JP2023550428A - インテグリン阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
本明細書において、インテグリン阻害剤、その組成物およびその使用方法が提供される。前記阻害剤の塩の結晶体は、結晶体を製造するための方法と共に記載される。粉末Ｘ線回折データ、熱重量分析データおよび示差走査熱量測定データは、結晶体について提供される。インテグリン阻害剤は、特に線維症疾患の治療に有用である。
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、２０２０年１１月１９日に出願された米国仮特許出願第６３/１１６,０４２号の優先権を主張する。この特許出願の全ての内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２０年１１月１９日に出願された米国仮特許出願第６３/１１６,０４２号の優先権を主張する。この特許出願の全ての内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、インテグリン阻害剤、その組成物、ならびにそれらの使用方法を提供する。
線維症は、多くの疾患の病理学的特徴であり、損傷した組織を修復する身体の自然な能力の機能障害により引き起こされる。線維症を治療せずに放置すると、重要な臓器が、修復不可能な損傷および最終的には臓器不全を引き起こす瘢痕化に至る可能性がある。
非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)の患者は、単純な脂肪肝から非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)に進行した後、線維症へと進行し得る。肝線維症は、初期段階では可逆的であるが、進行性の肝線維症は肝硬変に至る可能性がある。
糸球体硬化症および尿細管間質性線維症によって特徴づけられる腎臓の線維症は、多種多様な慢性腎疾患(ＣＫＤ)の最終的な一般的症状である。初期の原因に関係なく、進行性のＣＫＤは、多くの場合、広範な組織瘢痕化が起こり、透析または腎臓置換術が必要となる壊滅的な状態である腎実質の破壊および末期腎不全に至る。
強皮症は、主に線維症、血管の変化および自己免疫を特徴とする複雑で多様な状態を包含する。強皮症の疾患範囲は、皮膚の硬化および肥厚をもたらす線維症に関する共通した特徴を持つ疾患である。この硬化は、一部の患者では限られた領域にのみ生じるが、他の患者では別の主要な臓器に広がることがある。
心筋梗塞後の心臓構造リモデリングは、梗塞の部位で瘢痕形成を生じる炎症反応に関連している。この瘢痕形成は、心機能の低下および心臓内の電気的活動の寸断につながり得る線維性組織沈着の結果である。
クローン病は、内科的治療または外科的治療を行っても進行しやすい原因不明の慢性疾患である。腸線維症は、小腸および結腸に狭窄が形成されるクローン病の最も一般的な合併症の１つである。
特発性肺線維症(ＩＰＦ)は、成人に発症し、肺に限局される原因不明の慢性で進行性の線維化疾患である。ＩＰＦでは、肺組織が、肥厚化し、硬くなり、瘢痕化する。肺線維症が進行すると、肺が酸素を血流に送ることが困難となり、臓器は、適切に機能するために必要な酸素を受け取れなくなる。ＩＰＦは、現在、米国で約２００,０００人に影響を及ぼしており、年間４０,０００人の死者を出している。ＩＰＦと診断された患者は、進行性の息切れを経験し、最終的には、完全な呼吸不全となる。
原発性胆汁性胆管炎(ＰＢＣ)は、原発性胆汁性肝硬変としても知られ、肝臓の損傷および線維症を引き起こす肝臓の慢性疾患である。それは、胆汁うっ滞という状態であり、胆汁およびその他の毒素が肝臓に蓄積され、肝臓の小胆管にゆっくりと進行性の破壊が起こる。時間の経過に伴い、肝臓と胆道の両方において瘢痕化および線維症が引き起こされる。
非特異性間質性肺炎(ＮＳＩＰ)は、肺の小さな気嚢を取り囲んで分離する組織に影響を与える希少疾患である。肺胞と称されるこれらの気嚢は、肺と血流の間で酸素と二酸化炭素の交換が行われる場所である。間質性肺炎は、肺胞のメッシュ様の壁が炎症を起こす疾患である。胸膜(肺と個々の肺葉とを保護および緩衝する薄い膜)も同様に炎症を起こす可能性がある。ＮＳＩＰには、細胞型と線維型の２つの主要な形態がある。細胞型の形態は、主に、間質の細胞の炎症により定義される。線維型の形態は、肺組織の肥厚化および瘢痕化によって定義される。この瘢痕化は線維症として知られており、不可逆的なものである。肺組織が肥厚化または瘢痕化すると、肺の機能が効果的に機能しなくなる。呼吸の効率が悪くなり、血中の酸素のレベルが低下する(Kim et al., Proc. Am. Thorac. Soc. (2006) 3:285-292；Lynch, D., Radiology (2001) 221:583-584；Kinder et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2007) 176:691-697)。
現在、長期的な患者の生存または症状に効果があることが証明されている選択肢が市場にないため、利用可能な治療コースは十分とは言えない。線維性疾患の治療に対する必要性は、依然として存在する。
αｖβ６インテグリンは、上皮細胞において発現し、トランスフォーミング増殖因子β１(ＴＧＦβ１)の潜在関連ペプチドに結合し、ＴＧＦβ１の活性化を媒介する。その発現レベルは、肺および胆管細胞の損傷後に有意に増加し、組織線維症においてインビボで重要な役割を果たす。発現レベルの増加は、ＩＰＦおよびＮＳＩＰの患者における死亡率の増加にも関連している。
原発性硬化性胆管炎(ＰＳＣ)は、胆管炎症、および胆管を閉塞させる線維症を含む。結果として生じる腸への胆汁の流れの障害は、肝硬変およびその後の肝不全および肝癌などの合併症を引き起こす可能性がある。αｖβ６の発現は、ＰＳＣ患者の肝臓および胆管において上昇する。
新しい作用機序を探索し、症状の緩和、安全面および患者の死亡率に関して、短期および長期の両面でより良好な結果をもたらし得る薬剤の必要性は依然として高い。ＵＳ ２０１９０２７６４４９には、αｖβ６インテグリン阻害剤であって、かつ線維症の治療可能性を提供する(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸が開示されており、その全ての内容は参照により本明細書に組み込まれる。
(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸などの医薬品候補を、医薬品として実用化するためには、この医薬品候補に結晶体があるか、または大規模製造、輸送、保管および使用前の調製に直面する条件の下で、これらの形態の相対的な安定性および相互変換を理解することは重要であると解される。厳しい製造過程において安定した結晶体をコントロールかつ製造する能力は、規制当局の承認および販売のためには重要であり得る。高純度の(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸の大規模な製造方法は、特定の結晶体を使用することにより改善することが可能である。従って、異なる化学的および物理的安定性を有する(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸の種々の新規結晶体ならびにその組成物およびそれらの用途に対する必要性が存在する。
(発明の要旨)
一態様において、本発明は、本明細書において詳述されているような(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸の塩またはその溶媒和物の結晶体を提供する。
一態様において、本発明は、本明細書において詳述されているような(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸の塩またはその溶媒和物の結晶体を提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書において詳述されているような(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸の塩またはその溶媒和物の結晶体を製造する方法を提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書において詳述されているような(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸の塩またはその溶媒和物の結晶体を含む組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、本明細書において詳述されているような(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸の塩またはその溶媒和物の結晶体を含むキットを提供する。
別の態様では、線維性疾患の治療を必要とする個体(例えば、ヒト)における線維性疾患を治療する方法であって、治療上有効量の本明細書に開示された結晶体または組成物を個体に投与することを含む方法が提供される。ある実施形態において、線維症は、肺線維症(例えば、ＩＰＦ)、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎または胆管線維症(例えば、ＰＢＣ)である。
別の態様では、線維性疾患を発症するリスクのある個体(例えば、ヒト)における線維性疾患の発病および／または発症を遅延させる方法であって、治療上有効量の本明細書に開示される結晶体または組成物を個体に投与することを特徴とする方法が提供される。ある実施形態において、線維症は、肺線維症(例えば、ＩＰＦ)、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎またはＰＢＣである。ある実施形態において、線維性疾患を発症するリスクのある個体は、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、ＣＫＤ、強皮症、クローン病、ＮＳＩＰ、ＰＳＣ、ＰＢＣを有するか、もしくは有する疑いのある個体であるか、または心筋梗塞に有したことがあるか、もしくは有したことがあった疑いのある個体である。
また、線維性疾患の治療に使用するための結晶体または組成物が提供される。線維性疾患の治療に使用するための結晶体または組成物の使用もまた提供される。また線維性疾患を治療するための医薬品製造において使用するための結晶体または組成物の使用も提供される。
(定義)
本明細書で使用される場合、別段の明記がされない限り、「ａ」、「ａｎ」等の用語の使用は、１以上を意味する。
本明細書で使用される場合、別段の明記がされない限り、「ａ」、「ａｎ」等の用語の使用は、１以上を意味する。
本明細書で使用される場合、本明細書における値またはパラメータの「約」への言及は、その値またはパラメータ自体に関する実施形態を含むものである(および、説明するものである)。例えば、「約Ｘ」に言及する記述は、「Ｘ」の記載を含む。本明細書で使用され、別段の指定がない限り、「約」および「おおよそ」の用語とは、組成物または剤形の成分に関する用量、量または重量パーセントに関連して使用される場合、指定された用量、量または重量パーセントから得られるものと同等の薬理効果を提供することを当業者によって認識されている用量、量または重量パーセントを指す。具体的には、この文脈で使用される場合、用語「約」および「おおよそ」とは、指定された用量、量または重量パーセントの２０％以内、１５％以内、１０％以内、５％以内、４％以内、３％以内、２％以内、１％以内または０.５％以内の用量、量または重量パーセントを想定している。
本明細書で使用する場合、用語「結晶体」とは、化合物の結晶性固体形態を指し、これには、単一成分または複数成分の結晶形態、例えば、化合物の多形体；または溶媒和物、水和物、クラスレート、共結晶、化合物の塩またはその多形体が含まれるが、これらに限定されない。本明細書において「結晶形態」および関連する用語は、所定の物質の様々な結晶修飾体を意味し、これには、多形体、溶媒和物、水和物、共結晶およびその他の分子複合体、ならびに塩、塩の溶媒和物、塩の水和物、その他の塩の分子複合体およびその多形体が含まれるが、これらに限定されない。物質の結晶形態は、当技術分野で知られているように、多くの方法によって得ることができる。このような方法には、溶融再結晶化、溶融冷却、溶媒再結晶化、スラリー化、限られた空間など(例えば、ナノ孔または毛細管内)での再結晶化、ポリマーのような表面またはテンプレート上での再結晶化、添加物(例えば、貧溶媒、共結晶対分子など)の存在下での再結晶化、脱溶媒法、脱水、急速蒸発、急速冷却、徐冷、蒸気拡散、凝華、粉砕法(grinding)および溶媒滴下粉砕法などが挙げられるが、これらに限定するものではない。
本明細書で使用する場合、「溶媒和物」には、溶媒和物、部分溶媒和物およびチャネル溶媒和物が包含される。このような溶媒和物は、化合物：溶媒の正確な化学量論的比を含む必要はないが、実験誤差として許容される化合物：溶媒の比を含むことができる。用語「溶媒和物」は、さらに、水性および非水性の溶媒和物(例えば、水和物、エタノール和物など)を含むことを意図している。したがって、溶媒和物は、化学量論的溶媒和物、チャネル溶媒和物および部分溶媒和物を包含することが理解される。また、水和物は、化学量論的水和物、チャネル水和物および部分水和物を包含することが理解される。リン酸塩の溶媒和物の例は、チャネル水和物である。
本明細書で使用する「個体」とは、別段の明記がされない限り、哺乳動物を意図しており、霊長類、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌまたはげっ歯類が挙げられるが、これらに限定されない。一つのバリエーションとしては、個体はヒトである。
本明細書で使用する場合、「治療」または「治療すること」とは、臨床結果を包含する有益な結果または所望の結果を得るためのアプローチである。有益な結果または所望の結果は、下記のものの１つ以上を包含するが、これらに限定するものではない：疾患により生じる１つ以上の症状を減少させること、疾患の程度を下げること、疾患を安定化させること(例えば、疾患の悪化を予防または遅延させること)、疾患の蔓延を予防または遅延させること、疾患の発生または再発を遅延させること、疾患の進行を遅延または緩徐させること、病態を緩和させること、疾患の寛解(部分的または全体的)を提供すること、疾患治療に必要な１つ以上の他の薬剤の用量を減少させること、別の薬剤の効果を高めること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を高めること、および／または生存期間を延ばすこと。また、「治療」には、線維症の病理学的帰結の軽減も含まれる。本発明の方法は、これらの治療の態様のうちのいずれか１つ以上を企図する。
本明細書で使用する場合、用語「有効量」とは、所定の治療形態において有効となり得る本発明の化合物の量を意図する。当該技術分野において理解されているように、有効量は、１回以上の用量において存在していてもよい、すなわち、所望の治療エンドポイントを達成するために単回用量または複数回の用量が必要な場合があり得る。有効量は、１つ以上の治療剤(例えば、化合物またはその医薬的に許容し得る塩)の投与と関連して考慮され得るが、単一の薬剤は、所望の結果または有益な結果が、１つ以上の別の剤と併せて達成され得るか、または達成される場合に有効量で投与されると考えられ得る。同時投与される化合物いずれかの好適な用量は、所望により、化合物の組み合わされた作用(例えば、相加効果または相乗効果)に起因して低減されてもよい。
本明細書で使用する場合、「治療上有効量」とは、所望の治療結果をもたらすのに十分な化合物またはその塩の量をいう。
本明細書で使用する場合、「単位剤形」とは、単位投与量として好適な物理的に別個の単位をいい、各単位は、必要な医薬担体と関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性成分を含有する。単位剤形は、単剤療法または併用療法を含み得る。
本明細書で使用する場合、用語「制御放出」とは、薬物の放出が即時ではない薬物含有製剤(すなわち、「制御放出」型の製剤)またはその一部をいい、この投与では、薬物が吸収プールに即時放出されない。この用語は、長期間にわたって薬物化合物を、徐々に放出するように設計されたデポー製剤を包含する。制御放出型の製剤は、多種多様な薬物送達システムを包含することが可能であり、一般に、薬物化合物を、所望の放出特性(例えば、ｐＨ依存性または非ｐＨ依存性溶解度、異なる程度の水溶性など)を有する担体、ポリマーまたは別の化合物と混合し、所望の送達経路に従って前記混合物を製剤化すること(例えば、被覆カプセル剤、埋め込み型リザーバ、生分解性カプセルを含有する注射用液剤など)が挙げられる。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される」または「薬理学的に許容される」とは、生物学的またはその他の点で望ましくない材料ではないものを意味し、例えば、この材料は、有意な望ましくない生物学的影響を生じることなく、または含有される組成物の他の成分のいずれかと有害な相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に組み込むことができる。医薬的に許容される担体または賦形剤は、好ましくは、毒性試験および製造試験の必要な基準を満たしているか、および／または米国食品医薬品局によって作成された不活性成分ガイドに含まれている。
本明細書で使用する用語「賦形剤」とは、活性成分として本発明の化合物を含有する錠剤などの薬剤または医薬品製造に使用され得る不活性または非活性の物質を意味する。賦形剤という用語には、種々の物質、例えば、結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮／カプセル化助剤、クリームもしくはローション、滑沢剤、非経口投与用溶液、チュアブル錠用材料、甘味料もしくは矯味矯臭剤、懸濁化／ゲル化剤または湿式造粒剤として使用される物質が含まれ得るが、これらに限定するものではない。結合剤としては、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどが挙げられ、コーティング剤としては、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティングなどが挙げられ、圧縮／カプセル化の助剤としては、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、フルクトースｄｃ(ｄｃ＝「直接圧縮可能」)、蜂蜜ｄｃ、ラクトース(無水物または一水和物；所望により、アスパルテーム、セルロースまたは微結晶性セルロースと組み合わせて)、デンプンｄｃ、スクロースなどが挙げられ、崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが挙げられ、クリームまたはローションとしては、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどが挙げられ、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられ、チュアブル錠用材料としては、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース(一水和物、所望によりアスパルテームまたはセルロースを組み合わせて)などが挙げられ、懸濁化／ゲル化剤としては、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどが挙げられ、甘味料としては、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどが挙げられ、湿式造粒剤としては、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶性セルロースなどが挙げられる。
別段の記載が無い限り、「実質的に純粋」とは、約１０％以下の不純物を含有する組成物、例えば約９％、約７％、約５％、約３％、約１％、約０.５％未満の不純物を含有する組成物を意図する。
本明細書で「を含む」として記載される態様および実施形態は、「からなる」および「から本質的になる」の実施形態を包含すると解される。
本明細書で使用する場合、ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣグラフ、ＴＧＡグラフまたはＧＶＳグラフを引用する場合、「に実質的に示される通り」という用語は、本明細書に描かれたものと必ずしも同一である必要はないが、当業者が考察した場合に、実験誤差または偏差の範囲内に入るパターンまたはグラフが含まれる。
結晶体
一態様において、本明細書は、以下に示される構造：
を有する化合物である(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸の塩またはその溶媒和物の結晶体を提供する。
一態様において、本明細書は、以下に示される構造：
を有する化合物である(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸の塩またはその溶媒和物の結晶体を提供する。
本明細書に使用される通り、「親化合物」なる表記は、(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸の塩不含形態を意味する。同様に、「(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸」単独またはその構造式単独の表記は、別段の記載がないか、またはその文言が使用される文脈上明示的でなければ、親化合物を指すことを意味する。
本明細書に開示された結晶体は、バイオアベイラビリティおよび安定性に関する利点を提供することができ、また医薬組成物中の活性薬剤として使用するのに適切であり得る。医薬品原薬の結晶構造のバリエーションは、医薬品原薬の溶解速度(バイオアベイラビリティなどに影響を及ぼし得る)、製造能(例えば、取り扱い容易性、精製容易性、既知の強度の用量を一定に製造する能力など)および安定性(例えば、熱安定性および貯蔵寿命、例えば劣化に対する耐性など)に影響を及ぼし得る。このようなバリエーションは、様々な投与剤形または送達形態(例えば、錠剤やカプセルなどの固体経口剤形)への医薬組成物の製造方法または製剤化に影響を及ぼす可能性がある。非結晶体または非晶質形態などのその他の形態と比較して、結晶体は、所望のまたは好適な吸湿性、粒径制御、溶解速度、溶解度、純度、物理的および化学的安定性、製造性、収率、再現性および／または工程制御能を提供し得る。従って、本明細書に開示される結晶体は、活性薬剤の製造工程または活性薬剤の医薬品形態の安定性もしくは保存性を改善する利点、あるいは活性薬剤としての適切なバイオアベイラビリティおよび／または安定性を有する利点を提供し得る。
リン酸塩の結晶体
ある実施形態において、本明細書は、(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸のリン酸塩の結晶体(形態Ｉ)を提供する。
ある実施形態において、本明細書は、(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸のリン酸塩の結晶体(形態Ｉ)を提供する。
ある実施形態において、形態Ｉは、図１Ａに実質的に示される通りのＸＲＰＤパターンを有する。ＸＲＰＤを用いて結晶体について観察され得るピーク位置および相対ピーク強度を表１に示す。
ある実施形態において、形態Ｉは、表１に示されるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、図１Ａに実質的に示されるか、または表１に示される通りのＸＲＰＤパターンにおいて、角度２θで最大強度を有する１以上(例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つまたは少なくとも１０)のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。相対強度およびピークの特定は、サンプル調製、マウンティング、機器や分析方法およびスペクトルを得るために使用したセッティング、単位胞に影響を及ぼす温度ならびにサンプルの溶媒和の程度(例えば、水和の程度)を含めた多くのファクターにより、変動する可能性があることは理解すべきである。例えば、相対ピーク強度およびピークの特定は、実験誤差の範囲内で変化し得る。ある実施形態において、本明細書に挙げた各ピークの特定は、例えば、形態Ｉについては、±０.６°、±０.４°、±０.２°または±０.１°２θまで独立して変動し得る。ある実施形態において、本明細書に挙げた各ピークの特定は、例えば、形態Ｉについて、±０.２°２θまで独立して変動し得る。
