KR20230031320A

KR20230031320A - 2-[4-[(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸]피페라진-1-일]에틸 피리딘-3-카르복실레이트의 결정 형태 및 합성 방법

Info

Publication number: KR20230031320A
Application number: KR1020237003155A
Authority: KR
Inventors: 닐 버클리; 댄 벨몬트; 사라 베툰; 크리스타 디아즈; 브라이언 하우저; 명 구 김; 쿠마르 칸난
Original assignee: 임브리아 파마슈티칼스, 인크.
Priority date: 2020-06-30
Filing date: 2021-06-28
Publication date: 2023-03-07
Also published as: CA3188286A1; AU2021299266A1; WO2022005928A1; IL299547A; CN116056711A; JP2023532330A; EP4171233A1

Abstract

본 발명은 화학식 (X)의 화합물의 다형체를 제공한다.

본 발명은 또한 화합물의 다형체를 함유하는 제약 조성물 및 화합물의 다형체를 제공함으로써 대상체에서 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

2-[4-[(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸]피페라진-1-일]에틸 피리딘-3-카르복실레이트의 결정 형태 및 합성 방법

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2020년 6월 30일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/046,120 및 2020년 6월 30일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/046,123의 이익 및 우선권을 주장하며, 이들 각각의 내용은 참조로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 2-[4-[(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸]피페라진-1-일]에틸 피리딘-3-카르복실레이트의 결정학적 형태 및 상기 화합물의 화학적 합성 방법에 관한 것이다.

배경기술

심장 질환은 2015년에 전세계에 걸쳐 1천5백만명의 사망을 유발한, 전세계적으로 주요 사망 원인이다.　 많은 형태의 심장 질환에서, 감소된 심장 효율은 미토콘드리아 에너지 대사의 변화로부터 비롯된다.　 미토콘드리아는 글루코스 및 지방산으로부터 유래된 대사물이 산화되어 고에너지 분자를 생산하는 세포하 구획이다.　 심장에서 지방산 산화를 증가시키는 것은 글루코스 산화를 감소시키고, 그 반대의 경우도 존재한다.　 글루코스 산화가 보다 효율적인 에너지 공급원이지만, 특정 유형의 심장 질환, 예컨대 심부전, 허혈성 심장 질환 및 당뇨병성 심근병증에서는, 심장 미토콘드리아에서 지방산 산화가 우세하다.　 그 결과, 심장의 펌핑 용량이 감소된다.

IUPAC 명칭 2-[4-[(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸]피페라진-1-일]에틸 피리딘-3-카르복실레이트 및 하기 구조를 갖는 CV-8972는:

,

그의 약동학적 프로파일로 인해 심장 상태를 치료 또는 예방하기 위한 유망한 치료 후보로서 최근에 확인되었다.

요약

CV-8972의 결정학적 형태 및 그를 함유하는 조성물이 본원에 제공된다. 본 발명은 CV-8972의 결정이 다수의 다형체 형태로 존재하고, 하나의 다형체인 형태 A가 주위 온도 및 상대 습도의 조건 하에 가장 안정하다는 것을 인식한다. 따라서, CV-8972의 형태 A 결정은 제약 조성물의 제조에 유용하다. 예를 들어, 형태 A 다형체를 함유하는 제약 조성물은 저장 또는 분배 동안 특별한 취급을 필요로 하지 않는다. 또한, 이러한 조성물은 다른 다형체 또는 다형체의 혼합물을 함유하는 조성물보다 더 우수한 효능을 보유할 수 있다. 본 발명은 또한 CV-8972 다형체, 예컨대 형태 A를 사용하여 대상체에서 심장 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 CV-8972의 합성 방법을 제공한다. CV-8972의 합성을 위한 선행 반응식은 CV-8814로도 불리는 2-[4-[(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸]피페라진-1-일]에탄올의 유리 염기 형태의 형성, 및 CV-8814의 유리 염기 형태의 히드로클로라이드 염으로의 전환을 필요로 한다. 이러한 반응식에서, CV-8814는 이어서 니코틴산에의 커플링을 위해 그의 유리 염기 형태로 다시 전환되어 CV-8972의 유리 염기 형태를 형성해야 한다. 본 발명은 유리 염기와 HCl 염 형태 사이의 CV-8814의 가역적 전환을 우회하는 CV-8972 합성 반응식을 제공한다. 본원에 제공된 반응식에서, CV-8814의 유리 염기 형태는 환원성 아미노화 반응에서 형성되고, 유리 염기 생성물은 니코틴산에 커플링시켜 CV-8972를 형성하기 위한 기질로서 직접 사용된다. 본 발명의 합성 반응식은 CV-8972를 제조하는 선행 방법보다 더 적은 단계가 요구되기 때문에, 보다 간단하고, 보다 빠르고, 보다 우수한 수율을 제공한다.

한 측면에서, 본 발명은 화학식 (X)의 화합물의 다형체를 포함하는 결정을 제공한다.

다형체는 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 또는 형태 E일 수 있다.

결정은 1종 이상의 다른 다형체를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 예를 들어, 결정은 형태 A 다형체를 포함할 수 있고, 형태 B, 형태 C, 형태 D 및 형태 E의 다형체를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.

결정은 화학식 (X)의 화합물의 히드로클로라이드 염을 포함할 수 있다. 결정은 화학식 (X)의 화합물 및 히드로클로라이드 이온을 규정된 화학량론적 비로 포함할 수 있다. 결정은 화합물 및 히드로클로라이드 이온을 1:3 화학량론적 비로 포함할 수 있다.

결정은 화학식 (X)의 화합물의 수화된 형태를 포함할 수 있다. 결정은 화합물의 1수화물 형태를 포함할 수 있다. 결정은 화합물의 무수 형태를 포함할 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (X)의 화합물의 다형체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

조성물은 1종 이상의 다른 다형체를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 예를 들어, 조성물은 형태 A 다형체를 포함할 수 있고, 형태 B, 형태 C, 형태 D 및 형태 E의 다형체를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.

조성물은 화학식 (X)의 화합물의 히드로클로라이드 염을 포함할 수 있다. 조성물은 화학식 (X)의 화합물 및 히드로클로라이드 이온을 규정된 화학량론적 비로 포함할 수 있다. 조성물은 화합물 및 히드로클로라이드 이온을 1:3 화학량론적 비로 포함할 수 있다.

조성물은 화학식 (X)의 화합물의 수화된 형태를 포함할 수 있다. 조성물은 화합물의 1수화물 형태를 포함할 수 있다. 조성물은 화합물의 무수 형태를 포함할 수 있다.

조성물은 임의의 투여 경로 또는 방식을 위해 제제화될 수 있다. 조성물은 협측, 피부, 경장, 동맥내, 근육내, 안내, 정맥내, 비강, 경구, 비경구, 폐, 직장, 피하, 국소 또는 경피 투여를 위해 제제화될 수 있다. 조성물은 주사에 의한 투여를 위해 또는 이식 의료 장치 (예를 들어, 스텐트 또는 약물-용리 스텐트 또는 풍선 등가물)와 함께 또는 그 상에 제제화될 수 있다.

조성물은 단일 단위 투여량으로서 제제화될 수 있다. 조성물은 분할 투여량으로서 제제화될 수 있다.

조성물은 화합물의 규정된 용량을 함유할 수 있다. 용량은 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 800 mg, 약 10 mg 내지 약 600 mg, 약 10 mg 내지 약 400 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 25 mg 내지 약 2000 mg, 약 25 mg 내지 약 1000 mg, 약 25 mg 내지 약 800 mg, 약 25 mg 내지 약 600 mg, 약 25 mg 내지 약 400 mg, 약 25 mg 내지 약 300 mg, 약 25 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 2000 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 800 mg, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 2000 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 2000 mg, 약 300 mg 내지 약 1000 mg, 약 300 mg 내지 약 800 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 300 mg 내지 약 400 mg의 화합물을 함유할 수 있다. 용량은 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 또는 약 400 mg의 화합물을 함유할 수 있다.

조성물은 화학식 (X)의 화합물의 결정을 함유할 수 있다. 결정은 화합물의 결정과 관련하여 상기 기재된 임의의 특성을 가질 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (X)의 화합물의 다형체를 함유하는 조성물을 상태를 갖거나 또는 상태가 발생할 위험이 있는 대상체에게 제공함으로써 대상체에서 상태를 치료하는 방법을 제공한다.

조성물은 화합물의 결정을 포함한 화학식 (X)의 화합물을 포함하는 조성물과 관련하여 상기 기재된 임의의 특성을 가질 수 있다.

조성물은 임의의 적합한 투여 경로 또는 방식에 의해 제공될 수 있다. 조성물은 협측으로, 피부로, 경장으로, 동맥내로, 근육내로, 안내로, 정맥내로, 비강으로, 경구로, 비경구로, 폐로, 직장으로, 피하로, 국소로, 경피로, 주사에 의해, 또는 이식가능한 의료 장치 (예를 들어, 스텐트 또는 약물-용리 스텐트 또는 풍선 등가물)와 함께 또는 그 상에 제공될 수 있다.

조성물은 단일 단위 투여량으로서 제공될 수 있다. 조성물은 분할 투여량으로서 제공될 수 있다.

조성물은 1일에 1회 용량으로 제공될 수 있다. 조성물은 1일에 다중 용량으로 제공될 수 있다. 조성물은 1일에 2, 3, 4, 5, 6, 8회 또는 그 초과의 용량으로 제공될 수 있다.

조성물은 화합물의 규정된 용량, 예컨대 상기 기재된 임의의 용량을 함유할 수 있다.

용량 또는 용량들은 규정된 기간 동안 제공될 수 있다. 하나 이상의 용량은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 6주, 적어도 8주, 적어도 10주, 적어도 12주 또는 그 초과 동안 매일 제공될 수 있다.

상태는 심혈관 상태일 수 있다. 심혈관 상태는 동맥류, 협심증, 아테롬성동맥경화증, 심근병증, 뇌 혈관 질환, 선천성 심장 질환, 관상 동맥 질환, 관상동맥 심장 질환, 당뇨병성 심근병증, 심장 발작, 심장 질환, 심부전, 고혈압, 허혈성 심장 질환, 심막 질환, 말초 동맥 질환, 류마티스성 심장 질환, 졸중, 일과성 허혈 발작 또는 심장 판막 질환일 수 있다. 협심증은 다른 의학적 개입에 대해 불응성일 수 있다.

상태는 류마티스성 상태일 수 있다. 류마티스성 상태는 급성 신장 손상, 알콜성 심근병증, 협심증 (예를 들어, 불응성 협심증 및 심부전과 연관된 협심증), 강직성 척추염, 자가면역-관련 폐 질환, 베체트병, 윤활낭염, 악액질, 심장 섬유증, 화학요법 만성 피로 증후군, 파행 (예를 들어, 말초 파행), 조영제 신병증, 청색증성 심장 질환, 피부근염, 확장성 심근병증, 평형장애, 섬유근육통, 노쇠, 통풍, 걸프전 증후군, 심부전, 비대성 심근병증, 유발 신병증, 감염성 관절염, 염증성 관절염, 염증성 안질환, 염증성 근염, 허혈성 심근병증, 소아 특발성 관절염, 좌심실 기능장애, 루푸스, 근육 근병증, 근막 통증 증후군, 근염, 골관절염, 턱의 골괴사, 골다공증, 류마티스성 다발근육통, 다발근염, 건선성 관절염, 폐동맥 고혈압, 폐 섬유증, 희귀 근육 질환, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 근육감소증, 경피증, 쇼그렌 증후군, 건염, 이명, 혈관염 또는 현기증일 수 있다.

상태는 섬유증일 수 있다. 섬유증은 또 다른 질환, 장애 또는 상태와 연관될 수 있다. 예를 들어, 섬유증은 유착성 피막염, 동맥류, 협심증, 동맥 강직, 관절섬유증, 아테롬성동맥경화증, 심방 섬유증, 심근병증, 뇌 혈관 질환, 간경변증, 선천성 심장 질환, 관상 동맥 질환, 관상동맥 심장 질환, 크론병, 낭성 섬유증, 당뇨병성 심근병증, 듀피트렌 구축, 심내막심근 섬유증, 신경교 반흔, 심장 발작, 심부전, 고혈압 (고혈압증), 특발성 폐 섬유증, 허혈성 심장 질환, 켈로이드, 종격 섬유증, 골수섬유증, 신원성 전신 섬유증, 고령 심근경색, 심막 질환, 말초 동맥 질환, 페이로니병, 진행성 거대 섬유증, 폐 섬유증, 방사선-유발 폐 손상, 복막후 섬유증, 류마티스성 심장 질환, 경피증, 졸중, 전신 경화증 일과성 허혈 발작, 또는 심장 판막 질환을 포함하거나 또는 그와 연관될 수 있다.

상태는 암일 수 있다. 암은 방광암, 뇌암, 유방암, 암종, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 위암, 교모세포종, 신경교종, 두경부암, 신장암, 백혈병, 지방육종, 간암, 폐암, 림프종, 수모세포종, 흑색종, 근육암, 신경모세포종, 핍지교성상세포종, 핍지교종, 골육종, 난소암, 췌장암, 부신경절종, 전립선암, 육종 또는 갑상선암일 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 심장 재형성이 발생하였거나 또는 발생할 위험이 있는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 (X)의 화합물의 다형체를 함유하는 조성물을 제공함으로써 심장 재형성을 변경시키는 방법을 제공한다.

조성물은 임의의 적합한 투여 경로 또는 방식에 의해 제공될 수 있다. 조성물은 협측으로, 피부로, 경장으로, 안내로, 정맥내로, 비강으로, 경구로, 비경구로, 폐로, 피하로, 국소로, 경피로, 주사에 의해, 또는 이식가능한 의료 장치 (예를 들어, 스텐트 또는 약물-용리 스텐트 또는 풍선 등가물)와 함께 또는 그 상에 제공될 수 있다.

심장 재형성은 질환, 장애 또는 상태와 연관될 수 있다. 심장 재형성은 심혈관 질환과 연관될 수 있다. 예를 들어, 심장 재형성은 이상 쇄골하 동맥, 대동맥 역류, 대동맥 협착, 동정맥 기형 및 누공, 심방 중격 결손, 방실 중격 결손, 대동맥 이첨판, 심장비대, 심근병증, 대동맥 축착, 완전 심장 차단, 동심 비대, 선천성 심장 결손, 선천성 심장 질환, 관상 동맥 질환, 우심증, 대동맥의 덱스트로-전위, 당뇨병, 식이, 이중 대동맥궁, 이중 유입구 좌심실, 이중 유출구 우심실, 엡스타인 기형, 거대 간 혈관종, 심부전, 고콜레스테롤, 고유출량 혈액투석 누공, 고혈압, 고혈압, 형성부전성 좌심 증후군, 형성부전성 우심 증후군, 대동맥궁 단절, 대동맥의 레보-전위, 승모판 폐쇄부전, 또한 좌심방 부피 과부하 유발, 승모판 협착, 심근 허혈, 비만, 유출 폐쇄, 부분 기형 폐 정맥 연결, 동맥관 개존증, 칸트렐 다섯징후, 동맥간존속, 압력 과부하, 폐동맥판 폐쇄증, 폐고혈압, 폐동맥 역류, 폐동맥 협착, 횡문근종, 우심실 부피 과부하, 시미타 증후군, 쇤 증후군, 팔로 네징후, 전체 기형 폐 정맥 연결, 대혈관 전위, 삼첨판 폐쇄증, 삼첨판 역류, 담배, 알콜 또는 다른 약물의 사용, 심장 판막 질환, 심실 확장, 심실 비대, 심실 중격 결손, 부피 과부하 및 볼프-파킨슨-화이트 증후군과 연관될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 의약을 제조하기 위한 화학식 (X)의 화합물의 다형체를 함유하는 결정의 용도를 제공한다.

