CN116056711A - 吡啶-3-甲酸2-[4-[(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]乙酯的晶体形式和合成方法 - Google Patents
吡啶-3-甲酸2-[4-[(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]乙酯的晶体形式和合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116056711A CN116056711A CN202180056396.XA CN202180056396A CN116056711A CN 116056711 A CN116056711 A CN 116056711A CN 202180056396 A CN202180056396 A CN 202180056396A CN 116056711 A CN116056711 A CN 116056711A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- composition
- free base
- reacting
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Abstract
本发明提供了式(X)化合物的多晶型物。本发明还提供了含有该化合物的多晶型物的药物组合物以及通过提供该化合物的多晶型物来治疗受试者的病状的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年6月30日提交的美国临时专利申请第63/046,120号和于2020年6月30日提交的美国临时专利申请第63/046,123号的权益和优先权，该美国临时专利申请中的每个美国临时专利申请的内容通过引用并入。
技术领域
本发明涉及吡啶-3-甲酸2-[4-[(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]乙酯的晶体学形式以及该化合物的化学合成方法。
背景技术
心脏病是全球造成死亡的主要原因，2015年在全球范围内有1500万人死于心脏病。在许多形式的心脏病中，心脏效率的降低由线粒体能量代谢的变化引起。线粒体是源自葡萄糖和脂肪酸的代谢物被氧化以产生高能分子的亚细胞区室。增加心脏中的脂肪酸氧化会减少葡萄糖氧化，并且反之亦然。葡萄糖氧化是更高效的能源，但在某些类型的心脏病(如心力衰竭、缺血性心脏病和糖尿病性心肌病)中，脂肪酸氧化在心脏线粒体中占主导。因此，心脏的泵血能力降低。
CV-8972，IUPAC名称为吡啶-3-甲酸2-[4-[(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]乙酯并且具有以下结构：
由于其药代动力学特征，最近被鉴定为用于治疗或预防心脏病状的有希望的治疗候选药物。
发明内容
本文提供了CV-8972的晶体学形式以及含有这些晶体学形式的组合物。本发明认识到，CV-8972的晶体以多种多晶形形式存在，并且一种多晶型物形式A在环境温度和相对湿度条件下是最稳定的。因此，CV-8972的形式A晶体可用于制造药物组合物。例如，含有形式A多晶型物的药物组合物在储存或分配期间不需要特殊处理。此外，此类组合物与含有其它多晶型物或多晶型物的混合物的组合物相比可以更好地保持其功效。本发明还提供了使用CV-8972多晶型物，如形式A，治疗受试者的心脏病状的方法。
本发明还提供了CV-8972的合成方法。用于合成CV-8972的先前方案需要形成2-[4-[(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]乙醇的游离碱形式，也被称为CV-8814，以及将CV-8814的该游离碱形式转化为盐酸盐。在此类方案中，然后必须将CV-8814转化回其游离碱形式，用于与烟酸偶联以形成CV-8972的游离碱形式。本发明提供了绕过CV-8814在游离碱与HCl盐形式之间的可逆转化的CV-8972合成方案。在本文提供的方案中，CV-8814的游离碱形式是在还原胺化反应中形成的，并且游离碱产物直接用作底物，用于与烟酸偶联形成CV-8972。由于需要更少的步骤，本发明的合成方案比先前的制备CV-8972的方法更简单、更快速，并且提供更好的产率。
一方面，本发明提供了晶体，其包括式(X)化合物的多晶型物：
该多晶型物可以是形式A、形式B、形式C、形式D或形式E。
该晶体可以基本上不含一种或多种其它多晶型物。例如，该晶体可以包含形式A多晶型物并且基本上不含形式B、形式C、形式D和形式E的多晶型物。
该晶体可以包含式(X)化合物的盐酸盐。该晶体可以以限定的化学计量比包含式(X)化合物和盐酸离子。该晶体可以以1:3的化学计量比包含该化合物和盐酸离子。
该晶体可以包含式(X)化合物的水合形式。该晶体可以包含该化合物的一水合物形式。该晶体可以包含该化合物的无水形式。
另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含式(X)化合物的多晶型物：
该多晶型物可以是形式A、形式B、形式C、形式D或形式E。
该组合物可以基本上不含一种或多种其它多晶型物。例如，该组合物可以包含形式A多晶型物并且基本上不含形式B、形式C、形式D和形式E的多晶型物。
该组合物可以包含式(X)化合物的盐酸盐。该组合物可以以限定的化学计量比包含式(X)化合物和盐酸离子。该组合物可以以1:3的化学计量比包含该化合物和盐酸离子。
该组合物可以包含式(X)化合物的水合形式。该组合物可以包含该化合物的一水合物形式。该组合物可以包含该化合物的无水形式。
该组合物可以被调配用于任何施用途径或模式。该组合物可以被调配用于口腔、皮肤、肠内、动脉内、肌肉内、眼内、静脉内、鼻部、口服、肠胃外、肺部、直肠、皮下、局部或经皮施用。该组合物可以被调配用于通过注射或使用可植入医疗装置(例如，支架、或药物洗脱支架或球囊等效物)或在其上施用。
该组合物可以被调配成单个单位剂量。该组合物可以被调配成分开的剂量。
该组合物可以含有限定剂量的该化合物。该剂量可以含有约10mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约10mg至约800mg、约10mg至约600mg、约10mg至约400mg、约10mg至约300mg、约10mg至约200mg、约25mg至约2000mg、约25mg至约1000mg、约25mg至约800mg、约25mg至约600mg、约25mg至约400mg、约25mg至约300mg、约25mg至约200mg、约50mg至约2000mg、约50mg至约1000mg、约50mg至约800mg、约50mg至约600mg、约50mg至约400mg、约50mg至约300mg、约50mg至约200mg、约100mg至约2000mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约800mg、约100mg至约600mg、约100mg至约400mg、约100mg至约300mg、约100mg至约200mg、约200mg至约2000mg、约200mg至约1000mg、约200mg至约800mg、约200mg至约600mg、约200mg至约400mg、约200mg至约300mg、约300mg至约2000mg、约300mg至约1000mg、约300mg至约800mg、约300mg至约600mg或约300mg至约400mg的该化合物。该剂量可以含有约10mg、约25mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg或约400mg的该化合物。
该组合物可以含有式(X)化合物的晶体。该晶体可以具有上述关于该化合物晶体的任何性质。
另一方面，本发明提供了通过向患有或有风险患上病状的受试者提供组合物来治疗受试者的病状的方法，该组合物含有治疗有效量的式(X)化合物的多晶型物。
该多晶型物可以是形式A、形式B、形式C、形式D或形式E。
该组合物可以具有上述关于包含式(X)化合物的组合物(包含该化合物的晶体)的任何性质。
该组合物可以通过任何合适的施用途径或模式提供。该组合物可以经口腔、皮肤、肠内、动脉内、肌肉内、眼内、静脉内、鼻部、口服、肠道外、肺部、直肠、皮下、局部、经皮、通过注射或使用可植入医疗装置(例如，支架、或药物洗脱支架或球囊等效物)或在其上提供。
该组合物可以作为单个单位剂量提供。该组合物可以作为分开的剂量提供。
该组合物可以以每天一个剂量提供。该组合物可以以每天多个剂量提供。该组合物可以以每天两个、三个、四个、五个、六个、八个或更多个剂量提供。
该组合物可以含有限定剂量的该化合物，如上述剂量中的任何剂量。
该一个或多个剂量可以在限定的时间段内提供。可以每天提供该一个或多个剂量，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少六周、至少八周、至少十周、至少十二周或更长。
该病状可以是心血管病状。该心血管病状可以是动脉瘤、心绞痛、动脉粥样硬化、心肌病、脑血管病、先天性心脏病、冠状动脉疾病、冠心病、糖尿病心肌病、心脏病发作、心脏病、心力衰竭、高血压、缺血性心脏病、心包疾病、外周动脉疾病、风湿性心脏病、中风、短暂性缺血发作或瓣膜性心脏病。该心绞痛可能对其它医疗干预是难治性的。
该病状可以是风湿性病状。该风湿性病状可以是急性肾损伤、酒精性心肌病、心绞痛(例如，难治性心绞痛和心力衰竭相关的心绞痛)、强直性脊柱炎、自身免疫相关肺病、白塞氏病(Behcet's Disease)、滑囊炎、恶病质、心肌纤维化、化疗慢性疲劳综合征、跛行(例如，外周跛行)、造影剂肾病、紫绀型心脏病、皮肌炎、扩张型心肌病、失衡、纤维肌痛症、虚弱、痛风、海湾战争综合征(Gulf War syndrome)、心力衰竭、肥厚型心肌病、诱发性肾病、感染性关节炎、炎性关节炎、炎性眼病、炎性肌病、缺血性心肌病、幼年特发性关节炎、左心功能不全、狼疮、肌肉肌病、肌筋膜疼痛综合征、肌炎、骨关节炎、颌骨坏死、骨质疏松症、风湿性多肌痛、多肌炎、银屑病关节炎、肺动脉高压、肺纤维化、罕见的肌肉疾病、类风湿性关节炎、结节病、肌少症、硬皮病、干燥综合征(Sjogren's syndrome)、肌腱炎、耳鸣、血管炎或眩晕症。
该病状可以是纤维化。该纤维化可能与另一种疾病、病症或病状相关。例如，该纤维化可以包含以下或与以下相关：粘连性关节囊炎、动脉瘤、心绞痛、动脉硬化、关节纤维化、动脉粥样硬化、心房纤维化、心肌病、脑血管病、肝硬化、先天性心脏病、冠状动脉疾病、冠心病、克罗恩氏病(Crohn's disease)、囊性纤维化、糖尿病性心肌病、杜普伊特伦挛缩(Dupuytren's contracture)、心内膜纤维化、胶质瘢痕、心脏病发作、心力衰竭、高血压(high blood pressure/hypertension)、特发性肺纤维化、缺血性心脏病、瘢痕疙瘩、纵隔纤维化、骨髓纤维化、肾源性系统性纤维化、陈旧性心肌梗死、心包疾病、外周动脉疾病、佩罗尼氏病(Peyronie's disease)、进行性大块纤维化、肺纤维化、放射性肺损伤、腹膜后纤维化、风湿性心脏病、硬皮病、中风、系统性硬化、短暂性缺血发作或瓣膜性心脏病。
该病状可以是癌症。该癌症可以是膀胱癌、脑癌、乳腺癌、癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、头颈癌、肾癌、白血病、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴瘤、成神经管细胞瘤(medullablastoma)、黑色素瘤、肌肉癌、成神经细胞瘤、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、副神经节瘤、前列腺癌、肉瘤或甲状腺癌。
另一方面，本发明提供了通过向患有或有风险患上心脏重塑的受试者提供组合物来改变心脏重塑的方法，该组合物含有治疗有效量的式(X)化合物的多晶型物。
该多晶型物可以是形式A、形式B、形式C、形式D或形式E。
该组合物可以具有上述关于包含式(X)化合物的组合物(包含该化合物的晶体)的任何性质。
该组合物可以通过任何合适的施用途径或模式提供。该组合物可以经口腔、皮肤、肠内、眼内、静脉内、鼻部、口服、肠道外、肺部、皮下、局部、经皮、通过注射或使用可植入医疗装置(例如，支架、或药物洗脱支架或球囊等效物)或在其上提供。
该组合物可以作为单个单位剂量提供。该组合物可以作为分开的剂量提供。
该组合物可以以每天一个剂量提供。该组合物可以以每天多个剂量提供。该组合物可以以每天两个、三个、四个、五个、六个、八个或更多个剂量提供。
该组合物可以含有限定剂量的该化合物，如上述剂量中的任何剂量。
该一个或多个剂量可以在限定的时间段内提供。可以每天提供该一个或多个剂量，持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少六周、至少八周、至少十周、至少十二周或更长。
该心脏重塑可能与疾病、病症或病状相关。该心脏重塑可能与心血管疾病相关。例如，该心脏重塑可能与以下相关：锁骨下动脉异常、主动脉瓣反流、主动脉瓣狭窄、动静脉畸形和瘘、房间隔缺损、房室间隔缺损、二叶式主动脉瓣、心脏肥大、心肌病、主动脉缩窄、完全性心脏传导阻滞、向心性肥大、先天性心脏缺损、先天性心脏病、冠状动脉疾病、右位心、大动脉右转位、糖尿病、节食、双主动脉弓、左心室双入口、右心室双出口、埃布斯坦氏异常(Ebstein's anomaly)、肝巨大血管瘤、心力衰竭、高胆固醇、高输出血液透析瘘、高血压、高血压、左心发育不全综合征、右心发育不全综合症、主动脉弓断离、大动脉左旋转位、二尖瓣反流，也引起左心房容量过载、二尖瓣狭窄、心肌缺血、肥胖、出口梗阻、部分型肺静脉异位连接、动脉导管未闭、坎特雷尔五联症(pentalogy of Cantrell)、永存动脉干、压力负荷过度、肺动脉闭锁、肺动脉高压、肺动脉瓣反流、肺动脉狭窄、横纹肌瘤、右心室容量超负荷、弯刀综合征、肖恩综合征(Shone's syndrome)、法洛四联症(tetralogy of Fallot)、肺静脉连接完全异常、大血管转位、三尖瓣闭锁、三尖尖瓣反流、使用烟草、酒精或其它药物、心脏瓣膜病、心室扩张、心室肥大、心室中膈缺损、容量负荷过度和沃尔夫-帕金森-怀特综合征(Wolff-Parkinson-White syndrome)。
另一方面，本发明提供了含有式(X)化合物的多晶型物的晶体用于制备药物的用途。