ある実施形態において、形態Ｉは、表１に挙げた通りの角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有しており、これらの各ピークは、本明細書に記載された通りの角度２θ(°)の特定において独立して変動し得る。例えば、形態Ｉは、約４.３１(例えば、４.３１±０.２)、約６.７６(例えば、６.７６±０.２)、約８.５５(例えば、８.５５±０.２)、約１０.０４(例えば、１０.０４±０.２)、約１１.２５(例えば、１１.２５±０.２)、約１２.７５(例えば、１２.７５±０.２)、約１３.７６(例えば、１３.７６±０.２)、約１７.２０(例えば、１７.２０±０.２)、約１８.０２(例えば、１８.０２±０.２)、約１８.８９(例えば、１８.８９±０.２)、約２０.３８(例えば、２０.３８±０.２)、約２１.２９(例えば、２１.２９±０.２)、約２３.１６(例えば、２３.１６±０.２)、約２３.９７(例えば、２３.９７±０.２)、約２４.６８(例えば、２４.６８±０.２)、約２５.５０(例えば、２５.５０±０.２)、約２６.１８(例えば、２６.１８±０.２)、約２９.８８(例えば、２９.８８±０.２)および約３３.４９(例えば、３３.４９±０.２)の角度２θ(°)で各々特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有し得る。ある実施形態において、形態Ｉは、角度２θ(°)で各々特定された１以上(例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つまたは少なくとも１０)のピーク：約４.３１(例えば、４.３１±０.２)、約６.７６(例えば、６.７６±０.２)、約８.５５(例えば、８.５５±０.２)、約１０.０４(例えば、１０.０４±０.２)、約１１.２５(例えば、１１.２５±０.２)、約１２.７５(例えば、１２.７５±０.２)、約１３.７６(例えば、１３.７６±０.２)、約１７.２０(例えば、１７.２０±０.２)、約１８.０２(例えば、１８.０２±０.２)、約１８.８９(例えば、１８.８９±０.２)、約２０.３８(例えば、２０.３８±０.２)、約２１.２９(例えば、２１.２９±０.２)、約２３.１６(例えば、２３.１６±０.２)、約２３.９７(例えば、２３.９７±０.２)、約２４.６８(例えば、２４.６８±０.２)、約２５.５０(例えば、２５.５０±０.２)、約２６.１８(例えば、２６.１８±０.２)、約２９.８８(例えば、２９.８８±０.２)および約３３.４９(例えば、３３.４９±０.２)を含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、約４.３１(例えば、４.３１±０.２)、約６.７６(例えば、６.７６±０.２)、約１１.２５(例えば、１１.２５±０.２)、約１２.７５(例えば、１２.７５±０.２)、約１８.８９(例えば、１８.８９±０.２)、約２０.３８(例えば、２０.３８±０.２)、約２１.２９(例えば、２１.２９±０.２)、約２３.１６(例えば、２３.１６±０.２)、約２３.９７(例えば、２３.９７±０.２)および約２４.６８(例えば、２４.６８±０.２)の角度２θ(°)で各々特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、角度２θ(°)で各々特定された１以上(例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つまたは少なくとも１０)のピーク：約４.３１(例えば、４.３１±０.２)、約６.７６(例えば、６.７６±０.２)、約１１.２５(例えば、１１.２５±０.２)、約１２.７５(例えば、１２.７５±０.２)、約１８.８９(例えば、１８.８９±０.２)、約２０.３８(例えば、２０.３８±０.２)、約２１.２９(例えば、２１.２９±０.２)、約２３.１６(例えば、２３.１６±０.２)、約２３.９７(例えば、２３.９７±０.２)および約２４.６８(例えば、２４.６８±０.２)を含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、約４.３１(例えば、４.３１±０.２)、約６.７６(例えば、６.７６±０.２)、約１８.８９(例えば、１８.８９±０.２)、約２１.２９(例えば、２１.２９±０.２)および約２３.１６(例えば、２３.１６±０.２)の角度２θ(°)で各々特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、角度２θ(°)で各々特定された１以上(例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたは少なくとも５つ)のピーク：約４.３１(例えば、４.３１±０.２)、約６.７６(例えば、６.７６±０.２)、約１８.８９(例えば、１８.８９±０.２)、約２１.２９(例えば、２１.２９±０.２)および約２３.１６(例えば、２３.１６±０.２)を含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、約４.３１、約６.７６、約１８.８９、約２１.２９および約２３.１６の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、約４.３１±０.２、約６.７６±０.２、約１８.８９±０.２、約２１.２９±０.２および約２３.１６±０.２の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、約４.３１、約６.７６、約１１.２５および約１２.７５の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、約４.３１±０.２、約６.７６±０.２、約１１.２５±０.２および約１２.７５±０.２の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、約４.３１、約６.７６および約１１.２５の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、約４.３１±０.２、約６.７６±０.２および約１１.２５±０.２の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、約４.３１、約６.７６および約１２.７５の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、約４.３１±０.２、約６.７６±０.２および約１２.７５±０.２の角度２θで特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、約４.３１および約６.７６の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、約４.３１±０.２および約６.７６±０.２の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、約４.３１の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、約４.３１±０.２の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
ある実施形態において、形態Ｉは、図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄまたは図１Ｅに実質的に示される通りのＤＳＣグラフを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、図１Ｂに実質的に示される通りのＤＳＣグラフを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、ＤＳＣにより測定される通り、約８８.３℃、１３６.３℃および／または約１９７.６℃の吸熱ピークを有することを特徴とする。ある実施形態において、形態Ｉは、図１Ｃに実質的に示される通りのＤＳＣグラフを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、ＤＳＣにより測定される通り、約８６.１℃、約１４０.８℃および／または約１９７.０℃の吸熱ピークを有することを特徴とする。ある実施形態において、形態Ｉは、図１Ｄに実質的に示される通りのＤＳＣグラフを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、ＤＳＣにより測定される通り、約７７.３℃、１３２.２℃および／または約１９７.０℃の吸熱ピークを有することを特徴とする。ある実施形態において、形態Ｉは、図１Ｅに実質的に示される通りのＤＳＣグラフを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、ＤＳＣにより測定される通り、約９５.２℃、約１３４.１℃および／または約２００.９℃の吸熱ピークを有することを特徴とする。
ある実施形態において、形態Ｉは、図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄまたは図１Ｅに実質的に示される通りのＴＧＡグラフを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、図１Ｂに実質的に示される通りのＴＧＡグラフを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、ＴＧＡにより測定される通り、約２６.５℃から約１５０.０℃に加熱した後に約５.２１％の重量損失を示すことを特徴とする。ある実施形態において、形態Ｉは、図１Ｃに実質的に示される通りのＴＧＡグラフを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、ＴＧＡにより測定される通り、約２７.０℃から約１１０.０℃に加熱した後に約５.０４％の重量損失を示すことを特徴とする。ある実施形態において、形態Ｉは、図１Ｄに実質的に示される通りのＴＧＡグラフを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、ＴＧＡにより測定される通り、約３０.０℃から約１５０.０℃に加熱した後に約１０.３２％の重量損失を示すことを特徴とする。ある実施形態において、形態Ｉは、図１Ｅに実質的に示される通りのＴＧＡグラフを有する。ある実施形態において、形態Ｉは、ＴＧＡにより測定される通り、約２７.０℃から約１５０.０℃に加熱した後に約７.３７％の重量損失を示すことを特徴とする。
ある実施形態において、形態Ｉは、図１Ｆに実質的に示される通りのＤＶＳグラフを有する。
形態Ｉのある実施形態において、下記の(ａ)～(ｇ)の内の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つまたは全てが該当する：
(ａ)形態Ｉは、以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
(ｉ) 約４.３１°(例えば、４.３１±０.２)、約６.７６°(例えば、６.７６±０.２)、約１８.８９°(例えば、１８.８９±０.２)、約２１.２９°(例えば、２１.２９±０.２)および約２３.１６°(例えば、２３.１６±０.２)の角度２θでのピーク；
(ｉｉ) 約４.３１°(例えば、４.３１±０.２)、約６.７６°(例えば、６.７６±０.２)、約１１.２５°(例えば、１１.２５±０.２)、約１２.７５°(例えば、１２.７５±０.２)、約１８.８９°(例えば、１８.８９±０.２)、約２０.３８°(例えば、２０.３８±０.２)、約２１.２９°(例えば、２１.２９±０.２)、約２３.１６°(例えば、２３.１６±０.２)、約２３.９７°(例えば、２３.９７±０.２)および約２４.６８°(例えば、２４.６８±０.２)の角度２θでのピーク；または
(ｉｉｉ) 約４.３１°(例えば、４.３１±０.２)、約６.７６°(例えば、６.７６±０.２)、約８.５５°(例えば、８.５５±０.２)、約１０.０４°(例えば、１０.０４±０.２)、約１１.２５°(例えば、１１.２５±０.２)、約１２.７５°(例えば、１２.７５±０.２)、約１３.７６°(例えば、１３.７６±０.２)、約１７.２０°(例えば、１７.２０±０.２)、約１８.０２°(例えば、１８.０２±０.２)、約１８.８９°(例えば、１８.８９±０.２)、約２０.３８°(例えば、２０.３８±０.２)、約２１.２９°(例えば、２１.２９±０.２)、約２３.１６°(例えば、２３.１６±０.２)、約２３.９７°(例えば、２３.９７±０.２)、約２４.６８°(例えば、２４.６８±０.２)、約２５.５０°(例えば、２５.５０±０.２)、約２６.１８°(例えば、２６.１８±０.２)、約２９.８８°(例えば、２９.８８±０.２)および約３３.４９°(例えば、３３.４９±０.２)の角度２θでのピーク；
(ｂ) 形態Ｉは、図１Ａに実質的に示される通りのＸＲＰＤパターンを有する；
(ｃ) 形態Ｉは、図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄまたは図１Ｅに実質的に示される通りのＤＳＣグラフを有する；
(ｄ) 形態Ｉは、ＤＳＣにより測定される通り、約８８.３℃、約１３６.３℃および／または約１９７.６℃の吸熱ピークを有することを特徴とする；ＤＳＣにより測定される通り、約８６.１℃、約１４０.８℃および／または約１９７.０℃の吸熱ピーク；ＤＳＣにより測定された約７７.３℃、１３２.２℃および／または約１９７.０℃の吸熱ピーク；または、ＤＳＣにより測定される通り、約９５.２℃、約１３４.１℃および／または約２００.９℃の吸熱ピーク；
(ｅ) 形態Ｉは、図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄまたは図１Ｅに実質的に示される通りのＴＧＡグラフを有する；
(ｆ) 形態Ｉは、ＴＧＡにより測定される通り、約２６.５℃から約１５０.０℃に加熱した後に約５.２１％の重量損失、ＴＧＡにより測定される通り、約２７.０℃から約１１０.０℃に加熱した後に約５.０４％の重量損失、ＴＧＡにより測定される通り、約３０.０℃から約１５０.０℃に加熱した後に約１０.３２％の重量損失、またはＴＧＡにより測定される通り、約２７.０℃から約１５０.０℃に加熱した後に約７.３７％の重量損失を示すことを特徴とする；および
(ｇ) 形態Ｉは、図１Ｆに実質的に示される通りのＤＶＳグラフを有する。
(ａ)形態Ｉは、以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
(ｉ) 約４.３１°(例えば、４.３１±０.２)、約６.７６°(例えば、６.７６±０.２)、約１８.８９°(例えば、１８.８９±０.２)、約２１.２９°(例えば、２１.２９±０.２)および約２３.１６°(例えば、２３.１６±０.２)の角度２θでのピーク；
(ｉｉ) 約４.３１°(例えば、４.３１±０.２)、約６.７６°(例えば、６.７６±０.２)、約１１.２５°(例えば、１１.２５±０.２)、約１２.７５°(例えば、１２.７５±０.２)、約１８.８９°(例えば、１８.８９±０.２)、約２０.３８°(例えば、２０.３８±０.２)、約２１.２９°(例えば、２１.２９±０.２)、約２３.１６°(例えば、２３.１６±０.２)、約２３.９７°(例えば、２３.９７±０.２)および約２４.６８°(例えば、２４.６８±０.２)の角度２θでのピーク；または
(ｉｉｉ) 約４.３１°(例えば、４.３１±０.２)、約６.７６°(例えば、６.７６±０.２)、約８.５５°(例えば、８.５５±０.２)、約１０.０４°(例えば、１０.０４±０.２)、約１１.２５°(例えば、１１.２５±０.２)、約１２.７５°(例えば、１２.７５±０.２)、約１３.７６°(例えば、１３.７６±０.２)、約１７.２０°(例えば、１７.２０±０.２)、約１８.０２°(例えば、１８.０２±０.２)、約１８.８９°(例えば、１８.８９±０.２)、約２０.３８°(例えば、２０.３８±０.２)、約２１.２９°(例えば、２１.２９±０.２)、約２３.１６°(例えば、２３.１６±０.２)、約２３.９７°(例えば、２３.９７±０.２)、約２４.６８°(例えば、２４.６８±０.２)、約２５.５０°(例えば、２５.５０±０.２)、約２６.１８°(例えば、２６.１８±０.２)、約２９.８８°(例えば、２９.８８±０.２)および約３３.４９°(例えば、３３.４９±０.２)の角度２θでのピーク；
(ｂ) 形態Ｉは、図１Ａに実質的に示される通りのＸＲＰＤパターンを有する；
(ｃ) 形態Ｉは、図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄまたは図１Ｅに実質的に示される通りのＤＳＣグラフを有する；
(ｄ) 形態Ｉは、ＤＳＣにより測定される通り、約８８.３℃、約１３６.３℃および／または約１９７.６℃の吸熱ピークを有することを特徴とする；ＤＳＣにより測定される通り、約８６.１℃、約１４０.８℃および／または約１９７.０℃の吸熱ピーク；ＤＳＣにより測定された約７７.３℃、１３２.２℃および／または約１９７.０℃の吸熱ピーク；または、ＤＳＣにより測定される通り、約９５.２℃、約１３４.１℃および／または約２００.９℃の吸熱ピーク；
(ｅ) 形態Ｉは、図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄまたは図１Ｅに実質的に示される通りのＴＧＡグラフを有する；
(ｆ) 形態Ｉは、ＴＧＡにより測定される通り、約２６.５℃から約１５０.０℃に加熱した後に約５.２１％の重量損失、ＴＧＡにより測定される通り、約２７.０℃から約１１０.０℃に加熱した後に約５.０４％の重量損失、ＴＧＡにより測定される通り、約３０.０℃から約１５０.０℃に加熱した後に約１０.３２％の重量損失、またはＴＧＡにより測定される通り、約２７.０℃から約１５０.０℃に加熱した後に約７.３７％の重量損失を示すことを特徴とする；および
(ｇ) 形態Ｉは、図１Ｆに実質的に示される通りのＤＶＳグラフを有する。
フマル酸塩の結晶体
ある実施形態において、本明細書は、(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸のフマル酸塩の結晶体(形態ＩＩ)が提供される。
ある実施形態において、本明細書は、(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸のフマル酸塩の結晶体(形態ＩＩ)が提供される。
ある実施形態において、形態ＩＩは、図２Ａに実質的に示される通りのＸＲＰＤパターンを有する。ＸＲＰＤを用いて結晶体について観察され得るピーク位置および相対ピーク強度を表２に示す。
ある実施形態において、形態ＩＩは、表２に示されるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩは、図２Ａに実質的に示されるか、または表２に示される通りのＸＲＰＤパターンにおいて、角度２θで最大強度を有する１以上(例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つまたは少なくとも１０)のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。相対強度およびピークの特定は、サンプル調製、マウンティング、機器や分析方法およびスペクトルを得るために使用したセッティング、単位胞に対して影響する温度ならびにサンプルの溶媒和の程度(例えば、水和の程度)を含めた多くのファクターにより変動する可能性があることは理解すべきである。例えば、相対ピーク強度およびピークの特定は、実験誤差の範囲内で変化し得る。ある実施形態において、本明細書に挙げた各ピークの特定は、例えば、形態ＩＩについては、±０.６°、±０.４°、±０.２°または±０.１°２θまで独立して変動し得る。ある実施形態において、本明細書に挙げた各ピークの特定は、例えば、形態ＩＩについて、±０.２°２θにより独立して変動し得る。
ある実施形態において、形態ＩＩは、表２に挙げた通りの角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有しており、これらの各ピークは、本明細書に記載された通りの角度２θ(°)の特定において独立して変動し得る。例えば、形態ＩＩは、約６.８７(例えば、６.８７±０.２)、約８.４７(例えば、８.４７±０.２)、約９.３７(例えば、９.３７±０.２)、約１０.５１(例えば、１０.５１±０.２)、約１２.２０(例えば、１２.２０±０.２)、約１２.６３(例えば、１２.６３±０.２)、約１３.３４(例えば、１３.３４±０.２)、約１３.９８(例えば、１３.９８±０.２)、約１６.２０(例えば、１６.２０±０.２)、約１７.２６(例えば、１７.２６±０.２)、約１８.１１(例えば、１８.１１±０.２)、約１８.７２(例えば、１８.７２±０.２)、約１９.４２(例えば、１９.４２±０.２)、約２０.４６(例えば、２０.４６±０.２)、約２１.８７(例えば、２１.８７±０.２)、約２２.１５(例えば、２２.１５±０.２)、約２３.７０(例えば、２３.７０±０.２)、約２４.０１(例えば、２４.０１±０.２)、約２４.４３(例えば、２４.４３±０.２)および約２５.５９(例えば、２５.５９±０.２)の角度２θ(°)で各々特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有し得る。ある実施形態において、形態ＩＩは、角度２θ(°)で各々特定された１以上(例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つまたは少なくとも１０)のピーク：約６.８７(例えば、６.８７±０.２)、約８.４７(例えば、８.４７±０.２)、約９.３７(例えば、９.３７±０.２)、約１０.５１(例えば、１０.５１±０.２)、約１２.２０(例えば、１２.２０±０.２)、約１２.６３(例えば、１２.６３±０.２)、約１３.３４(例えば、１３.３４±０.２)、約１３.９８(例えば、１３.９８±０.２)、約１６.２０(例えば、１６.２０±０.２)、約１７.２６(例えば、１７.２６±０.２)、約１８.１１(例えば、１８.１１±０.２)、約１８.７２(例えば、１８.７２±０.２)、約１９.４２(例えば、１９.４２±０.２)、約２０.４６(例えば、２０.４６±０.２)、約２１.８７(例えば、２１.８７±０.２)、約２２.１５(例えば、２２.１５±０.２)、約２３.７０(例えば、２３.７０±０.２)、約２４.０１(例えば、２４.０１±０.２)、約２４.４３(例えば、２４.４３±０.２)および約２５.５９(例えば、２５.５９±０.２)を含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩは、約８.４７(例えば、８.４７±０.２)、約９.３７(例えば、９.３７±０.２)、約１０.５１(例えば、１０.５１±０.２)、約１３.９８(例えば、１３.９８±０.２)、約１６.２０(例えば、１６.２０±０.２)、約１７.２６(例えば、１７.２６±０.２)、約２３.７０(例えば、２３.７０±０.２)、約２４.０１(例えば、２４.０１±０.２)、約２４.４３(例えば、２４.４３±０.２)および約２５.５９(例えば、２５.５９±０.２)の角度２θ(°)で各々特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩは、角度２θ(°)で各々特定された１以上(例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つまたは少なくとも１０)のピーク：約８.４７(例えば、８.４７±０.２)、約９.３７(例えば、９.３７±０.２)、約１０.５１(例えば、１０.５１±０.２)、約１３.９８(例えば、１３.９８±０.２)、約１６.２０(例えば、１６.２０±０.２)、約１７.２６(例えば、１７.２６±０.２)、約２３.７０(例えば、２３.７０±０.２)、約２４.０１(例えば、２４.０１±０.２)、約２４.４３(例えば、２４.４３±０.２)および約２５.５９(例えば、２５.５９±０.２)を含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩは、約８.４７(例えば、８.４７±０.２)、約１０.５１(例えば、１０.５１±０.２)、約１３.９８(例えば、１３.９８±０.２)、約２３.７０(例えば、２３.７０±０.２)および約２４.４３(例えば、２４.４３±０.２)の角度２θ(°)で各々特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩは、角度２θ(°)で各々特定された１以上(例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたは少なくとも５つ)のピーク：約８.４７(例えば、８.４７±０.２)、約１０.５１(例えば、１０.５１±０.２)、約１３.９８(例えば、１３.９８±０.２)、約２３.７０(例えば、２３.７０±０.２)および約２４.４３(例えば、２４.４３±０.２)を含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩは、約８.４７、約９.３７、約１０.５１および約１３.９８の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩは、約８.４７±０.２、約９.３７±０.２、約１０.５１±０.２および約１３.９８±０.２の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩは、約８.４７、約９.３７および約１０.５１の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩは、約８.４７±０.２、約９.３７±０.２および約１０.５１±０.２の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩは、約８.４７、約９.３７および約１３.９８の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩは、約８.４７±０.２、約９.３７±０.２および約１３.９８±０.２の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩは、約８.４７および約９.３７の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩは、約８.４７±０.２および約９.３７±０.２の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩは、約８.４７°の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩは、約８.４７±０.２の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
