CN116813541A - 米力农药用共晶体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学的技术领域，提供的米力农药物共晶体，其制备方法操作简单，结晶过程易于控制，重现性好。制备的米力农‑3,5‑二羟基苯甲酸共晶体、米力农‑2,3‑二羟基苯甲酸共晶体、米力农‑2,6‑二羟基苯甲酸共晶体、米力农‑水杨酸共晶体、米力农‑邻苯二甲酸共晶体和米力农‑对苯二甲酸共晶体相较于游离碱及其晶型都具有显著增强的稳定性及溶解性，从而有利于产品的储存、运输及在制剂制备中的应用，并且具有增强的生物利用与吸收性能。

Description

米力农药用共晶体及其制备方法
技术领域
本发明涉及晶型药物分子技术领域，具体涉及米力农共晶体及其制备方法和应用。
背景技术
背景技术
米力农(milrinone)，化学名为1,6-二氢-2-甲基-6-氧-[3,4-双吡啶]-5-甲腈，分子式为C12H9N3O，分子量为211.22，为白色或类白色结晶性粉末，其结构式为：
米力农最早是由美国Sterling公司研制开发成功的抗心力衰竭药物，1987年首次在美国被FDA批准，1992年在美国正式上市，随后相继在英国、法国、德国、荷兰、比利时等国上市销售。
米力农为磷酸二酯酶抑制剂，为氨力农(amirinone)的衍生物，作用机理与氨力农相同。口服和静注均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用。适用于常规维持治疗无效的严重充血性心力衰竭患者的短期治疗，疗效比氨力农强10～30倍，耐受性较好，不良反应少。其正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷酸腺苷(CAMP)浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。一般认为是高效、低毒、非洋地黄、非拟交感能的强心药，对缺血性心脏病、扩张型心肌病等所致的严重心衰、肺水肿有显效，优于多巴胺类，不良反应少，不增加心率。因此该药物在治疗充血性心力衰竭(CHF)和外周扩血管等方面发挥了越来越重要的作用。
在现实中，由于米力农水溶性差，几乎不溶于水，因此在制备米力农的制剂产品时，需要加入特殊的辅料来改善其溶解性。现有的制剂方法通常采用加入助溶剂及pH调节剂来改善其水溶性，而且用量较大。因此，助溶剂的安全性和助溶效果尤为重要。比如专利CN9151919A公开了使用盐酸、磷酸、硫酸等无机酸成盐后再制备成冻干制剂的方法；专利CN106361710A公开了一种先在乙醇+丙酮+水的溶剂中析出晶体，再使用乳酸作为pH调节剂制备制剂的方法。但是仍未能彻底解决米力农本身溶解性差和稳定性差的问题，比如采用无机酸作为助溶剂，盐酸带入的氯有可能引发高氯血症，而磷酸、硫酸等助溶效果不佳；有机酸中，乳酸助溶效果较好，但乳酸是消旋体，由L-乳酸和D-乳酸组成，由于人体内只有代谢L-乳酸的酶且代谢能力有限，如果摄入过量D-乳酸，还会引起代谢紊乱甚至酸中毒。
基于以上问题，仅仅依靠制剂技术解决米力农溶解度差和稳定性差的问题，不可避免的会出现辅料和助剂用量过大所带来的临床用药安全隐患。因此，提供一种溶解性好、稳定性好且安全性高的米力农的新晶型，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
本发明通过研究发现，米力农和含有羧酸基团的化合物可以形成共晶体，并且这些共晶体在一方面或多方面都表现出有利的理化性质，比如改善的溶解性、较好的稳定性等。
本发明技术方案具体如下：
本发明米力农药用共晶体，其特征在于：所述药用共晶体的共晶配体为3,5-二羟基苯甲酸、2,3-二羟基苯甲酸、2,6-二羟基苯甲酸、水杨酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸。
优选地，所述药用共晶体为：米力农-3,5-二羟基苯甲酸共晶体、米力农-2,3-二羟基苯甲酸共晶体、米力农-2,6-二羟基苯甲酸共晶体、米力农-水杨酸共晶体、米力农-邻苯二甲酸共晶体或米力农-对苯二甲酸共晶体。
本发明所述的米力农-3,5-二羟基苯甲酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在9.5±0.2°、11.4±0.2°、14.7±0.2°、18.1±0.2°、24.9±0.2°、25.7±0.2°有特征峰。
优选地，所述米力农-3,5-二羟基苯甲酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在9.5±0.2°、11.4±0.2°、12.8±0.2°、14.1±0.2°、14.7±0.2°、15.4±0.2°、17.0±0.2°、17.6±0.2°、18.1±0.2°、18.6±0.2°、19.2±0.2°、20.2±0.2°、20.9±0.2°、22.2±0.2°、23.0±0.2°、23.5±0.2°、24.9±0.2°、25.7±0.2°、25.7±0.2°、27.1±0.2°、27.6±0.2°、28.5±0.2°、29.8±0.2°、31.0±0.2°、31.5±0.2°、32.8±0.2°、35.0±0.2°、36.3±0.2°、36.4±0.2°、38.1±0.2°、41.5±0.2°有特征峰。
