液 lmLを正確に量り、 O.Olmol/い Jン酸ニ水素カリウム ·メタノール ·ァセト 二トリル混液 （6:4:3) を加えて正確に lOOmLとし標準溶液とした。 試料及び標準 溶液 20 Lについて、 以下の HPLC操作条件で、 類縁物質の含量を測定した。 類縁物質の合計含有量 (%) = (試料のイリノテカン塩酸塩以外のピーク面 積） ÷ (標準溶液のイリノテカン塩酸塩のピーク面積）
各類縁物質の含有量 (%) = (試料の各類縁物質のピーク面積） ÷ (標準溶 液のィリノテカン塩酸塩のピーク面積）
HPLC操作条件：
移動相； 0.005mol/Lの 1一デカンスルホン酸ナトリウム含有 O.OlmolZl^リン酸 二水素カリウム ·メタノール ·ァセトニトリル混液 （6:4:3)
検出；紫外吸光光度計 （測定波長 254M1)
カラム； Inertsil0DS-2 (5 m； 4.6mmIDX25cm)
カラム温度； 40°C付近の一定温度
流速；約 lmLZmin
純度試験を行つた結果を図 6及び表 2に示す。
HPLC保持時間から、 イリノテカン塩酸塩に含有される類縁物質は次のように帰 属された。 すなわち、 保持時間 （RT) 6.4分： 7-ェチル -10-ヒドロキシカンプト テシン、 10.1分：分解物 （X2) 、 16.1分：分解物 （XI) 。 b形結晶イリノテカン塩酸塩 （比較品） は分解物 （X2及び XI) が 0. 1 7重量％で あつたが、 本発明の製造方法で製造した c形結晶は 0. 03〜0. 0 4重量％と低く純度 が高いものであった。
表 2
(重量％)
Figure imgf000010_0001
3) 他の保持時間をもつ類縁物質を含めた合計含有量

Claims

請求の範囲
1. イリノテカンをアセトン、 ァセトニトリル及びテトラヒドロフランからな る群から選ばれる 1種又は 2種以上の溶媒と混合し、 次いで塩酸を加え、 晶出した 結晶を採取することを特徴とする、 粉末 X線回折で 9.15° 、 10.00° 、 11.8 0° 、 12.20° 、 13.00° 及び 13.40° の回折ピーク （20) を有するイリノテカン 塩酸塩 c形結晶の製造方法。
2. イリノテカン塩酸塩 c型結晶が、 1757、 1712及び 1667CHT1にピークを有す る赤外線吸収スぺクトルを有するものである請求項 1記載のィリノテカン塩酸塩 c形結晶の製造方法。
3. イリノテカン塩酸塩 c形結晶が、 イリノテカン塩酸塩 1.5水和物結晶である 請求項 1又は 2記載のィリノテカン塩酸塩 c型結晶の製造方法。
PCT/JP2004/002126 2003-02-25 2004-02-24 イリノテカン塩酸塩の結晶多形の製造方法 WO2004076460A1 (ja)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NZ541990A NZ541990A (en) 2003-02-25 2004-02-24 Method for preparing polymorphism of irinotecan hydrochloride
KR1020057014560A KR101095382B1 (ko) 2003-02-25 2004-02-24 이리노테칸 염산염의 결정다형의 제조방법
CA2516643A CA2516643C (en) 2003-02-25 2004-02-24 Method for preparing polymorphism of irinotecan hydrochloride
JP2005502882A JP4566128B2 (ja) 2003-02-25 2004-02-24 イリノテカン塩酸塩の結晶多形の製造方法
AU2004215560A AU2004215560B2 (en) 2003-02-25 2004-02-24 Method for preparing polymorphism of irinotecan hydrochloride
EP04714012A EP1598356A4 (en) 2003-02-25 2004-02-24 PROCESS FOR THE PREPARATION OF IRINOTECANE HYDROCHLORIDE POLYMORPHISM
US10/546,687 US7488825B2 (en) 2003-02-25 2004-02-24 Method for preparing polymorphism of irinotecan hydrochloride
BRPI0407791-1A BRPI0407791A (pt) 2003-02-25 2004-02-24 método para preparação de polimorfismo de cloridrato de irinotecan
IL170350A IL170350A (en) 2003-02-25 2005-08-18 Method for preparing polymorphism of irinotecan hydrochloride

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003-046908 2003-02-25
JP2003046908 2003-02-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004076460A1 true WO2004076460A1 (ja) 2004-09-10

Family

ID=32923248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2004/002126 WO2004076460A1 (ja) 2003-02-25 2004-02-24 イリノテカン塩酸塩の結晶多形の製造方法

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7488825B2 (ja)
EP (1) EP1598356A4 (ja)
JP (1) JP4566128B2 (ja)
KR (1) KR101095382B1 (ja)
CN (1) CN100418970C (ja)
AU (1) AU2004215560B2 (ja)
BR (1) BRPI0407791A (ja)
CA (1) CA2516643C (ja)
IL (1) IL170350A (ja)
NZ (1) NZ541990A (ja)
TW (1) TW200508239A (ja)
WO (1) WO2004076460A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7435818B2 (en) 2005-09-20 2008-10-14 Scinopharm Taiwan, Ltd. Crystal forms of irinotecan hydrochloride
WO2008148260A1 (fr) * 2007-06-07 2008-12-11 Shanghai Desano Pharmaceutical Holding Co., Ltd. Nouvelle forme cristalline d'hydrochlorure d'irinotécan et sa préparation
JP2011500841A (ja) * 2007-10-25 2011-01-06 ザ クリストゥス ステーリン ファウンデーション フォー キャンサー リサーチ 癌の治療のためのカンプトテシンの水和結晶性エステル
JP4829120B2 (ja) * 2004-10-01 2011-12-07 株式会社ヤクルト本社 イリノテカン酸付加塩
CN111100135A (zh) * 2019-10-24 2020-05-05 连云港杰瑞药业有限公司 一种盐酸伊立替康的精制方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060046993A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-02 Pharmacia Italia S.P.A. Crystalline polymorphic form of irinotecan hydrochloride
IT1391757B1 (it) * 2008-11-11 2012-01-27 Antibioticos Spa Irinotecan cloridrato cristallino e metodi per la sua preparazione
CN102311443B (zh) * 2011-08-24 2014-07-16 上海北卡医药技术有限公司 盐酸伊立替康的新晶型及其制备方法
CN102617584B (zh) * 2012-03-14 2013-10-16 海南锦瑞制药股份有限公司 一种盐酸伊立替康化合物及其药物组合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003074527A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Pharmacia Italia S.P.A. Crystalline polymorphic form of irinotecan hydrochloride

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6247193A (ja) 1985-08-26 1987-02-28 内橋エステック株式会社 電子部品のはんだ付方法
JPH034077A (ja) 1989-05-30 1991-01-10 Nissho Corp 逆止弁
JPH07277981A (ja) 1994-04-12 1995-10-24 Yakult Honsha Co Ltd 徐放性抗腫瘍製剤
JPH1017472A (ja) 1996-07-04 1998-01-20 Yakult Honsha Co Ltd 徐放性抗腫瘍製剤

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003074527A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Pharmacia Italia S.P.A. Crystalline polymorphic form of irinotecan hydrochloride

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SAWADA S. ET AL: "Synthesis and antitumor activity of 20(S)-camptothecin derivatives: carbamate-linked, water-soluble derivatives of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin", CHEM. PHARM. BULL., vol. 39, no. 6, 1991, pages 1446 - 1454, XP002911477 *
See also references of EP1598356A4 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4829120B2 (ja) * 2004-10-01 2011-12-07 株式会社ヤクルト本社 イリノテカン酸付加塩
US7435818B2 (en) 2005-09-20 2008-10-14 Scinopharm Taiwan, Ltd. Crystal forms of irinotecan hydrochloride
WO2008148260A1 (fr) * 2007-06-07 2008-12-11 Shanghai Desano Pharmaceutical Holding Co., Ltd. Nouvelle forme cristalline d'hydrochlorure d'irinotécan et sa préparation
CN101318964B (zh) * 2007-06-07 2010-12-15 上海迪赛诺医药发展有限公司 盐酸伊立替康新晶型及其制备方法
JP2011500841A (ja) * 2007-10-25 2011-01-06 ザ クリストゥス ステーリン ファウンデーション フォー キャンサー リサーチ 癌の治療のためのカンプトテシンの水和結晶性エステル
CN111100135A (zh) * 2019-10-24 2020-05-05 连云港杰瑞药业有限公司 一种盐酸伊立替康的精制方法

