CN116813542A - 米力农的药物多晶体 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学的技术领域，提供的米力农药物多晶体，其制备方法操作简单，结晶过程易于控制，重现性好。制备的米力农‑丙二酸晶体、米力农‑富马酸晶体、米力农‑马来酸晶体、米力农‑草酸晶体、米力农‑4‑羟基肉桂酸晶体、米力农‑1‑羟基‑2‑奈甲酸晶体、米力农‑吲哚‑2‑甲酸晶体相较于游离碱及其晶型具有显著增强的稳定性，从而有利于产品的储存、运输及在制剂制备中的应用；显著提高的溶解性，可以改善米力农的生物利用与吸收性能。
Description
技术领域
本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及米力农的药物多晶体及其制备方法与应用。
背景技术
米力农(milrinone)，化学名为1,6-二氢-2-甲基-6-氧-[3,4-双吡啶]-5-甲腈，分子式为C12H9N3O，分子量为211.22，为白色或类白色结晶性粉末，其结构式为：
米力农最早是由美国Sterling公司研制开发成功的抗心力衰竭药物，1987年首次在美国被FDA批准，1992年在美国正式上市，随后相继在英国、法国、德国、荷兰、比利时等国上市销售。
米力农为磷酸二酯酶抑制剂，为氨力农(amirinone)的衍生物，作用机理与氨力农相同。口服和静注均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用。适用于常规维持治疗无效的严重充血性心力衰竭患者的短期治疗，疗效比氨力农强10～30倍，耐受性较好，不良反应少。其正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷酸腺苷(CAMP)浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。一般认为是高效、低毒、非洋地黄、非拟交感能的强心药，对缺血性心脏病、扩张型心肌病等所致的严重心衰、肺水肿有显效，优于多巴胺类，不良反应少，不增加心率。因此该药物在治疗充血性心力衰竭(CHF)和外周扩血管等方面发挥了越来越重要的作用。
研究显示，米力农水溶性差，几乎不溶于水，体内溶解吸收效果较差，而且口服使用时有不良反应；现有的米力农注射液存在稳定性差且容易发生降解的问题。虽然现有技术公开了一些尝试改善米力农溶解性或稳定性的方法，但是都没有获得理想效果，也没有改善其吸收差等弊端。比如专利CN1951919A公开了系列米力农的无机酸盐用于制备注射用冻干制剂，虽然可以改善米力农的溶解性，但是仍普遍存在稳定性问题；再比如专利CN102558044A公开了一种米力农的结晶方法，该方法获得的米力农纯度高，晶型好，但是其仍没有对米力农的理化性质有改善；另外专利CN106361710A记载针对现有技术中乳酸米力农稳定性差，容易发生降解和有关物质明显增加的问题，通过在处方中增加一定量的维生素E及谷胱甘肽及使用新的晶型的方式增加了注射液的稳定性，降低了降解反应的产生，但是使用新的晶型同样并没有克服米力农溶解性差的问题。因此，提供溶解性好、稳定性高，且具有良好成药前景的米力农的药用晶体，为开发具有改善体内吸收效果的制剂提供一种解决方案，仍然是本领域亟待解决的问题。
发明内容
本发明通过研究发现，米力农和含有羧酸基团的化合物可以形成稳定晶体，并且这些晶体在一方面或多方面会表现出有利的理化性质，比如改善的溶解性、较好的稳定性等。
本发明的具体技术内容如下：
本发明提供米力农的药物多晶体，所述药物多晶体的晶体结构中含有米利农和含有羧酸基团的化合物；具体的，所述含有羧酸的化合物选自丙二酸、富马酸、马来酸、草酸、4-羟基肉桂酸、1-羟基-2-奈甲酸或2-吲哚甲酸。
优选的，所述的米力农多晶体为：米力农-丙二酸晶体、米力农-富马酸晶体、米力农-马来酸晶体、米力农-草酸晶体、米力农-4羟基肉桂酸晶体、米力农-1-羟基-2-萘甲酸晶体、米力农-2-吲哚甲酸晶体。
本发明所述的米力农-丙二酸晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在10.3±0.2°、15.3±0.2°、24.3±0.2°有特征峰。
优选的，所述的米力农-丙二酸晶体使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合图1所示的X射线衍射谱图。
优选的，所述的米力农-丙二酸晶体，其分子式为C15H13N3O5，晶体学参数是：triclinic晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：α＝89.036(6)°、β＝84.721(6)°、γ＝82.091(6)°，晶胞体积/>
本发明所述的米力农-富马酸晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在15.6±0.2°、18.3±0.2°、23.7±0.2°、26.1±0.2°、26.2±0.2°、29.6±0.2°有特征峰。
优选的，所述的米力农-富马酸晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在10.4±0.2°、15.6±0.2°、18.3±0.2°、20.6±0.2°、23.7±0.2°、25.4±0.2°、25.7±0.2°、26.1±0.2°、26.2±0.2°、26.9±0.2°、29.6±0.2°、31.2±0.2°有特征峰。