优选地，所述的米力农-3,5-二羟基苯甲酸共晶体使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X线粉末衍射图谱。
优选的，所述的米力农-3,5-二羟基苯甲酸共晶体，其分子式为C19H15N3O5，晶体学参数是：monoclinic晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为：a＝7.27490(10)、b＝23.7417(3)、c＝10.11490(10)，α＝90°、β＝101.3950(10)°、γ＝90°，晶胞体积V＝1712.59(4)。
本发明所述的米力农-2,3-二羟基苯甲酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在9.5±0.2°、10.6±0.2°、15.7±0.2°、26.1±0.2°、26.4±0.2°有特征峰。
优选地，所述米力农-2,3-二羟基苯甲酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在4.9±0.2°、9.5±0.2°、10.6±0.2°、11.2±0.2°、12.8±0.2°、15.7±0.2°、19.4±0.2°、23.2±0.2°、23.3±0.2°、24.6±0.2°、26.1±0.2°、26.4±0.2°、30.0±0.2°有特征峰。
优选地，所述的米力农-2,3-二羟基苯甲酸共晶体使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图4所示的X线粉末衍射图谱。
优选的，所述的米力农-2,3-二羟基苯甲酸共晶体，其分子式为C26H21N3O9，晶体学参数是：triclinic晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：a＝10.02990(10)、b＝10.54920(10)、c＝11.9867(2)，α＝87.9440(10)°、β＝69.5760(10)°、γ＝76.7030(10)°，晶胞体积V＝1155.32(3)。
本发明所述的米力农-2,6-二羟基苯甲酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在7.9±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、15.3±0.2°、24.3±0.2°、26.5±0.2°有特征峰。
优选地，所述米力农-2,6-二羟基苯甲酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在6.2±0.2°、6.6±0.2°、7.9±0.2°、9.5±0.2°、10.6±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、13.2±0.2°、15.3±0.2°、16.6±0.2°、20.6±0.2°、22.5±0.2°、24.3±0.2°、26.5±0.2°、26.6±0.2°、27.3±0.2°、27.9±0.2°、29.5±0.2°有特征峰。
优选地，所述的米力农-2,6-二羟基苯甲酸共晶体使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图7所示的X线粉末衍射图谱。
优选的，所述的米力农-2,6-二羟基苯甲酸共晶体，其分子式为C19H15N3O5，晶体学参数是：triclinic晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：a＝8.20950(10)、b＝9.2342(2)、c＝12.9351(2)，α＝101.5810(10)°、β＝96.4050(10)°、γ＝112.364(2)°，晶胞体积V＝869.04(3)。
本发明所述的米力农-水杨酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在7.8±0.2°、17.8±0.2°、19.3±0.2°、24.6±0.2°、28.2±0.2°有特征峰。
优选地，所述米力农-水杨酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在7.8±0.2°、9.3±0.2°、9.6±0.2°、11.8±0.2°、14.4±0.2°、17.8±0.2°、19.3±0.2°、19.8±0.2°、22.1±0.2°、24.6±0.2°、25.8±0.2°、26.3±0.2°、27.1±0.2°、28.2±0.2°、29.3±0.2°有特征峰。
优选地，所述的米力农-水杨酸共晶使用Cu-Kα辐射，其特征峰具有如图10所示的X射线粉末衍射图谱。