용도의 실시양태에서, 다형체는 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D 또는 형태 E이다.

용도의 실시양태에서, 결정은 1종 이상의 다른 다형체를 실질적으로 함유하지 않는다. 용도의 실시양태에서, 결정은 형태 A 다형체를 포함하고, 형태 B, 형태 C, 형태 D 및 형태 E의 다형체를 실질적으로 함유하지 않는다.

용도의 실시양태에서, 결정은 화학식 (X)의 화합물의 히드로클로라이드 염을 포함한다. 용도의 실시양태에서, 결정은 화학식 (X)의 화합물 및 클로라이드 이온을 규정된 화학량론적 비로 포함한다. 용도의 실시양태에서, 결정은 화합물 및 클로라이드 이온을 1:3 화학량론적 비로 포함한다.

용도의 실시양태에서, 의약은 화학식 (X)의 화합물의 수화된 형태를 포함한다. 용도의 실시양태에서, 의약은 화합물의 1수화물 형태를 포함한다. 용도의 실시양태에서, 의약은 화합물의 무수 형태를 포함한다.

용도의 실시양태에서, 의약은 협측, 피부, 경장, 동맥내, 근육내, 안내, 정맥내, 비강, 경구, 비경구, 폐, 직장, 피하, 국소 또는 경피 투여를 위해 제제화된다. 용도의 실시양태에서, 의약은 주사에 의한 투여를 위해 또는 이식 의료 장치 (예를 들어, 스텐트 또는 약물-용리 스텐트 또는 풍선 등가물)와 함께 또는 그 상에 제제화된다.

용도의 실시양태에서, 의약은 단일 단위 투여량으로서 제제화된다. 용도의 실시양태에서, 의약은 분할 투여량으로서 제제화된다.

용도의 실시양태에서, 의약은 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 800 mg, 약 10 mg 내지 약 600 mg, 약 10 mg 내지 약 400 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 25 mg 내지 약 2000 mg, 약 25 mg 내지 약 1000 mg, 약 25 mg 내지 약 800 mg, 약 25 mg 내지 약 600 mg, 약 25 mg 내지 약 400 mg, 약 25 mg 내지 약 300 mg, 약 25 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 2000 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 800 mg, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 2000 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 2000 mg, 약 300 mg 내지 약 1000 mg, 약 300 mg 내지 약 800 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 300 mg 내지 약 400 mg의 화합물을 함유한다. 용도의 실시양태에서, 의약은 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg 또는 약 400 mg의 화합물을 함유한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계:

2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드 및 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올을 반응시켜 화학식 (IX)의 화합물의 유리 염기 형태를 제조하는 단계:

; 및

화학식 (IX)의 화합물의 유리 염기 형태를 니코틴산과 반응시켜 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 단계:

를 수행함으로써 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며,

여기서 방법은 화학식 (IX)의 화합물의 염 형태를 제조하는 단계를 포함하지 않는다.

2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드 및 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올을 반응시키는 단계는 1종 이상의 용매, 촉매 또는 다른 화학물질을 포함할 수 있다. 2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드 및 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올을 반응시키는 단계는 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 아세트산 및 2-메틸테트라히드로푸란 중 1종 이상을 포함할 수 있다.

2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드 및 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올을 반응시키는 단계는 규정된 온도에서 수행될 수 있다. 2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드 및 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올을 반응시키는 단계는 약 10℃ 내지 약 30℃, 약 15℃ 내지 약 30℃, 약 20℃ 내지 약 30℃, 약 25℃ 내지 약 30℃, 약 10℃ 내지 약 25℃, 약 15℃ 내지 약 25℃, 약 20℃ 내지 약 25℃, 약 10℃ 내지 약 20℃, 또는 약 15℃ 내지 약 20℃에서 수행될 수 있다.

2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드 및 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올을 반응시키는 단계는 특정한 용매, 촉매 또는 다른 화학물질을 포함하지 않을 수 있다. 2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드 및 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올을 반응시키는 단계는 디클로로메탄을 포함하지 않을 수 있다.

화학식 (IX)의 화합물의 유리 염기 형태를 니코틴산과 반응시키는 단계는 화학식 (X)의 화합물의 유리 염기 형태를 생성할 수 있다.

화학식 (IX)의 화합물의 유리 염기 형태를 니코틴산과 반응시키는 단계는 1종 이상의 용매, 촉매 또는 다른 화학물질을 포함할 수 있다. 화학식 (IX)의 화합물의 유리 염기 형태를 니코틴산과 반응시키는 단계는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 4-(디메틸아미노)피리딘 및 디클로로메탄 중 1종 이상을 포함할 수 있다.

화학식 (IX)의 화합물의 유리 염기 형태를 니코틴산과 반응시키는 단계는 규정된 온도에서 수행될 수 있다. 화학식 (IX)의 화합물의 유리 염기 형태를 니코틴산과 반응시키는 단계는 약 15℃ 내지 약 30℃, 약 20℃ 내지 약 30℃, 약 25℃ 내지 약 30℃, 약 15℃ 내지 약 25℃, 약 20℃ 내지 약 25℃, 또는 약 15℃ 내지 약 20℃에서 수행될 수 있다.

방법은 화학식 (X)의 화합물의 유리 염기 형태를 화학식 (X)의 화합물의 염 형태로 전환시키는 단계를 포함할 수 있다. 화학식 (X)의 화합물의 염 형태는 HCl 염일 수 있다. 화학식 (X)의 화합물의 염 형태는 1수화물일 수 있다.

화학식 (X)의 화합물의 유리 염기 형태를 화학식 (X)의 화합물의 염 형태로 전환시키는 단계는 1종 이상의 용매, 촉매 또는 다른 화학물질을 포함할 수 있다. 화학식 (X)의 화합물의 유리 염기 형태를 화학식 (X)의 화합물의 염 형태로 전환시키는 단계는 HCl 및 메틸 에틸 케톤 중 1종 이상을 포함할 수 있다.

화학식 (X)의 화합물의 유리 염기 형태를 화학식 (X)의 화합물의 염 형태로 전환시키는 단계는 규정된 온도에서 수행될 수 있다. 화학식 (X)의 화합물의 유리 염기 형태를 화학식 (X)의 화합물의 염 형태로 전환시키는 단계는 약 40℃ 내지 약 60℃, 약 45℃ 내지 약 60℃, 약 50℃ 내지 약 60℃, 약 55℃ 내지 약 60℃, 약 40℃ 내지 약 55℃, 약 45℃ 내지 약 55℃, 약 50℃ 내지 약 55℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 약 45℃ 내지 약 50℃, 약 40℃ 내지 약 50℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃, 또는 약 60℃에서 수행될 수 있다.

방법은 화학식 (X)의 화합물의 염 형태를 제1 결정 형태로부터 제2 결정 형태로 전환시키는 단계를 포함할 수 있다. 각각의 제1 및 제2 결정 형태는 독립적으로 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D 또는 형태 E일 수 있다.

화학식 (X)의 화합물의 염 형태를 제1 결정 형태로부터 제2 결정 형태로 전환시키는 단계는 화학식 (X)의 화합물의 염 형태의 용매를 변화시키는 것 및 화학식 (X)의 화합물의 염 형태를 약 60℃에서 인큐베이션하는 것 중 1종 이상을 포함할 수 있다.

방법은 1종 이상의 용매, 촉매, 또는 다른 화학물질의 사용 없이 수행될 수 있다. 방법은 디옥산, 에틸아세테이트, 또는 탄산칼륨 중 1종 이상의 사용 없이 수행될 수 있다.

방법은 화학식 (IX)의 화합물의 유리 염기 형태를 정제하는 단계를 포함할 수 있다. 방법은 화학식 (IX)의 화합물의 유리 염기 형태를 결정화하는 단계를 포함할 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 단계:

화학식 (1)의 화합물을:

화학식 (2)의 화합물과 반응시켜:

화학식 (IX)의 화합물의 유리 염기 형태를 제조하는 단계:

;

화학식 (IX)의 화합물의 유리 염기 형태를 화학식 (3)의 화합물과 반응시켜:

화학식 (X)의 화합물의 유리 염기 형태를 제조하는 단계; 및

화학식 (X)의 화합물의 유리 염기 형태를 화학식 (X)의 화합물의 HCl 염으로 전환시키는 단계

도 1은 CV-8972의 형태 D 다형체의 결정 구조의 공간-충전 3차원 모델이다.
도 2는 실온에서 CV-8972의 형태 D 다형체의 결정 구조의 공간-충전 3차원 모델이다.
도 3은 CV-8972의 형태 A 다형체의 결정 구조의 공간-충전 3차원 모델이다.
도 4는 CV-8972 출발 물질의 XRPD 회절도이다.
도 5는 CV-8972 출발 물질의 TGA 및 DSC 온도기록도를 나타낸다.
도 6은 CV-8972의 다양한 형태의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 7은 CV-8972 출발 물질의 편광 현미경 영상이다.
도 8은 동적 증기 수착 등온선 플롯이다.
도 9는 동적 증기 수착 전후의 CV-8972의 XRPD 회절도를 나타낸다.
도 10은 탈수 및 재수화 형태의 CV-8972의 XRPD 회절도를 나타낸다.
도 11은 CV-8972의 다양한 다형체의 XRPD 회절도를 보여준다.
도 12는 C₂₂H₃₄Cl₃N₃O₆ (CV-8972)의 단결정 배치의 PLM 영상이다.
도 13은 단결정 회절계에 사용된 결정의 PLM 영상을 나타낸다.
도 14는 회절계 상의 100 마이크로 마이테젠(Mitegen) 루프 상에 탑재된 결정의 영상을 보여준다.
도 15는 C₂₂H₃₄Cl₃N₃O₆ 결정의 비대칭 단위의 Ortep 다이어그램이다.
도 16은 C₂₂H₃₄Cl₃N₃O₆ 결정의 하나의 단위 셀을 나타낸다.
도 17은 C₂₂H₃₄Cl₃N₃O₆ 결정에서의 수소 결합 네트워크 및 반대-이온 쌍의 다이어그램이다.
도 18은 C₂₂H₃₄Cl₃N₃O₆ 결정의 계산 및 측정된 XRPD 다이어그램을 나타낸다.
도 19는 재결정화된 CV-8972로부터의 단일 무수 결정의 PLM 영상을 나타낸다.
도 20은 유리 섬유의 팁 상에 탑재된 재결정화된 CV-8972로부터의 단일 무수 결정의 영상이다.
도 21은 C₂₂H₃₂Cl₃N₃O₅ 결정의 비대칭 단위의 열 타원체 다이어그램이다.
도 22는 C₂₂H₃₂Cl₃N₃O₅ 결정의 하나의 단위 셀을 나타낸다.
도 23은 C₂₂H₃₂Cl₃N₃O₅ 결정에서의 수소 결합 네트워크 및 반대-이온 쌍의 다이어그램이다.
도 24는 C₂₂H₃₄Cl₃N₃O₆ 결정의 계산 및 측정된 XRPD 다이어그램을 나타낸다.

상세한 설명

최근에 확인된 화합물 CV-8972는 심혈관 상태, 류마티스성 질환, 섬유증 및 암을 포함한 다양한 상태를 치료하기 위한 치료제로서 유망하다. IUPAC 명칭이 2-[4-[(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸]피페라진-1-일]에틸 피리딘-3-카르복실레이트이고 하기 구조를 갖는 CV-8972는:

,

체내에서 미토콘드리아 에너지 생성을 상이한 방식으로 증가시키는 2 세트의 생성물로 대사된다. 초기 반응에서, 분자는 하기 구조를 갖는 CV-8814:

,

및 니코틴산으로 분할된다. 시간 경과에 따라, CV-8814는 체내에서 트리메타지딘으로 전환되었다. CV-8814 및 트리메타지딘 둘 다는 지방산의 베타-산화를 억제하고, 따라서 미토콘드리아 대사를 보다 산소-효율적인 에너지 공급원인 글루코스의 산화 쪽으로 이동시킨다. 니코틴산은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD⁺)의 합성을 위한 전구체로서 작용한다. NAD⁺는 글루코스 또는 지방산이 탄소원으로서 사용되는지 여부와 상관없이, 미토콘드리아 호흡을 촉진하여 ATP 합성을 구동한다. 따라서, 생체내 CV-8972의 파괴로부터 생성된 2 세트의 생성물은 심장 조직 및 다른 세포 유형에서 미토콘드리아에서의 에너지 생산을 자극하도록 상승작용적으로 작용한다. CV-8972 및 그의 작용 메카니즘은 미국 특허 번호 10,556,013에 기재되어 있으며, 그의 내용은 본원에 참조로 포함된다.

미국 특허 번호 10,556,013은 또한 CV-8972의 합성을 위한 반응식을 제공한다. 반응식은 2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드 및 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올의 환원성 아미노화에 의한 CV-8814의 유리 염기 형태의 형성을 수반한다. 이 선행 방법에서 CV-8814를 고체 형태로 단리하는 어려움으로 인해, 이 반응의 생성물은 이어서 CV-8814의 히드로클로라이드 염으로 전환된다. 그러나, CV-8814는 CV-8972를 제조하는 니코틴산과의 에스테르화 반응에 사용하기 위해 그의 유리 염기 형태로 다시 전환되어야 한다.

본 발명은 CV-8972의 결정이 다수의 다형체 형태로 존재한다는 것을 인식한다. 하나의 다형체인 형태 A는 주위 온도 및 상대 습도의 조건 하에 가장 안정하고, 따라서 제약 조성물의 제조를 위한 특정한 유용성을 갖는다. 형태 A의 안정성으로 인해, 이러한 다형체를 함유하는 조성물은 치료 효능의 손실 없이 용이하게 저장 및 분포될 수 있다. 따라서, 본 발명은 결정질 CV-8972의 다형체를 함유하는 조성물, 이러한 조성물의 제조 방법, 및 대상체에서 다양한 상태를 치료하기 위해 이들을 사용하는 방법을 제공한다.

CV-8972의 다형체

하기 실시예에 기재된 바와 같이, CV-8972의 결정은 적어도 5종의 다형체 형태로 존재할 수 있다: 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D 및 형태 E. 형태 A는 1수화물이고, 형태 B, D 및 E는 무수이다. 형태 C는 정제된 형태로 수득되지 않았으므로, 그의 수화 상태는 결정될 수 없었다.

결정은 CV-8972의 염으로서 형성될 수 있다. 예를 들어, 결정은 CV-8972의 히드로클로라이드 염으로서 형성될 수 있다.

도 1은 CV-8972의 형태 D 다형체의 결정 구조의 공간-충전 3차원 모델이다. 다형체는 트리히드로클로라이드 염이고, 클로라이드 이온은 녹색으로 제시된다.