在用途的实施例中，该多晶型物是形式A、形式B、形式C、形式D或形式E。
在用途的实施例中，该晶体基本上不含一种或多种其它多晶型物。在用途的实施例中，该晶体包含形式A多晶型物并且基本上不含形式B、形式C、形式D和形式E的多晶型物。
在用途的实施例中，该晶体包含式(X)化合物的盐酸盐。在用途的实施例中，该晶体以限定的化学计量比包含式(X)化合物和氯离子。在用途的实施例中，该晶体以1:3的化学计量比包含该化合物和氯离子。
在用途的实施例中，该药物包含式(X)化合物的水合形式。在用途的实施例中，该药物包含该化合物的一水合物形式。在用途的实施例中，该药物包含该化合物的无水形式。
在用途的实施例中，该药物被调配用于口腔、皮肤、肠内、动脉内、肌肉内、眼内、静脉内、鼻部、口服、肠胃外、肺部、直肠、皮下、局部或经皮施用。在用途的实施例中，该药物被调配用于通过注射或在可植入医疗装置(例如，支架、或药物洗脱支架或球囊等效物)上施用。
在用途的实施例中，该药物被调配成单个单位剂量。在用途的实施例中，该药物被调配成分开的剂量。
在用途的实施例中，药物含有约10mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约10mg至约800mg、约10mg至约600mg、约10mg至约400mg、约10mg至约300mg、约10mg至约200mg、约25mg至约2000mg、约25mg至约1000mg、约25mg至约800mg、约25mg至约600mg、约25mg至约400mg、约25mg至约300mg、约25mg至约200mg、约50mg至约2000mg、约50mg至约1000mg、约50mg至约800mg、约50mg至约600mg、约50mg至约400mg、约50mg至约300mg、约50mg至约200mg、约100mg至约2000mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约800mg、约100mg至约600mg、约100mg至约400mg、约100mg至约300mg、约100mg至约200mg、约200mg至约2000mg、约200mg至约1000mg、约200mg至约800mg、约200mg至约600mg、约200mg至约400mg、约200mg至约300mg、约300mg至约2000mg、约300mg至约1000mg、约300mg至约800mg、约300mg至约600mg或约300mg至约400mg的该化合物。在用途的实施例中，药物含有约10mg、约25mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg或约400mg的该化合物。
另一方面，本发明提供了用于制备式(X)化合物的方法：
通过执行以下步骤进行该制备：
使2,3,4-三甲氧基苯甲醛与2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇反应，以产生式(IX)化合物的游离碱形式：
使该式(IX)化合物的该游离碱形式与烟酸反应，以产生该式(X)化合物，
其中该方法不包括产生该式(IX)化合物的盐形式。
该使2,3,4-三甲氧基苯甲醛与2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇反应的步骤可以包含一种或多种溶剂、催化剂或其它化学品。该使2,3,4-三甲氧基苯甲醛与2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇反应的步骤可以包含三乙酰氧基硼氢化钠、乙酸和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
该使2,3,4-三甲氧基苯甲醛与2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇反应的步骤可以在限定的温度下进行。该使2,3,4-三甲氧基苯甲醛与2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇反应的步骤可以在约10℃至约30℃、约15℃至约30℃、约20℃至约30℃、约25℃至约30℃、约10℃至约25℃、约15℃至约25℃、约20℃至约25℃、约10℃至约20℃或约15℃至约20℃下进行。
该使2,3,4-三甲氧基苯甲醛与2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇反应的步骤可以不包含特定溶剂、催化剂或其它化学品。该使2,3,4-三甲氧基苯甲醛与2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇反应的步骤可以不包含二氯甲烷。
该使该式(IX)化合物的游离碱形式与烟酸反应的步骤可以产生该式(X)化合物的游离碱形式。
该使该式(IX)化合物的该游离碱形式与烟酸反应的步骤可以包含一种或多种溶剂、催化剂或其它化学品。该使该式(IX)化合物的该游离碱形式与烟酸反应的步骤可以包含1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、4-(二甲基氨基)吡啶和二氯甲烷中的一种或多种。
该使该式(IX)化合物的该游离碱形式与烟酸反应的步骤可以在限定的温度下进行。该使该式(IX)化合物的该游离碱形式与烟酸反应的步骤可以在约15℃至约30℃、约20℃至约30℃、约25℃至约30℃、约15℃至约25℃、约20℃至约25℃或约15℃至约20℃下进行。
该方法可以包含将该式(X)化合物的该游离碱形式转化为该式(X)化合物的盐形式。该式(X)化合物的该盐形式可以是HCl盐。该式(X)化合物的该盐形式可以是一水合物。
该将该式(X)化合物的该游离碱形式转化为该式(X)化合物的该盐形式的步骤可以包含一种或多种溶剂、催化剂或其它化学品。该将该式(X)化合物的该游离碱形式转化为该式(X)化合物的该盐形式的步骤可以包含HCl和甲基乙基酮中的一种或多种。
该将该式(X)化合物的该游离碱形式转化为该式(X)化合物的该盐形式的步骤可以在限定的温度下进行。该将该式(X)化合物的该游离碱形式转化为该式(X)化合物的该盐形式的步骤可以在约40℃至约60℃、约45℃至约60℃、约50℃至约60℃、约55℃至约60℃、约40℃至约55℃、约45℃至约55℃、约50℃至约55℃、约40℃至约50℃、约45℃至约50℃、约40℃至约50℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃或约60℃下进行。
该方法可以包含将该式(X)化合物的该盐形式从第一晶体形式转化为第二晶体形式。该第一晶体形式和该第二晶体形式中的每一个可以独立地是形式A、形式B、形式C、形式D或形式E。
该将该式(X)化合物的该盐形式从该第一晶体形式转化为该第二晶体形式的步骤可以包含以下中的一项或多项：改变该式(X)化合物的该盐形式的溶剂和在约60℃下温育该式(X)化合物的该盐形式。
该方法可以在不使用一种或多种溶剂、催化剂或其它化学品的情况下进行。该方法可以在不使用二噁烷、乙酸乙酯或碳酸钾中的一种或多种的情况下进行。
该方法可以包含纯化该式(IX)化合物的该游离碱形式。该方法可以包含使该式(IX)化合物的该游离碱形式结晶。
另一方面，本发明提供了通过执行以下步骤制备式(X)化合物的方法：
使式(1)化合物：
与式(2)化合物：
反应，以产生式(IX)化合物的游离碱形式：
使式(IX)化合物的该游离碱形式与式(3)化合物：
反应，以产生该式(X)化合物的游离碱形式；以及
将该式(X)化合物的该游离碱形式转化为该式(X)化合物的HCl盐，
其中该方法不包括产生该式(IX)化合物的盐形式。
该方法可以包含纯化该式(IX)化合物的该游离碱形式。该方法可以包含使该式(IX)化合物的该游离碱形式结晶。
附图说明
图1是CV-8972的形式D多晶型物的晶体结构的空间填充三维模型。
图2是室温下CV-8972的形式D多晶型物的晶体结构的空间填充三维模型。
图3是CV-8972的形式A多晶型物的晶体结构的空间填充三维模型。
图4是CV-8972起始材料的XRPD衍射图。
图5示出了CV-8972起始材料的TGA和DSC热谱图。
图6示出了CV-8972的各种形式的XRPD衍射图。
图7是CV-8972起始材料的偏振显微图像。
图8是动态蒸气吸附等温线图。
图9示出了动态蒸气吸附之前和之后CV-8972的XRPD衍射图。
图10示出了CV-8972的脱水形式和再水合形式的XRPD衍射图。图11示出了CV-8972的各种多晶型物的XRPD衍射图。
图12是C22H34Cl3N3O6(CV-8972)的一系列单晶的PLM图像。
图13示出了用于单晶衍射仪的晶体的PLM图像。
图14示出了安装在衍射仪上的100微Mitegen环上的晶体的图像。
图15是C22H34Cl3N3O6晶体的不对称单元的Ortep图。
图16示出了C22H34Cl3N3O6晶体的一个晶胞。
图17是C22H34Cl3N3O6晶体中氢键网络和抗衡离子对的图。
图18示出了C22H34Cl3N3O6晶体的计算和测量的XRPD图。
图19示出了来自重结晶的CV-8972的单个无水晶体的PLM图像。
图20是安装在玻璃纤维尖端上的来自重结晶地CV-8972的单个无水晶体的图像。
图21是C22H32Cl3N3O5晶体的不对称单元的热椭球图。
图22示出了C22H32Cl3N3O5晶体的一个晶胞。
图23是C22H32Cl3N3O5晶体中氢键网络和抗衡离子对的图。
图24示出了C22H34Cl3N3O6晶体的计算和测量的XRPD图。
具体实施方式
最近鉴定的化合物CV-8972有望成为用于治疗多种病状的治疗剂，包含心血管病状、风湿性疾病、纤维化和癌症。CV-8972，IUPAC名称为吡啶-3-甲酸2-[4-[(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]乙酯并且具有以下结构：
在体内被代谢成两组产物，这些产物以不同方式增加线粒体能量产生。在初始反应中，分子分裂成具有以下结构的CV-8814：
和烟酸。随时间的推移，CV-8814在体内转化为曲美他嗪(trimetazidine)。CV-8814和曲美他嗪两者抑制脂肪酸的β氧化，并且因此使线粒体代谢向葡萄糖氧化转变，这是更加氧高效的能量来源。烟酸是用于合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的前体。NAD+促进线粒体呼吸以驱动ATP合成，无论葡萄糖或脂肪酸是否用作碳源。因此，CV-8972体内分解产生的两组产物协同作用，以刺激心脏组织和其它细胞类型中的线粒体产生能量。CV-8972及其作用机制在美国专利第10,556,013号中进行了描述，该美国专利的内容通过引用并入本文。
美国专利第10,556,013号还提供了用于合成CV-8972的方案。该方案需要通过2,3,4-三甲氧基苯甲醛和2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇的还原胺化形成CV-8814的游离碱形式。由于在此先前方法中很难以固体形式分离CV-8814，因此该反应的产物随后转化为CV-8814的盐酸盐。然而，CV-8814必须转化回其游离碱形式，以用于与烟酸的酯化反应，从而产生CV-8972。
本发明认识到，CV-8972的晶体以多种多晶形形式存在。一种多晶型物，形式A，在环境温度和相对湿度条件下最稳定，并且因此对于药物组合物的制造具有特定效用。由于形式A的稳定性，含有这种多晶型物的组合物可以容易地储存和分配而不损失治疗功效。因此，本发明提供了含有结晶CV-8972的多晶型物的组合物、制备此类组合物的方法以及使用这些组合物治疗受试者的各种病状的方法。
CV-8972的多晶型物
如以下实例所描述的，CV-8972的晶体可以以至少五种多晶形形式存在：形式A、形式B、形式C、形式D和形式E。形式A是一水合物，并且形式B、D和E是无水的。形式C未以纯化形式获得，因此无法确定其水合状态。
晶体可以形成为CV-8972的盐。例如，晶体可以形成为CV-8972的盐酸盐。
图1是CV-8972的形式D多晶型物的晶体结构的空间填充三维模型。多晶型物是三盐酸盐，并且氯离子显示为绿色。
图2是室温下CV-8972的形式D多晶型物的晶体结构的空间填充三维模型。多晶型物是三盐酸盐，并且氯离子显示为绿色。
图3是CV-8972的形式A多晶型物的晶体结构的空间填充三维模型。多晶型物是三盐酸盐，并且氯离子显示为绿色。
药物组合物
本发明提供了含有CV-8972的多晶型物的晶体的药物组合物。例如，该组合物可以含有呈形式A、形式B、形式C、形式D或形式E的CV-8972晶体。该组合物可以基本上不含一种或多种其它多晶型物。例如，该组合物可以包含形式A多晶型物并且基本上不含形式B、形式C、形式D和形式E的多晶型物。
如果含有CV-8972的多晶型物的组合物含有限定纯度水平的主要多晶型物，则该组合物可以基本上不含一种或多种CV-8972的其它多晶形形式。纯度可以表示为主要多晶型物的量占CV-8972的两种或更多种多晶型物的总重量的百分比。
在某些实施例中，总重量是组合物中CV-8972的所有多晶型物的重量。例如，含有形式A多晶型物并且基本上不含其它多晶型物的组合物可以以组合物中CV-8972的所有多晶型物的限定重量百分比含有形式A。例如，组合物可以以组合物中CV-8972的所有多晶型物的至少95重量％、至少96重量％、至少97重量％、至少98重量％、至少99重量％、至少99.5重量％、至少99.6重量％、至少99.7重量％、至少99.8重量％或至少99.9重量％含有形式A。
在某些实施例中，总重量是组合物中CV-8972的所选多晶型物的重量。例如，含有形式A多晶型物并且基本上不含形式B多晶型物的组合物可以以形式A和B的限定重量百分比含有形式A。例如，组合物可以以组合物中CV-8972的形式A和B的至少95重量％、至少96重量％、至少97重量％、至少98重量％、至少99重量％、至少99.5重量％、至少99.6重量％、至少99.7重量％、至少99.8重量％或至少99.9重量％含有形式A。类似地，含有形式A多晶型物并且基本上不含形式B和C多晶型物的组合物可以以形式A、B和C的限定重量百分比含有形式A。例如，组合物可以以组合物中CV-8972的形式A、B和C的至少95重量％、至少96重量％、至少97重量％、至少98重量％、至少99重量％、至少99.5重量％、至少99.6重量％、至少99.7重量％、至少99.8重量％或至少99.9重量％含有形式A。
