JP2023532330A - ピリジン－３－カルボン酸２－［４－［（２，３，４－トリメトキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］エチルの結晶形態および合成方法 - Google Patents

ピリジン－３－カルボン酸２－［４－［（２，３，４－トリメトキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］エチルの結晶形態および合成方法 Download PDF

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クマール カナン，
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Abstract

本発明は、式（Ｘ）の化合物：TIFF2023532330000063.tif1738の多形を提供する。本発明はまた、本化合物の多形を含有する医薬組成物、および本化合物の多形を投与することによる、対象における状態を処置する方法を提供した。本組成物は、式（Ｘ）の化合物の結晶を含んでもよい。結晶は、本化合物の結晶に関して上で記載された特性のいずれかを有することができる。別の態様では、本発明は、ある状態を有する、または発症するリスクにある対象に、治療有効量の式（Ｘ）の化合物の多形を含有する組成物を投与することによる、対象における状態を処置する方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、それらのそれぞれの内容が参照により組み込まれている、２０２０年６月３０日出願の米国仮特許出願第６３／０４６，１２０号および２０２０年６月３０日出願の米国仮特許出願第６３／０４６，１２３号の利益および優先権を主張する。
発明の分野
本発明は、ピリジン－３－カルボン酸２－［４－［（２，３，４－トリメトキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］エチルの結晶学的形態、および該化合物の化学合成方法に関する。
背景
心疾患は、世界的に主要な死因であり、２０１５年には全世界で１５００万の死亡数を数える。多くの形態の心疾患において、心臓の効率の低下は、ミトコンドリアのエネルギー代謝の変化から生じる。ミトコンドリアは、グルコースおよび脂肪酸から導かれた代謝産物が酸化されて高エネルギー分子が産生される細胞内区画である。心臓における脂肪酸酸化が増加していくと、グルコース酸化は減少し、逆もまた同様である。グルコース酸化は、より効率的なエネルギー源であるが、心不全、虚血性心疾患、糖尿病性心筋症などのある特定のタイプの心疾患では、心臓ミトコンドリアにおいて脂肪酸酸化が優勢である。結果として、心臓の汲み出し能力は低下する。
ＩＵＰＡＣ名ピリジン－３－カルボン酸２－［４－［（２，３，４－トリメトキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］エチルおよび以下の構造：
Figure 2023532330000002
 を有するＣＶ－８９７２は、その薬物動態プロファイルのため、心臓状態を処置または予防するための有望な治療剤候補として最近、特定された。
要約
ＣＶ－８９７２の結晶学的形態、およびそれを含有する組成物が、本明細書において提供される。本発明は、ＣＶ－８９７２の結晶が、複数の多形形態で存在すること、ならびに１つの多形である形態Ａが、周囲の温度および相対湿度の条件下で最も安定であることを認識している。したがって、ＣＶ－８９７２の形態Ａ結晶は、医薬組成物の製造に有用である。例えば、形態Ａの多形を含有する医薬組成物は、保管または流通の間に、特別な取り扱いを必要としない。さらに、このような組成物は、他の多形または多形の混合物を含有する組成物よりも優れた効力を保持することがある。本発明はまた、形態Ａなどの、ＣＶ－８９７２多形を使用して、対象における心臓状態を処置する方法を提供する。
本発明はまた、ＣＶ－８９７２の合成の方法を提供する。ＣＶ－８９７２を合成するこれまでのスキームは、ＣＶ－８８１４とも呼ばれる、２－［４－［（２，３，４－トリメトキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］エタノールの遊離塩基形態の形成、およびＣＶ－８８１４の遊離塩基形態の塩酸塩への変換を必要とする。このようなスキームでは、ＣＶ－８８１４は、次に、ＣＶ－８９７２の遊離塩基形態を形成するためのニコチン酸へのカップリングのために、その遊離塩基形態に変換して戻されなければならない。本発明は、遊離塩基形態およびＨＣｌ塩形態との間でのＣＶ－８８１４の可逆的変換を迂回する、ＣＶ－８９７２の合成スキームを提供する。本明細書において提供されるスキームでは、ＣＶ－８８１４の遊離塩基形態は、還元的アミノ化反応で形成され、遊離塩基生成物が、ＣＶ－８９７２を形成するためのニコチン酸へのカップリングのための基質として直接、使用される。本発明の合成スキームは、より少ない工程しか必要としないので、ＣＶ－８９７２を作製するこれまでの方法よりも単純で早く、かつ優れた収率を実現する。
態様では、本発明は、式（Ｘ）の化合物：
Figure 2023532330000003
 の多形を含む結晶を提供する。
多形は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄまたは形態Ｅとすることができる。
本結晶は、１種または複数種の他の多形を実質的に含まなくてもよい。例えば、本結晶は、形態Ａの多形を含むことができ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄおよび形態Ｅの多形を実質的に含まなくてもよい。
本結晶は、式（Ｘ）の化合物の塩酸塩を含んでもよい。本結晶は、式（Ｘ）の化合物および塩酸塩イオンを規定の化学量論比で含むことができる。本結晶は、本化合物および塩酸塩イオンを１：３の化学量論比で含むことができる。
本結晶は、式（Ｘ）の化合物の水和形態を含むことができる。本結晶は、化合物の一水和物形態を含むことができる。本結晶は、本化合物の無水形態を含むことができる。
別の態様では、本発明は、式（Ｘ）の化合物の多形を含む医薬組成物を提供する。
多形は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄまたは形態Ｅとすることができる。
本組成物は、１種または複数種の他の多形を実質的に含まなくてもよい。例えば、本組成物は、形態Ａの多形を含むことができ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄおよび形態Ｅの多形を実質的に含まなくてもよい。
本組成物は、式（Ｘ）の化合物の塩酸塩を含んでもよい。本組成物は、式（Ｘ）の化合物および塩酸塩イオンを規定の化学量論比で含むことができる。本組成物は、本化合物および塩酸塩イオンを１：３の化学量論比で含むことができる。
本組成物は、式（Ｘ）の化合物の水和形態を含むことができる。本組成物は、本化合物の一水和物形態を含むことができる。本組成物は、本化合物の無水形態を含むことができる。
本組成物は、いずれの投与経路または投与形式向けに製剤化されてもよい。本組成物は、口内、皮膚、腸内、動脈内、筋肉内、眼内、静脈内、鼻腔内、経口、非経口、肺、直腸、皮下、局所または経皮投与向けに製剤化されてもよい。本組成物は、注射によって、または埋込式医療用装具（例えば、ステントまたは薬物溶出ステントもしくはバルーン等価物）を用いて、もしくはこの表面で投与するよう製剤化することができる。
本組成物は、単回単位投与量として製剤化されてもよい。本組成物は、分割投与量として製剤化されてもよい。
本組成物は、規定用量の本化合物を含有することができる。用量は、化合物を約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約８００ｍｇ、約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約８００ｍｇ、約２５ｍｇ～約６００ｍｇ、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇまたは約３００ｍｇ～約４００ｍｇ含有することができる。用量は、本化合物を約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ含有することができる。
本組成物は、式（Ｘ）の化合物の結晶を含んでもよい。結晶は、本化合物の結晶に関して上で記載された特性のいずれかを有することができる。
別の態様では、本発明は、ある状態を有する、または発症するリスクにある対象に、治療有効量の式（Ｘ）の化合物の多形を含有する組成物を投与することによる、対象における状態を処置する方法を提供する。
多形は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄまたは形態Ｅとすることができる。
本組成物は、式（Ｘ）の化合物の結晶を含めた、該化合物を含む組成物に関して上で記載された特性のいずれかを有することができる。
本組成物は、いずれかの好適な投与経路または投与形式によって投与され得る。本組成物は、口内、皮膚、腸内、動脈内、経筋肉、眼内、静脈内、鼻腔内、経口、非経口、肺内、直腸内、皮下、局所的、経皮的に、注射によって、または埋込式医療用装具（例えば、ステントまたは薬物溶出ステントもしくはバルーン等価物）を用いて、もしくはこの表面に投与されてもよい。
本組成物は、単回単位投与量として投与されてもよい。本組成物は、分割投与量として投与されてもよい。
本組成物は、１日あたり１用量で投与されてもよい。本組成物は、１日あたり多回用量で投与されてもよい。本組成物は、１日あたり、２、３、４、５、６、８用量またはそれより多い用量で投与されてもよい。
本組成物は、上記の用量のいずれかなどの、規定用量の本化合物を含有することができる。
用量（単数または複数）は、規定期間にわたり投与されてよい。１回または複数の用量は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、またはそれより長い期間にわたり、毎日、投与されてよい。
状態は、心血管状態とすることができる。心血管状態は、心臓ミトコンドリア機能の改善により改善することができる、任意の状態であってもよい。疾患、障害または状態は、心血管状態であってもよい。疾患、障害または状態は、動脈瘤、狭心症、アテローム性動脈硬化、心筋症、脳血管疾患、先天性心疾患、冠動脈疾患、冠状動脈性心疾患、糖尿病性心筋症、心臓発作、心臓疾患、心不全、高血圧症、虚血性心疾患、心膜疾患、末梢動脈疾患、リウマチ性心疾患、脳卒中、一過性脳虚血発作または心臓弁膜症であってもよい。狭心症は、他の医療的介入に不応性のことがある。
状態は、リウマチ性状態とすることができる。リウマチ性状態は、急性腎臓損傷、アルコール性心筋症、狭心症（例えば、難治性狭心症、および心不全に伴う狭心症）、強直性脊椎炎、自己免疫関連肺疾患、ベーチェット病、滑液包炎、悪液質、心筋線維症、化学療法慢性疲労症候群、跛行（例えば、末梢跛行）、造影剤腎障害、チアノーゼ性心疾患、皮膚筋炎、拡張型心筋症、不平衡、線維筋痛症、虚弱、痛風、湾岸戦争症候群、心不全、肥大性心筋症、誘発性腎障害、感染性関節炎、炎症性関節炎、炎症性眼疾患、炎症性筋炎、虚血性心筋症、若年性特発性関節炎、左心室機能不全、ループス、筋ミオパチー、筋膜性疼痛症候群、筋炎、骨関節炎、顎の骨壊死、骨粗鬆症、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、乾癬性関節炎、肺動脈性高血圧症、肺線維症、稀な筋疾患、関節リウマチ、サルコイドーシス、サルコペニア、強皮症、シェーグレン症候群、腱炎、耳鳴、脈管炎または目眩であり得る。
状態は、線維症とすることができる。線維症は、別の疾患、障害または状態に関連していることがある。例えば、線維症は、癒着性関節包炎、動脈瘤、狭心症、動脈硬化、関節線維症、アテローム性動脈硬化、心房線維症、心筋症、脳血管疾患、肝硬変、先天性心疾患、冠動脈疾患、冠状動脈性心疾患、クローン病、嚢胞性線維症、糖尿病性心筋症、デュピュイトラン拘縮、心内膜心筋線維症、グリア性瘢痕、心臓発作、心不全、高血圧（高血圧症）、特発性肺線維症、虚血性心疾患、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、腎性全身性線維症、陳旧性心筋梗塞、心膜疾患、末梢動脈疾患、ペーロニー病、進行性塊状線維症、肺線維症、放射線照射誘発性肺損傷、後腹膜線維症、リウマチ性心疾患、強皮症、脳卒中、全身性硬化症 一過性脳虚血発作または心臓弁膜症を含むことができるか、またはこれらに関連していることがある。
状態は、がんとすることができる。がんは、膀胱がん、脳がん、乳がん、癌腫、子宮頚がん、結腸がん、大腸がん、胃がん、膠芽腫、神経膠腫、頭頸部がん、腎臓がん、白血病、脂肪肉腫、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、髄質芽腫、黒色腫、筋肉がん、神経芽細胞腫、乏突起星状細胞腫、乏突起神経膠腫、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、傍神経節腫、前立腺がん、肉腫または甲状腺がんであってもよい。
別の態様では、本発明は、心臓リモデリングを発症した、または発症するリスクにある対象に、治療有効量の式（Ｘ）の化合物の多形を含有する組成物を投与することによる、心臓リモデリングを改変する方法を提供する。
多形は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄまたは形態Ｅとすることができる。
本組成物は、式（Ｘ）の化合物の結晶を含めた、該化合物を含む組成物に関して上で記載された特性のいずれかを有することができる。
本組成物は、いずれかの好適な投与経路または投与形式によって投与され得る。本組成物は、口内、皮膚、腸内、眼内、静脈内、鼻腔内、経口的、非経口的、肺内、皮下、局所的、経皮的、注射によって、または埋込式医療用装具（例えば、ステントまたは薬物溶出ステントもしくはバルーン等価物）を用いて、もしくはこの表面に投与されてもよい。
本組成物は、単回単位投与量として投与されてもよい。本組成物は、分割投与量として投与されてもよい。
本組成物は、１日あたり１用量で投与されてもよい。本組成物は、１日あたり多回用量で投与されてもよい。本組成物は、１日あたり、２、３、４、５、６、８用量またはそれより多い用量で投与されてもよい。
本組成物は、上記の用量のいずれかなどの、規定用量の本化合物を含有することができる。
用量（単数または複数）は、規定期間にわたり投与されてもよい。１回または複数の用量は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、またはそれより長い期間にわたり、毎日、投与されてよい。
心臓リモデリングは、疾患、障害または状態に関連していることがある。心臓リモデリングは、心血管疾患に関連していることがある。例えば、心臓リモデリングは、異常な鎖骨下動脈、大動脈弁逆流症、大動脈弁狭窄症、動静脈奇形および瘻孔、心房中隔欠損症、房室中隔欠損症、大動脈二尖弁、心肥大、心筋症、大動脈の縮窄、完全な心臓ブロック、同心円状肥大、先天性心臓欠陥、先天性心疾患、冠動脈疾患、右心筋症、大動脈の右旋転位、糖尿病、ダイエット、重複大動脈弓、両房室弁左室挿入、両大血管右室起始、エブスタイン異常、巨大肝血管腫、心不全、高コレステロール、高拍出血液透析フィスチュラ、高血圧症、高血圧症、左心低形成症候群、右心低形成症候群、中断された大動脈弓、大動脈の左旋転位、僧帽弁逆流（左房容積の過負荷も引き起こす）、僧帽弁狭窄、心筋虚血症、肥満、流出障害、部分的な肺静脈接続異常、動脈管開存、カントレル五徴症、持続性動脈幹、圧力過負荷、肺閉鎖症、肺高血圧症、肺逆流、肺狭窄、横紋筋腫、右心室容量過負荷、シミター症候群、ショーン症候群、ファロー四徴症、総肺静脈接続異常、大血管転位症、三尖弁閉鎖症、三尖弁逆流、タバコ、アルコールまたは他の薬物の使用、心臓弁膜症、心室拡張、心室肥大、心室中隔欠損症、容量過負荷およびウルフ－パーキンソン－ホワイト症候群に関連していることがある。
別の態様では、本発明は、医薬を作製するための、式（Ｘ）の化合物の多形を含有する結晶の使用を提供する。