도 2는 실온에서 CV-8972의 형태 D 다형체의 결정 구조의 공간-충전 3차원 모델이다. 다형체는 트리히드로클로라이드 염이고, 클로라이드 이온은 녹색으로 제시된다.

도 3은 CV-8972의 형태 A 다형체의 결정 구조의 공간-충전 3차원 모델이다. 다형체는 트리히드로클로라이드 염이고, 클로라이드 이온은 녹색으로 제시된다.

제약 조성물

본 발명은 CV-8972의 다형체의 결정을 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 예를 들어, 조성물은 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D 또는 형태 E의 CV-8972 결정을 함유할 수 있다. 조성물은 1종 이상의 다른 다형체를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 예를 들어, 조성물은 형태 A 다형체를 포함할 수 있고, 형태 B, 형태 C, 형태 D 및 형태 E의 다형체를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.

CV-8972의 다형체를 함유하는 조성물은, 조성물이 우세한 다형체를 규정된 수준의 순도로 함유하는 경우에 CV-8972의 1종 이상의 다른 다형체 형태를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 순도는 CV-8972의 2종 이상의 다형체의 총 중량에 대한 백분율로서의 우세한 다형체의 양으로서 표현될 수 있다.

특정 실시양태에서, 총 중량은 조성물 중 CV-8972의 모든 다형체의 중량이다. 예를 들어, 형태 A 다형체를 함유하고 다른 다형체를 실질적으로 함유하지 않는 조성물은 형태 A를 조성물 중 CV-8972의 모든 다형체에 대한 규정된 중량 백분율로 함유할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 형태 A를 조성물 중 CV-8972의 모든 다형체의 적어도 95 중량%, 적어도 96 중량%, 적어도 97 중량%, 적어도 98 중량%, 적어도 99 중량%, 적어도 99.5 중량%, 적어도 99.6 중량%, 적어도 99.7 중량%, 적어도 99.8 중량%, 또는 적어도 99.9 중량%로 함유할 수 있다.

특정 실시양태에서, 총 중량은 조성물 중 CV-8972의 선택된 다형체의 중량이다. 예를 들어, 형태 A 다형체를 함유하고 형태 B 다형체를 실질적으로 함유하지 않는 조성물은 형태 A를 형태 A 및 B의 규정된 중량 백분율로 함유할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 형태 A를 조성물 중 CV-8972의 형태 A 및 B의 적어도 95 중량%, 적어도 96 중량%, 적어도 97 중량%, 적어도 98 중량%, 적어도 99 중량%, 적어도 99.5 중량%, 적어도 99.6 중량%, 적어도 99.7 중량%, 적어도 99.8 중량%, 또는 적어도 99.9 중량%로 함유할 수 있다. 유사하게, 형태 A 다형체를 함유하고 형태 B 및 C 다형체를 실질적으로 함유하지 않는 조성물은 형태 A를 형태 A, B, 및 C의 규정된 중량 백분율로 함유할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 형태 A를 조성물 중 CV-8972의 형태 A, B, 및 C의 적어도 95 중량%, 적어도 96 중량%, 적어도 97 중량%, 적어도 98 중량%, 적어도 99 중량%, 적어도 99.5 중량%, 적어도 99.6 중량%, 적어도 99.7 중량%, 적어도 99.8 중량%, 또는 적어도 99.9 중량%로 함유할 수 있다.

대안적으로 또는 추가로, CV-8972의 다형체를 함유하는 조성물은, 조성물이 2차 다형체를 규정된 수준 미만의 수준으로 함유하는 경우에 CV-8972의 1종 이상의 다른 다형체 형태를 실질적으로 함유하지 않을 수 있다. 2차 다형체의 존재는 CV-8972의 2종 이상의 다형체의 총 중량에 대한 백분율로서의 1종 이상의 2차 다형체의 양으로서 정의될 수 있다.

특정 실시양태에서, 총 중량은 조성물 중 CV-8972의 모든 다형체의 중량이다. 예를 들어, 형태 A 다형체를 함유하고 다른 다형체를 실질적으로 함유하지 않는 조성물은 형태 A 이외의 모든 다형체를 조성물 중 CV-8972의 모든 다형체에 대한 규정된 중량 백분율로 함유할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 형태 A 이외의 모든 다형체를 조성물 중 CV-8972의 모든 다형체의 5 중량% 미만, 4 중량% 미만, 3 중량% 미만, 2 중량% 미만, 1 중량% 미만, 0.5 중량% 미만, 0.4 중량% 미만, 0.3 중량% 미만, 0.2 중량% 미만, 또는 0.1 중량% 미만으로 함유할 수 있다.

특정 실시양태에서, 총 중량은 조성물 중 CV-8972의 선택된 다형체의 중량이다. 예를 들어, 형태 A 다형체를 함유하고 형태 B 다형체를 실질적으로 함유하지 않는 조성물은 형태 B를 형태 A 및 B의 규정된 중량 백분율로 함유할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 형태 B를 조성물 중 CV-8972의 형태 A 및 B의 5 중량% 미만, 4 중량% 미만, 3 중량% 미만, 2 중량% 미만, 1 중량% 미만, 0.5 중량% 미만, 0.4 중량% 미만, 0.3 중량% 미만, 0.2 중량% 미만, 또는 0.1 중량% 미만으로 함유할 수 있다. 유사하게, 형태 A 다형체를 함유하고 형태 B 및 형태 C 다형체를 실질적으로 함유하지 않는 조성물은 형태 B 및 C를 형태 A, B, 및 C의 규정된 중량 백분율로 함유할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 형태 B 및 C를 조성물 중 CV-8972의 형태 A, B, 및 C의 5 중량% 미만, 4 중량% 미만, 3 중량% 미만, 2 중량% 미만, 1 중량% 미만, 0.5 중량% 미만, 0.4 중량% 미만, 0.3 중량% 미만, 0.2 중량% 미만, 또는 0.1 중량% 미만으로 함유할 수 있다.

조성물은 CV-8972 다형체의 히드로클로라이드 염을 포함할 수 있다. 조성물은 CV-8972 및 클로라이드 이온을 규정된 화학량론적 비로 포함할 수 있다. 조성물은 CV-8972 및 클로라이드 이온을 1:3 화학량론적 비로 포함할 수 있다.

조성물은 CV-8972의 수화된 형태를 포함할 수 있다. 조성물은 CV-8972의 1수화물 형태, 예컨대 형태 A 다형체를 포함할 수 있다. 조성물은 CV-8972의 무수 형태, 예컨대 형태 B, 형태 D 또는 형태 E 다형체를 포함할 수 있다.

조성물은 CV-8972의 규정된 용량을 함유할 수 있다. 용량은 약 10 mg 내지 약 2000 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 800 mg, 약 10 mg 내지 약 600 mg, 약 10 mg 내지 약 400 mg, 약 10 mg 내지 약 300 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 25 mg 내지 약 2000 mg, 약 25 mg 내지 약 1000 mg, 약 25 mg 내지 약 800 mg, 약 25 mg 내지 약 600 mg, 약 25 mg 내지 약 400 mg, 약 25 mg 내지 약 300 mg, 약 25 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 2000 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 800 mg, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 약 50 mg 내지 약 400 mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 800 mg, 약 100 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 100 mg 내지 약 300 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 2000 mg, 약 200 mg 내지 약 1000 mg, 약 200 mg 내지 약 800 mg, 약 200 mg 내지 약 600 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 2000 mg, 약 300 mg 내지 약 1000 mg, 약 300 mg 내지 약 800 mg, 약 300 mg 내지 약 600 mg, 또는 약 300 mg 내지 약 400 mg의 CV-8972를 함유할 수 있다. 용량은 약 10 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 또는 약 400 mg의 CV-8972를 함유할 수 있다.

CV-8972의 다형체를 함유하는 제약 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예컨대 정제, 트로키, 로젠지, 신속-용융물, 분산성 분말 또는 과립, 또는 캡슐일 수 있다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조를 위해 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 제약상 정연하고 맛있는 제제를 제공하기 위해, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 다형체를 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 제약 조성물의 제조 및 투여는 미국 특허 번호 6,214,841 및 미국 특허 공개 번호 2003/0232877에 논의되어 있으며, 이들 각각의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 경구 사용을 위한 제제는 또한 화합물이 불활성 고체 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다. 제제는 다형체를 장용 코팅에 캡슐화함으로써 위장관에서 CV-8972의 다형체의 제어 방출을 가능하게 할 수 있다.

분산성 분말 및 과립은 화합물을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제가 예시되며, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.

제약 조성물은 수성 환경에서 혼합물의 팽윤을 촉진하는 침식성 중합체를 포함하는 혼합물을 함유할 수 있다. 침식성 중합체는 생리학적으로 관련된 시간 프레임 내에 신체 내부에서 분해되는 임의의 중합체이다. 침식성 중합체는 혼합물로부터 CV-8972의 다형체 형태의 점진적 방출을 촉진하는 다른 특징을 가질 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 중합체는 생체적합성, 즉 살아있는 조직에 유해하지 않음; 친수성; 흡습성; 히드로겔을 형성하는 경향 중 하나 이상일 수 있다.

이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 중합체-함유 혼합물은 하나 이상의 메카니즘에 의해 점진적 방출을 촉진할 수 있다. 예를 들어, 물의 흡수에 의한 혼합물의 팽윤은 혼합물로부터 CV-8972의 다형체 형태의 확산을 용이하게 할 수 있다. 중합체의 분해는 또한 CV-8972의 다형체 형태가 혼합물로부터 방출되도록 할 수 있다. 혼합물의 내부와 외부 사이의 화합물의 높은 농도 구배로 인한 삼투압은 또한 혼합물로부터 CV-8972의 다형체 형태의 확산에 기여할 수 있다.

예를 들어 비제한적으로, 중합체는 셀룰로스 유도체, 젤라틴 유도체, 예를 들어 가교된 젤라틴 유도체, 또는 폴리에스테르 유도체일 수 있다.

셀룰로스의 유도체는 선형 쇄 β(1→4) 연결된 D-글루코스 단위이고, 각각의 글루코스 단위의 히드록실 기 중 1개 이상 상에 치환을 함유하는 중합체를 포함한다. 치환기는 유기 또는 무기일 수 있고, 전형적으로 에스테르 또는 에테르 연결을 통해 부착된다. 셀룰로스 에스테르 유도체는 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC), 예를 들어 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 에틸 히드록시에틸 셀룰로스, 에틸 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 및 메틸셀룰로스를 포함한다. 셀룰로스 에테르 유도체는 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 셀룰로스 술페이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 및 니트로셀룰로스를 포함한다. 생분해성 히드로겔을 형성하기 위한 셀룰로스-기재 중합체의 사용은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Sannino, et al., Biodegradable Cellulose-based Hydrogels: Design and Applications, Materials 2009, 2, 353-373; doi:10.3390/ma2020353]에 기재되어 있으며, 그의 내용은 본원에 참조로 포함된다.

혼합물은 다수의 중합체 또는 동일한 중합체의 다수의 중합체 형태를 함유할 수 있다. 예를 들어, HPMC 중합체 형태는 점도, 메톡실 치환도, 히드록시프로폭실 치환도 또는 평균 분자량을 포함한 다양한 물리적 특성에 있어서 상이할 수 있다.

HMPC 중합체 형태의 점도는 용액 중 HMPC의 농도 및 용액의 온도를 포함한 표준 조건 하에 시험함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, HPMC 농도는 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 또는 3%일 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 용액의 온도는 15℃, 16℃, 17℃, 18℃, 19℃, 20℃, 21℃, 22℃, 23℃, 24℃, 또는 25℃일 수 있다.

셀룰로스 유도체, 예컨대 HPMC의 중합체 형태는 규정된 점도를 가질 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, HPMC의 중합체 형태는 20℃에서 중합체 형태의 2% 수용액에 대해 약 2 cP 내지 약 4 cP, 약 4 cP 내지 약 6 cP, 약 5 cP 내지 약 8 cP, 약 12 cP 내지 약 18 cP, 약 40 cP 내지 약 60 cP, 약 80 cP 내지 약 120 cP, 약 300 cP 내지 약 500 cP, 약 1200 cP 내지 약 2400 cP, 약 2500 cP 내지 약 5000 cP, 약 9000 cP 내지 약 18,000 cP, 약 12,000 cP 내지 약 24,000 cP, 약 12,000 cP 내지 약 24,000 cP, 약 75,000 cP 내지 약 150,000 cP, 적어도 약 2 cP, 적어도 약 4 cP, 적어도 약 5 cP, 적어도 약 12 cP, 적어도 약 40 cP, 적어도 약 80 cP, 적어도 약 300 cP, 적어도 약 1200 cP, 적어도 약 2500 cP, 적어도 약 9000 cP, 적어도 약 12,000 cP, 적어도 약 12,000 cP, 적어도 약 75,000 cP, 약 4 cP 미만, 약 6 cP 미만, 약 8 cP 미만, 약 18 cP 미만, 약 60 cP 미만, 약 120 cP 미만, 약 500 cP 미만, 약 2400 cP 미만, 약 5000 cP 미만, 약 18,000 cP 미만, 약 24,000 cP 미만, 약 24,000 cP 미만, 또는 약 150,000 cP 미만의 점도를 가질 수 있다.

셀룰로스 유도체, 예컨대 HPMC의 중합체 형태는 글루코스 단위의 치환도가 다양할 수 있다. 치환도는 치환기의 중량 백분율로서 또는 치환기 대 글루코스 단위의 몰비로서 표현될 수 있다. 2개의 상이한 치환기를 갖는 셀룰로스 유도체, 예컨대 HPMC의 경우, 중합체 형태는 각각의 치환기에 대한 치환도에 의해 기재될 수 있다.

HPMC의 각각의 중합체 형태는 독립적으로 규정된 메톡실 치환도를 가질 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 메톡실 치환도는 약 19% 내지 약 24%, 약 22% 내지 약 24%, 약 27% 내지 약 30%, 약 27% 내지 약 30%, 또는 약 28% 내지 약 32%일 수 있다.

HPMC의 각각의 중합체 형태는 독립적으로 규정된 히드록시프로폭실 치환도를 가질 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 히드록시프로폭실 치환도는 약 4% 내지 약 8%, 약 7% 내지 약 10%, 약 7% 내지 약 12%, 약 8% 내지 약 10%, 약 8% 내지 약 11%, 또는 약 9% 내지 약 12%일 수 있다.

HPMC의 각각의 중합체 형태는 독립적으로 규정된 평균 분자량을 가질 수 있다. 평균 분자량은 약 10 kDa, 약 13 kDa, 약 20 kDa, 약 26 kDa, 약 41 kDa, 약 63 kDa, 약 86 kDa, 약 110 kDa, 약 120 kDa, 약 140 kDa, 약 180 kDa, 또는 약 220 kDa일 수 있다.

중합체, 예컨대 HPMC의 다수의 형태가 존재하는 경우, 1종 이상의 중합체 형태는 규정된 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 중합체, 예컨대 HPMC는 약 50 중량%, 약 60 중량%, 약 70 중량%, 약 80 중량%, 약 90 중량%, 약 95 중량%, 약 96 중량%, 약 97 중량%, 약 98 중량%, 약 99 중량%, 적어도 50 중량%, 적어도 60 중량%, 적어도 70 중량%, 적어도 80 중량%, 적어도 90 중량%, 적어도 95 중량%, 적어도 96 중량%, 적어도 97 중량%, 적어도 98 중량%, 또는 적어도 99 중량%의 하나의 중합체 형태를 함유할 수 있다.