优选的，所述的米力农-水杨酸共晶体，其分子式为C31H24N6O5，晶体学参数是:triclinic晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：a＝7.42713(11)、b＝8.95307(12)、c＝21.7495(3)，α＝95.5424(10)°、β＝98.9607(11)°、γ＝104.1794(12)°，晶胞体积V＝1371.29(3)。
本发明所述的米力农-邻苯二甲酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在6.5±0.2°、9.8±0.2°、11.2±0.2°、13.3±0.2°、21.4±0.2°、30.1±0.2°有特征峰。
优选地，所述米力农-邻苯二甲酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在6.5±0.2°、9.8±0.2°、11.2±0.2°、13.3±0.2°、16.4±0.2°、18.3±0.2°、19.0±0.2°、21.4±0.2°、30.1±0.2°、38.3±0.2°、48.9±0.2°有特征峰。
优选地，所述的米力农-邻苯二甲酸共晶使用Cu-Kα辐射，其特征峰具有如图13所示的X射线粉末衍射图谱。
优选的，所述的米力农-邻苯二甲酸共晶体，其分子式为C20H15N3O5，晶体学参数是：monoclinic晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为：a＝7.21610(10)、b＝25.9166(3)、c＝9.9866(2)，α＝90°、β＝110.552(2)°、γ＝90°，晶胞体积V＝1748.79(5)。
本发明所述的米力农-对苯二甲酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在9.6±0.2°、16.1±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、38.2±0.2°有特征峰。
优选地，所述米力农-对苯二甲酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在5.0±0.2°、9.6±0.2°、14.1±0.2°、16.1±0.2°、17.3±0.2°、19.6±0.2°、21.5±0.2°、22.8±0.2°、24.0±0.2°、24.5±0.2°、25.6±0.2°、26.6±0.2°、27.2±0.2°、27.9±0.2°、31.0±0.2°、38.2±0.2°有特征峰。
优选地，所述的米力农-对苯二甲酸共晶使用Cu-Kα辐射，其特征峰具有如图16所示的X射线粉末衍射图谱。
优选的，所述的米力农-对苯二甲酸共晶体，其分子式为C32H24N6O6，晶体学参数是：monoclinic晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为：a＝17.6657(3)、b＝7.40900(10)、c＝11.5431(2)，α＝90°、β＝106.840(2)°、γ＝90°，晶胞体积V＝1446.03(4)。
另一方面，本发明提供一种制备所述米力农药用共晶体的方法，包括以下步骤：
将米力农和共晶配体溶于混合溶剂中，加热搅拌，过滤，降温静置析晶，过滤干燥得到药物晶体。
在一个实施方式中，本发明提供一种制备米力农-3,5-二羟基苯甲酸共晶体的方法，包括如下步骤：
将米力农和3,5-二羟基苯甲酸溶于混合溶剂，加热搅拌，过滤，降温静置挥发析晶，过滤干燥得到米力农-3,5-二羟基苯甲酸共晶体。
所述的溶剂选自甲醇与乙醇、异丙醇、水、丙酮和三氟乙醇的混合溶剂；优选地，所述有机溶剂选自甲醇和三氟乙醇的混合溶剂。
所述米力农与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为1：0.8～1.1；优选地，米力农与3,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为1：1.05。
所述体系中米力农与有机溶剂质量体积比为21.1:1.3～2.6；优选地，米力农与有机溶剂质量体积比为21.1:2～2.5。
所述加热的温度为45～65℃；优选地，加热温度为60℃。
所述的降温析晶温度为0～15℃；优选地，降温析晶温度为3～12℃。
所述的析晶时间为48～96小时。
所述干燥温度为38～55℃，干燥时间为8～12小时。
米力农-3,5-二羟基苯甲酸共晶体结构确认
本发明X射线晶体数据在日本理学XtaLAB Synergy型号仪器上收集，测试温度293(2)K，用Cu-Ka辐射，以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的米力农-3,5-二羟基苯甲酸共晶体结晶形式的晶体学数据(如表1)是：monoclinic晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为：a＝7.27490(10)、b＝23.7417(3)、c＝10.11490(10)，α＝90°、β＝101.3950(10)°、γ＝90°，晶胞体积V＝1712.59(4)。分子式是：C19H15N3O5，分子量是：365.34。本发明的米力农-3,5-二羟基苯甲酸共晶体的ORTEP图表明，该结晶形式中含有一分子米力农和一分子3,5-二羟基苯甲酸，如附图2所示。本发明的米力农-3,5-二羟基苯甲酸的氢键图，如附图3所示。