本使用の実施形態では、多形は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄまたは形態Ｅである。
本使用の実施形態では、結晶は、１種または複数種の他の多形を実質的に含まない。本使用の実施形態では、結晶は、形態Ａの多形を含み、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄおよび形態Ｅの多形を実質的に含まない。
本使用の実施形態では、結晶は、式（Ｘ）の化合物の塩酸塩を含む。本使用の実施形態では、結晶は、式（Ｘ）の化合物および塩化物イオンを規定の化学量論比で含む。本使用の実施形態では、結晶は、本化合物および塩化物イオンを１：３の化学量論比で含む。
本使用の実施形態では、医薬は、式（Ｘ）の化合物の水和形態を含む。本使用の実施形態では、医薬は、本化合物の一水和物形態を含む。本使用の実施形態では、医薬は、本化合物の無水形態を含む。
本使用の実施形態では、医薬は、口内、皮膚、腸内、動脈内、筋肉内、眼内、静脈内、鼻腔内、経口、非経口、肺、直腸、皮下、局所または経皮投与向けに製剤化される。本使用の実施形態では、医薬は、注射によって、または埋込式医療用装具（例えば、ステントまたは薬物溶出ステントもしくはバルーン等価物）を用いて、もしくはこの表面で投与するよう製剤化される。
本使用の実施形態では、医薬は、単回単位投与量として製剤化される。本使用の実施形態では、医薬は、分割投与量として製剤化される。
本使用の実施形態では、医薬は、本化合物を約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約８００ｍｇ、約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約８００ｍｇ、約２５ｍｇ～約６００ｍｇ、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇまたは約３００ｍｇ～約４００ｍｇ含有する。本使用の実施形態では、医薬は、本化合物を約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ含む。
別の態様では、本発明は、式（Ｘ）の化合物：
Figure 2023532330000004
 を調製する方法であって、
２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒドおよび２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールを反応させて、式（ＩＸ）の化合物：
Figure 2023532330000005
 の遊離塩基形態を生成するステップ、ならびに
式（ＩＸ）の化合物の遊離塩基形態をニコチン酸と反応させて、式（Ｘ）の化合物を生成するステップ
を行うことによってなされ、
本方法は、式（ＩＸ）の化合物の塩形態を生成することを含まない、方法を提供する。
２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒドおよび２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールを反応させるステップは、溶媒、触媒または他の化学物質のうちの１種または複数種を含むことができる。２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒドおよび２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールを反応させるステップは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、酢酸および２－メチルテトラヒドロフランのうちの１種または複数種を含むことができる。
２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒドおよび２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールを反応させるステップは、規定温度で行うことができる。２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒドおよび２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールを反応させるステップは、約１０℃～約３０℃、約１５℃～約３０℃、約２０℃～約３０℃、約２５℃～約３０℃、約１０℃～約２５℃、約１５℃～約２５℃、約２０℃～約２５℃、約１０℃～約２０℃または約１５℃～約２０℃で行うことができる。
２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒドおよび２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールを反応させるステップは、特定の溶媒、触媒または他の化学物質を含まなくてもよい。２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒドおよび２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールを反応させるステップは、ジクロロメタンを含まなくてもよい。
式（ＩＸ）の化合物の遊離塩基形態をニコチン酸と反応させるステップは、式（Ｘ）の化合物の遊離塩基形態を生成することができる。
式（ＩＸ）の化合物の遊離塩基形態をニコチン酸と反応させるステップは、溶媒、触媒もしくは他の化学物質のうちの１種または複数種を含むことができる。式（ＩＸ）の化合物の遊離塩基形態をニコチン酸と反応させるステップは、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、４－（ジメチルアミノ）ピリジンおよびジクロロメタンのうちの１つまたは複数を含むことができる。
式（ＩＸ）の化合物の遊離塩基形態をニコチン酸と反応させるステップは、規定温度で行うことができる。式（ＩＸ）の化合物の遊離塩基形態をニコチン酸と反応させるステップは、約１５℃～約３０℃、約２０℃～約３０℃、約２５℃～約３０℃、約１５℃～約２５℃、約２０℃～約２５℃または約１５℃～約２０℃で行うことができる。
本方法は、式（Ｘ）の化合物の遊離塩基形態を式（Ｘ）の化合物の塩形態に変換するステップを含んでもよい。式（Ｘ）の化合物の塩形態は、ＨＣｌ塩であってもよい。式（Ｘ）の化合物の塩形態は、一水和物であってもよい。
式（Ｘ）の化合物の遊離塩基形態を式（Ｘ）の化合物の塩形態に変換するステップは、溶媒、触媒もしくは他の化学物質のうちの１種または複数種を含むことができる。式（Ｘ）の化合物の遊離塩基形態を式（Ｘ）の化合物の塩形態に変換するステップは、ＨＣｌおよびメチルエチルケトンのうちの１種または複数種を含むことができる。
式（Ｘ）の化合物の遊離塩基形態を式（Ｘ）の化合物の塩形態に変換するステップは、規定温度で行うことができる。式（Ｘ）の化合物の遊離塩基形態を式（Ｘ）の化合物の塩形態に変換するステップは、約４０℃～約６０℃、約４５℃～約６０℃、約５０℃～約６０℃、約５５℃～約６０℃、約４０℃～約５５℃、約４５℃～約５５℃、約５０℃～約５５℃、約４０℃～約５０℃、約４５℃～約５０℃、約４０℃～約５０℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃または約６０℃で行うことができる。
本方法は、式（Ｘ）の化合物の塩形態を第１の結晶形態から第２の結晶形態に変換するステップを含むことができる。第１および第２の結晶形態はそれぞれ、独立して、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄまたは形態Ｅとすることができる。
式（Ｘ）の化合物の塩形態を第１の結晶形態から第２の結晶形態に変換するステップは、式（Ｘ）の化合物の塩形態の溶媒を変更するステップ、および式（Ｘ）の化合物の塩形態を約６０℃で温置するステップのうちの１つまたは複数を含んでもよい。
本方法は、溶媒、触媒または他の化学物質のうちの１種または複数種を使用しないで行われてもよい。本方法は、ジオキサン、酢酸エチルまたは炭酸カリウムのうちの１種または複数種を使用しないで行われてもよい。
本方法は、式（ＩＸ）の化合物の遊離塩基形態を精製するステップを含むことができる。本方法は、式（ＩＸ）の化合物の遊離塩基形態を結晶化させるステップを含むことができる。
別の態様では、本発明は、
式（１）の化合物：
Figure 2023532330000006
 を、式（２）の化合物：
Figure 2023532330000007
 と反応させて、式（ＩＸ）の化合物の遊離塩基形態
Figure 2023532330000008
 を生成するステップ、
式（ＩＸ）の化合物の遊離塩基形態を式（３）の化合物：
Figure 2023532330000009
 と反応させて、式（Ｘ）の化合物の遊離塩基形態を生成するステップ、および
式（Ｘ）の化合物の遊離塩基形態を式（Ｘ）の化合物のＨＣｌ塩に変換するステップ
を行うことにより、式（Ｘ）の化合物を調製する方法であって、
本方法は、式（ＩＸ）の化合物の塩形態を生成することを含まない、方法を提供する。
本方法は、式（ＩＸ）の化合物の遊離塩基形態を精製するステップを含むことができる。本方法は、式（ＩＸ）の化合物の遊離塩基形態を結晶化させるステップを含むことができる。
図１は、ＣＶ－８９７２の形態Ｄの多形の結晶構造の空間充填三次元モデルである。
図２は、室温における、ＣＶ－８９７２の形態Ｄの多形の結晶構造の空間充填三次元モデルである。
図３は、ＣＶ－８９７２の形態Ａの多形の結晶構造の空間充填三次元モデルである。
図４は、出発原料ＣＶ－８９７２のＸＲＰＤディフラクトグラムである。
図５は、出発原料ＣＶ－８９７２のＴＧＡおよびＤＳＣサーモグラムを示す。
図６は、ＣＶ－８９７２の様々な形態のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
図７は、出発原料ＣＶ－８９７２の偏光顕微鏡画像である。
図８は、動的水蒸気収着等温プロットである。
図９は、動的水蒸気収着前およびその後の、ＣＶ－８９７２のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
図１０は、ＣＶ－８９７２の、その無水形態および再水和形態の、ＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
図１１は、ＣＶ－８９７２の様々な多形のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。
図１２は、Ｃ２２Ｈ３４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ６（ＣＶ－８９７２）の単結晶の回分のＰＬＭ画像である。
図１３は、単結晶回折計に使用した結晶のＰＬＭ画像を示す。
図１４は、回折計の１００マイクロＭｉｔｅｇｅｎループにマウントした結晶の画像を示す。
図１５は、Ｃ２２Ｈ３４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ６結晶の非対称単位のＯｒｔｅｐダイアグラムである。
図１６は、Ｃ２２Ｈ３４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ６結晶の一単位格子を示す。
図１７は、Ｃ２２Ｈ３４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ６結晶における、水素結合ネットワークおよび対イオンとの対のダイアグラムである。
図１８は、Ｃ２２Ｈ３４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ６結晶の計算および測定したＸＲＰＤダイアグラムを示す。
図１９は、再結晶したＣＶ－８９７２からの無水単結晶のＰＬＭ画像を示す。
図２０は、ガラス線維の先端にマウントした再結晶したＣＶ－８９７２からの無水単結晶の画像である。
図２１は、Ｃ２２Ｈ３２Ｃｌ３Ｎ３Ｏ５結晶の非対称単位の熱振動楕円体ダイアグラムである。
図２２は、Ｃ２２Ｈ３２Ｃｌ３Ｎ３Ｏ５結晶の一単位格子を示す。
図２３は、Ｃ２２Ｈ３２Ｃｌ３Ｎ３Ｏ５結晶における、水素結合ネットワークおよび対イオンとの対のダイアグラムである。
図２４は、Ｃ２２Ｈ３４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ６結晶の計算および測定したＸＲＰＤダイアグラムを示す。
詳細な説明
最近特定された化合物ＣＶ－８９７２は、心血管状態、リウマチ性疾患、線維症およびがんを含めた、様々な状態を処置するための治療剤として有望である。ＩＵＰＡＣ名ピリジン－３－カルボン酸２－［４－［（２，３，４－トリメトキシフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］エチルおよび以下の構造：
Figure 2023532330000010
 を有するＣＶ－８９７２は、身体内で、様々な方法でミトコンドリアのエネルギー生成を増大させる２組の生成物に代謝される。最初の反応では、この分子は、以下の構造：
Figure 2023532330000011
 を有するＣＶ－８８１４およびニコチン酸に開裂する。経時的に、ＣＶ－８８１４は、身体内でトリメタジジンに変換される。ＣＶ－８８１４およびトリメタジジンはどちらも、脂肪酸のベータ酸化を阻害し、したがって、一層の酸素効率の高いエネルギー源である、グルコースを酸化する方向に、ミトコンドリアの代謝をシフトさせる。ニコチン酸は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の合成の前駆体として働く。ＮＡＤ＋は、グルコースまたは脂肪酸のどちらが炭素源として使用されるかに関わらず、ミトコンドリア呼吸を促進して、ＡＴＰ合成を推進する。したがって、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、ＣＶ－８９７２の分解から生じる２組の生成物は、相乗的に作用して、心臓組織および他の細胞型において、ミトコンドリアでのエネルギー生成を刺激する。ＣＶ－８９７２およびその作用機序は、その内容が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第１０，５５６，０１３号に記載されている。
米国特許第１０，５５６，０１３号はまた、ＣＶ－８９７２の合成用のスキームを提供する。このスキームは、２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒドおよび２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールの還元的アミノ化による、ＣＶ－８８１４の遊離塩基形態の形成を伴う。この以前の方法では、固体形態のＣＶ－８８１４を単離することが困難なので、この反応の生成物は、次に、ＣＶ－８８１４の塩酸塩に変換される。しかし、ＣＶ－８８１４は、ＣＶ－８９７２を生成する、ニコチン酸とのエステル化反応において使用するため、変換してその遊離塩基形態に戻されなければならない。
本発明は、ＣＶ－８９７２の結晶が、複数の多形形態で存在することを認識する。１つの多形である形態Ａは、周囲の温度および相対湿度の条件下で最も安定であり、したがって、医薬組成物の製造にとって、特定の利用性を有する。形態Ａが安定性であるために、この多形を含む組成物は、治療効力を失うことなく、容易に保管されて、流通することができる。したがって、本発明は、結晶性ＣＶ－８９７２の多形を含有する組成物、このような組成物を作製する方法、および対象における様々な状態を処置するためにそれらを使用する方法を提供する。
ＣＶ－８９７２の多形
以下の実施例に記載されている通り、ＣＶ－８９７２の結晶は、少なくとも５種の多形形態：形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄおよび形態Ｅで存在することができる。形態Ａは、一水和物であり、形態Ｂ、ＤおよびＥは、無水物である。形態Ｃは、精製形態で得られず、したがって、その水和状態を決定することができなかった。