제약 조성물은 CV-8972의 1종 이상의 다형체 형태를 함유하는 변형-방출 제제를 포함할 수 있다. 제제는 CV-8972의 1종 이상의 다형체 형태 및 수성 환경에서 혼합물의 팽윤을 촉진하는 1종 이상의 침식성 중합체를 포함하는 혼합물을 함유한다. 중합체의 흡습성 및 침식성 특성은 혼합물이 대상체의 소화관에서 천천히 분해되는 히드로겔을 형성하도록 할 수 있다. 결과적으로, 혼합물은 CV-8972의 다형체 형태 및 그의 대사 산물의 순환으로의 꾸준한 방출을 촉진한다.

혼합물은 규정된 양의 CV-8972의 다형체 형태를 함유할 수 있다. 혼합물은 적어도 5 중량%, 적어도 10 중량%, 적어도 20 중량%, 적어도 30 중량%, 적어도 40 중량%, 적어도 50 중량%, 적어도 60 중량%, 적어도 70 중량%, 또는 적어도 80 중량%의 CV-8972의 다형체 형태를 함유할 수 있다.

혼합물은 CV-8972의 다형체 형태 및 중합체를 규정된 중량비로 함유할 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 혼합물은 CV-8972의 다형체 형태 및 중합체를 약 1:5, 약 1:4, 약 1:3, 약 1:2, 약 1:1, 약 3:2, 약 2:1, 약 3:1, 약 4:1, 약 5:1, 약 1:100 내지 약 100:1, 약 1:100 내지 약 50:1, 약 1:100 내지 약 20:1, 약 1:100 내지 약 10:1, 약 1:100 내지 약 5:1, 약 1:100 내지 약 2:1, 약 1:50 내지 약 100:1, 약 1:50 내지 약 50:1, 약 1:50 내지 약 20:1, 약 1:50 내지 약 10:1, 약 1:50 내지 약 5:1, 약 1:50 내지 약 2:1, 약 1:20 내지 약 100:1, 약 1:20 내지 약 50:1, 약 1:20 내지 약 20:1, 약 1:20 내지 약 10:1, 약 1:20 내지 약 5:1, 약 1:20 내지 약 2:1, 약 1:10 내지 약 100:1, 약 1:10 내지 약 50:1, 약 1:10 내지 약 20:1, 약 1:10 내지 약 10:1, 약 1:10 내지 약 5:1, 약 1:10 내지 약 2:1, 약 1:5 내지 약 100:1, 약 1:5 내지 약 50:1, 약 1:5 내지 약 20:1, 약 1:5 내지 약 10:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:5 내지 약 2:1, 약 1:3 내지 약 100:1, 약 1:3 내지 약 50:1, 약 1:3 내지 약 20:1, 약 1:3 내지 약 10:1, 약 1:3 내지 약 5:1, 또는 약 1:3 내지 약 2:1의 중량비로 함유할 수 있다.

제약 조성물은 특정한 투여 경로를 위해 제제화될 수 있다. 제약은 경구, 경장, 정맥내 또는 직장 투여를 위해 제제화될 수 있다.

제약 조성물은 규정된 양의 CV-8972의 다형체 형태를 함유하는 단위 투여량으로서 제제화될 수 있다. 단위 투여량은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 50 mg, 약 100 mg, 약 200 mg, 약 500 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 5 mg 내지 약 20 mg, 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 약 5 mg 내지 약 200 mg, 약 5 mg 내지 약 500 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 약 20 mg 내지 약 200 mg, 약 20 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 500 mg의 CV-8972의 다형체 형태를 함유할 수 있다.

제약 조성물은 본 발명의 방법과 관련하여 하기 기재된 바와 같이 1종 이상의 파라미터에 대해 규정된 값을 생성하도록 제제화될 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 파라미터는 C_max, 투여와 C_max 달성 사이의 간격, T_1/2, 또는 AUC일 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 부형제를 함유할 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 또는 보존제를 함유할 수 있다. 조성물은 만니톨, 전분 및 스테아르산마그네슘 중 1종 이상을 함유할 수 있다.

대상체에게 CV-8972의 다형체를 제공하는 단계

본 발명은 CV-8972의 다형체를 제공함으로써 대상체에서 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 다형체는 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 또는 형태 E일 수 있다. CV-8972의 다형체는 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물로 제공될 수 있다. 방법의 특정 실시양태에서, 형태 A의 다형체만이 제공된다.

CV-8972의 다형체는 임의의 적합한 투여 경로 또는 방식에 의해 제공될 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, CV-8972의 다형체는 협측으로, 피부로, 경장으로, 동맥내로, 근육내로, 안내로, 정맥내로, 비강으로, 경구로, 비경구로, 폐로, 직장으로, 피하로, 국소로, 경피로, 주사에 의해, 또는 이식가능한 의료 장치 (예를 들어, 스텐트 또는 약물-용리 스텐트 또는 풍선 등가물)와 함께 또는 그 상에 제공될 수 있다.

CV-8972의 다형체는 투여 요법에 따라 제공될 수 있다. 투여 요법은 투여량, 투여 빈도, 또는 둘 다를 포함할 수 있다.

용량은 임의의 적합한 간격으로 제공될 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 용량은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회, 1일 6회, 1일 8회, 48시간마다 1회, 36시간마다 1회, 24시간마다 1회, 12시간마다 1회, 8시간마다 1회, 6시간마다 1회, 4시간마다 1회, 3시간마다 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 매주 1회, 매주 2회, 매주 3회, 매주 4회, 또는 매주 5회 제공될 수 있다.

용량은 심장 미토콘드리아 기능을 개선시키는 규정된 양의 CV-8972, 예컨대 CV-8972의 다형체를 함유하는 제약 조성물과 관련하여 상기 기재된 임의의 용량을 함유할 수 있다.

용량은 단일 투여량으로 제공될 수 있고, 즉, 용량은 단일 정제, 캡슐, 환제 등으로서 제공될 수 있다. 대안적으로, 용량은 분할 투여량으로 제공될 수 있고, 즉, 용량은 다중 정제, 캡슐, 환제 등으로서 제공될 수 있다.

투여는 규정된 기간 동안 계속될 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 용량은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 6주, 적어도 8주, 적어도 10주, 적어도 12주 또는 그 초과 동안 제공될 수 있다.

대상체는 인간일 수 있다. 대상체는 심혈관 상태, 류마티스성 상태, 섬유증 또는 암을 갖는 인간일 수 있다. 대상체는 심혈관 상태, 류마티스성 상태, 섬유증 또는 암이 발생할 위험이 있는 인간일 수 있다. 대상체가 상태의 진단을 위한 확립된 기준을 충족시키지 않지만 대상체가 미래에 상태에 대한 진단 기준을 충족시킬 가능성이 있음을 나타내는 1종 이상의 증상, 마커 또는 다른 인자를 갖는 경우에, 대상체는 상태가 발생할 위험이 있을 수 있다. 대상체는 소아, 영아, 신생아, 유아, 소아, 청소년, 사춘기-전, 십대, 성인 또는 노인 대상체일 수 있다. 대상체는 중환자 관리, 집중 관리, 신생아 집중 관리, 소아 집중 관리, 심장동맥 관리, 심흉 관리, 수술 집중 관리, 의료 집중 관리, 장-기 집중 관리, 수술실, 앰뷸런스, 야전 병원 또는 병원-외 야외 환경에 있을 수 있다.

CV-8972의 다형체로 치료될 수 있는 상태

본 발명은 CV-8972의 다형체를 제공함으로써 대상체에서 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 상태는 미토콘드리아 에너지 생성을 증가시키는 것이 치료 이익을 제공하는 임의의 질환, 장애 또는 상태일 수 있다.

상태는 심장 상태일 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 심장 상태는 동맥류, 협심증, 아테롬성동맥경화증, 심근병증, 뇌 혈관 질환, 선천성 심장 질환, 관상 동맥 질환 (CAD), 관상동맥 심장 질환, 당뇨병성 심근병증, 심장 발작, 심장 질환, 심부전, 고혈압 (고혈압), 허혈성 심장 질환, 심막 질환, 말초 동맥 질환, 불응성 협심증, 류마티스성 심장 질환, 안정형 협심증, 졸중, 일과성 허혈 발작, 불안정형 협심증 또는 심장 판막 질환일 수 있다.

협심증 (가슴조임증)은 전형적으로 심장 근육으로의 불충분한 혈류로 인한 흉통 또는 흉부 압박이다. 통증 또는 불편감은 흉골뒤 또는 좌측이고, 좌측 팔, 목, 턱, 또는 등으로 방사될 수 있다. 여러 분류의 협심증이 공지되어 있다.

운동성 협심증으로도 불리는 안정형 협심증은 심근 허혈과 관련된다. 안정형 협심증에서, 흉부 불편감 및 연관된 증상은 통상적으로 일부 신체 활동, 예컨대 달리기 또는 걷기에 의해 촉발되지만, 환자가 휴식 중이거나 설하 니트로글리세린을 복용한 경우에 증상은 최소이거나 존재하지 않는다. 증상은 전형적으로 활동 수 분 후에 약화되고 활동이 재개될 때 재발한다. 증상은 또한 추운 날씨, 과식 및 정서적 스트레스에 의해 유발될 수 있다.

불안정형 협심증은 변화하거나 악화되는 협심증이다. 불안정형 협심증은 하기 특색 중 적어도 하나를 갖는다: (1) 휴식시 또는 최소의 운동으로 발생하며, 통상적으로 10분 초과로 지속됨, (2) 중증이고, 새로운 발병이며, 즉 이전 4-6주 이내에 발생함, 및 (3) 점강 패턴으로, 즉 이전보다 뚜렷하게 더 중증이거나, 연장되거나 또는 빈번하게 발생함.

미세혈관 협심증으로도 불리는 심장 증후군 X는 혈관조영술 상의 정상 심장외부 관상 동맥과 관련하여 협심증-유사 흉통이다. 그의 주요 원인은 공지되어 있지 않지만, 명백하게 관련된 요인은 내피 기능장애 및 심장의 작은 저항성 혈관에서의 감소된 유동이다. 미세혈관 협심증은 허혈성 심장 질환의 병리생리상태의 일부일 수 있다.

불응성 협심증은 협심증이 (1) 관상 동맥 질환 (CAD)과 관련하여 발생하고, (2) 최적의 의료 요법, 혈관성형술 또는 우회로 수술의 조합에 의해 제어될 수 없고, (3) 가역적 심근 허혈이 증상의 원인인 것으로 임상적으로 확립된 만성 상태 (지속기간 ≥ 3개월)이다.

CV-8972의 다형체를 제공하는 것은 대상체에서 심장 효율을 개선시킬 수 있다. 심장 효율의 다양한 정의가 의학 문헌에 존재한다. 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Schipke, J.D. Cardiac efficiency, Basic Res. Cardiol. 89:207-40 (1994); 및 Gibbs, C.L. and Barclay, C.J. Cardiac efficiency, Cardiovasc. Res. 30:627-634 (1995)]을 참조한다. 심장 기계적 효율의 한 정의는 좌심실에 의한 심장 에너지 소비량에 대한 외부 심장 동력의 비이다. 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Lopaschuk G.D., et al., Myocardial Fatty Acid Metabolism in Health and Disease, Phys. Rev. 90:207-258 (2010)]을 참조한다. 또 다른 정의는 박출 작업량과 산소 소모량 사이의 비이며, 이는 정상 인간 심장에서 20-25% 범위이다. 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Visser, F., Measuring cardiac efficiency: is it useful? Hear Metab. 39:3-4 (2008)]. 또 다른 정의는 평균 동맥 혈압에 대한 일회 박출량의 비이다. 심장 효율의 임의의 적합한 정의가 본 발명의 화합물의 효과를 측정하는 데 사용될 수 있다.

CV-8972의 다형체는 류마티스성 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 본원에 사용된 류마티스성 질환, 장애 또는 상태는 관절, 힘줄, 인대, 골, 근육 또는 결합 조직에 영향을 미치거나 또는 이러한 조직 중 하나 이상에서의 통증과 연관된 임의의 상태이다. 류마티스성 질환, 장애 또는 상태는 주로 관절, 힘줄, 인대, 골, 근육 또는 결합 조직에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 상태의 예는 강직성 척추염, 자가면역-관련 폐 질환, 베체트병, 윤활낭염, 만성 피로 증후군, 피부근염, 섬유근육통, 통풍, 걸프전 증후군, 감염성 관절염, 염증성 관절염, 염증성 안질환, 염증성 근염, 소아 특발성 관절염, 루푸스, 근막 통증 증후군, 골관절염, 턱의 골괴사, 골다공증, 류마티스성 다발근육통, 다발근염, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 경피증, 쇼그렌 증후군, 건염 및 혈관염을 포함한다.

류마티스성 질환, 장애 또는 상태는 주로 심혈관계에 영향을 미칠 수 있고, 관절, 힘줄, 인대, 골, 근육 또는 결합 조직에 대해 2차 효과를 가질 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 상태는 알콜성 심근병증, 동맥류, 협심증 (심부전과 관련하여 불응성 협심증 및 협심증 포함), 아테롬성동맥경화증, 심장 섬유증, 심근병증, 뇌 혈관 질환, 파행 (예를 들어, 말초 파행) 선천성 심장 질환, 관상 동맥 질환, 관상동맥 심장 질환, 청색증성 심장 질환, 당뇨병성 심근병증, 확장성 심근병증, 심장 발작, 심부전, 고혈압 (고혈압), 비대성 심근병증, 허혈성 심근병증, 허혈성 심장 질환, 좌심실 기능장애, 심막 질환, 말초 동맥 질환, 류마티스성 심장 질환, 졸중, 일과성 허혈 발작 또는 심장 판막 질환일 수 있다.

류마티스성 질환, 장애 또는 상태는 희귀 근육 질환일 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 상태는 CAV3-관련 원위 근병증, 뒤시엔느 근육 이영양증, 비대성 심근병증, 고립성 고CK혈증, 지대 근육 이영양증 1C, 근육 근병증, 근염, 또는 리플링 근육 질환일 수 있다. 희귀 근육 질환은 BICD2, CAV3, 또는 DMD에서의 돌연변이와 연관될 수 있다.

류마티스성 질환, 장애 또는 상태는 글리코겐 축적 질환일 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 글리코겐 축적 질환은 알돌라제 A 결핍, 안데르센병, 코리병, 판코니-빅켈 증후군, 헤르스병, 라포라병, 맥아들병, 폼페병, 타루이병 또는 폰 기르케병일 수 있다. 글리코겐 축적 질환은 효소 또는 단백질, 예컨대 산 알파-글루코시다제, 알돌라제 A, β-에놀라제, 글루코스 수송체, 글루코스-6-포스파타제, 글리코겐 분지화 효소, 글리코겐 탈분지화 효소, 글리코겐 신타제, 글리코게닌-1, 간 글리코겐 포스포릴라제, 근육 글리코겐 포스포릴라제, 근육 락테이트 데히드로게나제, 근육 포스포프룩토키나제, 근육 포스포글리세레이트 뮤타제, 포스포글리세레이트 뮤타제 또는 포스포릴라제 키나제의 결핍과 연관될 수 있다. 글리코겐 축적 질환은 유전자, 예컨대 AGL, ALDOA, ENO3, G6PC, GAA, GBE1, GLUT2, GYG1, GYS2, LDHA, PGAM2, PGAM2, PHKA1, PHKA2, PHKB, PHKG2, PKFM, PYGL, PYGM, 또는 SLC37A4에서의 돌연변이와 연관될 수 있다.