可替代地或另外地，如果含有CV-8972的多晶型物的组合物含有低于限定水平的次要多晶型物，则该组合物可以基本上不含一种或多种CV-8972的其它多晶形形式。次要多晶型物的存在可以限定为一种或多种次要多晶型物的量占CV-8972的两种或更多种多晶型物的总重量的百分比。
在某些实施例中，总重量是组合物中CV-8972的所有多晶型物的重量。例如，含有形式A多晶型物并且基本上不含其它多晶型物的组合物可以以组合物中CV-8972的所有多晶型物的限定重量百分比含有除形式A之外的所有多晶型物。例如，组合物可以以组合物中CV-8972的所有多晶型物的低于5重量％、低于4重量％、低于3重量％、低于2重量％、低于1重量％、低于0.5重量％、低于0.4重量％、低于0.3重量％、低于0.2重量％或低于0.1重量％含有除形式A之外的所有多晶型物。
在某些实施例中，总重量是组合物中CV-8972的所选多晶型物的重量。例如，含有形式A多晶型物并且基本上不含形式B多晶型物的组合物可以以形式A和B的限定重量百分比含有形式B。例如，组合物可以以组合物中CV-8972的形式A和B的低于5重量％、低于4重量％、低于3重量％、低于2重量％、低于1重量％、低于0.5重量％、低于0.4重量％、低于0.3重量％、低于0.2重量％或低于0.1重量％含有形式B。类似地，含有形式A多晶型物并且基本上不含形式B和形式C多晶型物的组合物可以以形式A、B和C的限定重量百分比含有形式B和C。例如，组合物可以以组合物中CV-8972的形式A、B和C的低于5重量％、低于4重量％、低于3重量％、低于2重量％、低于1重量％、低于0.5重量％、低于0.4重量％、低于0.3重量％、低于0.2重量％或低于0.1重量％含有形式B和C。
该组合物可以包含CV-8972多晶型物的盐酸盐。该组合物可以以限定的化学计量比包含CV-8972和氯离子。该组合物可以以1:3的化学计量比包含CV-8972和氯离子。
该组合物可以包含CV-8972的水合形式。该组合物可以包含CV-8972的一水合物形式，如形式A多晶型物。该组合物可以包含CV-8972的无水形式，如形式B、形式D或形式E多晶型物。
该组合物可以被调配用于任何施用途径或模式。该组合物可以被调配用于口腔、皮肤、肠内、动脉内、肌肉内、眼内、静脉内、鼻部、口服、肠胃外、肺部、直肠、皮下、局部或经皮施用。该组合物可以被调配用于通过注射或使用可植入医疗装置(例如，支架、或药物洗脱支架或球囊等效物)或在其上施用。
该组合物可以被调配成单个单位剂量。该组合物可以被调配成分开的剂量。
该组合物可以含有限定剂量的CV-8972。该剂量可以含有约10mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约10mg至约800mg、约10mg至约600mg、约10mg至约400mg、约10mg至约300mg、约10mg至约200mg、约25mg至约2000mg、约25mg至约1000mg、约25mg至约800mg、约25mg至约600mg、约25mg至约400mg、约25mg至约300mg、约25mg至约200mg、约50mg至约2000mg、约50mg至约1000mg、约50mg至约800mg、约50mg至约600mg、约50mg至约400mg、约50mg至约300mg、约50mg至约200mg、约100mg至约2000mg、约100mg至约1000mg、约100mg至约800mg、约100mg至约600mg、约100mg至约400mg、约100mg至约300mg、约100mg至约200mg、约200mg至约2000mg、约200mg至约1000mg、约200mg至约800mg、约200mg至约600mg、约200mg至约400mg、约200mg至约300mg、约300mg至约2000mg、约300mg至约1000mg、约300mg至约800mg、约300mg至约600mg或约300mg至约400mg的CV-8972。该剂量可以含有约10mg、约25mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg或约400mg的CV-8972。
含有CV-8972的多晶型物的药物组合物可以呈适合于口服的形式，如片剂、糖锭剂、锭剂、速溶剂、可分散粉剂或颗粒剂或胶囊。旨在用于口服使用的组合物可以根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法制备，并且此类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的药剂以提供药学上雅致且可口的制剂。片剂含有与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的多晶型物。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；结合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。美国专利第6,214,841号和美国专利公开第2003/0232877号中讨论了药物组合物的制备和施用，该美国专利和美国专利公开中的每一个的内容通过引用并入本文。用于口服使用的调配物也可以作为硬明胶胶囊存在，其中化合物与惰性固体稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合。该调配物可以通过将多晶型物包封在肠溶包衣中而允许CV-8972的多晶型物在胃肠道中控释。
分散粉末或颗粒提供了与分散剂或湿润剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂混合的化合物。例证了适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂，还可能存在例如甜味剂、调味剂和着色剂。
药物组合物可以含有包含促进混合物在水性环境中溶胀的可侵蚀聚合物的混合物。可侵蚀聚合物是指在生理相关时间范围内在体内分解的任何聚合物。可侵蚀聚合物可以具有促进CV-8972的多晶形形式从混合物中逐渐释放的其它特征。例如但不限于，聚合物可以具有以下中的一种或多种：生物相容性，即对活体组织无害；亲水性；吸湿性；倾向于形成水凝胶。
不希望受理论束缚，含聚合物的混合物可以通过一种或多种机制促进逐渐释放。例如，通过吸水使混合物膨胀可以促进CV-8972的多晶形形式从混合物中扩散。聚合物的降解也可以允许CV-8972的多晶形形式从混合物中释放。由于混合物内部与外部之间的化合物的高浓度梯度而产生的渗透压力也可以有助于CV-8972的多晶形形式从混合物中扩散。
例如但不限于，聚合物可以是纤维素衍生物、明胶衍生物，例如，交联明胶衍生物或聚酯衍生物。
纤维素的衍生物是线性链β(1→4)连接的D-葡萄糖单元，其包含在每个葡萄糖单元的羟基中的一个或多个羟基上含有取代的聚合物。取代基可以是有机或无机的，并且通常通过酯键或醚键连接。纤维素酯衍生物包含羧甲基纤维素(CMC)，例如，羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和甲基纤维素。纤维素醚衍生物包含乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、丙酸纤维素、硫酸纤维素、三乙酸纤维素和硝化纤维素。纤维素基聚合物用于形成可生物降解的水凝胶的用途是本领域已知的，并且描述于例如Sannino等人,可生物降解的纤维素基水凝胶：设计和应用(Biodegradable Cellulose-based Hydrogels:Design and Applications)，《材料(Materials)》2009,2,353-373；doi:10.3390/ma2020353中，该文献的内容通过引用并入本文。
混合物可以含有多种聚合物或同一聚合物的多种聚合形式。例如，HPMC聚合形式可以在各种物理性质上不同，包含粘度、甲氧基取代度、羟基丙氧基取代度或平均分子量。
HMPC聚合形式的粘度可以通过在标准条件(包含溶液中HMPC的浓度和溶液的温度)下的测试来测定。例如但不限于，HPMC浓度可以为1％、1.5％、2％、2.5％或3％。例如但不限于，溶液的温度可以为15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃或25℃。
纤维素衍生物的聚合形式，如HPMC，可以具有限定的粘度。例如但不限于，对于20℃下的聚合形式HPMC的2％水溶液，该聚合形式的粘度可以为约2cP至约4cP、约4cP至约6cP、约5cP至约8cP、约12cP至约18cP、约40cP至约60cP、约80cP至约120cP、约300cP至约500cP、约1200cP至约2400cP、约2500cP至约5000cP、约9000cP至约18,000cP、约12,000cP至约24,000cP、约12,000cP至约24,000cP、约75,000cP至约150,000cP、至少约2cP、至少约4cP、至少约5cP、至少约12cP、至少约40cP、至少约80cP、至少约300cP、至少约1200cP、至少约2500cP、至少约9000cP、至少约12,000cP、至少约12,000cP、至少约75,000cP、小于约4cP、小于约6cP、小于约8cP、小于约18cP、小于约60cP、小于约120cP、小于约500cP、小于约2400cP、小于约5000cP、小于约18,000cP、小于约24,000cP、小于约24,000cP或小于约150,000cP。
纤维素衍生物的聚合形式，如HPMC，可以在其葡萄糖单元的取代度方面不同。取代度可以表示为取代基的重量百分比或取代基与葡萄糖单元的摩尔比。对于具有两个不同取代基的纤维素衍生物，如HPMC，聚合形式可以通过每个取代基的取代度来描述。
HPMC的每种聚合形式可以独立地具有限定的甲氧基取代度。例如但不限于，甲氧基取代度可以为约19％至约24％、约22％至约24％、约27％至约30％、约27％至约30％或约28％至约32％。
HPMC的每种聚合形式可以独立地具有限定的羟基丙氧基取代度。例如但不限于，羟基丙氧基取代度可以为约4％至约8％、约7％至约10％、约7％至约12％、约8％至约10％、约8％至11％或约9％至约12％。
HPMC的每种聚合形式可以独立地具有限定的平均分子量。平均分子量可以为约10kDa、约13kDa、约20kDa、约26kDa、约41kDa、约63kDa、约86kDa、约110kDa、约120kDa、约140kDa、约180kDa或约220kDa。
当存在多种形式的聚合物，如HPMC时，一种或多种聚合形式可以以限定的量存在。例如但不限于，聚合物，如HPMC，可以含有约50重量％、约60重量％、约70重量％、约80重量％、约90重量％、约95重量％、约96重量％、约97重量％、约98重量％、约99重量％、至少50重量％、至少60重量％、至少70重量％、至少80重量％、至少90重量％、至少95重量％、至少96重量％、至少97重量％、至少98重量％或至少99重量％的一种聚合形式。
药物组合物可以包含含有CV-8972的一种或多种多晶形形式的缓释调配物。这些调配物含有包含CV-8972的一种或多种多晶形形式和一种或多种可侵蚀聚合物的混合物，该一种或多种可侵蚀聚合物促进混合物在水性环境中的溶胀。聚合物的吸湿性质和可侵蚀性质可以允许混合物形成在受试者的消化道中缓慢分解的水凝胶。因此，该混合物促进CV-8972的多晶形形式及其代谢产物稳定释放到循环中。
该混合物可以含有限定量的CV-8972的多晶形形式。该混合物可以含有至少5重量％、至少10重量％、至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％、至少50重量％、至少60重量％、至少70重量％或至少80重量％的CV-8972的多晶形形式。
该混合物可以以限定的重量比含有CV-8972的多晶形形式和聚合物。例如但不限于，该混合物可以含有重量比为约1:5、约1:4、约1:3、约1:2、约1:1、约3:2、约2:1、约3:1、约4:1、约5:1、约1:100至约100:1、约1:100至约50:1、约1:100至约20:1、约1:100至约10:1、约1:100至约5:1、约1:100至约2:1、约1:50至约100:1、约1:50至约50:1、约1:50至约20:1、约1:50至约10:1、约1:50至约5:1、约1:50至约2:1、约1:20至约100:1、约1:20至约50:1、约1:20至约20:1、约1:20至约10:1、约1:20至约5:1、约1:20至约2:1、约1:10至约100:1、约1:10至约50:1、约1:10至约20:1、约1:10至约10:1、约1:10至约5:1、约1:10至约2:1、约1:5至约100:1、约1:5至约50:1、约1:5至约20:1、约1:5至约10:1、约1:5至约5:1、约1:5至约2:1、约1:3至约100:1、约1:3至约50:1、约1:3至约20:1、约1:3至约10:1、约1:3至约5:1或约1:3至约2:1的多晶形形式的CV-8972和聚合物。
药物组合物可以被调配用于特定施用途径。药物可以被调配用于口服、肠内、静脉内或直肠施用。
药物组合物可以被调配成含有限定量的CV-8972的多晶形形式的单位剂量。该单位剂量可以含有约5mg、约10mg、约20mg、约50mg、约100mg、约200mg、约500mg、约5mg至约10mg、约5mg至约20mg、约5mg至约50mg、约5mg至约100mg、约5mg至约200mg、约5mg至约500mg、约10mg至约20mg、约10mg至约50mg、约10mg至约100mg、约10mg至约200mg、约10mg至约500mg、约20mg至约50mg、约20mg至约100mg、约20mg至约200mg、约20mg至约500mg、约50mg至约100mg、约50mg至约200mg、约50mg至约500mg、约100mg至约200mg、约100mg至约500mg或约200mg至约500mg的多晶形形式的CV-8972。
药物组合物可以被调配成使得其产生一个或多个参数的限定值，如下文关于本发明的方法所描述。例如但不限于，参数可以为Cmax、施用与实现Cmax之间的间隔、T1/2或AUC。
本发明的药物组合物可以含有赋形剂。例如但不限于，该组合物可以含有甜味剂、调味剂、着色剂或防腐剂。这些组合物可以含有甘露醇、淀粉和硬脂酸镁中的一种或多种。
向受试者提供CV-8972的多晶型物