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0407791A (pt) 2006-02-14
EP1598356A4 (en) 2008-07-02
JP4566128B2 (ja) 2010-10-20
JPWO2004076460A1 (ja) 2006-06-01
CA2516643C (en) 2011-04-19
KR20050100661A (ko) 2005-10-19
AU2004215560B2 (en) 2009-09-24
NZ541990A (en) 2009-04-30
KR101095382B1 (ko) 2011-12-16
TW200508239A (en) 2005-03-01
US7488825B2 (en) 2009-02-10
TWI326684B (ja) 2010-07-01
CA2516643A1 (en) 2004-09-10
CN1751048A (zh) 2006-03-22
CN100418970C (zh) 2008-09-17
IL170350A (en) 2010-11-30
AU2004215560A1 (en) 2004-09-10
EP1598356A1 (en) 2005-11-23
US20060234904A1 (en) 2006-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2728541C (en) Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
CN112142679B (zh) 一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法
KR101150504B1 (ko) 이리노테칸 염산염의 신규의 결정형
CN115894340B (zh) 布比卡因美洛昔康盐的a晶型及其单晶、制备方法和应用
JP4566128B2 (ja) イリノテカン塩酸塩の結晶多形の製造方法
CN109400598B (zh) 盐酸小檗碱与乳酸共晶、其制备方法和应用
EP4130005A1 (en) Crystalline form a of glp-1 receptor agonist and preparation method therefor
CN106966944B (zh) 一种维格列汀晶型化合物及其制备方法
WO2023193563A1 (zh) 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物
EP2703400A1 (en) Phenyl pyrrole derivative crystal
CN116375634A (zh) 卡瑞斯汀对甲苯磺酸盐的晶型和无定型
JP4829120B2 (ja) イリノテカン酸付加塩
CN105985252B (zh) 一种门冬氨酸鸟氨酸晶型iv及其制备方法
CN114276358B (zh) 羟考酮盐酸盐的多晶型物及其制备方法和用途
CN114634474A (zh) 双氢杨梅素的共晶化合物及其制备方法
WO2018090360A1 (zh) 一种三芳基二甲基哌嗪二盐酸盐的多晶型物及其制备方法和应用
CN116283957A (zh) 唑吡坦水合物及其制备方法
JP5608666B2 (ja) ２種のピノセンブリン、その製造方法、および、医薬組成物の製造におけるその使用
CN113929629A (zh) 一种吉非替尼的酸加成盐
CN111116374A (zh) 一种氨鲁米特与2-硝基苯甲酸合成π-π键共晶体的方法
CN117756798A (zh) 一种异丙托溴铵新晶体及其制备方法
CN103450311B (zh) 维库溴铵的晶型及其制备方法和用途
CN116813542A (zh) 米力农的药物多晶体
CN110128429A (zh) 一种西地那非-安赛蜜盐型及其制备方法和用途
CN115057814A (zh) 一种米力农苹果酸盐晶体

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020057014560

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 170350

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2516643

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004714012

Country of ref document: EP

Ref document number: 20048047816

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 3732/DELNP/2005

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004215560

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 541990

Country of ref document: NZ

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2004215560

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20040224

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004215560

Country of ref document: AU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020057014560

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2005502882

Country of ref document: JP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2004714012

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0407791

Country of ref document: BR

DPEN Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006234904

Country of ref document: US

Ref document number: 10546687

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10546687

Country of ref document: US