結晶は、ＣＶ－８９７２の塩として形成され得る。例えば、結晶は、ＣＶ－８９７２の塩酸塩として形成され得る。
図１は、ＣＶ－８９７２の形態Ｄの多形の結晶構造の空間充填三次元モデルである。この多形は三塩酸塩であり、塩化物イオンは緑色で示されている。
図２は、室温における、ＣＶ－８９７２の形態Ｄの多形の結晶構造の空間充填三次元モデルである。この多形は三塩酸塩であり、塩化物イオンは緑色で示されている。
図３は、ＣＶ－８９７２の形態Ａの多形の結晶構造の空間充填三次元モデルである。この多形は三塩酸塩であり、塩化物イオンは緑色で示されている。
医薬組成物
本発明は、ＣＶ－８９７２の多形の結晶を含む医薬組成物を提供する。例えば、本組成物は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄまたは形態ＥのＣＶ－８９７２結晶を含有することができる。本組成物は、１種または複数種の他の多形を実質的に含まなくてもよい。例えば、本組成物は、形態Ａの多形を含むことができ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄおよび形態Ｅの多形を実質的に含まなくてもよい。
ＣＶ－８９７２の多形を含有する組成物は、該組成物が、規定したレベルの純度で主要な多形を含有している場合、ＣＶ－８９７２の１種または複数種の他の多形形態を実質的に含まなくてもよい。純度は、ＣＶ－８９７２のより多くの多形のうちの２種の総重量の百分率としての、主要な多形の量として表すことができる。
ある特定の実施形態では、総重量とは、本組成物中のＣＶ－８９７２のすべての多形の重量である。例えば、形態Ａの多形を含有し、他の多形を実質的に含まない組成物は、本組成物中のＣＶ－８９７２のすべての多形の規定される重量百分率で形態Ａを含有することができる。例えば、本組成物は、本組成物中のＣＶ－８９７２のすべての多形の、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、少なくとも９９．５重量％、少なくとも９９．６重量％、少なくとも９９．７重量％、少なくとも９９．８重量％または少なくとも９９．９重量％で形態Ａを含有することができる。
ある特定の実施形態では、総重量とは、本組成物中のＣＶ－８９７２の選択した多形の重量である。例えば、形態Ａの多形を含有し、形態Ｂの多形を実質的に含まない組成物は、形態ＡおよびＢの規定される重量百分率で形態Ａを含有することができる。例えば、本組成物は、本組成物中のＣＶ－８９７２の形態ＡおよびＢの、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、少なくとも９９．５重量％、少なくとも９９．６重量％、少なくとも９９．７重量％、少なくとも９９．８重量％または少なくとも９９．９重量％で形態Ａを含有することができる。同様に、形態Ａの多形を含有し、形態ＢおよびＣの多形を実質的に含まない組成物は、形態Ａ、ＢおよびＣの規定される重量百分率で形態Ａを含有することができる。例えば、本組成物は、本組成物中のＣＶ－８９７２の形態Ａ、ＢおよびＣの、少なくとも９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少なくとも９９重量％、少なくとも９９．５重量％、少なくとも９９．６重量％、少なくとも９９．７重量％、少なくとも９９．８重量％または少なくとも９９．９重量％で形態Ａを含有することができる。
代替としてまたはさらに、ＣＶ－８９７２の多形を含有する組成物は、該組成物が、規定したレベル未満のレベルで副次的な多形を含有している場合、ＣＶ－８９７２の１種または複数種の他の多形形態を実質的に含まなくてもよい。副次的な多形の存在は、ＣＶ－８９７２のより多くの多形のうちの２種の総重量の百分率としての、１種または複数種の副次的な多形の量として定義することができる。
ある特定の実施形態では、総重量とは、本組成物中のＣＶ－８９７２のすべての多形の重量である。例えば、形態Ａの多形を含有し、他の多形を実質的に含まない組成物は、本組成物中のＣＶ－８９７２のすべての多形の規定される重量百分率で形態Ａ以外のすべての多形を含有することがある。例えば、本組成物は、形態Ａ以外のすべての多形を、該組成物中のＣＶ－８９７２のすべての多形の５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満、０．４重量％未満、０．３重量％未満、０．２重量％未満または０．１重量％未満で含有することがある。
ある特定の実施形態では、総重量とは、本組成物中のＣＶ－８９７２の選択した多形の重量である。例えば、形態Ａの多形を含有し、形態Ｂの多形を実質的に含まない組成物は、形態ＡおよびＢの規定される重量百分率で形態Ｂを含有することができる。例えば、本組成物は、形態Ｂを、該組成物中のＣＶ－８９７２の形態ＡおよびＢの５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満、０．４重量％未満、０．３重量％未満、０．２重量％未満または０．１重量％未満で含有することができる。同様に、形態Ａの多形を含有し、形態Ｂおよび形態Ｃの多形を実質的に含まない組成物は、形態Ａ、ＢおよびＣの規定される重量百分率で形態ＢおよびＣを含有することができる。例えば、本組成物は、形態ＢおよびＣを、該組成物中のＣＶ－８９７２の形態Ａ、ＢおよびＣの５重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．５重量％未満、０．４重量％未満、０．３重量％未満、０．２重量％未満または０．１重量％未満で含有することができる。
本組成物は、ＣＶ－８９７２の多形の塩酸塩を含むことがある。本組成物は、ＣＶ－８９７２および塩化物イオンを規定の化学量論比で含むことができる。本組成物は、ＣＶ－８９７２および塩化物イオンを１：３の化学量論比で含むことができる。
本組成物は、ＣＶ－８９７２の水和形態を含むことができる。本組成物は、形態Ａの多形などの、ＣＶ－８９７２の一水和物形態を含むことができる。本組成物は、形態Ｂ、形態Ｄまたは形態Ｅの多形などの、ＣＶ－８９７２の無水形態を含むことができる。
本組成物は、いずれの投与経路または投与形式向けに製剤化されてもよい。本組成物は、口内、皮膚、腸内、動脈内、筋肉内、眼内、静脈内、鼻腔内、経口、非経口、肺、直腸、皮下、局所または経皮投与向けに製剤化されてもよい。本組成物は、注射によって、または埋込式医療用装具（例えば、ステントまたは薬物溶出ステントもしくはバルーン等価物）を用いて、もしくはこの表面で投与するよう製剤化することができる。
本組成物は、単回単位投与量として製剤化されてもよい。本組成物は、分割投与量として製剤化されてもよい。
本組成物は、規定用量のＣＶ－８９７２を含有することができる。この用量は、ＣＶ－８９７２を約１０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約８００ｍｇ、約１０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約８００ｍｇ、約２５ｍｇ～約６００ｍｇ、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約２０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇまたは約３００ｍｇ～約４００ｍｇ含有することができる。この用量は、ＣＶ－８９７２を約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇ含有することができる。
ＣＶ－８９７２の多形を含有する医薬組成物は、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、迅速溶融剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、またはカプセル剤などの、経口使用に好適な形態であってもよい。経口使用向けの組成物は、医薬組成物の製造について当分野において公知の任意の方法に準拠して調製することができ、このような組成物は、医薬として洗練され、かつ口当たりのよい調製物をもたらすために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤から選択される、１種または複数種の作用剤を含有してもよい。錠剤は、非毒性の薬学的に許容される添加剤との混合物に多形を含有する。これらの添加剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクとすることができる。医薬組成物の調製および投与は、それらのそれぞれの内容が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第６，２１４，８４１号および米国特許公開第２００３／０２３２８７７号に議論されている。経口使用するための製剤はまた、硬質ゼラチンカプセルとして供給されてもよく、この場合、本化合物は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合される。本製剤は、腸溶コーティング剤に本多形をカプセル封入することによって、胃腸管内でＣＶ－８９７２の多形の制御放出を可能にすることができる。
分散性散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種または複数種の保存剤との混合物中で化合物を供給する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤が例示され、例えば、甘味剤、着香剤および着色剤も存在してもよい。
医薬組成物は、浸食性ポリマーを含む混合物を含有してもよく、上記の浸食性ポリマーが水性環境において該混合物の膨潤を促進する、組成物を提供する。浸食性ポリマーは、生理的に適切な時間枠内で、身体内部で分解する任意のポリマーである。浸食性ポリマーは、混合物からのＣＶ－８９７２の多形の段階的な放出を促進する、他の特徴を有することができる。例えばおよび非限定的に、ポリマーは、以下：生体適合性、すなわち生存組織に有害ではないこと、親水性、吸湿性、ヒドロゲル形成傾向のうちの１つまたは複数とすることができる。
理論によって拘泥されることを望むものではないが、ポリマー含有混合物は、１つまたは複数の機構による段階的な放出を促進することができる。例えば、水分の吸収による混合物の膨潤は、混合物からのＣＶ－８９７２の多形の拡散を促進することができる。ポリマーの分解はまた、ＣＶ－８９７２の多形が混合物から放出されることを可能にすることができる。混合物の内側と外側の間の化合物の濃度の高い勾配による浸透圧はまた、混合物からのＣＶ－８９７２の多形の拡散に寄与することができる。
例えばおよび非限定的に、ポリマーは、セルロース誘導体、ゼラチン誘導体、例えば、架橋ゼラチン誘導体またはポリエステル誘導体であってもよい。
セルロースの誘導体は、直鎖β（１→４）連結したＤ－グルコース単位であり、各グルコース単位のヒドロキシル基の１つまたは複数に置換を含むポリマーを含む。置換基は、有機性であってもよく、または無機性であってもよく、エステル連結基またはエーテル連結基を介して、通常、結合している。セルロースエステル誘導体としては、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびメチルセルロースが挙げられる。セルロースエーテル誘導体としては、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、プロピオン酸酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、硫酸セルロース、三酢酸セルロースおよびニトロセルロースが挙げられる。生分解性ヒドロゲルを形成するセルロースをベースとするポリマーの使用は、当分野で公知であり、例えば、その内容が参照により本明細書に組み込まれている、Sannino, et al., Biodegradable Cellulose-based Hydrogels: Design andApplications, Materials 2009, 2, 353-373; doi:10.3390/ma2020353に記載されている。
混合物は、複数のポリマー、または同じポリマーからなる複数のポリマー形態を含有してもよい。例えば、ＨＰＭＣポリマー形態は、粘度、メトキシ置換度、ヒドロキシプロポキシル置換度または平均分子量を含めた、様々な物理特性が異なり得る。
ＨＭＰＣポリマー形態の粘度は、溶液中のＨＭＰＣの濃度、および溶液の温度を含めた、標準条件下で試験することによって求めることができる。例えばおよび非限定的に、ＨＰＭＣ濃度は、１％、１．５％、２％、２．５％または３％とすることができる。例えばおよび非限定的に、溶液の温度は、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃または２５℃とすることができる。
ＨＰＭＣなどのセルロース誘導体のポリマー形態は、規定粘度を有することができる。例えばおよび非限定的に、ＨＰＭＣのポリマー形態は、２０℃におけるポリマー形態の２％水溶液の場合、約２ｃＰ～約４ｃＰ、約４ｃＰ～約６ｃＰ、約５ｃＰ～約８ｃＰ、約１２ｃＰ～約１８ｃＰ、約４０ｃＰ～約６０ｃＰ、約８０ｃＰ～約１２０ｃＰ、約３００ｃＰ～約５００ｃＰ、約１２００ｃＰ～約２４００ｃＰ、約２５００ｃＰ～約５０００ｃＰ、約９０００ｃＰ～約１８，０００ｃＰ、約１２，０００ｃＰ～約２４，０００ｃＰ、約１２，０００ｃＰ～約２４，０００ｃＰ、約７５，０００ｃＰ～約１５０，０００ｃＰ、少なくとも約２ｃＰ、少なくとも約４ｃＰ、少なくとも約５ｃＰ、少なくとも約１２ｃＰ、少なくとも約４０ｃＰ、少なくとも約８０ｃＰ、少なくとも約３００ｃＰ、少なくとも約１２００ｃＰ、少なくとも約２５００ｃＰ、少なくとも約９０００ｃＰ、少なくとも約１２，０００ｃＰ、少なくとも約１２，０００ｃＰ、少なくとも約７５，０００ｃＰ、約４ｃＰ未満、約６ｃＰ未満、約８ｃＰ未満、約１８ｃＰ未満、約６０ｃＰ未満、約１２０ｃＰ未満、約５００ｃＰ未満、約２４００ｃＰ未満、約５０００ｃＰ未満、約１８，０００ｃＰ未満、約２４，０００ｃＰ未満、約２４，０００ｃＰ未満または約１５０，０００ｃＰ未満の粘度を有することができる。
ＨＰＭＣなどのセルロース誘導体のポリマー形態は、グルコース単位の置換度が様々となり得る。置換度は、置換基の重量百分率として、またはグルコース単位に対する置換基のモル比として表すことができる。ＨＰＭＣなどの、２つの異なる置換基を有するセルロース誘導体の場合、ポリマー形態は、各置換基に関する置換度によって記載されてもよい。
ＨＰＭＣの各ポリマー形態は、規定のメトキシ置換度を独立して有することができる。例えばおよび非限定的に、メトキシ置換度は、約１９％～約２４％、約２２％～約２４％、約２７％～約３０％、約２７％～約３０％または約２８％～約３２％であってもよい。
ＨＰＭＣの各ポリマー形態は、規定のヒドロキシプロポキシル置換度を独立して有することができる。例えばおよび非限定的に、ヒドロキシプロポキシル置換度は、約４％～約８％、約７％～約１０％、約７％～約１２％、約８％～約１０％、約８％～約１１％または約９％～約１２％であってもよい。
ＨＰＭＣの各ポリマー形態は、規定の平均分子量を独立して有することができる。平均分子量は、約１０ｋＤａ、約１３ｋＤａ、約２０ｋＤａ、約２６ｋＤａ、約４１ｋＤａ、約６３ｋＤａ、約８６ｋＤａ、約１１０ｋＤａ、約１２０ｋＤａ、約１４０ｋＤａ、約１８０ｋＤａまたは約２２０ｋＤａとすることができる。
ＨＰＭＣなどのポリマーの複数の形態が存在する場合、１種または複数のポリマー形態は、規定量で存在することができる。例えばおよび非限定的に、ＨＰＭＣなどのポリマーは、１種のポリマー形態を、重量基準で、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％含有することができる。
医薬組成物は、ＣＶ－８９７２の１種または複数の多形を含む、調節放出製剤を含んでもよい。本製剤は、ＣＶ－８９７２の１種または複数の多形および１種または複数の浸食性ポリマーを含む混合物であって、１種または複数の浸食性ポリマーが、水性環境において該混合物の膨潤を促進する、混合物を含有する。ポリマーの吸湿特性および浸食特性のために、上記の混合物は、対象の消化管中でゆっくりと分解するヒドロゲルを形成することが可能である。したがって、上記の混合物は、血液循環へのＣＶ－８９７２の多形およびその代謝産物の安定した放出を促進する。