本发明提供了通过提供CV-8972的多晶型物来治疗受试者的病状的方法。多晶型物可以是形式A、形式B、形式C、形式D或形式E。如上所描述的，CV-8972的多晶型物可以在药物组合物中提供。在该方法的某些实施例中，仅提供形式A的多晶型物。
CV-8972的多晶型物可以通过任何合适的施用途径或模式提供。例如但不限于，CV-8972的多晶型物可以经口腔、皮肤、肠内、动脉内、肌肉内、眼内、静脉内、鼻部、口服、肠道外、肺部、直肠、皮下、局部、经皮、通过注射或使用可植入医疗装置(例如，支架、或药物洗脱支架或球囊等效物)或在其上提供。
CV-8972的多晶型物可以根据给药方案提供。给药方案可以包含剂量、给药频率或两者。
可以以任何合适的间隔提供剂量。例如但不限于，可以每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次、每天六次、每天八次、每48小时一次、每36小时一次、每24小时一次、每12小时一次、每8小时一次、每6小时一次、每4小时一次、每3小时一次、每两天一次、每三天一次，每四天一次、每五天一次、每周一次、每周两次、每周三次、每周四次或每周五次提供剂量。
剂量可以含有改善心脏线粒体功能的限定量的CV-8972，如上文关于含有CV-8972的多晶型物的药物组合物所描述的剂量中的任何剂量。
剂量可以以单个剂量提供，即，剂量可以提供为单个片剂、胶囊、丸剂等。可替代地，剂量可以以分开的剂量提供，即，剂量可以提供为多个片剂、胶囊、丸剂等。
给药可以持续限定的时间段。例如但不限于，可以提供剂量持续至少一周、至少两周、至少三周、至少四周、至少六周、至少八周、至少十周、至少十二周或更长。
该受试者可以是人。该受试者可以是患有心血管病状、风湿性病状、纤维化或癌症的人。该受试者可以是有风险患上心血管病状、风湿性病状、纤维化或癌症的人。如果受试者不符合病状诊断的既定标准，但具有表明该受试者未来可能符合该病状的诊断标准的一种或多种症状、标志物或其它因素，则该受试者可能有患上该病状的风险。该受试者可以是小儿、新生儿、婴儿、幼儿、儿童、青少年、小少年、青年、成人或老年受试者。该受试者可以处于急救护理、重症监护、新生儿重症监护、小儿重症监护、冠心病监护、心胸监护、外科重症监护、医学重症监护、长期重症监护、手术室、救护车、野战医院、院外现场环境中。
可以使用CV-8972多晶型物治疗的病状
本发明提供了通过提供CV-8972的多晶型物来治疗受试者的病状的方法。该病状可以是增加线粒体能量产生提供治疗益处的任何疾病、病症或病状。
该病状可以是心脏病状。例如但不限于，该心脏病状可以为动脉瘤、心绞痛、动脉粥样硬化、心肌病、脑血管病、先天性心脏病、冠状动脉疾病(CAD)、冠心病、糖尿病心肌病、心脏病发作、心脏病、心力衰竭、高血压(high blood pressure/hypertension)、缺血性心脏病、心包疾病、外周动脉疾病、难治性心绞痛、风湿性心脏病、稳定型心绞痛、中风、短暂性缺血发作、不稳定型心绞痛或瓣膜性心脏病。
心绞痛(angina pectoris/angina)是胸痛或压力，其通常由于流向心肌的血流不足所致。疼痛或不适是在胸骨后或左侧，并且可能会辐射到左臂、颈部、下颌或背部。心绞痛的若干个分类是已知的。
稳定型心绞痛也被称为劳累型心绞痛，其与心肌缺血有关。在稳定型心绞痛中，胸部不适和相关症状通常由一些身体活动(如跑步或步行)触发，但当患者休息或已服用舌下硝酸甘油时，症状很轻微或不存在。症状通常在活动后几分钟减轻，并在活动恢复时复发。症状也可能由寒冷的天气、难消化的膳食和情绪压力引起。
不稳定型心绞痛是指心绞痛发生变化或恶化。不稳定型心绞痛具有以下特征中的至少一个：(1)其发生在休息或轻微运动时，通常持续超过10分钟；(2)其很严重，并且是新发的，即在先前4-6周内；以及(3)其以渐强的方式发生，即，明显比以前更严重、持续更长时间或更频繁。
心脏综合征X，也被称为微血管心绞痛，是在血管造影术中正常心外膜冠状动脉的背景下的心绞痛样胸痛。其主要原因尚不清楚，但显然与之相关的因素是内皮功能障碍和心脏微小阻力血管的流量减少。微血管心绞痛可能是缺血性心脏病的病理生理学的一部分。
难治性心绞痛是慢性病状(持续时间≥3个月)，其中心绞痛(1)发生在冠状动脉疾病(CAD)的背景下，(2)无法通过最佳药物疗法、血管成形术或旁路外科手术的组合来控制，并且(3)其中临床上已确定可逆性心肌缺血是症状的原因。
提供CV-8972的多晶型物可以改善受试者的心脏效率。医学文献中存在心脏效率的各种定义。参见例如，Schipke,J.D.心脏效率(Cardiac efficiency),《心脏病学基础研究(Basic Res.Cardiol.)》89:207-40(1994)；以及Gibbs,C.L.和Barclay,C.J.《心脏效率》,《心血管研究(Cardiovasc.Res.)》30:627-634(1995)，这些文献通过引用并入本文。心脏机械效率的一种定义是外部心脏功率与左心室的心脏能量消耗的比率。参见LopaschukG.D.等人,健康和患病人群中的心肌脂肪酸代谢(Myocardial Fatty Acid Metabolism inHealth and Disease),《物理评论(Phys.Rev.)》90:207-258(2010)，该文献通过引用并入本文。另一种定义是搏功与耗氧量之间的比率，在正常人心脏中，该比率的范围为20％到25％。Visser,F.,测量心脏效率：有用吗？(Measuring cardiac efficiency:is ituseful？)《心脏与代谢(Hear Metab.)》39:3-4(2008)，该文献通过引用并入本文。另一种定义是搏出量与平均动脉血压的比率。心脏效率的任何合适的定义都可以用于测量本发明的化合物的效果。
CV-8972的多晶型物可以用于治疗风湿性疾病、病症或病状。如本文所使用的，风湿性疾病、病症或病状是指影响关节、肌腱、韧带、骨骼、肌肉或结缔组织或者与这些组织中的或多种组织的疼痛相关的任何病状。该风湿性疾病、病症或病状可能主要影响关节、肌腱、韧带、骨骼、肌肉或结缔组织。此类病状的实例包含强直性脊柱炎、自身免疫相关肺病、白塞氏病、滑囊炎、慢性疲劳综合征、皮肌炎、纤维肌痛、痛风、海湾战争综合征、感染性关节炎、炎性关节炎、炎症性眼病、炎性肌炎、幼年特发性关节炎、狼疮、肌筋膜疼痛综合征、骨关节炎、颌骨坏死、骨质疏松症、风湿性多肌痛、多肌炎、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病、干燥综合征、肌腱炎和血管炎。
该风湿性疾病、病症或病状可能主要影响心血管系统并且对关节、肌腱、韧带、骨骼、肌肉或结缔组织具有次要影响。例如但不限于，该病状可以是酒精性心肌病、动脉瘤、心绞痛(包含难治性心绞痛和心力衰竭背景下的心绞痛)、动脉粥样硬化、心脏纤维化、心肌病、脑血管疾病、跛行(例如，外周跛行)、先天性心脏病、冠状动脉疾病、冠心病、紫绀型心脏病、糖尿病心肌病、扩张型心肌病、心脏病发作、心力衰竭、高血压、肥厚型心肌病、缺血性心肌病、缺血性心脏病、左心室功能不全、心包疾病、外周动脉疾病、风湿性心脏病、中风、短暂性缺血性发作或瓣膜性心脏病。
该风湿性疾病、病症或病状可以是罕见的肌肉疾病。例如但不限于，该病状可能是CAV3相关的远端型肌病、杜氏肌营养不良症(Duchenne Muscular Dystrophy)、肥厚型心肌病、孤立性高CK血症、肢带型肌营养不良1C、肌肉肌病、肌炎或波纹肌病。该罕见肌肉疾病可能与BICD2、CAV3或DMD的突变相关。
该风湿性疾病、病症或病状可以是糖原贮积症。例如但不限于，该糖原贮积症可以是醛缩酶A缺乏症、安德森病(Andersen disease)、科里氏病(Cori's disease)、范科尼-比克尔综合征(Fanconi-Bickel syndrome)、赫氏病(Hers'disease)、拉福拉病(Laforadisease)、麦卡德尔病(McArdle disease)、庞佩氏病(Pompe's disease)、塔瑞氏病(Tarui's disease)或方基盖氏病(von Gierke's disease)。该糖原贮积症可能与酶或蛋白质缺乏有关，如
酸α-葡萄糖苷酶、醛缩酶A、β-烯醇化酶、葡萄糖转运蛋白、葡萄糖-6-磷酸酶、糖原分支酶、糖原脱支酶、糖原合酶、糖原蛋白-1、肝糖原磷酸化酶、肌糖原磷酸化酶、肌乳酸脱氢酶、肌磷酸果糖激酶、肌磷酸甘油酸变位酶、磷酸甘油酸变位酶或磷酸化酶激酶。该糖原贮积症可能与如AGL、ALDOA、ENO3、G6PC、GAA、GBE1、GLUT2、GYG1、GYS2、LDHA、PGAM2、PGAM2、PHKA1、PHKA2、PHKB、PHKG2、PKFM、PYGL、PYGM或SLC37A4等基因中的突变有关。
该风湿性疾病、病症或病状可能是影响关节、肌腱、韧带、骨骼、肌肉或结缔组织的另一种病状，如急性肾损伤、恶病质、化疗引起的肾病、造影剂肾病、失衡、虚弱、肺动脉高压、肺纤维化、肌少症、耳鸣或眩晕。
CV-8972的多晶型物可以用于治疗纤维化或与纤维化相关的疾病、病症或病状。具体地，这些方法可用于治疗器官或组织中的纤维化与该器官或组织的能量产生减少相关的疾病、病症或病状。该纤维化可能影响任何器官或组织，如心脏、肺、肝脏、脑、心血管系统、关节、胃肠系统、四肢、手指、皮肤、骨髓或阴茎。
该纤维化可能与另一种病状相关，例如，其可能继发于另一种病状，或者其可能导致另一种病状。例如但不限于，该纤维化可以包含以下或与以下相关：粘连性关节囊炎、动脉瘤、心绞痛、动脉硬化、关节纤维化、动脉粥样硬化、心房纤维化、心肌病、脑血管病、肝硬化、先天性心脏病、冠状动脉疾病、冠心病、克罗恩氏病、囊性纤维化、糖尿病性心肌病、杜普伊特伦挛缩、心内膜纤维化、胶质瘢痕、心脏病发作、心力衰竭、高血压(high bloodpressure/hypertension)、特发性肺纤维化、缺血性心脏病、瘢痕疙瘩、纵隔纤维化、骨髓纤维化、肾源性系统性纤维化、陈旧性心肌梗死、心包疾病、外周动脉疾病、佩罗尼氏病、进行性大块纤维化、肺纤维化、放射性肺损伤、腹膜后纤维化、风湿性心脏病、硬皮病、中风、系统性硬化、短暂性缺血发作或瓣膜性心脏病。
CV-8972的多晶型物可以用于治疗癌症。例如但不限于，该癌症可以是膀胱癌、脑癌、乳腺癌、癌、宫颈癌、结肠癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、头颈癌、肾癌、白血病、脂肪肉瘤、肝癌、肺癌、淋巴瘤、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、肌肉癌、成神经细胞瘤、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、副神经节瘤、前列腺癌、肉瘤或甲状腺癌。
CV-8972的合成
本发明还提供了CV-8972合成方案，其中在还原胺化反应中形成为产物的CV-8814的游离碱形式可以直接用作酯化反应中的底物。本发明部分基于提高CV-8814游离碱的稳定性并允许游离碱形式结晶的条件的鉴定。因此，本文提供的方案消除了将CV-8814从其游离碱形式转化为HCl盐并且然后再转化回游离碱形式的需要。因此，本发明提供了用于制备CV-8972的更简单、更快速和更高产率的方法。
本发明提供了用于制备式(X)化合物的方法：
通过执行以下步骤进行该制备：
使2,3,4-三甲氧基苯甲醛与2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇反应，以产生式(IX)化合物的游离碱形式：
使该式(IX)化合物的该游离碱形式与烟酸反应，以产生该式(X)化合物，
其中该方法不包括产生该式(IX)化合物的盐形式。
2,3,4-三甲氧基苯甲醛具有以下结构：
2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇具有以下结构：
烟酸具有以下结构：
该使2,3,4-三甲氧基苯甲醛与2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇反应的步骤可以包含一种或多种溶剂、催化剂或其它化学品。该使2,3,4-三甲氧基苯甲醛与2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇反应的步骤可以包含三乙酰氧基硼氢化钠、乙酸和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
该使2,3,4-三甲氧基苯甲醛与2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇反应的步骤可以在限定的温度下进行。该使2,3,4-三甲氧基苯甲醛与2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇反应的步骤可以在约10℃至约30℃、约15℃至约30℃、约20℃至约30℃、约25℃至约30℃、约10℃至约25℃、约15℃至约25℃、约20℃至约25℃、约10℃至约20℃或约15℃至约20℃下进行。
该使2,3,4-三甲氧基苯甲醛与2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇反应的步骤可以不包含特定溶剂、催化剂或其它化学品。该使2,3,4-三甲氧基苯甲醛与2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇反应的步骤可以不包含二氯甲烷。
该使该式(IX)化合物的游离碱形式与烟酸反应的步骤可以产生该式(X)化合物的游离碱形式。
该使该式(IX)化合物的该游离碱形式与烟酸反应的步骤可以包含一种或多种溶剂、催化剂或其它化学品。该使该式(IX)化合物的该游离碱形式与烟酸反应的步骤可以包含1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺、4-(二甲基氨基)吡啶和二氯甲烷中的一种或多种。
该使该式(IX)化合物的该游离碱形式与烟酸反应的步骤可以在限定的温度下进行。该使该式(IX)化合物的该游离碱形式与烟酸反应的步骤可以在约15℃至约30℃、约20℃至约30℃、约25℃至约30℃、约15℃至约25℃、约20℃至约25℃或约15℃至约20℃下进行。
该方法可以包含将该式(X)化合物的该游离碱形式转化为该式(X)化合物的盐形式。该式(X)化合物的该盐形式可以是HCl盐。该式(X)化合物的该盐形式可以是一水合物。
该将该式(X)化合物的该游离碱形式转化为该式(X)化合物的该盐形式的步骤可以包含一种或多种溶剂、催化剂或其它化学品。该将该式(X)化合物的该游离碱形式转化为该式(X)化合物的该盐形式的步骤可以包含HCl和甲基乙基酮中的一种或多种。