优选的，所述的米力农-富马酸晶体，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合图4所示的X射线衍射谱图。
优选的，所述的米力农-富马酸晶体，其分子式为C28H22N6O6，晶体学参数是：triclinic晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：α＝70.6750(10)°、β＝72.4550(10)°、γ＝84.4810(10)°，晶胞体积/>
本发明所述的米力农-马来酸晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在17.1±0.2°、19.0±0.2°、20.0±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、25.2±0.2°、27.8±0.2°有特征峰。
优选的，所述的米力农-马来酸晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在6.2±0.2°、11.6±0.2°、14.9±0.2°、17.1±0.2°、19.0±0.2°、20.0±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、25.2±0.2°、25.4±0.2°、26.3±0.2°、27.8±0.2°、28.5±0.2°、30.0±0.2°有特征峰。
优选的，所述的米力农-马来酸晶体，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合图7所示的X射线衍射谱图。
优选的，所述的米力农-马来酸晶体，其分子式为C16H13N3O5，晶体学参数是：monoclinic晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为：α＝90°、β＝99.0870(10)°、γ＝90°，晶胞体积/>
本发明所述的米力农-草酸晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在14.5±0.2°、18.5±0.2°、23.2±0.2°、28.8±0.2°、36.8±0.2°有特征峰。
优选的，所述的米力农-草酸晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在12.9±0.2°、14.5±0.2°、18.5±0.2°、23.2±0.2°、28.8±0.2°、30.9±0.2°、34.8±0.2°、36.8±0.2°、37.3±0.2°、39.3±0.2°、39.7±0.2°有特征峰。
优选的，所述的米力农-草酸晶体，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合图10所示的X射线衍射谱图。
优选的，所述的米力农-草酸晶体，其分子式为C14H11N3O5，晶体学参数是：monoclinic晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为：α＝90°、β＝90.7445(12)°、γ＝90°，晶胞体积/>
本发明所述的米力农-4-羟基肉桂酸晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在5.9±0.2°、14.7±0.2°、19.0±0.2°、25.0±0.2°、25.2±0.2°、30.8±0.2°有特征峰。
优选的，所述的米力农-4-羟基肉桂酸晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在5.9±0.2°、7.4±0.2°、14.7±0.2°、19.0±0.2°、22.9±0.2°、27.9±0.2°、29.5±0.2°、30.8±0.2°、31.6±0.2°、34.2±0.2°有特征峰。
优选的，所述的米力农-4-羟基肉桂酸晶体，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合图13所示的X射线衍射谱图。
优选的，所述的米力农-4-羟基肉桂酸晶体，其分子式为C21H17N3O4，晶体学参数是：三斜晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：α＝93.9650(10)°、β＝94.6000(10)°、γ＝109.6110(10)°，晶胞体积/>
本发明所述的米力农-1-羟基-2-奈甲酸晶体，其使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在12.9±0.2°、15.5±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、25.1±0.2°有特征峰。
优选的，所述的米力农-1-羟基-2-奈甲酸晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在7.1±0.2°、12.2±0.2°、12.9±0.2°、15.5±0.2°、16.7±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、25.1±0.2°、27.3±0.2°、31.9±0.2°有特征峰。
优选的，所述的米力农-1-羟基-2-萘甲酸晶体，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合图16所示的X射线衍射谱图。
优选的，所述的米力农-1-羟基-2-萘甲酸晶体，其分子式为C23H17N3O4，晶体学参数是：triclinic晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：α＝70.444(10)°、β＝86.165(9)°、γ＝72.457(9)°，晶胞体积/>
本发明所述的米力农-2-吲哚甲酸晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在7.9±0.2°、12.5±0.2°、16.7±0.2°、19.2±0.2°、22.9±0.2°、25.4±0.2°、26.5±0.2°有特征峰。
优选的，所述的米力农-2-吲哚甲酸晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在7.9±0.2°、11.2±0.2°、12.5±0.2°、15.5±0.2°、16.7±0.2°、19.2±0.2°、20.2±0.2°、21.1±0.2°、22.2±0.2°、22.9±0.2°、25.4±0.2°、25.8±0.2°、26.5±0.2°、26.6±0.2°、28.2±0.2°有特征峰。
优选的，所述的米力农-2-吲哚甲酸晶体，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合图19所示的X射线衍射谱图。
优选的，所述的米力农-2-吲哚甲酸晶体，其分子式为C21H16N4O3，晶体学参数是：monoclinic晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为： α＝90°、β＝98.093(2)°、γ＝90°，晶胞体积/>
另一方面，本发明提供制备所述药物多晶体的方法，包括如下步骤：
将米力农和含有羧酸的化合物溶于混合溶剂中，加热搅拌，过滤，降温静置析晶，过滤干燥得到药物晶体。
优选的，所述的混合溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水、乙腈、丙酮或三氟乙醇的组合。
优选的，所述的米力农与含有羧酸的化合物的摩尔比为1：0.2～2。
优选的，所述的含有羧酸的化合物为丙二酸、富马酸、马来酸、草酸、4-羟基肉桂酸、1-羟基-2-萘甲酸或2-吲哚甲酸。
优选的，所述的加热温度为40～70℃。
优选的，所述的降温析晶温度为0～30℃。
优选的，所述的析晶时间为1～72小时。
优选的，所述的干燥温度为40～70℃，干燥时间为1～24小时。
进一步优选地，本发明提供制备米力农-丙二酸晶体的方法，包括如下步骤：
将米力农和丙二酸溶于混合溶剂，加热搅拌，过滤，降温静置析晶，过滤干燥得到米力农-丙二酸晶体。
优选地，所述的溶剂选自甲醇与乙醇、乙腈、水、丙酮或三氟乙醇的混合溶剂；特别优选甲醇与三氟乙醇或丙酮的混合溶剂。
优选地，所述的米力农与混合溶剂质量体积比为21.1:1～3；优选为21.1:1.5～2.5，质量以mg计，体积以mL计。
优选地，所述的米力农与丙二酸的摩尔比为1：0.8～1.1。
优选地，所述的加热温度为50～70℃。
优选地，所述的降温析晶温度为0～30℃；降温析晶温度优选为10～15℃。
优选地，所述的析晶时间为8～72小时。
优选地，所述的干燥温度为45～65℃，干燥时间为8～12小时。
进一步优选地，本发明提供制备米力农-富马酸晶体的方法，包括如下步骤：
将米力农和富马酸溶于混合溶剂，加热搅拌，过滤，降温静置析晶，过滤干燥得到米力农-富马酸晶体。
优选地，所述的溶剂选自甲醇与乙醇、乙腈、水、丙酮或三氟乙醇的混合溶剂；特别优选甲醇与三氟乙醇或丙酮的混合溶剂。
优选地，所述的米力农与混合溶剂质量体积比为21.1:1～3；优选为21.1:1.5～2.5，质量以mg计，体积以mL计。
优选地，所述的米力农与富马酸的摩尔比为2：0.8～1.5。
优选地，所述的加热温度为50～70℃；进一步优选为60℃。
优选地，所述的降温析晶温度为0～30℃；降温析晶温度优选为10～15℃。
优选地，所述的析晶时间为8～72小时。
优选地，所述的干燥温度为45～65℃，干燥时间为8～12小时。
进一步优选地，本发明提供制备米力农-马来酸晶体的方法，包括如下步骤：
将米力农和马来酸溶于混合溶剂，加热搅拌，过滤，降温静置析晶，过滤干燥得到米力农-马来酸晶体。
优选地，所述的溶剂选自甲醇与乙醇、乙腈、水、丙酮或三氟乙醇的混合溶剂；特别优选甲醇与三氟乙醇或丙酮的混合溶剂。
优选地，所述的米力农与混合溶剂的质量体积比为21.1:1～3；优选为21.1:1.5～2.5，质量以mg计，体积以mL计。
优选地，所述的米力农与马来酸的摩尔比为1：0.8～1.1。
优选地，所述的加热温度为50～70℃。
优选地，所述的降温析晶温度为0～30℃；降温析晶温度优选为10～15℃。
优选地，所述的析晶时间为8～72小时。
优选地，所述的干燥温度为45～65℃，干燥时间为8～12小时。
进一步优选地，本发明提供制备米力农-草酸晶体的方法，包括如下步骤：
将米力农和草酸溶于混合溶剂，加热搅拌，过滤，降温静置析晶，过滤干燥得到米力农-草酸晶体。
优选地，所述的溶剂选自甲醇与乙醇、乙腈、水、丙酮或三氟乙醇的混合溶剂；特别优选甲醇与三氟乙醇或丙酮的混合溶剂。
优选地，所述的米力农与混合溶剂质量体积比为21.1:1～3；优选为21.1:1.5～2.5，质量以mg计，体积以mL计。
优选地，所述的米力农与草酸的摩尔比为1：0.8～1.1。
优选地，所述的加热温度为50～70℃；优选60℃。
优选地，所述的降温析晶温度为0～30℃；降温析晶温度优选为10～15℃。
优选地，所述的析晶时间为8～72小时。
优选地，所述的干燥温度为45～65℃，干燥时间为8～12小时。
进一步优选地，本发明提供制备米力农-4-羟基肉桂酸晶体的方法，包括如下步骤：
将米力农和4-羟基肉桂酸溶于混合溶剂，加热搅拌，过滤，降温静置挥发析晶，过滤干燥得到米力农-4-羟基肉桂酸晶体。
优选地，所述的混合溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮或三氟乙醇中的组合；特别优选乙醇、甲醇、三氟乙醇中的两种或几种的组合。
优选地，所述的米力农与混合溶剂质量体积比为21.1:2～5；优选为21.1:3～4，质量以mg计，体积以mL计。
优选地，所述的米力农与4-羟基肉桂酸的摩尔比为1：0.5～1.2。
优选地，所述的加热温度为40～60℃。
优选地，所述的降温析晶温度为0～30℃；降温析晶温度优选为20～25℃。
优选地，所述的析晶时间为16～72小时。
优选地，所述的干燥温度为45～65℃，干燥时间为8～12小时。
进一步优选地，本发明提供制备米力农-1-羟基-2-萘甲酸晶体的方法，包括如下步骤：
将米力农和1-羟基-2-萘甲酸溶于混合溶剂，加热搅拌，过滤，降温静置析晶，过滤干燥得到米力农-1-羟基-2-萘甲酸晶体。
优选地，所述的溶剂选自甲醇与乙醇、乙腈、水、丙酮或三氟乙醇的混合溶剂；特别优选甲醇与三氟乙醇或丙酮的混合溶剂。
优选地，所述的米力农与混合溶剂质量体积比为21.1:1～3；优选为21.1:1.5～2.5，质量以mg计，体积以mL计。
优选地，所述的米力农与1-羟基-2-萘甲酸的摩尔比为1：0.8～1.1；优选1：1。
优选地，所述的加热温度为50～70℃；优选60℃。
优选地，所述的降温析晶温度为0～30℃；降温析晶温度优选为10～15℃。
优选地，所述的析晶时间为8～72小时。
优选地，所述的干燥温度为45～65℃，干燥时间为8～12小时。
进一步优选地，本发明提供制备米力农-2-吲哚甲酸晶体的方法，包括如下步骤：
将米力农和2-吲哚甲酸溶于混合溶剂，加热搅拌，过滤，降温静置析晶，过滤干燥得到米力农-2-吲哚甲酸晶体。
优选地，所述的溶剂选自乙醇与甲醇、异丙醇、乙腈、丙酮或三氟乙醇的混合溶剂；特别优选乙醇与三氟乙醇和/或丙酮的混合溶剂。
优选地，所述的米力农与混合溶剂质量体积比为21.1:1～5，质量以mg计，体积以mL计。
优选地，所述的米力农与2-吲哚甲酸的摩尔比为1：0.8～1.1。
优选地，所述的加热温度为50～70℃。
优选地，所述的降温析晶温度为10～20℃；降温析晶温度优选为13～17℃。
优选地，所述的析晶时间为24～72小时。
优选地，所述的干燥温度为45～65℃，干燥时间为8～12小时。
再一方面，提供本发明所述的米力农药物多晶体在制备治疗疾病药物中的用途，所述疾病包括心脑血管疾病；优选为心力衰竭。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
本发明提供的米力农药物多晶体，其制备方法操作简单，结晶过程易于控制，重现性好。米力农-丙二酸晶体、米力农-富马酸晶体、米力农-马来酸晶体、米力农-草酸晶体、米力农-4-羟基肉桂酸晶体、米力农-1-羟基-2-萘甲酸晶体、米力农-2-吲哚甲酸晶体相较于游离碱及其晶型都具有显著增强的稳定性，从而有利于产品的储存、运输及在制剂制备中的应用；具有显著提高的溶解性，有助于改善米力农的生物利用与吸收性能。本发明提供的具有良好理化性质的米力农多晶体为治疗疾病提供了较多的药物选择，具有较大的临床研究及开发价值。
附图说明
图1.米力农-丙二酸晶体的PXRD谱图。
图2.米力农-丙二酸晶体的ORTEP图。
图3.米力农-丙二酸晶体的氢键图。
图4.米力农-富马酸晶体的PXRD谱图。
图5.米力农-富马酸晶体的ORTEP图。
图6.米力农-富马酸晶体的氢键图。
图7.米力农-马来酸晶体的PXRD谱图。
图8.米力农-马来酸晶体的ORTEP图。
图9.米力农-马来酸晶体的氢键图。
图10.米力农-草酸晶体的PXRD谱图。
图11.米力农-草酸晶体的ORTEP图。
图12.米力农-草酸晶体的氢键图。
图13.米力农-4-羟基肉桂酸晶体的PXRD谱图。
图14.米力农-4-羟基肉桂酸晶体的ORTEP图。
图15.米力农-4-羟基肉桂酸晶体的氢键图。
图16.米力农-1-羟基-2-萘甲酸晶体的PXRD谱图。
图17.米力农-1-羟基-2-萘甲酸晶体的ORTEP图。
图18.米力农-1-羟基-2-萘甲酸晶体的氢键图。
图19.米力农-2-吲哚甲酸晶体的PXRD谱图。
图20.米力农-2-吲哚甲酸晶体的ORTEP图。
图21.米力农-2-吲哚甲酸晶体的氢键图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1米力农-丙二酸晶体
制备例1
将米力农(211.1mg)和丙二酸(104.1mg)溶于甲醇(10mL)和三氟乙醇(10mL)的混合溶剂中，60℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，15℃静置挥发析晶24h，过滤，60℃干燥12h得到米力农-丙二酸晶体，收率：95.2％，纯度：99.91％。
制备例2
将米力农(211.1mg)和丙二酸(109.3mg)溶于甲醇(10mL)和丙酮(10ml)的混合溶剂中，60℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，10℃静置挥发析晶24h，过滤，60℃干燥12h得到米力农-丙二酸晶体，收率：95.8％，纯度：99.92％。
制备例3
将米力农(126.7mg)和丙二酸(81.2mg)溶于甲醇(15mL)和乙腈(15mL)的混合溶剂中，55℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，20℃静置挥发析晶48h，过滤，60℃干燥12h得到米力农-丙二酸晶体，收率：89.3％，纯度：99.90％。
制备例4
将米力农(105.6mg)和丙二酸(52.1mg)溶于甲醇(10mL)和三氟乙醇(10mL)的混合溶剂中，60℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，30℃静置挥发析晶72h，过滤，60℃干燥12h得到米力农-丙二酸晶体，收率：87.1％，纯度：99.91％。
晶体结构的确认
本发明所述米力农的药物晶体测试中X射线晶体数据在日本理学XtaLAB Synergy型号仪器上收集，测试温度293(2)K，用Cu-Ka辐射，以ω扫描方式收集数据并进、行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的米力农-丙二酸晶体结晶形式的晶体学数据(如表1)是：triclinic晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：α＝89.036(6)°、β＝84.721(6)°、γ＝82.091(6)°,晶胞体积/>
表1米力农-丙二酸晶体主要晶体学数据
本发明的米力农-丙二酸晶体的ORTEP图表明，该结晶形式中一分子米力农结合一分子丙二酸，如附图2所示。本发明的米力农-丙二酸的氢键图，如附图3所示。依据上述晶体学数据，其对应的X射线衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及表2。
表2米力农-丙二酸晶体的PXRD峰
实施例2米力农-富马酸晶体
制备例1
将米力农(422mg)和富马酸(116mg)溶于甲醇(20mL)和三氟乙醇(20mL)的混合溶剂中，60℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，15℃静置挥发析晶48h，过滤，65℃干燥8小时得到米力农-富马酸晶体，收率：94.3％，纯度：99.91％。
制备例2
将米力农(422mg)和富马酸(128mg)溶于甲醇(20mL)和丙酮(20mL)的混合溶剂中，60℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，15℃静置挥发析晶24h，过滤，65℃干燥8小时得到米力农-富马酸晶体，收率：93.8％，纯度：99.92％。
制备例3
将米力农(211mg)和富马酸(60mg)溶于甲醇(25mL)和乙醇(25mL)的混合溶剂中，70℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，30℃静置挥发析晶72h，过滤，65℃干燥12小时得到米力农-富马酸晶体，收率：90.2％，纯度：99.91％。
晶体结构的确认
本发明所述米力农的药物晶体测试中X射线晶体数据在日本理学XtaLAB Synergy型号仪器上收集，测试温度293(2)K，用Cu-Ka辐射，以ω扫描方式收集数据并进、行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的米力农-富马酸晶体结晶形式的晶体学数据(如表3)是：triclinic晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：α＝70.6750(10)°、β＝72.4550(10)°、γ＝84.4810(10)°,晶胞体积/>
表3米力农-富马酸晶体主要晶体学数据
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本发明的米力农-富马酸晶体的ORTEP图表明，该结晶形式中两分子米力农结合一分子富马酸，如附图5所示。本发明的米力农-富马酸的氢键图，如附图6所示。依据上述晶体学数据，其对应的X射线衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图4及表4。
表4米力农-富马酸晶体的PXRD峰
实施例3米力农-马来酸晶体
制备例1
将米力农(211mg)和马来酸(116mg)溶于甲醇(10mL)和三氟乙醇(10mL)的混合溶剂中，60℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，10℃静置挥发析晶24h，过滤，50℃干燥12h得到米力农-马来酸晶体，收率：94.5％，纯度：99.92％。
制备例2
将米力农(211mg)和马来酸(121mg)溶于甲醇(15mL)和丙酮(15ml)的混合溶剂中，55℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，15℃静置挥发析晶16h，过滤，50℃干燥10h得到米力农-马来酸晶体，收率：94.9％，纯度：99.91％。
制备例3
将米力农(106mg)和马来酸(58mg)溶于甲醇(10mL)和乙腈(10mL)的混合溶剂中，70℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，25℃静置挥发析晶36h，过滤，50℃干燥12h得到米力农-马来酸晶体，收率：89.6％，纯度：99.91％。
晶体结构的确认
本发明所述米力农的药物晶体测试中X射线晶体数据在日本理学XtaLAB Synergy型号仪器上收集，测试温度293(2)K，用Cu-Ka辐射，以ω扫描方式收集数据并进、行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的米力农-马来酸晶体结晶形式的晶体学数据(如表5)是:monoclinic晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为： α＝90°、β＝99.0870(10)°、γ＝90°,晶胞体积/>
表5米力农-马来酸晶体主要晶体学数据
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本发明的米力农-马来酸晶体的ORTEP图表明，该结晶形式中一分子米力农结合一分子马来酸，如附图8所示。本发明的米力农-马来酸晶体的氢键图，如附图9所示。依据上述晶体学数据，其对应的X射线衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图7及表6。
表6米力农-马来酸晶体的PXRD峰
实施例4米力农-草酸晶体
制备例1
将米力农(316mg)和草酸(135mg)溶于甲醇(15mL)和三氟乙醇(15mL)的混合溶剂中，60℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，10℃静置挥发析晶24h，过滤，60℃干燥10h得到米力农-草酸晶体，收率：95.1％，纯度：99.89％。
制备例2
将米力农(316mg)和草酸(142mg)溶于甲醇(20mL)和丙酮(20mL)的混合溶剂中，60℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，15℃静置挥发析晶24h，过滤，60℃干燥10h得到米力农-草酸晶体，收率：94.6％，纯度：99.90％。
制备例3
将米力农(316mg)和草酸(135mg)溶于甲醇(20mL)和水(10mL)的混合溶剂中，70℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，20℃静置挥发析晶48h，过滤，60℃干燥12h得到米力农-草酸晶体，收率：87.5％，纯度：99.89％。
晶体结构的确认
本发明所述米力农的药物晶体测试中X射线晶体数据在日本理学XtaLAB Synergy型号仪器上收集，测试温度293(2)K，用Cu-Ka辐射，以ω扫描方式收集数据并进、行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的米力农-草酸晶体结晶形式的晶体学数据(如表7)是:monoclinic晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为： α＝90°、β＝90.7445(12)°、γ＝90°,晶胞体积/>
表7米力农-草酸晶体主要晶体学数据
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本发明的米力农-草酸晶体的ORTEP图表明，该结晶形式中一分子米力农结合一分子草酸，如附图11所示。本发明的米力农-草酸晶体的氢键图，如附图12所示。依据上述晶体学数据，其对应的X射线衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图10及表8。
表8米力农-草酸晶体的PXRD峰
实施例5米力农-4-羟基肉桂酸晶体
制备例1
将米力农(213mg)和4-羟基肉桂酸(164mg)加入甲醇(15mL)和三氟乙醇(15mL)的混合溶剂中，50℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，20℃静置挥发析晶36h，过滤，60℃干燥12h，得到米力农-4-羟基肉桂酸晶体，收率：94.3％，纯度：99.94％。
制备例2
将米力农(212mg)和4-羟基肉桂酸(163mg)加入乙醇(20mL)和三氟乙醇(20mL)的混合溶剂中，50℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，25℃静置挥发析晶36h，过滤，60℃干燥12h，得到米力农-4-羟基肉桂酸晶体，收率：92.6％，纯度：99.93％。
制备例3
将米力农(212mg)和4-羟基肉桂酸(165mg)加入甲醇(10mL)和三氟乙醇(10mL)的混合溶剂中，40℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，25℃静置挥发析晶48h，过滤，60℃干燥12h，得到米力农-4-羟基肉桂酸晶体，收率：89.1％，纯度：99.87％。
制备例4
将米力农(212mg)和4-羟基肉桂酸(200mg)加入乙腈(25mL)和丙酮(25mL)的混合溶剂中，60℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，30℃静置挥发析晶72h，过滤，60℃干燥12h，得到米力农-4-羟基肉桂酸晶体，收率：86.7％，纯度：99.75％。
晶体结构的确认
本发明所述米力农的药物晶体测试中X射线晶体数据在日本理学XtaLAB Synergy型号仪器上收集，测试温度293(2)K，用Cu-Ka辐射，以ω扫描方式收集数据并进、行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的米力农-4-羟基肉桂酸共晶体结晶形式的晶体学数据(如表9)是:triclinic，空间群为P-1，晶胞参数为：α＝93.9650(10)°、β＝94.6000(10)°、γ＝109.6110(10)°，晶胞体积/>
表9米力农-4-羟基肉桂酸晶体主要晶体学数据
本发明的米力农-4-羟基肉桂酸共晶体的ORTEP图表明，该结晶形式中一分子米力农结合一分子4-羟基肉桂酸，如附图14所示。本发明的米力农-4-羟基肉桂酸共晶的氢键图，如附图15所示。依据上述晶体学数据，其对应的X射线衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图13及表10。
表10米力农-4-羟基肉桂酸晶体的PXRD峰
实施例6米力农-1-羟基-2-萘甲酸晶体
制备例1
将米力农(316.5mg)和1-羟基-2-萘甲酸(282.3mg)溶于甲醇(15mL)和三氟乙醇(15mL)的混合溶剂中，60℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，15℃静置挥发析晶24h，过滤，50℃干燥12h，得到米力农-1-羟基-2-萘甲酸晶体，收率：96.2％，纯度：99.91％。
制备例2
将米力农(211.1mg)和1-羟基-2-萘甲酸(197.6mg)溶于甲醇(15mL)和丙酮(15ml)的混合溶剂中，60℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，10℃静置挥发析晶36h，过滤，50℃干燥12h，得到米力农-1-羟基-2-萘甲酸晶体，收率：95.8％，纯度：99.92％。
制备例3
将米力农(316.5mg)和1-羟基-2-萘甲酸(282.3mg)溶于甲醇(20mL)和三氟乙醇(20mL)的混合溶剂中，50℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，25℃静置挥发析晶36h，过滤，50℃干燥12h，得到米力农-1-羟基-2-萘甲酸晶体，收率：91.2％，纯度：99.91％。
制备例4
将米力农(211mg)和1-羟基-2-萘甲酸(226mg)溶于甲醇(25mL)和三氟乙醇(20mL)的混合溶剂中，60℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，15℃静置挥发析晶36h，过滤，50℃干燥12h，得到米力农-1-羟基-2-萘甲酸晶体，收率：90.5％，纯度：99.89％。
晶体结构的确认
本发明所述米力农的药物晶体测试中X射线晶体数据在日本理学XtaLAB Synergy型号仪器上收集，测试温度293(2)K，用Cu-Ka辐射，以ω扫描方式收集数据并进、行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的米力农-1-羟基-2-萘甲酸晶体结晶形式的晶体学数据(如表11)是:triclinic晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：α＝70.444(10)°、β＝86.165(9)°、γ＝72.457(9)°,晶胞体积/>
表11米力农-1-羟基-2-萘甲酸晶体主要晶体学数据
本发明的米力农-1-羟基-2-萘甲酸晶体的ORTEP图表明，该结晶形式中一分子米力农结合一分子1-羟基-2-萘甲酸，如附图17所示。本发明的米力农-1-羟基-2-萘甲酸的氢键图，如附图18所示。依据上述晶体学数据，其对应的X射线衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图16及表12。
表12米力农-1-羟基-2-萘甲酸晶体的PXRD峰
实施例7米力农-2-吲哚甲酸晶体
制备例1
将米力农(211.1mg)和2-吲哚甲酸(163.5mg)加入乙醇(10mL)和丙酮(8mL)的混合溶剂中，68℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，15℃静置挥发析晶48h，过滤，50℃下干燥12h，得到米力农-2-吲哚甲酸晶体，收率：97.3％，纯度：99.91％。
制备例2
将米力农(211.1mg)和2-吲哚甲酸(161.5mg)加入乙醇(20mL)、三氟乙醇(20ml)和丙酮(9ml)的混合溶剂中，65℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，15℃静置挥发析晶48h，过滤，50℃下干燥12h，得到米力农-2-吲哚甲酸晶体，收率：95.7％，纯度：99.93％。
制备例3
将米力农(211.1mg)和2-吲哚甲酸(163.5mg)加入乙醇(15mL)和乙腈(15mL)的混合溶剂中，60℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，10℃静置挥发析晶48h，过滤，50℃下干燥12h，得到米力农-2-吲哚甲酸晶体，收率：90.6％，纯度：99.88％。
制备例4
将米力农(211mg)和2-吲哚甲酸(193mg)加入乙醇(30mL)和甲醇(30mL)的混合溶剂中，68℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，20℃下静置挥发析晶72h，过滤，60℃下干燥12h，得到米力农-2-吲哚甲酸晶体，收率：87.3％，纯度：99.89％。
晶体结构的确认
本发明所述米力农的药物晶体测试中X射线晶体数据在日本理学XtaLAB Synergy型号仪器上收集，测试温度293(2)K，用Cu-Ka辐射，以ω扫描方式收集数据并进、行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的米力农-2-吲哚甲酸晶体结晶形式的晶体学数据(如表13)，晶体学参数是：monoclinic晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为： α＝90°、β＝98.093(2)°、γ＝90°，晶胞体积/>
表13米力农-2-吲哚甲酸晶体主要晶体学数据
本发明的米力农-2-吲哚甲酸晶体的ORTEP图表明，该结晶形式中一分子米力农结合一分子2-吲哚甲酸，如附图20所示。本发明的米力农-2-吲哚甲酸晶体的氢键图，如附图21所示。依据上述晶体学数据，其对应的X射线衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图19及表14。
表14米力农-2-吲哚甲酸晶体的PXRD峰
稳定性试验
试验中使用的米力农晶体参照专利CN106361710A制备。
具体的稳定性试验方法参照《中国药典》第四部有关稳定性考察的指导方法进行。
高温试验：供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，纯度检测用HPLC法进行检测；
高湿试验：供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90％士5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样，纯度检测用HPLC法进行检测；
强光照射试验：供试品开口放在装有日光灯的光照装置内，于照度为4500lx士500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，纯度检测用HPLC法进行检测。
表15晶体的稳定性试验结果
溶解性试验
方法：分别量取10ml的介质(水、0.01mol/LHCl溶液)于西林瓶中，加入过量的待测样品，将西林瓶密封置于25℃恒温水浴中搅拌1小时，经滤膜过滤，取滤液；HPLC检测，按外标法计算饱和溶液的浓度。米力农晶体几乎不溶解。
表16晶体在不同介质中的溶解度(mg/mL)
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Claims (10)
1.米力农的药物多晶体，其特征在于，所述药物多晶体的晶体结构中包括米力农和含有羧酸基团的化合物；所述晶体具体选自米力农-丙二酸晶体、米力农-富马酸晶体、米力农-马来酸晶体、米力农-草酸晶体、米力农-4羟基肉桂酸晶体、米力农-1-羟基-2-萘甲酸晶体、米力农-2-吲哚甲酸晶体。
2.如权利要求1所述的药物多晶体，其特征在于，所述的米力农-丙二酸晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在10.3±0.2°、15.3±0.2°、24.3±0.2°有特征峰。
3.如权利要求1所述的药物多晶体，其特征在于，所述的米力农-富马酸晶体，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在15.6±0.2°、18.3±0.2°、23.7±0.2°、26.1±0.2°、26.2±0.2°、29.6±0.2°有特征峰。
4.如权利要求1所述的药物多晶体，其特征在于，所述的米力农-马来酸晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在17.1±0.2°、19.0±0.2°、20.0±0.2°、22.6±0.2°、23.2±0.2°、25.2±0.2°、27.8±0.2°有特征峰。
5.如权利要求1所述的药物多晶体，其特征在于，所述的米力农-草酸晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在14.5±0.2°、18.5±0.2°、23.2±0.2°、28.8±0.2°、36.8±0.2°有特征峰。
6.如权利要求1所述的药物多晶体，其特征在于，所述的米力农-4羟基肉桂酸晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在5.9±0.2°、14.7±0.2°、19.0±0.2°、25.0±0.2°、25.2±0.2°、30.8±0.2°有特征峰。
7.如权利要求1所述的药物多晶体，其特征在于，所述的米力农-1-羟基-2-萘甲酸晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在12.9±0.2°、24.4±0.2°、25.0±0.2°、25.1±0.2°有特征峰。
8.如权利要求1所述的药物多晶体，其特征在于，所述的米力农-2-吲哚甲酸晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在7.9±0.2°、12.5±0.2°、16.7±0.2°、19.2±0.2°、22.9±0.2°、25.4±0.2°、26.5±0.2°有特征峰。
9.一种制备权利要求1所述的药物多晶体的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：将米力农和含有羧酸的化合物溶于混合溶剂中，加热搅拌，过滤，降温静置析晶，过滤干燥得到药物晶体；其中所述的含有羧酸的化合物选自丙二酸、富马酸、马来酸、草酸、4-羟基肉桂酸、1-羟基-2-萘甲酸或2-吲哚甲酸。
10.如权利要求1-8任一所述的米力农的药物多晶体在制备治疗疾病药物中的用途，其特征在于，所述疾病包括心力衰竭。
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