混合物は、規定量のＣＶ－８９７２の多形を含有することができる。混合物は、重量基準で、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％または少なくとも８０％のＣＶ－８９７２の多形を含有することができる。
混合物は、ＣＶ－８９７２の多形およびポリマーを規定の重量比で含有することができる。例えばおよび非限定的に、混合物は、ＣＶ－８９７２の多形およびポリマーを、約１：５、約１：４、約１：３、約１：２、約１：１、約３：２、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約１：１００～約１００：１、約１：１００～約５０：１、約１：１００～約２０：１、約１：１００～約１０：１、約１：１００～約５：１、約１：１００～約２：１、約１：５０～約１００：１、約１：５０～約５０：１、約１：５０～約２０：１、約１：５０～約１０：１、約１：５０～約５：１、約１：５０～約２：１、約１：２０～約１００：１、約１：２０～約５０：１、約１：２０～約２０：１、約１：２０～約１０：１、約１：２０～約５：１、約１：２０～約２：１、約１：１０～約１００：１、約１：１０～約５０：１、約１：１０～約２０：１、約１：１０～約１０：１、約１：１０～約５：１、約１：１０～約２：１、約１：５～約１００：１、約１：５～約５０：１、約１：５～約２０：１、約１：５～約１０：１、約１：５～約５：１、約１：５～約２：１、約１：３～約１００：１、約１：３～約５０：１、約１：３～約２０：１、約１：３～約１０：１、約１：３～約５：１または約１：３～約２：１の重量比で含有することができる。
本医薬組成物は、特定の投与経路向けに製剤化され得る。本医薬品は、経口、経腸、静脈内または直腸投与向けに製剤化され得る。
本医薬組成物は、規定量のＣＶ－８９７２の多形を含有する単位投与量として製剤化されてもよい。単位投与量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約５００ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５ｍｇ～約２００ｍｇ、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇまたは約２００ｍｇ～約５００ｍｇのＣＶ－８９７２の多形を含有することができる。
本医薬組成物は、本発明の方法に関して以下に記載されている、１つまたは複数のパラメーターに関して、規定値を生じるよう製剤化され得る。例えばおよび非限定的に、パラメーターは、Ｃｍａｘ、投与とＣｍａｘの達成との間の間隔、Ｔ１／２またはＡＵＣとすることができる。
本発明の医薬組成物は、賦形剤を含有してもよい。例えばおよび非限定的に、本組成物は、甘味剤、着香剤、着色剤または保存剤を含んでもよい。本組成物は、マンニトール、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムのうちの１つまたは複数を含有してもよい。
ＣＶ－８９７２の多形の対象への投与
本発明は、ＣＶ－８９７２の多形を投与することによる、対象における状態を処置する方法を提供する。多形は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄまたは形態Ｅとすることができる。ＣＶ－８９７２の多形は、上記の医薬組成物中で提供されてもよい。本方法のある特定の実施形態では、形態Ａの多形しか提供されない。
ＣＶ－８９７２の多形は、いずれかの好適な投与経路または投与形式によって投与され得る。例えばおよび非限定的に、ＣＶ－８９７２の多形は、口内、皮膚、腸内、動脈内、経筋肉、眼内、静脈内、鼻腔内、経口、非経口、肺内、直腸内、皮下、局所的、経皮的に、注射によって、または埋込式医療用装具（例えば、ステントまたは薬物溶出ステントもしくはバルーン等価物）を用いて、もしくはこの表面に投与されてもよい。
ＣＶ－８９７２の多形は、投与レジメンに準拠して提供されてもよい。投与レジメンは、投与量、投与頻度または両方を含むことができる。
用量は、任意の好適な間隔で投与されてもよい。例えばおよび非限定的に、用量は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、１日６回、１日８回、４８時間ごとに１回、３６時間ごとに１回、２４時間ごとに１回、１２時間ごとに１回、８時間ごとに１回、６時間ごとに１回、４時間ごとに１回、３時間ごとに１回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、毎週１回、毎週２回、毎週３回、毎週４回または毎週５回で投与されてもよい。
用量は、ＣＶ－８９７２の多形を含有する医薬組成物に関して上で記載された用量のいずれかなどの、心臓ミトコンドリア機能を改善するＣＶ－８９７２の規定量を含有することができる。
用量は、単回投与量で投与されてもよく、すなわち、用量は、単一錠剤、カプセル剤、丸剤などとして投与されてもよい。代替的に、用量は、分割投与量で投与されてもよく、すなわち、用量は、複数の錠剤、カプセル剤、丸剤などとして投与されてもよい。
投与は、規定期間の間、継続されてもよい。例えばおよび非限定的に、用量は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間またはそれより長い間、投与されてもよい。
対象は、ヒトとすることができる。対象は、心血管状態、リウマチ性状態、線維症またはがんを有するヒトとすることができる。対象は、心血管状態、リウマチ性状態、線維症またはがんを発症するリスクにあるヒトとすることができる。対象が、ある状態の診断に関する確立された基準を満たさないが、１つもしくは複数の症状、マーカー、または対象が、将来にその状態に関する診断基準を満たす可能性が高いことを示す他の因子を有する場合、その対象は、その状態を発症するリスクにあり得る。対象は、小児、新生児（newborn）、新生児（neonate）、幼児、子供、青年、プレティーン、ティーンエイジャー、成人または高齢対象とすることができる。対象は、救命救急ケア、集中ケア、新生児集中ケア、小児集中ケア、冠疾患ケア、心胸郭ケア、外科手術集中ケア、医療集中ケア、長期集中ケア、手術室、救急車、野戦病院または院外フィールド設定にいることができる。
ＣＶ－８９７２の多形により処置され得る状態
本発明は、ＣＶ－８９７２の多形を投与することによる、対象におけるある状態を処置する方法を提供する。状態は、ミトコンドリアのエネルギー生成の増大が治療利益をもたらす、任意の疾患、障害または状態とすることができる。
状態は、心臓状態であってもよい。例えば、これらに限定されないが、心臓状態は、動脈瘤、狭心症、アテローム性動脈硬化、心筋症、脳血管疾患、先天性心疾患、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、冠状動脈性心疾患、糖尿病性心筋症、心臓発作、心臓疾患、心不全、高血圧（高血圧症）、虚血性心疾患、心膜疾患、末梢動脈疾患、難治性狭心症、リウマチ性心疾患、安定狭心症、脳卒中、一過性脳虚血発作、不安定狭心症または心臓弁膜症であってもよい。
狭心症（angina pectoris）（狭心症（angina））は、通常、心臓筋肉への血流が不十分であることが理由である、胸痛または圧力である。疼痛または不快感は、胸骨後部または左側にあり、左腕、首、顎または背中の方向に広がることがある。狭心症のいくつかの分類が公知である。
労作性狭心症とも呼ばれる安定狭心症は、心筋虚血症に関連する。安定狭心症では、胸部不快感および関連症状は、ランニングまたはウォーキングなどの、ある身体活動が、通常、引き金となるが、患者が休むか、または舌下ニトログリセリンを服用すると、症状は最小限になるか、または消える。症状は、通常、活動後、数分間で弱まり、活動を再開すると再発する。症状はまた、寒い天候、胃にもたれる食事、および情動性ストレスによって誘発されることもある。
不安定狭心症は、変化または悪化する狭心症である。不安定狭心症は、以下の特徴：（１）休息時に、または最小限の労作で起こり、通常、１０分を超えて続く、（２）重度であり、新たに、すなわち過去４～６週間以内に発症する、および（３）クレッシェンドパターンで、つまり、以前よりも明らかに重症で、長くまたは頻繁に発生する、のうちの少なくとも１つを有する。
微小血管性狭心症とも呼ばれる心臓シンドロームＸは、血管造影時の正常な心外膜冠動脈の状況では、狭心症の様な胸部痛である。その一次原因は、未知であるが、明らかに関与している因子は、内皮機能不全であり、心臓のわずかな抵抗血管における流れを低下させることである。微小血管性狭心症は、虚血性心疾患の病態生理学の一部であり得る。
難治性狭心症は、狭心症が、（１）冠動脈疾患（ＣＡＤ）の状況で起こる、（２）最適医療的治療、血管形成術またはバイパス手術を組み合わせることにより制御することができない、および（３）可逆的な心筋虚血症が症状の原因であることが臨床的に確立されている慢性状態（≧３か月の期間）である。
ＣＶ－８９７２の多形を投与することにより、対象における心臓効率が改善され得る。心臓効率の様々な定義が、医療文献に存在する。例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Schipke, J.D. Cardiac efficiency, Basic Res. Cardiol. 89:207-40(1994); and Gibbs, C.L. and Barclay, C.J. Cardiac efficiency, Cardiovasc. Res.30:627-634 (1995)を参照されたい。心臓の機械的な効率の定義の１つは、左心室による心臓のエネルギー消費に対する外部への心拍出力の比である。参照により本明細書に組み込まれている、LopaschukG.D., et al., Myocardial Fatty Acid Metabolism in Health and Disease, Phys.Rev. 90:207-258 (2010)を参照されたい。別の定義は、１回心仕事量と酸素消費との間の比であり、これは、正常なヒト心臓では、２０～２５％の範囲である。参照により本明細書に組み込まれている、Visser,F., Measuring cardiac efficiency: is it useful? Hear Metab. 39:3-4 (2008)。別の定義は、１回排出量と平均動脈圧との比である。心臓効率のいずれの好適な定義も、本発明の化合物の効果を測定するために使用することができる。
ＣＶ－８９７２の多形は、リウマチ性疾患、障害または状態を処置するために使用されてもよい。本明細書において使用する場合、リウマチ性疾患、障害または状態は、関節、腱、靱帯、骨、筋肉もしくは結合組織に作用する任意の状態であるか、またはこのような組織の１つもしくは複数における疼痛を伴う。リウマチ性疾患、障害または状態は、主に、関節、腱、靱帯、骨、筋肉または結合組織に作用し得る。このような状態の例には、強直性脊椎炎、自己免疫関連肺疾患、ベーチェット病、滑液包炎、慢性疲労症候群、皮膚筋炎、線維筋痛症、痛風、湾岸戦争症候群、感染性関節炎、炎症性関節炎、炎症性眼疾患、炎症性筋炎、若年性特発性関節炎、ループス、筋膜性疼痛症候群、骨関節炎、顎の骨壊死、骨粗鬆症、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎、乾癬性関節炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、腱炎および脈管炎が挙げられる。
リウマチ性疾患、障害または状態は、主に、心血管系に作用し、関節、腱、靱帯、骨、筋肉または結合組織に二次的作用を有することがある。例えばおよび非限定的に、その状態は、アルコール性心筋症、動脈瘤、狭心症（難治性狭心症、および心不全の状況での狭心症を含む）、アテローム性動脈硬化、心筋線維症、心筋症、脳血管疾患、跛行（例えば、末梢跛行）先天性心疾患、冠動脈疾患、冠状動脈性心疾患、チアノーゼ性心疾患、糖尿病性心筋症、拡張型心筋症、心臓発作、心不全、高血圧（高血圧症）、肥大性心筋症、虚血性心筋症、虚血性心疾患、左心室機能不全、心膜疾患、末梢動脈疾患、リウマチ性心疾患、脳卒中、一過性脳虚血発作または心臓弁膜症とすることができる。
リウマチ性疾患、障害または状態は、稀な筋疾患であることがある。例えばおよび非限定的に、この状態は、ＣＡＶ３関連性遠位型ミオパチー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、肥大性心筋症、孤立性高ＣＫ血症、肢帯型筋ジストロフィー１Ｃ、筋ミオパチー、筋炎または波紋筋病（rippling muscle disease）とすることができる。稀な筋疾患は、ＢＩＣＤ２、ＣＡＶ３またはＤＭＤにおける変異に関連することがある。
リウマチ性疾患、障害または状態は、糖原病であることがある。例えばおよび非限定的に、糖原病は、アルドラーゼＡ欠乏症、アンデルセン病、コリ病、ファンコニ－ビッケル症候群、ハース病、ラフォラ病、マッカードル病、ポンペ病、垂井病またはフォンギールケ病とすることができる。糖原病は、酸アルファ－グルコシダーゼ、アルドラーゼＡ、β－エノラーゼ、グルコーストランスポーター、グルコース－６－ホスファターゼ、グリコーゲン分岐酵素、グリコーゲン脱分岐酵素、グリコーゲンシンターゼ、グリコゲニン－１、肝臓グリコーゲンホスホリラーゼ、筋グリコーゲンホスホリラーゼ、筋肉乳酸デヒドロゲナーゼ、筋肉ホスホフルクトキナーゼ、筋肉ホスホグリセリン酸ムターゼ、ホスホグリセリン酸ムターゼまたはホスホリラーゼキナーゼなどの、酵素またはタンパク質の欠乏に関連し得る。糖原病は、ＡＧＬ、ＡＬＤＯＡ、ＥＮＯ３、Ｇ６ＰＣ、ＧＡＡ、ＧＢＥ１、ＧＬＵＴ２、ＧＹＧ１、ＧＹＳ２、ＬＤＨＡ、ＰＧＡＭ２、ＰＧＡＭ２、ＰＨＫＡ１、ＰＨＫＡ２、ＰＨＫＢ、ＰＨＫＧ２、ＰＫＦＭ、ＰＹＧＬ、ＰＹＧＭまたはＳＬＣ３７Ａ４などの遺伝子における変異に関連し得る。
リウマチ性疾患、障害または状態は、急性腎臓損傷、悪液質、化学療法誘発性腎障害、造影剤腎障害、不平衡、虚弱、肺動脈性高血圧症、肺線維症、サルコペニア、耳鳴または目眩などの、関節、腱、靱帯、骨、筋肉または結合組織に作用する別の状態のことがある。
ＣＶ－８９７２の多形は、線維症、または線維症に関連する疾患、障害もしくは状態を処置するために使用されてもよい。特に、本方法は、臓器または組織における線維症が、その臓器または組織によるエネルギー生成の低下に関連する、疾患、障害または状態を処置するのに有用である。線維症は、心臓、肺、肝臓、脳、心血管系、関節、胃腸管系、四肢、指、皮膚、骨髄または陰茎などの、任意の臓器または組織に作用し得る。
線維症は、別の状態に関連していることがあり、例えば、別の状態に続発することがあるか、または他の状態に至ることがある。例えばおよび非限定的に、線維症は、癒着性関節包炎、動脈瘤、狭心症、動脈硬化、関節線維症、アテローム性動脈硬化、心房線維症、心筋症、脳血管疾患、肝硬変、先天性心疾患、冠動脈疾患、冠状動脈性心疾患、クローン病、嚢胞性線維症、糖尿病性心筋症、デュピュイトラン拘縮、心内膜心筋線維症、グリア性瘢痕、心臓発作、心不全、高血圧（高血圧症）、特発性肺線維症、虚血性心疾患、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、腎性全身性線維症、陳旧性心筋梗塞、心膜疾患、末梢動脈疾患、ペーロニー病、進行性塊状線維症、肺線維症、放射線照射誘発性肺損傷、後腹膜線維症、リウマチ性心疾患、強皮症、脳卒中、全身性硬化症、一過性脳虚血発作または心臓弁膜症を含むことができるか、またはこれらに関連していることがある。
ＣＶ－８９７２の多形は、がんを処置するために使用されてもよい。例えばおよび非限定的に、がんは、膀胱がん、脳がん、乳がん、癌腫、子宮頚がん、結腸がん、大腸がん、胃がん、膠芽腫、神経膠腫、頭頸部がん、腎臓がん、白血病、脂肪肉腫、肝臓がん、肺がん、リンパ腫、髄質芽腫、黒色腫、筋肉がん、神経芽細胞腫、乏突起星状細胞腫、乏突起神経膠腫、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、傍神経節腫、前立腺がん、肉腫または甲状腺がんであってもよい。
ＣＶ－８９７２の合成
本発明はまた、還元的アミノ化反応における生成物として形成されるＣＶ－８８１４の遊離塩基形態が、エステル化反応における基質として直接、使用することができる、ＣＶ－８９７２の合成スキームを提供する。本発明は、ＣＶ－８８１４の遊離塩基の安定性を改善し、遊離塩基形態を結晶化させることが可能な条件の特定に一部、基づく。したがって、本明細書において提供されるスキームにより、ＣＶ－８８１４をその遊離塩基形態からＨＣｌ塩に変換し、次に、遊離塩基形態に戻す必要がなくなる。したがって、本発明は、ＣＶ－８９７２の作製に、一層、簡単で、一層、素早く、かつ一層高い収率の方法を提供する。
本発明は、式（Ｘ）の化合物：
Figure 2023532330000012
 を調製する方法であって、
２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒドおよび２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールを反応させて、式（ＩＸ）の化合物：
Figure 2023532330000013
 の遊離塩基形態を生成するステップ、ならびに
式（ＩＸ）の化合物の遊離塩基形態をニコチン酸と反応させて、式（Ｘ）の化合物を生成するステップ
を行うことによってなされ、
本方法は、式（ＩＸ）の化合物の塩形態を生成することを含まない、方法を提供する。
２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒドは、以下の構造：
Figure 2023532330000014
 を有する。
２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールは、以下の構造：
Figure 2023532330000015
 を有する。
ニコチン酸は、以下の構造：
Figure 2023532330000016
 を有する。
２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒドおよび２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールを反応させるステップは、溶媒、触媒または他の化学物質のうちの１種または複数種を含むことができる。２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒドおよび２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールを反応させるステップは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、酢酸および２－メチルテトラヒドロフランのうちの１種または複数種を含むことができる。
２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒドおよび２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールを反応させるステップは、規定温度で行うことができる。２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒドおよび２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールを反応させるステップは、約１０℃～約３０℃、約１５℃～約３０℃、約２０℃～約３０℃、約２５℃～約３０℃、約１０℃～約２５℃、約１５℃～約２５℃、約２０℃～約２５℃、約１０℃～約２０℃または約１５℃～約２０℃で行うことができる。
２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒドおよび２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールを反応させるステップは、特定の溶媒、触媒または他の化学物質を含まなくてもよい。２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒドおよび２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールを反応させるステップは、ジクロロメタンを含まなくてもよい。
式（ＩＸ）の化合物の遊離塩基形態をニコチン酸と反応させるステップは、式（Ｘ）の化合物の遊離塩基形態を生成することができる。
式（ＩＸ）の化合物の遊離塩基形態をニコチン酸と反応させるステップは、溶媒、触媒もしくは他の化学物質のうちの１種または複数種を含むことができる。式（ＩＸ）の化合物の遊離塩基形態をニコチン酸と反応させるステップは、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、４－（ジメチルアミノ）ピリジンおよびジクロロメタンのうちの１つまたは複数を含むことができる。
式（ＩＸ）の化合物の遊離塩基形態をニコチン酸と反応させるステップは、規定温度で行うことができる。式（ＩＸ）の化合物の遊離塩基形態をニコチン酸と反応させるステップは、約１５℃～約３０℃、約２０℃～約３０℃、約２５℃～約３０℃、約１５℃～約２５℃、約２０℃～約２５℃または約１５℃～約２０℃で行うことができる。
本方法は、式（Ｘ）の化合物の遊離塩基形態を式（Ｘ）の化合物の塩形態に変換するステップを含むことができる。式（Ｘ）の化合物の塩形態は、ＨＣｌ塩であってもよい。式（Ｘ）の化合物の塩形態は、一水和物であってもよい。
式（Ｘ）の化合物の遊離塩基形態を式（Ｘ）の化合物の塩形態に変換するステップは、溶媒、触媒もしくは他の化学物質のうちの１種または複数種を含むことができる。式（Ｘ）の化合物の遊離塩基形態を式（Ｘ）の化合物の塩形態に変換するステップは、ＨＣｌおよびメチルエチルケトンのうちの１種または複数種を含むことができる。
式（Ｘ）の化合物の遊離塩基形態を式（Ｘ）の化合物の塩形態に変換するステップは、規定温度で行うことができる。式（Ｘ）の化合物の遊離塩基形態を式（Ｘ）の化合物の塩形態に変換するステップは、約４０℃～約６０℃、約４５℃～約６０℃、約５０℃～約６０℃、約５５℃～約６０℃、約４０℃～約５５℃、約４５℃～約５５℃、約５０℃～約５５℃、約４０℃～約５０℃、約４５℃～約５０℃、約４０℃～約５０℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約５５℃または約６０℃で行うことができる。
式（Ｘ）の化合物は、少なくとも５種の結晶形態：形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄおよび形態Ｅで存在し得る。形態Ａは、一水和物であり、形態Ｂ、ＤおよびＥは、無水物である。本方法は、式（Ｘ）の化合物を第１の結晶形態から第２の結晶形態に変換するステップを含むことができる。第１および第２の結晶形態はそれぞれ、独立して、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄまたは形態Ｅとすることができる。本方法は、式（Ｘ）の化合物の、無水形態から水和形態への変換、水和形態から無水形態への変換、１つの無水形態から別の無水形態への変換、および１つの水和形態から別の水和形態への変換のうちの１つまたは複数の変換を含むことができる。
式（Ｘ）の化合物の塩形態を第１の結晶形態から第２の結晶形態に変換するステップは、式（Ｘ）の化合物の塩形態の溶媒を変更するステップ、および式（Ｘ）の化合物の塩形態を約６０℃で温置するステップのうちの１つまたは複数を含んでもよい。
本方法は、溶媒、触媒または他の化学物質のうちの１種または複数種を使用しないで行われてもよい。本方法は、ジオキサン、酢酸エチルまたは炭酸カリウムのうちの１種または複数種を使用しないで行われてもよい。
本方法は、式（ＩＸ）の化合物の遊離塩基形態を精製するステップを含むことができる。本方法は、式（ＩＸ）の化合物の遊離塩基形態を結晶化させるステップを含むことができる。
（実施例１）
要約
式（Ｘ）の構造を有する、ＣＶ－８９７２の包括的な多形スクリーニングに着手した。出発原料のＣＶ－８９７２を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、動的水蒸気収着（ＤＶＳ）および偏光光学顕微鏡検査（ＰＬＭ）によって特徴付けた。データは、この物質が、結晶性の性質であり、形態ＡのＸＲＰＤパターンと類似したＸＲＰＤパターンを有することを示した。形態Ａから始めて、蒸気拡散、ゆっくりとした溶媒蒸発および冷却結晶化という方法を使用して、３４種の条件下で多形／単結晶スクリーニング実験を設定した。５種の特有のＸＲＰＤパターンが観察され、これらは、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ａ＋Ｃ、形態Ｄおよび形態Ｅを含む。形態Ａは、単結晶構造によって確認される、一水和物形態である。形態Ｄは無水であり、単結晶構造によってやはり確認された。形態Ｅは、約９０℃において、形態Ａの脱水により生成する無水形態である。形態Ｂは、個別の検討から公知の無水物である。形態Ｃは、本検討の間に、純粋な形態では得られず、むしろ、形態Ａ＋Ｃの混合物として現れた。水活性分析により、形態Ｅは、試験したすべての条件下で、形態Ａに変換することが示された。さらに、形態Ｅは、周囲の温度および湿度に曝露されると、形態Ａに一部が変換されることが示された。さらに、無水形態ＤおよびＥの両方の間でのスラリー競合に起因する結果により、本実験の間、両方の形態が形態Ａに変換することがやはり示された。これらの結果は、形態Ａが、周囲の温度および湿度において、最も安定な形態であることを示唆する。
形態Ａの特徴付け
ＣＶ－８９７２の出発原料を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および偏光光学顕微鏡検査（ＰＬＭ）を使用して特徴付けた。
図４は、出発原料ＣＶ－８９７２のＸＲＰＤディフラクトグラムである。ＸＲＰＤ結果は、出発原料の結晶性が高いことを示唆した。出発原料と以前に公知である多形のＸＲＰＤの比較は、これが形態Ａであることを示した。
図５は、出発原料ＣＶ－８９７２のＴＧＡおよびＤＳＣサーモグラムを示す。ＴＧＡサーモグラムは、緑色で示されており、ＤＳＣサーモグラムは、青色で示されている。ＴＧＡおよびＤＳＣデータによって示される通り、約３．４６％の重量減少が、分解前の１５０℃までに観測された。ＤＳＣは、８５．３℃においてわずかな吸熱（ピーク）、および２１４．６℃において恐らく融解の吸熱（開始）、次いで、分解を示し、融点が１３１．７℃（ピーク）に観測された。
図６は、ＣＶ－８９７２の様々な形態のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。出発原料であるＣＶ－８９７２を青色で示し、９０℃で８時間、温置した後のＣＶ－８９７２を赤色で示し、真空中、６５℃で２時間、温置した後のＣＶ－８９７２を紫色で示す。８５．３℃におけるわずかなＤＳＣ吸熱が、多形の相転移に相当するか脱水に相当するかを見極めるために、９０℃のオーブン中で８時間、ＣＶ－８９７２を保管した後の形態Ａに対してＸＲＰＤを行った。データは、形態Ａが形態Ｅに変換することを示した。
図７は、出発原料ＣＶ－８９７２の偏光顕微鏡画像である。結晶は、非常に板状の「雲母様」形態であることが、ＰＬＭによって観察された。
図８は、動的水蒸気収着等温プロットである。収着サイクルを赤色で示し、サイクル１の脱着を青色で示し、サイクル２の収着を緑色で示す。ＤＶＳ結果により、ＣＶ－８９７２の水分取り込みが２５℃および８０％相対湿度（ＲＨ）において＜０．２％であることが示され、出発原料が非吸湿性であることが示された。しかし、ＲＨ８０％を超えると、質量変化が顕著に増大し、このことは、潮解である可能性があることを示すものである。
図９は、動的水蒸気収着前およびその後の、ＣＶ－８９７２のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。ＤＶＳ前データを赤色で示し、ＤＶＳ後データを青色で示す。ＤＶＳ後の試料のＸＲＰＤは、弱い結晶ピークを示したが、出発原料にほとんど類似した。
図１０は、ＣＶ－８９７２の、その無水形態および再水和形態の、ＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。出発原料からのデータを青色で示し、真空オーブン中で２時間、温置した後のデータを赤色で示し、周囲相対湿度に曝露した加熱後の物質からのデータを緑色で示す。無水状態の形態Ａをモニタリングするため、６５℃の真空オーブン中で２時間、置き、その後に、そのＸＲＰＤ分析を行った。ＸＲＰＤの結果は、このプロセスにより、この物質の新規な無水形態が生成することを示しており、形態Ｅと帰属した。周囲ＲＨに曝露する場合の形態Ｅの再水和は、形態Ａへの部分変換をもたらした。
Ｘ線粉末回折データは、非常に優先的な配向に起因して、解釈が困難であり、これによって、１つの試料調製物から次の調製物までのピーク強度の大きな変動がもたらされる。この影響を最小化するために、単結晶Ｘ線回折を使用して、結晶学的構造を取得し、優先配向が存在しない理想的な試料において観察されるはずであるＸ線粉末回折を計算した。
多形／単結晶スクリーニング
形態Ａから始めて、スラリー変換、液体蒸気拡散、ゆっくりとした溶媒蒸発およびゆっくりとした冷却という方法を使用して、３４種の条件下で多形スクリーニング実験を設定した。出発原料の溶解度の概数を室温（ＲＴ）で求めた。ほぼ２ｍｇの重量の正確に秤量した試料を、３ｍＬのガラス製バイアルに加えた。次に、このバイアルに、固体が溶解するまで、または全量が１ｍＬに到達するまで、溶媒を段階的（５０／５０／２００／７００μＬ）に加えた。様々な溶媒中での出発原料の溶解度を表１に示す。
Figure 2023532330000017
Figure 2023532330000018
多形スクリーニングにおける溶媒選択を導くために溶解度分析からの結果を使用した。多形スクリーニング実験を、様々な結晶化または固体遷移方法を使用して行った。多形スクリーニング実験を表２に要約する。
Figure 2023532330000019
図１１は、ＣＶ－８９７２の様々な多形のＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。形態Ａが青色で示されており、形態Ｂが緑色で示されており、形態Ａと形態Ｃの混合物はネイビー色で示されており、形態Ｄは、オレンジ色で示されており、形態Ｅは、紫色で示されている。
ＣＶ－８９７２の様々な結晶形態が、表３に要約されている。
Figure 2023532330000020
 *これらの形態の単結晶構造が入手可能であり、別の報告として提示する。
#別の報告から得られた情報
液体蒸気拡散実験を、様々な溶媒条件で行った。ほぼ１５～２５ｍｇの出発原料を、３ｍＬのバイアル中で、適切な溶媒に溶解して、濁りのない溶液を得た。次に、この溶液を、３ｍＬの揮発性溶媒を含む２０ｍＬのバイアルに入れた。２０ｍＬのバイアルをキャップで密封し、室温に維持し、有機物の蒸気が溶液と十分な時間、相互作用することを可能にした。沈殿物をＸＲＰＤ分析のために単離した。表４に液体蒸気拡散実験の結果を要約する。
Figure 2023532330000021
Figure 2023532330000022
ゆっくりとした溶媒蒸発実験を様々な条件下で行った。手短に述べると、様々な溶媒中で調製した出発原料の飽和溶液をＨＰＬＣ用バイアルに加えた。この目視で濁りのない溶液を５～１０個のピンホールを有するＰａｒａｆｉｌｍ（登録商標）によって覆い、室温において溶媒蒸発を施した。固体をＸＲＰＤ分析のために単離した。表５にゆっくりとした溶媒蒸発実験からの結果を要約する。
Figure 2023532330000023
２種の異なる溶媒系でゆっくりとした冷却実験を行った。約１０～１５ｍｇの出発原料を２ｍＬのガラス製バイアル中、適切な溶媒に室温で懸濁させた。この懸濁液を、次に、５０℃まで加熱し、約２時間、平衡にして、ナイロン膜（細孔サイズ０．２２μｍ）を使用してろ過した。各ろ液を５℃まで０．１℃／分の速度でゆっくりと冷却した。表６にゆっくりとした冷却実験からの結果を要約する。
Figure 2023532330000024
スラリー変換実験を、様々な溶媒系中、室温で行った。ほぼ２０ｍｇの出発原料をＨＰＬＣ用バイアル中、０．１ｍＬの溶媒に懸濁させた。懸濁液を室温で４８時間、磁気により撹拌した後、残留固体をＸＲＰＤ分析のために単離した。表７にスラリー変換実験からの結果を要約する。
Figure 2023532330000025
結論
形態Ａは、その形態の挙動を理解するための特徴付けに成功した。３４種の異なる条件における包括的な多形スクリーニングを行った。形態Ａ、形態Ｂ、形態Ａ＋Ｃの混合物、形態Ｄおよび形態Ｅを含めたＣＶ－８９７２の５種の多形をスクリーニングの間に特定した。形態ＤおよびＥは無水であり、形態Ａは一水和物であり、形態Ｂは未知の化学量論を有する水和物である。形態Ｃの相の起源は、純粋な形態で得られなかったので、不明である。これは常に、形態Ａとの混合物として結晶化した。多形スクリーニングに基づくと、ＣＶ－８９７２は、複数の多形を形成する傾向を有することは明白である。現在の検討により、形態Ａが、ＣＶ－８９７２の開発に最良の形態であること、および安定な一水和物形態であること、ならびに周囲の温度および湿度の条件下で、最も安定な形態であると結論付けられた。
機器および方法
形態Ａを分析して、他の多形をスクリーニングするために出発原料を使用した。
ＸＲＰＤを、ＳｉゼロバックグラウンドホルダーでＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ３ Ｐｏｗｄｅｒ ＸＲＰＤを用いて行った。２θの位置を、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｉ参照標準ディスクに対して較正した。ＸＰＲＤに使用した機器パラメーターを、表８に一覧表示する。
Figure 2023532330000026
ＴＧＡデータを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社製のＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ５５０ ＴＧＡを使用して収集した。ＤＳＣを、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ社製のＴＡ Ｑ２０００ ＤＳＣを使用して行った。ＤＳＣをインジウム参照標準品で較正し、ニッケル参照標準品を使用してＴＧＡを較正した。ＴＧＡおよびＤＳＣに使用した詳細なパラメーターを表９に一覧表示する。
Figure 2023532330000027
偏光顕微鏡（ＰＬＭ）写真を、室温で、Ｎｉｋｏｎ ＤＳ－Ｆｉ２正立顕微鏡で捕捉した。粘度の低い顕微鏡用浸漬オイル（Ｒｅｓｏｌｖｅ（登録商標））を使用して、粉末結晶を分散させた。
（実施例２）
要約
ＣＶ－８９７２の結晶構造を決定するために、一水和物単結晶を成長させて、好適な単結晶を、１９９Ｋにおける全結晶Ｘ線回折（ＳＣＸＲＤ）データの収集に使用した。Ｒ１値０．０３０３（Ｉ＞２σ（Ｉ））を有する結晶構造が得られた。その構造は、この結晶形態が、一水和物三ＨＣｌ塩であることを示した。
結晶成長およびＳＣＸＲＤ調製
ゆっくりとした冷却により、Ｃ２２Ｈ３４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ６（ＣＶ－８９７２）の単結晶を得た。１６３．２ｍｇの出発原料を２ｍＬガラス製バイアルに秤量し、０．１００ｍＬの水を加えて、５０℃で固体を溶解し、次に、この溶液を収穫するまで、１２時間かけて１０℃までゆっくりと冷却した。
図１２は、Ｃ２２Ｈ３４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ６（ＣＶ－８９７２）の単結晶の回分のＰＬＭ画像である。棒は１００μｍを表す。
図１３は、単結晶回折計に使用した結晶のＰＬＭ画像を示す。棒は１００μｍを表す。太い針状晶を選別し、２００×１６０×１００μｍの一様なブロックのサイズまで切りそろえて小さくした。この試料を低粘度クライオオイル（ＭｉＴｅＧｅｎ ＬＶ ＣｒｙｏＯｉｌ（商標））を用いて１００ｍｍ ＭｉＴｅＧｅｎ ＭｉｃｒｏＬｏｏｐ（商標）にマウントした。
図１４は、回折計の１００マイクロＭｉｔｅｇｅｎループにマウントした結晶の画像を示す。
単結晶構造の決定
合計で９５７６個のフレームを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｐｅｘ３ ｖ２０１８－７．２を使用して収集した。全曝露時間は、１８時間とした（曝露時間は、２θに基づいて調節した）。ナローフレームアルゴリズムを使用するＢｒｕｋｅｒ ＳＡＩＮＴソフトウェアパッケージで、フレームを積分した。斜方晶単位格子を使用するデータの積分により、８１．０１°（０．７８Åの分解能）の最大θ角まで、合計で１５７２３７個の反射が得られ、このうちの５６４１個が、独立しており（平均多重度２７．８７４、完全性＝９９．８％、Ｒｉｎｔ＝４．４１％、Ｒｓｉｇ＝１．３４％）、５３８８個（９５．５１％）が、２σ（Ｆ２）より大きかった。ａ＝７．８８２６（２）Å、ｂ＝１２．４７７６（３）Å、ｃ＝５２．３５８０（１３）Å、体積＝５１４９．７（２）Å３となる、最終セル定数は、１１．７５°＜２θ＜１００．６°を有する２０σ（Ｉ）を超える１４０６個の反射のＸＹＺ重心の精密化に基づく。データを、マルチスキャン法（ＳＡＤＡＢＳ）を使用して、吸収効果について補正した。見かけ透過率の最小対最大値の比は、０．７８８であった。計算した透過係数の最小値および最大値（結晶サイズに基づく）は、０．５３４０および０．７１６０である。
この構造を解き、式単位Ｃ２２Ｈ３４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ６の場合、Ｚ＝８で、斜方晶空間群Ｐｂｃａを使用する、Ｏｌｅｘ２組み込みＳＨＥＬＸＴＬソフトウェアパッケージを使用して精密化した。非対称単位の１つは、１つの全ＡＰＩ分子を含有する。３３０個の変数（抑制は０個）を使用したＦ２に基づく最終的な異方性全行列最小二乗精密化は、観測データの場合、Ｒ１＝３．０３％で、およびすべてのデータの場合、ｗＲ２＝７．９８％で収束した。適合度は１．０４１であった。最終差分電子密度合成の最大ピークは、０．３５８ｅ－／Å３（Ｃｌ１から０．８１Å）であり、最大のホールは、－０．４３８ｅ－／Å３（Ｃｌ１から０．６６Å）であった。水素の位置および熱振動楕円体の大部分を、騎乗モデルとして取り扱った（ＡＦＩＸ２３、ＡＦＩＸ４３およびＡＦＩＸ１３７を使用）。しかし、水素結合および塩形成に関与する重要な水素原子を、いかなる拘束もなしに、自由に精密化した。最終モデルに基づくと、計算した密度は、１．４００ｇ／ｃｍ３およびＦ（０００）、２２８８ｅ－であった。表１０に、Ｃ２２Ｈ３４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ６結晶の結晶学的パラメーターを要約する。
Figure 2023532330000028
Figure 2023532330000029
図１５は、Ｃ２２Ｈ３４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ６結晶の非対称単位のＯｒｔｅｐダイアグラムである。Ｃ２２Ｈ３４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ６結晶の非対称単位のＯｒｔｅｐダイアグラムにより、このＡＰＩは、１：３：１（ＡＰＩ：ＨＣｌ：Ｈ２Ｏ）の比が観測されたので、一水和物三ＨＣｌ塩であることが実証される。
図１６は、Ｃ２２Ｈ３４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ６結晶の一単位格子を示す。
図１７は、Ｃ２２Ｈ３４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ６結晶における、水素結合ネットワークおよび対イオンとの対のダイアグラムである。このダイアグラムは、３個の塩酸塩分子が脱プロトン化されている一方、３個の窒素がプロトン化されていることを示している。水分子は、２個の塩素陰イオンを架橋するための水素結合ドナーとして働いている。表１１に、Ｃ２２Ｈ３４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ６結晶における水素結合および対イオンとの対の結晶学的測定値を要約する。
Figure 2023532330000030
等価な原子を生成するために使用した対称変換: #1: 2-X,0.5+Y,0.5-Z;#2: 0.5+X,+Y,0.5-Z;#3: 1+X,+Y,+Z;$4:1.5-X,0.5+Y,+Z
最終的なｃｉｆファイルを、Ｏｌｅｘ２をローカルで使用するＰｌａｔｏｎを用いて確認し、８つのレベルＧのアラートと共に、たった１つのレベルＣのアラートだけが発見された（３個の反射が不明）。この問題を防止するため、広範なデータ収集戦略を行い、このデータセットの完全性および多重度は、それぞれ、９９．８％および２７．８７であった。
図１８は、Ｃ２２Ｈ３４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ６結晶の計算および測定したＸＲＰＤダイアグラムを示す。計算したＸＲＰＤディフラクトグラムを赤色で示し、測定したＸＲＰＤディフラクトグラムを青色で示す。この回分の粉末Ｘ線回折を得て、Ｍｅｒｃｕｒｙを使用してこの結晶構造に基づいて計算したパターンと比較した。実験ピークの位置および強度は、計算したパターンと良好に適合する。
機器および方法
Ｘ線強度データを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｖｅｎｔｕｒｅ Ｘ線回折計で、１９９．０Ｋ（Ｏｘｆｏｒｄ Ｃｒｙｏｓｔｒｅａｍ ８００によって制御）において測定した。Ｉｎｃｏａｔｅｃマイクロフォーカス源（ＩμＳ３．０）による単色Ｃｕ Ｋα放射線（λ＝１．５４１７８Å、電圧＝５０ｋＶ、電流＝１．１ｍＡ）をｘ線源として使用した。強度データを、Ｐｈｏｔｏｎ ＩＩ検出器によって収集した。
偏光顕微鏡写真を、室温で、Ｎｉｋｏｎ ＤＳ－Ｆｉ２正立顕微鏡で捕捉した。
ＸＲＰＤを、ＳｉゼロバックグラウンドホルダーでＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ３ Ｐｏｗｄｅｒ ＸＲＰＤを用いて行った。２θの位置を、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｉ参照標準ディスクに対して較正した。
（実施例３）
要約
ＣＶ－８９７２の結晶構造を決定するため、ＣＶ－８９７２の無水単結晶を成長させて、１０２Ｋにおいて、全ＳＣＸＲＤデータの収集に好適な単結晶を使用した。Ｒ１値０．０３２８（Ｉ＞２σ（Ｉ））を有する結晶構造が得られた。その構造は、この結晶形態が、無水三ＨＣｌ塩であることを示した。
結晶成長およびＳＣＸＲＤ調製
ＣＶ－８９７２の無水三ＨＣｌ塩の単結晶を、ＭｅＯＨ溶液中のＭＴＢＥの液体蒸気拡散により得た。手短に述べると、ＭｅＯＨ中のＣＶ－８９７２の飽和溶液を室温で取得し、２ｍＬのガラス製バイアルに充填し、次に、これを、２ｍＬのＭＴＢＥを有するもっと大きな２０ｍＬバイアル内に維持した。バイアルが白色の結晶性物質の存在を示すと、このバイアルを取り出した。
図１９は、再結晶したＣＶ－８９７２からの無水単結晶のＰＬＭ画像を示す。
図２０は、ガラス線維の先端にマウントした、再結晶したＣＶ－８９７２からの無水単結晶の画像である。続いて、無色結晶をＳＣＸＲＤ機器上にセットした。
単結晶構造の決定
無色結晶をガラス繊維の先端にマウントした。Ｘ線強度データを、１０２Ｋの温度で、オメガ／ファイスキャン技法を使用して、Ｉｎｃｏａｔｅｃマイクロフォーカス源（ＩμＳ）による単色Ｍｏ Ｋα放射線（λ＝０．７１０７３Å、封管）を備えるＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｑｕｅｓｔ ＰＨＯＴＯＮ １００ ＣＭＯＳ Ｘ線回折計システムで測定した。データを、１０秒間の露光時間で、１６６０個のフレームで収集した。結晶学的データ：Ｃ２２Ｈ３２Ｏ５Ｎ３Ｃｌ３：ａ＝６．９９４０（６）Å、ｂ＝１０．５７４２（９）Å、ｃ＝１７．５７８６（１４）Å、α＝７８．２５２（２）°、β＝８２．８２３（２）°、γ＝８２．４７６（２）°、Ｖ＝１２５５．３７（１８）Å３、Ｚ＝２、Ｆ．Ｗ．＝５２４．８５、μ＝０．４０３ｍｍ－１、ｄ＝１．３８９ｇ／ｃｍ３、Ｆ（０００）＝５５２。
ｊ１＿ａに関する結晶データおよび構造の精密化を表１２に提示する。
Figure 2023532330000031
Figure 2023532330000032
ｊ１＿ａに関する原子座標（×１０４）および等価な等方性変位パラメーター（Å２×１０３）を表１３に提示する。Ｕ（ｅｑ）を、直交したＵｉｊテンソルのトレースの３分の１として定義する。
Figure 2023532330000033
Figure 2023532330000034
ｊ１＿ａに関する結合長［Å］を表１４に提示する。
Figure 2023532330000035
Figure 2023532330000036
ｊ１＿ａに関する角度［度］を表１５に提示する。
Figure 2023532330000037
Figure 2023532330000038
Figure 2023532330000039
最大シータ角度３２．０２°（分解能０．６７Å）まで収集した８７３２個の固有の反射のうち、７５５３個が観測された（Ｉ＞２σ（Ｉ））。Ｍｏ Ｋα放射線の線形吸光係数は、０．４０３ｍｍ－１である。このデータを製造業者のＳＡＩＮＴソフトウェアを用いて積分し、マルチスキャン法（ＳＡＤＡＢＳ）を使用して、吸収効果を補正した。
その後の解および精密化を、Ｐｅｎｔｉｕｍ（登録商標）コンピュータで操作したＳＨＥＬＸＴＬ－２０１４ソリューションパッケージを使用して行った。この構造を、ＳＨＥＬＸＴＬ－２０１４ソフトウェアパッケージを使用する直接方法によって解いた。非水素原子散乱因子を、文献の表から採用した。非水素原子を、連続差分フーリエマップ計算から位置決定した。各精密化の最終サイクルでは、すべての非水素原子を異方性変位パラメーターで精密化した。差分フーリエマップから位置が決まり、適切な抑制で精密化した分子のＮ（１）、Ｎ（２）、Ｎ（３）原子上のＨ（１）、Ｈ（２）、Ｈ（３）を除き、Ｃ－Ｈ結合長をｍÅと仮定し（ＣＨ２基の場合、ｍ＝０．９９０、ＣＨ３基の場合、ｍ＝０．９８０、Ｐｈ－Ｈ基の場合、ｍ＝０．９５０）、水素原子の位置の残りを計算し、それらが結合している炭素上に乗るようにした。水素原子の温度因子を、それらが結合しているＣ原子の等方性温度因子のｎ（ＣＨ２、Ｐｈ－Ｈ基の場合、ｎ＝１．２であり、ＣＨ３の場合、ｎ＝１．５）倍に固定した。化合物の結晶系は、三斜晶、空間群Ｐ－１（２番）であり、３１０個の可変パラメーターおよび７５５３個の観測された反射（Ｉ＞２σ（Ｉ））に基づいた最終的な残りの値は、Ｒ１＝０．０３２８、ｗＲ２＝０．０９２６であり、すべての固有の反射に関する値は、Ｒ１＝０．０４０８、ｗＲ２＝０．０９７５である。全データの適合度指標は、１．０１４である。０．５４９から－０．４５９ｅ／Å３までの範囲の、最終的な差分マップ上のピークは、化学的に重要ではない。ＣｈｅｃｋＣＩＦプログラムによって発生したアラートをできる限り解決するよう努めている。現在の最高のアラートは、レベルＧにある。
図２１は、Ｃ２２Ｈ３２Ｃｌ３Ｎ３Ｏ５結晶の非対称単位の熱振動楕円体ダイアグラムである。このダイアグラムにより、この形態が、無水三ＨＣｌ塩形態であることが実証される。
図２２は、Ｃ２２Ｈ３２Ｃｌ３Ｎ３Ｏ５結晶の一単位格子を示す。
図２３は、Ｃ２２Ｈ３２Ｃｌ３Ｎ３Ｏ５結晶における、水素結合ネットワークおよび対イオンとの対のダイアグラムである。
図２４は、Ｃ２２Ｈ３４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ６結晶の計算および測定したＸＲＰＤダイアグラムを示す。計算したＸＲＰＤディフラクトグラムを赤色で示し、測定したＸＲＰＤディフラクトグラムを緑色で示す。
この化合物は、三斜晶、空間群Ｐ－１（２番）で結晶化する。非対称単位は、式Ｃ２２Ｈ３２Ｏ５Ｎ３Ｃｌ３を有する、陽イオン／陰イオン塩（無水三ＨＣｌ塩）の形態の分子を１個含有する。Ｎ（１）－Ｈ（１）．．．Ｃｌ（３）（距離２．９６３４（１０）を有する）、Ｎ（２）－Ｈ（２）．．．Ｃｌ（２）（距離２．９８２２（９）を有する）、Ｎ（３）－Ｈ（３）．．．Ｃｌ（１）（距離３．０１２０（９）を有する）間に、いくらかの分子内Ｈ結合が存在する可能性がある。構造の解、精密化および誘導した結果の計算を、コンピュータプログラムのＳＨＥＬＸＴＬ－２０１４パッケージを使用して行った。中性原子散乱因子は、ＣｒｏｍｅｒおよびＷａｂｅｒの因子とし、実数および虚数の異常分散補正は、Ｃｒｏｍｅｒの因子とした。
（実施例４）
導入
ＣＶ－８９７２を、スキーム１に従い合成した。
スキーム１：
Figure 2023532330000040
Figure 2023532330000041
Figure 2023532330000042
工程１は、触媒の酢酸（ＡｃＯＨ）、および溶媒として２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）の存在下、還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）を使用する、出発原料の２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒドおよび２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールを使用した還元的アミノ化である。反応が完了した後に、水での後処理、ＭＴＢＥへの溶媒交換およびＭＴＢＥ／ｎ－ヘプタンからの再結晶により、中間体であるＣＶ－８８１４遊離塩基（ＣＶ８８１４遊離塩基）が形成する。
工程２では、ＣＶ－８８１４遊離塩基（ＣＶ８８１４遊離塩基）は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）溶媒中、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）および触媒の４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、ニコチン酸との酸カップリングを受ける。水での後処理の後、ＣＶ８９７２遊離塩基が形成する。２－ブタノン（ＭＥＫ）への溶媒交換、次いで、ＭＥＫ中の濃ＨＣｌへの添加によって、ＣＶ８９７２の一水和物中間体が形成する。
最終工程３は、６０℃±５℃において、水、メタノールおよびＭＥＫの混合物中での形態変換と、それに続いて、ＭＥＫの添加により沈殿させて、ＸＲＰＤ分析によれば、最終生成物ＣＶ－８９７２の所望の形態Ａの取得である。
製造の詳細
製造の詳細を表１６に提示する。
Figure 2023532330000043
生成の詳細
工程１である、ＣＶ８８１４遊離塩基（２４９３－１９０３－００４８７）の形成を、スキーム２に準拠して行った。
スキーム２：
Figure 2023532330000044
工程１に関する生成の詳細を表１７に提示する。
Figure 2023532330000045
Figure 2023532330000046
１）トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ；６０．３ｋｇ；ＣＨＰロット番号：１８１－１９０２２０）および２－ＭｅＴＨＦ（１８９．２ｋｇ；ＣＨＰロット番号：２３４－１９０２２７）を、反応器Ｒ－４０１に投入した。
２）Ｒ－４０１の内容物を撹拌し、温度を１５℃±５℃に調節した。
３）２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒド（２７．５ｋｇ；ＣＨＰロット番号：２７５－１９０３１１、１４２－１９０２１２）および２－ＭｅＴＨＦ（７１．１ｋｇ：ＣＨＰロット番号：２３４－１９０２２７）を、反応器Ｒ－４０２に投入した。
４）反応器Ｒ－４０２の撹拌を開始した。
５）２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（２０．０ｋｇ；ＣＨＰロット番号：１７３－１９０２２０）および２－ＭｅＴＨＦ（４７．３ｋｇ；ＣＨＰロット番号：２３４－１９０２２７）を、反応器Ｒ－４０２に投入した。
６）反応器Ｒ－４０２の内容物を少なくとも５分間、撹拌した。
７）混合物の温度を２５℃未満に維持しながら、酢酸（１．４１ｋｇ：ＣＨＰロット番号：１５１－１９０２１４）を反応器Ｒ－４０１に投入した。
８）Ｔｍａｘ＝１４．４℃
９）混合物の温度を２５℃未満に維持しながら、反応器Ｒ－４０２の内容物を１時間１９分間かけて移した。
１０）Ｔｍａｘ＝２９．２℃（温度は、添加中、範囲を超えた）。
１１）反応を前に進めることを是とした。
１２）Ｒ－４０１の内容物の温度を、２０℃±５℃に調節し、２０℃±５℃で少なくとも６時間、撹拌した。
１３）ほぼ１９時間後に、Ｒ－４０１の内容物をサンプリングした。
１４）ＱＣによる試料の分析によって、２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒドのピークは検出されなかったことが示された（規格≦１．５面積％）
１５）Ｒ－４０１の内容物の温度を１５℃±５℃に調節した。
１６）温度を２５℃未満に維持しながら、水（２４７．５ｋｇ；ＣＨＰロット番号：２３２－１９０２２７）をＲ－４０１に投入した。
１７）Ｔｍａｘ＝１４．６℃
１８）Ｒ－４０１の内容物の温度を、２０℃±５℃に調節し、この内容物を３０分間、撹拌した。
１９）Ｒ－４０１の内容物を３０分間、静置した。
２０）相の分離（cut）を、Ｒ－４０２に水層を移しながら行った。
２１）ＭＴＢＥ（２０３．８ｋｇ；ＣＨＰロット番号：２０７－１９０２２２）をＲ－４０２に投入した。
２２）Ｒ－４０２の内容物の温度を０℃±５℃に調節した。
２３）温度を２５℃未満に維持しながら、５０％ＮａＯＨ（６８．３ｋｇ；ＣＨＰロット番号：１４５－１９０２１３、１５０－１９０２１４）をＲ－４０２に投入した。
２４）Ｔｍａｘ＝１１．５℃
２５）添加の完了後、Ｒ－４０２の内容物の温度を２０℃±５℃に調節した。
２６）Ｒ－４０２中の内容物を少なくとも３０分間、撹拌し、次いで、内容物を少なくとも３０分間、静置させた。
２７）水層を反応器Ｒ－４０１に移し、有機層を反応器Ｒ－４０２に残しながら、相の分離を行った。
２８）ＭＴＢＥ（６１．０ｋｇ；ＣＨＰロット番号：２０７－１９０２２２）をＲ－４０１に投入した。
２９）Ｒ－４０１の内容物の温度を２０℃±５℃に調節した。
３０）Ｒ－４０１中の内容物を少なくとも１５分間、撹拌し、次いで、内容物を少なくとも１５分間、静置した。
３１）水層をドラムに移し、有機層を反応器Ｒ－４０１に残しながら、相の分離を行った。
３２）ＦＩＯのｐＨは、ドラムの水層がｐＨ＝１３．２０であると確認した。
３３）Ｒ－４０２内の内容物をＲ－４０１に移した。
３４）２０％ＮａＣｌ溶液（９４．４ｋｇ；ＮａＣｌ：１９．０ｋｇ、ＣＨＰロット番号：１５６－１９０２１４；水（７５．９ｋｇ；ＣＨＰロット番号：２３２－１９０２２７）をＲ－４０１に投入し、少なくとも１５分間、撹拌して、少なくとも３０分間、静置した。
３５）水層をドラムに移しながら、相分離を行った。
３６）温度を＜４５℃に維持しながら、Ｒ－４０１中の溶液を減圧下で、全量がほぼ５５Ｌになるまで蒸留した。
３７）ＭＴＢＥ（６１．１ｋｇ；ＣＨＰロット番号：２０７－１９０２２２）をＲ－４０１に投入した。
３８）温度を＜４５℃に維持しながら、Ｒ－４０１中の内容物を減圧下で、全量がほぼ８２Ｌになるまで蒸留した。
３９）ＭＴＢＥ（６１．１ｋｇ；ＣＨＰロット番号：２０７－１９０２２２）をＲ－４０１に投入した。
４０）温度を＜４５℃に維持しながら、Ｒ－１０１中の内容物を減圧下で、全量がほぼ８２Ｌになるまで蒸留した。
４１）Ｒ－４０１の内容物をサンプリングして（ＩＰＣ試料：２４９３－１９０３－００４８４－８５－０１）、ＫＦ分析によって溶液の水分含量を確認した。
４２）ＫＦ＝１．６％（規格≦０．５％）
４３）ＭＴＢＥ（６１．１ｋｇ；ＣＨＰロット番号：２０７－１９０２２２）をＲ－４０１に投入した。
４４）温度を＜４５℃に維持しながら、Ｒ－１０１中の内容物を減圧下で、全量がほぼ８２Ｌになるまで蒸留した。
４５）Ｒ－４０１の内容物をサンプリングして（ＩＰＣ試料：２４９３－１９０３－００４８４－８８－０１）、ＫＦ分析によって溶液の水分含量を確認した。
４６）ＫＦ＝０．８％（規格≦０．５％）
４７）ＭＴＢＥ（６１．１ｋｇ；ＣＨＰロット番号：２０７－１９０２２２）をＲ－４０１に投入した。
４８）温度を＜４５℃に維持しながら、Ｒ－１０１中の内容物を減圧下で、全量がほぼ８２Ｌになるまで蒸留した。
４９）Ｒ－４０１の内容物をサンプリングして（ＩＰＣ試料：２４９３－１９０３－００４８４－９１－０１）、ＫＦ分析によって溶液の水分含量を確認した。
５０）ＫＦ＝０．４％（規格≦０．５％）
５１）ＭＴＢＥ（３０．９ｋｇ；ＣＨＰロット番号：２０７－１９０２２２）をＲ－４０１に投入した。
５２）Ｒ－４０１の内容物の温度を４０℃±５℃に調節した。
５３）温度を４０℃±５℃に維持しながら、ヘプタン（５６．３ｋｇ；ＣＨＰロット番号：２３３－１９０２２７）を８分間かけて、Ｒ－４０１に投入した。
５４）Ｔｍｉｎ＝３８．１℃
５５）ＦＩＯ試料（ＦＩＯ試料：２４９３－１９０３－００４８４－１００－０１）を採取して、Ｒ－４０１中の内容物のＭＴＢＥ：ヘプタンの比を観測した。比は、１．５：６．０であった。
５６）Ｒ－４０１の内容物の温度を、少なくとも３０分間かけて、２８℃±５℃（目標２６℃～２９℃）に調節し、この温度で少なくとも３０分間、撹拌した。
５７）固体の形成が観察された。
５８）Ｒ－４０１の内容物の温度を、３０℃±３℃に調節し、少なくとも３０分間、撹拌した。
５９）温度を３０℃±５℃に維持しながら、ヘプタン（５６．４ｋｇ；ＣＨＰロット番号：２３３－１９０２２７）を２４分間かけて、Ｒ－４０１に投入した。
６０）Ｔｍｉｎ＝３０．２℃。
６１）Ｒ－４０１の内容物の温度を、３０℃±３℃に調節し、少なくとも２０分間、撹拌した。
６２）Ｒ－４０１の内容物の温度を、少なくとも３０分間かけて、２０℃±５℃に調節し、少なくとも２０分間、撹拌した。
６３）Ｒ－４０１の内容物の温度を、少なくとも３０分間かけて、５℃±５℃に調節し、少なくとも３０分間、撹拌した。
６４）固体をフィルター－ＦＤ－４００で収集した。
６５）フィルター－ＦＤ－４００の内容物を冷ヘプタン（４９．４ｋｇ；ＣＨＰロット番号：２３３－１９０２２７）により洗浄した。
６６）フィルター－ＦＤ－４００の内容物を、少なくとも１６時間、Ｎ２流を用いて、≦２５℃で真空下、乾燥した。
６７）ＬＯＤのため、ＱＣにＩＰＣ試料（ＩＰＣ試料：２４９３－１９０３－００４８４－１２２－０１）を提出した。
・ ＬＯＤ＝０．２０％（規格≦０．５％）
６８）生成物ＣＶ－８８１４遊離塩基（ＣＶ８８１４遊離塩基）を二重に包んで、Ｓ字形状にして秤量した。
６９）乾燥物質（ＩＰＣ試料：２４９３－１９０３－００４８４－１２２－０１）の分析：
・ 外観：白色からオフホワイトの固体
・ 重量３４．０ｋｇ（７８．０％収率）
・ ＨＰＬＣ純度＝１００．０％
・ １Ｈ ＮＭＲ：構造に一致する。
７０）ＣＶ－８８１４遊離塩基（ＣＶ８８１４遊離塩基）の５ｋｇ分をバルク物質から取り出し、二重に包んで、Ｓ字形状にし、公開用にロット番号２４９３－１９０３－００４８４で確保した。
工程２の、ＣＶ８９７２一水和物（２４７９－１９０３－００４８９）の形成を、スキーム３に準拠して行った。
スキーム３：
Figure 2023532330000047
工程２ａおよび２ｂに関する生成の詳細を表１８に提示する。
Figure 2023532330000048
Figure 2023532330000049
１）ニコチン酸（１７．１ｋｇ、ＣＨＰロット番号２０１－１９０２２２）およびＤＣＭ（１５３．０ｋｇ、ＣＨＰロット番号３２８－１９０３２６）を、反応器Ｒ－４０１に投入した。
２）Ｒ－４０１の内容物を撹拌し、温度を１５±５℃に調節した。
３）ＣＶ８８１４遊離塩基（２８．８ｋｇ、ＣＨＰロット番号２４９３－１９０３－００４８４）、ＥＤＣ（２６．７ｋｇ、ＣＨＰロット番号１４７－１９０２１３）、ＤＭＡＰ（１．７０ｋｇ、ＣＨＰロット番号１５２－１９０２１４）およびＤＣＭ（３０６．６ｋｇ、ＣＨＰロット番号３２８－１９０３２６）を反応器Ｒ－４０２に投入した。
４）Ｒ－４０２の内容物を少なくとも２０分間、撹拌した。
５）温度を２５℃未満に維持しながら、Ｒ－４０２の内容物を少なくとも３０分間かけて、Ｒ－４０１に移した。
６）Ｔｍａｘ＝２０．０℃
７）Ｒ－４０１の内容物の温度を２０±５℃に調節し、少なくとも１６時間、撹拌した。
８）ほぼ１６時間後に、Ｒ－４０１の内容物をサンプリングした。
９）ＱＣによる試料の分析によって、ＣＶ８９７２に対して０％（０．０５％）のＣＶ－８８１４遊離塩基（ＣＶ８８１４遊離塩基）が検出されたことが示された（規格：≦１％ＣＶ８８１４遊離塩基）。
１０）Ｒ－４０１の内容物を１０±５℃に調節した。
１１）温度を２５℃未満に維持しながら、水（２９．２ｋｇ、ＣＨＰロット番号３２９－１９０３２６）をゆっくりと加えた。
１２）Ｔｍａｘ＝１２．３℃
１３）Ｒ－４０１の内容物の温度を２０±５℃に調節し、少なくとも１５分間、撹拌し、少なくとも１５分間、静置した。
１４）相を分離した。
１５）生成物を含有する下側の有機層を、反応器Ｒ－４０２に移した。水層をドラムに送った。
１６）水（２９．０ｋｇ、ＣＨＰロット番号３２９－１９０３２６）をこの反応器に投入した。
１７）二相混合物を１５分間、撹拌し、１５分間、静置した。
１８）相を分離した。
１９）生成物を含有する有機層を、反応器Ｒ－４０１に移した。水層をドラムに送った。
２０）８％ＮａＨＣＯ３水溶液（炭酸水素ナトリウム、４．０ｋｇ、ＣＨＰロット番号１９２－１９０２２１；水、５３．２ｋｇ、ＣＨＰロット番号３２９－１９０３２６）を反応器に加えた。
２１）混合物を少なくとも１５分間、撹拌し、少なくとも１５分間、静置した。
２２）相を分離した。
２３）生成物を含有する下側の有機層を、反応器Ｒ－４０２に移した。水層をドラムに送った。
２４）水（２９．０ｋｇ、ＣＨＰロット番号３２９－１９０３２６）をこの反応器に加えた。
２５）混合物を少なくとも１５分間、撹拌し、少なくとも１５分間、静置した。
２６）Ｒ－４０１を水（１７．６ｋｇ、ＣＨＰロット番号３２９－１９０３２６）およびＭＥＫ（５．９ｋｇ、ＣＨＰロット番号３３０－１９０３２６）により清浄し、Ｎ２流で乾燥した。
２７）相を分離した。
２８）生成物を含有する下側の有機層を、反応器Ｒ－４０１に移した。水層をドラムに送った。
２９）温度を４５℃未満に維持しながら、Ｒ－４０１の内容物を約７２Ｌまで減圧下で濃縮した。
３０）Ｔｍａｘ＝３２．０℃
３１）ＭＥＫ（１３９．０ｋｇ、ＣＨＰロット番号３３０－１９０３２６）をＲ－４０１に投入した。
３２）温度を４５℃未満に維持しながら、Ｒ－４０１の内容物を約７２Ｌまで減圧下で濃縮した。
３３）Ｔｍａｘ＝３２．０℃
３４）ＭＥＫ（１３９．１ｋｇ、ＣＨＰロット番号３３０－１９０３２６）をＲ－４０１に投入した。
３５）温度を４５℃未満に維持しながら、Ｒ－４０１の内容物を約７２Ｌまで減圧下で濃縮した。
３６）Ｔｍａｘ＝２９．２℃。
３７）ＤＣＭ：ＭＥＫ比を決定するため、ＦＩＯ １Ｈ ＮＭＲを測定した。ＤＣＭ：ＭＥＫ＝１：２１４．９
３８）ＭＥＫ（１８５．５ｋｇ、ＣＨＰロット番号３３０－１９０３２６）をＲ－４０１に投入した。
３９）ＭＥＫ（２０８．７ｋｇ、ＣＨＰロット番号３３０－１９０３２６）および濃ＨＣｌ（３０．２ｋｇ、ＣＨＰロット番号２７４－１９０３１１）を、清浄済みのＲ－４０２に投入した。
４０）反応器の内容物の温度を２５±５℃に調節した。
４１）温度を３５℃未満に維持しながら、Ｒ－４０１の内容物を約１時間かけて、Ｒ－４０２に移した。
４２）Ｔｍａｘ＝２７．２℃
４３）Ｒ－４０２の内容物の温度を５０±５℃まで加熱し、少なくとも１時間、撹拌した。
４４）反応器の内容物の温度を２時間かけて、２０±５℃に冷却した。
４５）反応器の内容物を２０±５℃で１５時間、撹拌した。
４６）固体をろ過した。
４７）フィルターケーキをＭＥＫ（５８．０ｋｇ、ＣＨＰロット番号３３０－１９０３２６）によりすすいだ。
４８）フィルターケーキをＭＥＫ（５８．０ｋｇ、ＣＨＰロット番号３３０－１９０３２６）によりすすいだ。
４９）湿潤ケーキを、窒素流（nitrogen bleed）なしで、少なくとも１６時間、２０～２５℃のトレイ乾燥器で乾燥した。
５０）ＫＦのため、ＱＣにＩＰＣ試料（ＩＰＣ試料：２４７９－１９０３－００４８９－８７－０１）を提出した。
・ 水分含量（規格：ｃＫＦにより、≦４％）：３．３％
５１）生成物ＣＶ８９７２一水和物を、二重に包み、Ｓ字形状にして秤量した。
５２）乾燥物質（ＩＰＣ試料：２４７９－１９０３－００４８９－８７－０１）の分析：
外観：白色からオフホワイトの固体
・ 重量：４８．６ｋｇ（９６．４％収率）
・ １Ｈ ＮＭＲ：構造に一致する。
・ ＨＰＬＣ純度（面積％）：９９．１％
・ ＦＩＯ残留溶媒のＧＣ分析：
２－ＭｅＴＨＦ：ピークなし
ＤＣＭ：ピークなし
ＭＴＢＥ：ピークなし
ヘプタン：ピークなし
ＭＥＫ：３４３ｐｐｍ
酢酸：８７４ｐｐｍ
工程３の、ＣＶ－８９７２（２４７９－１９０４－００４９４）の形成を、スキーム４に準拠して行った。
スキーム４：
Figure 2023532330000050
Figure 2023532330000051
工程３に関する生成の詳細を表１９に提示する。
Figure 2023532330000052
１）ＣＶ８９７２一水和物（４８．５ｋｇ、ＣＨＰロット番号２４７９－１９０３－００４８９）、水（４８．５ｋｇ、ＣＨＰロット番号３２９－１９０３２６）、メタノール（１９．２ｋｇ、ＣＨＰロット番号３７９－１９０４０４）およびＭＥＫ（３９．０ｋｇ、ＣＨＰロット番号３３０－１９０３２６）を反応器Ｒ－４０２にそれぞれ投入した。
２）Ｒ－４０２の内容物を２０℃±５℃に調節し、溶液が得られるまで撹拌した。
３）Ｒ－４０２の内容物を０．４５ミクロンのインラインフィルターに通して、Ｒ－４０１に移した。
４）水（２４．０ｋｇ、ＣＨＰロット番号３２９－１９０３２６）およびメタノール（１９．２ｋｇ、ＣＨＰロット番号３７９－１９０４０４）をＲ－４０２に投入し、０．４５ミクロンのインラインフィルターに通して、Ｒ－４０１に移した。
５）メタノール（１９２．１ｋｇ、ＣＨＰロット番号３７９－１９０４０４）を０．４５ミクロンのインラインフィルターに通して、Ｒ－４０１に投入した。
６）Ｒ－４０１の内容物の温度を６０±５℃に調節した。
７）温度を６０±５℃に維持しながら、ＭＥＫ（８９９．６ｋｇ、ＣＨＰロット番号３３０－１９０３２６；３８０－１９０４０４）を、約２時間かけて、０．４５ミクロンのインラインフィルターに通してＲ－４０１に投入した。
８）Ｒ－４０１の内容物を６０±５℃で少なくとも４時間、撹拌した。
９）Ｒ－４０１の温度を少なくとも３時間かけて、２０±５℃に調節した。
１０）Ｒ－４０１の内容物を２０±５℃で約９時間、撹拌した。
１１）Ｒ－４０１の内容物をフィルターに送り込んだ。
１２）フィルターケーキをＭＥＫ（１０５．４ｋｇ、ＣＨＰロット番号３８０－１９０４０４）によりすすいだ。
１３）フィルターケーキをＭＥＫ（１０５．４ｋｇ、ＣＨＰロット番号３８０－１９０４０４）によりすすいだ。
１４）湿潤ケーキを少なくとも３０分間、真空によりフィルター上で乾燥した。
１５）湿潤ケーキをフィルター乾燥器（filer dryer）に封入し、減圧下、≦３０℃で少なくとも１２時間、乾燥した。
１６）ＫＦおよび残留溶媒のＧＣのため、ＱＣにＩＰＣ試料（ＩＰＣ試料：２４７９－１９０４－００４９４－３２－０１）を提出した。
・ 水分含量（規格：ｃＫＦにより２．８～３．８％）＝３．５％
・ 残留溶媒のＧＣ分析（規格：ＭｅＯＨ≦３０００ｐｐｍ；ＭＥＫ≦５０００ｐｐｍ）ＭｅＯＨ＝２１５ｐｐｍ；ＭＥＫ＝１８５ｐｐｍ
１７）生成物ＣＶ－８９７２を二重に包み、Ｓ字形状にして秤量した。
１８）乾燥物質（ＩＰＣ試料：２４７９－１９０４－００４９４－３２－０１）の分析：
・ 外観：白色からオフホワイトの固体
・ 重量＝４１．７ｋｇ（８６．０％収率）
・ ＨＰＬＣ純度（面積％）＝９９．９％
既知不純物：
ニコチン酸：ピークなし
ＤＭＡＰ：ピークなし
ＣＶ８８１４：０．１％
２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒド：ピークなし
トリメタジジン：ピークなし
ＣＶ－１００９９：ピークなし
ＣＶ－１００４６：ピークなし
・ ＸＲＰＤ：形態Ａに一致
・ 塩化物イオン含有率：１９．４％
・ １Ｈ ＮＭＲ：構造に一致
結論
上に提示されている結果は、ＣＶ－８９７２はスキーム１を使用して合成することができることを示している。出発原料である２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒドおよび２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール、還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＳＴＡＢ）、触媒の酢酸（ＡｃＯＨ）および２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）を使用する工程１における還元的アミノ化により、水での後処理、溶媒交換および結晶化後に、ＨＰＬＣによれば１００．０％純度で７８．０％収率のＣＶ－８８１４遊離塩基（ＣＶ８８１４遊離塩基）が得られた。ＣＶ－８８１４遊離塩基（ＣＶ８８１４遊離塩基）５ｋｇの分量を、公開用に合成から転用した。ＤＣＭ中、ＥＤＣおよび触媒のＤＭＡＰの存在下、ＣＶ８８１４遊離塩基とニコチン酸との工程２のカップリングは、ＨＰＬＣ ＩＰＣによれば、ＣＶ８９７２遊離塩基への完全な変換へと進行した。ＭＥＫへの溶媒交換、およびＭＥＫ中の濃ＨＣｌへの添加により、ＨＰＬＣによれば９９．１％純度で９６．４％の収率のＣＶ８９７２一水和物が得られた。工程３における最終的な形態変換は、水、メタノールおよびＭＥＫからなる混合物中で、ＣＶ８９７２一水和物を６０℃±５℃まで加熱し、ＭＥＫを加えて沈殿させることによって完了した。白色固体ＣＶ－８９７２が、ＸＲＰＤ分析によって確認される形態Ａとして、ＨＰＬＣによれば９９．９％の純度で８６．０％の収率で得られた。ＣＶ－８９７２のＧＭＰ合成の総収率は、６４．７％であった。生成したＣＶ－８９７２の最終的な量は、４１．７ｋｇであった。
参照による援用
本開示全体を通して、特許、特許出願、特許公報、雑誌、書籍、論文、ウェブコンテンツなどの他の文書の参照および引用がなされている。そのような文書はすべて、すべての目的で、その全体が参照により本明細書に援用される。
均等物
本明細書で引用した科学および特許文献の参照を含む本文書の完全な内容から、当業者には、本明細書において示し、記載したものに加えて、本発明の種々の変更形態および多数のそのさらなる実施形態が明白となる。本明細書における主題は、本発明の種々の実施形態およびその均等物の中に、本発明の実施に適合させることのできる重要な情報、例証、およびガイダンスを含んでいる。

Claims (41)

  1. 式（Ｘ）の化合物：
    Figure 2023532330000053
     の形態Ａの多形を含む結晶。
  2. 前記結晶が、前記化合物の塩酸塩を含む、請求項１に記載の結晶。
  3. 前記結晶が、前記化合物の水和形態を含む、請求項２に記載の結晶。
  4. 前記化合物の前記水和形態が、一水和物である、請求項３に記載の結晶。
  5. 前記結晶が、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄおよび形態Ｅの多形を実質的に含まない、請求項１に記載の結晶。
  6. 式（Ｘ）の化合物：
    Figure 2023532330000054
     の形態Ａの多形を含む医薬組成物。
  7. 前記組成物が、前記化合物の塩酸塩を含む、請求項６に記載の組成物。
  8. 前記組成物が、前記化合物の水和形態を含む、請求項７に記載の組成物。
  9. 前記化合物の前記水和形態が、一水和物である、請求項８に記載の組成物。
  10. 前記組成物が、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄおよび形態Ｅの多形を実質的に含まない、請求項６に記載の組成物。
  11. 前記組成物が、経口投与向けに製剤化されている、請求項６に記載の組成物。
  12. 前記組成物が、単回単位投与量として製剤化されている、請求項６に記載の組成物。
  13. 前記組成物が、分割投与量として製剤化されている、請求項６に記載の組成物。
  14. ある状態を有する、または発症するリスクにある対象に、治療有効量の式（Ｘ）の化合物：
    Figure 2023532330000055
     の形態Ａの多形を含む組成物を投与するステップを含む、対象における状態を処置する方法。
  15. 前記組成物が、前記化合物の塩酸塩を含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記組成物が、前記化合物の水和形態を含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記化合物の前記水和形態が、一水和物である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記組成物が経口投与される、請求項１４に記載の方法。
  19. 前記組成物が単回単位投与量として投与される、請求項１４に記載の方法。
  20. 前記状態が、動脈瘤、狭心症、アテローム性動脈硬化、心筋症、脳血管疾患、先天性心疾患、冠動脈疾患、冠状動脈性心疾患、糖尿病性心筋症、心臓発作、心疾患、心不全、高血圧症、虚血性心疾患、心膜疾患、末梢動脈疾患、リウマチ性心疾患、脳卒中、一過性脳虚血発作および心臓弁膜症からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
  21. 式（Ｘ）の化合物：
    Figure 2023532330000056
     を調製する方法であって、
    ２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒドおよび２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールを反応させて、式（ＩＸ）の化合物の遊離塩基形態：
    Figure 2023532330000057
     を生成するステップ、ならびに
    前記式（ＩＸ）の化合物の前記遊離塩基形態をニコチン酸と反応させて、前記式（Ｘ）の化合物を生成するステップ
    を含み、
    前記方法が、前記式（ＩＸ）の化合物の塩形態を生成することを含まない、方法。
  22. ２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒドおよび２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールを反応させる前記ステップが、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを含む、請求項２１に記載の方法。
  23. ２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒドおよび２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールを反応させる前記ステップが、酢酸を含む、請求項２１に記載の方法。
  24. ２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒドおよび２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールを反応させる前記ステップが、２－メチルテトラヒドロフランを含む、請求項２１に記載の方法。
  25. ２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒドおよび２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールを反応させる前記ステップが、約１５℃から約２５℃までで行われる、請求項２１に記載の方法。
  26. ２，３，４－トリメトキシベンズアルデヒドおよび２－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オールを反応させる前記ステップが、ジクロロメタンを含まない、請求項２１に記載の方法。
  27. 前記式（ＩＸ）の化合物の前記遊離塩基形態をニコチン酸と反応させる前記ステップが、前記式（Ｘ）の化合物の遊離塩基形態を生成する、請求項２１に記載の方法。
  28. 前記式（ＩＸ）の化合物の前記遊離塩基形態をニコチン酸と反応させる前記ステップが、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを含む、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記式（ＩＸ）の化合物の前記遊離塩基形態をニコチン酸と反応させる前記ステップが、４－（ジメチルアミノ）ピリジンを含む、請求項２７に記載の方法。
  30. 前記式（ＩＸ）の化合物の前記遊離塩基形態をニコチン酸と反応させる前記ステップが、ジクロロメタンを含む、請求項２７に記載の方法。
  31. 前記式（ＩＸ）の化合物の前記遊離塩基形態をニコチン酸と反応させる前記ステップが、約２０℃から約２５℃までで行われる、請求項２７に記載の方法。
  32. 前記方法が、前記式（Ｘ）の化合物の前記遊離塩基形態を前記式（Ｘ）の化合物の塩形態に変換するステップをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
  33. 前記式（Ｘ）の化合物の前記塩形態がＨＣｌ塩である、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記式（Ｘ）の化合物の前記塩形態が一水和物である、請求項３２に記載の方法。
  35. 前記式（Ｘ）の化合物の前記遊離塩基形態を前記式（Ｘ）の化合物の前記塩形態に変換する前記ステップが、ＨＣｌを含む、請求項３２に記載の方法。
  36. 前記式（Ｘ）の化合物の前記遊離塩基形態を前記式（Ｘ）の化合物の前記塩形態に変換する前記ステップが、メチルエチルケトンを含む、請求項３２に記載の方法。
  37. 前記式（Ｘ）の化合物の前記遊離塩基形態を前記式（Ｘ）の化合物の前記塩形態に変換する前記ステップが、約５０℃で行われる、請求項３２に記載の方法。
  38. 前記方法が、前記式（Ｘ）の化合物の前記塩形態を第１の結晶形態から第２の結晶形態に変換するステップをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
  39. 前記式（Ｘ）の化合物の前記塩形態を前記第１の結晶形態から前記第２の結晶形態に変換する前記ステップが、前記式（Ｘ）の化合物の前記塩形態を沈殿させるステップ、前記式（Ｘ）の化合物の前記塩形態の溶媒を変更するステップ、および前記式（Ｘ）の化合物の前記塩形態を約６０℃で温置するステップからなる群から選択される１つを含む、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記方法が、ジオキサン、酢酸エチルまたは炭酸カリウムの使用を含まない、請求項２１に記載の方法。
  41. 式（Ｘ）の化合物：
    Figure 2023532330000058
     を調製する方法であって、
    式（１）の化合物：
    Figure 2023532330000059
     を、式（２）の化合物：
    Figure 2023532330000060
     と反応させて、式（ＩＸ）の化合物の遊離塩基形態：
    Figure 2023532330000061
     を生成するステップ
    式（ＩＸ）の化合物の前記遊離塩基形態を式（３）の化合物：
    Figure 2023532330000062
     と反応させて、前記式（Ｘ）の化合物の遊離塩基形態を生成するステップ、および
    前記式（Ｘ）の化合物の前記遊離塩基形態を前記式（Ｘ）の化合物のＨＣｌ塩に変換するステップ
    を含み、
    前記方法が、前記式（ＩＸ）の化合物の塩形態を生成することを含まない、方法。
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