该将该式(X)化合物的该游离碱形式转化为该式(X)化合物的该盐形式的步骤可以在限定的温度下进行。该将该式(X)化合物的该游离碱形式转化为该式(X)化合物的该盐形式的步骤可以在约40℃至约60℃、约45℃至约60℃、约50℃至约60℃、约55℃至约60℃、约40℃至约55℃、约45℃至约55℃、约50℃至约55℃、约40℃至约50℃、约45℃至约50℃、约40℃至约50℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃或约60℃下进行。
该式(X)化合物可以以至少五种晶体形式存在：形式A、形式B、形式C、形式D和形式E。形式A是一水合物，并且形式B、D和E是无水的。该方法可以包含将该式(X)化合物从第一晶体形式转化为第二晶体形式。该第一晶体形式和该第二晶体形式中的每一个可以独立地是形式A、形式B、形式C、形式D或形式E。该方法可以包含式(X)化合物的以下转化中的一种或多种转化：从无水形式转化为水合形式；从水合形式转化为无水形式；从一种无水形式转化为另一种无水形式；以及从一种水合形式转化为另一种水合形式。
该将该式(X)化合物的该盐形式从该第一晶体形式转化为该第二晶体形式的步骤可以包含以下中的一项或多项：改变该式(X)化合物的该盐形式的溶剂和在约60℃下温育该式(X)化合物的该盐形式。
该方法可以在不使用一种或多种溶剂、催化剂或其它化学品的情况下进行。该方法可以在不使用二噁烷、乙酸乙酯或碳酸钾中的一种或多种的情况下进行。
该方法可以包含纯化该式(IX)化合物的该游离碱形式。该方法可以包含使该式(IX)化合物的该游离碱形式结晶。
实例
实例1
综述
对具有式(X)结构的CV-8972进行了全面的多晶型物筛选。通过X射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、动态蒸气吸附(DVS)和偏光显微镜(PLM)对CV-8972起始材料进行表征。数据表明，该材料本质上是结晶的，并且具有与形式A的XRPD图类似的XRPD图。从形式A开始，在34种条件下，使用蒸气扩散、缓慢蒸发和冷却结晶的方法建立多晶型物/单晶筛选实验。观察到五种独特的XRPD图，包含形式A、形式B、形式A+C、形式D和形式E。形式A是一水合物形式，如通过单晶结构所证实。形式D是无水的，并且其也通过单晶结构得到证实。形式E是通过形式A在约90℃下脱水产生的无水形式。形式B是来自另一项研究的已知无水物。在研究期间，形式C并非以纯形式获得，而是以形式A+C的混合物出现。水活性分析指示，在所有测试条件下，形式E转化为形式A。此外，当形式E暴露于环境温度和湿度时，其示出部分转化为形式A。进一步地，来自两种无水形式D与E之间的浆液竞争的结果也指示，两种形式在实验期间都转化为形式A。这些结果表明，在环境温度和湿度下，形式A是最稳定的形式。
形式A的表征
使用X射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)和偏光显微镜(PLM)对CV-8972的起始材料进行表征。
图4是CV-8972起始材料的XRPD衍射图。XRPD结果表明起始材料的高结晶度。起始材料的XRPD与先前已知的多晶型物的比较指示其为形式A。
图5示出了CV-8972起始材料的TGA和DSC热谱图。TGA热谱图以绿色示出，并且DSC热谱图以蓝色示出。如TGA和DSC数据所示，在分解前在至多150℃下观察到约3.46％的重量损失。DSC示出85.3℃(峰值)处的较小吸热，以及214.6℃(起始)处的可能的熔融吸热，随后是分解，并且观察到131.7℃(峰值)处的熔点。
图6示出了CV-8972的各种形式的XRPD衍射图。CV-8972起始材料以蓝色示出；在90℃下温育8小时后的CV-8972以红色示出；并且在65℃下在真空中温育2小时后的CV-8972以紫色示出。为了观察85.3℃下的小DSC吸热是否对应于多晶形相转变或脱水，将形式A在90℃的烘箱中储存8小时后，对该形式A进行XRPD。数据表明，形式A转化为形式E。
图7是CV-8972起始材料的偏振显微图像。通过PLM观察到晶体的非常扁平的“云母样”形态。
图8是动态蒸气吸附等温线图。循环吸附以红色示出；循环1解吸以蓝色示出；并且循环2吸附以绿色示出。DVS结果表明，CV-8972在25℃和80％相对湿度(RH)下的吸水率<0.2％，指示起始材料是非吸湿性的。然而，在超过80％ RH时，质量变化急剧增加，这指示可能存在潮解。
图9示出了动态蒸气吸附之前和之后CV-8972的XRPD衍射图。DVS前数据以红色示出；并且DVS后数据以蓝色示出。DVS后样品的XRPD指示弱结晶峰值，但与起始材料基本类似。
图10示出了CV-8972的脱水形式和再水合形式的XRPD衍射图。来自起始材料的数据以蓝色示出；在真空烘箱中温育2小时后的数据以红色示出；并且来自暴露于环境相对湿度的加热材料的数据以绿色示出。为了监测处于脱水状态的形式A，将其放置在65℃的真空烘箱中，持续2小时，随后对其进行XRPD分析。XRPD结果表明，此过程产生了该材料的新的无水形式，并指定为形式E。当暴露于环境RH时，形式E的再水合引起其部分转化为形式A。
由于极端优选的朝向，X射线粉末衍射数据一直难以解释，这引起从一个样品制备到下一个样品制备的峰值强度变化很大。为了使这种影响最小化，使用单晶X射线衍射来获取晶体结构，并计算在没有优选朝向的理想样品中应观察到的X射线粉末衍射。
多晶型物/单晶筛选
从形式A开始，在34种条件下，使用浆液转化、液气扩散、缓慢蒸发和缓慢冷却的方法建立多晶型物筛选实验。在室温(RT)下测定起始材料的近似溶解度。将精确称量的大约2mg重量的样品添加到3-mL玻璃小瓶中。然后将溶剂逐步(50/50/200/700μL)添加到小瓶中，直到固体溶解或达到1mL的总体积。表1示出了起始材料在各种溶剂中的溶解度。
表1：起始材料(6010242-01-A)在RT下的近似溶解度
| 实验ID | 溶剂(v:v) | 溶解度(mg/mL) |
| 6010242-02-A1 | 正庚烷 | S<1.9 |
| 6010242-02-A2 | ACN | S<1.5 |
| 6010242-02-A3 | MIBK | S<2.0 |
| 6010242-02-A4 | EtOAc | S<1.8 |
| 6010242-02-A5 | THF | S<2.2 |
| 6010242-02-A6 | EtOH | S<1.7 |
| 6010242-02-A7 | 丙酮 | S<2.0 |
| 6010242-02-A8 | MEK | S<2.0 |
| 6010242-02-A9 | IPA | S<2.3 |
| 6010242-02-A10 | <![CDATA[CHCI<sub>3</sub>]]> | S<1.8 |
| 6010242-02-A11 | IPAc | S<1.7 |
| 6010242-02-A12 | 1,4-二噁烷 | S<1.7 |
| 6010242-02-A13 | CPME | S<1.5 |
| 6010242-02-A14 | DCM | S<2.2 |
| 6010242-02-A15 | 甲苯 | S<2.3 |
| 6010242-02-A16 | DMSO | 5.0<S<15 |
| 6010242-02-A17 | DMF | 1.8<S<6.0 |
| 6010242-02-A18 | NMP | 6.7<S<20 |
| 6010242-02-A19 | <![CDATA[H<sub>2</sub>O]]> | S>44.0 |
| 6010242-02-A20 | MeOH | S>46.0 |
溶解度分析结果用于指导多晶型物筛选中的溶剂选择。使用不同的结晶或固体转变方法进行多晶型物筛选实验。表2总结了多晶型物筛选实验。
表2：
| 方法 | 实验编号 | 晶体类型 |
| 液体蒸气扩散 | 24 | 形式A、B、C、D和E |
| 缓慢蒸发 | 2 | 凝胶 |
| 缓慢冷却 | 2 | 无沉淀 |
| 浆液转化 | 6 | 形式A |
| 总计 | 34 | 形式A、B、C、D和E |
图11示出了CV-8972的各种多晶型物的XRPD衍射图。形式A以蓝色示出；形式B以绿色示出；形式A和C的混合物以深蓝色示出；形式D以橙色示出；并且形式E以紫色示出。
表3中总结了CV-8972的各种晶体形式。
表3：
这些形式的单晶结构可用，并作为单独的报告提供
#从单独报告中获得的信息
在不同的溶剂条件下进行液气扩散实验。将大约15-25mg的起始材料溶解于适当的溶剂中，以获得3-mL小瓶中的澄清溶液。然后将此溶液放置在具有3mL的挥发性溶剂的20-mL小瓶中。将20-mL小瓶用帽密封并在室温下保持，这允许有机蒸汽有足够的时间与溶液相互作用。将沉淀物分离以用于XRPD分析。表4总结了液气扩散实验的结果。
表4：
在各种条件下进行缓慢蒸发实验。简而言之，将在不同溶剂中制备的起始材料的饱和溶液添加到HPLC小瓶中。将视觉上澄清的溶液用具有5～10个针孔的
覆盖，并在RT下经受蒸发。将固体分离以用于XRPD分析。表5总结了缓慢蒸发实验的结果。
表5：
| 实验ID | 溶剂(v:v) | 固体形式 |
| 6010242-06-A1 | MeOH | 白色固体，结晶较差 |
| 6010242-06-A2 | <![CDATA[H<sub>2</sub>O]]> | 凝胶 |
在两种不同溶剂体系中进行缓慢冷却实验。将约10～15mg的起始材料在RT下悬浮于2-mL玻璃小瓶中的适当溶剂中。然后将悬浮液加热至50℃，平衡约两小时并使用尼龙膜(孔径为0.22μm)过滤。将每种滤液以0.1℃/分钟的速率缓慢冷却至5℃。表6总结了缓慢冷却实验的结果。
表6：
| 实验ID | 溶剂(v:v) | 固体形式 |
| 6010242-05-A1 | DMSO | 无沉淀 |
| 6010242-05-A2 | NMP | 无沉淀 |
在不同的溶剂体系中在RT下进行浆液转化实验。将大约20mg的起始材料悬浮于HPLC小瓶中的0.1mL的溶剂中。在RT下对悬浮液进行磁力搅拌持续48小时之后，将剩余的固体分离以用于XRPD分析。表7总结了浆液转化实验的结果。
表7：
| 实验ID | 溶剂(v:v) | 固体形式 |
| 6010242-15-A1 | 丙酮 | 形式A |
| 6010242-15-A2 | <![CDATA[丙酮/H<sub>2</sub>O(a<sub>w</sub>＝0.2,941/59)]]> | 形式A |
| 6010242-15-A3 | <![CDATA[丙酮/H<sub>2</sub>O(a<sub>w</sub>＝0.4,857/143)]]> | 形式A |
| 6010242-15-A4 | <![CDATA[丙酮/H<sub>2</sub>O(a<sub>w</sub>＝0.6,726/274)]]> | 形式A |
| 6010242-15-A5 | <![CDATA[丙酮/H<sub>2</sub>O(a<sub>w</sub>＝0.8,492/508)]]> | 形式A |
| 6010242-15-A6 | <![CDATA[H<sub>2</sub>O]]> | 形式A |
| 6010242-15-A7 | 形式D+E于丙酮中 | 形式A |
结论
成功地对形式A进行了表征，以了解其形式行为。在34种不同条件下进行了全面的多晶型物筛选。在筛选期间鉴定了CV-8972的五种多晶型物，包含形式A、形式B、形式A+C、形式D和形式E的混合物。形式D和E是无水的，形式A是一水合物，并且形式B是化学计量未知的水合物。形式C的相起源未知，因为其不是以纯形式获得的；其总是作为形式A的混合物结晶。基于多晶型物筛选，显然CV-8972具有形成多种多晶型物的倾向。目前的研究得出结论，形式A是开发CV-8972的最佳形式，并且是稳定的一水合物形式，并且在环境温度和湿度条件下是最稳定的形式。
仪器和方法
使用起始材料分析形式A并筛选其它多晶型物。
XRPD是在Si零背景夹持器上用Panalytical X'Pert3粉末XRPD进行的。2θ位置根据Panalytic Si参考标准盘进行校准。表8中列出了用于XPRD的仪器参数。
表8：
使用来自热分析仪器公司(TAInstrument)的TA Discovery 550TGA收集TGA数据。使用来自热分析仪器公司的TA Q2000 DSC进行DSC。DSC用铟参考标准校准，并且TGA用镍参考标准校准。表9中列出了用于TGA和DSC的详细参数。
表9：
在室温下用尼康(Nikon)DS-Fi2立式显微镜捕获偏光显微镜(PLM)照片。使用低粘度显微镜浸渍油
分散粉末晶体。
实例2
综述
为了测定CV-8972的晶体结构，生长了一水合物晶体，并使用合适的单晶以199K进行全晶体X射线衍射(SCXRD)数据收集。获得了R1值为0.0303(I>2σ(I))的晶体结构。结构表明，该晶体形式为一水合物三HCl盐。
晶体生长和SCXRD制备
通过缓慢冷却获得C22H34Cl3N3O6(CV-8972)的单晶：将163.2mg起始材料称重至2-mL玻璃小瓶中，并添加0.100mL水以在50℃下溶解固体，然后在采集前12小时内将溶液缓慢冷却至10℃。
图12是C22H34Cl3N3O6(CV-8972)的一系列单晶的PLM图像。标尺表示100μm。
图13示出了用于单晶衍射仪的晶体的PLM图像。标尺表示100μm。取出一根粗针，并且修剪成大小为200×160×100μm的均匀块。将此样品安装在具有低粘度冷冻油(MiTeGenLV CryoOilTM)的100mm MiTeGen MicroLoopTM上。
图14示出了安装在衍射仪上的100微Mitegen环上的晶体的图像。
单晶结构测定
使用Bruker Apex3 v2018-7.2共收集了9576帧。总暴露时间为18小时(基于2θ调整暴露时间)。使用窄帧算法将帧与Bruker SAINT软件包集成。使用正交晶胞对数据进行积分，共产生157237次反射，最大θ角为81.01°(分辨率
)，其中5641次是独立的(平均冗余27.874，完整性＝99.8％，Rint＝4.41％，Rsig＝1.34％)，并且5388次(95.51％)大于2σ(F2)。最终晶胞常数
和
是基于对20σ(I)以上的1406次反射的XYZ质心的细化，其中11.75°<2θ<100.6°。使用多重扫描法(SADABS)对数据进行吸收效应校正。最小表观透射率与最大表观透射率的比率为0.788。计算出的最小和最大透射系数(基于晶体大小)分别为0.5340和0.7160。