表1米力农-3,5-二羟基苯甲酸晶型主要晶体学数据
依据上述晶体学数据，本发明制备的米力农-3,5-二羟基苯甲酸共晶体对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及表2。
表2米力农-3,5-二羟基苯甲酸晶型的PXRD峰
在一个实施方式中，本发明提供一种制备米力农-2,3-二羟基苯甲酸共晶体的方法，包括如下步骤：
将米力农和2,3-二羟基苯甲酸溶于混合溶剂，加热搅拌，过滤，降温静置挥发析晶，过滤干燥得到米力农-2,3-二羟基苯甲酸共晶体。
所述的有机溶剂选自选自甲醇与乙醇、乙腈、水、丙酮和三氟乙醇一种或者至少两种以上的混合溶剂；优选地，所述有机溶剂选自甲醇、三氟乙醇和丙酮中的一种或两种。
所述的米力农与2,3-二羟基苯甲酸的摩尔比为1：0.8～1.1；优选地，米力农与2，3-二羟基苯甲酸的摩尔比为1：1。
所述体系中米力农与有机溶剂质量体积比为21.1:1～3；优选地，米力农与有机溶剂质量体积比为21.1:1.5～2.5，其中质量以mg计，体积以mL计。
所述的溶解加热的温度为50～70℃；优选地，溶解加热温度为60℃。
所述的降温析晶温度为0～30℃；优选地，降温析晶温度为10～15℃。
所述的析晶时间为8～72小时。
所述干燥温度为45～65℃，干燥时间为8～12小时。
米力农-2,3-二羟基苯甲酸共晶体的结构确认
测试及解析本发明制备的米力农-2,3-二羟基苯甲酸共晶体所得晶体学数据(见表3)是：triclinic晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：a＝10.02990(10)、b＝10.54920(10)、c＝11.9867(2)，α＝87.9440(10)°、β＝69.5760(10)°、γ＝76.7030(10)°，晶胞体积V＝1155.32(3)。分子式是：C26H21N3O9，分子量是：519.46。米力农-2,3-二羟基苯甲酸共晶体的ORTEP图表明，该结晶形式中含有一分子米力农和一分子2,3-二羟基苯甲酸，如附图5所示。本发明的米力农-2,3-二羟基苯甲酸的氢键图，如附图6所示。
表3米力农-2,3-二羟基苯甲酸共晶体主要晶体学数据
依据上述晶体学数据，本发明制备的米力农-2,3-二羟基苯甲酸共晶体对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图4及表4。
表4米力农-2,3-二羟基苯甲酸共晶体主要的PXRD峰
在一个实施方式中，本发明提供一种制备米力农-2,6-二羟基苯甲酸共晶体的方法，包括如下步骤：
将米力农和2,6-二羟基苯甲酸溶于混合溶剂，加热搅拌，过滤，降温静置挥发析晶，过滤干燥得到米力农-2,6-二羟基苯甲酸共晶体。
所述的溶剂选自甲醇与乙醇、异丙醇、水、丙酮和三氟乙醇的混合溶剂；优选地，所述的溶剂选自甲醇和丙酮的混合溶剂。
所述的米力农与2,6-二羟基苯甲酸的摩尔比为1：0.8～1.1；优选地，米力农与2,6-二羟基苯甲酸的摩尔比为1：1.05。
所述体系中米力农与有机溶剂质量体积比为21.1:1～3；优选地，米力农与有机溶剂质量体积比为21.1:1.5～2.5，其中质量以mg计，体积以mL计。
所述的溶解加热的温度为50～70℃；优选地，溶解加热温度为65℃。
所述的降温析晶温度为0～20℃；优选地，降温析晶温度为5～10℃。
所述的析晶时间为24～72小时。
所述干燥温度为45～65℃，干燥时间为8～12小时。
米力农-2,6-二羟基苯甲酸共晶体的结构确认
测试及解析本发明制备的米力农-2,6-二羟基苯甲酸共晶体所得晶体学数据(见表5)是：triclinic晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：a＝8.20950(10)、b＝9.2342(2)、c＝12.9351(2)，α＝101.5810(10)°、β＝96.4050(10)°、γ＝112.364(2)°，晶胞体积V＝869.04(3)。分子式是：C19H15N3O5，分子量是：365.34。米力农-2,6-二羟基苯甲酸共晶体的ORTEP图表明，该结晶形式中含有一分子米力农和一分子2,6-二羟基苯甲酸，如附图8所示。本发明的米力农-2,6-二羟基苯甲酸的氢键图，如附图9所示。
表5米力农-2,6-二羟基苯甲酸共晶体主要晶体学数据
依据上述晶体学数据，本发明制备的米力农-2,6-二羟基苯甲酸共晶体对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图7及表6。
表6米力农-2,6-二羟基苯甲酸共晶体主要的PXRD峰
在一个实施方式中，本发明提供一种制备米力农-水杨酸共晶体的方法，包括如下步骤：
将米力农和水杨酸溶于混合溶剂，搅拌溶解，过滤，静置，挥发析晶，过滤、干燥制得米力农-水杨酸共晶体。
所述的有机溶剂选自选自甲醇、乙醇、正丁醇、乙腈、丙酮和三氟乙醇中的两种或多种；优选地，所述有机溶剂选自乙醇、三氟乙醇和丙酮的混合溶剂。
所述的米力农与水杨酸的摩尔比为2：1.0～1.5；优选地，米力农与水杨酸的摩尔比为2：1.1。
所述体系中米力农与有机溶剂质量体积比为21.1:0.4～2.8；优选地，米力农与有机溶剂质量体积比为21.1:0.8～1.2，其中质量以mg计，体积以mL计。
所述搅拌在室温下进行。
所述的析晶时间为24～80小时。
所述干燥温度为50～70℃，干燥时间为5～10小时。
米力农-水杨酸共晶体的结构确认
测试及解析本发明制备的米力农-水杨酸共晶体所得晶体学数据(见表7)是：triclinic晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：a＝7.42713(11)、b＝8.95307(12)、c＝21.7495(3)，α＝95.5424(10)°、β＝98.9607(11)°、γ＝104.1794(12)°，晶胞体积V＝1371.29(3)。分子式是：C31H24N6O5，分子量是：560.57。米力农-水杨酸共晶体的ORTEP图表明，该结晶形式中含有两分子米力农和一分子水杨酸，如附图11所示。本发明的米力农-水杨酸的氢键图，如附图12所示。
表7米力农-水杨酸晶型主要晶体学数据
依据上述晶体学数据，本发明制备的米力农-水杨酸共晶体对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图10及表8。
表8米力农-水杨酸共晶体主要的PXRD峰
/>
在一个实施方式中，本发明提供一种制备米力农-邻苯二甲酸共晶体的方法，包括如下步骤：
将米力农和邻苯二甲酸溶于混合溶剂，搅拌溶解，过滤，静置，挥发析晶，过滤、干燥制得米力农-邻苯二甲酸共晶体。
所述的有机溶剂选自选自甲醇、乙醇、正丁醇、乙腈、丙酮和三氟乙醇中的两种或多种以上的混合溶剂；优选地，所述有机溶剂选自乙醇、三氟乙醇和丙酮的混合溶剂。
所述的米力农与邻苯二甲酸的摩尔比为1：1.0～1.5；优选地，米力农与邻苯二甲酸的摩尔比为1：1.1。
所述体系中米力农与有机溶剂质量体积比为21.1:0.4～2.8；优选地，米力农与有机溶剂质量体积比为21.1:0.8～1.2，其中质量以mg计，体积以mL计。
所述搅拌在室温下进行。
所述的析晶时间为24～80小时。
所述干燥温度为50～70℃，干燥时间为5～10小时。
米力农-邻苯二甲酸共晶体的结构确认
测试及解析本发明制备的米力农-邻苯二甲酸共晶体所得晶体学数据(见表9)是：monoclinic晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为：a＝7.21610(10)、b＝25.9166(3)、c＝9.9866(2)，α＝90°、β＝110.552(2)°、γ＝90°，晶胞体积V＝1748.79(5)。分子式是：C20H15N3O5，分子量是：377.35。米力农-邻苯二甲酸共晶体的ORTEP图表明，该结晶形式中含有一分子米力农和一分子邻苯二甲酸，如附图14所示。本发明的米力农-邻苯二甲酸的氢键图，如附图15所示。
表9米力农-邻苯二甲酸共晶体主要晶体学数据
/>
依据上述晶体学数据，本发明制备的米力农-邻苯二甲酸共晶体对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图13及表10。
表10米力农-邻苯二甲酸共晶体主要的PXRD峰
在一个实施方式中，本发明提供一种制备米力农-对苯二甲酸共晶体的方法，包括如下步骤：
将米力农和对苯二甲酸溶于混合溶剂，搅拌溶解，过滤，静置，挥发析晶，过滤、干燥制得米力农-对苯二甲酸共晶体。
所述的有机溶剂选自选自甲醇、乙醇、正丁醇、乙腈、丙酮和三氟乙醇中的两种或多种以上的混合溶剂；优选地，所述有机溶剂选自乙醇、三氟乙醇和丙酮的混合溶剂。
所述的米力农与对苯二甲酸的摩尔比为2：1.0～1.5；优选地，米力农与对苯二甲酸的摩尔比为2：1.1。
所述体系中米力农与有机溶剂质量体积比为21.1:0.4～2.8；优选地，米力农与有机溶剂质量体积比为21.1:0.8～1.2，其中质量以mg计，体积以mL计。
所述搅拌在室温下进行。
所述的析晶时间为24～80小时。
所述干燥温度为50～70℃，干燥时间为5～10小时。
米力农-对苯二甲酸共晶体的结构确认
测试及解析本发明制备的米力农-对苯二甲酸共晶体所得晶体学数据(见表11)是：monoclinic晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为：a＝17.6657(3)、b＝7.40900(10)、c＝11.5431(2)，α＝90°、β＝106.840(2)°、γ＝90°，晶胞体积V＝1446.03(4)。分子式是：C32H24N6O6，分子量是：294.29。米力农-对苯二甲酸共晶体的ORTEP图表明，该结晶形式中含有一分子米力农和一分子对苯二甲酸，如附图17所示。本发明的米力农-对苯二甲酸的氢键图，如附图18所示。
表11米力农-对苯二甲酸共晶体主要晶体学数据
/>
依据上述晶体学数据，本发明制备的米力农-对苯二甲酸共晶体对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图16及表12。
表12米力农-对苯二甲酸共晶体主要的PXRD峰