류마티스성 질환, 장애 또는 상태는 관절, 힘줄, 인대, 골, 근육 또는 결합 조직에 영향을 미치는 또 다른 상태, 예컨대 급성 신장 손상, 악액질, 화학요법 유발 신병증, 조영제 신병증, 평형장애, 노쇠, 폐동맥 고혈압, 폐 섬유증, 근육감소증, 이명 또는 현기증일 수 있다.

CV-8972의 다형체는 섬유증 또는 섬유증과 연관된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 특히, 방법은 기관 또는 조직에서의 섬유증이 그 기관 또는 조직에 의한 감소된 에너지 생산과 연관된 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 데 유용하다. 섬유증은 임의의 기관 또는 조직, 예컨대 심장, 폐, 간, 뇌, 심혈관계, 관절, 위장계, 사지, 손발가락, 피부, 골수 또는 음경에 영향을 미칠 수 있다.

섬유증은 또 다른 상태와 연관될 수 있고, 예를 들어 이것은 또 다른 상태에 속발성일 수 있거나, 또는 이것은 다른 상태로 이어질 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 섬유증은 유착성 피막염, 동맥류, 협심증, 동맥 강직, 관절섬유증, 아테롬성동맥경화증, 심방 섬유증, 심근병증, 뇌 혈관 질환, 간경변증, 선천성 심장 질환, 관상 동맥 질환, 관상동맥 심장 질환, 크론병, 낭성 섬유증, 당뇨병성 심근병증, 듀피트렌 구축, 심내막심근 섬유증, 신경교 반흔, 심장 발작, 심부전, 고혈압 (고혈압증), 특발성 폐 섬유증, 허혈성 심장 질환, 켈로이드, 종격 섬유증, 골수섬유증, 신원성 전신 섬유증, 고령 심근경색, 심막 질환, 말초 동맥 질환, 페이로니병, 진행성 거대 섬유증, 폐 섬유증, 방사선-유발 폐 손상, 복막후 섬유증, 류마티스성 심장 질환, 경피증, 졸중, 전신 경화증 일과성 허혈 발작, 또는 심장 판막 질환을 포함하거나 또는 그와 연관될 수 있다.

CV-8972의 다형체는 암을 치료하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어 비제한적으로, 암은 방광암, 뇌암, 유방암, 암종, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 위암, 교모세포종, 신경교종, 두경부암, 신장암, 백혈병, 지방육종, 간암, 폐암, 림프종, 수모세포종, 흑색종, 근육암, 신경모세포종, 핍지교성상세포종, 핍지교종, 골육종, 난소암, 췌장암, 부신경절종, 전립선암, 육종 또는 갑상선암일 수 있다.

CV-8972의 합성

본 발명은 또한 환원성 아미노화 반응에서 생성물로서 형성된 CV-8814의 유리 염기 형태가 에스테르화 반응에서 기질로서 직접 사용될 수 있는 CV-8972 합성 반응식을 제공한다. 본 발명은 부분적으로 CV-8814 유리 염기의 안정성을 개선시키고 유리 염기 형태가 결정화되도록 하는 조건의 확인에 기초한다. 따라서, 본원에 제공된 반응식은 CV-8814를 그의 유리 염기 형태로부터 HCl 염으로, 이어서 다시 유리 염기 형태로 전환시킬 필요성을 제거한다. 결과적으로, 본 발명은 CV-8972를 제조하기 위한 보다 간단하고, 보다 빠르고, 보다 높은-수율의 방법을 제공한다.

본 발명은 하기 단계:

; 및

2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드는 하기 구조를 갖는다.

2-(피페라진-1-일)에탄-1-올은 하기 구조를 갖는다.

니코틴산은 하기 구조를 갖는다.

화학식 (X)의 화합물은 적어도 5종의 결정 형태로 존재할 수 있다: 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 및 형태 E. 형태 A는 1수화물이고, 형태 B, D, 및 E는 무수이다. 방법은 화학식 (X)의 화합물을 제1 결정 형태로부터 제2 결정 형태로 전환시키는 단계를 포함할 수 있다. 각각의 제1 및 제2 결정 형태는 독립적으로 형태 A, 형태 B, 형태 C, 형태 D, 또는 형태 E일 수 있다. 방법은 화학식 (X)의 화합물의 하기 전환 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 무수 형태로부터 수화된 형태로의 전환; 수화된 형태로부터 무수 형태로의 전환; 하나의 무수 형태로부터 또 다른 무수 형태로의 전환; 및 하나의 수화된 형태로부터 또 다른 수화된 형태로의 전환.

실시예

실시예 1

요약

화학식 (X)의 구조를 갖는 CV-8972에 대한 포괄적 다형체 스크리닝을 수행하였다. CV-8972 출발 물질을 X선 분말 회절 (XRPD), 열중량 분석 (TGA), 시차 주사 열량측정법 (DSC), 동적 증기 수착 (DVS), 및 편광 현미경검사 (PLM)에 의해 특징화하였다. 데이터는 물질이 사실상 결정질이고 형태 A의 것과 유사한 XRPD 패턴을 갖는다는 것을 보여주었다. 형태 A로 출발하여, 다형체/단결정 스크리닝 실험을 증기 확산, 저속 증발 및 냉각 결정화의 방법을 사용하여 34가지 조건 하에 설정하였다. 형태 A, 형태 B, 형태 A + C, 형태 D 및 형태 E를 포함하는 5개의 고유한 XRPD 패턴이 관찰되었다. 형태 A는 단결정 구조에 의해 확인된 바와 같은 1수화물 형태이다. 형태 D는 무수이고, 이것 또한 단결정 구조에 의해 확인되었다. 형태 E는 ~90℃에서 형태 A의 탈수를 통해 생성된 무수 형태이다. 형태 B는 별개의 연구로부터 공지된 무수물이다. 형태 C는 연구 동안 순수한 형태로 수득되지 않았고, 오히려 형태 A + C의 혼합물로서 나타났다. 수분 활성 분석은 형태 E가 시험된 모든 조건 하에 형태 A로 전환됨을 나타냈다. 또한, 형태 E가 주위 온도 및 습도에 노출되었을 때, 이것은 형태 A로의 부분적 전환을 나타냈다. 추가로, 두 무수 형태 D 및 E 사이의 슬러리 경쟁으로부터의 결과는 또한 두 형태가 실험 동안 형태 A로 전환되었음을 나타냈다. 이들 결과는 형태 A가 주위 온도 및 습도에서 가장 안정한 형태임을 시사한다.

형태 A의 특징화

CV-8972의 출발 물질을 X선 분말 회절 (XRPD), 열중량측정 분석 (TGA), 시차 주사 열량측정 (DSC) 및 편광 현미경검사 (PLM)를 사용하여 특징화하였다.

도 4는 CV-8972 출발 물질의 XRPD 회절도이다. XRPD 결과는 출발 물질의 높은 결정화도를 시사하였다. 출발 물질과 이전에 공지된 다형체의 XRPD의 비교는 이것이 형태 A임을 나타냈다.

도 5는 CV-8972 출발 물질의 TGA 및 DSC 온도기록도를 나타낸다. TGA 온도기록도는 녹색으로 제시되고, DSC 온도기록도는 청색으로 제시된다. TGA 및 DSC 데이터에 의해 나타난 바와 같이, 분해 전 최대 150℃까지 약 3.46% 중량 손실이 관찰되었다. DSC는 85.3℃에서의 작은 흡열 (피크) 및 214.6℃에서의 가능한 용융 흡열 (개시), 이어서 분해를 나타냈고, 131.7℃에서의 융점 (피크)이 관찰되었다.

도 6은 CV-8972의 다양한 형태의 XRPD 회절도를 보여준다. CV-8972 출발 물질은 청색으로 제시되고; 90℃에서 8시간 동안 인큐베이션한 후의 CV-8972는 적색으로 제시되고; 65℃에서 진공 하에 2시간 동안 인큐베이션한 후의 CV-8972는 자주색으로 제시된다. 85.3℃에서의 작은 DSC 흡열이 다형체 상 전이 또는 탈수에 상응하는지를 알아보기 위해, 형태 A에 대해, 이것을 90℃의 오븐에서 8시간 동안 저장한 후에 XRPD를 수행하였다. 데이터는 형태 A가 형태 E로 전환됨을 나타냈다.

도 7은 CV-8972 출발 물질의 편광 현미경 영상이다. 매우 편평한 "운모-유사" 형태의 결정이 PLM에 의해 관찰되었다.

도 8은 동적 증기 수착 등온선 플롯이다. 사이클 수착은 적색으로 제시되고; 제1 사이클 탈착은 청색으로 제시되고; 제2 사이클 수착은 녹색으로 제시된다. DVS 결과는 CV-8972의 물 흡수가 25℃ 및 80% 상대 습도 (RH)에서 <0.2%라는 것을 보여주었고, 이는 출발 물질이 비-흡습성이었음을 나타냈다. 그러나, 80% RH 초과에서 질량 변화의 급격한 증가가 존재하며, 이는 조해가 있을 수 있음을 나타낸다.

도 9는 동적 증기 수착 전후의 CV-8972의 XRPD 회절도를 나타낸다. DVS-전 데이터는 적색으로 제시되고; DVS-후 데이터는 청색으로 제시된다. DVS 후의 샘플의 XRPD는 약한 결정질 피크를 나타냈지만, 출발 물질과 거의 유사하였다.

도 10은 탈수 및 재수화 형태의 CV-8972의 XRPD 회절도를 나타낸다. 출발 물질로부터의 데이터는 청색으로 제시되고; 진공 오븐에서 2시간 동안 인큐베이션한 후의 데이터는 적색으로 제시되고; 주위 상대 습도에 노출된 가열된 물질로부터의 데이터는 녹색으로 제시된다. 탈수된 상태의 형태 A를 모니터링하기 위해, 이것을 65℃의 진공 오븐에 2시간 동안 둔 후, 그의 XRPD 분석을 수행하였다. XRPD 결과는 이 과정이 물질의 새로운 무수 형태를 생성하고, 형태 E로서 지정된 것을 나타냈다. 주위 RH에 노출시 형태 E의 재수화는 형태 A로의 그의 부분 전환을 유발하였다.

X선 분말 회절 데이터는, 하나의 샘플 제제로부터 다음 샘플 제제로의 피크 강도의 큰 변화를 초래하는, 지나치게 우선하는 배향으로 인해 해석하기가 어려웠다. 이러한 효과를 최소화하기 위해, 단결정 X선 회절을 사용하여 결정학적 구조를 획득하고, 우선하는 배향이 없는 이상적인 샘플에서 관찰되어야 하는 X선 분말 회절을 계산하였다.

다형체/단결정 스크리닝

형태 A로 출발하여, 다형체 스크리닝 실험을 슬러리 전환, 액체 증기 확산, 저속 증발 및 저속 냉각의 방법을 사용하여 34가지 조건 하에 설정하였다. 출발 물질의 대략적인 용해도를 실온 (RT)에서 결정하였다. 대략 2 mg 중량의 정확하게 칭량된 샘플을 3-mL 유리 바이알에 첨가하였다. 이어서, 용매를 고체가 용해되거나 또는 1 mL의 총 부피에 도달할 때까지 바이알에 단계적으로 (50/50/200/700 μL) 첨가하였다. 다양한 용매 중 출발 물질의 용해도를 표 1에 나타냈다.

표 1. RT에서 출발 물질 (6010242-01-A)의 대략적인 용해도

용해도 분석으로부터의 결과를 사용하여 다형체 스크리닝에서 용매 선택을 안내하였다. 다형체 스크리닝 실험을 상이한 결정화 또는 고체 전이 방법을 사용하여 수행하였다. 다형체 스크리닝 실험을 표 2에 요약하였다.

표 2.

도 11은 CV-8972의 다양한 다형체의 XRPD 회절도를 보여준다. 형태 A는 청색으로 제시되고; 형태 B는 녹색으로 제시되고; 형태 A 및 C의 혼합물은 남색으로 제시되고; 형태 D는 주황색으로 제시되고; 형태 E는 자주색으로 제시된다.

CV-8972의 다양한 결정 형태를 표 3에 요약하였다.

표 3.

*이들 형태에 대한 단결정 구조가 이용가능하고, 별개의 보고서로서 제공됨

^#개별 보고로부터 수득된 정보

액체 증기 확산 실험을 상이한 용매 조건에서 수행하였다. 대략 15-25 mg의 출발 물질을 적절한 용매 중에 용해시켜 3-mL 바이알에서 투명한 용액을 수득하였다. 이어서, 이 용액을 휘발성 용매 3 mL가 들은 20-mL 바이알에 넣었다. 20-mL 바이알을 마개로 밀봉하고, 유기 증기가 용액과 상호작용하기에 충분한 시간을 허용하면서 실온에서 유지하였다. XRPD 분석을 위해 침전물을 단리하였다. 액체 증기 확산 실험으로부터의 결과를 표 4에 요약하였다.

표 4.

저속 증발 실험을 다양한 조건 하에 수행하였다. 간략하게, 상이한 용매 중에서 제조된 출발 물질의 포화 용액을 HPLC 바이알에 첨가하였다. 시각적으로 투명한 용액을 5~10개의 핀홀을 갖는 파라필름®으로 덮고, 실온에서 증발에 적용하였다. 고체를 XRPD 분석을 위해 단리하였다. 느린 증발 실험으로부터의 결과를 표 5에 요약하였다.

표 5.

저속 냉각 실험을 2종의 상이한 용매계에서 수행하였다. 약 10~15 mg의 출발 물질을 실온에서 2-mL 유리 바이알에서 적절한 용매 중에 현탁시켰다. 이어서, 현탁액을 50℃로 가열하고, 약 2시간 동안 평형화시키고, 나일론 막 (0.22 μm의 세공 크기)을 사용하여 여과하였다. 각각의 여과물을 0.1℃/분의 속도로 5℃로 천천히 냉각시켰다. 저속 냉각 실험으로부터의 결과를 표 6에 요약하였다.

표 6.

슬러리 전환 실험을 실온에서 상이한 용매계에서 수행하였다. 대략 20 mg의 출발 물질을 HPLC 바이알에서 0.1 mL의 용매 중에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 48시간 동안 자기적으로 교반한 후, XRPD 분석을 위해 나머지 고체를 단리하였다. 슬러리 전환 실험으로부터의 결과를 표 7에 요약하였다.

표 7.

결론

형태 A는 그의 형태 거동을 이해하도록 성공적으로 특징화되었다. 34가지의 상이한 조건에서 포괄적인 다형체 스크리닝을 수행하였다. CV-8972의 5종의 다형체가 스크리닝 동안 확인되었으며, 이는 형태 A, 형태 B, 형태 A + C, 형태 D 및 형태 E의 혼합물을 포함한다. 형태 D 및 E는 무수이고, 형태 A는 1수화물이고, 형태 B는 미지의 화학량론을 갖는 수화물이다. 형태 C의 상 기원은, 그것이 순수한 형태로 수득되지 않았고; 항상 형태 A와의 혼합물로서 결정화되기 때문에 미지이다. 다형체 스크리닝에 기초하여, CV-8972가 다수의 다형체를 형성하는 경향을 갖는다는 것이 명백하다. 현재 연구는 형태 A가 CV-8972의 개발을 위한 최상의 형태이고, 안정한 1수화물 형태이고, 주위 온도 및 습도의 조건 하에 가장 안정한 형태인 것으로 결론지었다.

기기 및 방법

출발 물질을 사용하여 형태 A를 분석하고 다른 다형체에 대해 스크리닝하였다.

XRPD는 Si 제로-배경 홀더 상에서 패널리티컬 엑스퍼트3(Panalytical X'Pert3) 분말 XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 패널리티컬 Si 참조 표준 디스크에 대해 보정하였다. XPRD에 사용된 기기 파라미터는 표 8에 열거된다.

표 8.

TGA 데이터를 티에이 인스트루먼트(TA Instrument)로부터의 TA 디스커버리 550 TGA를 사용하여 수집하였다. DSC는 TA 인스트루먼트로부터의 TA Q2000 DSC를 사용하여 수행하였다. DSC를 인듐 참조 표준물로 보정하고, TGA를 니켈 참조 표준물을 사용하여 보정하였다. TGA 및 DSC에 사용된 상세한 파라미터는 표 9에 열거된다.

표 9.

편광 현미경 (PLM) 사진을 니콘(Nikon) DS-Fi2 직립 현미경 상에서 실온에서 캡쳐하였다. 저점도 현미경 침지 오일 (레졸브(Resolve)®)을 사용하여 분말 결정을 분산시켰다.

실시예 2

요약

CV-8972의 결정 구조를 결정하기 위해, 단일 1수화물 결정을 성장시키고, 적합한 단결정을 199K에서의 완전 결정 X선 회절 (SCXRD) 데이터 수집에 사용하였다. 0.0303 (I>2σ(I))의 R₁ 값을 갖는 결정 구조를 수득하였다. 구조는 이 결정 형태가 1수화물, 트리-HCl 염임을 나타냈다.

결정 성장 및 SCXRD 제조

C₂₂H₃₄Cl₃N₃O₆ (CV-8972)의 단결정을 느린 냉각을 통해 수득하였다: 163.2 mg 출발 물질을 2-mL 유리 바이알에 칭량하고, 0.100 mL 물을 첨가하여 50℃에서 고체를 용해시킨 다음, 용액을 12시간에 걸쳐 10℃로 천천히 냉각시킨 후 수거하였다.

도 12는 C₂₂H₃₄Cl₃N₃O₆ (CV-8972)의 단결정 배치의 PLM 영상이다. 막대는 100 μm을 나타낸다.

도 13은 단결정 회절계에 사용된 결정의 PLM 영상을 나타낸다. 막대는 100 μm을 나타낸다. 두꺼운 니들을 골라내어 200 x 160 x 100 μm 균일 블록의 크기로 잘랐다. 이 샘플을 저점도 크리오-오일 (마이테젠 LV 크리오오일™)을 갖는 100 mm 마이테젠 마이크로루프™ 상에 탑재하였다.

도 14는 회절계 상의 100 마이크로 마이테젠 루프 상에 탑재된 결정의 영상을 보여준다.

단결정 구조 결정

총 9576개의 프레임을 브루커 아펙스3(Bruker Apex3) v2018-7.2를 사용하여 수집하였다. 총 노출 시간은 18시간이었다 (노출 시간은 2θ에 기초하여 조정됨). 프레임을 협소-프레임 알고리즘(narrow-frame algorithm)을 사용하여 브루커 세인트(Bruker SAINT) 소프트웨어 패키지로 통합하였다. 사방정계 단위 셀을 사용한 데이터의 통합으로 81.01°의 최대 θ 각도 (0.78 Å 해상도)로의 총 157237개의 반사를 수득하였으며, 이들 중 5641개는 독립적이었고 (평균 중복성 27.874, 완전성 = 99.8%, R_int = 4.41%, R_sig = 1.34%), 5388개 (95.51%)는 2σ(F²) 초과였다. a = 7.8826(2) Å, b = 12.4776(3) Å, c = 52.3580(13) Å, 부피 = 5149.7(2) Å³의 최종 셀 상수는 11.75° < 2θ < 100.6°인 20 σ(I)를 초과하는 1406개의 반사에 대한 XYZ-도심의 정밀화에 기초한다. 데이터를 멀티-스캔 방법 (SADABS)을 사용하여 흡수 효과에 대해 보정하였다. 최소 대 최대 겉보기 투과율의 비는 0.788이었다. 계산된 최소 및 최대 투과 계수 (결정 크기에 기초함)는 0.5340 및 0.7160이다.

화학식 단위, C₂₂H₃₄Cl₃N₃O₆의 경우 Z = 8인, 사방정계 공간군 Pbca를 사용하는 SHELXTL 소프트웨어 패키지를 포함하는 Olex2를 사용하여 구조를 해석하고 정밀화하였다. 1개의 비대칭 단위는 1개의 전체 API 분자를 함유한다. 330개의 변수 (0 구속)를 갖는 F²에 대한 최종 이방성 전체-행렬 최소-제곱 정밀화는 관찰된 데이터에 대해 R₁ = 3.03% 및 모든 데이터에 대해 wR2 = 7.98%에서 수렴하였다. 적합도는 1.041이었다. 최종 차이 전자 밀도 합성에서의 최대 피크는 0.358 e-/Å3 (Cl₁로부터 0.81 Å)이었고, 최대 홀은 -0.438 e-/Å3 (Cl₁로부터 0.66 Å)이었다. 수소의 대부분의 위치 및 열 타원체는 라이딩 모델 (AFIX 23, AFIX 43, 및 AFIX 137이 사용됨)로서 처리되었다. 그러나, 수소 결합 및 염 형성에 관여하는 결정적인 수소 원자는 임의의 구속 없이 자유롭게 정밀화되었다. 최종 모델에 기초하여, 계산된 밀도는 1.400 g/cm³ 및 F (000), 2288 e-였다. C₂₂H₃₄Cl₃N₃O₆ 결정의 결정학적 파라미터를 표 10에 요약하였다.

표 10.

도 15는 C₂₂H₃₄Cl₃N₃O₆ 결정의 비대칭 단위의 Ortep 다이어그램이다. C₂₂H₃₄Cl₃N₃O₆ 결정의 비대칭 단위의 오르텝 다이어그램은 이 API가 1:3:1의 비 (API:HCl:H₂O)로서 1수화물 트리스-HCl 염임을 입증한다.

도 16은 C₂₂H₃₄Cl₃N₃O₆ 결정의 하나의 단위 셀을 나타낸다.

도 17은 C₂₂H₃₄Cl₃N₃O₆ 결정에서의 수소 결합 네트워크 및 반대-이온 쌍의 다이어그램이다. 다이어그램은 3개의 히드로클로라이드 분자가 탈양성자화된 반면, 3개의 질소는 양성자화된 것을 보여준다. 물 분자는 2개의 염소 음이온을 가교시키기 위한 수소 결합 공여자로서 작용한다. C₂₂H₃₄Cl₃N₃O₆ 결정 내의 수소 결합 및 반대-이온 쌍의 결정학적 측정을 표 11에 요약하였다.

표 11.

등가 원자를 생성하는 데 사용된 대칭 변환: #1: 2-X,0.5+Y,0.5-Z;#2: 0.5+X,+Y,0.5-Z;#3: 1+X,+Y,+Z;$4: 1.5-X,0.5+Y,+Z

최종 cif 파일을 Olex2를 로컬로 사용하여 플라톤으로 체크하였고, 오직 1개의 수준 C 경보가 8개의 수준 G 경보와 함께 발견되었다 (3개의 반사가 누락됨). 광범위한 데이터 수집 전략을 실행하여 이 문제를 방지하였고, 이 데이터세트의 완전성 및 중복성은 각각 99.8% 및 27.87이었다.

도 18은 C₂₂H₃₄Cl₃N₃O₆ 결정의 계산 및 측정된 XRPD 다이어그램을 나타낸다. 계산된 XRPD 회절도는 적색으로 제시되고; 측정된 XRPD 회절도는 청색으로 제시된다. 상기 배치의 분말 X선 회절을 얻고, 머큐리(Mercury)를 사용하여 상기 결정 구조에 기초하여 계산된 패턴과 비교하였다. 실험적 피크 위치 및 강도는 계산된 패턴에 잘 맞는다.

기기 및 방법

X선 강도 데이터는 브루커 벤쳐(Bruker Venture) X선 회절계 상에서 199.0K (옥스포드 크리오스트림(Oxford Cryostream) 800에 의해 제어됨)에서 측정하였다. 인코아텍 마이크로포커스 소스(Incoatec Microfocus Source) (IμS 3.0) 단색화 Cu Kα 방사선 (λ = 1.54178 Å, 전압 = 50kV, 전류 = 1.1 mA)을 X선 소스로서 사용하였다. 강도 데이터를 광자 II 검출기에 의해 수집하였다.

편광 현미경 사진을 니콘 DS-Fi2 직립 현미경 상에서 실온에서 캡쳐하였다.

XRPD는 Si 제로-배경 홀더 상에서 패널리티컬 엑스퍼트3(Panalytical X'Pert3) 분말 XRPD로 수행하였다. 2θ 위치를 패널리티컬 Si 참조 표준 디스크에 대해 보정하였다.

실시예 3

요약

CV-8972의 결정 구조를 결정하기 위해, CV-8972의 단일 무수물 결정을 성장시키고, 적합한 단결정을 102K에서 완전 SCXRD 데이터 수집에 사용하였다. 0.0328의 R₁ 값 (I>2σ(I))을 갖는 결정 구조를 수득하였다. 구조는 이 결정 형태가 무수 트리-HCl 염임을 나타냈다.

결정 성장 및 SCXRD 제조

CV-8972의 무수 트리-HCl 염의 단결정을 MeOH 용액 중 MTBE의 액체 증기 확산을 통해 수득하였다. 간략하게, MeOH 중 CV-8972의 포화 용액을 실온에서 수득하고, 2-mL 유리 바이알에 충전한 다음, 이것을 MTBE 2 mL을 갖는 보다 큰 20 mL 바이알 내부에 유지하였다. 바이알이 백색 결정질 물질의 존재를 나타낼 때 바이알을 꺼냈다.

도 19는 재결정화된 CV-8972로부터의 단일 무수 결정의 PLM 영상을 나타낸다.

도 20은 유리 섬유의 팁 상에 탑재된 재결정화된 CV-8972로부터의 단일 무수 결정의 영상이다. 후속적으로, 무색 결정을 SCXRD 기기 상에 설정하였다.

단결정 구조 결정

무색 결정을 유리 섬유의 팁 상에 탑재하였다. 오메가/파이-스캔 기술을 사용하여 인코아텍 마이크로포커스 소스 (IμS) 단색화 Mo Kα 방사선 (λ = 0.71073 Å, 밀봉된 튜브)을 갖는 브루커 D8 퀘스트 포톤(Quest PHOTON) 100 CMOS X선 회절계 시스템 상에서 102K 온도에서 X선 강도 데이터를 측정하였다. 데이터를 10초 노출 시간으로 1660개의 프레임으로 수집하였다. 결정학적 데이터: C₂₂H₃₂O₅N₃Cl₃: a = 6.9940(6) Å, b = 10.5742(9) Å, c = 17.5786(14) Å, α = 78.252(2)°, β = 82.823(2)°, γ = 82.476(2)°, V = 1255.37(18) Å³, Z = 2, F.W. = 524.85, μ = 0.403 mm-1, d = 1.389 g/cm³, F(000) = 552.

j1_a에 대한 결정 데이터 및 구조 정밀화는 표 12에 제공된다.

표 12.

j1_a에 대한 원자 좌표 ( x 10⁴) 및 등가 등방성 변위 파라미터 (Å² x 10³)가 표 13에 제공된다. U(eq)는 직교화 Uij 텐서의 트레이스의 1/3로서 규정된다.

표 13.

j1_a에 대한 결합 길이 [Å]는 표 14에 제공된다.

표 14.

j1_a에 대한 각도 [deg]는 표 15에 제공된다.

표 15.

32.02°의 최대 세타 각 (0.67 Å 해상도)으로 수집된 8732개의 고유한 반사 중에서, 7553개가 관찰되었다 (I > 2 σ(Ι)). Mo Kα 방사선에 대한 선형 흡수 계수는 0.403 mm^-1이다. 데이터를 제조업체의 SAINT 소프트웨어로 통합하고, 멀티-스캔 방법 (SADABS)을 사용하여 흡수 효과에 대해 보정하였다.

펜티움(Pentium) 컴퓨터 상에서 작동하는 SHELXTL-2014 용액 패키지를 사용하여 후속 용액화 및 정밀화를 수행하였다. 구조를 SHELXTL-2014 소프트웨어 패키지를 사용하여 직접 방법에 의해 해석하였다. 비-수소 원자 산란 인자를 문헌 표로부터 취하였다. 비-수소 원자를 연속적인 차이 푸리에 맵 계산으로부터 위치시켰다. 각각의 정밀화의 최종 사이클에서, 모든 비-수소 원자를 이방성 변위 파라미터로 정밀화하였다. 차이 푸리에 맵으로부터 위치하고 적절한 구속으로 정밀화된 분자의 N(1), N(2), N(3) 원자 상의 H(1), H(2), H(3)를 제외하고, C-H 결합 길이가 m Å인 것으로 가정하여, 나머지 수소 원자 위치를 계산하고, 이들이 결합되어 있는 탄소 상에 올라가도록 하였다 (CH₂ 기에 대해 m = 0.990, CH₃ 기에 대해 m = 0.980, Ph-H 기에 대해 m = 0.950). 수소 원자 온도 인자는 이들이 결합되어 있는 C-원자의 등방성 온도 인자의 n배 (CH₂, Ph-H 기의 경우 n = 1.2, CH₃의 경우 n = 1.5)로 고정되었다. 화합물의 결정계는 삼사정계이고, 공간군 P-1 (번호 2) 및 310개의 가변 파라미터 및 7553개의 관찰된 반사 (I > 2σ(Ι))에 기초한 최종 잔류 값은 R₁ = 0.0328, wR2 = 0.0926이고, 모든 고유 반사에 대한 것은 R₁ = 0.0408, wR2 = 0.0975이다. 모든 데이터에 대한 적합도 지표는 1.014이다. 0.549 내지 -0.459 e/Å³ 범위의 최종 차이 맵 상의 피크는 화학적 유의성이 없다. CheckCIF 프로그램에 의해 생성된 가능한 한 많은 경고를 해결하려는 노력이 있었다. 현재의 최고 경고들은 레벨 G였다.

도 21은 C₂₂H₃₂Cl₃N₃O₅ 결정의 비대칭 단위의 열 타원체 다이어그램이다. 다이어그램은 이 형태가 무수물, 트리스-HCl 염 형태임을 입증한다.

도 22는 C₂₂H₃₂Cl₃N₃O₅ 결정의 하나의 단위 셀을 나타낸다.

도 23은 C₂₂H₃₂Cl₃N₃O₅ 결정에서의 수소 결합 네트워크 및 반대-이온 쌍의 다이어그램이다.

도 24는 C₂₂H₃₄Cl₃N₃O₆ 결정의 계산 및 측정된 XRPD 다이어그램을 나타낸다. 계산된 XRPD 회절도는 적색으로 제시되고; 측정된 XRPD 회절도는 녹색으로 제시된다.

화합물은 삼사정계 공간군 P-1 (번호 2)로 결정화되었다. 비대칭 단위는 C₂₂H₃₂O₅N₃Cl₃의 화학식을 갖는 양이온/음이온 염 (무수물 트리-HCl 염) 형태의 1개의 분자를 함유한다. 일부 분자내 H-결합이 N(1)-H(1)...Cl(3) (2.9634(10)의 거리를 가짐), N(2)-H(2)...Cl(2) (2.9822(9)의 거리를 가짐), N(3)-H(3)...Cl(1) (3.0120(9)의 거리를 가짐) 사이에 존재할 수 있다. 구조 해석, 정밀화 및 유도된 결과의 계산은 컴퓨터 프로그램의 SHELXTL-2014 패키지를 사용하여 수행하였다. 중성 원자 산란 인자는 크로머(Cromer) 및 웨버(Waber)의 것이었고, 실수 및 허수 이상 분산 보정은 크로머의 것이었다.

실시예 4

도입

CV-8972를 반응식 1에 따라 합성하였다.

반응식 1:

단계 1은 용매로서 촉매 아세트산 (AcOH) 및 2-메틸테트라히드로푸란 (2-MeTHF)의 존재 하에, 환원제로서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (STAB)를 사용하는, 2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드 및 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올 출발 물질을 사용하는 환원성 아미노화이다. 반응이 완료된 후, 수성 후처리, MTBE로의 용매 교환, 및 MTBE/n-헵탄으로부터의 재결정화는 중간체 CV-8814 유리 염기 (CV8814 유리 염기)를 형성한다.

단계 2에서, CV-8814 유리 염기 (CV8814 유리 염기)는 디클로로메탄 (DCM) 용매 중 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC) 및 촉매 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP)의 존재 하에 니코틴산과의 산 커플링을 겪는다. 수성 후처리 후, CV8972 유리 염기가 형성된다. 2-부타논 (MEK)으로의 용매 교환에 이어서 MEK 중 진한 HCl로의 첨가는 CV8972 1수화물 중간체를 형성한다.

최종 단계 3은 60℃ ± 5℃에서 물, 메탄올 및 MEK의 혼합물 중에서의 형태 전환에 이은 MEK의 첨가에 의한 침전으로 XRPD 분석에 의해 최종 생성물 CV-8972의 목적 형태 A를 수득한다.

제조 세부사항

제조 세부사항은 표 16에 제공된다.

표 16.

제조 세부사항

단계 1, CV8814 유리 염기 (2493-1903-00487)의 형성을 반응식 2에 따라 수행하였다.

반응식 2:

단계 1에 대한 제조 세부사항은 표 17에 제공된다.

표 17.

1) 소듐 트리아세톡시 보로히드라이드 (STAB; 60.3 kg; CHP 로트#: 181-190220) 및 2-MeTHF (189.2 kg; CHP 로트#: 234-190227)를 반응기 R-401에 충전하였다.

2) R-401의 내용물을 교반하고, 온도를 15℃ ± 5℃로 조정하였다.

3) 2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드 (27.5 kg; CHP 로트#: 275-190311, 142-190212) 및 2-MeTHF (71.1 kg: CHP 로트#: 234-190227)를 반응기 R-402에 충전하였다.

4) 반응기 R-402의 교반을 시작하였다.

5) 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올 (20.0 kg; CHP 로트#: 173-190220) 및 2-MeTHF (47.3 kg; CHP 로트#: 234-190227)를 반응기 R-402에 충전하였다.

6) 반응기 R-402의 내용물을 적어도 5분 동안 교반하였다.

7) 혼합물의 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 아세트산 (1.41 kg: CHP 로트#: 151-190214)을 반응기 R-401에 충전하였다.

8) T_max = 14.4℃

9) 혼합물의 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 반응기 R-402의 내용물을 1시간 19분에 걸쳐 옮겼다.

10) T_max = 29.2℃ (첨가 동안 온도가 범위를 벗어남)

11) 반응이 진행되는 것으로 승인되었다.

12) R-401의 내용물의 온도를 20℃ ± 5℃로 조정하고, 20℃ ± 5℃에서 적어도 6시간 동안 교반하였다.

13) R-401의 내용물을 대략 19시간 후에 샘플링하였다.

14) QC에 의한 샘플의 분석은 2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드의 피크가 검출되지 않았음을 나타냈다 (규격 ≤ 1.5 면적%)

15) R-401의 내용물의 온도를 15℃ ± 5℃로 조정하였다.

16) 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 물 (247.5 kg; CHP 로트#: 232-190227)을 R-401에 충전하였다.

17) T_max = 14.6℃

18) R-401의 내용물의 온도를 20℃ ± 5℃로 조정하고, 내용물을 30분 동안 교반하였다.

19) R-401의 내용물을 30분 동안 침강되도록 하였다.

20) 수성 층을 R-402로 옮겨 상 절단을 수행하였다.

21) MTBE (203.8 kg; CHP 로트#: 207-190222)를 R-402에 충전하였다.

22) R-402의 내용물의 온도를 0℃ ± 5℃로 조정하였다.

23) 50% NaOH (68.3 kg; CHP 로트#: 145-190213, 150-190214)를 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 R-402에 충전하였다.

24) T_max = 11.5℃

25) 첨가가 완결된 후, R-402의 내용물의 온도를 20℃ ± 5℃로 조정하였다.

26) R-402 중의 내용물을 적어도 30분 동안 교반하고, 이어서 내용물을 적어도 30분 동안 침강되도록 하였다.

27) 수성 층을 반응기 R-401로 옮기고 유기 층을 반응기 R-402에 남기면서 상 절단을 수행하였다.

28) MTBE (61.0 kg; CHP 로트#: 207-190222)를 R-401에 충전하였다.

29) R-401의 내용물의 온도를 20℃ ± 5℃로 조정하였다.

30) R-401 중의 내용물을 적어도 15분 동안 교반하고, 이어서 내용물을 적어도 15분 동안 침강되도록 하였다.

31) 수성 층을 드럼으로 옮기고 유기 층을 반응기 R-401에 남기면서 상 절단을 수행하였다.

32) 드럼 수성 층의 FIO pH 체크 pH = 13.20

33) R-402의 내용물을 R-401로 옮겼다.

34) 20% NaCl 용액 (94.4 kg; NaCl: 19.0 kg, CHP 로트#: 156-190214; 물 (75.9 kg; CHP 로트#: 232-190227)을 R-401에 충전하고, 적어도 15분 동안 교반하고, 적어도 30분 동안 침강되도록 하였다.

35) 수성 층을 드럼으로 옮겨 상 절단을 수행하였다.

36) 온도를 <45℃로 유지하면서 R-401 중의 용액을 감압 하에 대략 ~55 L 총 부피로 증류시켰다.

37) MTBE (61.1 kg; CHP 로트#: 207-190222)를 R-401에 충전하였다.

38) 온도를 <45℃로 유지하면서 R-401 중의 내용물을 감압 하에 대략 ~82 L 총 부피로 증류시켰다.

39) MTBE (61.1 kg; CHP 로트#: 207-190222)를 R-401에 충전하였다.

40) 온도를 <45℃로 유지하면서 R-101 중의 내용물을 감압 하에 대략 ~82 L 총 부피로 증류시켰다.

41) R-401의 내용물을 샘플링하여 (IPC 샘플: 2493-1903-00484-85-01), KF 분석에 의해 용액의 물 함량을 체크하였다.

42) KF = 1.6% (규격 ≤ 0.5%)

43) MTBE (61.1 kg; CHP 로트#: 207-190222)를 R-401에 충전하였다.

44) 온도를 <45℃로 유지하면서 R-101 중의 내용물을 감압 하에 대략 ~82 L 총 부피로 증류시켰다.

45) R-401의 내용물을 샘플링하여 (IPC 샘플: 2493-1903-00484-88-01), KF 분석에 의해 용액의 물 함량을 체크하였다.

46) KF = 0.8% (규격 ≤ 0.5%)

47) MTBE (61.1 kg; CHP 로트#: 207-190222)를 R-401에 충전하였다.

48) 온도를 <45℃로 유지하면서 R-101 중의 내용물을 감압 하에 대략 ~82 L 총 부피로 증류시켰다.

49) R-401의 내용물을 샘플링하여 (IPC 샘플: 2493-1903-00484-91-01), KF 분석에 의해 용액의 물 함량을 체크하였다.

50) KF = 0.4% (규격 ≤ 0.5%)

51) MTBE (30.9 kg; CHP 로트#: 207-190222)를 R-401에 충전하였다.

52) R-401의 내용물의 온도를 40℃ ± 5℃로 조정하였다.

53) 온도를 40℃ ± 5℃에서 유지하면서 헵탄 (56.3 kg; CHP 로트#: 233-190227)을 8분에 걸쳐 R-401에 충전하였다.

54) T_min = 38.1℃

55) FIO 샘플 (FIO 샘플: 2493-1903-00484-100-01)을 취하여 R-401 내 내용물의 MTBE : 헵탄의 비를 관찰하였다. 비율은 1.5 : 6.0이었다.

56) R-401의 내용물의 온도를 적어도 30분에 걸쳐 28℃ ± 5℃ (표적 26℃ 내지 29℃)로 조정하고, 그 온도에서 적어도 30분 동안 교반하였다.

57) 고체 형성이 관찰되었다.

58) R-401의 내용물의 온도를 30℃ ± 3℃로 조정하고, 적어도 30분 동안 교반하였다.

59) 온도를 30℃ ± 5℃에서 유지하면서 헵탄 (56.4 kg; CHP 로트#: 233-190227)을 24분에 걸쳐 R-401에 충전하였다.

60) T_min = 30.2℃.

61) R-401의 내용물의 온도를 30℃ ± 3℃로 조정하고, 적어도 20분 동안 교반하였다.

62) R-401의 내용물의 온도를 적어도 30분에 걸쳐 20℃ ± 5℃로 조정하고, 적어도 20분 동안 교반하였다.

63) R-401의 내용물의 온도를 적어도 30분에 걸쳐 5℃ ± 5℃로 조정하고, 적어도 30분 동안 교반하였다.

64) 고체를 필터-FD-400 상에서 수집하였다.

65) 필터-FD-400의 내용물을 차가운 헵탄 (49.4 kg; CHP 로트#: 233-190227)으로 세척하였다.

66) 필터-FD-400의 내용물을 진공 하에 ≤ 25℃에서 N2의 스트림으로 적어도 16시간 동안 건조시켰다.

67) IPC 샘플 (IPC 샘플: 2493-1903-00484-122-01)을 LOD에 대해 QC에 적용하였다.

· LOD = 0.20% (규격 ≤ 0.5%)

68) 생성물 CV-8814 유리 염기 (CV8814 유리 염기)를 이중으로 포장하고, 구스 네킹하고, 칭량하였다.

69) 건조된 물질 (IPC 샘플: 2493-1903-00484-122-01)의 분석:

· 외관: 백색 내지 회백색 고체

· 중량: 34.0 kg (78.0% 수율)

· HPLC 순도 = 100.0%

· 1H NMR: 구조와 일치함

70) CV-8814 유리 염기 (CV8814 유리 염기)의 5 kg 부분을 이중으로 포장되고, 구스 네킹된 벌크 물질로부터 분리하고, 로트# 2493-1903-00484 하에 방출하기 위해 챙겨두었다.

단계 2, CV8972 1수화물 (2479-1903-00489)의 형성을 반응식 3에 따라 수행하였다.

반응식 3:

단계 2a 및 2b에 대한 제조 세부사항은 표 18에 제공된다.

표 18.

1) 니코틴산 (17.1 kg, CHP 로트# 201-190222) 및 DCM (153.0 kg, CHP 로트# 328-190326)을 반응기 R-401에 충전하였다.

2) R-401의 내용물을 교반하고, 온도를 15 ± 5℃로 조정하였다.

3) CV8814 유리 염기 (28.8 kg, CHP 로트# 2493-1903-00484), EDC (26.7 kg, CHP 로트# 147-190213), DMAP (1.70 kg, CHP 로트# 152-190214), 및 DCM (306.6 kg, CHP 로트# 328-190326)을 반응기 R-402에 충전하였다.

4) R-402의 내용물을 적어도 20분 동안 교반하였다.

5) R-402의 내용물을 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 적어도 30분에 걸쳐 R-401로 옮겼다.

6) T_max = 20.0℃

7) R-401의 내용물의 온도를 20 ± 5℃로 조정하고, 적어도 16시간 동안 교반하였다.

8) R-401의 내용물을 대략 16시간 후에 샘플링하였다.

9) QC에 의한 샘플의 분석은 CV8972에 대한 CV-8814 유리 염기 (CV8814 유리 염기)의 0% (0.05%)가 검출되었음을 나타냈다 (규격: ≤ 1% CV8814 유리 염기).

10) R-401의 내용물을 10 ± 5℃로 조정하였다.

11) 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 물 (29.2 kg, CHP 로트# 329-190326)을 천천히 첨가하였다.

12) T_max = 12.3℃

13) R-401의 내용물의 온도를 20 ± 5℃로 조정하고, 적어도 15분 동안 교반하고, 적어도 15분 동안 침강되도록 하였다.

14) 상을 분리하였다.

15) 생성물을 함유하는 하부 유기 층을 반응기 R-402로 옮겼다. 수성 층을 드럼으로 보냈다.

16) 물 (29.0 kg, CHP 로트# 329-190326)을 반응기에 충전하였다.

17) 2상 혼합물을 15분 동안 교반하고, 15분 동안 침강되도록 하였다.

18) 상을 분리하였다.

19) 생성물을 함유하는 유기 층을 반응기 R-401로 옮겼다. 수성 층을 드럼으로 보냈다.

20) 8% NaHCO₃ 수용액 (중탄산나트륨, 4.0 kg, CHP 로트# 192-190221; 물, 53.2 kg, CHP 로트# 329-190326)을 반응기에 첨가하였다.

21) 혼합물을 적어도 15분 동안 교반하고, 적어도 15분 동안 침강되도록 하였다.

22) 상을 분리하였다.

23) 생성물을 함유하는 하부 유기 층을 반응기 R-402로 옮겼다. 수성 층을 드럼으로 보냈다.

24) 물 (29.0 kg, CHP 로트# 329-190326)을 반응기에 첨가하였다.

25) 혼합물을 적어도 15분 동안 교반하고, 적어도 15분 동안 침강되도록 하였다.

26) R-401을 물 (17.6 kg, CHP 로트# 329-190326) 및 MEK (5.9 kg, CHP 로트# 330-190326)로 세정하고, N2의 스트림으로 건조시켰다.

27) 상을 분리하였다.

28) 생성물을 함유하는 하부 유기 층을 반응기 R-401로 옮겼다. 수성 층을 드럼으로 보냈다.

29) 온도를 45℃ 미만으로 유지하면서 R-401의 내용물을 감압 하에 대략 72 L로 농축시켰다.

30) T_max = 32.0℃

31) MEK (139.0 kg, CHP 로트# 330-190326)를 R-401에 충전하였다.

32) 온도를 45℃ 미만으로 유지하면서 R-401의 내용물을 감압 하에 대략 72 L로 농축시켰다.

33) T_max = 32.0℃

34) MEK (139.1 kg, CHP 로트# 330-190326)를 R-401에 충전하였다.

35) 온도를 45℃ 미만으로 유지하면서 R-401의 내용물을 감압 하에 대략 72 L로 농축시켰다.

36) T_max = 29.2℃.

37) DCM : MEK 비를 결정하기 위한 FIO 1H NMR을 취하였다. DCM : MEK = 1: 214.9

38) MEK (185.5 kg, CHP 로트# 330-190326)를 R-401에 충전하였다.

39) MEK (208.7 kg, CHP 로트# 330-190326) 및 진한 HCl (30.2 kg, CHP 로트# 274-190311)을 세정된 R-402에 충전하였다.

40) 반응기의 내용물의 온도를 25 ± 5℃로 조정하였다.

41) 온도를 35℃ 미만으로 유지하면서 R-401의 내용물을 대략 1시간에 걸쳐 R-402로 옮겼다.

42) T_max = 27.2℃

43) R-402의 내용물의 온도를 50 ± 5℃로 가열하고, 적어도 1시간 동안 교반하였다.

44) 반응기의 내용물의 온도를 2시간에 걸쳐 20 ± 5℃로 냉각시켰다.

45) 반응기의 내용물을 20 ± 5℃에서 15시간 동안 교반하였다.

46) 고체를 여과하였다.

47) 필터 케이크를 MEK (58.0 kg, CHP 로트# 330-190326)로 헹구었다.

48) 필터 케이크를 MEK (58.0 kg, CHP 로트# 330-190326)로 헹구었다.

49) 습윤 케이크를 트레이 건조기에서 20 - 25℃에서 질소 블리드 없이 적어도 16시간 동안 건조시켰다.

50) IPC 샘플 (IPC 샘플: 2479-1903-00489-87-01)을 KF에 대해 QC에 적용하였다.

· 수분 함량 (규격: cKF에 의해 ≤ 4%): 3.3%

51) 생성물 CV8972 1수화물을 이중으로 포장하고, 구스 네킹하고, 칭량하였다.

52) 건조된 물질 (IPC 샘플: 2479-1903-00489-87-01)의 분석:

외관: 백색 내지 회백색 고체

· 중량: 48.6 kg (96.4% 수율)

· 1H NMR: 구조와 일치함

· HPLC 순도 (면적%): 99.1%

· FIO 잔류 용매 GC 분석:

2-MeTHF: 피크 없음

DCM: 피크 없음

MTBE: 피크 없음

헵탄: 피크 없음

MEK: 343 ppm

아세트산: 874 ppm

단계 3, CV-8972 (2479-1904-00494)의 형성을 반응식 4에 따라 수행하였다.

반응식 4:

단계 3에 대한 제조 세부사항은 표 19에 제공된다.

표 19.

1) CV8972 1수화물 (48.5 kg, CHP 로트# 2479-1903-00489), 물 (48.5 kg, CHP 로트# 329-190326), 메탄올 (19.2 kg, CHP 로트# 379-190404) 및 MEK (39.0 kg, CHP 로트# 330-190326)를 각각 반응기 R-402에 충전하였다.

2) R-402의 내용물을 20℃ ± 5℃로 조정하고, 용액이 수득될 때까지 교반하였다.

3) R-402의 내용물을 0.45 마이크로미터 인-라인 필터를 통해 R-401로 옮겼다.

4) 물 (24.0 kg, CHP 로트# 329-190326) 및 메탄올 (19.2 kg, CHP 로트# 379-190404)을 R-402에 충전하고, 0.45 마이크로미터 인-라인 필터를 통해 R-401로 옮겼다.

5) 메탄올 (192.1 kg, CHP 로트# 379-190404)을 0.45 마이크로미터인-라인 필터를 통해 R-401에 충전하였다.

6) R-401의 내용물의 온도를 60 ± 5℃로 조정하였다.

7) MEK (899.6 kg, CHP 로트#330-190326; 380-190404)를 60 ± 5℃의 온도를 유지하면서 대략 2시간에 걸쳐 0.45 마이크로미터 인-라인 필터를 통해 R-401에 충전하였다.

8) R-401의 내용물을 60 ± 5℃에서 적어도 4시간 동안 교반하였다.

9) R-401의 온도를 적어도 3시간에 걸쳐 20 ± 5℃로 조정하였다.

10) R-401의 내용물을 20 ± 5℃에서 대략 9시간 동안 교반하였다.

11) R-401의 내용물을 필터로 보냈다.

12) 필터 케이크를 MEK (105.4 kg, CHP 로트# 380-190404)로 헹구었다.

13) 필터 케이크를 MEK (105.4 kg, CHP 로트# 380-190404)로 헹구었다.

14) 습윤 케이크를 필터 상에서 적어도 30분 동안 진공으로 건조시켰다.

15) 습윤 케이크를 필터 건조기에 패키징하고, 감압 하에 ≤ 30℃에서 적어도 12시간 동안 건조시켰다.

16) IPC 샘플 (IPC 샘플: 2479-1904-00494-32-01)을 KF 및 잔류 용매 GC에 대해 QC에 적용하였다.

· 수분 함량 (규격: cKF에 의해 2.8 - 3.8%) = 3.5%

· 잔류 용매 GC 분석 (규격: MeOH ≤ 3000 ppm; MEK ≤ 5000 ppm) MeOH = 215 ppm; MEK = 185 ppm

17) 생성물 CV-8972를 이중으로 포장하고, 구스 네킹하고, 칭량하였다.

18) 건조된 물질의 분석 (IPC 샘플: 2479-1904-00494-32-01)

· 외관: 백색 내지 회백색 고체

· 중량 = 41.7 kg (86.0% 수율)

· HPLC 순도 (면적%) = 99.9%

공지된 불순물:

니코틴산: 피크 없음

DMAP: 피크 없음

CV8814: 0.1%

2,3,4-트리메톡시 벤즈알데히드: 피크 없음

트리메타지딘: 피크 없음

CV-10099: 피크 없음

CV-10046: 피크 없음

· XRPD: 형태 A와 일치함

· 클로라이드 이온 함량: 19.4%

· 1H NMR: 구조와 일치함

결론

상기 제공된 결과는 CV-8972가 반응식 1을 사용하여 합성될 수 있음을 나타낸다. 2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드 및 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올 출발 물질, 환원제로서의 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (STAB), 촉매 아세트산 (AcOH), 및 2-메틸테트라히드로푸란 (2-MeTHF)을 사용한 단계 1에서의 환원성 아미노화는 수성 후처리, 용매 교환, 및 결정화 후에 HPLC에 의해 100.0% 순도로 CV-8814 유리 염기 (CV8814 유리 염기)의 78.0% 수율을 제공하였다. CV-8814 유리 염기 (CV8814 유리 염기)의 5 kg 부분을 방출을 위해 합성으로부터 우회시켰다. DCM 중 EDC 및 촉매 DMAP의 존재 하에 CV8814 유리 염기와 니코틴산의 단계 2 커플링은 HPLC IPC에 의해 CV8972 유리 염기로의 완전한 전환에 이르렀다. MEK로의 용매 교환 및 MEK 중 진한 HCl로의 첨가로 CV8972 1수화물을 HPLC에 의한 99.1% 순도로 96.4% 수율로 수득하였다. CV8972 1수화물을 물, 메탄올 및 MEK의 혼합물 중에서 60℃ ± 5℃로 가열하고, MEK를 첨가하여 침전시킴으로써 단계 3에서의 최종 형태 전환을 완료하였다. 백색 고체 CV-8972를 XRPD 분석에 의해 확인된 형태 A로서 HPLC에 의한 99.9% 순도로 86.0% 수율로 수득하였다. CV-8972의 GMP 합성의 전체 수율은 64.7%였다. 생성된 CV-8972의 최종 양은 41.7 kg이었다.

참조로 포함됨

다른 문헌, 예컨대 특허, 특허 출원, 특허 공개, 저널, 서적, 논문, 웹 내용에 대한 참조 및 인용이 본 개시내용 전반에 걸쳐 이루어졌다. 이러한 모든 문헌은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

등가물

본원에 제시되고 기재된 것 이외에, 본 발명의 다양한 변형 및 그의 많은 추가의 실시양태는 본원에 인용된 과학 및 특허 문헌에 대한 참조를 비롯하여 본 문헌의 전체 내용으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다.　 본원의 대상은 그의 다양한 실시양태 및 그의 등가물에서의 본 발명의 실시에 적합화될 수 있는 중요한 정보, 예시 및 지침을 담고 있다.

Claims

화학식 (X)의 화합물의 형태 A 다형체를 포함하는 결정.
제1항에 있어서, 화합물의 히드로클로라이드 염을 포함하는 결정.
제2항에 있어서, 화합물의 수화된 형태를 포함하는 결정.
제3항에 있어서, 화합물의 수화된 형태가 1수화물인 결정.
제1항에 있어서, 형태 B, 형태 C, 형태 D 및 형태 E의 다형체를 실질적으로 함유하지 않는 결정.
화학식 (X)의 화합물의 형태 A 다형체를 포함하는 제약 조성물.
제6항에 있어서, 화합물의 히드로클로라이드 염을 포함하는 조성물.
제7항에 있어서, 화합물의 수화된 형태를 포함하는 조성물.
제8항에 있어서, 화합물의 수화된 형태가 1수화물인 조성물.
제6항에 있어서, 형태 B, 형태 C, 형태 D 및 형태 E의 다형체를 실질적으로 함유하지 않는 조성물.
제6항에 있어서, 경구 투여용으로 제제화된 조성물.
제6항에 있어서, 단일 단위 투여량으로서 제제화된 조성물.
제6항에 있어서, 분할 투여량으로서 제제화된 조성물.
치료 유효량의 화학식 (X)의 화합물의 형태 A 다형체를 포함하는 조성물을 상태가 있거나 발생할 위험이 있는 대상체에게 제공하는 것을 포함하는, 대상체에서 상태를 치료하는 방법.
제14항에 있어서, 조성물이 화합물의 히드로클로라이드 염을 포함하는 것인 방법.
제15항에 있어서, 조성물이 화합물의 수화된 형태를 포함하는 것인 방법.
제16항에 있어서, 화합물의 수화된 형태가 1수화물인 방법.
제14항에 있어서, 조성물이 경구로 제공되는 것인 방법.
제14항에 있어서, 조성물이 단일 단위 투여량으로서 제공되는 것인 방법.
제14항에 있어서, 상태가 동맥류, 협심증, 아테롬성동맥경화증, 심근병증, 뇌 혈관 질환, 선천성 심장 질환, 관상 동맥 질환, 관상동맥 심장 질환, 당뇨병성 심근병증, 심장 발작, 심장 질환, 심부전, 고혈압, 허혈성 심장 질환, 심막 질환, 말초 동맥 질환, 류마티스성 심장 질환, 졸중, 일과성 허혈 발작 및 심장 판막 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
화학식 (X)의 화합물의 제조 방법으로서:

하기 단계:
2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드 및 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올을 반응시켜 화학식 (IX)의 화합물의 유리 염기 형태를 제조하는 단계:

; 및
화학식 (IX)의 화합물의 유리 염기 형태를 니코틴산과 반응시켜 화학식 (X)의 화합물을 제조하는 단계
를 포함하며,
화학식 (IX)의 화합물의 염 형태를 제조하는 단계를 포함하지 않는 방법.
제21항에 있어서, 2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드와 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올을 반응시키는 단계가 소듐 트리아세톡시보로히드라이드를 포함하는 것인 방법.
제21항에 있어서, 2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드 및 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올을 반응시키는 단계가 아세트산을 포함하는 것인 방법.
제21항에 있어서, 2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드 및 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올을 반응시키는 단계가 2-메틸테트라히드로푸란을 포함하는 것인 방법.
제21항에 있어서, 2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드 및 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올을 반응시키는 단계가 약 15℃ 내지 약 25℃에서 수행되는 것인 방법.
제21항에 있어서, 2,3,4-트리메톡시벤즈알데히드 및 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올을 반응시키는 단계가 디클로로메탄을 포함하지 않는 것인 방법.
제21항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물의 유리 염기 형태를 니코틴산과 반응시키는 단계가 화학식 (X)의 화합물의 유리 염기 형태를 제조하는 것인 방법.
제27항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물의 유리 염기 형태를 니코틴산과 반응시키는 단계가 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드를 포함하는 것인 방법.
제27항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물의 유리 염기 형태를 니코틴산과 반응시키는 단계가 4-(디메틸아미노)피리딘을 포함하는 것인 방법.
제27항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물의 유리 염기 형태를 니코틴산과 반응시키는 단계가 디클로로메탄을 포함하는 것인 방법.
제27항에 있어서, 화학식 (IX)의 화합물의 유리 염기 형태를 니코틴산과 반응시키는 단계가 약 20℃ 내지 약 25℃에서 수행되는 것인 방법.
제27항에 있어서, 화학식 (X)의 화합물의 유리 염기 형태를 화학식 (X)의 화합물의 염 형태로 전환시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
제32항에 있어서, 화학식 (X)의 화합물의 염 형태가 HCl 염인 방법.
제32항에 있어서, 화학식 (X)의 화합물의 염 형태가 1수화물인 방법.
제32항에 있어서, 화학식 (X)의 화합물의 유리 염기 형태를 화학식 (X)의 화합물의 염 형태로 전환시키는 단계가 HCl을 포함하는 것인 방법.
제32항에 있어서, 화학식 (X)의 화합물의 유리 염기 형태를 화학식 (X)의 화합물의 염 형태로 전환시키는 단계가 메틸 에틸 케톤을 포함하는 것인 방법.
제32항에 있어서, 화학식 (X)의 화합물의 유리 염기 형태를 화학식 (X)의 화합물의 염 형태로 전환시키는 단계가 약 50℃에서 수행되는 것인 방법.
제32항에 있어서, 화학식 (X)의 화합물의 염 형태를 제1 결정 형태로부터 제2 결정 형태로 전환시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
제38항에 있어서, 화학식 (X)의 화합물의 염 형태를 제1 결정 형태로부터 제2 결정 형태로 전환시키는 단계가 화학식 (X)의 화합물의 염 형태를 침전시키는 것, 화학식 (X)의 화합물의 염 형태의 용매를 변화시키는 것, 및 화학식 (X)의 화합물의 염 형태를 약 60℃에서 인큐베이션하는 것으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함하는 것인 방법.
제21항에 있어서, 디옥산, 에틸아세테이트 또는 탄산칼륨의 사용을 포함하지 않는 방법.
화학식 (X)의 화합물의 제조 방법으로서:

하기 단계:
화학식 (1)의 화합물을:

화학식 (2)의 화합물과 반응시켜:

화학식 (IX)의 화합물의 유리 염기 형태를 제조하는 단계:

;
화학식 (IX)의 화합물의 유리 염기 형태를 화학식 (3)의 화합물과 반응시켜:

화학식 (X)의 화합물의 유리 염기 형태를 제조하는 단계; 및
화학식 (X)의 화합물의 유리 염기 형태를 화학식 (X)의 화합물의 HCl 염으로 전환시키는 단계
를 포함하며,
화학식 (IX)의 화합물의 염 형태를 제조하는 단계를 포함하지 않는 방법.