使用Olex2结合SHELXTL软件包，使用正交空间群Pbca求解并优化结构，其中针对式单位C22H34Cl3N3O6，Z＝8。一个不对称单元含有一个完整的API分子。对于观察数据，对具有330个变量(0个约束)的F2的最终各向异性全矩阵最小二乘细化收敛于R1＝3.03％，并且对于所有数据，wR2＝7.98％。拟合优度为1.041。最终差分电子密度合成中的最大峰值为
(
来自Cl1)，并且最大空穴(hole)为
(
来自Cl1)。大多数氢的位置和热椭球体被视为骑乘模型(使用AFIX 23、AFIX 43和AFIX 137)。然而，涉及氢键和盐形成的关键氢原子在没有任何限制的情况下被自由细化。在最终模型的基础上，计算的密度为1.400g/cm3，以及F(000)，2288e-。表10总结了C22H34Cl3N3O6晶体的晶体学参数。
表10：
图15是C22H34Cl3N3O6晶体的不对称单元的Ortep图。C22H34Cl3N3O6晶体的不对称单元的Ortep图表明，该API是一水合物三HCl盐，如观察到的比率1:3:1(API:HCl:H2O)。
图16示出了C22H34Cl3N3O6晶体的一个晶胞。
图17是C22H34Cl3N3O6晶体中氢键网络和抗衡离子对的图。该图显示，三个盐酸盐分子被去质子化，而三个氮被质子化。水分子充当氢键供体桥接两个氯阴离子。表11总结了C22H34Cl3N3O6晶体中氢键和抗衡离子对的晶体学测量结果。
表11：
使用对称变换生成等效原子：#1：2-X，0.5+Y，0.5-Z；#2：0.5+X，+Y，0.5-Z；#3：1+X，+Y，+Z；$4：1.5-X，0.5+Y，+Z
在本地使用Olex2与Platon进行检查最终的cif文件，仅发现一个C级警报(缺少三个反射)，以及八个G级警报。为了防止这一问题，实施了广泛的数据收集策略，并且该数据集的完整性和冗余度分别为99.8％和27.87。
图18示出了C22H34Cl3N3O6晶体的计算和测量的XRPD图。计算的XRPD衍射图以红色示出；并且测量的XRPD衍射图以蓝色示出。获得此批次的粉末x射线衍射，并使用Mercury将其与基于此晶体结构的计算的图进行比较。实验峰值位置和强度与计算的图非常吻合。
仪器和方法
X射线强度数据在199.0K(由Oxford Cryostream 800控制)下在Bruker VentureX射线衍射仪上测量。使用Incoatec微聚焦源(IμS 3.0)单色Cu Kα辐射(
电压＝50kV，电流＝1.1mA)作为x射线源。强度数据由Photon II探测器收集。
在室温下用尼康DS-Fi2立式显微镜捕获偏光显微镜照片。
XRPD是在Si零背景夹持器上用Panalytical X'Pert3粉末XRPD进行的。2θ位置根据Panalytic Si参考标准盘进行校准。
实例3
综述
为了测定CV-8972的晶体结构，生长了CV-8972的单无水物晶体，并使用合适的单晶以102K进行全SCXRD数据收集。获得了R1值为0.0328(I>2σ(I))的晶体结构。结构表明，该晶体形式为无水物三HCl盐。
晶体生长和SCXRD制备
通过MTBE在MeOH溶液中的液气扩散，获得CV-8972的无水三HCl盐单晶。简而言之，在RT下获得CV-8972于MeOH中的饱和溶液，并将其填充到2-mL玻璃小瓶中，然后将其保存在具有2mL的MTBE的更大的20mL小瓶中。当小瓶显示存在白色结晶物质时，将该小瓶取出。
图19示出了来自重结晶的CV-8972的单个无水晶体的PLM图像。
图20是安装在玻璃纤维尖端上的来自重结晶地CV-8972的单个无水晶体的图像。随后在SCXRD仪器上设置无色晶体。
单晶结构测定
将无色晶体被安装在玻璃纤维的顶部。使用ω/π扫描技术在102K温度下在BrukerD8 Quest PHOTON 100 CMOS X射线衍射仪系统上测量X射线强度数据，该系统具有Incoatec Microfocus Source(IμS)单色Mo Kα辐射(
密封管)。在于1660帧中收集数据，其中曝光时间为10秒。晶体学数据：C22H32O5N3Cl3：
α＝78.252(2)o，β＝82.823(2)o，γ＝82.476(2)o，
Z＝2,F.W.＝524.85，μ＝0.403mm-1，d＝1.389g/cm3，F(000)＝552。
表12提供了j1_a的晶体数据和结构细化。
表12：
表13提供了j1_a的原子坐标(x 104)和等效各向同性位移参数
U(eq)定义为正交化的Uij张量的迹的三分之一
表13：
表14提供了j1_a的键长
表14：
表15提供了j1_a的角[°]
表15：
在最大θ角为32.02°(分辨率
)的8732次独特反射中，观察到7553次(I>2σ(Ι))。Mo Kα辐射的线性吸收系数为0.403mm-1。将数据与制造商的SAINT软件集成，并使用多重扫描法(SADABS)校正吸收效应。
使用在奔腾(Pentium)计算机上运行的SHELXTL-2014解决方案包执行后续求解和优化。使用SHELXTL-2014软件包通过直接法求解该结构。非氢原子散射因子取自文献表格。通过连续的差分傅里叶图(Fourier map)计算确定非氢原子的位置。在每个细化的最后周期中，将所有非氢原子在各向异性位移参数中细化。除了分子中N(1)、N(2)、N(3)上的H(1)、H(2)、H(3)是根据差分傅里叶图定位并在适当的限制下进行了细化，其余的氢原子位置都被计算出来，并被允许骑在其所连接的碳上，假设C-H键长为
(对于CH2基团，m＝0.990，对于CH3基团，m＝0.980，对于Ph-H基团，m＝0.950)。氢原子温度因子固定为n(对于CH2、Ph-H基团，n＝1.2，对于CH3，n＝1.5)倍于其所连接的C原子的各向同性温度因子。化合物的晶系为三斜晶系，空间群P-1(编号2)以及基于310个可变参数和7553个观察到的反射(I>2σ(Ι))的最终残余值为R1＝0.0328，wR2＝0.0926，并且所有独特反射的最终残余值为R1＝0.0408，wR2＝0.0975。所有数据的拟合优度指标为1.014。最终差异图上范围为0.549至
的的峰值没有化学意义。已努力解决尽可能多的CheckCIF程序生成的警报。当前最高警报级别为G级。
图21是C22H32Cl3N3O5晶体的不对称单元的热椭球图。该图显示该形式为无水三HCl盐形式。
图22示出了C22H32Cl3N3O5晶体的一个晶胞。
图23是C22H32Cl3N3O5晶体中氢键网络和抗衡离子对的图。
图24示出了C22H34Cl3N3O6晶体的计算和测量的XRPD图。计算的XRPD衍射图以红色示出；并且测量的XRPD衍射图以绿色示出。
该化合物结晶为三斜晶系，空间群P-1(编号2)。不对称单元含有呈阳离子/阴离子盐(无水三HCl盐)形式的分子，其分子式为C22H32O5N3Cl3。N(1)-H(1)...Cl(3)(其中距离为2.9634(10))、N(2)-H(2)...Cl(2)(其中距离为2.9822(9))、N(3)-H(3)...Cl(1)(其中距离为3.0120(9))之间可能存在分子内H键合。使用SHELXTL-2014计算机程序包对导出的结果进行结构求解、优化和计算。中性原子散射因子是克罗默(Cromer)和瓦伯(Waber)的中性原子散射因子，并且真实和虚拟反常色散校正是克罗默的真实和虚拟反常色散校正。
实例4
简介
根据方案1合成CV-8972。
方案1：
步骤1是使用2,3,4-三甲氧基苯甲醛和2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇起始材料，以三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)作为还原剂，在存在催化乙酸(AcOH)和2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)作为溶剂的情况下进行还原胺化。反应完成后，进行水性后处理，即将溶剂交换成MTBE并从MTBE/正庚烷重结晶，形成中间体CV-8814游离碱(CV8814游离碱)。
在步骤2中，在存在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)和催化4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)的情况下，使CV-8814游离碱(CV8814游离碱)在二氯甲烷(DCM)溶剂中与烟酸进行酸偶联。水性后处理之后，形成CV8972游离碱。将溶剂交换成2-丁酮(MEK)，随后添加到含浓HCl的MEK中，形成CV8972一水合物中间体。
最后的步骤3是在60℃±5℃下在水、甲醇和MEK的混合物中进行形式转化，随后通过添加MEK进行沉淀，通过XRPD分析获得期望的最终产物CV-8972的形式A。
制造细节
表16中提供了制造细节。
表16：
| 步骤# | BOP# | 起始量(Kg) | 产生量(Kg) | 产率(％) | HPLC纯度(％) |
| 1 | 2493-1903-00484 | 27.5 kg | 34.0kg | 76.0％ | 100.0％ |
| 2 | 2479-1903-00489 | 28.8kg | 48.6kg | 96.4％ | 99.1％ |
| 3 | 2479-1904-00494 | 48.5kg | 41.7kg | 86.0％ | 99.9％ |
产生细节
根据方案2进行步骤1，CV8814游离碱(2493-1903-00487)的形成。
方案2：
表17中提供了步骤1的产生细节。
表17：
1)将三乙酰氧基硼氢化钠(STAB；60.3kg；CHP批号：181-190220)和2-MeTHF(189.2kg；CHP批号：234-190227)装入反应器R-401中。
2)搅拌R-401的内容物并将温度调节至15℃±5℃。
3)将2,3,4-三甲氧基苯甲醛(27.5kg；CHP批号：275-190311，142-190212)和2-MeTHF(71.1kg；CHP批号：234-190227)装入反应器R-402中。
4)开始搅拌反应器R-402。
5)将2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇(20.0kg；CHP批号：173-190220)和2-MeTHF(47.3kg；CHP批号：234-190227)装入反应器R-402中。
6)将反应器R-402的内容物搅拌至少5分钟。
7)将乙酸(1.41kg；CHP批号：151-190214)装入反应器R-401中，同时保持混合物的温度低于25℃。
8)Tmax＝14.4℃。
9)经1小时19分钟转移反应器R-402的内容物，同时保持混合物的温度低于25℃。
10)Tmax＝29.2℃(添加期间温度超出范围)。
11)批准反应继续进行。
12)将R-401的内容物的温度调节至20℃±5℃，并在20℃±5℃下搅拌至少6小时。
13)大约19小时后对R-401的内容物进行取样。
14)通过QC对样品的分析指示未检测到2,3,4-三甲氧基苯甲醛的峰值。(规格≤1.5面积％)
15)将R-401的内容物的温度调节至15℃±5℃。
16)将水(247.5kg；CHP批号：232-190227)装入R-401中，同时保持温度低于25℃。
17)Tmax＝14.6℃。
18)将R-401的内容物的温度调节至20℃±5℃，并将内容物搅拌30分钟。
19)将R-401的内容物静置30分钟。
20)进行相切割，并将水层转移至R-402。
21)将MTBE(203.8kg；CHP批号：207-190222)装入R-402中。
22)将R-402的内容物的温度调节至0℃±5℃。
23)将50％ NaOH(68.3kg；CHP批号：145-190213，150-190214)装入R-402中，同时维持温度低于25℃。
24)Tmax＝11.5℃。
25)完成添加后，将R-402的内容物的温度调节至20℃±5℃。
26)将R-402的内容物搅拌至少30分钟，随后将内容物静置至少30分钟。
27)进行相切割，并将水层转移到反应器R-401中，并且将有机层保留在反应器R-402中。
28)将MTBE(61.0kg；CHP批号：207-190222)装入R-401中。
29)将R-401的内容物的温度调节至20℃±5℃。
30)将R-401的内容物搅拌至少15分钟，随后将内容物静置至少15分钟。
31)进行相切割，并将水层转移到圆桶中，并且将有机层保留在反应器R-401中。
32)进行桶装水层的FIO pH检查，pH＝13.20。
33)将R-402的内容转移到R-401中。
34)将20％ NaCl溶液(94.4kg；NaCl：19.0kg，CHP批号：156-190214；水(75.9kg；CHP批号：232-190227))装入R-401中，搅拌至少15分钟并将其静置至少30分钟。
35)A进行相切割，并将水层转移至圆桶。
36)在减压下将R-401中的溶液蒸馏至总体积大约为55L，同时将温度维持在<45℃。
37)将MTBE(61.1kg；CHP批号：207-190222)装入R-401中。
38)在减压下将R-401中的内容物蒸馏至总体积大约为82L，同时将温度维持在<45℃。
39)将MTBE(61.1kg；CHP批号：207-190222)装入R-401中。
40)在减压下将R-101中的内容物蒸馏至总体积大约为82L，同时将温度维持在<45℃。
41)对R-401的内容物进行取样(IPC样品：2493-1903-00484-85-01)，通过KF分析检查溶液的水含量。
42)KF＝1.6％(规格≤0.5％)
43)将MTBE(61.1kg；CHP批号：207-190222)装入R-401中。
44)在减压下将R-101中的内容物蒸馏至总体积大约为82L，同时将温度维持在<45℃。
45)对R-401的内容物进行取样(IPC样品：2493-1903-00484-88-01)，通过KF分析检查溶液的水含量。
46)KF＝0.8％(规格≤0.5％)
47)将MTBE(61.1kg；CHP批号：207-190222)装入R-401中。
48)在减压下将R-101中的内容物蒸馏至总体积大约为82L，同时将温度维持在<45℃。
49)对R-401的内容物进行取样(IPC样品：2493-1903-00484-91-01)，通过KF分析检查溶液的水含量。
50)KF＝0.4％(规格≤0.5％)