ある実施形態において、形態ＩＩは、図２Ｂに実質的に示される通りのＤＳＣグラフを有する。ある実施形態において、形態ＩＩは、約９５.４℃の吸熱ピークを有することを特徴とする。
ある実施形態において、形態ＩＩは、図２Ｂに実質的に示される通りのＴＧＡグラフを有する。ある実施形態において、形態ＩＩは、ＴＧＡにより測定される通り、約２６.０℃から約１２５.０℃に加熱した後に約１３.０２％の重量損失を示すことを特徴とする。
形態ＩＩのある実施形態において、下記の(ａ)～(ｆ)の内の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つまたは全てが該当する：
(ａ) 形態ＩＩは、以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
(ｉ) 約８.４７°(例えば、８.４７±０.２)、約１０.５１°(例えば、１０.５１±０.２)、約１３.９８°(例えば、１３.９８±０.２)、約２３.７０°(例えば、２３.７０±０.２)および約２４.４３°(例えば、２４.４３±０.２)の角度２θでのピーク：
(ｉｉ) 約８.４７°(例えば、８.４７±０.２)、約９.３７°(例えば、９.３７±０.２)、約１０.５１°(例えば、１０.５１±０.２)、約１３.９８°(例えば、１３.９８±０.２)、約１６.２０°(例えば、１６.２０±０.２)、約１７.２６°(例えば、１７.２６±０.２)、約２３.７０°(例えば、２３.７０±０.２)、約２４.０１°(例えば、２４.０１±０.２)、約２４.４３°(例えば、２４.４３±０.２)および約２５.５９°(例えば、２５.５９±０.２)の角度２θでのピーク；または
(ｉｉｉ) 約６.８７°(例えば、６.８７±０.２)、約８.４７°(例えば、８.４７±０.２)、約９.３７°(例えば、９.３７±０.２)、約１０.５１°(例えば、１０.５１±０.２)、約１２.２０°(例えば、１２.２０±０.２)、約１２.６３°(例えば、１２.６３±０.２)、約１３.３４°(例えば、１３.３４±０.２)、約１３.９８°(例えば、１３.９８±０.２)、約１６.２０°(例えば、１６.２０±０.２)、約１７.２６°(例えば、１７.２６±０.２)、約１８.１１°(例えば、１８.１１±０.２)、約１８.７２°(例えば、１８.７２±０.２)、約１９.４２°(例えば、１９.４２±０.２)、約２０.４６°(例えば、２０.４６±０.２)、約２１.８７°(例えば、２１.８７±０.２)、約２２.１５°(例えば、２２.１５±０.２)、約２３.７０°(例えば、２３.７０±０.２)、約２４.０１°(例えば、２４.０１±０.２)、約２４.４３°(例えば、２４.４３±０.２)および約２５.５９°(例えば、２５.５９±０.２)の角度２θでのピーク；
(ｂ) 形態ＩＩは、図２Ａに実質的に示される通りのＸＲＰＤパターンを有する；
(ｃ) 形態ＩＩは、図２Ｂに実質的に示される通りのＤＳＣグラフを有する；
(ｄ) 形態ＩＩは、ＤＳＣにより測定される通り、約９５.４℃の吸熱ピークを有することを特徴とする；
(ｅ) 形態ＩＩは、図２Ｂに実質的に示される通りのＴＧＡグラフを有する；および
(ｆ) 形態ＩＩは、ＴＧＡにより測定された通り、約２６.０℃から約１２５.０℃に加熱した後に約１３.０２％の重量損失を示すことを特徴とする。
(ａ) 形態ＩＩは、以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
(ｉ) 約８.４７°(例えば、８.４７±０.２)、約１０.５１°(例えば、１０.５１±０.２)、約１３.９８°(例えば、１３.９８±０.２)、約２３.７０°(例えば、２３.７０±０.２)および約２４.４３°(例えば、２４.４３±０.２)の角度２θでのピーク：
(ｉｉ) 約８.４７°(例えば、８.４７±０.２)、約９.３７°(例えば、９.３７±０.２)、約１０.５１°(例えば、１０.５１±０.２)、約１３.９８°(例えば、１３.９８±０.２)、約１６.２０°(例えば、１６.２０±０.２)、約１７.２６°(例えば、１７.２６±０.２)、約２３.７０°(例えば、２３.７０±０.２)、約２４.０１°(例えば、２４.０１±０.２)、約２４.４３°(例えば、２４.４３±０.２)および約２５.５９°(例えば、２５.５９±０.２)の角度２θでのピーク；または
(ｉｉｉ) 約６.８７°(例えば、６.８７±０.２)、約８.４７°(例えば、８.４７±０.２)、約９.３７°(例えば、９.３７±０.２)、約１０.５１°(例えば、１０.５１±０.２)、約１２.２０°(例えば、１２.２０±０.２)、約１２.６３°(例えば、１２.６３±０.２)、約１３.３４°(例えば、１３.３４±０.２)、約１３.９８°(例えば、１３.９８±０.２)、約１６.２０°(例えば、１６.２０±０.２)、約１７.２６°(例えば、１７.２６±０.２)、約１８.１１°(例えば、１８.１１±０.２)、約１８.７２°(例えば、１８.７２±０.２)、約１９.４２°(例えば、１９.４２±０.２)、約２０.４６°(例えば、２０.４６±０.２)、約２１.８７°(例えば、２１.８７±０.２)、約２２.１５°(例えば、２２.１５±０.２)、約２３.７０°(例えば、２３.７０±０.２)、約２４.０１°(例えば、２４.０１±０.２)、約２４.４３°(例えば、２４.４３±０.２)および約２５.５９°(例えば、２５.５９±０.２)の角度２θでのピーク；
(ｂ) 形態ＩＩは、図２Ａに実質的に示される通りのＸＲＰＤパターンを有する；
(ｃ) 形態ＩＩは、図２Ｂに実質的に示される通りのＤＳＣグラフを有する；
(ｄ) 形態ＩＩは、ＤＳＣにより測定される通り、約９５.４℃の吸熱ピークを有することを特徴とする；
(ｅ) 形態ＩＩは、図２Ｂに実質的に示される通りのＴＧＡグラフを有する；および
(ｆ) 形態ＩＩは、ＴＧＡにより測定された通り、約２６.０℃から約１２５.０℃に加熱した後に約１３.０２％の重量損失を示すことを特徴とする。
１,５－ナフタレンジスルホネート塩の結晶体
ある実施形態において、本明細書は、(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸の１,５-ナフタレンジスルホネート塩の結晶体(形態ＩＩＩ)が提供される。
ある実施形態において、本明細書は、(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸の１,５-ナフタレンジスルホネート塩の結晶体(形態ＩＩＩ)が提供される。
ある実施形態において、形態ＩＩＩは、図３Ａに実質的に示される通りのＸＲＰＤパターンを有する。ＸＲＰＤを用いて結晶体について観察され得るピーク位置および相対ピーク強度を表３に示す。
ある実施形態において、形態ＩＩＩは、表３に示されるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩＩは、図３Ａに実質的に示されるか、または表３に示される通りのＸＲＰＤパターンにおいて、角度２θで最大強度を有する１以上(例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つまたは少なくとも１０)のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。相対強度およびピークの特定は、サンプル調製、マウンティング、機器や分析方法およびスペクトルを得るために使用したセッティング、単位胞に対して影響する温度ならびにサンプルの溶媒和の程度(例えば、水和の程度)を含めた多くのファクターにより変動し得ることは理解すべきである。例えば、相対ピーク強度およびピークの特定は、実験誤差の範囲内で変化し得る。ある実施形態において、本明細書に挙げた各ピークの特定は、例えば、形態ＩＩＩについては、±０.６°、±０.４°、±０.２°または±０.１°２θまで変動し得る。ある実施形態において、本明細書に挙げた各ピークの特定は、例えば、形態ＩＩＩについて、±０.２°２θまで独立して変動し得る。
ある実施形態において、形態ＩＩＩは、表３に挙げた通りの角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有しており、これらの各ピークは、独立して本明細書に記載された通りの角度２θ(°)での特定において変動し得る。例えば、形態ＩＩＩは、約３.１７°(例えば、３.１７±０.２)、約１２.５８°(例えば、１２.５８±０.２)、約１５.８７°(例えば、１５.８７±０.２)、約１６.７７°(例えば、１６.７７±０.２)、約１８.７８°(例えば、１８.７８±０.２)、約２３.８５°(例えば、２３.８５±０.２)、約２５.３０°(例えば、２５.３０±０.２)、約２７.３４°(例えば、２７.３４±０.２)、約２９.６１°(例えば、２９.６１±０.２)、約３１.９５°(例えば、３１.９５±０.２)、約３８.０５°(例えば、３８.０５±０.２)および約３８.６３°(例えば、３８.６３±０.２)の角度２θ(°)で各々特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有し得る。ある実施形態において、形態ＩＩＩは、角度２θ(°)で各々特定された１以上(例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つまたは少なくとも１０)のピーク：約３.１７(例えば、３.１７±０.２)、約１２.５８(例えば、１２.５８±０.２)、約１５.８７(例えば、１５.８７±０.２)、約１６.７７(例えば、１６.７７±０.２)、約１８.７８(例えば、１８.７８±０.２)、約２３.８５(例えば、２３.８５±０.２)、約２５.３０(例えば、２５.３０±０.２)、約２７.３４(例えば、２７.３４±０.２)、約２９.６１(例えば、２９.６１±０.２)、約３１.９５(例えば、３１.９５±０.２)、約３８.０５(例えば、３８.０５±０.２)および約３８.６３(例えば、３８.６３±０.２)を含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩＩは、約１２.５８(例えば、１２.５８±０.２)、約１５.８７(例えば、１５.８７±０.２)、約１６.７７(例えば、１６.７７±０.２)、約２３.８５(例えば、２３.８５±０.２)および約３１.９５(例えば、３１.９５±０.２)の角度２θ(°)で各々特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩＩは、角度２θ(°)で各々特定された１以上(例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたは少なくとも５つ)のピーク：約１２.５８(例えば、１２.５８±０.２)、約１５.８７(例えば、１５.８７±０.２)、約１６.７７(例えば、１６.７７±０.２)、約２３.８５(例えば、２３.８５±０.２)および約３１.９５(例えば、３１.９５±０.２)を含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩＩは、約１５.８７(例えば、１５.８７±０.２)および約２３.８５(例えば、２３.８５±０.２)の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩＩは、約１２.５８、約１５.８７、約１６.７７および約２３.８５の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩＩは、約１２.５８±０.２、約１５.８７±０.２、約１６.７７±０.２および約２３.８５±０.２の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩＩは、約１２.５８、約１５.８７および約１６.７７の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩＩは、約１２.５８±０.２、約１５.８７±０.２および約１６.７７±０.２の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩＩは、約１２.５８、約１５.８７および約２３.８５の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩＩは、約１２.５８±０.２、約１５.８７±０.２および約２３.８５±０.２の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩＩは、約１２.５８および約１５.８７の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩＩは、約１２.５８±０.２および約１５.８７±０.２の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩＩは、約１２.５８の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＩＩは、約１２.５８±０.２の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
ある実施形態において、形態ＩＩＩは、図３Ｂに実質的に示される通りのＤＳＣグラフを有する。ある実施形態において、形態ＩＩＩは、約１０３.４℃で吸熱ピークを有することを特徴とする。
ある実施形態において、形態ＩＩＩは、図３Ｂに実質的に示される通りのＴＧＡグラフを有する。ある実施形態において、形態ＩＩＩは、図１Ｂに実質的に示される通りのＴＧＡグラフを有する。ある実施形態において、形態ＩＩＩは、ＴＧＡにより測定された通り、約２３.０℃から約１５０.０℃に加熱した後に約１１.１１％の重量損失を示すことを特徴とする。
形態ＩＩＩのある実施形態において、下記の(ａ)～(ｆ)の内の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つまたは全てが該当する：
(ａ) 形態ＩＩＩは、以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
(ｉ) 約１５.８７°(例えば、１５.８７±０.２)および約２３.８５°(例えば、２３.８５±０.２)の角度２θでのピーク；
(ｉｉ) 約１２.５８°(例えば、１２.５８±０.２)、約１５.８７°(例えば、１５.８７±０.２)、約１６.７７°(例えば、１６.７７±０.２)、約２３.８５°(例えば、２３.８５±０.２)および約３１.９５°(例えば、３１.９５±０.２)の角度２θでのピーク；または
(ｉｉｉ) 約３.１７°(例えば、３.１７±０.２)、約１２.５８°(例えば、１２.５８±０.２)、約１５.８７°(例えば、１５.８７±０.２)、約１６.７７°(例えば、１６.７７±０.２)、約１８.７８°(例えば、１８.７８±０.２)、約２３.８５°(例えば、２３.８５±０.２)、約２５.３０°(例えば、２５.３０±０.２)、約２７.３４°(例えば、２７.３４±０.２)、約２９.６１°(例えば、２９.６１±０.２)、約３１.９５°(例えば、３１.９５±０.２)、約３８.０５°(例えば、３８.０５±０.２)および約３８.６３°(例えば、３８.６３±０.２)の角度２θでのピーク；
(ｂ) 形態ＩＩＩは、図３Ａに実質的に示される通りのＸＲＰＤパターンを有する；
(ｃ) 形態ＩＩＩは、図３Ｂに実質的に示される通りのＤＳＣグラフを有する；
(ｄ) 形態ＩＩＩは、ＤＳＣにより測定される通り、約１０３.４℃の吸熱ピークを有することを特徴とする；
(ｅ) 形態ＩＩＩは、図３Ｂに実質的に示される通りのＴＧＡグラフを有する；および
(ｆ) 形態ＩＩＩは、ＴＧＡにより測定される通り、約２３.０℃から約１５０.０℃に加熱した後に約１１.１１％の重量損失を示すことを特徴とする。
(ａ) 形態ＩＩＩは、以下のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する：
(ｉ) 約１５.８７°(例えば、１５.８７±０.２)および約２３.８５°(例えば、２３.８５±０.２)の角度２θでのピーク；
(ｉｉ) 約１２.５８°(例えば、１２.５８±０.２)、約１５.８７°(例えば、１５.８７±０.２)、約１６.７７°(例えば、１６.７７±０.２)、約２３.８５°(例えば、２３.８５±０.２)および約３１.９５°(例えば、３１.９５±０.２)の角度２θでのピーク；または
(ｉｉｉ) 約３.１７°(例えば、３.１７±０.２)、約１２.５８°(例えば、１２.５８±０.２)、約１５.８７°(例えば、１５.８７±０.２)、約１６.７７°(例えば、１６.７７±０.２)、約１８.７８°(例えば、１８.７８±０.２)、約２３.８５°(例えば、２３.８５±０.２)、約２５.３０°(例えば、２５.３０±０.２)、約２７.３４°(例えば、２７.３４±０.２)、約２９.６１°(例えば、２９.６１±０.２)、約３１.９５°(例えば、３１.９５±０.２)、約３８.０５°(例えば、３８.０５±０.２)および約３８.６３°(例えば、３８.６３±０.２)の角度２θでのピーク；
(ｂ) 形態ＩＩＩは、図３Ａに実質的に示される通りのＸＲＰＤパターンを有する；
(ｃ) 形態ＩＩＩは、図３Ｂに実質的に示される通りのＤＳＣグラフを有する；
(ｄ) 形態ＩＩＩは、ＤＳＣにより測定される通り、約１０３.４℃の吸熱ピークを有することを特徴とする；
(ｅ) 形態ＩＩＩは、図３Ｂに実質的に示される通りのＴＧＡグラフを有する；および
(ｆ) 形態ＩＩＩは、ＴＧＡにより測定される通り、約２３.０℃から約１５０.０℃に加熱した後に約１１.１１％の重量損失を示すことを特徴とする。
リン酸塩溶媒和物の結晶体
ある実施形態において、本発明は、(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸のリン酸塩のイソプロピルアルコールおよび水の混合溶媒和物の結晶体(形態ＩＶ)を提供する。
ある実施形態において、本発明は、(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸のリン酸塩のイソプロピルアルコールおよび水の混合溶媒和物の結晶体(形態ＩＶ)を提供する。
ある実施形態において、形態ＩＶは、図４に実質的に示される通りのＸＲＰＤパターンを有する。ＸＲＰＤを用いて結晶体について観察され得るピーク位置および相対ピーク強度を表４に示す。
ある実施形態において、形態ＩＶは、表４に示されるピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＶは、図４に実質的に示されるか、または表４に示される通りのＸＲＰＤパターンにおいて、角度２θで最大強度を有する１以上(例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つまたは少なくとも１０)のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。相対強度およびピークの特定は、サンプル調製、マウンティング、機器や分析方法およびスペクトルを得るために使用したセッティング、単位胞に対して影響する温度ならびにサンプルの溶媒和の程度(例えば、水和の程度)を含めた多くのファクターによって変動し得ることは理解すべきである。例えば、相対ピーク強度およびピークの特定は、実験誤差の範囲内で変化し得る。ある実施形態において、本明細書に挙げた各ピークの特定は、例えば、形態ＩＶについては、±０.６°、±０.４°、±０.２°または±０.１°２θまで独立して変動し得る。ある実施形態において、本明細書に挙げた各ピークの特定は、例えば、形態ＩＶについて、±０.２°２θまで独立して変動し得る。
ある実施形態において、形態ＩＶは、表４に挙げた通りの角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有しており、これらの各ピークは、独立して、本明細書に記載された通りの角度２θ(°)での特定において変動し得る。例えば、形態ＩＶは、約４.１４(例えば、４.１４±０.２)、約２０.０２(例えば、２０.０２±０.２)、約２１.５７(例えば、２１.５７±０.２)、約６.６４(例えば、６.６４±０.２)、約２５.２２(例えば、２５.２２±０.２)、約１５.１８(例えば、１５.１８±０.２)、約２１.７９(例えば、２１.７９±０.２)、約１１.２０(例えば、１１.２０±０.２)、約１１.６５(例えば、１１.６５±０.２)、約２４.８６(例えば、２４.８６±０.２)、約１７.１８(例えば、１７.１８±０.２)、約１９.１７(例えば、１９.１７±０.２)、約２３.４２(例えば、２３.４２±０.２)、約２０.３９(例えば、２０.３９±０.２)、約１６.６９(例えば、１６.６９±０.２)、約２５.０３(例えば、２５.０３±０.２)、約９.７８(例えば、９.７８±０.２)、約２２.８９(例えば、２２.８９±０.２)、約２３.６２(例えば、２３.６２±０.２)、約１２.５３(例えば、１２.５３±０.２)、約２３.９６(例えば、２３.９６±０.２)、約２０.７６(例えば、２０.７６±０.２)、約１４.６０(例えば、１４.６０±０.２)、約２２.１６(例えば、２２.１６±０.２)、約２１.３１(例えば、２１.３１±０.２)、約２８.２５(例えば、２８.２５±０.２)、約１７.７１(例えば、１７.７１±０.２)、約１２.４３(例えば、１２.４３±０.２)、約２６.７２(例えば、２６.７２±０.２)および約３３.６６(例えば、３３.６６±０.２)の角度２θ(°)で各々特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有し得る。ある実施形態において、形態ＩＶは、角度２θ(°)で各々特定された１以上(例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つまたは少なくとも１０)のピーク：約４.１４(例えば、４.１４±０.２)、約２０.０２(例えば、２０.０２±０.２)、約２１.５７(例えば、２１.５７±０.２)、約６.６４(例えば、６.６４±０.２)、約２５.２２(例えば、２５.２２±０.２)、約１５.１８(例えば、１５.１８±０.２)、約２１.７９(例えば、２１.７９±０.２)、約１１.２０(例えば、１１.２０±０.２)、約１１.６５(例えば、１１.６５±０.２)、約２４.８６(例えば、２４.８６±０.２)、約１７.１８(例えば、１７.１８±０.２)、約１９.１７(例えば、１９.１７±０.２)、約２３.４２(例えば、２３.４２±０.２)、約２０.３９(例えば、２０.３９±０.２)、約１６.６９(例えば、１６.６９±０.２)、約２５.０３(例えば、２５.０３±０.２)、約９.７８(例えば、９.７８±０.２)、約２２.８９(例えば、２２.８９±０.２)、約２３.６２(例えば、２３.６２±０.２)、約１２.５３(例えば、１２.５３±０.２)、約２３.９６(例えば、２３.９６±０.２)、約２０.７６(例えば、２０.７６±０.２)、約１４.６０(例えば、１４.６０±０.２)、約２２.１６(例えば、２２.１６±０.２)、約２１.３１(例えば、２１.３１±０.２)、約２８.２５(例えば、２８.２５±０.２)、約１７.７１(例えば、１７.７１±０.２)、約１２.４３(例えば、１２.４３±０.２)、約２６.７２(例えば、２６.７２±０.２)および約３３.６６(例えば、３３.６６±０.２)を含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＶは、約４.１４(例えば、４.１４±０.２)、約２０.０２(例えば、２０.０２±０.２)、約２１.５７(例えば、２１.５７±０.２)、約６.６４(例えば、６.６４±０.２)、約２５.２２(例えば、２５.２２±０.２)、約１５.１８(例えば、１５.１８±０.２)、約２１.７９(例えば、２１.７９±０.２)、約１１.２０(例えば、１１.２０±０.２)、約１１.６５(例えば、１１.６５±０.２)および約２４.８６(例えば、２４.８６±０.２)の角度２θ(°)で各々特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有し得る。ある実施形態において、形態ＩＶは、角度２θ(°)で各々特定された１以上(例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つまたは少なくとも１０)のピーク：約４.１４(例えば、４.１４±０.２)、約２０.０２(例えば、２０.０２±０.２)、約２１.５７(例えば、２１.５７±０.２)、約６.６４(例えば、６.６４±０.２)、約２５.２２(例えば、２５.２２±０.２)、約１５.１８(例えば、１５.１８±０.２)、約２１.７９(例えば、２１.７９±０.２)、約１１.２０(例えば、１１.２０±０.２)、約１１.６５(例えば、１１.６５±０.２)および約２４.８６(例えば、２４.８６±０.２)を含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＶは、約４.１４(例えば、４.１４±０.２)、約２０.０２(例えば、２０.０２±０.２)、約２１.５７(例えば、２１.５７±０.２)、約６.６４(例えば、６.６４±０.２)および約２５.２２(例えば、２５.２２±０.２)の角度２θ(°)で各々特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＶは、約４.１４(例えば、４.１４±０.２)、約２０.０２(例えば、２０.０２±０.２)、約２１.５７(例えば、２１.５７±０.２)、約６.６４(例えば、６.６４±０.２)および約２５.２２(例えば、２５.２２±０.２)の角度２θ(°)で各々特定された１以上(例えば、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたは少なくとも５つ)のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＶは、約４.１４、約６.６４、約１１.２０および約１５.１８の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＶは、約４.１４±０.２、約６.６４±０.２、約１１.２０±０.２および約１５.１８±０.２の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＶは、約４.１４、約６.６４および約１１.２０の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＶは、約４.１４±０.２、約６.６４±０.２および約１１.２０±０.２の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＶは、約４.１４、約６.６４および約１５.１８の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＶは、約４.１４±０.２、約６.６４±０.２および約１５.１８±０.２の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＶは、約４.１４および約６.６４の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＶは、約４.１４±０.２および約６.６４±０.２の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＶは、約４.１４の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。ある実施形態において、形態ＩＶは、約４.１４±０.２の角度２θ(°)で特定されたピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
本明細書に開示された結晶体(例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩまたはＩＶ)のある実施形態において、結晶体は、実質的に無水物である。例えば、ある実施形態において、結晶体は、約１％、約０.５％または約０.１重量％未満の水分含量を有する。ある実施形態において、結晶体は、約１、約１.５、約２、約２.５、約３、約３.５、約４、約４.５、約５、約５.５、約６、約６.５、約７、約７.５、約８、約８.５、約９、約９.５または約１０の内の１つ、あるいは前記値のいずれか２つの間の範囲の水分含量(重量％)を有する。例えば、結晶体は、約１～１０重量％の水分含量を有し得る。水分含量は、約２～１０重量％であり得る。水分含量は、約３～１０重量％であり得る。水分含量は、約４～１０重量％であり得る。水分含量は、約５～１０重量％であり得る。水分含量は、約６～１０重量％であり得る。水分含量は、約７～１０重量％であり得る。水分含量は、約８～１０重量％であり得る。水分含量は、約９～１０重量％であり得る。水分含量は、約１～９重量％であり得る。水分含量は、約２～９重量％であり得る。水分含量は、約３～９重量％であり得る。水分含量は、約４～９重量％であり得る。水分含量は、約５～９重量％であり得る。水分含量は、約６～９重量％であり得る。水分含量は、約７～９重量％であり得る。水分含量は、約８～９重量％であり得る。水分含量は、約１～８重量％であり得る。水分含量は、約２～８重量％であり得る。水分含量は、約３～８重量％であり得る。水分含量は、約４～８重量％であり得る。水分含量は、約５～８重量％であり得る。水分含量は、約６～８重量％であり得る。水分含量は、約７～８重量％であり得る。水分含量は、約１～７重量％であり得る。水分含量は、約２～７重量％であり得る。水分含量は、約３～７重量％であり得る。水分含量は、約４～７重量％であり得る。水分含量は、約５～７重量％であり得る。水分含量は、約６～７重量％であり得る。水分含量は、約１～６重量％であり得る。水分含量は、約２～６重量％であり得る。水分含量は、約３～６重量％であり得る。水分含量は、約４～６重量％であり得る。水分含量は、約５～６重量％であり得る。水分含量は、約１～５重量％であり得る。水分含量は、約２～５重量％であり得る。水分含量は、約３～５重量％であり得る。水分含量は、約４～５重量％であり得る。水分含量は、約１～４重量％であり得る。水分含量は、約２～４重量％であり得る。水分含量は、約３～４重量％であり得る。結晶体は、１、１.５、２、２.５、３、３.５、４、４.５、５、５.５、６、６.５、７、７.５、８、８.５、９、９.５または１０の内の１つの重量％の前後±１、±０.７５、±０.５、±０.２５または±０.１重量％で変動する水分含量を有し得る。例えば、結晶体は、約１±０.７５重量％の水分含量を有し得る。水分含量は、約１±０.５重量％であり得る。水分含量は、約１±０.２５重量％であり得る。水分含量は、約１±０.１重量％であり得る。水分含量は、約１.５±１重量％であり得る。水分含量は、約１.５±０.７５重量％であり得る。水分含量は、約１.５±０.５重量％であり得る。水分含量は、約１.５±０.２５重量％であり得る。水分含量は、約１.５±０.１重量％であり得る。水分含量は、約２±１重量％であり得る。水分含量は、約２±０.７５重量％であり得る。水分含量は、約２±０.５重量％であり得る。水分含量は、約２±０.２５重量％であり得る。水分含量は、約２±０.１重量％であり得る。水分含量は、約２.５±１重量％であり得る。水分含量は、約２.５±０.７５重量％であり得る。水分含量は、約２.５±０.５重量％であり得る。水分含量は、約２.５±０.２５重量％であり得る。水分含量は、約２.５±０.１重量％であり得る。水分含量は、約３±１重量％であり得る。水分含量は、約３±０.７５重量％であり得る。水分含量は、約３±０.５重量％であり得る。水分含量は、約３±０.２５重量％であり得る。水分含量は、約３±０.１重量％であり得る。水分含量は、約３.５±１重量％であり得る。水分含量は、約３.５±０.７５重量％であり得る。水分含量は、約３.５±０.５重量％であり得る。水分含量は、約３.５±０.２５重量％であり得る。水分含量は、約３.５±０.１重量％であり得る。水分含量は、約４±１重量％であり得る。水分含量は、約４±０.７５重量％であり得る。水分含量は、約４±０.５重量％であり得る。水分含量は、約４±０.２５重量％であり得る。水分含量は、約４±０.１重量％であり得る。水分含量は、約４.５±１重量％であり得る。水分含量は、約４.５±０.７５重量％であり得る。水分含量は、約４.５±０.５重量％であり得る。水分含量は、約４.５±０.２５重量％であり得る。水分含量は、約４.５±０.１重量％であり得る。水分含量は、約５±１重量％であり得る。水分含量は、約５±０.７５重量％であり得る。水分含量は、約５±０.５重量％であり得る。水分含量は、約５±０.２５重量％であり得る。水分含量は、約５±０.１重量％であり得る。水分含量は、約５.５±１重量％であり得る。水分含量は、約５.５±０.７５重量％であり得る。水分含量は、約５.５±０.５重量％であり得る。水分含量は、約５.５±０.２５重量％であり得る。水分含量は、約５.５±０.１重量％であり得る。水分含量は、約６±１重量％であり得る。水分含量は、約６±０.５重量％であり得る。水分含量は、約６.５±１重量％であり得る。水分含量は、約６.５±０.５重量％であり得る。水分含量は、約７±１重量％であり得る。水分含量は、約７±０.５重量％であり得る。水分含量は、約７.５±１重量％であり得る。水分含量は、約７.５±０.５重量％であり得る。水分含量は、約８±１重量％であり得る。水分含量は、約８±０.５重量％であり得る。水分含量は、約８.５±１重量％であり得る。水分含量は、約８.５±０.５重量％であり得る。水分含量は、約９±１重量％であり得る。水分含量は、約９±０.５重量％であり得る。水分含量は、約９.５±０.５重量％であり得る。水分含量は、約９.５±０.２５重量％であり得る。
製造方法
形態Ｉ
ある実施形態において、本発明は、溶媒中で(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸およびリン酸の混合物を調製する工程を含む、形態Ｉを製造するための方法を提供する。ある実施形態において、前記混合物は、スラリーとして調製される。ある実施形態において、前記溶媒は、アルコールを含む。ある実施形態において、前記溶媒は、エタノールを含む。ある実施形態において、(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸とリン酸のモル比は、約１：１である。ある実施形態において、この方法は、室温で行われる。ある実施形態において、形態Ｉの製造方法は、前記混合物を１以上(例えば、１、２、３、４または５以上)の温度サイクル(例えば、各サイクルとして、０.０５℃／ｍｉｎで５０℃から５℃に、その後０.３７５℃／分で５℃から５０℃に)に付する工程をさらに含む。ある実施形態において、各温度サイクルは、約５０℃から約５℃に温度を低下させること、および約０.３７５℃／分で約５℃から約５０℃に温度を上昇させることを含む。
形態Ｉ
ある実施形態において、本発明は、溶媒中で(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸およびリン酸の混合物を調製する工程を含む、形態Ｉを製造するための方法を提供する。ある実施形態において、前記混合物は、スラリーとして調製される。ある実施形態において、前記溶媒は、アルコールを含む。ある実施形態において、前記溶媒は、エタノールを含む。ある実施形態において、(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸とリン酸のモル比は、約１：１である。ある実施形態において、この方法は、室温で行われる。ある実施形態において、形態Ｉの製造方法は、前記混合物を１以上(例えば、１、２、３、４または５以上)の温度サイクル(例えば、各サイクルとして、０.０５℃／ｍｉｎで５０℃から５℃に、その後０.３７５℃／分で５℃から５０℃に)に付する工程をさらに含む。ある実施形態において、各温度サイクルは、約５０℃から約５℃に温度を低下させること、および約０.３７５℃／分で約５℃から約５０℃に温度を上昇させることを含む。
ある実施形態において、(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸の双性イオン(ＺＩ)を、形態Ｉに変換する工程を含む、形態Ｉを製造するための方法が提供される。ある実施形態において、(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸ＺＩを、形態Ｉに変換する工程は、(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸ＺＩおよびリン酸を溶媒中で混合する工程を含む。ある実施形態において、前記溶媒は、アルコールを含む。ある実施形態において、前記溶媒は、１：４のメタノール/エタノール(ｖ/ｖ)を含む。ある実施形態において、(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸ＺＩおよびリン酸を混合する工程は、下記工程を含む：(ａ１) (Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸ＺＩを、リン酸(約０.２５等量)と共に混合する工程；(ｂ１) 形態Ｉの種晶を添加する工程；ならびに(ｃ１) リン酸(約０.８等量)を、工程(ｂ１)の混合物に添加する工程。ある実施形態において、工程(ｃ１)の混合物を、約３０℃で約２時間保存した後、２０℃で約２時間保存する。ある実施形態において、形態Ｉを製造する方法は、ベンジル(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタノエートの塩酸塩を、(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸ＺＩに変換する工程をさらに含む。ある実施形態において、前記塩酸塩は、二塩酸塩である。ある実施形態において、ベンジル(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタノエートの塩酸塩を、(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸ＺＩに変換する工程は、下記工程を含む：(ａ２) ベンジル(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタノエートの塩酸塩を濃塩酸溶液に溶解する工程；および(ｂ２) 工程(ａ２)の混合物のｐＨを、７.２～７.６に調整する工程。ある実施形態において、工程(ａ２)の混合物のｐＨを調整する工程は、ＮａＯＨおよび／またはＮａＨＣＯ３を工程(ａ２)の混合物に添加する工程を含む。ある実施形態において、ベンジル(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタノエートの塩酸塩を、(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸ＺＩに変換する工程は、有機溶媒を用いてＺＩを抽出する工程をさらに含む。ある実施形態において、前記有機溶媒は、ＤＣＭである。
形態ＩＩ
ある実施形態において、溶媒中で(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸およびフマル酸の混合物を調製する工程を含む、形態ＩＩを製造するための方法が提供される。ある実施形態において、混合物は、スラリーとして調製される。ある実施形態において、溶媒は、ケトン(例えば、アセトン)、水またはそれらの混合物を含む。ある実施形態において、溶媒は、アセトンおよび水との混合物を含む。ある実施形態において、アセトン：水は、約１９：１(ｖ/ｖ)である。ある実施形態において、形態ＩＩを製造するための方法は、前記混合物を、１以上(例えば、１、２、３、４または５以上)の温度サイクル(例えば、各サイクルとして、０.０５℃／分で５０℃から５℃に、その後０.３７５℃／分で５℃から５０℃に)に付する工程を更に含む。ある実施形態において、各温度サイクルは、約０.３７５℃／分で、約５０℃から約５℃に温度を低下させること、および約５℃から約５０℃に温度を上昇させることを含む。
ある実施形態において、溶媒中で(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸およびフマル酸の混合物を調製する工程を含む、形態ＩＩを製造するための方法が提供される。ある実施形態において、混合物は、スラリーとして調製される。ある実施形態において、溶媒は、ケトン(例えば、アセトン)、水またはそれらの混合物を含む。ある実施形態において、溶媒は、アセトンおよび水との混合物を含む。ある実施形態において、アセトン：水は、約１９：１(ｖ/ｖ)である。ある実施形態において、形態ＩＩを製造するための方法は、前記混合物を、１以上(例えば、１、２、３、４または５以上)の温度サイクル(例えば、各サイクルとして、０.０５℃／分で５０℃から５℃に、その後０.３７５℃／分で５℃から５０℃に)に付する工程を更に含む。ある実施形態において、各温度サイクルは、約０.３７５℃／分で、約５０℃から約５℃に温度を低下させること、および約５℃から約５０℃に温度を上昇させることを含む。
形態ＩＩＩ
ある実施形態において、溶媒中で(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸および１,５-ナフタレンジスルホン酸の混合物を調製する工程を含む、形態ＩＩＩを製造するための方法が提供される。ある実施形態において、前記混合物は、スラリーとして調製される。ある実施形態において、前記溶媒は、アセテート(例えば、酢酸イソプロピルまたは酢酸エチル)を含む。ある実施形態において、前記溶媒は、酢酸エチルを含む。ある実施形態において、前記方法は、室温で実施される。
ある実施形態において、溶媒中で(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸および１,５-ナフタレンジスルホン酸の混合物を調製する工程を含む、形態ＩＩＩを製造するための方法が提供される。ある実施形態において、前記混合物は、スラリーとして調製される。ある実施形態において、前記溶媒は、アセテート(例えば、酢酸イソプロピルまたは酢酸エチル)を含む。ある実施形態において、前記溶媒は、酢酸エチルを含む。ある実施形態において、前記方法は、室温で実施される。
形態ＩＶ
ある実施形態において、イソプロピルアルコールを含む溶媒中で(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸およびリン酸(例えば、１：１のモル比)の混合物を調製する工程を含む、形態ＩＶを製造するための方法が提供される。ある実施形態において、溶媒は、形態ＩＶに水を取り込ませるために有効な水を含んでいる。ある実施形態において、溶媒は、メタノールを含む。ある実施形態において、前記方法は、周囲空気からの水を形態ＩＶに取り込ませるのに有効な水を含む周囲空気下で実施される。ある実施形態において、前記方法は、室温で実施される。
ある実施形態において、イソプロピルアルコールを含む溶媒中で(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸およびリン酸(例えば、１：１のモル比)の混合物を調製する工程を含む、形態ＩＶを製造するための方法が提供される。ある実施形態において、溶媒は、形態ＩＶに水を取り込ませるために有効な水を含んでいる。ある実施形態において、溶媒は、メタノールを含む。ある実施形態において、前記方法は、周囲空気からの水を形態ＩＶに取り込ませるのに有効な水を含む周囲空気下で実施される。ある実施形態において、前記方法は、室温で実施される。
本明細書に開示される結晶体(例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩまたはＩＶ)を製造する方法に関するある実施形態において、この方法は、結晶体が実質的に無水物となるように結晶体を製造すること(例えば、乾燥)をさらに含む。例えば、ある実施形態では、前記方法は、結晶体が、約１重量％未満、約０.５重量％未満または約０.１重量％未満の水分含有量を有するように、結晶体を製造することをさらに含む。ある実施形態では、前記方法は、結晶体が、約１、約１.５、約２、約２.５、約３、約３.５、約４、約４.５、約５、約５.５、約６、約６.５、約７、約７.５、約８、約８.５、約９、約９.５または約１０、あるいは前記値のいずれか２つの間の範囲の水分含量(重量％)を有するように結晶体を製造することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本方法は、加湿工程を含む。例えば、前記結晶体は、約１～１０重量％の水分含量を有し得る。水分含量は、約２～１０重量％であり得る。水分含量は、約３～１０重量％であり得る。水分含量は、約４～１０重量％であり得る。水分含量は、約５～１０重量％であり得る。水分含量は、約６～１０重量％であり得る。水分含量は、約７～１０重量％であり得る。水分含量は、約８～１０重量％であり得る。水分含量は、約９～１０重量％であり得る。水分含量は、約１～９重量％であり得る。水分含量は、約２～９重量％であり得る。水分含量は、約３～９重量％であり得る。水分含量は、約４～９重量％であり得る。水分含量は、約５～９重量％であり得る。水分含量は、約６～９重量％であり得る。水分含量は、約７～９重量％であり得る。水分含量は、約８～９重量％であり得る。水分含量は、約１～８重量％であり得る。水分含量は、約２～８重量％であり得る。水分含量は、約３～８重量％であり得る。水分含量は、約４～８重量％であり得る。水分含量は、約５～８重量％であり得る。水分含量は、約６～８重量％であり得る。水分含量は、約７～８重量％であり得る。水分含量は、約１～７重量％であり得る。水分含量は、約２～７重量％であり得る。水分含量は、約３～７重量％であり得る。水分含量は、約４～７重量％であり得る。水分含量は、約５～７重量％であり得る。水分含量は、約６～７重量％であり得る。水分含量は、約１～６重量％であり得る。水分含量は、約２～６重量％であり得る。水分含量は、約３～６重量％であり得る。水分含量は、約４～６重量％であり得る。水分含量は、約５～６重量％であり得る。水分含量は、約１～５重量％であり得る。水分含量は、約２～５重量％であり得る。水分含量は、約３～５重量％であり得る。水分含量は、約４～５重量％であり得る。水分含量は、約１～４重量％であり得る。水分含量は、約２～４重量％であり得る。水分含量は、約３～４重量％であり得る。この結晶体は、１、１.５、２、２.５、３、３.５、４、４.５、５.５、６、６.５、７、７.５、８、８.５、９、９.５または１０の内の１つの重量％の前後±１、±０.７５、±０.５、±０.２５または±０.１の重量％で変動する水分含量を有し得る。例えば、結晶体は、約１±０.７５重量％の水分含量を有し得る。水分含量は、約１±０.５重量％であり得る。水分含量は、約１±０.２５重量％であり得る。水分含量は、約１±０.１重量％であり得る。水分含量は、約１.５±１重量％であり得る。水分含量は、約１.５±０.７５重量％であり得る。水分含量は、約１.５±０.５重量％であり得る。水分含量は、約１.５±０.２５重量％であり得る。水分含量は、約１.５±０.１重量％であり得る。水分含量は、約２±１重量％であり得る。水分含量は、約２±０.７５重量％であり得る。水分含量は、約２±０.５重量％であり得る。水分含量は、約２±０.２５重量％であり得る。水分含量は、約２±０.１重量％であり得る。水分含量は、約２.５±１重量％であり得る。水分含量は、約２.５±０.７５重量％であり得る。水分含量は、約２.５±０.５重量％であり得る。水分含量は、約２.５±０.２５重量％であり得る。水分含量は、約２.５±０.１重量％であり得る。水分含量は、約３±１重量％であり得る。水分含量は、約３±０.７５重量％であり得る。水分含量は、約３±０.５重量％であり得る。水分含量は、約３±０.２５重量％であり得る。水分含量は、約３±０.１重量％であり得る。水分含量は、約３.５±１重量％であり得る。水分含量は、約３.５±０.７５重量％であり得る。水分含量は、約３.５±０.５重量％であり得る。水分含量は、約３.５±０.２５重量％であり得る。水分含量は、約３.５±０.１重量％であり得る。水分含量は、約４±１重量％であり得る。水分含量は、約４±０.７５重量％であり得る。水分含量は、約４±０.５重量％であり得る。水分含量は、約４±０.２５重量％であり得る。水分含量は、約４±０.１重量％であり得る。水分含量は、約４.５±１重量％であり得る。水分含量は、約４.５±０.７５重量％であり得る。水分含量は、約４.５±０.５重量％であり得る。水分含量は、約４.５±０.２５重量％であり得る。水分含量は、約４.５±０.１重量％であり得る。水分含量は、約５±１重量％であり得る。水分含量は、約５±０.７５重量％であり得る。水分含量は、約５±０.５重量％であり得る。水分含量は、約５±０.２５重量％であり得る。水分含量は、約５±０.１重量％であり得る。水分含量は、約５.５±１重量％であり得る。水分含量は、約５.５±０.７５重量％であり得る。水分含量は、約５.５±０.５重量％であり得る。水分含量は、約５.５±０.２５重量％であり得る。水分含量は、約５.５±０.１重量％であり得る。水分含量は、約６±１重量％であり得る。水分含量は、約６±０.５重量％であり得る。水分含量は、約６.５±１重量％であり得る。水分含量は、約６.５±０.５重量％であり得る。水分含量は、約７±１重量％であり得る。水分含量は、約７±０.５重量％であり得る。水分含量は、約７.５±１重量％であり得る。水分含量は、約７.５±０.５重量％であり得る。水分含量は、約８±１重量％であり得る。水分含量は、約８±０.５重量％であり得る。水分含量は、約８.５±１重量％であり得る。水分含量は、約８.５±０.５重量％であり得る。水分含量は、約９±１重量％であり得る。水分含量は、約９±０.５重量％であり得る。水分含量は、約９.５±０.５重量％であり得る。水分含量は、約９.５±０.２５重量％であり得る。
医薬組成物および剤形
本明細書に詳述したいずれかの結晶体、例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩまたは形態ＩＶを含む医薬組成物は、本発明に包含される。従って、本発明には、本明細書に開示された結晶体(例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩまたは形態ＩＶ)および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物が挙げられる。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で詳述されるいずれかの結晶体を制御放出するための組成物である。
本明細書に詳述したいずれかの結晶体、例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩまたは形態ＩＶを含む医薬組成物は、本発明に包含される。従って、本発明には、本明細書に開示された結晶体(例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩまたは形態ＩＶ)および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物が挙げられる。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書で詳述されるいずれかの結晶体を制御放出するための組成物である。
ある実施形態において、形態Ｉを含む組成物が提供される。ある実施形態において、組成物は、非晶質体または非結晶体の(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸またはその塩を実質的に含まない。形態Ｉを含む組成物のある実施形態において、全組成物中の少なくとも約０.１重量％、少なくとも約０.３重量％、少なくとも約０.５重量％、少なくとも約０.８重量％、少なくとも約１.０重量％、少なくとも約５.０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％または少なくとも９９.９重量％が、形態Ｉである。形態Ｉを含む組成物のある実施形態において、少なくとも約０.１重量％、少なくとも約０.３重量％、少なくとも約０.５重量％、少なくとも約０.８重量％、少なくとも約１.０重量％、少なくとも約５.０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％または少なくとも９９.９重量％の(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸が、形態Ｉで存在している。
ある実施形態において、形態ＩＩを含む組成物が提供される。ある実施形態において、組成物は、非晶質体または非結晶体の(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸またはその塩を実質的に含まない。形態ＩＩを含む組成物のある実施形態において、全組成物中の少なくとも約０.１重量％、少なくとも約０.３重量％、少なくとも約０.５重量％、少なくとも約０.８重量％、少なくとも約１.０重量％、少なくとも約５.０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％または少なくとも９９.９重量％が、形態ＩＩである。形態ＩＩを含む組成物のある実施形態において、少なくとも約０.１重量％、少なくとも約０.３重量％、少なくとも約０.５重量％、少なくとも約０.８重量％、少なくとも約１.０重量％、少なくとも約５.０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％または少なくとも９９.９重量％の(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸が、形態ＩＩで存在している。
ある実施形態において、形態ＩＩＩを含む組成物が提供される。ある実施形態において、組成物は、非晶質体または非結晶体の(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸またはその塩を実質的に含まない。形態ＩＩＩを含む組成物のある実施形態において、全組成物中の少なくとも約０.１重量％、少なくとも約０.３重量％、少なくとも約０.５重量％、少なくとも約０.８重量％、少なくとも約１.０重量％、少なくとも約５.０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％または少なくとも９９.９重量％が、形態ＩＩＩである。形態ＩＩＩを含有する組成物のある実施形態において、少なくとも約０.１重量％、少なくとも約０.３重量％、少なくとも約０.５重量％、少なくとも約０.８重量％、少なくとも約１.０重量％、少なくとも約５.０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％または少なくとも９９.９重量％の(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸が、形態ＩＩＩで存在している。
ある実施形態において、形態ＩＶを含む組成物が提供される。ある実施形態において、組成物は、非晶質体または非結晶体の(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸またはその塩を実質的に含まない。形態ＩＶを含む組成物のある実施形態において、全組成物中の少なくとも約０.１重量％、少なくとも約０.３重量％、少なくとも約０.５重量％、少なくとも約０.８重量％、少なくとも約１.０重量％、少なくとも約５.０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％または少なくとも９９.９重量％が、形態ＩＶである。形態ＩＶを含む組成物のある実施形態において、少なくとも約０.１重量％、少なくとも約０.３重量％、少なくとも約０.５重量％、少なくとも約０.８重量％、少なくとも約１.０重量％、少なくとも約５.０重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少なくとも約９９重量％または少なくとも９９.９重量％の(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸が、形態ＩＶで存在している。
本明細書に開示されている結晶体または組成物は、経口、粘膜(例えば、鼻腔内、舌下、膣内、頬側または直腸内)、非経口(例えば、筋肉内、皮下または静脈内)、局所または経皮送達形態あるいは吸入に適した形態を包含する利用可能な任意の送達経路用に製剤化され得る。本明細書に開示されている結晶体または組成物は、錠剤、カプレット剤、カプセル剤(例えば、硬ゼラチンカプセル剤または軟ゼラチンカプセル剤)、カシェ剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、ガム、分散剤、坐剤、軟膏剤、パップ剤(湿布剤)、ペースト剤、散剤、包帯剤、クリーム剤、液剤、パッチ剤、エアゾール剤(例えば、経鼻用噴霧剤または吸入剤)、ゲル剤、懸濁剤(例えば、水性または非水性液体懸濁剤、水中油型エマルション剤または油中水型液体エマルション剤)、液剤およびエリキシル剤が挙げられるがこれらに限定されない送達形態を提供するために好適な担体と一緒に製剤化され得る。
本明細書に開示された結晶体は、活性成分として結晶体を、医薬的に許容される担体、例えば上記のものと組み合わせることによって、医薬製剤などの製剤の製造に使用することができる。その系の治療剤形に応じて(例えば、経皮パッチ剤対経口錠剤)、担体は様々な形態であっても良い。さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、色素剤、調整剤および浸透圧の調整のための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含有することができる。化合物を含む製剤は、有用な治療特性を有する他の物質を含有することもできる。医薬製剤は、公知の製薬方法により製造することができる。好適な製剤は、例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st ed. (2005)において見ることができ、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示された結晶体は、錠剤、コーティング錠、およびハードもしくはソフトシェルのゲルカプセル剤、乳剤、または懸濁剤などの一般的に許容される経口組成物の剤形で個体(例えば、ヒト)に投与することができる。このような組成物の製造に使用できる担体の例としては、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸塩またはその塩などである。ソフトシェルを含むゲルカプセルに対して許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体のポリオールなどである。さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、色素剤、調整剤および浸透圧の調整のための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤を含有することができる。
本明細書に開示された結晶体は、記載された任意の剤形で錠剤に配合することができ、例えば、結晶体は、１０ｍｇ錠剤として配合することができる。本明細書に開示された結晶体の投与量の例は、米国公開番号第２０２０-０３５２９４２号として米国出願番号第１６/８４３,８２４号に開示されている。
様々な実施形態において、用量、例えば、連日投与のための単位用量などの単位用量は、１、２.５、５、７.５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１７５、１８０、１９０、２００、２２５、２４０、２５０、２７５、３００、３２０、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、４８０、５００、５２５、５５０、５６０、５７５、６００、６２５、６４０、６５０、６７５、７００、７２０、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、８８０、９００、９２５、９５０、９６０、９７５、１０００、１０２５または１０４０ｍｇの内の１つの量、あるいは約１、約２.５、約５、約７.５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１４０、約１５０、約１６０、約１７０、約１７５、約１８０、約１９０、約２００、約２２５、約２４０、約２５０、約２７５、約３００、約３２０、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４２５、約４５０、約４７５、約４８０、約５００、約５２５、約５５０、約５６０、約５７５、約６００、約６２５、約６４０、約６５０、約６７５、約７００、約７２０、約７２５、約７５０、約７７５、約８００、約８２５、約８５０、約８７５、約８８０、約９００、約９２５、約９５０、約９６０、約９７５、約１０００、約１０２５または約１０４０ｍｇの内の１つの量で結晶体を含むことができる。例えば、用量は、１０ｍｇまたは約１０ｍｇの量で結晶体を含むことができる。用量は、１５ｍｇまたは約１５ｍｇの量で結晶体を含むことができる。用量は、２０ｍｇまたは約２０ｍｇの量で結晶体を含むことができる。用量は、３０ｍｇまたは約３０ｍｇの量で結晶体を含むことができる。用量は、４０ｍｇまたは約４０ｍｇの量で結晶体を含むことができる。用量は、５０ｍｇまたは約５０ｍｇの量で結晶体を含むことができる。用量は、７５ｍｇまたは約７５ｍｇの量で結晶体を含むことができる。用量は、８０ｍｇまたは約８０ｍｇの量で結晶体を含むことができる。用量は、１００ｍｇまたは約１００ｍｇの量で結晶体を含むことができる。用量は、１２０ｍｇまたは約１２０ｍｇの量で結晶体を含むことができる。用量は、１６０ｍｇまたは約１６０ｍｇの量で結晶体を含むことができる。用量は、２４０ｍｇまたは約２４０ｍｇの量で結晶体を含むことができる。用量は、３２０ｍｇまたは約３２０ｍｇの量で結晶体を含むことができる。用量は、４００ｍｇまたは約４００ｍｇの量で結晶体を含むことができる。用量は、４８０ｍｇまたは約４８０ｍｇの量で結晶体を含むことができる。用量は、５６０ｍｇまたは約５６０ｍｇの量で結晶体を含むことができる。用量は、６４０ｍｇまたは約６４０ｍｇの量で結晶体を含むことができる。用量は、７２０ｍｇまたは約７２０ｍｇの量で結晶体を含むことができる。用量は、８００ｍｇまたは約８００ｍｇの量で結晶体を含むことができる。用量は、８８０ｍｇまたは約８８０ｍｇの量で結晶体を含むことができる。用量は、９６０ｍｇまたは約９６０ｍｇの量で結晶体を含むことができる。用量は、１０４０ｍｇまたは約１０４０ｍｇの量で結晶体を含むことができる。
様々な実施形態において、用量、例えば、連日投与のための単位用量などの単位用量には、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８８０ｍｇ、約９６０ｍｇまたは約１０４０ｍｇの内の１つの量、あるいは前記値のいずれか２つの間の範囲の量で結晶体を含む結晶体の量を挙げることができる。
様々な実施形態において、用量、例えば、連日投与のための単位用量などの単位用量には、約４００ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８８０ｍｇ、約９６０ｍｇまたは約１０４０ｍｇの内の１つの量で結晶体を含む結晶体の量を挙げることができる。
様々な実施形態において、用量、例えば、連日投与のための単位用量などの単位用量には、約３２０ｍｇから、約４００ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８８０ｍｇ、約９６０ｍｇまたは約１０４０ｍｇの内の１つまでの範囲の量で結晶体を含む結晶体の量を挙げることができる。
様々な実施形態において、用量、例えば、連日投与のための単位用量などの単位用量には、約４００ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約６４０ｍｇ、約７２０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８８０ｍｇ、約９６０ｍｇまたは約１０４０ｍｇの内の１つ、あるいは前記値のいずれか２つの間の範囲の量で結晶体を含む結晶体の量を挙げることができる。
ある実施形態において、単位用量は、前記段落において引用される個々の値(ｍｇ)、例えば、±１％、±２％、±２.５％、±５％、±７.５％、±１０％、±１５％、±２０％、±２５％、±３０％、±４０％または±５０％のいずれか１つ、あるいは約±１％、約±２％、約±２.５％、約±５％、約±７.５％、約±１０％、約±１５％、約±２０％、約±２５％、約±３０％、約±４０％または約±５０％のいずれか１つから独立して選択されるいずれかの％範囲で結晶体を含んでもよい。例えば、前記範囲は、±１％であるか、または約±１％であり得る。前記範囲は、±２％であるか、または約±２％であり得る。前記範囲は、±２.５％であるか、または約±２.５％であり得る。前記範囲は、±５％であるか、または約±５％であり得る。前記範囲は、±７.５％であるか、または約±７.５％であり得る。前記範囲は、±１０％であるか、または約±１０％であり得る。前記範囲は、±１５％であるか、または約±１５％であり得る。前記範囲は、±２０％であるか、または約±２０％であり得る。前記範囲は、±２５％であるか、または約±２５％であり得る。前記範囲は、±３０％であるか、または約±３０％であり得る。前記範囲は、±４０％であるか、または約±４０％であり得る。前記範囲は、±５０％であるか、または約±５０％であり得る。
さらに、例えば、単位用量は、１０ｍｇ±１％；１０ｍｇ±２％；１０ｍｇ±２.５％；１０ｍｇ±５％；１０ｍｇ±７.５％；１０ｍｇ±１０％；１０ｍｇ±１５％；１０ｍｇ±２０％；１０ｍｇ±２５％；１０ｍｇ±３０％；１０ｍｇ±４０％；または１０ｍｇ±５０％の内の１つの量の結晶体を含み得る。単位用量は、１５ｍｇ±１％；１５ｍｇ±２％；１５ｍｇ±２.５％；１５ｍｇ±５％；１５ｍｇ±７.５％；１５ｍｇ±１０％；１５ｍｇ±１５％；１５ｍｇ±２０％；１５ｍｇ±２５％；１５ｍｇ±３０％；１５ｍｇ±４０％；または１５ｍｇ±５０％の内の１つの量の結晶体を含み得る。単位用量は、２０ｍｇ±１％；２０ｍｇ±２％；２０ｍｇ±２.５％；２０ｍｇ±５％；２０ｍｇ±７.５％；２０ｍｇ±１０％；２０ｍｇ±１５％；２０ｍｇ±２０％；２０ｍｇ±２５％；２０ｍｇ±３０％；２０ｍｇ±４０％；または２０ｍｇ±５０％の内の１つの量の結晶体を含み得る。単位用量は、３０ｍｇ±１％；３０ｍｇ±２％；３０ｍｇ±２.５％；３０ｍｇ±５％；３０ｍｇ±７.５％；３０ｍｇ±１０％；３０ｍｇ±１５％；３０ｍｇ±２０％；３０ｍｇ±２５％；３０ｍｇ±３０％；３０ｍｇ±４０％；または３０ｍｇ±５０％の内の１つの量の結晶体を含み得る。単位用量は、４０ｍｇ±１％；４０ｍｇ±２％；４０ｍｇ±２.５％；４０ｍｇ±５％；４０ｍｇ±７.５％；４０ｍｇ±１０％；４０ｍｇ±１５％；４０ｍｇ±２０％；４０ｍｇ±２５％；４０ｍｇ±３０％；４０ｍｇ±４０％；または４０ｍｇ±５０％の内の１つの量の結晶体を含み得る。単位用量は、５０ｍｇ±１％；５０ｍｇ±２％；５０ｍｇ±２.５％；５０ｍｇ±５％；５０ｍｇ±７.５％；５０ｍｇ±１０％；５０ｍｇ±１５％；５０ｍｇ±２０％；５０ｍｇ±２５％；５０ｍｇ±３０％；５０ｍｇ±４０％；または５０ｍｇ±５０％の内の１つの量の結晶体を含み得る。単位用量は、６０ｍｇ±１％；６０ｍｇ±２％；６０ｍｇ±２.５％；６０ｍｇ±５％；６０ｍｇ±７.５％；６０ｍｇ±１０％；６０ｍｇ±１５％；６０ｍｇ±２０％；６０ｍｇ±２５％；６０ｍｇ±３０％；６０ｍｇ±４０％；または６０ｍｇ±５０％の内の１つの量の結晶体を含み得る。単位用量は、７５ｍｇ±１％；７５ｍｇ±２％；７５ｍｇ±２.５％；７５ｍｇ±５％；７５ｍｇ±７.５％；７５ｍｇ±１０％；７５ｍｇ±１５％；７５ｍｇ±２０％；７５ｍｇ±２５％；７５ｍｇ±３０％；７５ｍｇ±４０％；または７５ｍｇ±５０％の内の１つの量の結晶体を含み得る。単位用量は、８０ｍｇ±１％；８０ｍｇ±２％；８０ｍｇ±２.５％；８０ｍｇ±５％；８０ｍｇ±７.５％；８０ｍｇ±１０％；８０ｍｇ±１５％；８０ｍｇ±２０％；８０ｍｇ±２５％；８０ｍｇ±３０％；８０ｍｇ±４０％；または８０ｍｇ±５０％の内の１つの量の結晶体を含み得る。単位用量は、１００ｍｇ±１％；１００ｍｇ±２％；１００ｍｇ±２.５％；１００ｍｇ±５％；１００ｍｇ±７.５％；１００ｍｇ±１０％；１００ｍｇ±１５％；１００ｍｇ±２０％；１００ｍｇ±２５％；１００ｍｇ±３０％；１００ｍｇ±４０％；または１００ｍｇ±５０％の内の１つの量の結晶体を含み得る。単位用量は、１２０ｍｇ±１％；１２０ｍｇ±２％；１２０ｍｇ±２.５％；１２０ｍｇ±５％；１２０ｍｇ±７.５％；１２０ｍｇ±１０％；１２０ｍｇ±１５％；１２０ｍｇ±２０％；１２０ｍｇ±２５％；１２０ｍｇ±３０％；１２０ｍｇ±４０％；または１２０ｍｇ±５０％の内の１つの量の結晶体を含み得る。単位用量は、１６０ｍｇ±１％；１６０ｍｇ±２％；１６０ｍｇ±２.５％；１６０ｍｇ±５％；１６０ｍｇ±７.５％；１６０ｍｇ±１０％；１６０ｍｇ±１５％；１６０ｍｇ±２０％；１６０ｍｇ±２５％；１６０ｍｇ±３０％；１６０ｍｇ±４０％；または１６０ｍｇ±５０％の内の１つの量の結晶体を含み得る。単位用量は、２４０ｍｇ±１％；２４０ｍｇ±２％；２４０ｍｇ±２.５％；２４０ｍｇ±５％；２４０ｍｇ±７.５％；２４０ｍｇ±１０％；２４０ｍｇ±１５％；２４０ｍｇ±２０％；２４０ｍｇ±２５％；２４０ｍｇ±３０％；２４０ｍｇ±４０％；または２４０ｍｇ±５０％の内の１つの量の結晶体を含み得る。単位用量は、３２０ｍｇ±１％；３２０ｍｇ±２％；３２０ｍｇ±２.５％；３２０ｍｇ±５％；３２０ｍｇ±７.５％；３２０ｍｇ±１０％；３２０ｍｇ±１５％；３２０ｍｇ±２０％；３２０ｍｇ±２５％；３２０ｍｇ±３０％；３２０ｍｇ±４０％；または３２０ｍｇ±５０％の内の１つの量の結晶体を含み得る。単位用量は、４００ｍｇ±１％；４００ｍｇ±２％；４００ｍｇ±２.５％；４００ｍｇ±５％；４００ｍｇ±７.５％；４００ｍｇ±１０％；４００ｍｇ±１５％；４００ｍｇ±２０％；４００ｍｇ±２５％；４００ｍｇ±３０％；４００ｍｇ±４０％；または４００ｍｇ±５０％の内の１つの量の結晶体を含み得る。単位用量は、４８０ｍｇ±１％；４８０ｍｇ±２％；４８０ｍｇ±２.５％；４８０ｍｇ±５％；４８０ｍｇ±７.５％；４８０ｍｇ±１０％；４８０ｍｇ±１５％；４８０ｍｇ±２０％；４８０ｍｇ±２５％；４８０ｍｇ±３０％；４８０ｍｇ±４０％；または４８０ｍｇ±５０％の内の１つの量の結晶体を含み得る。単位用量は、５６０ｍｇ±１％；５６０ｍｇ±２％；５６０ｍｇ±２.５％；５６０ｍｇ±５％；５６０ｍｇ±７.５％；５６０ｍｇ±１０％；５６０ｍｇ±１５％；５６０ｍｇ±２０％；５６０ｍｇ±２５％；５６０ｍｇ±３０％；５６０ｍｇ±４０％；または５６０ｍｇ±５０％の内の１つの量の結晶体を含み得る。単位用量は、６４０ｍｇ±１％；６４０ｍｇ±２％；６４０ｍｇ±２.５％；６４０ｍｇ±５％；６４０ｍｇ±７.５％；６４０ｍｇ±１０％；６４０ｍｇ±１５％；６４０ｍｇ±２０％；６４０ｍｇ±２５％；６４０ｍｇ±３０％；６４０ｍｇ±４０％；または６４０ｍｇ±５０％の内の１つの量の結晶体を含み得る。単位用量は、７２０ｍｇ±１％；７２０ｍｇ±２％；７２０ｍｇ±２.５％；７２０ｍｇ±５％；７２０ｍｇ±７.５％；７２０ｍｇ±１０％；７２０ｍｇ±１５％；７２０ｍｇ±２０％；７２０ｍｇ±２５％；７２０ｍｇ±３０％；７２０ｍｇ±４０％；または７２０ｍｇ±５０％の内の１つの量の結晶体を含み得る。単位用量は、８００ｍｇ±１％；８００ｍｇ±２％；８００ｍｇ±２.５％；８００ｍｇ±５％；８００ｍｇ±７.５％；８００ｍｇ±１０％；８００ｍｇ±１５％；８００ｍｇ±２０％；８００ｍｇ±２５％；８００ｍｇ±３０％；８００ｍｇ±４０％；または８００ｍｇ±５０％の内の１つの量の結晶体を含み得る。単位用量は、８８０ｍｇ±１％；８８０ｍｇ±２％；８８０ｍｇ±２.５％；８８０ｍｇ±５％；８８０ｍｇ±７.５％；８８０ｍｇ±１０％；８８０ｍｇ±１５％；８８０ｍｇ±２０％；８８０ｍｇ±２５％；８８０ｍｇ±３０％；８８０ｍｇ±４０％；または８８０ｍｇ±５０％の内の１つの量の結晶体を含み得る。単位用量は、９６０ｍｇ±１％；９６０ｍｇ±２％；９６０ｍｇ±２.５％；９６０ｍｇ±５％；９６０ｍｇ±７.５％；９６０ｍｇ±１０％；９６０ｍｇ±１５％；９６０ｍｇ±２０％；９６０ｍｇ±２５％；９６０ｍｇ±３０％；９６０ｍｇ±４０％；または９６０ｍｇ±５０％の内の１つの量の結晶体を含み得る。単位用量は、１０４０ｍｇ±１％；１０４０ｍｇ±２％；１０４０ｍｇ±２.５％；１０４０ｍｇ±５％；１０４０ｍｇ±７.５％；１０４０ｍｇ±１０％；１０４０ｍｇ±１５％；１０４０ｍｇ±２０％；１０４０ｍｇ±２５％；１０４０ｍｇ±３０％；１０４０ｍｇ±４０％；または１０４０ｍｇ±５０％の内の１つの量の結晶体を含み得る。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、約１０００、約１０５０、約１１００、約１１５０、約１２００、約１２５０、約１３００、約１３５０、約１４００、約１４５０、約１５００、約１６００、約１７００、約１８００、約１９００、約２０００、約２１００、約２２００、約２３００、約２４００または約２５００ｎｇ／ｍｌの内の少なくとも１つ、または前記の濃度以上、あるいは前記濃度のいずれか２つの間の範囲、例えば、７００～１５００、７００～９００、８００～１３００、７５０～９５０、８００～１０００、８５０～９５０、８５０～１０５０、９００～１４００、９００～１３００、９００～１２００、９００～１１００、９５０～１０５０、９５０～１４００、９５０～１１５０、１０００～１４００、１０００～１３００、１０００～１２００、７００～２５００、１０００～２５００、１５００～２５００、１５００～２０００、１５００～２５００および２０００～２５００ｎｇ／ｍｌの個体の血漿中のＣｍａｘ(ｎｇ／ｍｌ)をもたらすような、個体への投与に有効な量の結晶体を含むことができる。例えば、Ｃｍａｘは、７００ｎｇ／ｍｌであるか、約７００ｎｇ／ｍｌであるか、または約７００ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。Ｃｍａｘは、７５０ｎｇ／ｍｌであるか、約７５０ｎｇ／ｍｌであるか、または約７５０ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。Ｃｍａｘは、８００ｎｇ／ｍｌであるか、約８００ｎｇ／ｍｌであるか、または約８００ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。Ｃｍａｘは、８５０ｎｇ／ｍｌであるか、約８５０ｎｇ／ｍｌであるか、または約８５０ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。Ｃｍａｘは、９００ｎｇ／ｍｌであるか、約９００ｎｇ／ｍｌであるか、または約９００ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。Ｃｍａｘは、９５０ｎｇ／ｍｌであるか、約９５０ｎｇ／ｍｌであるか、または約９５０ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。Ｃｍａｘは、１０００ｎｇ／ｍｌであるか、約１０００ｎｇ／ｍｌであるか、または約１０００ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。Ｃｍａｘは、１０５０ｎｇ／ｍｌであるか、約１０５０ｎｇ／ｍｌであるか、または約１０５０ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。Ｃｍａｘは、１１００ｎｇ／ｍｌであるか、約１１００ｎｇ／ｍｌであるか、または約１１００ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。Ｃｍａｘは、１２００ｎｇ／ｍｌであるか、約１２００ｎｇ／ｍｌであるか、または約１２００ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。Ｃｍａｘは、１３００ｎｇ／ｍｌであるか、約１３００ｎｇ／ｍｌであるか、または約１３００ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。Ｃｍａｘは、１４００ｎｇ／ｍｌであるか、約１４００ｎｇ／ｍｌであるか、または約１４００ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。Ｃｍａｘは、１５００ｎｇ／ｍｌであるか、約１５００ｎｇ／ｍｌであるか、または約１５００ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。Ｃｍａｘは、１６００ｎｇ／ｍｌであるか、約１６００ｎｇ／ｍｌであるか、または約１６００ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。Ｃｍａｘは、１７００ｎｇ／ｍｌであるか、約１７００ｎｇ／ｍｌであるか、または約１７００ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。Ｃｍａｘは、１８００ｎｇ／ｍｌであるか、約１８００ｎｇ／ｍｌであるか、または約１８００ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。Ｃｍａｘは、１９００ｎｇ／ｍｌであるか、約１９００ｎｇ／ｍｌであるか、または約１９００ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。Ｃｍａｘは、２０００ｎｇ／ｍｌであるか、約２０００ｎｇ／ｍｌであるか、または約２０００ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。Ｃｍａｘは、２１００ｎｇ／ｍｌであるか、約２１００ｎｇ／ｍｌであるか、または約２１００ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。Ｃｍａｘは、２２００ｎｇ／ｍｌであるか、約２２００ｎｇ／ｍｌであるか、または約２２００ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。Ｃｍａｘは、２３００ｎｇ／ｍｌであるか、約２３００ｎｇ／ｍｌであるか、または約２３００ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。Ｃｍａｘは、２４００ｎｇ／ｍｌであるか、約２４００ｎｇ／ｍｌであるか、または約２４００ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。Ｃｍａｘは、２５００ｎｇ／ｍｌであるか、約２５００ｎｇ／ｍｌであるか、または約２５００ｎｇ／ｍｌ以上であり得る。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、少なくとも約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、約１０００、約１０５０、約１１００、約１１５０、約１２００、約１２５０、約１３００、約１３５０、約１４００、約１４５０または約１５００ｎｇ／ｍｌの内の１つ、あるいは前記濃度のいずれか２つの間の範囲の個体の血漿中Ｃｍａｘ(ｎｇ／ｍｌ)をもたらすような個体への投与に対して有効な量の結晶体を含むことができる。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、下限値として少なくとも約７００、約７５０、約８００、約８５０、約９００、約９５０、約１０００、約１０５０、約１１００、約１１５０、約１２００、約１２５０、約１３００、約１３５０、約１４００または約１４５０ｎｇ／ｍｌの内のいずれか１つと、上限値として約１５００との間の範囲の個体の血漿中Ｃｍａｘ(ｎｇ／ｍｌ)をもたらすような個体への投与に対して有効な量の結晶体を含むことができる。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、少なくとも約１５００、約１６００、約１７００、約１８００、約１９００、約２０００、約２１００、約２２００、約２３００、約２４００または約２５００ｎｇ／ｍｌの内のいずれか１つ、あるいは前記濃度のいずれか２つの間の範囲の個体の血漿中Ｃｍａｘ(ｎｇ／ｍｌ)をもたらすような個体への投与に対して有効な量の結晶体を含むことができる。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、少なくとも約１６００、約１７００、約１８００、約１９００、約２０００、約２１００、約２２００、約２３００、約２４００または約２５００ｎｇ／ｍｌの内のいずれか１つ、あるいは前記濃度のいずれか２つの間の範囲の個体の血漿中Ｃｍａｘ(ｎｇ／ｍｌ)をもたらすような個体への投与に対して有効な量の結晶体を含むことができる。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、少なくとも１５００ｎｇ／ｍｌと、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００または２５００ｎｇ／ｍｌのいずれか１つとの間の範囲の個体の血漿中Ｃｍａｘ(ｎｇ／ｍｌ)をもたらすような個体への投与に対して有効な量の結晶体を含むことができる。
単位用量、例えば、連日投与のための単位用量は、個体の血漿中Ｃｍａｘ(ｎｇ／ｍｌ)をもたらすような個体への投与に対して有効な量の結晶体を含むことが可能であり、前記Ｃｍａｘは、少なくとも１つの５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９７、９８、９９または１００％、あるいは少なくとも１つの約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約９７、約９８、約９９または約１００％、あるいは前記％の内のいずれか２つの間の範囲、例えば、５０～１００、６０～９０、７０～９０、７５～９５、９０～９５、９０～９８、９０～９９％の個体におけるαｖβ６またはαｖβ１(％)を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応している。いくつかの実施形態では、結晶体は、αｖβ６／αｖβ１二重阻害剤であってもよく、Ｃｍａｘは、前記のパーセンテージまたは前記のパーセンテージのいずれか２つの間の範囲から各々独立して選択される各パーセンテージの個体におけるαｖβ６およびαｖβ１を阻害するのに有効な血漿調整濃度に対応し得る。例えば、血漿調整濃度は、αｖβ６を少なくとも約５０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αｖβ６を少なくとも約６０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αｖβ６を少なくとも約７０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αｖβ６を少なくとも約８０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αｖβ６を少なくとも約９０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αｖβ６を少なくとも約９５％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αｖβ６を少なくとも約９７％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αｖβ６を少なくとも約９８％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αｖβ６を少なくとも約９９％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αｖβ６を約１００％阻害するのに有効であり得る。さらに、例えば、血漿調整濃度は、αｖβ１を少なくとも約５０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αｖβ１を少なくとも約６０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αｖβ１を少なくとも約７０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αｖβ１を少なくとも約８０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αｖβ１を少なくとも約９０％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αｖβ１を少なくとも約９５％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、阻害するのにαｖβ１を少なくとも約９７％有効であり得る。血漿調整濃度は、αｖβ１を少なくとも約９８％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αｖβ１を少なくとも約９９％阻害するのに有効であり得る。血漿調整濃度は、αｖβ１を約１００％阻害するのに有効であり得る。「各々独立して選択される各パーセンテージの対象におけるαｖβ６および／またはαｖβ１」という記載は、別の意味では、αｖβ６単一阻害剤および対応するパーセンテージ、αｖβ１単一阻害剤および対応するパーセンテージ、またはαｖβ６／αｖβ６二重阻害剤および対応する独立して選択されたパーセンテージを意味する。
連日投与のための剤形は、それを必要とする個体に１日１回投与することが可能である。すなわち、毎日投与されるべき結晶体の総量を、毎日、すべて一緒に一度に投与することができる。あるいは、結晶体の総量が、１日２回以上に分けて投与されることが望ましい場合、適切な量の結晶体を含む剤形は、１日２回以上、例えば、１日２回、１日３回、または１日４回投与することができる。
本明細書に開示された結晶体を含む組成物もまた説明される。ある実施形態において、組成物は、ヒトまたは獣医用医薬として使用するためのものである。ある実施形態において、組成物は、本明細書に記載された方法において使用するためのものである。ある実施形態において、組成物は、本明細書に記載された疾患または障害の治療において使用するためのものである。
使用方法
本明細書に開示される結晶体および組成物は、本明細書において提供されるような投与および治療の方法に使用することができる。結晶体および組成物は、スクリーニング目的のための、および／または品質管理アッセイを行うためのインビトロ方法、例えば、化合物または組成物を細胞に投与するインビトロ方法に使用することもできる。
本明細書に開示される結晶体および組成物は、本明細書において提供されるような投与および治療の方法に使用することができる。結晶体および組成物は、スクリーニング目的のための、および／または品質管理アッセイを行うためのインビトロ方法、例えば、化合物または組成物を細胞に投与するインビトロ方法に使用することもできる。
ある実施形態において、本明細書に開示された治療上の有効量の結晶体(例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩまたは形態ＩＶ)を、個体に投与することを特徴とする、治療の必要がある個体における線維性疾患を治療する方法が提供される。ある実施形態において、個体はヒトである。個体、例えばヒトは、線維性疾患を有するか、または有する疑いのあるヒトなどの治療を必要とする者であり得る。
ある実施形態において、治療上の有効量の本明細書に開示された結晶体(例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩまたは形態ＩＶ)を、個体に投与することを特徴とする、線維性疾患を発症するリスクのある個体(例えば、ヒト)における線維性疾患の発病および／または発症を遅延させる方法が提供される。発症の遅延は、個体が線維性疾患を発症していない場合の予防を包含し得ると理解される。ある態様において、線維性疾患を発症するリスクのある個体は、線維性疾患を発症するリスクファクターを１つ以上有するかまたは有する疑いがある。線維性疾患のリスクファクターとしては、個体の年齢(例えば、中高年の成人)、炎症の存在、線維性疾患の発症に関連する１つ以上の遺伝的要素を有すること、線維症への感受性の亢進に関連すると考えられる薬剤または方法による治療(例えば、放射線治療)または線維症に関連すると考えられる病状などの病歴、喫煙歴、線維性疾患の発症に関連する汚染物質への曝露などの職業的および／または環境的な要因の存在を挙げることができる。ある実施形態において、線維性疾患を発症するリスクのある個体は、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、ＣＫＤ、強皮症、クローン病、ＮＳＩＰ、ＰＳＣ、ＰＢＣを有するかまたは有する疑いのある個体であるか、または、心筋梗塞を有したかまたは有した疑いのある個体である。
ある実施形態では、線維性疾患は、肺(肺線維症)、肝臓、皮膚、心臓(心臓線維症)、腎臓(腎線維症)または胃腸管(胃腸線維症)などの組織の線維症である。
ある実施形態では、線維性疾患は、肺線維症(例えば、ＩＰＦ)、肝線維症、皮膚線維症、強皮症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎または胆管線維症(例えば、ＰＢＣ)である。
ある実施形態では、線維性疾患は、肺線維症、例えば、特発性肺線維症(ＩＰＦ)である。いくつかの実施形態では、肺線維症は、例えば、間質性肺疾患、放射線誘発肺線維症、または全身性硬化症関連間質性肺疾患である。
ある実施形態では、線維性疾患は、原発性硬化性胆管炎、または胆管線維症である。いくつかの実施形態では、線維性疾患は、原発性胆汁性胆管炎(別名、原発性胆汁性肝硬変)または胆道閉鎖症である。
ある実施形態では、線維性疾患は、線維性非特異性間質性肺炎(ＮＳＩＰ)である。
ある実施形態では、線維性疾患は、肝線維症、例えば、感染性肝線維症(病原体、例えばＨＣＶ、ＨＢＶまたは住血吸虫症などの寄生虫に由来)、ＮＡＳＨ、アルコール性脂肪肝誘発肝線維症および肝硬変である。ある実施形態では、肝線維症は、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)である。ある実施形態では、肝線維症は、ＮＡＳＨである。
ある実施形態では、線維性疾患は、胆道線維症である。
ある実施形態では、線維性疾患は、腎線維症、例えば、糖尿病性腎硬化症、高血圧性腎硬化症、巣状分節性糸球体硬化症(「ＦＳＧＳ」)および造影剤誘発腎症による急性腎損傷である。いくつかの実施形態では、線維性疾患は、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患または慢性腎疾患である。
ある実施形態では、線維性疾患は、糸球体腎炎、末期腎疾患、難聴、眼の水晶体の変化、血尿または蛋白尿の内の１つ以上を特徴とする。ある実施形態では、線維性疾患は、アルポート症候群である。
ある実施形態では、線維性疾患は、全身性および局所性の硬化症または強皮症、ケロイドおよび肥厚性瘢痕、または術後癒着である。ある実施形態では、線維性疾患は、強皮症または全身性硬化症である。
ある実施形態では、線維性疾患は、アテローム動脈硬化症または再狭窄である。
ある実施形態では、線維性疾患は、胃腸線維症、例えば、クローン病である。
ある実施形態では、線維性疾患は、心臓線維症、例えば、心筋梗塞後誘発線維症および遺伝性心筋症である。
ある実施形態では、方法は、少なくとも１つのインテグリンの活性を調節することが必要な個体において、その少なくとも１つのインテグリンの活性を調節することを特徴とし得る。例えば、本方法は、αｖβ６の活性を調節することを含み得る。本方法は、αｖβ１の活性を調節することを含み得る。本方法は、αｖβ１およびαｖβ６の活性を調節することを含み得る。少なくとも１つのインテグリンの活性を調節することは、例えば、少なくとも１つのインテグリンを阻害することを含み得る。本方法は、個体に、個体における少なくとも１つのインテグリン、例えばαｖβ１およびαｖβ６の内の少なくとも１つの活性を調節するのに有効な量の結晶体を投与することを含み得る。少なくとも１つのインテグリンの活性を調節することを必要とする個体は、本明細書に記載の線維性疾患または状態のいずれかを有し得る。例えば、線維性疾患または状態としては、特発性肺線維症、間質性肺疾患、放射線誘発肺線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、アルコール性肝疾患誘発線維症、アルポート症候群、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性胆管炎(別名、原発性胆汁性肝硬変)、胆道閉鎖症、全身性硬化症関連間質性肺疾患、強皮症(別名、全身性硬化症)、糖尿病性腎症、糖尿病性腎疾患、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎疾患またはクローン病を挙げることができる。本方法は、個体に、ＮＡＳＨの治療を必要とする個体における少なくとも１つのインテグリン、例えばαｖβ１およびαｖβ６の内の少なくとも１つの活性を調節するのに有効な量の結晶体を投与することを含み得る。本方法は、個体に、ＩＰＦの治療を必要とする個体における少なくとも１つのインテグリン、例えばαｖβ１およびαｖβ６の内の少なくとも１つの活性を調節するのに有効な量の結晶体を投与することを含み得る。
線維性疾患は、主にαｖβ６によって媒介され得るが、例えば、線維性疾患としては、特発性肺線維症または腎線維症を挙げることができる。したがって、本方法は、αｖβ６の活性を調節して、ＩＰＦなどの主にαｖβ６によって媒介される状態を治療することを含み得る。線維性疾患は、主にαｖβ１によって媒介され得るが、例えば、線維性疾患としては、ＮＡＳＨを挙げることができる。したがって、本方法は、αｖβ１の活性を調節して、主にαｖβ１によって媒介される状態、例えばＮＡＳＨを治療することを含み得る。線維性疾患は、αｖβ１およびαｖβ６によって媒介され、例えば、線維性疾患としては、ＰＳＣまたは胆道閉鎖症を挙げることができる。したがって、本方法は、αｖβ１およびαｖβ６の活性を調節して、αｖβ１およびαｖβ６の両方によって媒介される状態を治療することを含み得る。
本結晶体は、αｖβ１のモジュレーター、例えば阻害剤であり得る。本結晶体は、αｖβ６のモジュレーター、例えば阻害剤であり得る。本結晶体は、αｖβ１およびαｖβ６の二重モジュレーター、例えば、二重選択的阻害剤などの二重阻害剤であり得る。
αｖβ１インテグリンおよびαｖβ６インテグリンの一方または両方の活性を調節または阻害することにより線維性疾患に罹患している個体を治療することとは、αｖβ１インテグリン、αｖβ６インテグリンまたはαｖβ１インテグリンおよびαｖβ６インテグリンを、対象における線維性疾患を治療するのに十分な程度に調節または阻害することを示す。
ある実施形態において、線維性疾患の治療に使用するための、結晶体(例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩまたは形態ＩＶ)が提供される。線維性疾患の治療のための医薬品製造における結晶体(例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩまたは形態ＩＶ)の使用もまた提供される。
ある実施形態において、個体におけるαｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、個体に本明細書に開示された結晶体(例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩまたは形態ＩＶ)を投与することを含む、方法が提供される。
細胞におけるＴＧＦβ活性化を阻害する方法であって、細胞に、本明細書に開示された結晶体(例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩまたは形態ＩＶ)を投与することを含む、方法も提供される。
αｖβ６インテグリンの阻害を必要とする個体におけるαｖβ６インテグリンを阻害する方法であって、個体に、本明細書に開示された結晶体(例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩまたは形態ＩＶ)を投与することを含む、方法も提供される。１つの前記方法において、結晶体は、選択的αｖβ６インテグリン阻害剤である。別の前記方法において、結晶体は、α４β１、αｖβ８および／またはα２β３インテグリンを実質的に阻害しない。さらに別の前記方法において、結晶体は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、α４β１インテグリンを実質的に阻害しない。さらに別の前記方法において、結晶体は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、αｖβ８インテグリンを実質的に阻害しない。さらに別の前記方法において、結晶体は、αｖβ６インテグリンを阻害するが、α２β３インテグリンを実質的に阻害しない。一実施形態において、αｖβ６インテグリン、ならびに１以上のαｖβ１、αｖβ３、αｖβ５、α２β１、α３β１、α６β１、α７β１およびα１１β１インテグリンを阻害する方法をその必要がある個体において提供する。別の実施形態において、αｖβ６インテグリンおよびαｖβ1インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施形態において、αｖβ６インテグリン、αＶβ３インテグリンおよびαＶβ５インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施形態において、αｖβ６インテグリンおよびα２β１インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施形態において、αｖβ６インテグリン、α２β１インテグリンおよびα３β１インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施形態において、αｖβ６インテグリンおよびα6β1インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施形態において、αｖβ６インテグリンおよびα7β1インテグリンを阻害する方法が提供される。別の実施形態において、αｖβ６インテグリンおよびα11β1インテグリンを阻害する方法が提供される。全ての前記実施形態において、一の態様において、阻害する方法は、阻害を必要とする個体、例えば、線維性疾患を有するかまたは有する疑いのある個体のためのものであり、本方法は、個体に、本明細書に開示された結晶体(例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩまたは形態ＩＶ)を投与することを含む。
記載された方法のいずれかにおいて、一の態様では、個体は、ヒト、例えば本方法を必要とするヒトである。個体は、線維性疾患を有すると診断されたか、または有する疑いのあるヒトであり得る。個体は、検出可能な疾患を有さないが、線維性疾患を発症するリスクファクターを１つ以上有するヒトであり得る。
キット
別の態様において、本発明は、さらに、本明細書に開示された１つ以上の結晶体(例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩまたは形態ＩＶ)または本明細書に開示された結晶体を含む医薬組成物を提供する。本キットは、本明細書に開示される結晶体のいずれかを用いることができる。本キットは、本明細書に記載された用途の内のいずれか１つ以上の用途のために使用することができ、線維性疾患の治療に使用するための説明書を含有することができる。
別の態様において、本発明は、さらに、本明細書に開示された１つ以上の結晶体(例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩまたは形態ＩＶ)または本明細書に開示された結晶体を含む医薬組成物を提供する。本キットは、本明細書に開示される結晶体のいずれかを用いることができる。本キットは、本明細書に記載された用途の内のいずれか１つ以上の用途のために使用することができ、線維性疾患の治療に使用するための説明書を含有することができる。
キットは、一般に、好適なパッケージを含む。本キットは、本明細書に記載の任意の化合物を含む１個以上の容器を含むことができる。各成分(成分が２つ以上ある場合)を、別々の容器に詰めることができるか、または交差反応性および有効期間が許容される場合には、いくつかの成分を１個の容器に組み込むことができる。キットの１つ以上の成分は、無菌であり得、および／または無菌パッケージ内に含有され得る。
本キットは、単位剤形、バルクパッケージ(例えば、反復投与パッケージ)またはサブユニット用量であってもよい。例えば、長期間、例えば１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、またはそれ以上の期間のいずれかの期間にわたって個体を効果的に治療するのに十分な投与量(例えば、治療上有効量)の本明細書に開示される化合物および／または本明細書に詳述されている疾患(例えば、線維症)に有用な第２の医薬的に活性な化合物を含有するキットが提供され得る。キットは、本結晶体の複数の単位用量および使用説明書を含むこともでき、薬局(例えば、院内薬局)および調剤薬局における保管および使用に十分な量でパッケージングされ得る。
本キットは、適宜、本発明の方法の成分の使用に関して、一連の説明書、一般的な書面による説明書を含んでいてもよいが、説明書を格納している電子記憶媒体(例えば、磁気ディスクまたは光ディスク)も許容可能である。本キットに含まれている説明書には、一般に、成分および個体へのそれらの投与に関する情報が含まれている。
以下の実施例は、本願に開示された実施形態を理解する際にさらなる助けを提供するものであり、実施例に関連する当業者には周知の従来方法の理解を前提とする。明細書に記載された特定の材料および条件は、本明細書に開示された実施形態の特定の側面を例示することを意図しており、その合理的範囲を制限するように解釈されるべきではない。
以下の略語は、本明細書に使用され得る：
本結晶体は、以下に記載する手順を用いて、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＤＶＳ、１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣを含む様々な分析技術によって特徴付けられる。
ＸＲＰＤ
ＸＲＰＤ分析には、別段の記載がない限り、PANalytical EmpyreanおよびX'Pert3 Ｘ線粉末回折計を使用した。使用したＸＲＰＤパラメータは、以下の表に示される。
ＸＲＰＤ分析には、別段の記載がない限り、PANalytical EmpyreanおよびX'Pert3 Ｘ線粉末回折計を使用した。使用したＸＲＰＤパラメータは、以下の表に示される。
ＴＧＡおよびＤＳＣ
ＴＧＡデータは、TA Discovery 5500/Q5000 TGA (TA Instruments 社)を使用して収集された。ＤＳＣは、TA Discovery 2500/Q2000 DSC (TA Instruments 社)を使用して実施された。使用した詳細なパラメータは、以下の表に示される。
ＴＧＡデータは、TA Discovery 5500/Q5000 TGA (TA Instruments 社)を使用して収集された。ＤＳＣは、TA Discovery 2500/Q2000 DSC (TA Instruments 社)を使用して実施された。使用した詳細なパラメータは、以下の表に示される。
ＤＶＳ
ＤＶＳは、DVS Intrinsic(SMS社：Surface Measurement System社)で測定された。2５℃における相対湿度は、ＬｉＣｌ、Ｍｇ(ＮＯ３)２およびＫＣｌの潮解点に対して校正された。ＤＶＳ試験のためのパラメータは、以下の表に示される。
ＤＶＳは、DVS Intrinsic(SMS社：Surface Measurement System社)で測定された。2５℃における相対湿度は、ＬｉＣｌ、Ｍｇ(ＮＯ３)２およびＫＣｌの潮解点に対して校正された。ＤＶＳ試験のためのパラメータは、以下の表に示される。
1 Ｈ ＮＭＲ
1Ｈ ＮＭＲは、溶媒としてＤ２Ｏを使用してBruker 400MHz NMR分光器で収集された。
1Ｈ ＮＭＲは、溶媒としてＤ２Ｏを使用してBruker 400MHz NMR分光器で収集された。
ＨＰＬＣ
Agilent HPLCを使用して、純度および化学量論比の測定のための詳細なクロマトグラフィー条件を、以下の表に記載した。
Agilent HPLCを使用して、純度および化学量論比の測定のための詳細なクロマトグラフィー条件を、以下の表に記載した。
実施例１. (Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸の製造
(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸を、US 20190276449に開示された方法を用いて製造できる。
(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸を、US 20190276449に開示された方法を用いて製造できる。
実施例２. 塩の試験
塩のスクリーニング実験を、５つの異なる溶媒系(表５)において、３０個の塩形成物質(例えば、塩基および酸)を用いる１５０の条件下で行った。非晶質フリー体(Amorphous freeform)および対応する塩形成体を、１：１のモル比で、５つの異なる溶媒系で混合し、次いでＲＴで約５日間攪拌した。遠心分離後、得られる固体を、ＲＴで４時間真空乾燥させて、次いでＸＲＰＤにより分析した。
塩のスクリーニング実験を、５つの異なる溶媒系(表５)において、３０個の塩形成物質(例えば、塩基および酸)を用いる１５０の条件下で行った。非晶質フリー体(Amorphous freeform)および対応する塩形成体を、１：１のモル比で、５つの異なる溶媒系で混合し、次いでＲＴで約５日間攪拌した。遠心分離後、得られる固体を、ＲＴで４時間真空乾燥させて、次いでＸＲＰＤにより分析した。
５つの異なる溶媒系において１：２(ＡＰＩ/リン酸)のモル比では、さらなるリン酸塩形態を生成しなかった。
実施例３. (Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸フリー体の形態Ｉの製造
形態Ｉを、非晶質フリー体の(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸(～２０ｍｇ)を、４.３ｍｇリン酸(８５％)と共に混合し、ＲＴで５日間、ＥｔＯＨ中でスラリー化することにより製造した。生成物を、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、1Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣにより分析した。ＸＲＰＤパターンを、図１Ａに示した。ＴＧＡおよびＤＳＣグラフを、図１Ｂに示した。ＴＧＡおよびＤＳＣグラフにより、１５０℃までに５.２１％の重量損失が認められ、８８.３、１３６.３および１９７.６℃で３つの吸熱ピークが認められた。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)データから、２.５重量％の残留ＥｔＯＨが示された。ＨＰＬＣ／ＩＣ分析に基づくと、ＡＰＩ：酸のモル比は１：１であった。
形態Ｉを、非晶質フリー体の(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸(～２０ｍｇ)を、４.３ｍｇリン酸(８５％)と共に混合し、ＲＴで５日間、ＥｔＯＨ中でスラリー化することにより製造した。生成物を、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、1Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣにより分析した。ＸＲＰＤパターンを、図１Ａに示した。ＴＧＡおよびＤＳＣグラフを、図１Ｂに示した。ＴＧＡおよびＤＳＣグラフにより、１５０℃までに５.２１％の重量損失が認められ、８８.３、１３６.３および１９７.６℃で３つの吸熱ピークが認められた。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)データから、２.５重量％の残留ＥｔＯＨが示された。ＨＰＬＣ／ＩＣ分析に基づくと、ＡＰＩ：酸のモル比は１：１であった。
１００ｍｇスケールの形態Ｉは、ＥｔＯＨ(２.５ｍＬ)中の非晶質フリー体の(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸(９９.５ｍｇ)および等モル量のリン酸(２４.８ｍｇ，８５％)を、サイクル温度(０.０５℃／分で５０℃から５℃まで、その後０.３７５℃／分で５℃から５０℃まで、３サイクル)でスラリー化することにより得た。生成物を、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣにより分析した。ＸＲＰＤパターンを、図１Ａに示す。ＴＧＡおよびＤＳＣのグラフは、図１Ｃに示されている。ＴＧＡおよびＤＳＣグラフにより、１１０℃までに５.０４％の重量損失が認められ、８６.１、１４０.８および１９７.０℃にて３つの吸熱ピークが認められた。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)により、０.４重量％の残留ＥｔＯＨが認められた。ＨＰＬＣ／ＩＣ分析に基づくと、ＡＰＩ：リン酸のモル比は１：１であった。
１ｇスケールでの形態Ｉを、非晶質フリー体の(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸(１.０４ｇ)および等モル量のリン酸(２３２.９ｍｇ，８５％)を形態Ｉの種晶と共に、ＲＴで無水ＥｔＯＨ(≧９９.７％)(２５ｍＬ)中でスラリー化することにより得た。生成物は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣにより分析された。ＸＲＰＤパターンを、図１Ａに示す。ＴＧＡおよびＤＳＣのグラフは、図１Ｄに示されている。ＴＧＡおよびＤＳＣグラフにより、１５０℃までに１０.２３％の重量損失が認められ、７７.３、１３２.２および１９７.０℃にて３つの吸熱ピークが認められた。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)により、０.２重量％の残留ＥｔＯＨが認められた。ＨＰＬＣ／ＩＣ分析に基づくと、ＡＰＩ：リン酸のモル比は１：０.９であった。
４.５ｇスケールでの形態Ｉを、非晶質フリー体の(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸(４.５ｇ)および等モル量の８５％リン酸(１.０５ｇ)を、ＲＴで無水ＥｔＯＨ(≧９９.７％)(１１２ｍＬ)中でスラリー化して、約１ｗｔ％の形態Ｉの種晶を添加することにより得た。生成物は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＤＶＳ、１Ｈ ＮＭＲおよびＨＰＬＣにより分析された。ＸＲＰＤパターンを、図１Ａに示す。ＴＧＡおよびＤＳＣのグラフは、図１Ｅに示されている。ＴＧＡおよびＤＳＣグラフにより、１５０℃までに７.３７％の重量損失が認められ、９５.２、１３４.１および２００.９℃にて３つの吸熱ピークが認められた。１Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)により、２ｗｔ％の残留ＥｔＯＨが認められた。ＨＰＬＣ／ＩＣ分析に基づくと、ＡＰＩ：リン酸のモル比は、１：１であった。ＤＶＳグラフは、図１Ｆに示されている。２５℃／８０％ＲＨで１６.４％の吸水率を示し、ＤＶＳ試験後の形態Ｉは、潮解性であった。
実施例４. (Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸両性イオンからの形態Ｉの製造
(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸両性イオン(ＺＩ)/エタノールの溶液を調製し、前記溶液を形態Ｉに変換する方法を、以下に説明する。
ベンジル (Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタノエート・２ＨＣｌ(１×, １等量, アッセイ含量としてバルク未補正)を、濃ＨＣｌ(２.０６×)に溶解し、約２８℃で約１８時間攪拌した。混合物を、水で希釈し、ＮａＯＨ(５０％, 使用したＨＣｌと等量)を用いてｐＨ～７.２の混合物を得た。未反応のベンジル(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタノエートおよび不純物を、ＤＣＭ抽出により除去した。次に、固体としてＮａＨＣＯ３(２等量)を添加し、ｐＨ７.２～７.６の混合水溶液を得た。ＴＢＭＥを用いて、ＢｎＯＨおよび微量の不純物をさらに除去した。ＺＩ生成物を、ＤＣＭを用いて混合水溶液から抽出した。湿性生成物のＤＣＭ溶液を、ＤＣＭの共沸蒸留により乾燥させ、その後活性炭処理およびポリッシュ濾過を行った。生成物の濾液を、真空下で濃縮し、無水エタノールに捕捉して、残留ＤＣＭを除去した。最終のＺＩは、その後の結晶化のために、無水エタノールを用いて約２０ｗｔ％とした。全体の収率は、８４～８９％(出発物質から未補正)と推定され、ＡＵＣ純度は＞９８％であった。残留ＤＣＭは０.４％未満であり、ＫＦは０.１％未満であり、残留ナトリウムは２５０ｐｐｍ未満であった。このプロセスは、～５０ｇのスケールで実証された。
(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸ＺＩを、1：４ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ(ｖ／ｖ，７.３２ｘ重量)に溶解した。１：４のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ(ｖ／ｖ，ＺＩに対して０.２５等量)中のリン酸溶液を、３０℃でゆっくりと(十分攪拌しながら)ＺＩ溶液に添加した。形態Ｉの種晶(２～３％)を加えて、懸濁液を得た。その後、リン酸溶液／１：４ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ(０.８ｅｑ.)をゆっくりと(十分攪拌しながら)加えることにより、形態Ｉを徐々に析出させた。リン酸の添加完了後に、バッチを、３０℃で最低２時間、その後２０℃で最低２時間エイジングさせた。最終生成物を、窒素保護による真空濾過を行い、次いで純粋なＥｔＯＨで洗浄した。湿性生成物を、３５～４０℃で真空乾燥させた後、そのケーキを、大気圧で湿性Ｎ２(ＮＭＴ６０％ＲＨ)を用いてコンディショニングし、形態Ｉの結晶をオフホワイトの粉末として得た。全体の収率は８５～９０％であり、ＡＵＣ生成物の純度は＞９９％であった。生成物中の残留ＥｔＯＨは＜０.５重量％(仕様：ＮＭＴ０.５重量％)であり、水分含有量はカールフィッシャー滴定で決定すると～３％(加湿後、目標３±０.５重量％)であった。このプロセスは、４０～５０ｇスケールで実証され、１.５ｋｇのバッチに適用された。
(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸両性イオン(ＺＩ)/エタノールの溶液を調製し、前記溶液を形態Ｉに変換する方法を、以下に説明する。
(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸ＺＩを、1：４ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ(ｖ／ｖ，７.３２ｘ重量)に溶解した。１：４のＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ(ｖ／ｖ，ＺＩに対して０.２５等量)中のリン酸溶液を、３０℃でゆっくりと(十分攪拌しながら)ＺＩ溶液に添加した。形態Ｉの種晶(２～３％)を加えて、懸濁液を得た。その後、リン酸溶液／１：４ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ(０.８ｅｑ.)をゆっくりと(十分攪拌しながら)加えることにより、形態Ｉを徐々に析出させた。リン酸の添加完了後に、バッチを、３０℃で最低２時間、その後２０℃で最低２時間エイジングさせた。最終生成物を、窒素保護による真空濾過を行い、次いで純粋なＥｔＯＨで洗浄した。湿性生成物を、３５～４０℃で真空乾燥させた後、そのケーキを、大気圧で湿性Ｎ２(ＮＭＴ６０％ＲＨ)を用いてコンディショニングし、形態Ｉの結晶をオフホワイトの粉末として得た。全体の収率は８５～９０％であり、ＡＵＣ生成物の純度は＞９９％であった。生成物中の残留ＥｔＯＨは＜０.５重量％(仕様：ＮＭＴ０.５重量％)であり、水分含有量はカールフィッシャー滴定で決定すると～３％(加湿後、目標３±０.５重量％)であった。このプロセスは、４０～５０ｇスケールで実証され、１.５ｋｇのバッチに適用された。
実施例５. (Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸からの形態ＩＩの製造
形態ＩＩを、非晶質フリー体の(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸(～２０ｍｇ)をフマル酸(４.７ｍｇ)と混合し、温度サイクル(０.０５℃／分で５０℃から５℃まで、その後０.３７５℃／分で５℃から５０℃まで、３サイクル)で、アセトン／Ｈ２Ｏ(１９：１，ｖ：ｖ)中においてスラリー化することにより製造した。この生成物を、ＸＲＰＤにより分析した。形態ＩＩを、非晶質フリー体の(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸(１０１.９ｍｇ)およびフマル酸(１１.７ｍｇ)を、温度サイクル(０.０５℃／分で５０℃から５℃まで、その後０.３７５℃／分で５℃から５０℃まで、３サイクル)で、アセトン／Ｈ２Ｏ(１９：１，ｖ：ｖ)(２.５ｍＬ)中においてスラリー化することにより、１００ｍｇのスケールで再度製造した。生成物を、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡおよび１ＨＮＭＲにより分析した。２０ｍｇスケールおよび１００ｍｇスケールで製造した形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを、図２Ａに示す。１００ｍｇスケールで製造した形態ＩＩのＴＧＡおよびＤＳＣグラフを、図２Ｂに示す。ＴＧＡおよびＤＳＣグラフにより、１２５℃までに１３.０２％の重量損失が認められ、９５.４℃に１つの吸熱ピークが認められた。１ＨＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)データは、ＡＰＩ：フマル酸のモル比が１：０.６であり、１.９重量％の残留アセトンが観察された。
形態ＩＩを、非晶質フリー体の(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸(～２０ｍｇ)をフマル酸(４.７ｍｇ)と混合し、温度サイクル(０.０５℃／分で５０℃から５℃まで、その後０.３７５℃／分で５℃から５０℃まで、３サイクル)で、アセトン／Ｈ２Ｏ(１９：１，ｖ：ｖ)中においてスラリー化することにより製造した。この生成物を、ＸＲＰＤにより分析した。形態ＩＩを、非晶質フリー体の(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸(１０１.９ｍｇ)およびフマル酸(１１.７ｍｇ)を、温度サイクル(０.０５℃／分で５０℃から５℃まで、その後０.３７５℃／分で５℃から５０℃まで、３サイクル)で、アセトン／Ｈ２Ｏ(１９：１，ｖ：ｖ)(２.５ｍＬ)中においてスラリー化することにより、１００ｍｇのスケールで再度製造した。生成物を、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡおよび１ＨＮＭＲにより分析した。２０ｍｇスケールおよび１００ｍｇスケールで製造した形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを、図２Ａに示す。１００ｍｇスケールで製造した形態ＩＩのＴＧＡおよびＤＳＣグラフを、図２Ｂに示す。ＴＧＡおよびＤＳＣグラフにより、１２５℃までに１３.０２％の重量損失が認められ、９５.４℃に１つの吸熱ピークが認められた。１ＨＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)データは、ＡＰＩ：フマル酸のモル比が１：０.６であり、１.９重量％の残留アセトンが観察された。
形態ＩＩについて加熱実験を行い、ＸＲＰＤにより測定したところ、サンプルを１５０℃に加熱した後に非晶質サンプルを得た。ＸＲＰＤの結果を、図２Ｃに示す。
実施例６. (Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸からの形態ＩＩＩの製造
形態ＩＩＩを、非晶質フリー体の(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸(～２０ｍｇ)を１,５-ナフタレンジスルホン酸(１６.９ｍｇ)と混合し、ＲＴで５日間ＥｔＯＡｃ中においてスラリー化することにより製造した。生成物を、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡおよび１ＨＮＭＲにより分析した。形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンは、図３Ａに示される。形態ＩＩＩのＴＧＡおよびＤＳＣグラフは、図３Ｂに示される。ＴＧＡおよびＤＳＣグラフにより、１５０℃までに１１.１１％の重量損失が認められ、１０３.４℃に１つの吸熱ピークが認められた。１ＨＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)データは、ＡＰＩ：酸のモル比が１：１.１であり、残留ＥｔＯＡｃのシグナルが観察されないことを示した。
形態ＩＩＩを、非晶質フリー体の(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸(～２０ｍｇ)を１,５-ナフタレンジスルホン酸(１６.９ｍｇ)と混合し、ＲＴで５日間ＥｔＯＡｃ中においてスラリー化することにより製造した。生成物を、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡおよび１ＨＮＭＲにより分析した。形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンは、図３Ａに示される。形態ＩＩＩのＴＧＡおよびＤＳＣグラフは、図３Ｂに示される。ＴＧＡおよびＤＳＣグラフにより、１５０℃までに１１.１１％の重量損失が認められ、１０３.４℃に１つの吸熱ピークが認められた。１ＨＮＭＲ(Ｄ２Ｏ)データは、ＡＰＩ：酸のモル比が１：１.１であり、残留ＥｔＯＡｃのシグナルが観察されないことを示した。
実施例７. (Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸からの形態ＩＶの製造
(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸(１００ｍｇ)およびリン酸 (２０ｍｇ)(１：１のモル比)を、ｉＰＡ(３.３ｍｌ)およびＭｅＯＨ(４.０ｍｌ)の溶液に溶解した。透明な溶液を、５０℃で蒸発させて、結晶性固体を得た。バルク固体に対するＰＸＲＤを収集し、いくつかの大きな平板を単離し、単結晶のＸ線結晶解析試験に使用した。
(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸(１００ｍｇ)およびリン酸 (２０ｍｇ)(１：１のモル比)を、ｉＰＡ(３.３ｍｌ)およびＭｅＯＨ(４.０ｍｌ)の溶液に溶解した。透明な溶液を、５０℃で蒸発させて、結晶性固体を得た。バルク固体に対するＰＸＲＤを収集し、いくつかの大きな平板を単離し、単結晶のＸ線結晶解析試験に使用した。
結晶のスクリーニング／評価および回折データの収集のためには、Ｃｕ放射線(λ＝１.５４１７８Å)用の高輝度ＩμＳ ３.０マイクロフォーカス(５０ｋＶｘ１ｍＡ)および速度、感度、精度に優れたPHOTONII Charge-Integraing Pixel Array検出器を搭載したブルカーD８ QUEST単結晶Ｘ線回折装置を使用した。Ｘ線回折データは、１７３Ｋに冷却した結晶を用いて収集した。このデータセットを用いて解析した結晶構造は、(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸の一リン酸塩とｉＰＡおよび水の混合溶媒和物であり、塩：ｉＰＡ：水＝２：１：１(モル比)であった。結晶構造から得られたシュミレートＸＲＰＤパターンは、バルクのパターンと一致し、バルク固体と単結晶は同じ結晶構造を持つことが示された。実験ＸＲＰＤパターンとシミュレーションＸＲＰＤパターンを、図４に示す。
結晶データを、表６に示す。
実施例８. 溶解度試験
(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸のおよその溶解度を、ＲＴで測定した。約２ｍｇの固体を、３ｍＬのガラスバイアルに入れた。その後、様々な溶媒をバイアルに段階的に添加し(各段階に対して、５０－５０－２００－７００μＬ)、固体が溶解するか、または総容量が１ｍＬに達するまで撹拌した。溶解度の結果を、表７Ａに示す。
(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸のおよその溶解度を、ＲＴで測定した。約２ｍｇの固体を、３ｍＬのガラスバイアルに入れた。その後、様々な溶媒をバイアルに段階的に添加し(各段階に対して、５０－５０－２００－７００μＬ)、固体が溶解するか、または総容量が１ｍＬに達するまで撹拌した。溶解度の結果を、表７Ａに示す。
形態Ｉのおおよその溶解度は、ＲＴで決定された。約２ｍｇの固体を、３ｍＬのガラスバイアルに入れた。その後、様々な溶媒を、固体が溶解するか、または総容量が１ｍＬに達するまで、バイアルに段階的に添加した(各段階としては、５０－５０－２００－７００μＬ)。溶解度の結果を、表７Ｂに示す。
実施例９. 多形体試験
形態Ｉに対して１００個の多形体スクリーニング実験を、貧溶媒添加、ＲＴ/５０℃/温度サイクルでのスラリー化、固体蒸気拡散、液体蒸気拡散および遅い蒸発の方法により行った。
形態Ｉに対して１００個の多形体スクリーニング実験を、貧溶媒添加、ＲＴ/５０℃/温度サイクルでのスラリー化、固体蒸気拡散、液体蒸気拡散および遅い蒸発の方法により行った。
貧溶媒の添加：約２０ｍｇの形態Ｉを、１ｍＬの溶媒に溶解させた。この溶液を、ＰＴＦＥ膜(孔径０.４５μＭ)を用いて濾過し、透明な溶液を得た後に、磁力攪拌(～７５０ｒｐｍ)して、沈殿物が生じるか、または貧溶媒の全容量が５ｍＬとなるまで貧溶媒をゆっくりと添加した。得られた沈殿物を、ＸＲＰＤ分析用に単離した。
ＲＴでのスラリー化：約２０ｍｇの形態Ｉを、ＨＰＬＣバイアル内で対応する溶媒１ｍＬに懸濁した。懸濁液を、ＲＴで約７日間、磁力撹拌(～７５０ｒｐｍ)した後、残留固体を、ＸＲＰＤ分析のために単離した。
５０℃でのスラリー化：約２０ｍｇの形態Ｉを、ＨＰＬＣバイアル内で対応する溶媒１ｍＬに懸濁した。懸濁液を、５０℃で約７日間、磁力攪拌(～７５０ｒｐｍ)した後、得られた固体形態は形態Ｉであった。
液体蒸気拡散：約１５ｍｇの形態Ｉを、３ｍＬのバイアルに入れた適切な溶媒１ｍＬに溶解させた。この溶液を、別の清浄なガラスバイアル中へ、ＰＴＦＥ膜(孔径０.４５μＭ)を用いて濾過し、透明な溶液を得た。その後、透明な溶液を入れたガラスバイアルを、対応する揮発性貧溶媒(４ ｍＬ)を入れた２０ｍＬのバイアル中に置いた。２０ｍＬのバイアルをキャップで密閉し、有機溶媒の蒸気が溶液と相互作用するのに十分な時間常温で保管した。透明な溶液またはゲルサンプルを得た。
固体蒸気拡散：約１５ｍｇの形態Ｉを、３ｍＬのガラスバイアルに秤量した。その後、３ｍＬのバイアルを、対応する溶媒(４ｍＬ)含む２０ｍＬバイアルに置いた。２０ｍＬバイアルをキャップで密閉し、ＲＴで保管した。７日後に、固体を、ＸＲＰＤ分析のために単離した。
温度サイクル：約２０ｍｇの形態Ｉを、ＨＰＬＣバイアル内の溶媒１ｍＬに懸濁した。この懸濁液を、０.０５℃／分で５０℃から５℃まで、その後０.３７５℃／分で５℃から５０℃までのサイクルで磁力撹拌し(～７５０ｒｐｍ)、このサイクルを３回繰り返した。得られた固体形態は、非晶質の形態Ｉであった。
遅い蒸発：約１５ｍｇの形態Ｉを、３ｍＬのガラスバイアル内の溶媒１ｍＬに溶解させた。全てのサンプルを、ＰＴＦＥ膜(孔径０.４５μＭ)を用いて濾過し、濾液をフォローアップステップに使用した。バイアルを、Parafilm(登録商標)(数個のピンホールで突いたもの)で密封した。ゲルサンプルを得た後、対応する溶媒を加え、温度サイクルに移行させた。
形態Ｉについて加熱実験を行った。１１０℃まで加熱しても形態Ｉの形態変化は観察されず、１５０℃まで加熱した後に非晶質サンプルが得られた。
実施例９. 固相インテグリンαｖβ 6 結合アッセイ
マイクロプレートを、ＰＢＳ中の組換えヒトインテグリンαｖβ６(２μｇ/ｍＬ)でコーティングした(１００μL/ウェル, 2５℃で一晩)。コーティング液を除去し、洗浄バッファー(０.０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０；０.５ ｍＭ ＭｎＣｌ２；１ｘＴＢＳ中)で洗った。プレートを、２００μＬ／ウェルのブロックバッファー(１％ＢＳＡ；５％スクロース；０.５ｍＭ ＭｎＣｌ２；１ｘＴＢＳ中)を用いて３７℃で２時間ブロッキングした。結合バッファー(０.０５％ＢＳＡ；２.５％スクロース；０.５ｍＭ ＭｎＣｌ２；１ｘＴＢＳ中)中の試験化合物および組換えＴＧＦβ１ＬＡＰ(０.６７μｇ／ｍＬ)の希釈物を加えた。プレートを、２５℃で２時間インキュベートし、洗浄した後、ビオチン－抗ｈＬＡＰと共に１時間インキュベートした。結合した抗体を、ペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジンにより検出した。試験化合物のＩＣ５０値は、４パラメータロジスティック回帰分析により算出した。(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸のαｖβ６インテグリン阻害として得られたＩＣ50値は、＜５０ｎＭであった。
マイクロプレートを、ＰＢＳ中の組換えヒトインテグリンαｖβ６(２μｇ/ｍＬ)でコーティングした(１００μL/ウェル, 2５℃で一晩)。コーティング液を除去し、洗浄バッファー(０.０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０；０.５ ｍＭ ＭｎＣｌ２；１ｘＴＢＳ中)で洗った。プレートを、２００μＬ／ウェルのブロックバッファー(１％ＢＳＡ；５％スクロース；０.５ｍＭ ＭｎＣｌ２；１ｘＴＢＳ中)を用いて３７℃で２時間ブロッキングした。結合バッファー(０.０５％ＢＳＡ；２.５％スクロース；０.５ｍＭ ＭｎＣｌ２；１ｘＴＢＳ中)中の試験化合物および組換えＴＧＦβ１ＬＡＰ(０.６７μｇ／ｍＬ)の希釈物を加えた。プレートを、２５℃で２時間インキュベートし、洗浄した後、ビオチン－抗ｈＬＡＰと共に１時間インキュベートした。結合した抗体を、ペルオキシダーゼ標識ストレプトアビジンにより検出した。試験化合物のＩＣ５０値は、４パラメータロジスティック回帰分析により算出した。(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸のαｖβ６インテグリン阻害として得られたＩＣ50値は、＜５０ｎＭであった。
刊行物、特許、特許出願、公開特許出願など、全体を通してのすべての参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
前述の発明は、理解を明確にする目的で例示および実施例によりある程度詳細に記載されているが、特定の軽微な変更および修正が行われることは当業者には明らかである。したがって、記載および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
Claims (83)
- (Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸の塩またはその溶媒和物の結晶体。
- 結晶体が、(Ｓ)-４-((２-メトキシエチル)(４-(５,６,７,８-テトラヒドロ-１,８-ナフチリジン-２-イル)ブチル)アミノ)-２-(キナゾリン-４-イルアミノ)ブタン酸のリン酸塩の結晶体である、請求項１記載の結晶体。
- 結晶体が、
ａ．約４.３１°、約６.７６°、約１８.８９°、約２１.２９°および約２３.１６°の角度２θでのピーク；
ｂ．約４.３１°、約６.７６°、約１１.２５°、約１２.７５°、約１８.８９°、約２０.３８°、約２１.２９°、約２３.１６°、約２３.９７°および約２４.６８°の角度２θでのピーク；または
ｃ．約４.３１°、約６.７６°、約８.５５°、約１０.０４°、約１１.２５°、約１２.７５°、約１３.７６°、約１７.２０°、約１８.０２°、約１８.８９°、約２０.３８°、約２１.２９°、約２３.１６°、約２３.９７°、約２４.６８°、約２５.５０°、約２６.１８°、約２９.８８°および約３３.４９°の角度２θでのピーク、
を含む粉末Ｘ線回折(ＸＲＰＤ)パターンを有することを特徴とする、請求項２記載の結晶体。 - 結晶体が、約４.３１°および約６.７６°の角度２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項２または３の結晶体。
- 結晶体が、約４.３１°の角度２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項２～４のいずれか１項に記載の結晶体。
- 結晶体が、図１Ａに実質的に示されるようなＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項２～５のいずれか１項に記載の結晶体。
- 結晶体が、図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄまたは図１Ｅに実質的に示されるようなＤＳＣグラフを有することを特徴とする、請求項２～６のいずれか１項に記載の結晶体。
- 結晶体が、
ａ．ＤＳＣにより決定される通りの約８８.３℃、約１３６.３℃および／または約１９７.６℃の吸熱ピーク；
ｂ．ＤＳＣにより決定される通りの約８６.１℃、約１４０.８℃および／または約１９７.０℃の吸熱ピーク；
ｃ．ＤＳＣにより決定される通りの約７７.３℃、約１３２.２℃および／または約１９７.０℃の吸熱ピーク；または
ｄ．ＤＳＣにより決定される通りの約９５.２℃、約１３４.１℃および／または約２００.９℃の吸熱ピーク、
を有することを特徴とする、請求項２～７のいずれか１項に記載の結晶体。 - 結晶体が、図１Ｂ、図１Ｃ、図１Ｄまたは図１Ｅに実質的に示される通りのＴＧＡグラフを有することを特徴とする、請求項２～８のいずれか１項に記載の結晶体。
- 結晶体が、
ａ．ＴＧＡにより決定される通りの約２６.５℃から約１５０.０℃への加熱後に約５.２１％の重量損失；
ｂ．ＴＧＡにより決定される通りの約２７.０℃から約１１０.０℃への加熱後に約５.０４％の重量損失；
ｃ．ＴＧＡにより決定される通りの約３０.０℃から約１５０.０℃への加熱後に約１０.３２％の重量損失；または
ｄ．ＴＧＡにより決定される通りの約２７.０℃から約１５０.０℃への加熱後に約７.３７％の重量損失、
を示すことを特徴とする、請求項２～９のいずれか１項に記載の結晶体。 - 結晶体が、図１Ｆに実質的に示される通りのＤＶＳグラフを有することを特徴とする、請求項２～１０のいずれか１項に記載の結晶体。
- 結晶体が、リン酸塩水和物である、請求項２～１１のいずれか１項に記載の結晶体。
- 結晶体が、リン酸塩であって、約３重量％の水分含量を有する、請求項２～１２のいずれか１項に記載の結晶体。
- 結晶体が、フマル酸塩の結晶体である、請求項１に記載の結晶体。
- 結晶体が、
ａ．約８.４７°、約１０.５１°、約１３.９８°、約２３.７０°および約２４.４３°の角度２θでのピーク；
ｂ．約８.４７°、約９.３７°、約１０.５１°、約１３.９８°、約１６.２０°、約１７.２６°、約２３.７０°、約２４.０１°、約２４.４３°および約２５.５９°の角度２θでのピーク；または
ｃ．約６.８７°、約８.４７°、約９.３７°、約１０.５１°、約１２.２０°、約１２.６３°、約１３.３４°、約１３.９８°、約１６.２０°、約１７.２６°、約１８.１１°、約１８.７２°、約１９.４２°、約２０.４６°、約２１.８７°、約２２.１５°、約２３.７０°、約２４.０１°、約２４.４３°および約２５.５９°の角度２θでのピーク、
を含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１４に記載の結晶体。 - 結晶体が、約８.４７°および約９.３７°の角度２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１４または１５に記載の結晶体。
- 結晶体が、約８.４７°の角度２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１４～１６のいずれか１項に記載の結晶体。
- 結晶体が、図２Ａに実質的に示される通りのＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項１４～１７のいずれか１項に記載の結晶体。
- 結晶体が、図２Ｂに実質的に示される通りのＤＳＣグラフを有することを特徴とする、請求項１４～１８のいずれか１項に記載の結晶体。
- 結晶体が、ＤＳＣにより測定される通りの約９５.４℃の吸熱ピークを有することを特徴とする、請求項１４～１９のいずれか１項に記載の結晶体。
- 結晶体が、図２Ｂに実質的に示される通りのＴＧＡグラフを有することを特徴とする、請求項１４～２０のいずれか１項に記載の結晶体。
- 結晶体が、ＴＧＡにより測定される通りの約２６.０℃から約１２５.０℃への加熱後に約１３.０２％の重量損失を示すことを特徴とする、請求項１４～２１のいずれか１項に記載の結晶体。
- 結晶体が、１,５－ナフタレンジスルホネート塩の結晶体である、請求項１記載の結晶体。
- 結晶体が、
ａ．約１５.８７°および約２３.８５°の角度２θでのピーク；
ｂ．約１２.５８°、約１５.８７°、約１６.７７°、約２３.８５°および約３１.９５°の角度２θでのピーク；または
ｃ．約３.１７°、約１２.５８°、約１５.８７°、約１６.７７°、約１８.７８°、約２３.８５°、約２５.３０°、約２７.３４°、約２９.６１°、約３１.９５°、約３８.０５°および約３８.６３°の角度２θでのピーク、
を含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項２３記載の結晶体。 - 結晶体が、約１２.５８°および約１５.８７°の角度２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項２３または２４に記載の結晶体。
- 結晶体が、約１２.５８°の角度２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項２３～２５のいずれか１項に記載の結晶体。
- 結晶体が、図３Ａに実質的に示される通りのＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項２３～２６のいずれか１項に記載の結晶体。
- 結晶体が、図３Ｂに実質的に示される通りのＤＳＣグラフを有することを特徴とする、請求項２３～２７のいずれか１項に記載の結晶体。
- 結晶体が、ＤＳＣグラフにより決定される通りの約１０３.４℃の吸熱ピークを有することを特徴とする、請求項２３～２８のいずれか１項に記載の結晶体。
- 結晶体が、図３Ｂに実質的に示される通りのＴＧＡグラフを有することを特徴とする、請求項２３～２９のいずれか１項に記載の結晶体。
- 結晶体が、ＴＧＡにより決定される通りの約２３.０℃から約１５０.０℃に加熱した後に約１１.１１％の重量損失を示すことを特徴とする、請求項２３～３０のいずれか１項に記載の結晶体。
- 結晶体が、リン酸塩のイソプロピルアルコールおよび水の混合溶媒和物の結晶体である、請求項１記載の結晶体。
- 結晶体が、約４.１４°、約２０.０２°、約２１.５７°、約６.６４°および約２５.２２°の角度２θでのピークを含むＸＲＰＤパターン、または図４に実質的に示される通りのＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項３２記載の結晶体。
- 結晶体が、約４.１４°および約６.６４°の角度２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項３２または３３に記載の結晶体。
- 結晶体が、約４.１４°の角度２θでのピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、請求項３２～３４のいずれか１項に記載の結晶体。
- 結晶体が、約０.５重量％未満の水分含量を有する、請求項１～３１のいずれか１項に記載の結晶体。
- 結晶体が、無水物である、請求項１～３１のいずれか１項または請求項３６に記載の結晶体。
- 結晶体が、約０.５重量％未満の水分含量を有する、請求項１～３５のいずれか１項に記載の結晶体。
- 結晶体が、約１、約１.５、約２、約２.５、約３、約３.５、約４、約４.５、約５、約５.５、約６、約６.５、約７、約７.５、約８、約８.５、約９、約９.５または約１０重量％の内の１つ、あるいは前記値のいずれか２つの間の範囲の水分含量(重量％)を有する、請求項１～３５のいずれか１項に記載の結晶体。
- 溶媒中で(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸およびリン酸の混合物を調製する工程を含む、請求項２～１３のいずれか１項に記載の結晶体を製造する方法。
- 溶媒が、アルコールを含む、請求項４０に記載の方法。
- 溶媒が、エタノールを含む、請求項４１に記載の方法。
- 方法が、室温で行われる、請求項３９～４１のいずれか１項に記載の方法。
- 混合物を、１以上の温度サイクルに付する工程を更に含む、請求項３９～４１のいずれか１項に記載の方法。
- (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸の両性イオン(ＺＩ)を結晶体に変換する工程を含む、請求項２～１３のいずれか１項に記載の結晶体を製造する方法。
- (Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸ＺＩを結晶体に変換する工程が、溶媒中で(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸ＺＩおよびリン酸を混合する工程を含む、請求項４５に記載の方法。
- 溶媒が、アルコールを含む、請求項４６に記載の方法。
- 溶媒が、メタノールおよびエタノールの混合物を含む、請求項４６または４７に記載の方法。
- メタノールとエタノールの割合が、約１：４(ｖ／ｖ)である、請求項４８に記載の方法。
- ベンジル(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタノエートの塩酸塩を、(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸のＺＩに変換する工程を更に含む、請求項４５～４９のいずれか１項に記載の方法。
- 塩酸塩が、二塩酸塩である、請求項５０に記載の方法。
- 溶媒中で(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸およびフマル酸の混合物を調製する工程を含む、請求項１４～２２のいずれか１項に記載の結晶体を製造する方法。
- 溶媒が、ケトン、水またはその混合物を含む、請求項５２に記載の方法。
- 溶媒が、アセトンおよび水の混合物を含む、請求項５３に記載の方法。
- アセトンと水の比が、約１９：１(ｖ／ｖ)である、請求項５４に記載の方法。
- 混合物を、１以上の温度サイクルに付する工程を更に含む、請求項５２～５５のいずれか１項に記載の方法。
- 請求項２３～３１のいずれか１項に記載の結晶体を製造する方法であって、溶媒中で(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸および１,５－ナフタレンジスルホン酸の混合物を調製する工程を含む、方法。
- 溶媒が、アセテートを含む、請求項５７に記載の方法。
- 溶媒が、酢酸エチルを含む、請求項５８に記載の方法。
- 方法が、室温で行われる、請求項５７～５９のいずれか１項に記載の方法。
- 請求項３２～３５のいずれか１項に記載の結晶体を製造する方法であって、イソプロピルアルコールを含む溶媒中で(Ｓ)－４－((２－メトキシエチル)(４－(５,６,７,８－テトラヒドロ－１,８－ナフチリジン－２－イル)ブチル)アミノ)－２－(キナゾリン－４－イルアミノ)ブタン酸およびリン酸の混合物を調製する工程を含む、方法。
- 少なくとも１つの溶媒および周囲空気が、請求項２４または２５の結晶体に水を導入するために有効な水を含む、請求項６１に記載の方法。
- 溶媒が、メタノールを含む、請求項６２に記載の方法。
- 方法が、室温で行われる、請求項６１～６３のいずれか１項に記載の方法。
- 結晶体を、約０.５重量％未満の水分含量で製造することを含む、請求項３９～６４のいずれか１項に記載の方法。
- 方法が、約１、約１.５、約２、約２.５、約３、約３.５、約４、約４.５、約５、約５.５、約６、約６.５、約７、約７.５、約８、約８.５、約９、約９.５または約１０重量％の内の１つ、あるいは前記値のいずれか２つの間の範囲の水分含量(重量％)を有する結晶体を製造する工程を含む、請求項３９～６４のいずれか１項に記載の方法。
- 方法が、約１、約１.５、約２、約２.５、約３、約３.５、約４、約４.５、約５、約５.５、約６、約６.５、約７、約７.５、約８、約８.５、約９、約９.５または約１０重量％の内の１つ、あるいは前記値のいずれか２つの間の範囲の水分含量(重量％)を有する結晶体を製造するのに有効な加湿工程を含む、請求項６６に記載の方法。
- 請求項１～３８のいずれか１項に記載の結晶体、および医薬的に許容し得る担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項１～３８のいずれか１項に記載の結晶体を含む、キット。
- 線維性疾患を治療するための指示書を更に含む、請求項６９に記載のキット。
- 治療上の有効量の請求項１～３８いずれか１項に記載の結晶体を、個体に投与する工程を含む、治療が必要な個体における線維性疾患の治療方法。
- 線維性疾患が、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、心臓線維症、腎線維症、胃腸線維症、原発性硬化性胆管炎または胆汁性線維症である、請求項７１に記載の方法。
- 線維性疾患が、肝線維症、心臓線維症、原発性硬化性胆管炎または胆汁性線維症である、請求項７２に記載の方法。
- 請求項１～３８のいずれか１項に記載の結晶体を個体に投与する工程を含む、個体におけるαｖβ６インテグリンを阻害する方法。
- 請求項１～３８のいずれか１項に記載の結晶体を細胞に投与する工程を含む、細胞におけるＴＧＦβ活性化を阻害する方法。
- 線維性疾患の治療のための医薬品製造における、請求項１～３８のいずれか１項に記載の結晶体の使用。
- αｖβ６インテグリンを阻害するのに有効な量の結晶体と接触させる工程を含む、αｖβ６インテグリンを阻害する際に使用するための、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。
- 個体における少なくとも１つインテグリンの活性を調節する方法であって、個体における少なくとも１つインテグリンの活性を調節するのに有効な量の請求項１～３８のいずれか１項に記載の結晶体を個体に投与する工程を含み、前記少なくとも１つのインテグリンが、少なくとも１つのαＶβ１インテグリンおよびαｖβ６インテグリンを含む、方法。
- 個体におけるαＶβ１インテグリンおよびαｖβ６インテグリンの１つまたは両方の活性を阻害する工程を含む、請求項７８記載の方法。
- 個体が、以下：特発性肺線維症(ＩＰＦ)、間質性肺疾患、放射線誘発性肺繊維症、非アルコール性脂肪性肝疾患(ＮＡＦＬＤ)、非アルコール性脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)、アルコール性肝疾患誘発線維症、アルポート症候群、原発性硬化性胆管炎(ＰＳＣ)、原発性胆汁性胆管炎、胆道閉鎖症、全身性硬化症関連間質性肺疾患、強皮症、糖尿病性腎症、糖尿病性腎臓病、巣状分節性糸球体硬化症、慢性腎臓病およびクローン病からなる群から選択される繊維製疾患のリスクを有するか、またはリスクが存在する、請求項７８または請求項７９に記載の方法であって、該方法が、個体におけるαＶβ１インテグリンおよびαｖβ６インテグリンの１つまたは両方の活性を阻害することにより、個体における線維性疾患を治療する工程を含む、方法。
- 個体がＮＡＳＨの治療を必要としており、個体に投与される結晶体の量が、少なくともαＶβ１インテグリンの活性を阻害するのに有効な量であって、この活性を阻害することにより個体のＮＡＳＨが治療される、請求項７８または請求項７９に記載の方法。
- 個体がＩＰＦの治療を必要としており、個体に投与される結晶体の量が、少なくともαｖβ６インテグリンの活性を阻害するのに有効な量であって、この活性を阻害することにより個体のＩＰＦが治療される、請求項７８または請求項７９の方法。
- 個体がＰＳＣの治療を必要としており、個体に投与される結晶体の量が、少なくとも１つのαｖβ６インテグリンおよびαＶβ１インテグリンの活性を阻害するのに有効な量であって、この活性を阻害することにより個体のＰＳＣが治療される、請求項７８または請求項７９の方法。
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