再一方面，提供本发明所述的米力农药物多晶体在制备治疗疾病药物中的用途，所述疾病包括心脑血管疾病；优选为心力衰竭。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
本发明制备的米力农-3,5-二羟基苯甲酸共晶体、米力农-2,3-二羟基苯甲酸共晶体、米力农-2,6-二羟基苯甲酸共晶体、米力农-水杨酸共晶体、米力农-邻苯二甲酸共晶体和米力农-对苯二甲酸共晶体其制备方法操作简单，结晶过程易于控制，重现性好。形成共晶后可显著增强米力农的稳定性和溶解性，有利于产品的储存、运输及在制剂制备中的应用，提高口服生物利用度，具有较大的临床研究及开发价值。
附图说明
图1.米力农-3,5-二羟基苯甲酸共晶体的PXRD谱图。
图2.米力农3,5-二羟基苯甲酸共晶体的ORTEP图。
图3.米力农-3,5-二羟基苯甲酸共晶体的氢键图。
图4.米力农-2,3-二羟基苯甲酸共晶体的PXRD谱图。
图5.米力农-2,3-二羟基苯甲酸共晶体的ORTEP图。
图6.米力农-2,3-二羟基苯甲酸共晶体的氢键图。
图7.米力农-2,6-二羟基苯甲酸共晶体的PXRD谱图。
图8.米力农-2,6-二羟基苯甲酸共晶体的ORTEP图。
图9.米力农-2,6-二羟基苯甲酸共晶体的氢键图。
图10.米力农-水杨酸共晶体的PXRD谱图。
图11.米力农-水杨酸共晶体的ORTEP图。
图12.米力农-水杨酸共晶体的氢键图。
图13.米力农-邻苯二甲酸共晶体的PXRD谱图。
图14.米力农-邻苯二甲酸共晶体的ORTEP图。
图15.米力农-邻苯二甲酸共晶体的氢键图。
图16.米力农-对苯二甲酸共晶体的PXRD谱图。
图17.米力农-对苯二甲酸共晶体的ORTEP图。
图18.米力农-对苯二甲酸共晶体的氢键图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1米力农-3,5-二羟基苯甲酸共晶体
制备例1
将米力农(211.2mg)和3,5-二羟基苯甲酸(161.8mg)溶于甲醇(10mL)和三氟乙醇(15mL)的混合溶剂中，60℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，12℃静置挥发析晶得到米力农-3,5-二羟基苯甲酸共晶体，收率：97.4％，纯度：99.90％。
制备例2
将米力农(211.2mg)和3,5-二羟基苯甲酸(169.5mg)溶于异丙醇(10mL)和三氟乙醇(10mL)的混合溶剂中，60℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，3℃静置挥发析晶得到米力农-3,5-二羟基苯甲酸共晶体，收率：93.7％，纯度：99.73％。
制备例3
将米力农(211.2mg)和3,5-二羟基苯甲酸(161.8mg)溶于甲醇(20mL)和三氟乙醇(6mL)的混合溶剂中，65℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，15℃静置挥发析晶得到米力农-3,5-二羟基苯甲酸共晶体，收率：90.4％，纯度：99.91％。
制备例4
将米力农(211.2mg)和3,5-二羟基苯甲酸(231.2mg)溶于甲醇(15mL)和三氟乙醇(15mL)的混合溶剂中，70℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，20℃静置挥发析晶得到米力农-3,5-二羟基苯甲酸共晶体，收率：82.4％，纯度：99.90％。
实施例2米力农-2,3-二羟基苯甲酸共晶体
制备例1
将米力农(211.1mg)和2,3-二羟基苯甲酸(154.1mg)溶于甲醇(10mL)和三氟乙醇(8mL)的混合溶剂中，60℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，15℃静置挥发析晶得到米力农-2,3-二羟基苯甲酸共晶体，收率：96.7％，纯度：99.93％。
制备例2
将米力农(211.1mg)和2,3-二羟基苯甲酸(169.5mg)溶于甲醇(10mL)和丙酮(15ml)的混合溶剂中，60℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，10℃静置挥发析晶得到米力农-2,3-二羟基苯甲酸共晶体，收率：95.8％，纯度：99.92％。
制备例3
将米力农(316.5mg)和2,3-二羟基苯甲酸(154.1mg)溶于甲醇(15mL)和三氟乙醇(15mL)的混合溶剂中，50℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，30℃静置挥发析晶得到米力农-2,3-二羟基苯甲酸共晶体，收率：91.5％，纯度：99.89％。
制备例4
将米力农(211.1mg)和2,3-二羟基苯甲酸(231.2mg)溶于甲醇(20mL)和三氟乙醇(20mL)的混合溶剂中，80℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，40℃静置挥发析晶得到米力农-2,3-二羟基苯甲酸共晶体，收率：82.3％，纯度：99.91％。
实施例3米力农-2,6-二羟基苯甲酸共晶体
制备例1
将米力农(211.1mg)和2,6-二羟基苯甲酸(161.8mg)溶于甲醇(10mL)和丙酮(10mL)的混合溶剂中，65℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，15℃静置挥发析晶得到米力农-2,6-二羟基苯甲酸共晶体，收率：96.6％，纯度：99.87％。
制备例2
将米力农(211.1mg)和2,6-二羟基苯甲酸(169.5mg)溶于乙醇(10mL)和三氟乙醇(15mL)的混合溶剂中，65℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，10℃静置挥发析晶得到米力农-2,6-二羟基苯甲酸共晶体，收率：95.8％，纯度：99.91％。
制备例3
将米力农(211.1mg)和2,6-二羟基苯甲酸(161.8mg)溶于甲醇(15mL)和丙酮(15mL)的混合溶剂中，50℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，20℃静置挥发析晶得到米力农-2,6-二羟基苯甲酸共晶体，收率：91.4％，纯度：99.89％。
制备例4
将米力农(211.1mg)和2,6-二羟基苯甲酸(231.2mg)溶于甲醇(20mL)和丙酮(20mL)的混合溶剂中，80℃水浴加热搅拌至完全溶解，过滤，25℃静置挥发析晶得到米力农-2,6-二羟基苯甲酸共晶体，收率：84.7％，纯度：99.90％。
实施例4米力农-水杨酸共晶体
制备例1
将米力农(211.1mg)和水杨酸(76.0mg)溶于乙醇(3mL)、三氟乙醇(3mL)和丙酮(4mL)的混合溶剂中，常温搅拌至完全溶解，过滤，静置2～3天挥发析晶，过滤，滤饼在真空干燥箱中60℃下干燥8小时制得米力农-水杨酸共晶体，收率：93.8％，纯度：99.94％。
制备例2
将米力农(211.1mg)和水杨酸(69.1mg)溶于乙醇(5mL)和丙酮(7mL)的混合溶剂中，常温搅拌至完全溶解，过滤，静置1天挥发析晶，过滤，滤饼在真空干燥箱中60℃下干燥10小时制得米力农-水杨酸共晶体，收率：92.3％，纯度：99.92％。
制备例3
将米力农(211.1mg)和水杨酸(76.0mg)溶于甲醇(5mL)和三氟乙醇(3mL)的混合溶剂中，常温搅拌至完全溶解，过滤，静置2～3天小时挥发析晶，过滤，滤饼在真空干燥箱中50℃下干燥10小时制得米力农-水杨酸共晶体，收率：90.2％，纯度：99.91％。
制备例4
将米力农(211.1mg)和水杨酸(138.1mg)溶于正丁醇(10mL)、乙腈(10mL)和丙酮(10mL)的混合溶剂中，常温搅拌至完全溶解，过滤，静置3天以上(80小时左右)挥发析晶，过滤，滤饼在真空干燥箱中80℃下干燥5小时制得米力农-水杨酸共晶体，收率：82.7％，纯度：99.90％。
实施例5米力农-邻苯二甲酸共晶体
制备例1
将米力农(211.1mg)和邻苯二甲酸(182.7mg)溶于乙醇(3mL)、三氟乙醇(3mL)和丙酮(4mL)的混合溶剂中，常温搅拌至完全溶解，过滤，静置2～3天挥发析晶，过滤，滤饼在真空干燥箱中60℃下干燥8小时制得米力农-邻苯二甲酸共晶体，收率：95.5％，纯度：99.94％。
制备例2
将米力农(211.1mg)和邻苯二甲酸(249.2mg)溶于乙醇(5mL)和丙酮(7mL)的混合溶剂中，常温搅拌至完全溶解，过滤，静置1天挥发析晶，过滤，滤饼在真空干燥箱中60℃下干燥10小时制得米力农-邻苯二甲酸共晶体，收率：93.3％，纯度：99.93％。
制备例3
将米力农(211.1mg)和邻苯二甲酸(182.7mg)溶于正丁醇(8mL)、乙腈(10mL)和丙酮(10mL)的混合溶剂中，常温搅拌至完全溶解，过滤，静置2～3天挥发析晶，过滤，滤饼在真空干燥箱中70℃下干燥5小时制得米力农-邻苯二甲酸共晶体，收率：90.7％，纯度：99.90％。
制备例4
将米力农(211.1mg)和邻苯二甲酸(83.1mg)溶于甲醇(15mL)和三氟乙醇(15mL)的混合溶剂中，常温搅拌至完全溶解，过滤，静置3天以上(80小时左右)挥发析晶，过滤，滤饼在真空干燥箱中80℃下干燥5小时制得米力农-邻苯二甲酸共晶体，收率：84.2％，纯度：99.93％。
实施例6米力农-对苯二甲酸共晶体
制备例1
将米力农(211.1mg)和对苯二甲酸(91.4mg)溶于乙醇(5mL)和三氟乙醇(5mL)的混合溶剂中，常温搅拌至完全溶解，过滤，静置2～3天挥发析晶，过滤，滤饼在真空干燥箱中60℃下干燥8小时制得米力农-对苯二甲酸共晶体，收率：94.2％，纯度：99.91％。
制备例2
将米力农(211.1mg)和对苯二甲酸(124.6mg)溶于乙醇(4mL)、三氟乙醇(4mL)和丙酮(4mL)的混合溶剂中，常温搅拌至完全溶解，过滤，静置1天挥发析晶，过滤，滤饼在真空干燥箱中60℃下干燥8小时制得米力农-对苯二甲酸共晶体，收率：91.8％，纯度：99.94％。
制备例3
将米力农(211.1mg)和对苯二甲酸(91.4mg)溶于正丁醇(8mL)、乙腈(10mL)和丙酮(10mL)的混合溶剂中，常温搅拌至完全溶解，过滤，静置2～3天挥发析晶，过滤，滤饼在真空干燥箱中70℃下干燥5小时制得米力农-对苯二甲酸共晶体，收率：90.7％，纯度：99.90％。
制备例4
将米力农(211.1mg)和对苯二甲酸(166.1mg)溶于乙醇(15mL)和丙酮(15mL)的混合溶剂中，常温搅拌至完全溶解，过滤，静置3天以上(80小时左右)挥发析晶，过滤，滤饼在真空干燥箱中80℃下干燥5小时制得米力农-对苯二甲酸共晶体，收率：85.3％，纯度：99.92％。
稳定性实验
具体的稳定性试验方法参照《中国药典》第四部有关稳定性考察的指导方法进行，纯度检测用HPLC法进行检测，具体的检测结果见表13。
高温试验：供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，纯度检测用HPLC法进行检测；
高湿试验：供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃分别于相对湿度90％士5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样，纯度检测用HPLC法进行检测；
强光照射试验：供试品开口放在装有日光灯的光照装置内，于照度为4500lx士500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，纯度检测用HPLC法进行检测。
表13晶体的稳定性试验结果
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溶解性试验
方法：分别量取10mL的介质(水、0.01mol/L HCl溶液)于西林瓶中，加入过量的待测样品，将西林瓶密封置于25℃恒温水浴中搅拌1小时，经滤膜过滤，取滤液；在270nm的波长处分别测定吸光度，通过测试标准对照品的吸光度来计算其溶解度。
表14晶体在不同介质中的溶解度(mg/mL)
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Claims (10)

1.米力农药用共晶体，其特征在于，所述药用共晶体为米力农-3,5-二羟基苯甲酸共晶体、米力农-2,3-二羟基苯甲酸共晶体、米力农-2,6-二羟基苯甲酸共晶体、米力农-水杨酸共晶体、米力农-邻苯二甲酸共晶体或米力农-对苯二甲酸共晶体。
2.如权利要求1所述的米力农药用共晶体，其特征在于，所述米力农药用共晶体为米力农-3,5-二羟基苯甲酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在9.5±0.2°、11.4±0.2°、14.7±0.2°、18.1±0.2°、24.9±0.2°、25.7±0.2°有特征峰。
3.如权利要求1所述的米力农药用共晶体，其特征在于，所述米力农药用共晶体为米力农-2,3-二羟基苯甲酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在9.5±0.2°、10.6±0.2°、15.7±0.2°、26.1±0.2°、26.4±0.2°有特征峰。
4.如权利要求1所述的米力农药用共晶体，其特征在于，所述米力农药用共晶体为米力农-2,6-二羟基苯甲酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在7.9±0.2°、11.0±0.2°、12.6±0.2°、15.3±0.2°、24.3±0.2°、26.5±0.2°有特征峰。
5.如权利要求1所述的米力农药用共晶体，其特征在于，所述米力农药用共晶体为米力农-水杨酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在7.8±0.2°、17.8±0.2°、19.3±0.2°、24.6±0.2°、28.2±0.2°有特征峰。
6.如权利要求1所述的米力农药用共晶体，其特征在于，所述米力农药用共晶体为米力农-邻苯二甲酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在6.5±0.2°、9.8±0.2°、11.2±0.2°、13.3±0.2°、21.4±0.2°、30.1±0.2°有特征峰。
7.如权利要求1所述的米力农药用共晶体，其特征在于，所述米力农药用共晶体为米力农-对苯二甲酸共晶体，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在9.6±0.2°、16.1±0.2°、21.5±0.2°、24.0±0.2°、38.2±0.2°有特征峰。
8.一种制备权利要求1所述的米力农药用共晶体的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将米力农和共晶配体溶于溶剂中，加热搅拌，过滤，降温静置析晶，过滤干燥得到药物晶体。
9.如权利要求1所述的米力农药用共晶体，其特征在于，所述的共晶配体为3,5-二羟基苯甲酸、2,3-二羟基苯甲酸、2,6-二羟基苯甲酸、水杨酸、邻苯二甲酸或对苯二甲酸。
10.权利要求1～7任一项所述的米力农药用共晶体在制备治疗疾病药物中的用途，其特征在于，所述疾病包括心力衰竭。
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