51)将MTBE(30.9kg；CHP批号：207-190222)装入R-401中。
52)将R-401的内容物的温度调节至40℃±5℃。
53)将庚烷(56.3kg；CHP批号：233-190227)经8分钟装入R-401中，同时将温度维持在40℃±5℃。
54)Tmin＝38.1℃
55)获取FIO样品(FIO样品：2493-1903-00484-100-01)以观察R-401中MTBE:庚烷的比率。比率为1.5:6.0。
56)经至少30分钟将R-401的内容物的温度调节至28℃±5℃(目标26℃至29℃)，并在该温度下搅拌至少30分钟。
57)观察到固体形成。
58)将R-401的内容物的温度调节至30℃±3℃，并搅拌至少30分钟。
59)将庚烷(56.4kg；CHP批号：233-190227)经24分钟装入R-401中，同时将温度维持在30℃±5℃。
60)Tmin＝30.2℃。
61)将R-401的内容物的温度调节至30℃±3℃，并搅拌至少20分钟。
62)经至少30分钟将R-401的内容物的温度调节至20℃±5℃，并搅拌至少20分钟。
63)经至少30分钟将R-401的内容物的温度调节至5℃±5℃，并搅拌至少30分钟。
64)在过滤器-FD-400上收集固体。
65)用冷庚烷(49.4kg；CHP批号：233-190227)洗涤过滤器-FD-400的内容物。
66)将过滤器-FD-400的内容物在≤25℃的真空下用N2气流干燥至少16小时。
67)将IPC样品(IPC样品：2493-1903-00484-122-01)提交至QC以获得LOD。
·LOD＝0.20％(规格≤0.5％)
68)将产物CV-8814游离碱(CV8814游离碱)两倍装袋、装入鹅颈瓶并称重。
69)分析干燥材料(IPC样品：2493-1903-00484-122-01)：
·外观：白色至灰白色固体
·重量：34.0kg(78.0％产率)
·HPLC纯度＝100.0％
·1H NMR：符合结构
70)从两倍装袋、装入鹅颈瓶的散装材料中取出一份5kg的CV-8814游离碱(CV8814游离碱)，并根据批号2493-1903-00484预留以进行释放。
根据方案3进行步骤2，CV8972一水合物(2479-1903-00489)的形成。
方案3：
表18中提供了步骤2a和2b的产生细节。
表18：
1)将烟酸(17.1kg，CHP批号201-190222)和DCM(153.0kg，CHP批号328-190326)装入反应器R-401中。
2)搅拌R-401的内容物并将温度调节至15±5℃。
3)将CV8814游离碱(28.8kg，CHP批号2493-1903-00484)、EDC(26.7kg，CHP批号147-190213)、DMAP(1.70kg，CHP批号152-190214)和DCM(306.6kg，CHP批号328-190326)装入反应器R-402中。
4)将R-402的内容物搅拌至少20分钟。
5)经至少30分钟将R-402的内容物转移至R-401，同时保持温度低于25℃。
6)Tmax＝20.0℃。
7)将R-401的内容物的温度调节至20±5℃，并搅拌至少16小时。
8)大约16小时后对R-401的内容物进行取样。
9)QC对样品的分析指示，相对于CV8972，检测到0％(0.05％)的CV-8814游离碱(CV8814游离碱)(规格：≤1％ CV8814游离碱)。
10)将R-401的内容物调节至10±5℃。
11)缓慢添加水(29.2kg，CHP批号329-190326)，同时保持温度低于25℃。
12)Tmax＝12.3℃。
13)将R-401的内容物的温度调节至20±5℃，搅拌至少15分钟并将其静置至少15分钟。
14)分离相。
15)将含有产物的下部有机层转移到反应器R-402中。将水层送至圆桶。
16)将水(29.0kg，CHP批号329-190326)装入反应器中。
17)将双相混合物搅拌15分钟并将其静置15分钟。
18)分离相。
19)将含有产物的有机层转移到反应器R-401中。将水层送至圆桶。
20)将8％ NaHCO3水性溶液(碳酸氢钠，4.0kg，CHP批号192-190221；水，53.2kg，CHP批号329-190326)添加到反应器中。
21)将混合物搅拌至少15分钟并将其静置至少15分钟。
22)分离相。
23)将含有产物的下部有机层转移到反应器R-402中。将水层送至圆桶。
24)将水(29.0kg，CHP批号329-190326)添加到反应器中。
25)将混合物搅拌至少15分钟并将其静置至少15分钟。
26)将R-401用水(17.6kg，CHP批号329-190326)和MEK(5.9kg，CHP批号330-190326)清洗，并用N2气流干燥。
27)分离相。
28)将含有产物的下部有机层转移到反应器R-401中。将水层送至圆桶。
29)将R-401的内容物在减压下浓缩至大约72L，保持温度低于45℃。
30)Tmax＝32.0℃。
31)将MEK(139.0kg，CHP批号330-190326)装入R-401中。
32)将R-401的内容物在减压下浓缩至大约72L，保持温度低于45℃。
33)Tmax＝32.0℃。
34)将MEK(139.1kg，CHP批号330-190326)装入R-401中。
35)将R-401的内容物在减压下浓缩至大约72L，保持温度低于45℃。
36)Tmax＝29.2℃。
37)取出FIO 1H NMR以测定DCM:MEK比率。DCM:MEK＝1:214.9
38)将MEK(185.5kg，CHP批号330-190326)装入R-401中。
39)将MEK(208.7kg，CHP批号330-190326)和浓HCl(30.2kg，CHP批号274-190311)装入清洁的R-402中。
40)将反应器的内容物的温度调节至25±5℃。
41)经大约1小时将R-401的内容物转移至R-402，同时维持温度低于35℃。
42)Tmax＝27.2℃。
43)将R-402的内容物的温度加热至50±5℃，并搅拌至少1小时。
44)经2小时将反应器的内容物的温度冷却至20±5℃。
45)将反应器的内容物在20±5℃下搅拌15小时。
46)过滤固体。
47)将滤饼用MEK(58.0kg，CHP批号330-190326)冲洗。
48)将滤饼用MEK(58.0kg，CHP批号330-190326)冲洗。
49)将湿滤饼在20-25℃的盘式干燥器中干燥至少16小时，无氮气渗出物。
50)将IPC样品(IPC样品：2479-1903-00489-87-01)提交至QC以获得KF。
·水含量(规格：≤4％，按cKF)：3.3％
51)将产物CV8972一水合物两倍装袋、装入鹅颈瓶并称重。
52)分析干燥材料(IPC样品：2479-1903-00489-87-01)：
外观：白色至灰白色固体
·重量：48.6kg(96.4％产率)
·1H NMR：符合结构
·HPLC纯度(面积％)99.1％
·FIO残余溶剂GC分析：
2-MeTHF：无峰值
DCM：无峰值
MTBE：无峰值
庚烷：无峰值
MEK：343ppm
乙酸：874ppm
根据方案4进行步骤3，CV-8972(2479-1904-00494)的形成。
方案4：
表19中提供了步骤3的产生细节。
表19：
1)将CV8972一水合物(48.5kg，CHP批号2479-1903-00489)、水(48.5kg，CHP批号329-190326)、甲醇(19.2kg，CHP批号379-190404)和MEK(39.0kg，CHP批号330-190326)分别装入反应器R-402中。
2)将R-402的内容物调节至20℃±5℃，并搅拌直至获得溶液。
3)将R-402的内容物通过0.45微米直通式过滤器转移到R-401。
4)将水(24.0kg，CHP批号329-190326)和甲醇(19.2kg，CHP批号379-190404)装入R-402中，并通过0.45微米直通式过滤器转移到R-401。
5)将甲醇(192.1kg，CHP批号379-190404)通过0.45微米直通式过滤器装入R-401中。
6)将R-401的内容物的温度调节至60±5℃。
7)经大约2小时将MEK(899.6kg，CHP批号330-190326；380-190404)通过0.45微米直通式过滤器装入R-401中，同时将温度维持在60±5℃。
8)将R-401的内容物在60±5℃下搅拌至少4小时。
9)经至少3小时将R-401的温度调节至20±5℃。
10)将R-401的内容物在20±5℃下搅拌大约9小时。
11)将R-401的内容物送至过滤器。
12)将滤饼用MEK(105.4kg，CHP批号380-190404)冲洗。
13)将滤饼用MEK(105.4kg，CHP批号380-190404)冲洗。
14)将湿滤饼在过滤器上真空干燥至少30分钟。
15)将湿滤饼包装在过滤干燥器中，并在≤30℃下在减压下干燥至少12小时。
16)将IPC样品(IPC样品：2479-1904-00494-32-01)提交至QC以获得KF和残余溶剂GC。
·水含量(规格：2.8-3.8％，按cKF)＝3.5％
·残余溶剂GC分析(规格：MeOH≤3000ppm；MEK≤5000ppm)MeOH＝215ppm；MEK＝185ppm
17)将产物CV-8972两倍装袋、装入鹅颈瓶并称重。
18)分析干燥材料(IPC样品：2479-1904-00494-32-01)
·外观：白色至灰白色固体
·重量＝41.7kg(86.0％产率)
·HPLC纯度(面积％)＝99.9％
已知杂质：
烟酸：无峰值
DMAP：无峰值
CV8814：0.1％
2,3,4-三甲氧基苯甲醛；无峰值
曲美他嗪：无峰值
CV-10099：无峰值
CV-10046：无峰值
·XRPD：符合形式A
·氯离子含量：19.4％
·1H NMR：符合结构
结论
上文提供的结果表明，可以使用方案1合成CV-8972。步骤1中使用2,3,4-三甲氧基苯甲醛和2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇起始材料、三乙酰氧基硼氢化钠(STAB)作为还原剂、催化乙酸(AcOH)和2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)进行还原胺化，在水性后处理、溶剂交换和结晶后，通过HPLC得到纯度为100.0％、78.0％产率的CV-8814游离碱(CV8814游离碱)。将一份5kg的CV-8814游离碱(CV8814游离碱)从合成中转移出来用于释放。步骤2在存在EDC和催化DMAP的情况下使CV8814游离碱与烟酸在DCM中偶联实现通过HPLC IPC完成CV8972游离碱的转换。将溶剂交换至MEK并添加到含浓HCl的MEK中，通过HPLC得到96.4％产率、99.1％纯度的CV8972一水合物。通过将CV8972一水合物在水、甲醇和MEK的混合物中加热至60℃±5℃并通过添加MEK沉淀，完成步骤3中的最终形式转化。通过HPLC获得86.0％产率、99.9％纯度的白色固体CV-8972，经XRPD分析证实为形式A。CV-8972的GMP合成的总体产率为64.7％。CV-8972的最终量为41.7kg。
通过引用并入
贯穿本公开已经参考和引用了其它文献，如专利、专利申请、专利出版物、杂志、书籍、论文、网页内容。出于所有目的，将所有此类文献特此通过全文引用的方式并入本文中。
等效物
根据本文档的全部内容，包含对本文所引用的科学专利文献的参考，除了那些在本文中示出并且描述的内容之外，本发明的各种修改及其许多另外实施例对于本领域技术人员将变得显而易见。本文的主题含有可以适应于在本发明的各个实施例和其等效物中实践本发明的重要信息、例示和指导。
Claims (41)
1.一种晶体，其包括式(X)化合物的形式A多晶型物：
2.根据权利要求1所述的晶体，其中所述晶体包括所述化合物的盐酸盐。
3.根据权利要求2所述的晶体，其中所述晶体包括所述化合物的水合形式。
4.根据权利要求3所述的晶体，其中所述化合物的所述水合形式是一水合物。
5.根据权利要求1所述的晶体，其中所述晶体基本上不含形式B、形式C、形式D和形式E的多晶型物。
6.一种药物组合物，其包括式(X)化合物的形式A多晶型物：
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述组合物包括所述化合物的盐酸盐。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述组合物包括所述化合物的水合形式。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述化合物的所述水合形式是一水合物。
10.根据权利要求6所述的组合物，其中所述组合物基本上不含形式B、形式C、形式D和形式E的多晶型物。
11.根据权利要求6所述的组合物，其中所述组合物被调配用于口服施用。
12.根据权利要求6所述的组合物，其中所述组合物被调配成单个单位剂量。
13.根据权利要求6所述的组合物，其中所述组合物被调配成分开的剂量。
14.一种治疗受试者的病状的方法，所述方法包括向患有或有风险患上病状的受试者提供组合物，所述组合物包括治疗有效量的式(X)化合物的形式A多晶型物：
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述组合物包括所述化合物的盐酸盐。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述组合物包括所述化合物的水合形式。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述化合物的所述水合形式是一水合物。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述组合物是口服提供的。
19.根据权利要求14所述的方法，其中所述组合物作为单个单位剂量提供。
20.根据权利要求14所述的方法，其中所述病状选自由以下组成的组：动脉瘤、心绞痛、动脉粥样硬化、心肌病、脑血管病、先天性心脏病、冠状动脉疾病、冠心病、糖尿病心肌病、心脏病发作、心脏病、心力衰竭、高血压、缺血性心脏病、心包疾病、外周动脉疾病、风湿性心脏病、中风、短暂性缺血发作和瓣膜性心脏病。
21.一种用于制备式(X)化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
使2,3,4-三甲氧基苯甲醛与2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇反应，以产生式(IX)化合物的游离碱形式：
使所述式(IX)化合物的所述游离碱形式与烟酸反应，以产生所述式(X)化合物，
其中所述方法不包括产生所述式(IX)化合物的盐形式。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述使2,3,4-三甲氧基苯甲醛与2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇反应的步骤包括三乙酰氧基硼氢化钠。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述使2,3,4-三甲氧基苯甲醛与2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇反应的步骤包括乙酸。
24.根据权利要求21所述的方法，其中所述使2,3,4-三甲氧基苯甲醛与2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇反应的步骤包括2-甲基四氢呋喃。
25.根据权利要求21所述的方法，其中所述使2,3,4-三甲氧基苯甲醛与2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇反应的步骤在约15℃至约25℃下进行。
26.根据权利要求21所述的方法，其中所述使2,3,4-三甲氧基苯甲醛与2-(哌嗪-1-基)乙-1-醇反应的步骤不包括二氯甲烷。
27.根据权利要求21所述的方法，其中所述使所述式(IX)化合物的所述游离碱形式与烟酸反应的步骤产生所述式(X)化合物的游离碱形式。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述使所述式(IX)化合物的所述游离碱形式与烟酸反应的步骤包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述使所述式(IX)化合物的所述游离碱形式与烟酸反应的步骤包括4-(二甲基氨基)吡啶。
30.根据权利要求27所述的方法，其中所述使所述式(IX)化合物的所述游离碱形式与烟酸反应的步骤包括二氯甲烷。
31.根据权利要求27所述的方法，其中所述使所述式(IX)化合物的所述游离碱形式与烟酸反应的步骤在约20℃至约25℃下进行。
32.根据权利要求27所述的方法，其中所述方法进一步包括将所述式(X)化合物的所述游离碱形式转化为所述式(X)化合物的盐形式。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述式(X)化合物的所述盐形式是HCl盐。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述式(X)化合物的所述盐形式是一水合物。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述将所述式(X)化合物的所述游离碱形式转化为所述式(X)化合物的所述盐形式的步骤包括HCl。
36.根据权利要求32所述的方法，其中所述将所述式(X)化合物的所述游离碱形式转化为所述式(X)化合物的所述盐形式的步骤包括甲基乙基酮。
37.根据权利要求32所述的方法，其中所述将所述式(X)化合物的所述游离碱形式转化为所述式(X)化合物的所述盐形式的步骤在约50℃下进行。
38.根据权利要求32所述的方法，其中所述方法进一步包括将所述式(X)化合物的所述盐形式从第一晶体形式转化为第二晶体形式。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述将所述式(X)化合物的所述盐形式从所述第一晶体形式转化为所述第二晶体形式的步骤包括选自由以下组成的组中的一项：沉淀所述式(X)化合物的所述盐形式；改变所述式(X)化合物的所述盐形式的溶剂；以及在约60℃下温育所述式(X)化合物的所述盐形式。
40.根据权利要求21所述的方法，其中所述方法不包括使用二噁烷、乙酸乙酯或碳酸钾。
41.一种用于制备式(X)化合物的方法：
所述方法包括以下步骤：
使式(1)化合物：
与式(2)化合物：
反应，以产生式(IX)化合物的游离碱形式：
使式(IX)化合物的所述游离碱形式与式(3)化合物：
反应，以产生所述式(X)化合物的游离碱形式；以及
将所述式(X)化合物的所述游离碱形式转化为所述式(X)化合物的HCl盐，其中所述方法不包括产生所述式(IX)化合物的盐形式。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063046120P | 2020-06-30 | 2020-06-30 | |
| US202063046123P | 2020-06-30 | 2020-06-30 | |
| US63/046,120 | 2020-06-30 | ||
| US63/046,123 | 2020-06-30 | ||
| PCT/US2021/039305 WO2022005928A1 (en) | 2020-06-30 | 2021-06-28 | Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin -1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate and methods of synthesis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116056711A true CN116056711A (zh) | 2023-05-02 |
Family
ID=79314883
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180056396.XA Pending CN116056711A (zh) | 2020-06-30 | 2021-06-28 | 吡啶-3-甲酸2-[4-[(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]乙酯的晶体形式和合成方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4171233A1 (zh) |
| JP (1) | JP2023532330A (zh) |
| KR (1) | KR20230031320A (zh) |
| CN (1) | CN116056711A (zh) |
| AU (1) | AU2021299266A1 (zh) |
| CA (1) | CA3188286A1 (zh) |
| IL (1) | IL299547A (zh) |
| WO (1) | WO2022005928A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023235297A1 (en) * | 2022-06-03 | 2023-12-07 | Imbria Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for increasing efficiency of cardiac metabolism |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9169279B2 (en) * | 2009-07-31 | 2015-10-27 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| CN111093662B (zh) * | 2017-06-20 | 2023-10-03 | 安布里亚制药公司 | 用于提高心脏代谢效率的组合物和方法 |
-
2021
- 2021-06-28 JP JP2022581465A patent/JP2023532330A/ja active Pending
- 2021-06-28 EP EP21833175.9A patent/EP4171233A1/en active Pending
- 2021-06-28 KR KR1020237003155A patent/KR20230031320A/ko unknown
- 2021-06-28 CN CN202180056396.XA patent/CN116056711A/zh active Pending
- 2021-06-28 IL IL299547A patent/IL299547A/en unknown
- 2021-06-28 AU AU2021299266A patent/AU2021299266A1/en active Pending
- 2021-06-28 CA CA3188286A patent/CA3188286A1/en active Pending
- 2021-06-28 WO PCT/US2021/039305 patent/WO2022005928A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20230031320A (ko) | 2023-03-07 |
| JP2023532330A (ja) | 2023-07-27 |
| AU2021299266A1 (en) | 2023-02-02 |
| WO2022005928A1 (en) | 2022-01-06 |
| EP4171233A1 (en) | 2023-05-03 |
| CA3188286A1 (en) | 2022-01-06 |
| IL299547A (en) | 2023-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7174132B2 (ja) | オメカムチブメカルビルの塩及び塩を調製するプロセス | |
| JP4053073B2 (ja) | 選択的ｃｄｋ４阻害剤のイセチオン酸塩 | |
| CN106715454A (zh) | 烟酰胺核苷的结晶形式 | |
| JP6150888B2 (ja) | リファキシミン及びアミノ酸を含む医薬組成物、その調製方法及びその使用 | |
| PT2187741E (pt) | Formas inovadoras de éster metílico de cddo | |
| KR101190953B1 (ko) | 메트포르민 타우린염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제 | |
| KR101211227B1 (ko) | 메트포르민 아스코르브산염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제 | |
| US20220298117A1 (en) | Crystalline forms of [3-(4- {2-butyl-1-[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1h-imidazol-4-yl} -phenoxy)-propyl]-diethyl-amine | |
| KR20120065308A (ko) | 메트포르민 메탄설폰산염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제 | |
| WO2022017478A1 (zh) | 一种环己烷甲酰胺的新晶型及其制备方法 | |
| US20200262839A1 (en) | Co-crystals of ribociclib and co-crystals of ribociclib monosuccinate, preparation method therefor, compositions thereof, and uses thereof | |
| BRPI1012666B1 (pt) | cocristal de etravirina e nicotinamida, composição farmacêutica, combinação compreendendo o mesmo, seu processo para a preparação e uso | |
| US20230331677A1 (en) | Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate | |
| WO2016155670A1 (zh) | 一种cdk抑制剂和mek抑制剂的共晶及其制备方法 | |
| JP2023550428A (ja) | インテグリン阻害剤およびその使用 | |
| WO2022242740A1 (zh) | Tolebrutinib盐及其晶型、其制备方法、其药物组合物和用途 | |
| ES2814499T3 (es) | Formas en estado sólido de sales de Nilotinib | |
| WO2005121112A1 (ja) | ６－ヒドロキシベンズブロマロン又はその塩からなる医薬組成物 | |
| CN116056711A (zh) | 吡啶-3-甲酸2-[4-[(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]乙酯的晶体形式和合成方法 | |
| CN112638903A (zh) | 舒欣啶盐 | |
| KR20110021692A (ko) | 메트포르민 카페익산염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제 | |
| WO2019065792A1 (ja) | 結晶 | |
| WO2016155631A1 (zh) | 托吡司他的新晶型及其制备方法 | |
| WO2023236927A1 (zh) | 4-羰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮类化合物及其制备方法、药物组合及用途 | |
| RU2779198C2 (ru) | Кристаллическое вещество производного гетероциклиденацетамида |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |