KR20200139127A - 설파살라진 염 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

Abstract

설파살라진 염 조성물이 제공된다. 일부 경우에, 설파살라진 염은 결정질 형태를 갖는다. 본 발명의 결정질 설파살라진 염은 약제학적 조성물 및 치료적 응용에 사용되는 활성 화합물의 수용성 형태를 제공할 수 있다. 본 발명의 결정질 설파살라진 염은 설파살라진의 쯔비터이온성 또는 유리산 형태와 대비하여 증가된 용해도를 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 설파살라진 염 조성물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 본 발명의 결정질 설파살라진 염 및 약제학적 조성물을 사용하여 신경학적 관련 질병, 예컨대 불응성 간질을 치료하는 방법이 또한 제공된다.

Description

설파살라진 염 조성물 및 이의 사용 방법

상호 참조

본 출원은 2017년 10월 10일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/570,258호의 이익을 주장하며, 이 출원은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

서론

설파살라진은 항생제, 설파피리딘, 및 항염증제, 5-아미노살리실산(5-ASA)을 배합하여 합성하였다. 설파살라진은 류마티스성 관절염, 및 궤양성 결장염 및 크론병을 포함한 염증성 장 질병의 치료에 사용된다. 설파살라진은 생체내에서(in vivo) 설파피리딘과 5-ASA로 대사될 수 있다. 상당한 부작용이 약 25%의 사람에게서 발생한다. 일반적으로 이들은 식욕 상실, 구역, 두통, 및 발진을 포함한다. 중증 부작용은 골수 억제, 간 문제, 및 신장 문제를 포함한다.

설파살라진은 유리산 형태일 때 난용성 약물이다. 이 약물의 화학 구조에서의 아조 및 설폰아미드 결합의 존재는 또한 설파살라진이 제형(formulation) 제조의 다양한 단계 동안 분해되기 쉽게 하여, 최종 제품에서의 분해-관련 불순물의 가능한 출현을 초래한다. 설폰아미드 결합은 산성 매질 중에서의 가수분해에 취약하여 상응하는 설폰산 유도체 및 아민을 형성하지만, 아조 기는 가수분해, 광분해 및 산화 조건 하에서 화학적 변화를 겪어서 상이한 분해 생성물을 형성할 수 있다. 이들 화학적 감수성에 기초하여, 설파살라진의 몇몇 가능한 분해 생성물이 있다(문헌[Saini et al. "Degradation Study on Sulfasalazine and a Validated HPLC-UV Method for its Stability Testing", Sci Pharm. 2014; 82: 295-306]).

약제학적 고체는 결정질, 비정질, 또는 유리와 같은 상이한 결정 형태로 존재할 수 있으며, 또한 용매화 또는 수화된 상태로 존재할 수 있다. 다형성은 임의의 원소 또는 화합물이 하나 초과의 별개의 결정 화학종으로서 결정화되는 능력이다. 동일한 약물의 상이한 다형 형태들은 소정의 약제학적으로 중요한 물리화학적 특성, 예컨대 안정성, 용해도, 용해 속도(dissolution rate), 결정 습성(crystal habit), 정제화 거동(tableting behavior)에 있어서 실질적인 차이를 가질 수 있다. 이들 물리화학적 특성들 중 소정 특성의 변화는 약물의 생체이용률에 영향을 미칠 수 있다. 질병의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물의 개발에 사용하기에 적합한 설파살라진의 형태가 관심의 대상이다.

설파살라진 염 조성물이 제공된다. 일부 경우에, 설파살라진 염은 결정질 형태를 갖는다. 본 발명의 결정질 설파살라진 염은 약제학적 조성물 및 치료적 응용에 사용되는 활성 화합물의 수용성 형태를 제공할 수 있다. 본 발명의 결정질 설파살라진 염은 설파살라진의 쯔비터이온성 또는 유리산 형태와 대비하여 증가된 용해도를 제공할 수 있다. 일부 경우에, 본 발명의 결정질 설파살라진 염은 또한 다양한 치료적 응용에 사용되는 조성물 중에서의 활성 화합물의 증가된 안정성을 제공할 수 있다. 그러한 바와 같이, 본 발명의 설파살라진 염 조성물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 본 발명의 결정질 설파살라진 염 및 약제학적 조성물을 사용하여 신경학적 관련 질병, 예컨대 불응성 간질을 치료하는 방법이 또한 제공된다.

본 발명의 이들 및 다른 목적, 이점, 및 특징은 하기에 더 충분히 기재된 바와 같은 설파살라진 염 조성물 및 이를 사용하는 방법의 상세 사항을 읽을 때 당업자에게 명백해질 것이다.

본 발명은 첨부 도면과 관련하여 읽을 때 하기의 상세한 설명으로부터 가장 잘 이해된다. 일반적인 실무에 따라, 도면의 다양한 특징부는 축척대로 그려져 있지 않음이 강조된다. 대조적으로, 다양한 특징부의 치수는 명료함을 위해 임의대로 확대 또는 축소되어 있다. 도면에는 하기 도면이 포함되어 있다.
도 1은 설파살라진의 벤젠설폰산 염의 소규모(상측 패널) 및 규모 확대된(하측 패널) 제조의 X-선 분말 회절(XRPD) 회절분석도를 나타낸다.
도 2는 설파살라진의 벤젠설폰산 염의 규모 확대된 제조의 수착/탈착 또는 사이클의 동적 증기 수착(DVS) 등온선 도표를 나타낸다.
도 3은 하기 실험 섹션에 기재된 바와 같이, 설파살라진의 벤젠설폰산 염의 규모 확대된 제조의 안정성 연구 전과 후의 XRPD 회절분석도의 비교를 나타낸다.
도 4는 하기 실험 섹션에 기재된 바와 같이, 설파살라진의 다이에틸아민 염의 규모 확대된 제조의 안정성 연구 전과 후의 XRPD 회절분석도의 비교를 나타낸다.
도 5는 하기 실험 섹션에 기재된 바와 같이, 설파살라진의 L-라이신 염의 규모 확대된 제조의 안정성 연구 전과 후의 XRPD 회절분석도의 비교를 나타낸다.
도 6은 하기 실험 섹션에 기재된 바와 같이, 설파살라진의 트라이에탄올아민 염의 규모 확대된 제조의 안정성 연구 전과 후의 XRPD 회절분석도의 비교를 나타낸다.
도 7은 하기 실험 섹션에 기재된 바와 같이, 설파살라진의 트로메타민 염의 규모 확대된 제조의 안정성 연구 전과 후의 XRPD 회절분석도의 비교를 나타낸다.
정의
용어 pKa는 산의 산 해리 상수(Ka)의 음의 로그값(p)을 지칭하며, 상기 산과 그의 짝염기 형태가 동일한 농도로 용액 중에 존재할 때의 pH 값과 동일하다.
용어 "염"은, 산과 염기의 중화 반응으로부터 생성되고, 적어도 하나의 양이온(양으로 하전된 이온)과 적어도 하나의 음이온(음이온)으로 이루어진 이온 화합물을 지칭한다. 일부 실시 형태에서, 염은 (순전하(net charge)를 갖지 않는 상태로) 전기적으로 중성이다. 일부 경우에, 염은 용매, 예를 들어 수용액 중에 용해될 때까지 고체 형태를 갖는다. 이온성 액체는 액체 상태를 갖는 염이다. 적용가능한 경우, 염은 약제학적으로 허용되는 염이지만, 이는 환자에게 투여하는 것으로 의도되지 않은 중간 화합물의 염에 대해서는 요구되지 않는다. 설파살라진의 고체 염 형태는 약제학적 조성물 내의 활성 약제학적 성분(API)으로 사용하기에 바람직하다. 예로서, 본 발명의 화합물의 염은, 염기성 화합물이 무기 산 또는 유기 산에 의해 양성자화되어 짝산 양이온을 형성하고, 무기 산 또는 유기 산의 짝염기가 염의 음이온성 성분으로서 존재하는 것들을 포함한다. 관심 염에는 고체 결정질 염이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 본 명세서에 나타낸 임의의 구조에 대해, 그러한 구조는 또한 임의의 편리한 염 형태를 포함할 수 있는 것으로 이해된다.
일부 실시 형태에서, "수용성" 염은 수용액(예를 들어, 약 pH 7 및 약 25℃의 수성 완충액; 또는 약 25℃의 물) 중에서의 용해도가 0.1 mg/mL 이상, 예컨대 상기 수용액 중에서의 용해도가 0.2 mg/mL 이상, 0.3 mg/mL 이상, 0.4 mg/mL 이상, 0.5 mg/mL 이상, 1 mg/mL 이상, 2 mg/mL 이상, 3 mg/mL 이상, 4 mg/mL 이상, 5 mg/mL 이상, 6 mg/mL 이상, 7 mg/mL 이상, 8 mg/mL 이상, 9 mg/mL 이상, 10 mg/mL 이상, 15 mg/mL 이상, 20 mg/mL 이상, 또는 그 이상인 염이다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 포유동물, 예컨대 인간에서의 사용에 대해 미연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되어 있거나 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전에 열거되어 있음을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 환자, 예컨대 포유동물에게 투여하는 것에 대해 허용되는 염(반대이온이 주어진 투여 계획(dosage regime)에 대해 허용되는 포유류 안전성을 갖는 염)을 의미한다. 그러한 염은 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산으로부터 유도될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"은 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭하며, 상기 염은 당업계에 잘 알려진 다양한 유기 및 무기 반대이온으로부터 유도되며, 이러한 유기 및 무기 반대이온은, 단지 예로서, 나트륨 등; 그리고 분자가 염기성 작용기를 함유하는 경우에는, 유기 또는 무기 산, 예컨대 하이드로클로라이드의 염 등을 포함한다.
용어 "활성 약제학적 성분"(API)은, 약물 제품의 제조에 사용되도록 의도되고, 약물의 생성에 사용될 때, 약물 제품 내의 활성 성분이 되는 물질 또는 물질들의 혼합물을 지칭한다. 그러한 물질은 질병의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에 있어서 약리학적 활성 또는 다른 직접적인 효과를 제공하거나 신체의 구조 및 기능에 영향을 주는 것으로 의도된다.
본 출원에서의 "투여 간격"은 환자에 대한 조성물의 투여 사이의 기간을 의미한다. 예를 들어, 약물이 매 8시간마다 환자에게 투여되는 경우, 투여 간격은 약물의 투여 후 8시간 기간이다. "투여 간격 전체 동안"이라는 조건은 설파살라진의 수준이 투여 간격의 종료 시점에서(그러나 설파살라진의 임의의 그 다음 투여 전에) 지정된 수준 이상이라면 충족되는 것으로 간주될 것이다.
"생체이용률"은 약물의 용량이 인간, 설치류 또는 다른 동물에게 경구 투여될 때, 순환에 들어가는 그러한 약물의 용량의 백분율을 지칭한다.
"부형제"는 본 출원의 조성물에 사용되는 물질이며, 활성 화합물, 예컨대 설파살라진을 위한 비히클, 담체 또는 매질로서의 역할을 하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 전형적인 부형제는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa.]; 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients by Raymond C. Rowe et al. 7th Edition, Pharmaceutical Press, London, UK]; 및 문헌[The United States Pharmacopeia and National Formulary (USP-NF), Rockville, MD]에서 찾아볼 수 있다. 부형제는 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함할 수 있다.
"진행성 다발성 경화증" 또는 "P-MS"는 만성 장애 축적(chronic accumulation of disability)을 특징으로 하는 진행성 다발성 경화증의 모든 하위유형을 지칭하며, 이러한 하위유형에는 원발성 진행성 다발성 경화증(PP-MS), 속발성 진행성 다발성 경화증(SP-MS) 및 진행성-재발성 다발성 경화증(PR-MS)이 있다.
"용매화물"은 용매 분자와 용질의 분자 또는 이온의 화합에 의해 형성되는 복합체를 지칭한다. 용매는 유기 화합물, 무기 화합물, 또는 둘 모두의 혼합물일 수 있다. 용매의 일부 예에는 메탄올, N,N-다이메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 다이메틸설폭사이드, 및 물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이다.
"입체이성질체" 및 "입체이성질체들"은 동일한 원자 연결성을 갖지만 공간 내 상이한 원자 배열을 갖는 화합물을 지칭한다. 입체이성질체는 시스-트랜스 이성질체, E 및 Z 이성질체, 거울상 이성질체, 및 부분입체 이성질체를 포함한다.
"호변이성질체"는 원자의 전자 결합 및/또는 양성자의 위치만이 상이한 분자의 교번하는 형태, 예컨대 엔올-케토 및 이민-엔아민 호변이성질체, 또는 -N=C(H)-NH- 고리 원자 배열을 함유하는 헤테로아릴 기의 호변이성질체 형태, 예컨대 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트라이아졸, 및 테트라졸을 지칭한다. 당업자는 본 명세서에 기재된 기의 다른 호변이성질체 배열이 가능하다는 것을 인식할 것이다.
용어 "또는 이의 염 또는 용매화물 또는 입체이성질체"는 염, 용매화물 및 입체이성질체의 모든 순열(permutation), 예컨대 본 발명의 화합물의 입체이성질체의 약제학적으로 허용되는 염의 용매화물을 포함하는 것으로 의도됨이 이해될 것이다. 용어 "또는 이의 염"은 염의 모든 순열을 포함하는 것으로 의도됨이 이해된다. 용어 "또는 이의 약제학적으로 허용되는 염"은 염의 모든 순열을 포함하는 것으로 의도됨이 이해된다. 용어 "또는 이의 용매화물"은 용매화물의 모든 순열을 포함하는 것으로 의도됨이 이해된다. 용어 "또는 이의 입체이성질체"는 입체이성질체의 모든 순열을 포함하는 것으로 의도됨이 이해된다. 용어 "또는 이의 호변이성질체"는 호변이성질체의 모든 순열을 포함하는 것으로 의도됨이 이해된다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 입체이성질체의 호변이성질체의 약제학적으로 허용되는 염의 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다는 결론에 이른다.
"약제학적 유효량" 및 "치료적 유효량"은 명시된 장애 또는 질병 또는 이의 증상들 중 하나 이상을 치료하고/하거나 상기 질병 또는 장애의 발생을 예방하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 종양원성 증식성 장애와 관련하여, 약제학적 유효량 또는 치료적 유효량은, 특히 종양의 수축을 야기하거나 종양의 성장 속도를 감소시키기에 충분한 양을 포함한다.
용어 "비히클"은, 본 발명의 화합물과 함께 포유동물에 대한 투여를 위해 제형화되는 희석제, 애쥬번트(adjuvant), 부형제, 또는 담체를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 측정가능한 값, 예를 들어 양, 시간적 길이 등을 지칭할 때 용어 "약"은 특정된 값으로부터 ± 20% 내지 ± 0.1%, 바람직하게는 ± 20% 또는 ± 10%, 더 바람직하게는 ± 5%, 더욱 더 바람직하게는 ± 1%, 그리고 훨씬 더 바람직하게는 ± 0.1%의 변화를 포함함을 의미하며, 이러한 변화는 개시된 발명을 수행하기에 적절한 바와 같다.
값의 범위가 제공되는 경우, 그러한 범위의 상한치와 하한치 사이의, 문맥이 명확하게 달리 나타내지 않는 한 하한치 단위의 10분의 1까지 각각의 개재 값이 또한 구체적으로 개시되는 것으로 이해된다. 언급된 범위 내의 임의의 언급된 값 또는 개재 값과 그러한 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급된 또는 개재된 값 사이의 각각의 더 작은 범위가 본 발명 내에 포함된다. 이들 더 작은 범위의 상한치 및 하한치는 독립적으로 그 범위 내에 포함되거나 배제될 수 있으며, 어느 하나, 어느 것도 아닌, 또는 둘 모두의 한계치가 더 작은 범위 내에 포함되는 각각의 범위가 또한, 언급된 범위 내에서 임의의 구체적으로 배제된 한계치를 제외하고 본 발명 내에 포함된다. 언급된 범위가 한계치들 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 그러한 포함된 한계치들 중 어느 하나 또는 둘 모두를 배제하는 범위가 또한 본 발명 내에 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 과학 용어는 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 일부 잠재적인 그리고 바람직한 방법 및 재료가 이제 기재된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물은 그러한 간행물에 인용되어 있는 방법 및/또는 재료를 개시하고 기술하기 위해 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 명세서는 모순이 있는 한에 있어서 포함된 간행물의 어떠한 개시내용도 대체함이 이해된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태(부정 관사 및 정관사)는, 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않으면, 복수의 지시 대상을 포함한다는 것에 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어, "화합물(a compound)"에 대한 언급은 복수의 그러한 화합물을 포함하며, "방법(the method)"에 대한 언급은 당업자에게 알려진 하나 이상의 방법 및 그의 등가물에 대한 언급을 포함하며, 등등이다.
본 명세서에 논의된 간행물은 본 출원의 출원일 이전의 그들의 개시내용에 대해서만 제공된다. 여기서의 어느 것도 본 발명이 종래 발명에 의해 그러한 간행물보다 선행되지 않음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 제공된 간행물의 날짜는 실제 공개 날짜와 상이할 수 있으며, 실제 공개 날짜는 독립적으로 확인될 필요가 있을 수 있다.
본 화합물 및 방법이 기술되기에 앞서, 본 발명은 기술된 특정 화합물 및 방법으로 제한되지 않으며, 그 자체로서 물론 달라질 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 본 명세서에 사용되는 용어는 단지 특정 실시 형태를 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범주는 단지 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문에, 제한적인 것으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다.

설파살라진 염 조성물

상기에 요약된 바와 같이, 본 발명은 다양한 설파살라진 염 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 설파살라진은 염기성 피리딜 기 및 산성 살리실산 기를 포함하는 하기 구조로 설명될 수 있다:

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설파살라진(SSZ)은 결정질 고체로서 (예를 들어, 상기에 나타낸 바와 같은) 유리산 형태로 존재할 수 있지만, 대부분의 용매 중에 불량한 용해도를 갖는다. 설파살라진은 염기성 기 및 산성 기 둘 모두를 포함하기 때문에, 이 화합물은 쯔비터이온성일 수 있다. 설파살라진의 양쪽성 성질로 인해, 설파살라진이 산뿐만 아니라 염기와 염을 형성할 가능성이 있다. 본 발명은 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법의 개발 및 제조에 유리한 하나 이상의 바람직한 특성을 제공하는, 설파살라진의 염기성 염(즉, 반대-음이온을 포함하는 SSZ 염) 및 산성 염(즉, 반대-양이온을 포함하는 SSZ 염)에 대한 스크리닝의 결과를 기재한다.

본 발명의 태양은 설파살라진의 염을 포함한다. 일부 경우에, 설파살라진의 염은 결정질 형태를 갖는다. 본 발명의 설파살라진의 결정질 염은, 예를 들어 설파살라진의 쯔비터이온성 또는 유리산 형태와 대비하여 향상된 수용해도를 나타낼 수 있다. 물질, 성분 또는 생성물을 기술하는 데 사용될 때, 본 명세서에 사용되는 용어 "결정질" 및 관련 용어는 그러한 물질, 성분 또는 생성물이 X-선 회절, 현미경 검사, 편광 현미경 검사, 또는 당업자에게 알려진 다른 알려진 분석 절차에 의해 결정될 때 실질적으로 결정질임을 의미한다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton Pa., 173 (1990)]; 문헌[The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995)]을 참조한다. 소정의 경우에, 본 발명의 설파살라진의 결정질 염은, 예를 들어 설파살라진의 쯔비터이온성 또는 유리산 형태와 대비하여 저장 안정성을 나타낼 수 있다. 본 명세서에 기재된 결정질 형태와 동등한 결정질 형태가 시험 조건, 순도, 장비, 및 당업자에게 알려져 있거나 문헌에 보고된 다른 공통 변수에 따라, 합리적인 오차 범위 내에서 동일하지 않지만 유사한 분석 특성을 나타낼 수 있음이 이해된다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 염은 설파살라진과 산의 약제학적으로 허용되는 염기성 염이다. 설파살라진의 염기성 염은 설파살라진의 염기성 기(예를 들어, 피리딜 N 기)가 산으로 중화되어 염을 형성한 것이다. 임의의 편리한 산이 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 본 발명의 염의 제조에 사용될 수 있다. 일부 경우에, 본 발명의 염의 제조에 사용되는 산은 유기 설폰산이다. 유기 설폰산은 화학식 R-S(=O)₂-OH의 유기황 화합물이며, 여기서 R은 유기 탄소-함유 기, 예컨대 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이다. 본 발명의 염의 제조에 사용되는 유기 설폰산에는 벤젠설폰산, 에탄다이설폰산, 에탄 설폰산, 메탄 설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 및 p-톨루엔설폰산이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 소정의 경우에, 산은 벤젠설폰산이다. 소정의 경우에, 산은 에탄다이설폰산이다. 소정의 경우에, 산은 에탄 설폰산이다. 소정의 경우에, 산은 메탄 설폰산이다. 소정의 경우에, 산은 나프탈렌-1,5-다이설폰산이다. 소정의 경우에, 산은 p-톨루엔설폰산이다. 설파살라진과 유기 설폰산의 염기성 염은 또한 설파살라진 설포네이트 염 또는 설파살라진 설폰산 염으로 지칭될 수 있으며, 이들 용어는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용됨이 이해된다. 그러한 바와 같이, 일부 경우에, 염은 설파살라진 벤젠설포네이트이다. 소정 실시 형태에서, 설파살라진의 염기성 염은 결정질이다.

일부 실시 형태에서, 결정질 염은 설파살라진 벤젠설폰산(1:1) 염이다. 결정질 설파살라진 벤젠설폰산 염은 소정의 X-선 분말 회절 패턴으로 특성화되는 특정 다형체 형태를 가질 수 있다. 소정의 경우에, 결정질 설파살라진 벤젠설폰산 염은 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴으로 특성화된다. 소정의 경우에, 결정질 설파살라진 벤젠설폰산 염은 약 25℃부터 약 300℃까지 가열될 때 약 196℃ 및 약 204℃의 개시 온도를 갖는 2개의 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량측정 도표를 갖는 것으로 특성화된다.

본 발명의 염의 결정질 형태는 단결정 데이터, 분말 X-선 회절(PXRD), 시차 주사 열량측정법(DSC), 및/또는 열중량 분석(TGA)을 사용하여 특성화될 수 있다. 본 명세서에 기재되고 청구된 수치값은 근사치임이 이해되어야 한다. 이들 값 내에서의 변동은 다른 인자들 중에서도 장비 보정, 장비 오차, 재료의 순도, 결정 크기, 및 샘플 크기에 기인될 수 있다. 게다가, 동일한 결과를 여전히 얻으면서 변동이 가능할 수 있다. 예를 들어, X-선 회절 값은 대체로 +/-0.2도 이내까지 정확하고, X-선 회절 패턴에서의 강도(상대 강도를 포함함)는 사용되는 측정 조건에 따라 변동될 수 있다. 유사하게, DSC 결과는 전형적으로 약 2℃ 이내까지 정확하다. 결과적으로, 본 발명의 결정질 형태는 본 명세서에 개시된 첨부 도면에 나타낸 특성화 패턴과 완전히 동일한 특성화 패턴(즉, PXRD, DSC, 및 TGA 중 하나 이상)을 제공하는 결정질 형태로 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 첨부된 도면에 기술된 것들과 실질적으로 동일한 특성화 패턴을 제공하는 임의의 결정질 형태가 본 발명의 범주 내에 속한다. 실질적으로 동일한 특성화 패턴을 확인하는 능력은 당업자의 범위 내에 있다.

소정 실시 형태에서, 결정질 염은 설파살라진과 유기 아민 염기, 예를 들어 유기 1차, 2차 또는 3차 아미노 염기의 약제학적으로 허용되는 산 염이다. 임의의 편리한 유기 아민 염기가 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 본 발명의 결정질 염에 사용될 수 있다. 본 발명의 결정질 염의 제조에 사용되는 유기 아민 염기는 다이에틸아민, L-라이신, 트라이에탄올아민, 트로메타민, 피페라진, 벤자틴, 다이에탄올아민 및 L-아르기닌을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 소정 실시 형태에서, 염기는 다이에틸아민, L-라이신, 트라이에탄올아민 및 트로메타민으로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 염기는 다이에틸아민이다. 소정 실시 형태에서, 염기는 L-라이신이다. 소정 실시 형태에서, 염기는 트라이에탄올아민이다. 소정 실시 형태에서, 염기는 트로메타민이다. 소정 실시 형태에서, 염기는 피페라진이다. 소정 실시 형태에서, 염기는 벤자틴이다. 소정 실시 형태에서, 염기는 다이에탄올아민이다. 소정 실시 형태에서, 염기는 L-아르기닌이다.

일부 실시 형태에서, 결정질 염은 설파살라진 다이에틸아민(1:1) 염이다. 소정의 경우에, 결정질 설파살라진 다이에틸아민 염은 도 4에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴으로 특성화된다. 소정의 경우에, 결정질 설파살라진 다이에틸아민 염은 약 25℃부터 약 300℃까지 가열될 때 약 191℃의 개시 온도를 갖는 1개의 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량측정 도표를 갖는 것으로 특성화된다.

일부 실시 형태에서, 결정질 염은 설파살라진 L-라이신(1:1) 염이다. 소정의 경우에, 결정질 설파살라진 L-라이신 염은 도 5에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴으로 특성화된다. 소정의 경우에, 결정질 설파살라진 L-라이신 염은 약 25℃부터 약 300℃까지 가열될 때 흡열 사건을 포함하지 않는 시차 주사 열량측정 도표를 갖는 것으로 특성화된다.

일부 실시 형태에서, 결정질 염은 설파살라진 트라이에탄올아민(1:1) 염이다. 소정의 경우에, 결정질 설파살라진 트라이에탄올아민 염은 도 6에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴으로 특성화된다. 소정의 경우에, 결정질 설파살라진 트라이에탄올아민 염은 약 25℃부터 약 300℃까지 가열될 때 약 154℃의 개시 온도를 갖는 1개의 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량측정 도표를 갖는 것으로 특성화된다.

일부 실시 형태에서, 결정질 염은 설파살라진 트로메타민(1:1) 염이다. 소정의 경우에, 결정질 설파살라진 트로메타민 염은 도 7에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴으로 특성화된다. 소정의 경우에, 결정질 설파살라진 트로메타민 염은 약 25℃부터 약 300℃까지 가열될 때 약 67℃ 및 약 123℃의 개시 온도를 갖는 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량측정 도표를 갖는 것으로 특성화된다.

본 발명의 태양은 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 본 발명의 결정질 설파살라진 염을 포함하는 활성 약제학적 성분을 포함한다. 활성 약제학적 성분은, 예를 들어 본 발명의 제조 방법을 사용하여 제조되고 선택적으로 하나 이상의 추가의 정제 단계를 거친 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 결정질 설파살라진 염으로 제형화하기에 적합한 조성물을 지칭한다.

일부 경우에, 본 발명의 설파살라진 염은 실질적으로 비흡습성인 조성물을 제공한다. 비흡습성 고체 형태는, 예를 들어 가공 및 저장 문제를 포함한 다양한 이유로 바람직하다. 일부 경우에, "실질적으로 비흡습성"이란, 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 동적 증기 수착(Dynamic Vapor Sorption, DVS) 사이클 후에 90% RH에서 1.0 중량% 이하의 물, 예컨대 0.9 중량% 이하의 물, 0.8 중량% 이하의 물, 0.7 중량% 이하의 물, 0.6 중량% 이하의 물, 0.5 중량% 이하의 물, 0.4 중량% 이하의 물, 0.3 중량% 이하의 물, 0.2 중량% 이하의 물, 또는 0.1 중량% 이하의 물을 흡착하는 조성물을 의미한다. 소정의 경우에, 실질적으로 비흡습성인 결정질 염은 동적 증기 흡착(DVS) 사이클 후에 결정질 형태의 상당한 변화를 나타내지 않는 XRPD 패턴을 나타낸다.

본 발명의 설파살라진 염은 설파살라진의 편리한 대조 형태, 예를 들어 유리산 또는 쯔비터이온성 형태의 설파살라진과 대비하여 향상된 수용성을 제공할 수 있다. "향상된 수용해도"란, 통계학적으로 유의한 양만큼, 그리고 일부 경우에는 살파살라진의 대조 형태(예를 들어, 유리산 형태)의 용해도와 대비하여 10% 이상, 예컨대 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 100% 이상, 200% 이상, 500% 이상, 600% 이상, 700% 이상, 800% 이상, 900% 이상, 1000% 이상, 또는 심지어 그 이상만큼, 관심 수용액 중에서의 용해도를 나타내는 설파살라진의 형태를 의미한다. 하기 실험 섹션에 기재된 방법을 포함하지만 이로 한정되지 않는 임의의 편리한 방법이 설파살라진의 용해도를 평가하는 데 이용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 결정질 염은 약 pH 7 및 약 25℃의 수성 완충액 중에서의 용해도가 0.1 mg/mL 이상, 예컨대 상기 수성 완충액 중에서의 용해도가 0.2 mg/mL 이상, 0.3 mg/mL 이상, 0.4 mg/mL 이상, 0.5 mg/mL 이상, 1 mg/mL 이상, 2 mg/mL 이상, 3 mg/mL 이상, 4 mg/mL 이상, 5 mg/mL 이상, 6 mg/mL 이상, 7 mg/mL 이상, 8 mg/mL 이상, 9 mg/mL 이상, 10 mg/mL 이상, 15 mg/mL 이상, 20 mg/mL 이상, 또는 심지어 그 이상이다. 일부 실시 형태에서, 본 발명의 결정질 염은 약 25℃의 수용액(예를 들어, 물) 중에서의 용해도가 0.1 mg/mL 이상, 예컨대 상기 수용액 중에서의 용해도가 0.2 mg/mL 이상, 0.3 mg/mL 이상, 0.4 mg/mL 이상, 0.5 mg/mL 이상, 1 mg/mL 이상, 2 mg/mL 이상, 3 mg/mL 이상, 4 mg/mL 이상, 5 mg/mL 이상, 6 mg/mL 이상, 7 mg/mL 이상, 8 mg/mL 이상, 9 mg/mL 이상, 10 mg/mL 이상, 15 mg/mL 이상, 20 mg/mL 이상, 또는 심지어 그 이상이다.

일부 경우에, 본 발명의 설파살라진 염은 안정한 조성물을 제공한다. "안정한" 또는 "안정성"이란, 장기간 동안 통상적인 온도 및 습도 저장 조건 하에서(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음, 예를 들어 25 ℃에서 유지될 때) 화학적으로 안정하고/하거나 물리적으로 안정한 조성물을 의미한다. "장기간"이란, 1개월 이상, 예컨대 2개월 이상, 3개월 이상, 4개월 이상, 예컨대 6개월 이상, 예를 들어 1년 이상, 1.5년 이상 등을 의미한다. 화학적 안정성은 설파살라진 활성제 또는 이의 염의 화학적 성질을 변화되게 하는 분해를 지칭하며, 예를 들어 화합물의 덜 활성인 또는 불활성인 구조 단편 및 유도체로의 분해를 통해 변화된다. 화학적으로 안정한 조성물의 함량 및 불순물 수준은 저장 시에 변하지 않은 채로 유지된다. 물리적 안정성은 염의 물리적 특성의 열화를 지칭하며, 예를 들어 염의 결정질 형태(예를 들어, 다형체)가 하나의 형태로부터 다른 형태로 변화하는 것을 지칭하며, 이러한 다른 형태는 일부 경우에 화학적으로 덜 안정하거나 더 흡습성일 수 있다.

일부 경우에, 본 발명의 결정질 염은 다형체 안정성(polymorphically stable)이다. 소정의 경우에, 염의 다형체 안정성은 염의 적어도 90 중량%, 예컨대 적어도 91 중량%, 적어도 92 중량%, 적어도 93 중량%, 적어도 94 중량%, 적어도 95 중량%, 적어도 96 중량%, 적어도 97 중량%, 적어도 98 중량%, 적어도 99 중량%가 대략 40℃ 및 약 75%에 1주 이상, 예컨대 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 6주 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 4개월 이상, 5개월 이상, 또는 심지어 6개월 이상 동안 노출 후에 그의 결정 형태를 유지한다.

본 발명의 태양은 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 본 발명의 설파살라진의 결정질 염 및 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 소정 경우에, 본 발명의 약제학적 조성물은 저장 안정성이다. "저장 안정성"이란, 염 및 조성물이 상당한 상분리 없이 그리고/또는 설파살라진 활성제의 활성의 상당한 감소 없이 장기간 동안 저장될 수 있음을 의미한다. 소정 실시 형태에서, 본 발명의 염 및 조성물은 25 ℃에서 유지될 때, 2개월 이상, 예컨대 3개월 이상, 4개월 이상, 예컨대 6개월 이상, 예를 들어 1년 이상, 1.5년 이상 등 동안 안정하다. 어구 "설파살라진 활성제의 활성을 실질적으로 감소시키지 않고서"란, 저장 기간의 종료 시점에서, 저장 기간의 시작과 대비하여 설파살라진 활성제의 활성에 있어서의 감소가 약 10% 미만, 예컨대 활성에 있어서의 감소가 9% 이하, 8% 이하, 7% 이하, 6% 이하, 5% 이하, 4% 이하, 3% 이하, 2% 이하, 또는 1% 이하임을 의미한다. 소정 실시 형태에서, 본 조성물은 25 ℃에서 유지될 때 장기간에 걸쳐 결정질 형태의 변화가 실질적으로 나타나지 않으며, "장기간"이란, 1개월 이상, 예컨대 2개월 이상, 3개월 이상, 4개월 이상, 예컨대 6개월 이상, 예를 들어 1년 이상, 1.5년 이상 등을 의미한다.

일부 경우에, "저장 안정성" 조성물은 40℃/75% 상대 습도(RH)에서 1주 이상 저장 후, 조성물 내의 설파살라진의 수준을 저장 전에 존재하는 설파살라진의 수준과 대비하여 95% 이상으로, 예컨대 설파살라진의 수준을 저장 전에 존재하는 설파살라진의 수준과 대비하여 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상으로 유지하는 조성물이다. 하기 실험 섹션에 기재된 바와 같은 HPLC 순도 분석 방법을 포함하지만 이로 한정되지 않는 임의의 편리한 방법이 설파살라진의 수준을 평가하는 데 이용될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 약 40℃ 및 약 75% 상대 습도(RH)에서 저장 후 2주 이상, 예컨대 3주 이상, 4주 이상, 6주 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 4개월 이상, 5개월 이상, 또는 심지어 6개월 이상 동안 저장 안정성이며, 예를 들어 설파살라진의 수준을 저장 전에 존재하는 설파살라진의 수준과 대비하여 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 또는 99% 이상으로 유지한다. 일부 경우에, 저장 안정성은 조성물 내의 설파살라진의 화학적 안정성을 지칭한다. 소정의 경우에, 저장 안정성은 또한 설파살라진의 결정질 염 형태의 물리적 안정성을 지칭할 수 있으며, 예를 들어 유리산 또는 쯔비터이온성 설파살라진으로 되돌아가지 않는 설파살라진의 결정질 염 형태를 지칭할 수 있다.

"향상된 안정성"이란, 통계학적으로 유의한 양만큼, 그리고 일부 경우에는 살파살라진의 대조 형태(예를 들어, 유리산 형태)의 반감기와 대비하여 10% 이상, 예컨대 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 100% 이상, 또는 심지어 그 이상만큼, 설파살라진 활성제의 화학적 안정성의 증가를 나타내는 설파살라진의 형태를 포함하는 조성물을 의미한다. 하기 실험 섹션에 기재된 바와 같은 HPLC 순도 분석 방법을 포함하지만 이로 한정되지 않는 임의의 편리한 방법이 설파살라진의 분해를 평가하는 데 이용될 수 있다.

"향상된 수용해도"란, 통계학적으로 유의한 양만큼, 그리고 일부 경우에는 살파살라진의 대조 형태(예를 들어, 유리산 형태)의 용해도와 대비하여 10% 이상, 예컨대 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 100% 이상, 200% 이상, 500% 이상, 600% 이상, 700% 이상, 800% 이상, 900% 이상, 1000% 이상, 또는 심지어 그 이상만큼, 관심 수용액 중에서의 용해도를 나타내는 설파살라진의 형태를 의미한다. 하기 실험 섹션에 기재된 방법을 포함하지만 이로 한정되지 않는 임의의 편리한 방법이 설파살라진의 용해도를 평가하는 데 이용될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물의 추가의 태양, 및 이의 사용 방법이 하기 섹션에 기재되어 있다.

사용 방법

본 명세서에 기재된 설파살라진 조성물은 다양한 방법에 사용될 수 있다. 본 발명의 태양은 관심 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하기 위하여 이를 필요로 하는 대상체에게 설파살라진 염 또는 약제학적 조성물(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같음)의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 포함한다. "치료적 유효량"이란, 원하는 생물학적 효과(예를 들어, 간질의 치료 또는 예방)를 유도하기에 충분한 화합물의 농도를 의미한다. 설파살라진이 치료에 사용되는 임의의 편리한 관심 질병 및 적응증이 본 발명의 방법에 따라 표적화될 수 있다. 본 발명의 방법에 따른 치료를 위해 표적화될 수 있는 예시적인 관심 질병 및 질환은 신경학적 관련 질병(예를 들어, 간질), 신경퇴행성 질병, 염증성 질환 및 암을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

용어 "치료", "치료하는" 등은 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 지칭한다. 이러한 효과는 질병 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방한다는 관점에서 예방적일 수 있고/있거나, 질병 및/또는 그러한 질병에 기인하는 유해 효과에 대한 부분적 또는 완전한 치유의 관점에서 치료적일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는", "치료", "치료적", 또는 "요법"은 반드시 질병 또는 질환의 완전한 치유 또는 근절을 의미하는 것은 아니다. 어느 정도로의 질병 또는 질환의 임의의 원치 않는 징후 또는 증상의 임의의 경감이 치료 및/또는 요법인 것으로 고려될 수 있다. 더욱이, 치료는 환자의 전체적인 행복감(feeling of well-being) 또는 외모를 악화시킬 수 있는 작용을 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료"는 포유동물에서의, 일부 경우에는 인간에서의 질병의 임의의 치료를 포함하며, 하기를 포함한다: (a) 질병 또는 의학적 질환이 발생하는 것을 예방하는 것, 예컨대 대상체의 예방적 치료; (b) 질병 또는 의학적 질환을 개선하는 것, 예컨대 환자에서 질병 또는 의학적 질환을 제거하거나 퇴행을 야기시키는 것; (c) 예를 들어 환자에서 질병 또는 의학적 질환의 발생을 감속 또는 정지시킴으로써, 질병 또는 의학적 질환을 억제하는 것; 또는 (d) 환자에서 질병 또는 의학적 질환의 증상을 경감시키는 것. 일부 경우에, 본 방법은 질병과 관련된 증상의 발생을 지연시킨다. 소정의 경우에, 본 방법은 질병과 관련된 증상의 크기를 감소시킨다. 일부 경우에, '치료하는' 또는 '치료'는 하기 중 하나 이상을 포함한다: (1) 장애 축적 속도 및/또는 운동 뉴런 기능의 손실을 제한, 억제 또는 감소시키는 것; (2) 질병, 예컨대 신경병증성 통증, 통증성 당뇨병성 신경병증으로부터 발생되는 신경병증성 통증, 또는 감각이상으로서 나타나는 신경병증성 통증, 또는 이질통으로서 나타나는 신경병증성 통증; 류마티스성 관절염 또는 강직성 척추염; 간질 및 발작 장애, P-MS 또는 ALS; (3) 신경 기능이상 및/또는 근위축증을 제한, 억제 또는 감소시키는 것; (4) 그의 발생을 제한 또는 정지시키는 것; (5) 질병을 완화시키는 것, 즉, 간질 및 발작 장애, P-MS 또는 ALS의 퇴행을 야기하는 것; (6) 장애 축적 및/또는 운동 뉴런 기능의 손실의 재발을 감소 또는 예방하는 것; (7) 신경 기능이상 및/또는 근위축증의 재발을 감소 또는 예방하는 것; (8) 질병의 증상을 고식시키는 것; (9) 간질 및 발작 장애, P-MS 또는 ALS의 개시 후 생존율의 증가; 및/또는 (10) 신경염증의 감쇠.

본 발명의 방법에 따른 치료를 위해 표적화될 수 있는 신경학적 관련 관심 질병은 간질, 예컨대 간질의 중증 하위유형 및/또는 불응성 간질, 예를 들어 드라베(Dravet) 증후군, 레녹스-가스토(Lennox-Gastaut) 증후군, 두즈(Doose) 증후군, 웨스트(West) 증후군, 및/또는 다른 형태의 불응성 간질을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 간질의 다수의 하위유형이 있다. 모든 형태의 간질이 고통스럽지만, 간질의 일부 하위유형은 다른 것들보다 더 중증이다. "중증" 또는 "불응성"이란, 예를 들어 난치성이고/이거나 간질지속증(status epilepticus)의 에피소드를 특징으로 하는 간질의 하위유형과 관련된다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 난치성 발작을 갖는 것으로 진단된다. 난치성 발작은 치료에 의한 제어를 실패한 것이다. 이러한 발작은 때때로 "비제어성" 또는 "불응성"으로도 불린다. 본 발명의 방법에 따른 치료를 위해 표적화될 수 있는 질병의 하위유형은 드라베 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 두즈 증후군, 웨스트 증후군, 및/또는 다른 유형의 불응성 간질을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 소정의 경우에, 대상체는 불응성 간질, 예컨대 엔젤만(Angelman) 증후군, 양성 롤란드 간질(Benign Rolandic Epilepsy), CDKL5 장애, 소아 소발작 간질(Childhood and Juvenile Absence Epilepsy), 두즈 증후군, 드라베 증후군, 간근대성 소발작을 갖는 간질(Epilepsy with Myoclonic-Absences), Glut1 결핍 증후군, 영아 연축 및 웨스트 증후군, 소아 근간대성 간질, 라포라 진행성 근간대성 간질(Lafora Progressive Myoclonus Epilepsy), 란다우-클레프너(Landau-Kleffner) 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 오타하라(Ohtahara) 증후군, 파나이오토포울로스(Panayiotopoulos) 증후군, PCDH19 간질, 라스무센(Rasmussen) 증후군, 고리 염색체 20 증후군, 반사 간질, TBCK-관련 ID 증후군, 시상하부 과오종, 전두엽 간질, 전신성 긴장성-간대성 발작만을 갖는 간질, 진행성 근간대성 간질, 측두엽 간질, 복합 결절성 경화증(Tuberous Sclerosis Complex), 초점성 피질 이형성증 및 간질성 뇌병증을 앓고 있다. 본 방법의 다른 태양에서, 발작 질병 또는 장애는 소아 소발작, 영아 연축 및 웨스트 증후군, 소아 근간대성 간질, 전두엽 간질, 전신성 긴장성-간대성 발작만을 갖는 간질, 진행성 근간대성 간질, 측두엽 간질, 복합 결절성 경화증, 라스무센 증후군, 시상하부 과오종, 초점성 피질 이형성증, 간질성 뇌병증, 및 장기간 간질 관련 종양(LEAT), 예를 들어 신경절교종, 핍지교종, 및 이형성배아성 신경상피종성 종양(DNET)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

소정 실시 형태에서, 설파살라진 염 조성물을 사용하는 본 발명의 치료 방법은 유의하게, (1) 대상체의 척수 내의 신경염증성 세포(활성화된 미세교세포 및 활성화된 성상교세포 둘 모두를 포함함)의 수준을 감소시키고/시키거나, (2) 절대 생존율 및 확정적 신경학적 질병의 개시 후의 생존율을 증가시키고/시키거나; (3) 시신경염에서 탈수초를 방지할 수 있다. 소정의 경우에, 본 방법은 신경퇴행성 마우스 모델에서 수행된다.

본 발명의 방법에 따른 치료를 위해 표적화될 수 있는 신경퇴행성 질병은 알렉산더병, 알츠하이머병(AD), 전두측엽 치매, HIV-관련 치매, 및 다른 치매, 근위축성 측삭 경화증, 간질, 헌팅턴병(HD), 허혈성 뇌졸중, 운동 신경세포병(MND), 신경병증성 통증, 파킨슨병(PD) 및 PD-관련 장애, 프리온병, 레트(Rett) 증후군, 척수성 근위축증(SMA), 척수소뇌성 실조증(SCA), 외상성 뇌 손상, 및 결절성 경화증을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 경우에, 신경퇴행성 질병 또는 장애는 진행성 다발성 경화증(P-MS), 근위축성 측삭 경화증(ALS)이거나, 신경병증성 통증이다.

본 발명의 방법에 따른 치료를 위해 표적화될 수 있는 염증성 질병 및 질환은 염증성 장 질병, 예컨대 궤양성 결장염 및 크론병, 염증성 관절염 질병, 예컨대 강직성 척추염, 류마티스성 관절염 및 건선성 관절염을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 소정의 경우에서, 본 발명의 염 및 조성물은 염증성 질병 또는 질환, 예컨대 류마티스성 관절염의 치료에 사용된다.

본 발명의 방법에 따른 치료를 위해 표적화될 수 있는 관심 암은 신경교 종양, 교아세포종, 림프종, 췌장암 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

일부 실시 형태에서, 본 조성물은 설파살라진의 부작용의 발생을 감소시키기에 효과적인 투여량 및/또는 빈도로 투여된다. 그러한 부작용은 식욕 상실, 구역, 두통, 발진, 골수 억제, 간 문제, 및 신장 문제를 포함할 수 있다.

설파살라진을 포함하는 약제학적 조성물로 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 다양한 관심 질병을 치료하는 데 있어서의 한 가지 난제는 설파살라진의 통상적인 제형의 불량한 경구 생체이용률이다. 예를 들어, 아줄피딘의 경구 투여된 용량 내의 설파살라진의 15%만이 혈류 내로 흡수된다(문헌[Azulfidine Sulfasalazine Tablets Label, LAB-0241-3.0, revised October 2009] 참조). 일반적으로, (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 관심 질병과 관련된 작용 부위에서의 설파살라진의 수준은 혈장 중 설파살라진의 양에 비례하기 때문에, 통상적인 설파살라진 제형의 불량한 생체이용률은 일부 작용 부위에 도달하는 설파살라진의 양을 제한한다. 예를 들어, 관심 신경퇴행성 질병에서, 작용 부위는 척수일 수 있다. 따라서, 관심 질병(예를 들어, 신경학적 또는 신경퇴행성 질병)을 치료하기 위한 통상적인 설파살라진 제형의 사용은 설파살라진의 큰 경구 용량의 투여를 필요로 할 것이다. 이는 위장관에서 고수준의 설파살라진에 환자를 노출시키고 혈장 중 고수준의 설파피리딘을 발생시킴으로써, 잠재적인 독성 및 부작용을 증가시킬 수 있다. 설파피리딘은 1940년대 및 1950년대에 인간에서 항세균제로서 사용되었으며, 설파 약물 부류의 구성원이다. 이것은 의학 논문에 보고된 바와 같이 3 내지 8%의 수용자에서 알레르기 반응을 야기하며, 이러한 알레르기 반응은 가려움, 붉은 발진, 담마진 또는 부푼 자극(welt), 목에서의 종창, 구토, 위 경련, 설사, 그리고 일부 경우에는 스티븐스-존슨(Stevens-Johnson) 증후군으로 나타난다. 무과립구증은 설파피리딘의 희귀하지만 심각한 부작용으로서, 이는 전신 감염의 위험을 증가시킨다.

본 발명은 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 임의의 관심 질병의 치료에 본 발명의 조성물을 사용하여 설파살라진의 개선된 경구 생체이용률을 제공함으로써, 특히 이들 문제를 해결한다. 그러한 생체이용률의 증가는 설파살라진의 투여 수준을 더 낮출 수 있을 것이며, 아울러, 설파살라진에 대한 위장 노출 및 설파피리딘에 대한 전신 노출의 제한이라는 추가의 이득을 갖는다. 일 태양에서, 본 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여함으로써 설파살라진에 대한 위장 노출 및 설파피리딘에 대한 전신 노출을 제한하기 위한 방법이 제공된다. 본 명세서에 개시된 제형은 임의의 편리한 질병의 치료에서 설파살라진에 대한 치료 지수(therapeutic index)를 증가시킬 수 있다. 본 출원은 설파살라진의 용해도 및/또는 생체이용률이 증가된 조성물을 사용하여 다양한 질병 및 장애를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 방법의 태양은 설파살라진 활성제의 바람직한 생체내 약동학적 특성을 제공할 수 있는 ABCG2 억제제와 본 발명의 설파살라진 염의 공동투여(co-administration)를 포함한다. 공동투여는 본 발명의 설파살라진 염과 ABCG2 억제제의 동시적 또는 순차적 투여를 포함하는 것으로 의미된다. 그러한 바와 같이, ABCG2 억제제는 설파살라진 염과 동일한 조성물의 일부로서 투여되거나 개별적으로 투여될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 환자에서 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 질병 또는 장애를 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 설파살라진 염의 치료적 유효량과, 개별적으로 또는 함께 ABCG2 억제제를 포함하는 하나 이상의 약제학적 조성물(들)을 상기 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 상기 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 설파살라진 염의 치료적 유효량, ABCG2 억제제, 선택적으로 중합체, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질병 또는 질환은 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 신경학적 관련 질병, 신경퇴행성 질병, 염증성 질환 및 암이다.

용어 ABCG2 억제제는 ATP-결합 카세트 서브패밀리 G 구성원 2에 대한 두문자어이다. ATP-결합 카세트 서브패밀리 G 구성원 2는 인간에서 ABCG2 유전자에 의해 인코딩되는 단백질이며, 문헌[Allikmets R, et al. Hum Mol Genet.5: 1649-55 (1997)] 및[Doyle L. et al. Proc Natl AcadSci U S A. 95: 15665-70 (1999)]를 참조한다. ABCG2는 또한 CDw338(분화 클러스터 W338)로서 지정되어 왔다. 이 유전자에 의해 인코딩되는 막-관련 단백질은 ATP-결합 카세트(ABC) 수송체의 수퍼패밀리 내에 포함된다. ABC 단백질은 세포외 및 세포내 막을 가로질러 다양한 분자를 수송한다. ABC 유전자들은 7개의 별개의 서브패밀리(ABC1, MDR/TAP, MRP, ALD, OABP, GCN20, 화이트(White))로 나누어진다. ABCG2 단백질은 화이트 서브패밀리의 구성원이다. 대안적으로 유방암 저항성 단백질로 지칭되는 이 단백질은 생체이물(xenobiotic) 수송체로서 기능하며, 이러한 수송체는 미톡산트론 및 캄포테신 유사체를 포함한 화학치료제에 대한 다중-약물 저항성에 있어서 역할을 할 수 있다.

본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 ABCG2 억제제의 예에는 N-[4-[2-(3,4-다이하이드로-6,7-다이메톡시-2(1H)-아이소퀴놀리닐)에틸]페닐]-9,10-다이하이드로-5-메톡시-9-옥소-4-아크리딘카르복스아미드(엘라크리다르); 2-클로로-N-(4-클로로-3-(피리딘-2-일)페닐)-4-(메틸설포닐)벤즈아미드(HhAntag691); (3S,6S,12aS)-1,2,3,4,6,7,12,12a-옥타하이드로-9-메톡시-6-(2-메틸프로필)-1,4-다이옥소피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-3-프로판산 1,1-다이메틸에틸 에스테르(랄테그라비르); N-(4-메틸-3-((4-(피리딘-3-일)피리미딘-2-일)아미노)페닐)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드(이마티닙); 푸미트레모르긴 C; 4-[4-[[4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]카르바모일아미노]페녹시]-N-메틸피리딘-2-카르복스아미드; 4-메틸벤젠설폰산(소라페닙); (1E,6E)-1,7-비스 (4-하이드록시-3-메톡시페닐)-1,6- 헵타다이엔-3,5-다이온(쿠르쿠민) 및 카토마이신 소듐이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 경우에, 본 발명의 약제학적 조성물은 중합체를 포함할 수 있다. 사용되는 중합체는 생체적합성이고, 약제학적으로 허용되고, 수용성일 수 있다. 중합체는 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체일 수 있으며, 그러한 바와 같이 수용성인 임의의 PVP VA 중합체(PVP VA64를 포함함)일 수 있다.

일부 경우에, ABCG2 억제제는 토코페릴 폴리에틸렌글리콜 석시네이트(TPGS), 폴리소르베이트(Tween) 및 Pluronic으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 소정 태양에서, ABCG2 억제제는 TPGS이다. 일부 경우에, ABCG2 억제제는 비이온성 화합물이다. 소정의 경우에, ABCG2 억제제는 GRAS 화합물이다. 일부 경우에, ABCG2는 TPGS, 토코페르솔란(예를 들어, TPGS), 및 폴리소르베이트, 폴리소르베이트-20(Tween-20), Brij30, Cremphor EL, 및 Pluronic 화합물, Pluronic P85 및 Pluronic L21로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 태양에서, 약제학적 제형은 고체 투여 제형이며, 상기 제형은 PVP VA64 또는 HPMCAS로부터 선택되는 중합체를 포함한다. 다른 태양에서, 약제학적 제형은 중합체, 예컨대 PVP VA64 또는 HPMCAS를 포함하지 않는 액체 제형이다. 일부 태양에서, 제형은 ABCG2 억제제, 예컨대 TPGS를 용량당 1 mg 내지 500 mg, 예컨대 10 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg 또는 500 mg 포함한다. 일부 태양에서, 약제학적 조성물 내의 설파살라진 대 PVP VA64 또는 HPMCAS의 비는 약 20:80 중량/중량 to 50:50 중량/중량, 또는 약 25:75 중량/중량이다. 다른 태양에서, 설파살라진 염의 시험관내(in vitro) 용해도는 적어도 500 ㎍/ml이다. 또 다른 태양에서, 설파살라진 염의 시험관내 용해도는 약 500 ㎍/ml 내지 11,500 ㎍/ml이다.

소정 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 설파살라진 염 및 ABCG2 유출 수송체의 억제제(즉, ABCG2 유출 억제제 또는 ABCG2 억제제)를 포함한다. 일부 경우에, 상기 조성물은 신경퇴행성 질병 및 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일 태양에서, ABCG2 유출 억제제는 Pluronic P85, Tween 20, E-TPGS(TPGS), Pluronic 85, Brij 30, Pluronic L81, Tween 80 및 PEO-PPO, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 태양에서, ABCG2 억제제는 TPGS 또는 Tween 20, 또는 이들의 혼합물이다. 다른 태양에서, ABCG2 억제제는 TPGS이다. 일 변형에서, 상기 조성물은 하나의 ABCG2 억제제, 또는 둘 이상의 ABCG2 억제제의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 조성물 및 방법은 바람직한 생체내 약동학적 특성 및 설파살라진 활성제의 파라미터를 제공할 수 있다. 응용에 따라, 개선된 또는 동등한 Cmax, Tmax, T_1/2, 및/또는 생체이용률을 갖는 약제학적 제형이 본 발명의 방법에 이용될 수 있다. 본 발명의 제형의 약동학적 프로파일은, 하나 이상의 약동학적 파라미터가, 동일한 몰량의 쯔비터이온성 또는 유리 염기 형태의 설파살라진으로 제조된 동일한 제형에 대해 관찰되는 약동학적 파라미터와 대비하여 개선된 약동학적 프로파일을 가질 수 있다. 제형을 비교하는 유용한 약동학적 파라미터는 최대 혈액 치료 농도(Cmax), Cmax에 도달하기까지의 시간(Tmax), Cmax의 1/2의 혈액 농도에 도달하기까지의 시간(T_1/2) 및 생체이용률(BA)을 포함한다. BA는 혈액 치료 농도 vs. 시간 그래프의 곡선 아래 면적(AUC)을 결정함으로써 측정될 수 있다. 약제학적 조성물들 사이의 비교 분석을 위하여, 약동학적 파라미터들이 개별적으로 또는 다양한 조합으로 비교될 수 있다.

소정 실시 형태에서, ABCG2 억제제의 존재는 혈청에서 측정될 때 설파살라진 염의 경구 생체이용률을 설파살라진의 대조 샘플의 동일한 용량 수준의 투여 후의 설파살라진의 혈청 수준보다 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 100%, 적어도 150%, 적어도 200%, 적어도 250%, 또는 적어도 300%만큼 더 높게 증가시킨다. 일 실시 형태에서, 설파살라진 및 ABCG2 억제제를 포함하는 조성물은 고체 경구 용량이다. 다른 실시 형태에서, 설파살라진 및 ABCG2 억제제는 액체 현탁액 또는 용액을 포함한다. 소정 실시 형태에서, ABCG2 억제제는 총 약제학적 조성물의 0.01 중량% 내지 90 중량%, 예컨대 0.01 중량% 이상, 예컨대 0.05 중량% 이상, 0.1 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 1 중량% 이상, 5 중량% 이상, 10 중량% 이상, 20 중량% 이상, 30 중량% 이상, 40 중량% 이상 또는 50 중량% 이상을 구성한다. 소정 실시 형태에서, ABCG2 억제제는 치료적 조성물 내의 설파살라진 염에 대해(즉, ABCG2 억제제:설파살라진 염) 0.01 중량% to 200 중량%, 예컨대 설파살라진 염에 대해 0.01 중량%, 0.05 중량%, 0.1 중량%, 0.5 중량%, 1 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 20 중량%, 30 중량%, 40 중량% 및 50 중량%를 구성한다.

본 발명의 설파살라진 염과 ABCG2 억제제의 동시투여를 포함하는 본 발명의 방법에 따른 치료를 위해 표적화될 수 있는 신경학적 관련 관심 질병은 하기를 포함하지만 이로 한정되지 않는다: 간실, 예컨대 간질의 중증 하위유형 및/또는 불응성 간질, 예를 들어 드라베 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 두즈 증후군, 웨스트 증후군, 및/또는 다른 형태의 불응성 간질, 예컨대 엔젤만 증후군, 양성 롤란드 간질, CDKL5 장애, 소아 소발작 간질, 두즈 증후군, 드라베 증후군, 간근대성 소발작을 갖는 간질, Glut1 결핍 증후군, 영아 연축 및 웨스트 증후군, 소아 근간대성 간질, 라포라 진행성 근간대성 간질, 란다우-클레프너 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 오타하라 증후군, 파나이오토포울로스 증후군, PCDH19 간질, 라스무센 증후군, 고리 염색체 20 증후군, 반사 간질, TBCK-관련 ID 증후군, 시상하부 과오종, 전두엽 간질, 전신성 긴장성-간대성 발작만을 갖는 간질, 진행성 근간대성 간질, 측두엽 간질, 복합 결절성 경화증, 초점성 피질 이형성증 및 간질성 뇌병증으로부터 선택되는 간질. 상기 방법의 다른 태양에서, 발작 질병 또는 장애는 소아 소발작, 영아 연축 및 웨스트 증후군, 소아 근간대성 간질, 전두엽 간질, 전신성 긴장성-간대성 발작만을 갖는 간질, 진행성 근간대성 간질, 측두엽 간질, 복합 결절성 경화증, 라스무센 증후군, 시상하부 과오종, 초점성 피질 이형성증 및 간질성 뇌병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 설파살라진 염과 ABCG2 억제제의 동시투여를 포함하는 본 발명의 방법에 따른 치료를 위해 표적화될 수 있는 신경퇴행성 질병은 알렉산더병, 알츠하이머병(AD), 전두측엽 치매, HIV-관련 치매, 및 다른 치매, 근위축성 측삭 경화증, 간질, 헌팅턴병(HD), 허혈성 뇌졸중, 운동 신경세포병(MND), 신경병증성 통증, 파킨슨병(PD) 및 PD-관련 장애, 프리온병, 레트 증후군, 척수성 근위축증(SMA), 척수소뇌성 실조증(SCA), 외상성 뇌 손상, 결절성 경화증, 진행성 다발성 경화증(P-MS), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 및 신경병증성 통증을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

본 발명의 설파살라진 염과 ABCG2 억제제의 동시투여를 포함하는 본 발명의 방법에 따른 치료를 위해 표적화될 수 있는 염증성 질병 및 질환은 염증성 장 질병, 예컨대 궤양성 결장염 및 크론병, 염증성 관절염 질병, 예컨대 강직성 척추염, 류마티스성 관절염 및 건선성 관절염을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

본 발명의 설파살라진 염과 ABCG2 억제제의 동시투여를 포함하는 본 발명의 방법에 따른 치료를 위해 표적화될 수 있는 관심 암은 신경교 종양, 교아세포종, 림프종, 췌장암 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

본 발명의 설파살라진 염과 ABCG2 억제제의 동시투여를 포함하는 본 발명의 방법의 일부 실시 형태에서, 발작 질병 또는 장애는 엔젤만 증후군, 양성 롤란드 간질, CDKL5 장애, 소아 소발작 간질, 두즈 증후군, 드라베 증후군, 간근대성 소발작을 갖는 간질, Glut1 결핍 증후군, 영아 연축 및 웨스트 증후군, 소아 근간대성 간질, 라포라 진행성 근간대성 간질, 란다우-클레프너 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 오타하라 증후군, 파나이오토포울로스 증후군, PCDH19 간질, 라스무센 증후군, 고리 염색체 20 증후군, 반사 간질, TBCK-관련 ID 증후군, 시상하부 과오종, 전두엽 간질, 전신성 긴장성-간대성 발작만을 갖는 간질, 진행성 근간대성 간질, 측두엽 간질, 복합 결절성 경화증, 초점성 피질 이형성증 및 간질성 뇌병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 방법의 다른 태양에서, 발작 질병 또는 장애는 소아 소발작, 영아 연축 및 웨스트 증후군, 소아 근간대성 간질, 전두엽 간질, 전신성 긴장성-간대성 발작만을 갖는 간질, 진행성 근간대성 간질, 측두엽 간질, 복합 결절성 경화증, 라스무센 증후군, 시상하부 과오종, 초점성 피질 이형성증, 간질성 뇌병증, 및 장기간 간질 관련 종양(LEAT), 예를 들어 신경절교종, 핍지교종, 및 이형성배아성 신경상피종성 종양(DNET)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 설파살라진 염과 ABCG2 억제제의 동시투여를 포함하는 본 발명의 방법의 일부 태양에서, 신경퇴행성 질병은 하기로부터 선택된다: 진행성 다발성 경화증 및 다른 탈수초성 질병, 예컨대 제한 없이, 급성 파종성 뇌척수염, 부신백질이영양증, 부신척수신경병증, 만성 축삭 신경병증, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증 또는 CIDP, 만성 재발성 다발성 신경병증, 데빅병, 길랑-바레(Guillian-Barre) 증후군, HIV 유도 CIDP, 레버(Leber)의 유전성 시신경병증, CIDP의 루이스 섬너(Lewis Sumner) 변형, 다초점성 후천성 탈수초성 감각 및 운동 신경병증, 다초점성 운동 신경병증, 시각신경척수염, 시신경염, 파라단백혈증성 탈수초성 신경병증, 열대성 연축성 마비, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 간질 및 다른 발작 장애, 예컨대 제한 없이, 엔젤만 증후군, 양성 롤란드 간질, CDKL5 장애, 소아 소발작 간질, 두즈 증후군, 드라베 증후군, 간근대성 소발작을 갖는 간질, Glut1 결핍 증후군, 영아 연축 및 웨스트 증후군, 소아 근간대성 간질, 라포라 진행성 근간대성 간질, 란다우-클레프너 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 오타하라 증후군, 파나이오토포울로스 증후군, PCDH19 간질, 라스무센 증후군, 고리 염색체 20 증후군, 반사 간질, TBCK-관련 ID 증후군, 시상하부 과오종, 전두엽 간질, 전신성 긴장성-간대성 발작만을 갖는 간질, 진행성 근간대성 간질, 측두엽 간질, 복합 결절성 경화증, 초점성 피질 이형성증, 및 복합 결절성 경화증, 신경병증성 통증, 헌팅턴병, 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 진탕, 레트 증후군, 전측두엽 치매, HIV-관련 치매 및 알렉산더병.

소정 실시 형태에서, 본 출원은 정맥내(IV) 투여에 적합한 제형 내에 설파살라진을 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다. 일 태양에서, IV 제형은 ABCG2 억제제를 함유한다. 이들 제형은 급성 처치 치료, 특히 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 발작 장애 및 탈수초성 질병의 치료에 적합하다.

일부 실시 형태에서, 단회 용량의 본 발명의 화합물이 투여된다. 다른 실시 형태에서, 다회 용량의 본 발명의 화합물이 투여된다. 다회 용량이 일정 기간에 걸쳐 투여되는 경우, 본 발명의 화합물은 일정 기간에 걸쳐 일일 2회(qid), 매일(qd), 격일로(qod), 매 3일마다, 주당 3회(tiw), 또는 주당 2회(biw) 투여된다. 예를 들어, 화합물은 1일 내지 약 2년 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 qid, qd, qod, tiw, 또는 biw로 투여된다. 예를 들어, 화합물은 다양한 인자에 따라 1주, 2주, 1개월, 2개월, 6개월, 1년, 또는 2년, 또는 그 이상 동안 상기 언급된 임의의 빈도로 투여된다.

소정 실시 형태에서, 환자를 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 환자에게 설파살라진 염을 포함하는 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하며, 상기 약제학적 조성물의 용량은 하루에 적어도 총 14시간 동안 적어도 8 ㎍/ml의 설파살라진의 혈장 수준을 유지하기에 충분하다. 소정 실시 형태에서, 적어도 8 ㎍/ml의 설파살라진의 혈장 수준이 하루에 총 21 내지 24시간(종점 포함) 동안 유지된다. 소정 실시 형태에서, 적어도 8 ㎍/ml의 설파살라진의 혈장 수준이 하루에 24시간 동안 유지된다. 소정 실시 형태에서, 약제학적 조성물의 용량은 주어진 시간 동안; 또는 투여 간격 전체 동안 설파살라진의 혈장 수준을 약 8 ㎍/ml 내지 30 ㎍/ml(종점 포함), 또는 약 8 ㎍/ml 내지 16 ㎍/ml(종점 포함), 또는 약 10 ㎍/ml 내지 16 ㎍/ml(종점 포함)로 유지하기에 충분하다. 본 출원의 목적상, "투여 간격 전체 동안"이라는 조건은 설파살라진의 수준이 투여 간격의 종료 시점에서(그러나 설파살라진의 임의의 그 다음 투여 전에) 지정된 수준 이상이라면 충족되는 것으로 간주될 것이다. 소정 실시 형태에서, 약제학적 조성물의 용량은 투여 간격 전체 동안 환자에서 설파살라진의 혈장 수준을 약 8 ㎍/ml 내지 30 ㎍/ml, 약 10 ㎍/ml 내지 30 ㎍/ml, 약 8 ㎍/ml 내지 16 ㎍/ml 또는 약 8 ㎍/ml 내지 12 ㎍/ml(종점 포함); 적어도 10 ㎍/ml, 또는 16 ㎍/ml로 생성하기에 충분하다.

설파살라진의 혈장 수준을 증가시키는 한 가지 방법은 환자에게 설파살라진의 통상적인 제형의 더 높은 일일 용량을 투여하는 것이다. 인간에서, 설파살라진의 혈장 수준은 경구 용량에 비례한다(예를 들어, 문헌[Khan et al, Gut 21:232-240 (1980)]). 소정 실시 형태에서, 본 발명은 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 설파살라진, ABCG2 억제제 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함하며, 설파살라진 염의 총 일일 용량은 약 2.5 그램 내지 8 그램, 또는 약 3 그램 내지 5 그램(종점 포함); 또는 약 3 그램, 약 4 그램, 또는 약 5 그램이다.

소정 실시 형태에서, 대상체는 인간이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "숙주", "대상체", "개체" 및 "환자"는 상호교환 가능하게 사용되며, 개시된 방법에 따라 그러한 치료를 필요로 하는 임의의 포유동물을 지칭한다. 예시적인 포유동물은 인간, 가축(예를 들어, 개, 고양이 등), 농장 동물(예를 들어, 소, 양, 돼지, 말 등) 또는 실험실 동물(예를 들어, 원숭이, 래트, 마우스, 토끼, 기니 피그 등)을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 소정 실시 형태에서, 대상체는 인간이다. "환자"는 인간 및 비인간 대상체, 특히 포유류 대상체를 지칭한다.

본 발명의 약제학적 조성물의 투여는 전신 또는 국소 투여일 수 있다. 소정 실시 형태에서, 포유동물에 대한 투여는 (예를 들어, 혈류 내로의) 설파살라진의 전신 방출로 이어질 것이다. 투여 방법은 장내 경로, 예컨대 경구, 협측, 설하, 및 직장내; 국소 투여, 예컨대 경피 및 피내; 및 비경구 투여를 포함할 수 있다. 적합한 비경구 경로는 하피(hypodermic) 바늘 또는 카테터를 통한 주사, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하, 피내, 복막내, 동맥내, 뇌실내, 경막내, 및 전방내(intracameral) 주사, 및 비주사 경로, 예컨대 질내, 직장내, 또는 비강내 투여를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 본 발명의 조성물은 경구 투여된다. 소정 실시 형태에서, 치료를 필요로 하는 영역에 본 발명의 하나 이상의 화합물을 국부 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은, 예를 들어 수술 동안의 국부 주입, 국소 적용(예를 들어, 수술 후 상처 드레싱과 함께), 주사에 의해, 카테터에 의해, 좌제에 의해, 또는 이식물(implant)에 의해 달성될 수 있으며, 상기 이식물은 다공성, 비다공성, 또는 젤라틴성(gelatinous) 재료(막, 예컨대 Silastic 막, 또는 섬유를 포함함)의 것이다.

본 발명의 방법에 투여되는 설파살라진의 용량은 임의의 약제학적으로 허용되는 투여 형태로 제형화될 수 있으며, 이러한 투여 형태에는 경구 투여 형태, 예컨대 정제(구강 붕해 정제를 포함함), 캡슐, 로젠지(lozenge), 구강 용액 또는 시럽, 구강 에멀젼, 구강 겔, 구강 필름, 구강내 액체, 분말(예를 들어, 현탁용 등); 주사용 투여 형태; 경피 투여 형태, 예컨대 경피 패치, 연고, 크림; 흡입 투여 형태; 및/또는 비강내, 직장내, 질내 투여형 투여 형태가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 그러한 투여 형태는 일일 1회 투여용으로, 또는 일일 다회 투여(예를 들어, 일일 2, 3 또는 4회 투여)용으로 제형화될 수 있다.

투여되는 화합물의 양은 임의의 편리한 방법을 사용하여 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 비히클과 연계하여 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양이 되도록 결정될 수 있다. 본 발명의 단위 투여 형태에 대한 사양은 사용되는 특정 화합물 및 달성하려는 효과, 및 숙주에서 각각의 화합물과 관련된 약력학적 특성에 좌우될 것이다. 본 발명과 관련하여 동물, 특히 인간에게 투여되는 용량은, 예를 들어 본 명세서에 더 상세히 기재된 바와 같이, 합리적인 시간 프레임에 걸쳐 동물에서 예방적 또는 치료적 반응을 달성하기에 충분해야 한다. 대표적인 실시 형태에서 하루당 약 0.01 mg/㎏ 체중 내지 약 140 mg/㎏ 체중 정도의 투여량 수준이 유용하거나, 대안적으로 환자당 일일 약 0.5 mg 내지 약 7 g이 유용하다. 투여량은 사용되는 특정 염, 동물의 상태, 및 동물의 체중뿐만 아니라, 질병의 중증도 및 질병의 병기를 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이다. 용량의 크기는 또한 특정 염의 투여에 동반될 수 있는 임의의 유해한 부작용의 존재, 성질 및 크기에 의해 결정될 것이다.

소정 실시 형태에서, 화합물은 약제학적 제제로서 투여된다. 본 발명의 실시 형태에서, 본 발명의 설파살라진 염 또는 조성물의 임의의 유효 용량이 사용될 수 있다. 단회 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 변동될 것이다. 예를 들어, 인간의 경구 투여를 위해 의도된 제형은 총 조성물의 약 5 내지 약 95%로 다양할 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 배합된 0.5 mg 내지 5 g의 활성제를 함유할 수 있다. 투여 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 예컨대 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, 또는 1000 mg을 함유할 것이다.

일부 실시 형태에서, (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 약제학적 조성물이 제공되며, 상기 약제학적 조성물은 설파살라진 염의 시험관내 용해도가 약 500 ㎍/ml 내지 약 11,500 ㎍/ml가 되거나; 또는 약 500 ㎍/ml 내지 약 7,500 ㎍/ml, 약 500 ㎍/ml 내지 약 5,500 ㎍/ml, 약 500 ㎍/ml 내지 약 2500 ㎍/ml, 약 2300 ㎍/ml 내지 11,500 ㎍/ml; 또는 적어도 500 ㎍/ml, 1200 ㎍/ml 또는 2300 ㎍/ml가 되도록 제형화되었다. 일 태양에서, 용해도는 임의의 편리한 방법을 사용하여 pH 5.5에서 측정된다. 일부 태양에서, 설파살라진의 "시험관내 용해도"는 90분에서 Cmax IB인 것으로 여겨진다. 소정 경우에, 약제학적 조성물은 설파살라진, ABCG2 억제제 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.

병용 요법은 본 발명의 조성물 및 하나 이상의 추가 작용제를 함유하는 단일 약제학적 투여 제형의 투여뿐만 아니라; 본 발명의 조성물과 그 자체의 별개의 약제학적 투여 제형의 하나 이상의 추가 작용제(들)의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물과 항간질 활성을 갖는 추가 활성제는 단일 투여 조성물, 예컨대 병용 제형으로 환자에게 투여될 수 있거나, 또는 각각의 작용제는 별개의 투여 제형으로 투여될 수 있다. 별개의 투여 제형이 사용되는 경우, 본 발명의 조성물 및 하나 이상의 추가 작용제는 동시에 투여되거나, 또는 개별적으로 시차를 둔 시간에, 예를 들어 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 병용 요법에 사용되는 관심 항간질제는 아세타졸아미드, 카르바마제핀, 클로바잠, 클로나제팜, 에슬리카르바제핀 아세테이트, 에토석시미드, 가바펜틴, 라코사미드, 라모트리진, 레베티르아세탐, 니트라제팜, 옥스카르바제핀, 페람파넬, 피라세탐, 페노가르비탈, 페니토인, 프레가발린, 프리미돈, 레티가빈, 루피나미드, 소듐 발프로에이트, 스티리펜톨, 티아가빈, 토피라메이트, 비가바트린 및 조니사미드를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

병용 요법의 소정의 태양에서, P-MS를 가진 환자에게는 미톡산트론, 길렌야, 마시티닙, 시포니모드, 티셀나, 테크피데라, 렘트라다, 라퀴니모드, 다클리주맙, 오크렐리주맙, 클라드리빈, 다클리주맙, 티사브리, 캄패스, 리툭시맙, 핑골리모드, 아자티오프린 또는 이부딜라스트가 투여된다(또는 이들이 공동투여된다).

일부 실시 형태에서, 신경퇴행성 질병 또는 장애를 가진 환자를 치료하는 방법은 상기 환자에게 설파살라진 이외에 제공되는 시스템 x_c ^- 억제제의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 시스템 X_c ^- 억제제는 (S)-4-카르복시페닐글리신, 2-하이드록시-5-((4-(N-피리딘-2-일설파모일)페닐)에티닐)벤조산, 아미노아디페이트(AAA), 4-(1-(2-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)하이드라조노)에틸)-5-(4 (트라이플루오로메틸)벤질)아이소옥사졸-3-카르복실산, 5-벤질-4-(1-(2-(3,5-비스(트라이플루오로-메틸)페닐)하이드라조노)에틸)아이소옥사졸-3-카르복실산 및 2-하이드록시-5-[2-[4-[(3-메틸피리딘-2-일)설파모일]페닐]에티닐] 벤조산으로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, 본 발명의 방법은 샘플을 본 발명의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 시험관내 방법이다. 이들 방법에 사용될 수 있는 프로토콜은 많으며, 무세포 검정, 결합 검정(예를 들어, 수용체 결합 검정); 세포 표현형을 측정하는 세포 검정, 예를 들어 유전자 발현 검정; 및 관심 질환(예를 들어, 복합 결절성 경화증)에 대한 특정 동물 모델을 포함하는 검정을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.

약제학적 조성물

또한, 예를 들어 본 발명의 방법에 따라 제조된 설파살라진 활성 약제학적 성분 조성물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 제제가 제공된다. 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 비히클 내에 존재하는 (단독으로의 또는 하나 이상의 추가 활성제의 존재 하에 있는) 결정질 설파살라진 염 조성물을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제 중에 제형화된 유일한 활성제로서 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 결정질 설파살라진 염 조성물을 포함한다.

부형제의 선택은 특정 염에 의해서뿐만 아니라 조성물을 투여하는 데 사용되는 특정 방법에 의해 부분적으로 결정될 것이다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물의 매우 다양한 적합한 제형이 있다.

본 발명의 방법에 사용되는 설파살라진의 투여 형태는 약제학적 제형 기술분야의 당업자에게 알려진 방식으로 결정질 설파살라진 염 조성물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체, 애쥬번트 등과 배합함으로써 제조될 수 있다.

전술된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 흡수 향상제 및/또는 유출 억제제를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 본 발명의 조성물은 ABCG2 유출 수송체의 억제제(즉, ABCG2 유출 억제제 또는 ABCG2 억제제), 예를 들어 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 대상체에서 설파살라진의 바람직한 생체이용률을 제공하기에 유효한 양으로 포함한다. 본 발명의 조성물 내에 포함될 수 있는 ABCG2 억제제의 예가 본 명세서에 기재되어 있다.

전술된 바와 같이, 본 발명의 조성물은 중합체, 예를 들어 생체적합성 및 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 중합체는 수용성이다. 중합체는 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체일 수 있으며, 그러한 바와 같이 수용성인 임의의 PVP VA 중합체(PVP VA64를 포함함)일 수 있다. 소정 실시 형태에서, 약제학적으로 허용되는 중합체는 폴리비닐피롤리돈(PVP, 예컨대 PVP VA64, 폴리비닐피롤리돈의 단일중합체 및 공중합체 및 N-비닐피롤리돈의 단일중합체 또는 공중합체); 크로스포비돈; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(폴록사머로도 알려짐); 셀룰로스 유도체(하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트(CAT), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 카르복시메틸 에틸 셀룰로스(CMEC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트, 하이드록시에틸셀룰로스를 포함함); 덱스트란; 사이클로덱스트린; 비닐락탐의 단일중합체 및 공중합체, 및 이들의 혼합물; 젤라틴; 하이프로멜로스 프탈레이트; 당; 다가 알코올; 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 폴리에틸렌 옥사이드; 폴리옥시에틸렌 유도체; 폴리비닐 알코올; 프로필렌 글리콜 유도체 등; SLS; Tween; Eudragit(메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체); 및 이들의 조합이 포함된다. 중합체는 수용성 또는 수불용성일 수 있다. 소정 실시 형태에서, 조성물 내의 설파살라진 대 중합체의 비는 약 5:95 중량/중량 내지 50:50 중량/중량이다. 소정 실시 형태에서, ABCG2 억제제 대 설파살라진의 중량/중량 비(ABCG2: 설파살라진)는 약 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:20, 1:50, 1:100 또는 약 1:200일 수 있거나; 또는 약 1:20 중량/중량일 수 있다.

본 발명의 조성물은 수성 또는 비수성 용매, 예컨대 식물성 또는 다른 유사한 오일, 합성 지방족 산 글리세라이드, 더 고차의 지방족 산 또는 프로필렌 글리콜의 에스테르 중에 필요하다면, 통상적인 첨가제, 예컨대 가용화제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정제 및 방부제와 함께, 이들을 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 주사용 제제로 제형화될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 경구 투여에 적합한 제형은 하기를 포함할 수 있다: (a) 액체 용액, 예컨대 희석제, 예컨대 물, 또는 식염수 중에 용해된 유효량의 화합물; (b) 캡슐, 사셰(sachet) 또는 정제 - 이들 각각은 미리 결정된 양의 활성 성분(설파살라진)을 고체, 펠릿 또는 과립으로서 함유함 -; (c) 적절한 액체 중의 현탁액; 및 (d) 적합한 관심 에멀젼, 정제 및 캡슐 - 이에는, 제형으로부터의 활성제의 즉각적인 방출을 제공하는 것들, 및 예를 들어, (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 장기간에 걸쳐 제어 방출을 제공하는 정제 및 캡슐. 정제 형태는 락토스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 미세결정질 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 소듐, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 다른 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 보습제, 방부제, 향미제, 및 약리학적으로 상용성인 부형제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 향미제, 통상 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 내에 활성 성분을 포함할 수 있으며, 이뿐만 아니라 향정(pastille)은 불활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아, 에멀젼, 겔 등에 활성 성분을 포함할 수 있는데, 이것은 활성 성분에 더하여 본 명세서에 기재된 바와 같은 부형제를 함유한다. 고체 형태, 예컨대 펠릿 또는 과립은 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. 일부 경우에, 고체 형태, 예컨대 펠릿 또는 과립은 제형으로부터의 활성제의 즉각적인 방출을 제공할 수 있으며, 다른 경우에는, 예를 들어, (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 장기간에 걸쳐 제어 방출을 제공할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 흡입을 통해 투여되는 에어로졸 제형으로 제조될 수 있다. 이들 에어로졸 제형은 허용되는 가압된 추진제, 예컨대 다이클로로다이플루오로메탄, 프로판, 질소 등에 넣어질 수 있다. 이들은 또한 네뷸라이저(nebulizer) 또는 무화기(atomizer)에 사용하기 위한 것과 같은 비가압된 제제를 위한 의약품으로서 제형화될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 비경구 투여에 적합한 제형은, 산화방지제, 완충제, 정세균제(bacteriostat), 및 제형을 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성, 등장성 멸균 주사 용액, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정제, 및 방부제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단위-용량 또는 다회-용량 밀봉 용기, 예컨대 앰풀 및 바이알로 제시될 수 있으며, 사용 직전에 주사를 위해 단지 멸균 액체 부형제, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된(동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 앞서 기재된 종류의 멸균 분말, 과립, 및 정제로부터 제조될 수 있다.

국소 투여에 적합한 제형은, 활성 성분에 더하여, 적절한 바와 같은 담체를 함유하는 크림, 겔, 페이스트, 또는 폼(foam)으로서 제공될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 국소 제형은 구조화제, 증점제 또는 겔화제, 및 연화제 또는 윤활제로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 함유한다. 빈번하게 사용되는 구조화제는 장쇄 알코올, 예컨대 스테아릴 알코올, 및 이의 글리세릴 에테르 또는 에스테르 및 올리고(에틸렌 옥사이드) 에테르 또는 에스테르를 포함한다. 증점제 및 겔화제는, 예를 들어 아크릴산 또는 메타크릴산 및 이의 에스테르의 중합체, 폴리아크릴아미드, 및 천연 발생 증점제, 예컨대 한천, 카라기난, 젤라틴, 및 구아 고무를 포함한다. 연화제의 예에는 트라이글리세라이드 에스테르, 지방산 에스테르 및 아미드, 왁스, 예컨대 밀랍, 경랍, 또는 카르나우바 왁스, 인지질, 예컨대 레시틴, 및 스테롤 및 이의 지방산 에스테르가 포함된다. 국소 제형은 다른 성분, 예를 들어 수렴제, 방향제, 안료, 피부 침투 향상제, 선스크린(예를 들어, 선블로킹제) 등을 추가로 포함할 수 있다.

경구 약제학적 제형의 경우, 적합한 부형제는 약제학적 등급의 담체, 예컨대 만니톨, 락토스, 글루코스, 수크로스, 전분, 셀룰로스, 젤라틴, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 및/또는 탄산마그네슘을 포함한다. 경구 액체 제형에 사용하기 위하여, 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 또는 시럽으로서 제조될 수 있으며, 수성 담체, 예컨대 식염수, 덱스트로스 수용액, 글리세롤, 또는 에탄올, 바람직하게는 물 또는 생리 식염수 중에 수화하기에 적합한 고체 또는 액체 형태로 공급된다. 필요하다면, 조성물은 또한 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제, 유화제, 또는 완충제를 함유할 수 있다.

예시로서, 설파살라진 약제학적 조성물은 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체 및 부형제(즉, 비히클)와 혼합되고, 수용액, 정제, 캡슐, 엘릭서(elixir), 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 그러한 약제학적 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 90 중량%의 활성 화합물, 더 일반적으로는 약 1 중량% 내지 약 30 중량%의 활성 화합물을 함유한다. 약제학적 조성물은 일반적인 담체 및 부형제, 예컨대 옥수수 전분 또는 젤라틴, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 미세결정질 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 인산이칼슘, 염화나트륨, 및 알긴산을 함유할 수 있다. 본 발명의 제형에 일반적으로 사용되는 붕해제는 크로스카르멜로스, 미세결정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 소듐 전분 글리콜레이트 및 알긴산을 포함한다.

본 발명의 특정 제형은 액체 형태이다. 액체는 용액 또는 현탁액일 수 있으며 구강 용액 또는 시럽일 수 있으며, 이것은 주어진 용액 부피 중에서 획득될 밀리그램 양으로 눈금이 매겨진 피펫을 갖는 병 안에 수용된다. 액체 용액은 소아를 위하여 용액을 조정하는 것을 가능하게 하며, 이것은 0.5 mg 내지 15 mg의 임의의 양 및 0.5 밀리그램 증분 사이의 임의의 양으로 투여될 수 있으며, 이에 따라 0.5, 1.0, 1.5, 2.0 mg 등으로 투여될 수 있다.

액체 조성물은 일반적으로, 적합한 액체 담체(들), 예를 들어 에탄올, 글리세린, 소르비톨, 비수성 용매, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 오일 또는 물 중에 현탁화제, 방부제, 계면활성제, 습윤제, 향미제 또는 착색제와 함께 존재하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 현탁액 또는 용액으로 이루어질 것이다. 대안적으로, 액체 제형은 재구성가능하거나 분산가능한 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다.

제조 방법

또한, 본 발명의 결정질 설파살라진 염을 제조하는 방법이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 상기 방법은 a) (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 특정 설파살라진 염을 결정화하기에 충분한 조건 하에서 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 유기 용매 중에서 설파살라진과 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 유기 설폰산 또는 (예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은) 유기 아민 염기를 배합하는 단계; 및 b) 상기 설파살라진 염을 단리하는 단계를 포함한다.

소정의 경우에, 단계 a)는 설파살라진을 유기 설폰산으로 중화시키는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 유기 설폰산은 벤젠설폰산, 에탄다이설폰산, 에탄 설폰산, 메탄 설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로부터 선택된다. 상기 방법의 소정의 경우에, 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 다이옥산, 에탄올, 아이소프로필 알코올(IPA) 및 테트라하이드로푸란(THF)으로부터 선택된다. 상기 방법의 소정 실시 형태에서, 산은 벤젠설폰산이고, 용매는 아세토니트릴이다.

소정의 경우에, 단계 a)는 설파살라진을 유기아민 염기로 중화시키는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 유기 아민 염기는 다이에틸아민, L-라이신, 트라이에탄올아민, 트로메타민, 피페라진, 벤자틴, 다이에탄올아민 및 L-아르기닌으로부터 선택된다. 상기 방법의 소정 실시 형태에서, 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 다이옥산, 에탄올, 아이소프로필 알코올(IPA) 및 테트라하이드로푸란(THF)으로부터 선택된다. 상기 방법의 소정 실시 형태에서, 유기 아민 염기는 다이에틸아민이고, 용매는 에탄올이다. 상기 방법의 소정 실시 형태에서, 유기 아민 염기는 L-라이신이고, 용매는 아세톤이다. 상기 방법의 소정 실시 형태에서, 유기 아민 염기는 트라이에탄올아민이고, 용매는 아세톤이다. 상기 방법의 소정 실시 형태에서, 유기 아민 염기는 트로메타민이고, 용매는 에탄올이다.

일부 경우에, 상기 방법은 설파살라진 염을 건조시키는 단계를 추가로 포함한다. 소정의 경우에, 상기 방법은 설파살라진 염을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화하여 약제학적 조성물을 얻는 단계를 추가로 포함한다.

추가의 실시 형태

추가의 실시 형태가 하기 항목에 기술되어 있다.

항목 1. 설파살라진의 수용성 결정질 염.

항목 2. 항목 1에 있어서, 상기 결정질 염은 실질적으로 비흡습성인, 결정질 염.

항목 3. 항목 1에 있어서, 상기 결정질 염은 약 pH 7 및 25℃에서 수성 완충액 중에서의 용해도가 1 mg/mL 이상인, 결정질 염.

항목 4. 항목 1에 있어서, 상기 결정질 염은 다형체 안정성인, 결정질 염.

항목 5. 항목 1에 있어서, 상기 결정질 염의 설파살라진은 저장 안정성인, 결정질 염.

항목 6. 항목 4 또는 항목 5에 있어서, 상기 결정질 염의 적어도 90 중량%가 대략 1주 동안 대략 40℃ 및 대략 75%에 노출 후에 그의 결정 형태를 유지하는, 결정질 염.

항목 7. 항목 1 내지 항목 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 결정질 염은 설파살라진과 산의 약제학적으로 허용되는 염기성 염인, 결정질 염.

항목 8. 항목 7에 있어서, 상기 산은 유기 설폰산인, 결정질 염.

항목 9. 항목 7 또는 항목 8에 있어서, 상기 산은 벤젠설폰산, 에탄다이설폰산, 에탄 설폰산, 메탄 설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, p-톨루엔설폰산 및 황산으로부터 선택되는, 결정질 염.

항목 10. 항목 9에 있어서, 상기 산은 벤젠설폰산인, 결정질 염.

항목 11. 항목 1 내지 항목 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 결정질 염은 설파살라진과 유기 아민 염기의 약제학적으로 허용되는 산 염인, 결정질 염.

항목 12. 항목 11에 있어서, 상기 염기는 다이에틸아민, L-라이신, 트라이에탄올아민, 트로메타민, 피페라진, 벤자틴, 다이에탄올아민 및 L-아르기닌으로부터 선택되는, 결정질 염.

항목 13. 항목 12에 있어서, 상기 염기는 다이에틸아민, L-라이신, 트라이에탄올아민 및 트로메타민으로부터 선택되는, 결정질 염.

항목 14. 결정질 설파살라진 벤젠설폰산(1:1) 염.

항목 15. 항목 14에 있어서, 도 1에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴으로 특성화되는, 결정질 염.

항목 16. 항목 14에 있어서, 약 25℃부터 약 300℃까지 가열될 때 약 196℃ 및 약 204℃의 개시 온도를 갖는 2개의 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량측정 도표를 갖는 것으로 특성화되는, 결정질 염.

항목 17. 결정질 설파살라진 다이에틸아민(1:1) 염.

항목 18. 항목 17에 있어서, 도 4에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴으로 특성화되는, 결정질 염.

항목 19. 항목 17에 있어서, 약 25℃부터 약 300℃까지 가열될 때 약 191℃의 개시 온도를 갖는 1개의 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량측정 도표를 갖는 것으로 특성화되는, 결정질 염.

항목 20. 결정질 설파살라진 L-라이신(1:1) 염.

항목 21. 항목 20에 있어서, 도 5에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴으로 특성화되는, 결정질 염.

항목 22. 항목 20에 있어서, 약 25℃부터 약 300℃까지 가열될 때 흡열 사건을 포함하지 않는 시차 주사 열량측정 도표를 갖는 것으로 특성화되는, 결정질 염.

항목 23. 결정질 설파살라진 트라이에탄올아민(1:1) 염.

항목 24. 항목 23에 있어서, 도 6에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴으로 특성화되는, 결정질 염.

항목 25. 항목 23에 있어서, 약 25℃부터 약 300℃까지 가열될 때 약 154℃의 개시 온도를 갖는 1개의 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량측정 도표를 갖는 것으로 특성화되는, 결정질 염.

항목 26. 결정질 설파살라진 트로메타민(1:1) 염.

항목 27. 항목 26에 있어서, 도 7에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴으로 특성화되는, 결정질 염.

항목 28. 항목 26에 있어서, 약 25℃부터 약 300℃까지 가열될 때 약 67℃ 및 약 123℃의 개시 온도를 갖는 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량측정 도표를 갖는 것으로 특성화되는, 결정질 염.

항목 29. 항목 1 내지 항목 28 중 어느 하나의 결정질 염 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.

항목 30. 항목 29에 있어서, 상기 조성물은 저장 안정성인, 약제학적 조성물.

항목 31. 항목 30에 있어서, 상기 결정질 염은 40℃ 및 75% RH에서 1주 이상 동안 저장 안정성인, 조성물.

항목 32. 항목 31에 있어서, 상기 결정질 염은 40℃ 및 75% 상대 습도에서 1주 동안 저장 후 약 95 중량% 이상의 상기 결정질 염을 포함하는, 조성물.

항목 33. 항목 29에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여용으로 제형화되는, 조성물.

항목 34. 항목 29에 있어서, 상기 조성물은 비경구 투여용으로 제형화되는, 조성물.

항목 35. 항목 29에 있어서, 상기 조성물은 정맥내 투여용으로 제형화되는, 조성물.

항목 36. 항목 29에 있어서, 상기 조성물은 단일 단위 투여 형태로서 제형화되는, 조성물.

항목 37. 항목 29에 있어서, 상기 투여 형태는 정제 또는 캡슐인, 조성물.

항목 38. 항목 29에 있어서, 상기 투여 형태는 펠릿 또는 과립인, 조성물.

항목 39. 신경학적 관련 질병, 신경퇴행성 질병, 염증성 질병 또는 질환, 또는 암인 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 항목 1 내지 항목 28 중 어느 하나의 결정질 염, 또는 항목 29 내지 항목 37 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

항목 40. 항목 39에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 신경학적 관련 질병인, 방법.

항목 41. 항목 40에 있어서, 상기 신경학적 관련 질병은 간질인, 방법.

항목 42. 항목 41에 있어서, 상기 간질은 불응성 간질인, 방법.

항목 43. 항목 42에 있어서, 상기 대상체는 난치성 발작을 갖는 것으로 진단되는, 방법.

항목 44. 항목 41 또는 항목 42에 있어서, 상기 간질은 드라베 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 두즈 증후군, 웨스트 증후군, 엔젤만 증후군, 양성 롤란드 간질, CDKL5 장애, 소아 소발작 간질, 두즈 증후군, 드라베 증후군, 간근대성 소발작을 갖는 간질, Glut1 결핍 증후군, 영아 연축 및 웨스트 증후군, 소아 근간대성 간질, 라포라 진행성 근간대성 간질, 란다우-클레프너 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 오타하라 증후군, 파나이오토포울로스 증후군, PCDH19 간질, 라스무센 증후군, 고리 염색체 20 증후군, 반사 간질, TBCK-관련 ID 증후군, 시상하부 과오종, 전두엽 간질, 전신성 긴장성-간대성 발작만을 갖는 간질, 진행성 근간대성 간질, 측두엽 간질, 복합 결절성 경화증, 초점성 피질 이형성증 및 간질성 뇌병증으로부터 선택되는, 방법. 본 방법의 다른 태양에서, 발작 질병 또는 장애는 소아 소발작, 영아 연축 및 웨스트 증후군, 소아 근간대성 간질, 전두엽 간질, 전신성 긴장성-간대성 발작만을 갖는 간질, 진행성 근간대성 간질, 측두엽 간질, 복합 결절성 경화증, 라스무센 증후군, 시상하부 과오종, 초점성 피질 이형성증, 간질성 뇌병증, 및 장기간 간질 관련 종양(LEAT), 예를 들어 신경절교종, 핍지교종, 및 이형성배아성 신경상피종성 종양(DNET)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

항목 45. 항목 39에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 신경퇴행성 질병인, 방법.

항목 46. 항목 45에 있어서, 상기 신경퇴행성 질병은 알렉산더병, 알츠하이머병(AD), 전두측엽 치매, HIV-관련 치매 및 다른 치매, 근위축성 측삭 경화증, 간질, 헌팅턴병(HD), 허혈성 뇌졸중, 운동 신경세포병(MND), 신경병증성 통증, 파킨슨병(PD) 및 PD-관련 장애, 프리온병, 레트 증후군, 척수성 근위축증(SMA), 척수소뇌성 실조증(SCA), 외상성 뇌 손상, 결절성 경화증, 진행성 다발성 경화증(P-MS), 근위축성 측삭 경화증(ALS) 및 신경병증성 통증으로부터 선택되는, 방법.

항목 47. 항목 39에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 염증성 질병 또는 질환인, 방법.

항목 48. 항목 47에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 염증성 장 질병, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 관절염 질병, 강직성 척추염, 류마티스성 관절염 및 건선성 관절염으로부터 선택되는 염증성 질병 또는 질환인, 방법.

항목 49. 항목 39에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 암인, 방법.

항목 50. 항목 49에 있어서, 상기 암은 신경교 종양, 교아세포종, 림프종 및 췌장암으로부터 선택되는, 방법.

항목 51. 항목 40에 있어서, 상기 조성물은 설파살라진의 부작용의 발생을 감소시키기에 효과적인 투여량 및/또는 빈도로 투여되는, 방법.

항목 52. 항목 41에 있어서, 상기 대상체에게 항간질제를 공동투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

항목 53. 항목 39 내지 항목 51 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상체에게 ABCG2 억제제를 공동투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

항목 54. 항목 53에 있어서, 상기 ABCG2 억제제와 상기 설파살라진의 결정질 염은 단일 약제학적 조성물로 공동제형화되는(co-formulated), 방법.

항목 55. 결정질 설파살라진 염의 제조 방법으로서,

a) 설파살라진 염을 결정화하기에 충분한 조건 하에서 유기 용매 중에서 설파살라진과 유기 설폰산을 배합하는 단계; 및

b) 상기 설파살라진 염을 단리하는 단계를 포함하며,

상기 유기 설폰산은 벤젠설폰산, 에탄다이설폰산, 에탄 설폰산, 메탄 설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산 및 p-톨루엔설폰산으로부터 선택되는, 방법.

항목 56. 항목 55에 있어서, 상기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 다이옥산, 에탄올, 아이소프로필 알코올(IPA) 및 테트라하이드로푸란(THF)으로부터 선택되는, 방법.

항목 57. 항목 55에 있어서, 상기 산은 벤젠설폰산이고, 상기 용매는 아세토니트릴인, 방법.

항목 58. 항목 55 내지 항목 57 중 어느 하나에 있어서, 상기 설파살라진 염을 건조시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

항목 59. 항목 55 내지 항목 57 중 어느 하나에 있어서, 상기 설파살라진 염을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화하여 약제학적 조성물을 얻는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

항목 60. 결정질 설파살라진 염의 제조 방법으로서,

a) 설파살라진 염을 결정화하기에 충분한 조건 하에서 유기 용매 중에서 설파살라진과 유기 아민 염기를 배합하는 단계; 및

b) 상기 설파살라진 염을 단리하는 단계를 포함하며,

상기 유기 아민 염기는 다이에틸아민, L-라이신, 트라이에탄올아민, 트로메타민, 피페라진, 벤자틴, 다이에탄올아민 및 L-아르기닌으로부터 선택되는, 방법.

항목 61. 항목 60에 있어서, 상기 용매는 아세톤, 아세토니트릴, 다이옥산, 에탄올, 아이소프로필 알코올(IPA) 및 테트라하이드로푸란(THF)으로부터 선택되는, 방법.

항목 62. 항목 61에 있어서,

a) 상기 유기 아민 염기는 다이에틸아민이고 상기 용매는 에탄올이거나;

b) 상기 유기 아민 염기는 L-라이신이고 상기 용매는 아세톤이거나;

c) 상기 유기 아민 염기는 트라이에탄올아민이고 상기 용매는 아세톤이거나; 또는

d) 상기 유기 아민 염기는 트로메타민이고 상기 용매는 에탄올인, 방법.

항목 63. 항목 60 내지 항목 62 중 어느 하나에 있어서, 상기 설파살라진 염을 건조시키는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

항목 64. 항목 60 내지 항목 63 중 어느 하나에 있어서, 상기 설파살라진 염을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화하여 약제학적 조성물을 얻는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

실시예

하기 실시예는 본 발명을 어떻게 형성하고 사용하는지에 관한 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하도록 제시되며, 본 발명자들이 그들의 발명으로서 간주하는 것의 범주를 제한하는 것으로 의도되지도, 또는 이들은 하기 실험이 수행된 모든 실험 또는 유일한 실험임을 나타내는 것으로 의도되지도 않는다. 사용된 수치(예를 들어, 양, 온도 등)에 관한 정확도를 보장하기 위하여 노력하였지만, 약간의 실험적 오류 및 편차는 감안해야 한다. 달리 나타내지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 ℃ 단위이고, 압력은 대기압 또는 대기압 부근이다. "평균"은 산술 평균을 의미한다. 표준 약어가 사용될 수 있으며, 예를 들어 s 또는 sec, 초(들); min, 분(들); h 또는 hr, 시간(들) 등이 사용될 수 있다.

일반적 분석 방법

X-선 분말 회절(XRPD)

X-선 분말 회절(XRD)은 결정질 물질의 상 확인에 사용되는 신속한 분석 기법이며, 단위 셀 치수에 대한 정보를 제공할 수 있다. XRPD 분석은 PANalytical X'pert pro 상에서 수행되며, 샘플을 3 내지 35° 2θ에서 스캐닝한다. 이 물질을 부드럽게 그라인딩하여 어떠한 응집체도 해체시키고, 샘플을 지지하기 위해 Mylar 중합체 필름을 사용하여 멀티-웰 플레이트 상에 로딩한다. 이어서, 멀티-웰 플레이트를 회절계 내에 넣고, 40 ㎸/40 mA 발생기 설정을 사용하여 투과 모드(스텝 크기 0.0130° 2θ)에서 작동하는 Cu K 방사선(α1 λ = 1.54060 Å; α2 = 1.54443 Å; β = 1.39225 Å; α1 : α2 비 = 0.5)을 사용하여 분석한다.

편광 현미경 검사(PLM)

결정성(복굴절)의 존재는 Motic 카메라를 구비한 Olympus BX50 편광 현미경 및 이미지 캡처 소프트웨어(Motic Images Plus 2.0)를 사용하여 결정된다. 모든 이미지는 달리 언급되지 않는 한 20 배율 대물렌즈를 사용하여 기록된다.

열중량 분석(TGA)

대략, 5 mg의 물질을 개방된 알루미늄 팬 내로 칭량하여 넣고, 열중량/시차 열 동시 분석기(TG/DTA) 내에 로딩하고, 실온에서 유지한다. 이어서, 샘플을 20℃부터 350℃까지 10℃·min^-1의 속도로 가열하며, 이 시간 동안 샘플 중량의 변화를 임의의 시차 열 사건(differential thermal event, DTA)과 함께 기록하였다. 질소를 300 ㎤·min^-1의 유량으로 퍼지 가스로서 사용한다.

시차 주사 열량측정법(DSC)

대략 5 mg의 물질을 알루미늄 DSC 팬 내로 칭량하여 넣고, 천공형 알루미늄 뚜껑으로 비기밀식으로 밀봉한다. 이어서, 샘플 팬을, 냉각되어 20℃에서 유지되는 Seiko DSC6200(냉각기가 구비됨) 내로 로딩한다. 일단 안정한 열유동 반응이 얻어지면, 샘플 및 참조물을 10℃·min^-1의 스캔 속도로 220℃로 가열하고, 생성된 열유동 반응을 모니터링한다. 질소를 50 ㎤·min^-1의 유량으로 퍼지 가스로서 사용한다.

동적 증기 수착(DVS)

대략, 10 내지 20 mg의 샘플을 메시 증기 수착 천칭 팬 내에 넣고, Surface Measurement Systems에 의한 DVS 고유 동적 증기 수착 천칭 내로 로딩하였다. 샘플에 10% 증분으로 40% 상대 습도(RH)부터 90% 상대 습도(RH)까지 램핑 프로파일을 거쳤으며, 이때 매 단계마다 샘플을 25℃에서 안정한 중량이 달성될 때까지(dm/dt 0.004%, 최소 스텝 길이 30분, 최대 스텝 길이 500분) 유지하였다. 수착 사이클의 완료 후에, 샘플을 0% RH까지 동일한 절차를 사용하여 건조시키고, 이어서 제2 수착 사이클을 사용하여 다시 40% RH까지 복귀시켰다. 2회 사이클을 수행하였다. 수착/탈착 사이클 동안의 중량 변화를 도표로 나타내었으며, 이는 샘플의 흡습성 성질이 결정될 수 있게 하였다. 이어서, 임의의 잔류 고체에 대해 XRPD 분석을 수행하였다.

장내 pH에서의 용해도의 결정

약제학적 조성물로부터의 설파살라진의 방출은 하기 절차를 사용하여 결정될 수 있다. 시험 물질의 4.5 mg 샘플 덩어리를 마이크로원심분리 튜브 내에 넣는다. 이것에 0.9 mL의 위 완충(GB) 용액(0.01 N HCl, pH 2)을 첨가한다. 튜브를 1분 동안 와동시키고, 이어서 1분 동안 원심분리한 후 각각의 샘플을 채취한다. 샘플(액체상)을 5, 15, 및 25분에 채취한다. 시험 시작 후 30분째에, 0.9 mL의 장 완충(IB) 용액(pH 5.5의 인산염/시트르산염 완충액)을 (원하는 pH 수준 및 완충 강도를 가져오기 위하여 2배 농도의 완충 염에서) 튜브에 첨가한다. 튜브를 1분 동안 와동시키고, 이어서 1분 동안 원심분리한 후 각각의 샘플을 채취한다. 장 완충 용액의 첨가 후 4, 10, 20, 40, 90 및 1200분째에 샘플을 채취한다. 설파살라진의 농도를 HPLC로 측정한다.

실시예 1

설파살라진의 염기성 염의 형성을 위한 산 스크리닝

염 스크리닝을 수행하여 설파살라진의 개발가능한 결정질 염 형태를 확인하였다. 스크리닝은, 추가의 개발에 있어서 바람직한 물리적 특성을 갖는, 일부 경우에는 유리 염기와 대비하여 상당히 더 높은 수용해도를 갖는 설파살라진의 다수의 약제학적으로 허용되는 염을 생성하였다. 이러한 연구는 pKa 측정치가 약 8.05인 설파살라진의 피리딘 작용기의 사용에 초점을 맞춘다. 매우 다양한 산성 염 형성제가 이러한 염기성 pKa와 함께 이용가능하기 때문에, 6개의 용매 시스템 중에서의 24개의 산의 광범위한 염 스크리닝을 수행하였다.

용매 용해도

용매를 100 μL 분취량으로 대략 10 mg의 설파살라진에 첨가하였다. 매 첨가 사이마다, 혼합물을 용해에 대해 검사하였으며, 용해가 명백히 보이지 않은 경우, 혼합물을 약 40℃로 가열하고 다시 검사하였다. 용해가 관찰될 때까지 또는 2 mL의 용매가 첨가될 때까지 이 절차를 계속하였다. 하기 표 1은 용매 용해도 스크리닝에 사용된 용매 목록을 포함한다.

[표 1]

1차 염 스크리닝

1차 염 스크리닝을 다양한 용매 중에 제조된 24개의 산(1 M)의 스톡(stock) 용액을 사용하여 수행하였다. 이들을 6개의 용매 중 선택된 용매 중에 현탁된 유리산 설파살라진에 첨가하였다. 이 절차를 하기에 설명한다. 본 연구에 사용된 산 및 용매는 각각 표 2 및 표 3에서 찾을 수 있다.

대략 50 mg의 설파살라진을 144개의 각각의 바이알 내로 칭량하여 넣고;

1 mL의 적절한 용매를 첨가하여 고체의 현탁액을 형성하고;

131.8 μL의 적절한 산 스톡 용액(1.05 당량)을 각각의 바이알에 첨가하고;

이어서, 생성된 샘플을 약 72시간 동안 4시간 사이클로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 사이클링하고(용해가 일어난 경우, 용매가 증발되게 하여 고체를 회수할 수 있었음);

생성된 임의의 고체를 XRPD, TG/DTA, 그리고 물질의 양이 허용되는 경우에 1H NMR로 분석하였다. 더욱이, 40℃ 및 75% RH에서의 안정성 연구를 약 48시간 동안 고체에 대해 수행하였다.

[표 2]

1차 염 스크리닝 산의 목록

[표 3]

1차 염 스크리닝 용매의 목록

2차 염 스크리닝 및 개발가능성 평가

1차 염 스크리닝 후에, 하나의 관심 염을 규모 확대하였다. 하기 절차를 사용하여 500 mg 규모로 염을 생성하였다:

대략 500 mg의 설파살라진을 20 mL 섬광 바이알 내로 정확하게 칭량하여 넣고;

10 mL의 적절한 용매를 상기 고체에 첨가하여 현탁액을 생성하고;

산의 스톡 용액을 물 중 1 M 농도로 제조하고;

일정 부피의 적절한 스톡 용액(1318 μL, 1.05 당량)을 현탁액에 첨가하고;

이어서, 바이알을 4시간 사이클로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 사이클링하면서 약 72시간 진탕하고;

고체를 여과하고, 주위 온도에서 약 3시간 동안 진공 하에서 건조시키고;

매 실험마다 수율을 계산하고, 하기 기법을 사용하여 고체를 분석하였다: XRPD; TG/DTA; DSC; DVS(후-DVS XRPD 분석을 가짐); IR; 1H NMR; UPLC; 40℃/75% RH, 80℃, 또는 주변광 하에서의 1주 안정성 평가; XRPD 분석 및 pH 측정을 갖는 염 불균화 연구; 후 XRPD 분석을 갖는 수화 연구; 후 XRPD 분석을 갖는 열역학적 용해도 연구.

마지막 4가지 기법에 대한 절차는 하기 섹션에 상세히 설명되어 있다.

안정성 평가

대략 20 mg의 염을 유리 바이알 내로 칭량하여 넣었다. 각각의 조건 세트에 대해 별개의 샘플을 제조하였다:

40℃/70% RH - 샘플을 40℃의 오븐 내에 넣었다. 오븐 내에서, 샘플을 포화 염화나트륨 용액이 담긴 건조기 내에 넣어서 습도 75% RH를 유지하였음;

80℃ - 샘플을 80℃의 오븐 내에 넣었음;

주변광 - 샘플을 주위 온도에서 밝은 창턱 상에 놓아두었음.

1주 후에, 고체에 대해 XRPD 및 HPLC 순도 분석을 수행하였다.

염 불균화 연구

대략 50 mg의 염을 유리 바이알 내로 칭량하여 넣었다. 1.0 mL의 탈이온수를 첨가하고, 샘플을 주위 온도에서 약 24시간 동안 슬러리화하였다. 교반 전 및 교반 후 pH 판독치를 획득하였으며, 교반 후 XRPD로 샘플을 분석하였다.

수화 연구

대략 50 mg의 각각의 염을 유리 바이알 내로 칭량하여 넣었다. H₂O 및 아세톤의 3개의 상이한 혼합물 - 이들은 3개의 상이한 수분 활성에 상응함 - 을 총 부피가 10 mL가 되도록 제조하였다. 제조에 관해서는 표 4에 상세히 설명되어 있다. 슬러리가 형성될 때까지 일정 부피의 상응하는 용매 혼합물을 첨가하고, 이어서 샘플을 주위 온도에서 약 12시간 동안 교반하였다. 교반 전 및 교반 후 pH 판독을 수행하였을 뿐만 아니라, 임의의 잔존 고체에 대해 교반 후 XRPD 분석을 수행하였다.

[표 4]

수화 연구를 위한 용매 스톡 용액의 제조

열역학적 용해도 연구

1, 4.5 및 6.8의 pH 값의 완충액을 제조하였다. 먼저, 완충액을 위한 0.2 M 성분을 물 중에 제조하였다(표 5). 이어서, 상이한 성분들을 배합하고 pH를 필요한 값으로 조정함으로써 완충액을 제조하였다(표 6). 대략 20 mg의 염을 유리 바이알 내로 칭량하여 넣고, 이것에 0.5 mL의 상응하는 완충 용액을 첨가하여 슬러리를 생성하였다. 이어서, 샘플을 주위 온도에서 약 24시간 동안 교반하였다. 교반 전 및 교반 후 pH 판독치를 획득하였으며, 임의의 잔존 고체를 XRPD로 분석하였다. 더욱이, 용액의 농도를 HPLC 분석으로 결정하였다.

[표 5]

완충액 성분의 제조

[표 6]

pH 완충액의 제조

결과

용매 용해도 스크리닝

용매 용해도 스크리닝을 24개의 용매 시스템에서 수행하였다. 설파살라진의 용해도는 DMF 및 THF를 제외한 모든 용매 중에 5 mg·mL^-1 미만의 용해도 값으로 대체로 매우 낮았다(표 7). 잔존 고체의 XRPD 분석으로부터 하기를 확인하였다:

투입 물질과 일치하는 XRPD 패턴을 갖는 고체가 1,4-다이옥산, DMF 및 THF를 제외한 모든 용매로부터 회수되었음;

어떠한 고체도 DMF로부터 회수되지 않았음;

투입 물질과 상이한 패턴이 1,4-다이옥산 및 THF로부터 회수되었음.

[표 7]

용해도 스크리닝으로부터의 결과

1차 염 스크리닝

1차 염 스크리닝을 6개의 용매 중 24개의 산으로 수행하였다. 고유 XRPD 패턴을 갖는 고체를 TG/DTA 및 ¹H NMR에 의해 추가로 분석하였다. 2개의 고체가 동일한 패턴을 갖는 경우, XRPD에 의해 가장 결정질인 고체를 분석하였다.

1. 아세트산

온도 사이클링 후 아세트산에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

모든 용매 시스템으로부터 결정질 물질(도 5);

패턴은 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올 및 IPA에 대해 투입 물질과 일치하였음;

1,4-다이옥산 및 THF로부터 상이한 패턴.

1,4-다이옥산으로부터의 고체를 TG/DTA 및 ¹H NMR로 분석하였다.

2. 아디프산

아디프산에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

모든 용매 시스템으로부터 결정질 물질(도 8);

패턴은 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올 및 IPA에 대해 투입 물질과 일치하였음;

1,4-다이옥산 및 THF로부터 상이한 패턴. 이들은 아세트산으로부터의 1,4-다이옥산 및 THF로부터의 패턴과 동일하다 - 이들 용매화물은 스크리닝 전체에 걸쳐 관찰된다.

3. 벤젠설폰산

벤젠설폰산에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

아세톤 및 THF를 제외한 모든 용매로부터 결정질 물질;

패턴은 에탄올 및 IPA에 대해 투입 물질과 일치하였음;

아세톤으로부터 부분 결정질 물질;

THF로부터 불충분한 물질 - 증발 후에 고체를 얻었음(도 14).

아세토니트릴 및 1,4-다이옥산에 대해 투입 물질과 상이한 패턴.

이들 고체 중 2개를 TG/DTA 및/또는 ¹H NMR로 분석하였다.

4. 벤조산

벤조산에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

모든 용매 시스템으로부터 결정질 물질;

패턴은 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올 및 IPA 및 THF에 대해 투입 물질과 일치하였음;

1,4-다이옥산으로부터 상이한 패턴 - 다이옥산 용매화물.

5. 시트르산

시트르산에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

모든 용매 시스템으로부터 결정질 물질;

패턴은 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올 및 IPA에 대해 투입 물질과 일치하였음;

1,4-다이옥산 및 THF로부터 상이한 패턴 - 용매화물.

6. 에탄다이설폰산

에탄다이설폰산에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

모든 용매 시스템으로부터 결정질 물질;

모든 용매로부터 상이한 XRPD 패턴.

모든 고체를 TG/DTA 및 ¹H NMR로 분석하였다.

7. 에탄설폰산

에탄설폰산에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

모든 용매 시스템으로부터 결정질 물질;

3개의 상이한 XRPD 패턴, 즉, 아세톤, 2-프로판올 및 THF로부터의 하나의 패턴, 1,4-다이옥산으로부터의 제2 패턴, 아세토니트릴 및 에탄올로부터의 제3 패턴.

모든 고체를 TG/DTA 및 ¹H NMR로 분석하였다.

8. 푸마르산

푸마르산에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

모든 용매 시스템으로부터 결정질 물질;

패턴은 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올, IPA 및 THF로부터 투입 물질과 일치하였음;

1,4-다이옥산으로부터 상이한 패턴 - 용매화물.

9. 글리콜산

글리콜산에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

모든 용매로부터 투입 물질과 일치하는 결정질 물질.

10. 히푸르산

히푸르산에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

모든 용매 시스템으로부터 결정질 물질;

패턴은 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올, IPA 및 THF에 대해 투입 물질과 일치하였음;

1,4-다이옥산으로부터 상이한 패턴 - 용매화물.

11. 염산

염산에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

모든 용매 시스템으로부터 결정질 물질;

패턴은 아세토니트릴, 에탄올 및 IPA에 대해 투입 물질과 일치하였음;

아세톤, 1,4-다이옥산 및 THF로부터 상이한 패턴.

THF로부터의 고체를 TG/DTA 및 ¹H NMR로 분석하였다.

12. L-아스코르브산

L-아스코르브산에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

THF(이에 대해서는 불충분한 물질이 회수됨)를 제외한 모든 용매 시스템으로부터 결정질 물질 - 결정질 물질은 증발 후에 회수되었으며 투입 물질과 일치하였음;

패턴은 1,4-다이옥산을 제외한 모든 용매로부터 투입 물질과 일치하였음;

1,4-다이옥산으로부터의 고체는 1,4-다이옥산 용매화물이었음.

13. L-락트산

L-락트산에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

모든 용매로부터 투입 물질과 일치하는 결정질 물질.

14. L-말산

L-말산에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

1,4-다이옥산을 제외한 모든 용매 시스템으로부터 결정질 물질;

1,4-다이옥산으로부터 대부분 비정질인 물질;

패턴은 1,4-다이옥산 및 THF를 제외한 모든 용매로부터 투입 물질과 일치하였음 - 1,4-다이옥산 및 THF에 대해서는 이들 각각의 용매화물과 일치하는 패턴이 관찰되었음.

15. L-타르타르산

L-타르타르산에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

모든 용매 시스템으로부터 결정질 물질;

패턴은 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올 및 IPA에 대해 투입 물질과 일치하였음;

1,4-다이옥산 및 THF로부터 상이한 패턴 - 용매화물.

THF로부터의 고체를 TG/DTA로 분석하였다.

16. 말론산

말론산에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

1,4-다이옥산을 제외한 모든 용매로부터 결정질 물질;

1,4-다이옥산으로부터 대부분 비정질인 물질;

패턴은 1,4-다이옥산을 제외한 모든 용매에 대해 투입 물질과 일치하였음 - 1,4-다이옥산에 대해서는 추가의 피크가 관찰되었음.

17. 메탄설폰산

메탄설폰산에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

모든 용매 시스템으로부터 결정질 물질;

2개의 상이한 패턴, 즉, 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올 및 2-프로판올로부터의 하나의 패턴, 및 1,4-다이옥산 및 THF로부터의 하나의 패턴.

각각의 패턴마다 하나씩의 고체를 TG/DTA 및 ¹H NMR로 분석하였다.

18. 나프탈렌-1,5-다이설폰산

나프탈렌-1,5-다이설폰산에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

모든 용매 시스템으로부터 결정질 물질;

6개의 상이한 패턴 - 이들 모두는 투입 물질과 상이하였음.

아세톤, 아세토니트릴, 2-프로판올 및 THF로부터의 고체를 TG/DTA로 분석하였다.

19. 파모산

파모산에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

모든 용매 시스템으로부터 결정질 물질;

패턴은 모든 용매 시스템으로부터 투입 물질 및 유리 파모산의 혼합물과 일치하였음.

20. 인산

인산에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

모든 용매 시스템으로부터 결정질 물질;

패턴은 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올 및 IPA로부터 투입 물질과 일치하였음;

1,4-다이옥산 및 THF로부터 상이한 패턴 - 용매화물.

21. p -톨루엔설폰산

p-톨루엔설폰산에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

THF를 제외한 모든 용매로부터 결정질 물질 - THF에 대해서는 불충분한 물질이 회수되었음;

패턴은 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올 및 IPA에 대해 투입 물질과 일치하였음;

1,4-다이옥산으로부터 상이한 패턴;

THF로부터 불충분한 물질 - 증발 후에 고체를 얻었음;

증발 후의 THF로부터의 고체는 온도 사이클링 후 1,4-다이옥산으로부터의 고체와 상이한 XRPD 패턴을 제공하였음.

1,4-다이옥산 및 THF로부터의 고체를 TG/DTA로 분석하였다.

22. 석신산

석신산에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

모든 용매 시스템으로부터 결정질 물질;

패턴은 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올, IPA 및 THF에 대해 투입 물질과 일치하였음;

1,4-다이옥산으로부터 상이한 패턴 - 용매화물 형성.

23. 황산

황산에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

모든 용매 시스템으로부터 결정질 물질;

패턴은 에탄올 및 IPA에 대해 투입 물질과 일치하였음;

아세톤, 아세토니트릴,1,4-다이옥산 및 THF로부터 상이한 패턴.

아세톤 및 THF로부터의 고체를 TG/DTA로 분석하였다.

2차 염 스크리닝 및 완전 개발가능성 평가

1차 염 스크리닝 후에, 용매로서 아세토니트릴을 사용하여 벤젠설폰산 염을 2차 스크리닝으로 진행시켰다. 벤젠설폰산 염의 규모 확대로부터의 결과가 하기에 상세히 설명되어 있다:

아세토니트릴로부터의 벤젠설폰산

XRPD 분석은 규모 확대된 고체가 1차 스크리닝으로부터의 고체와 동일한 XRPD 패턴을 갖는다는 것을 확인시켜 주었음(도 1);

TGA에 의하면, 고체는 분해에 이르기까지 약 0.3%의 질량 손실을 가졌다. 용융 사건이 DTA에서 약 193 및 204℃의 개시 온도를 갖는 2개의 피크에 의해 관찰되었으며, 그 후에는 264℃에서 발열 분해가 있었음;

제1 가열 사이클 동안 DSC에서 약 196 및 204℃의 개시 온도를 갖는 2개의 흡열 사건이 있었으며, 이는 DTA와 일치하였다. 냉각 또는 제2 가열 사이클에서는 어떠한 사건도 없었음;

DVS 등온선 도표(도 2)는 고체가 최소한으로 흡습성인 것을 보여주었는데, 이때 질량 흡수는 90% RH에서 약 0.7%였다. 속도론적 DVS 도표에서는, 고체 형태의 명백한 변화가 일어나지 않았다. DVS 분석 후, 고체의 XRPD 패턴은 변하지 않은 채로 유지되었음;

규모 확대된 고체의 IR 스펙트럼을 참조를 위해 얻었다. -OH 기의 존재에 상응하는 넓은 피크가 약 2800 cm^-1에서 관찰될 수 있었음;

¹H NMR 분석은 염의 산 대 염기 비가 1:1임 보여주었다. 단지 미량의 용매, 아세토니트릴만이 존재하였음;

염은 HPLC에 의하면 순도가 98.1%였음;

고체에 대한 1주 안정성 연구 후, 하기 결과가 확인되었다(도 3):

[표 8]

안정성 연구 후 규모 확대된 벤젠설폰산 염의 순도 값

결과에 대한 요약

1차 염 스크리닝

하기 표(표 9 및 표 10)는 설파살라진에 대한 1차 산 염 스크리닝의 결과를 요약한다:

[표 9]

첫 번째 12개의 산에 대한 1차 염 스크리닝의 결과에 대한 요약

별표(*)는 고체가 증발로부터 얻어졌음을 나타낸다.

[표 10]

두 번째 12개의 산에 대한 1차 염 스크리닝의 결과에 대한 요약

숫자는 각각의 산에 대한 상이한 XRPD 패턴을 나타내며;

별표(*)는 고체가 증발로부터 얻어졌음을 나타낸다.

산 염 스크리닝은 염기 염 스크리닝보다 더 적은 새로운 결정질 XRPD 패턴을 생성하였다. 더 낮은 pKa를 갖는 산이 더 높은 pKa를 갖는 산보다 더 많은 염을 형성하는 경향이 있었다. 설파살라진의 THF 용매화물 및 1,4-다이옥산 용매화물 둘 모두의 형성이 관찰된 반면, 그것은 염기 염 스크리닝에서 관찰되지 않았다. 용해도 스크리닝은 반대이온의 존재 없이, THF 및 1,4-다이옥산 용매화물이 형성될 것임을 입증해준다.

벤젠설폰산 염이 바람직한 열 특성을 갖는 것으로 인해 규모 확대를 위해 선택되었다. 분해로 인한 최소한의 질량 손실(0.0%)은 설파살라진 벤젠설폰산 염이 용이하게 건조되고 용매화된 형태가 아니었음을 밝혀주었다. 더욱이, 고융점(193℃)은 이 염이 고체 상태에서 안정하다는 것을 입증해주었다.

벤젠설폰산 염의 2차 평가

하기 표(표 11)는 설파살라진의 벤젠설폰산 염의 2차 평가의 결과를 요약한다:

[표 11]

2차 평가의 결과에 대한 요약

논의

설파살라진은, 결정질 형태로 존재하지만 대부분의 용매 중에서 불량한 용해도를 갖는 유리 염기이다. 6개의 용매 시스템 중에서 24개의 산성 반대이온을 사용하여 이 화합물에 대해 염 스크리닝을 수행하였다. 매 실험마다 온도 사이클링하여 염 형성을 촉진하였고, 고체가 존재하지 않는 경우, 용매를 증발시켰다. 고유 XRPD 패턴을 갖는 고체를 TG/DTA로 분석하여 그들의 열 특성을 평가하였으며, ¹H NMR 및 안정성 평가를 일부 염에 대해 또한 수행하였다.

벤젠설폰산 염을 2차 염 스크리닝을 위해 선택하였으며, 여기서는 이것을 500 mg 규모로 제조하여 추가로 분석하였다. 벤젠설폰산으로부터의 염은 충분히 규모 확대되어, 1차 스크리닝으로부터의 고체와 일치하는 XRPD 패턴을 갖는 고체를 제공하였다. 염은 탁월한 열 특성(0.3% 질량 손실, 1919, 204℃ 용융) 및 DVS 특성(0.7% 질량 흡수)을 가졌으며, 안정성 스트레스 조건 하에서 변하지 않았다. 전체적으로, 벤젠설폰산 염은 바람직한 고체 상태 특성을 가졌다.

실시예 2

설포살라진의 산 염을 위한 염기 스크리닝

본 발명의 설파살라진 염 형태는 설파살라진보다 더 높은 겉보기 용해도를 제공할 수 있다. 개선될 수 있는 다른 특성은 결정성 및 물리적 형태 안정성이다. 그러한 염 형태는 약제학적 조성물 내의 API로서 사용될 수 있다.

염 스크리닝을 수행하여 설파살라진의 개발가능한 특정 결정질 염 형태를 확인하였다. 스크리닝은, 추가의 개발에 있어서 적합한 물리적 특성을 갖는, 설파살라진의 유리산 형태와 대비하여 상당히 더 높은 수용해도를 갖는 일부 형태를 포함한 다수의 약제학적으로 허용되는 염을 생성하였다.

초기 특성화

설파살라진의 수용자에 대해, XRPD, PLM, TG/DTA, DSC, DVS, 1H NMR, UPLC 및 LC-MS를 사용하여 초기 특성화를 수행하였다.

1차 염 스크리닝

1차 염 스크리닝을 물 중에 제조된 16개의 염기(1 M)의 스톡 용액을 사용하여 수행하였다. 이들을 6개의 용매 중 선택된 용매 중에 현탁된 유리산 설파살라진에 첨가하였다. 이 절차를 하기에 설명한다. 본 연구에 사용된 염기 및 용매는 각각 표 12 및 표 13에서 찾을 수 있다.

대략 50 mg의 설파살라진을 96개의 각각의 바이알 내로 칭량하여 넣고;

1 mL의 적절한 용매를 첨가하여 고체의 현탁액을 형성하고;

131.8 μL의 적절한 염기 스톡 용액(1.05 당량)을 각각의 바이알에 첨가하고;

이어서, 생성된 샘플을 약 72시간 동안 4시간 사이클로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 사이클링하고 (물질의 양이 불충분한 경우, 용매를 증발되게 하여 고체를 회수하려고 시도하였음);

생성된 고체를 XRPD, TG/DTA, 그리고 물질의 양이 허용되는 경우에 1H NMR로 분석하였다. 더욱이, 40℃/75% RH에서의 안정성 연구를 약 48시간 동안 고체에 대해 수행하였다.

[표 12]

1차 염 스크리닝 염기의 목록

[표 13]

1차 염 스크리닝 용매의 목록

2차 염 스크리닝 및 개발가능성 평가

1차 염 스크리닝 후에, 4개의 염을 규모 확대를 위해 제시하였다. 하기 절차를 사용하여 500 mg 규모로 염을 생성하였다:

대략 500 mg의 설파살라진을 20 mL 섬광 바이알 내로 정확하게 칭량하여 넣고;

10 mL의 적절한 용매를 상기 고체에 첨가하여 현탁액을 생성하고;

각각의 염기의 스톡 용액을 물 중 1 M 농도로 제조하고;

일정 부피의 적절한 스톡 용액(1318 μL, 1.05 당량)을 각각의 현탁액에 첨가하고;

이어서, 바이알을 4시간 사이클로 주위 온도와 40℃ 사이에서 온도 사이클링하면서 약 72시간 진탕하고;

고체가 잔존하는 바이알의 경우, 이것을 여과하고, 주위 온도에서 약 3시간 동안 진공 하에서 건조시키고;

고체가 존재하지 않는 바이알의 경우, 바이알을 뚜껑을 덮지 않고서 용매가 증발될 때까지 그대로 두었다. 일단 용매가 증발되면, 생성된 고체를 진공 하에서 주위 온도에서 약 3시간 동안 건조시켰다.

매 실험마다 수율을 계산하고, 실시예 1에서 상세히 전술된 것과 동일한 방법에 따라 고체를 분석하였다.

결과

초기 특성화

설파살라진의 초기 특성화는 하기를 나타내었다:

XRPD에 의하면, 샘플은 결정질이되, 작은 비정질 함량을 가졌음;

PLM 이미지는 설파살라진이 작은 복굴절 입자로 이루어졌음을 보여주었음;

TGA는 약 260℃의 분해에 이르기까지 최소한의 중량 손실을 나타내었다. 단일 흡열 사건이 DTA에서 관찰되었으며, 이때 개시 온도는 대략 259℃였음;

제1 가열 사이클에서, DSC는 2개의 피크(약 236 및 246℃의 개시 온도)를 갖는 흡열 사건을 보여주었다. 냉각 사이클은 약 45℃에서 개시를 갖는 작은 사건을 보여주었다. 이는 비정질 고체가 용융물로부터 냉각됨에 따라 유리 전이일 가능성이 높다. 제2 가열 사이클에서는 어떠한 사건도 관찰되지 않았음;

DVS에 의하면, 설파살라진은 약 90% RH에서 약 1.0%의 질량 흡수로 최소한으로 흡습성이었다. 실험 동안 형태 변화의 증거는 없었으며, XRPD 패턴은 DVS 습도에 노출된 후에 유지되었음;

설파살라진의 ¹H NMR 스펙트럼은 방향족 영역에서 11개의 양성자를 가졌으며, 이는 그 구조와 일치하였음;

UPLC에 의한 샘플의 순도는 96.4%인 것으로 확인되었음;

질량 스펙트럼에서의 분자 이온 피크는 399.05 m/z였으며, 이는 이 화합물의 M+H 값과 일치하였다.

pKa 결정

설파살라진의 pKa(표 14) 및 log P(표 15) 값이 하기에 상세히 설명되어 있다. 이 분자는 pKa 값이 2.29 및 10.96인 2개의 산성 기, 및 pKa 값이 8.05인 1개의 염기성 기를 갖는다. 설파살라진이 양이온성 또는 쯔비터이온성 형태 중 어느 하나로 존재할 수 있다는 사실은 그것이 각각의 형태마다 하나씩, 2개의 log P 값을 가짐을 의미한다.

[표 14]

설파살라진의 pKa 값

[표 15]

설파살라진의 log P 값

1차 염 스크리닝

1차 염 스크리닝을 전술된 바와 같이 6개의 용매 중 16개의 염기로 수행하였다. 고유의 결정질 XRPD 패턴을 갖는 고체를 TG/DTA로 그리고 또한 물질의 양이 허용되는 경우에 ¹H NMR로 분석하였다. 다수의 고체가 동일한 패턴을 갖는 경우, XRPD에 의해 가장 결정질인 고체를 분석하였다.

1. 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘

1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

온도 사이클링 후 고체 없음;

증발 후 6개의 고체;

o 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-다이옥산 및 THF로부터 4개의 결정질 고체;

o 에탄올 및 2-프로판올로부터 2개의 비정질 고체.

총 2개의 별개의 결정질 XRPD 패턴이 관찰되었는데, 하나는 아세톤 및 아세토니트릴로부터의 것이고, 제2의 것은 1,4-다이옥산 및 THF로부터의 것이었다.

2. 수산화암모늄

수산화암모늄에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

온도 사이클링 후 1개의 고체;

o 아세토니트릴로부터 결정체 고체;

o 다른 모든 용매 시스템으로부터 불충분한 물질;

증발 후 4개의 고체;

o 1,4-다이옥산, 에탄올 및 2-프로판올로부터 3개의 결정질 고체;

o 아세톤으로부터 1개의 비정질 고체;

o THF로부터 불충분한 물질.

총 4개의 별개의 결정질 XRPD 패턴이 관찰되었다. 이들 고체 중 3개를 TG/DTA로 분석하였다.

3. 벤자틴( N,N' -다이벤질에틸렌다이아민)

벤자틴에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

온도 사이클링 후 4개의 고체;

o 아세토니트릴, 1,4-다이옥산, 에탄올 및 2-프로판올로부터 결정질 고체;

o 다른 모든 용매 시스템으로부터 불충분한 물질;

증발 후 2개의 고체;

o 아세톤으로부터 1개의 결정질 고체;

o THF로부터 1개의 주로 비정질인 고체.

총 4개의 별개의 결정질 XRPD 패턴이 관찰되었다. 이들 고체 중 3개를 TG/DTA로 분석하였다.

4. 콜린 하이드록사이드

콜린 하이드록사이드에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

온도 사이클링 후 고체 없음;

증발 후 고체 없음.

5. 다이에탄올아민

다이에탄올아민에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

온도 사이클링 후 고체 없음;

증발 후 4개의 고체;

o 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올 및 THF로부터 4개의 결정질 고체;

o 1,4-다이옥산 및 2-프로판올로부터 불충분한 물질.

총 2개의 별개의 XRPD 패턴이 관찰되었다.

6. 다이에틸아민

다이에틸아민에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

온도 사이클링 후 고체 없음;

증발 후 6개의 고체;

o 모든 용매 시스템으로부터의 6개의 결정질 고체를 분석하였음.

총 3개의 별개의 결정질 XRPD 패턴이 관찰되었다 - 하나는 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올 및 2-프로판올로부터의 것이고, 하나는 1,4-다이옥산으로부터의 것이고, 하나의 THF로부터의 것임. 회절분석도의 유사성으로 인해, 모든 고체가 동일한 고체 형태의 일부를 함유할 가능성이 높지만, 1,4-다이옥산 THF로부터의 패턴에서의 추가의 피크는 추가 형태의 존재를 시사한다. 이들 고체 중 하나를 TG/DTA로 분석하였다. 1개의 고체를 약 48시간 동안 40℃/75% RH의 안정성 스트레스 시험 조건 하에 두었다.

7. 데아놀(다이메틸아미노에탄올)

데아놀에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

온도 사이클링 후 고체 없음;

증발 후 3개의 고체;

o 에탄올 및 THF로부터 2개의 결정질 고체;

o 2-프로판올로부터 1개의 비정질 고체.

총 2개의 별개의 XRPD 패턴이 관찰되었다. 2개의 회절분석도 사이에 약간의 유사성이 있지만, THF로부터의 고체에서의 추가의 피크의 존재는 추가 형태의 존재를 시사한다. 이들 고체 중 하나를 TG/DTA로 분석하였다.

8. 하이드록시에틸모르폴린

하이드록시에틸모르폴린에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

온도 사이클링 후 1개의 고체;

o 2-프로판올로부터 1개의 비정질 고체.

증발 후 고체 없음.

9. L-아르기닌

L-아르기닌에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

온도 사이클링 후 5개의 고체(도 33); o 아세톤, 아세토니트릴 및 1,4-다이옥산으로부터 3개의 결정질 고체;

o 에탄올로부터 1개의 주로 비정질인 고체.

o 2-프로판올로부터 1개의 비정질 고체;

증발 후 1개의 고체;

o THF로부터 1개의 주로 비정질인 고체.

총 3개의 별개의 결정질 XRPD 패턴이 관찰되었다. 이들 고체 중 2개를 TG/DTA로 분석하였다. 2개의 고체를 약 48시간 동안 40℃/75% RH의 안정성 스트레스 시험 조건 하에 두었다:

아세토니트릴로부터의 고체는 이 시험 후에 동일한 XRPD 패턴을 가졌음;

1,4-다이옥산으로부터의 고체는 이 시험 후에 비정질로 되었음.

10. L-라이신

L-라이신에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

온도 사이클링 후 5개의 고체. 동일한 패턴이 관찰되었으며, 이것은, 로그 계수 스케일을 사용하여 이들 피크가 동일한 위치에서 일어난다는 것을 보여줌으로써 확인되었음;

o 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-다이옥산, 에탄올 및 2-프로판올로부터 결정질 고체;

o THF로부터 불충분한 물질;

증발 후 1개의 고체;

o THF로부터 1개의 결정질 고체.

총 1개의 별개의 결정질 XRPD 패턴이 관찰되었지만, THF로부터의 패턴은 낮은 2θ에서 추가 피크를 가졌다. 이들 고체 중 하나를 TG/DTA로 분석하였다:

1,4-다이옥산으로부터의 고체는 분해에 이르기까지 약 2.2%의 질량 손실을 가졌다. 약 217℃에서, 작은 용융 직후에 발열 분해가 뒤따랐다.

1개의 고체를 약 48시간 동안 40℃/75% RH의 안정성 스트레스 시험 조건 하에 두었다: 1,4-다이옥산으로부터의 고체는 이 시험 후에 동일한 XRPD 패턴을 가졌다. 1개의 고체를 1H NMR로 분석하였다.

11. 메글루민

메글루민에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

온도 사이클링 후 2개의 고체;

o 아세토니트릴 및 2-프로판올로부터 비정질 물질;

o 다른 모든 용매 시스템으로부터 불충분한 물질;

증발 후 3개의 고체;

o 아세톤, 에탄올 및 THF로부터 3개의 부분 결정질인 고체;

o 1,4-다이옥산으로부터 불충분한 물질.

총 1개의 별개의 결정질 XRPD 패턴이 관찰되었다.

12. 피페라진

피페라진에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

온도 사이클링 후 6개의 고체;

o 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-다이옥산, 에탄올 및 2-프로판올로부터 결정질 고체;

o THF로부터 주로 비정질인 물질;

총 1개의 별개의 결정질 XRPD 패턴이 관찰되었다. 이들 고체 중 하나를 TG/DTA로 분석하였고, 1개의 고체를 약 48시간 동안 40℃/75% RH의 안정성 스트레스 시험 조건 하에 두었다: 아세토니트릴로부터의 고체는 이 시험 후에 동일한 XRPD 패턴을 가졌다.

13. 수산화칼륨

수산화칼륨에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

온도 사이클링 후 3개의 고체;

o 아세토니트릴, 에탄올 및 2-프로판올로부터 결정질 고체;

o 다른 모든 용매 시스템으로부터 불충분한 물질;

증발 후 3개의 고체;

o 아세톤, 1,4-다이옥산 및 THF로부터 결정질 고체.

각각의 용매 시스템으로부터의 총 6개의 별개의 결정체는 상이한 XRPD 패턴을 생성하였다. 이들 고체 중 3개를 TG/DTA로 분석하였다. 3개의 고체를 약 48시간 동안 40℃/75% RH의 안정성 스트레스 시험 조건 하에 두었다:

아세토니트릴로부터의 고체는 이 시험 후에 상이한 XRPD 패턴을 가졌음;

에탄올로부터의 고체는 이 시험 후에 동일한 XRPD 패턴을 가졌음;

2-프로판올로부터의 고체는 이 시험 후에 동일한 XRPD 패턴을 가졌음.

14. 수산화나트륨

수산화나트륨에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

온도 사이클링 후 2개의 고체;

o 아세토니트릴 및 2-프로판올로부터 결정질 고체;

o 다른 모든 용매 시스템으로부터 불충분한 물질;

증발 후 3개의 고체;

o 아세톤, 에탄올 및 THF로부터 결정질 고체;

o 1,4-다이옥산으로부터 불충분한 물질.

총 4개의 별개의 결정질 XRPD 패턴이 관찰되었다 - 하나는 아세톤으로부터의 것이고, 하나는 아세토니트릴로부터의 것이고, 하나는 에탄올 및 2-프로판올로부터의 것이고, 하나는 THF로부터의 것임. 이들 고체 중 2개를 TG/DTA로 분석하였고, 2개의 고체를 약 48시간 동안 40℃/75% RH의 안정성 스트레스 시험 조건 하에 두었다:

아세토니트릴로부터의 고체는 이 시험 후에 상이한 XRPD 패턴을 가졌음;

2-프로판올로부터의 고체는 이 시험 후에 상이한 XRPD 패턴을 가졌음;

15. 트라이에탄올아민

트라이에탄올아민에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

온도 사이클링 후 2개의 고체;

o 에탄올로부터 1개의 결정질 고체;

o 2-프로판올로부터 1개의 비정질 고체;

o 다른 모든 용매 시스템으로부터 불충분한 물질;

증발 후 4개의 고체;

o 아세톤, 아세토니트릴, 1,4-다이옥산 및 THF로부터 4개의 결정질 고체;

투입 물질과 상이한 총 2개의 별개의 결정질 XRPD 패턴이 관찰되었다 - 하나는 아세톤, 1,4-다이옥산 및 THF로부터의 것이고, 제2의 것은 아세토니트릴로부터의 것임. 이들 고체 중 하나를 TG/DTA로 분석하였고, 1개의 고체를 약 48시간 동안 40℃/75% RH의 안정성 스트레스 시험 조건 하에 두었다:

아세톤으로부터의 고체는 이 시험 후에 동일한 XRPD 패턴을 가졌음.

16. 트로메타민

트로메타민에 대한 1차 염 스크리닝에 의해 하기가 회수되었다:

온도 사이클링 후 1개의 고체;

o 아세토니트릴로부터 비정질 고체;

o 다른 모든 용매 시스템으로부터 불충분한 물질;

증발 후 4개의 고체;

o 아세톤, 에탄올 및 THF로부터 3개의 결정질 고체;

o 2-프로판올로부터 1개의 부분 결정질 고체;

o 1,4-다이옥산으로부터 불충분한 물질.

총 1개의 별개의 결정질 XRPD 패턴이 관찰되었다. 이들 고체 중 하나를 TG/DTA로 분석하였고, 3개의 고체를 약 48시간 동안 40℃/75% RH의 안정성 스트레스 시험 조건 하에 두었다:

에탄올로부터의 고체는 이 시험 후에 결정성이 감소된 XRPD 패턴을 가졌다.

2차 염 스크리닝 및 개발가능성 평가

1차 염 스크리닝 후에, 2차 스크리닝을 위하여 하기 4개의 염을 선택하였다(표 16):

[표 16]

규모 확대를 위해 선택된 염 목록

다이에틸아민, L-라이신, 트라이에탄올아민 및 트로메타민 염의 규모 확대로부터의 결과가 하기에 상세히 설명되어 있다:

1. 에탄올로부터의 다이에틸아민

XRPD 분석은 규모 확대된 고체가 1차 스크리닝으로부터의 고체와 유사한 XRPD 패턴을 갖지만, 약 6° 2θ에서 추가 피크를 갖는다는 것을 확인시켜 주었다. 규모 확대에 의해 이 고체의 결정성은 감소되었음;

TGA에 의하면, 이 고체는 약 1.1%의 질량 손실 후에 큰 2-단계 질량 손실을 가졌으며, 이들 둘 모두는 분해일 수 있거나 또는 초기 손실은 탈용매화일 수 있다. ¹H NMR 스펙트럼의 분석은 이것이 수분 손실일 수 있음을 시사한다. 약 182℃에서의 분해 전에 용융 사건이 DTA에서 관찰되었음;

제1 가열 사이클 동안 DSC 온도기록도에서 약 191℃의 개시 온도를 갖는 단일 흡열 사건이 있었으며, 이는 DTA와 일치하였다. 냉각 또는 제2 가열 사이클에서는 어떠한 사건도 없었음;

DVS 등온선 도표는 고체가 최소한으로 흡습성인 것을 보여주었는데, 이때 질량 흡수는 90% RH에서 약 1.0%였다. 속도론적 도표에서는, 고체 형태의 명백한 변화가 일어나지 않았다. DVS 분석 후, 고체의 XRPD 패턴은 변하지 않은 채로 유지되었음;

규모 확대된 고체의 IR 스펙트럼을 참조를 위해 얻었다. -OH 기의 존재에 상응하는 넓은 피크가 약 2750 cm^-1에서 관찰될 수 있었음;

¹H NMR 분석은 염의 산 대 염기 비가 1:1임 보여주었다. 단지 0.05 당량의 용매, 에탄올만이 존재하였음;

고체에 대한 1주 안정성 연구 후, 하기 결과가 확인되었다(도 4):

o 40℃/75% RH - XRPD 패턴은 변화되지 않았고, 순도(표 17) 또한 변화되지 않았음(97.6%);

o 80℃ - XRPD 패턴은 안정성 연구 후에 약간 상이하였는데, 약 6° 2θ에서의 피크가 손실되었다. 샘플의 순도는 98.3%로 증가하였음;

o 주변광 - XRPD 패턴은 안정성 연구 후에 약간 상이하였는데, 약 6° 2θ에서의 피크가 손실되었다. 순도는 97.6%로 투입 물질과 동일하였음;

염은 HPLC에 의하면 순도가 97.6%였음;

수화 연구 후에, 하기 결과가 확인되었으며, pH 값은 표 18에 있다:

o 낮은 수분 활성 - XRPD 패턴의 약간의 변화, 예를 들어 6° 2θ에서의 작은 피크의 손실이 있었음;

o 중간 수분 활성 - XRPD 패턴의 약간의 변화, 예를 들어 6° 2θ에서의 작은 피크의 손실이 있었음;

o 높은 수분 활성 - 완전한 용해로 인해 고체가 얻어질 수 없었음;

열역학적 용해도 연구 후에, 하기 결과가 확인되었으며, pH 값은 표 19에 있다:

o pH 1 완충액 - XRPD에 의하면, 고체는 설파살라진으로 역전되었다. 용액 중 고체의 양은 검출 한계 미만이었음;

o pH 4.5 완충액 - XRPD 패턴에 대한 작은 변화, 예를 들어 6° 2θ에서의 작은 피크의 손실이 있었고, 농도는 1.7 mg·mL^-1였음(표 20);

o pH 6.8 완충액 - XRPD 패턴에 대한 작은 변화, 예를 들어 6° 2θ에서의 작은 피크의 손실이 있었다. 용액의 농도는 7.7 mg·mL^-1였음.

[표 17]

안정성 연구 후 규모 확대된 다이에틸아민 염의 UPLC 순도 값

[표 18]

수화 연구 전과 후의 규모 확대된 다이에틸아민 염의 pH 값

[표 19]

열역학적 용해도 연구 전과 후의 규모 확대된 다이에틸아민 염의 pH 값

[표 20]

규모 확대된 다이에틸아민 염의 열역학적 농도 값

2. 아세톤으로부터의 L-라이신

XRPD 분석은 규모 확대된 고체가 1차 스크리닝으로부터의 고체와 동일한 XRPD 패턴을 갖는다는 것을 확인시켜 주었다. 피크 강도의 차이는 1차 스크리닝 고체의 우선적인 배향의 존재에 기인될 수 있음;

TGA에 의하면, 고체는 약 222℃에서의 발열 분해에 이르기까지 약 3.0%의 질량 손실을 가졌다. 분해 전에 DTA에서 어떠한 사건도 관찰되지 않았음;

제1 가열 사이클 동안 DSC 온도기록도에는 사건이 존재하지 않았으며, 이는 DTA와 일치하였다. 냉각 사이클에서, 약 86℃의 개시 온도를 갖는 작은 흡열 사건이 관찰되었으며, 이는 유리 전이에 기인된 것이었을 수 있다. 제2 가열 사이클에서는 어떠한 사건도 관찰되지 않았음;

DVS 등온선 도표는 고체가 중간 정도로 흡습성인 것을 보여주었는데, 이때 질량 흡수는 90% RH에서 약 4.9%였다. 속도론적 도표에서는, 고체 형태의 명백한 변화가 일어나지 않았다. DVS 분석 후, 고체의 XRPD 패턴은 변하지 않은 채로 유지되었음;

규모 확대된 고체의 IR 스펙트럼을 참조를 위해 얻었다. -OH 기의 존재에 상응하는 넓은 피크가 약 2950 cm^-1에서 관찰될 수 있었음;

¹H NMR 분석은 염의 산 대 염기 비가 1:1임 보여주었음;

염은 HPLC에 의하면 순도가 98.2%였음;

고체에 대한 1주 안정성 연구 후, 하기 결과가 확인되었다(도 5):

o 40℃/75% RH - XRPD 패턴은 안정성 연구 후에 약간 상이하였는데, 추가 피크가 약 6.5° 2θ에서 형성되었다. 순도는 대략 동일하였음(표 21, 98.3%);

o 80℃ - XRPD 패턴은 안정성 연구 후에 약간 상이하였는데, 추가 피크가 약 6.5° 2θ에서 형성되었다. 순도는 98.4%로 거의 변하지 않았음;

o 주변광 - XRPD 패턴은 유지되었고, 순도는 변화되지 않았음(98.1%);

수화 연구 후에, 하기 결과가 확인되었으며, pH 값은 표 22에 있다:

o 낮은 수분 활성 - XRPD 패턴은 변하지 않았음;

o 중간 수분 활성 - XRPD 패턴의 약간의 변화가 있었음;

o 높은 수분 활성 - XRPD 패턴의 약간의 변화가 있었음;

열역학적 용해도 연구 후에, 하기 결과가 확인되었으며, pH 값은 표 23에 있다:

o pH 1 완충액 - XRPD에 의하면, 고체는 설파살라진으로 역전되었다. 용액 중 고체의 양은 검출 한계 미만이었음;

o pH 4.5 완충액 - XRPD 패턴에 대한 약간의 변화, 예를 들어 약 8° 2θ에서의 추가 피크가 있었다. 용액의 농도는 1.7 mg·mL^-1였음(표 24);

o pH 6.8 완충액 - XRPD 패턴에 대한 약간의 변화, 예를 들어 18° 2θ에서의 큰 피크가 있었다. 용액의 농도는 6.7 mg·mL^-1였음.

[표 21]

안정성 연구 후 규모 확대된 L-라이신 염의 UPLC 순도 값

[표 22]

수화 연구 전과 후의 규모 확대된 L-라이신 염의 pH 값

[표 23]

열역학적 용해도 연구 전과 후의 규모 확대된 L-라이신 염의 pH 값

[표 24]

규모 확대된 L-라이신 고체의 열역학적 용해도 값

3. 아세톤으로부터의 트라이에탄올아민

XRPD 분석은 규모 확대된 고체가 1차 스크리닝으로부터의 고체와 동일한 XRPD 패턴을 갖는다는 것을 확인시켜 주었다. 규모 확대에 의해 이 고체의 결정성은 개선되었음;

TGA에 의하면, 고체는 약 205℃에서의 발열 분해에 이르기까지 약 1.7%의 질량 손실을 가졌다. 약 156℃에서의 분해 전에 DTA에서 용융 사건이 관찰되었음;

제1 가열 사이클 동안 DSC 온도기록도에서 약 154℃의 개시 온도를 갖는 단일 흡열 사건이 있었으며, 이는 DTA와 일치하였다. 냉각 사이클에서, 약 206℃의 개시 온도를 갖는 큰 흡열 사건이 관찰되었으며, 이는 용융물로부터의 고체의 결정화에 기인된 것이었을 수 있다. 제2 가열 사이클에서는 어떠한 사건도 관찰되지 않았는데; 이는 가능하게는 고체의 약간의 분해에 기인된 것이었을 수 있음.

DVS 등온선 도표는 고체가 중간 정도로 흡습성인 것을 보여주었는데, 이때 질량 흡수는 90% RH에서 약 3.9%였다. 속도론적 도표에서는, 고체 형태의 명백한 변화가 일어나지 않았다. DVS 분석 후, 고체의 XRPD 패턴은 변하지 않은 채로 유지되었음;

규모 확대된 고체의 IR 스펙트럼을 참조를 위해 얻었다. -OH 기의 존재에 상응하는 넓은 피크가 약 3000 cm^-1에서 관찰될 수 있었음;

¹H NMR 분석은 염의 산 대 염기 비가 1:1임 보여주었다. 단지 미량의 용매, 아세톤만이 존재하였음;

염은 HPLC에 의하면 순도가 97.3%였음;

고체에 대한 1주 안정성 연구 후, 하기 결과가 확인되었다(도 6):

o 40℃/75% RH - XRPD 패턴은 유지되었고, 순도는 대략 동일하였음(표 25, 97.5%);

o 80℃ - 연구 전 패턴과 대비하여 피크 강도의 차이가 있었다. 고체의 순도는 변하지 않았음(97.3%);

o 주변광 - XRPD 패턴은 유지되었고, 순도는 그대로였음(97.4%);

열역학적 용해도 연구 후에, 하기 결과가 확인되었으며, pH 값은 표 26에 있다:

o pH 1 완충액 - XRPD에 의하면, 고체는 설파살라진으로 역전되었다. 용해도가 결정되기에 물질이 불충분하였음;

o pH 4.5 완충액 - 고체는 XRPD에 의하면 비정질이었지만, 남아 있는 피크는 투입 물질과 일치하였다. 이는, 분석에 이용가능한 제한된 물질에 기인된 것이었을 수 있다. 용액의 농도는 0.1 mg·mL^-1였음(표 27);

o pH 6.8 완충액 - 고체는 XRPD에 의하면 비정질이었지만, 남아 있는 피크는 투입 물질과 일치하였다. 이는, 분석에 이용가능한 제한된 물질에 기인된 것이었을 수 있다. 용액의 농도는 0.9 mg·mL^-1였음.

[표 25]

안정성 연구 후 규모 확대된 트라이에탄올아민 염의 UPLC 순도 값

[표 26]

열역학적 용해도 연구 전과 후의 규모 확대된 트라이에탄올아민 염의 pH 값

[표 27]

규모 확대된 트라이에탄올아민 염의 열역학적 용해도 값

4. 에탄올로부터의 트로메타민

XRPD 분석은 규모 확대된 고체가 1차 스크리닝으로부터의 고체와 동일한 XRPD 패턴을 갖는다는 것을 확인시켜 주었음;

TGA에 의하면, 고체는 약 252℃에서의 발열 분해에 이르기까지 약 3.0%의 질량 손실을 가졌다. 약 129℃의 개시 온도를 갖는 분해 전에 용융 사건이 DTA에서 관찰되었음;

제1 가열 사이클 동안 DSC 온도기록도에서 약 67 및 123℃의 개시 온도를 갖는 2개의 흡열 사건이 있었다. 이들 2개의 사건 중 후자는 DTA에서의 사건과 일치하지만, DTA에서는 더 작은 사건은 관찰되지 않았다. 냉각 또는 제2 가열 사이클에서는 어떠한 사건도 없었음;

DVS 등온선 도표는 고체가 중간 정도로 흡습성인 것을 보여주었는데, 이때 질량 흡수는 90% RH에서 약 8.9%였다. 속도론적 도표에서는, 고체 형태의 명백한 변화가 일어나지 않았다. DVS 분석 후, 고체의 XRPD 패턴은 변하지 않은 채로 유지되었음;

규모 확대된 고체의 IR 스펙트럼을 참조를 위해 얻었다. -OH 기의 존재에 상응하는 넓은 피크가 약 3000 cm^-1에서 관찰될 수 있었음;

¹H NMR 분석은 염의 산 대 염기 비가 1:1임 보여주었다. 단지 0.04 당량의 용매, 에탄올만이 존재하였음;

염은 HPLC에 의하면 순도가 97.5%였음;

고체에 대한 1주 안정성 연구 후, 하기 결과가 확인되었다(도 7):

o 40℃/75% RH - XRPD 패턴은 투입 물질과 동일하였지만, 결정성에 있어서 약간의 감소가 있었다. 고체의 순도는 변하지 않았음(97.4%, 표 28);

o 80℃ - XRPD 패턴은 투입 물질과 일치하였으며, 순도는 약간 증가하였음(97.8%);

o 주변광 -XRPD 패턴은 투입 물질과 일치하였으며, 순도에 있어서 약간의 감소가 있었음(97.2%);

열역학적 용해도 연구 후에, 하기 결과가 확인되었으며, pH 값은 표 29에 있다:

o pH 1 완충액 - 고체는 투입 물질과 비교하여 상이한 패턴을 가졌으며, 더 많은 비정질 함량을 가졌다. 용액 중 고체의 양은 검출 한계 미만이었음;

o pH 4.5 완충액 - 고체는 투입 물질과 비교하여 상이한 패턴을 가졌다. 용액의 농도는 0.3 mg·mL^-1였음(표 30);

o pH 6.8 완충액 - 고체는 투입 물질과 비교하여 상이한 패턴을 가졌지만, 패턴은 pH 4.5 완충액으로부터의 패턴과 동일하였다. 용해도 결정을 수행하기에는 물질이 불충분하게 남아 있었다.

[표 28]

안정성 연구 후 규모 확대된 트로메타민 염의 UPLC 순도 값

[표 29]

열역학적 용해도 연구 후의 규모 확대된 트로메타민 염의 pH 값

[표 30]

규모 확대된 트로메타민 염의 열역학적 용해도 값

5. 설파살라진

참조예를 제공하기 위하여 원래의 물질을 또한 이들 염과 동일한 용해도 실험을 거쳤다. 결과는 표 31에서 확인할 수 있다.

[표 31]

설파살라진에 대한 열역학적 용해도 값

결과에 대한 요약

1차 염 스크리닝

하기 표(표 32)는 설파살라진에 대한 1차 염기 염 스크리닝의 결과를 요약한다:

[표 32]

1차 염 스크리닝의 결과에 대한 요약

숫자는 각각의 산에 대한 상이한 XRPD 패턴을 나타내며;

별표(*)는 고체가 증발로부터 얻어졌음을 나타낸다.

관심 염의 2차 평가

하기 표(표 33)는 설파살라진에 대한 2차 염기 염 스크리닝의 결과를 요약한다:

[표 33]

2차 스크리닝의 결과에 대한 요약

논의

설파살라진은, 결정질 형태로 존재할 수 있지만 대부분의 용매 중에서 불량한 용해도를 갖는 유리산이다. 6개의 용매 시스템 중에서 16개의 염기성 반대이온을 사용하여 이 화합물에 대해 염 스크리닝을 수행하였다. 매 실험마다 온도 사이클링하여 염 형성을 촉진하였고, 고체가 존재하지 않는 경우, 용매를 증발되게 하였다. 고유 XRPD 패턴을 갖는 고체를 TG/DTA로 분석하여 그들의 열 특성을 평가하였으며, ¹H NMR 및 안정성 평가를 수행하였다.

4개의 관심 고체를 2차 염 스크리닝 단계를 위하여 선택하였으며, 여기서는 이들을 500 mg 규모로 제조하여 이들이 완전히 분석될 수 있도록 하였다. 다이에틸아민, L-라이신, 트라이에탄올아민 및 트로메타민 염을 규모 확대하였다.

다이에틸아민으로부터의 염은 충분히 규모 확대되어, 1차 스크리닝과 일치하지만 추가 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 고체를 제공하였다. 염은 바람직한 전체 열 특성(1.1% 질량 손실, 191℃ 용융) 및 DVS 특성(1.0% 질량 흡수)을 제공하였으며, 안정성 스트레스 조건 하에서 변하지 않았다. 염은 또한 설파살라진과 비교하여 용해도에 대한 개선을 입증하는데, 이는 특히 pH 6.8에서 그러하다(7.7 mg·mL^-1).

L-라이신으로부터의 염이 또한 충분히 규모 확대되었으며, 1차 스크리닝에서 관찰된 XRPD 패턴을 유지하였다. 고체는 중간 정도로 흡습성이었지만(5.0% 질량 흡수), 우수한 열 특성을 가졌으며, 다수의 용매 시스템에서 형성되는 것으로 관찰되었다. 염은 또한 설파살라진과 비교하여 용해도에 대한 개선을 입증하는데, 이는 특히 pH 6.8에서 그러하다(6.7 mg·mL^-1).

트라이에탄올아민으로부터의 염은 1차 스크리닝으로부터의 고체와 일치하는 XRPD 패턴을 가졌다. 이것은 중간 정도로 흡습성이었으며(3.9% 질량 흡수), 우수한 열 특성을 가졌다. 이 염은 안정성, 불균화, 수화 및 용해도 연구 하에서 약간의 변화를 나타내었다.

트로메타민으로부터의 염은 충분히 규모 확대되었다. 이 염은 하기 열적 특성(3.0% 질량 손실, 67 및 123℃ 사건) 및 DVS 특성(8.9% 질량 흡수)을 가졌다.

이들 중 4개의 규모 확대된 설파살라진 염은 모두 개발가능할 것이다.

실시예 3

설파살라진 염의 용해도

설파살라진 다이에틸아민 염 및 설파살라진 트로메타민 염의 용해도 데이터를 결정화 연구 및 안정한 다형체에 대한 스크리닝에 사용하기 위해 획득하였다. 이들 염은 많은 용매 중에 불용성이며, 이는 다양한 선택의 반용매(antisolvent)를 제공하게 된다. 다이에틸아민 염은 극성 비양성자성 용매 중에 높은 용해도를 가지며, 이러한 용매는 설파살라진 염의 결정화 전에 균질한 용액을 얻는 데 사용될 수 있다.

[표 34]

설파살라진 다이에틸아민 염의 용해도 추정치

[표 35]

설파살라진 트로메타민 염의 용해도 추정치

실시예 4

설파살라진 염의 특성화

설파살라진 다이에틸아민 염

설파살라진 다이에틸아민 염 형태 A는 결정질로서, 개별 입자 크기는 약 1 내지 5 μm이고, 응집체는 약 10 내지 40 μm이다. 이 결정질 물질은 형태 A로 지정되어 있다.

설파살라진 다이에틸아민 염의 다른 다형체 형태(형태 B 내지 형태 E)를 또한 이들 연구의 일부로서 확인하고 특성화하였다. 다이에틸아민 염 형태 A 및 형태 B는 무수(anhydrous)이다. 다이에틸아민 염 형태 C는 THF 용매화물일 가능성이 높다. 다이에틸아민 염 형태 E는 수화된 형태일 가능성이 높다.

TGA에 의하면, 고체 형태 A는 약 207℃에서의 주요 흡열 사건 및 약 200℃에서의 미소한 견부(shoulder)를 가졌다. 분해는 용융 시점에서 또는 그 직후에 일어날 가능성이 높다. 다이에틸아민 염 형태 A는 약간 흡습성이며, 95% RH에서 1 중량% 초과의 수분을 흡수한다. 다이에틸아민 염의 이러한 결정질 형태는 트로메타민 염보다 상당히 덜 흡습성이다.

본 명세서에 기재된 방법을 조정함으로써 안정성 연구를 수행하였다. 하나의 안정성 연구에서, 다이에틸아민 염 형태 A는 50℃/75% RH에서 다른 다이에틸아민 염 다형체보다 더 안정한 것으로 관찰되었으며, t = 5일에서 분해의 증거를 나타내지 않았다.

설파살라진 트로메타민 염

전술된 방법을 조정함으로써 결정질 설파살라진 트로메타민(1:1) 염 형태(형태 A)를 제조하고, 특성화하고, 안정성에 대해 평가하였다. 형태 A는 무수이고 비용매화되어 있다. 설파살라진 트로메타민 염의 다른 다형체 형태(형태 B 내지 형태 G)를 또한 이들 연구의 일부로서 확인하고 특성화하였다. 다형체 형태 B 내지 형태 G는 용매화물을 포함하였다.

TGA에 의하면, 고체 형태 A는 약 193℃에서 흡열을 가졌는데, 이는 염의 용융 및 그 직후의 분해와 관련될 가능성이 높다. 게다가, 약 141℃에서의 작은 흡열 사건은 작은 존재의 형태 G 다형체 용융에 기인된 것일 수 있다. 트로메타민 염 형태 A는 흡습성이며, 95% RH에 이르기까지 8 중량% 초과의 수분을 흡수한다.

본 명세서에 기재된 방법을 조정함으로써 안정성 연구를 수행하였다. 설파살라진 트로메타민(1:1) 염 형태 A는 t = 5일에 50℃/75% RH에서 다이에틸아민 염 형태 A와 동일하게 안정한 것으로 나타난다.

실시예 5

설파살라진 염의 결정화

설파살라진 다이에틸아민 염(1:1)의 안정한 다형체 1 내지 5 ㎏을 제조하기 위한 방법을 개발하였다. 이 염의 결정화를 위해 이 방법에 사용된 용매 시스템은 2-부탄올/DMSO였다.

결정질 설파살라진 다이에틸아민 염의 예시적인 제조 방법:

1. 1.0 ㎏의 설파살라진을 더 작은 반응기(R1)에 장입한다.

2. 1.50 L의 DMSO를 R1에 장입한다.

3. 0.285 L의 다이에틸아민을 R1에 장입한다.

a. 이 시점에서 발열을 인지하였는데, 여기서는 내부 온도가 36 내지 37℃(700 g 규모)였다.

4. 완전히 용해될 때까지 교반한다.

a. 용액은 암적색이고, 모든 물질이 용해될 때를 관찰하기란 어려울 것임에 유의한다.

b. 완전 용해를 보장하기 위해 30 내지 60분 동안 교반을 권장한다.

5. 0.50 L의 2-BuOH를 R1에 장입한다.

a. 이 시점에서의 총 부피는 대략 3 내지 3.5 V(3 내지 3.5 L)이다.

6. 5 내지 10분 동안 계속 교반한다.

7. 이 점성 용액을 폴리싱 필터(polish filter)를 통해 더 큰 반응기(R2) 내로 폴리싱 여과한다.

a. 10 μm 필터를 권장한다.

8. 더 작은 반응기(R1)를 1.00 L의 50% 2-BuOH/DMSO로 헹군다.

a. 0.5 V의 DMSO(0.5 L)에 이어서 0.5 V의 2-BuOH(0.5 L)를 R1에 장입한다.

9. R1의 내용물을 R2 내로 폴리싱 여과한다.

a. 이 시점에서의 총 부피는 대략 4 V(4 L)이다.

10. 1.50 L의 2-BuOH를 R2에 장입한다(GMP인 경우에는 폴리싱 필터를 통해).

11. <25℃(즉, 실온)에서, 설파살라진-DEA 형태 A 시드(3.50 g)를 장입한다.

12. 1 내지 18시간 동안 교반한다.

a. 주: 고체의 존재를 관찰하기란 어려울 것이다. 하나의 분취물을 20 mL 섬광 바이알에 옮기고, 플래시라이트를 사용하여 고체를 관찰한다.

13. 5 시간 초과에 걸쳐 15.50 L의 2-BuOH를 장입한다.

a. 2-BuOH의 전형적인 첨가 시간은 5 내지 6시간이다.

b. 700 g 규모로, 2일에 걸쳐 첨가를 행하였으며, 한 날에 3시간에 걸쳐 5.7 V를 첨가하였으며, 나머지 9.8 V는 다음날에 7시간에 걸쳐 첨가하였다.

14. 슬러리를 하룻밤 교반한다. (12시간 초과)

a. 이는 상층액 농도가 가능한 한 낮은 것을 보장하는 데 필요하다.

15. 상층액 농도를 측정한다: 통상 7 내지 8 mg/mL의 설파살라진 유리산.

16. 슬러리를 여과한다.

17. 필요하다면 모액을 재순환시킨다.

18. 케이크를 4.00 L의 2-BuOH로 치환 세척(displacement wash)한다.

19. 일정한 중량이 될 때까지 고체를 건조시킨다.

a. 4일에 걸쳐 45℃에서 오븐 건조하는 것이 좋다.

b. 전형적인 수율은 85%의 비조정된 수율이다.

HPLC(설파살라진의 경우 358 nm 파장), NMR, XRPD 및 DVS 분석을 수행하여 순도를 평가하고 생성물의 형태를 특성화한다.

설파살라진 다이에틸아민 염의 다른 샘플(예를 들어, 형태 A)은 황색이었던 반면, 개발된 2-부탄올/DMSO 방법에 의해 제조된 물질은 오렌지색이었음에 유의하였다. 특히 API가 고도로 컨쥬게이트될 때, 입자 크기가 API의 색상에 영향을 줄 수 있는 것으로 제안되었다. SFS 물질 및 2-부탄올/DMSO 방법으로부터 생성된 물질 둘 모두에 대해 편광 현미경 이미지를 획득하였다. 설파살라진 다이에틸아민 염의 색상 차이의 원인의 가장 높은 가능성은 입자 크기인 것으로 결론지었다.

실시예 6

설파살라진 다이에틸아민 염의 안정성 평가

본 명세서에 기재된 방법을 조정함으로써, 설파살라진의 다이에틸아민 염 형태 A를 40℃/70% RH에서의 안정성에 대해 평가하였다. 패키징 / 용기 마개 시스템: 집 타이 마개(zip tie closure)로 이중 배깅된 LDPE 백, 각각의 조건에 대해 단일 백. 표 36 및 표 37을 참조한다. 조성물을 표 36에 나타낸 바와 같이 평가하였다. 조성물 내의 불순물을 HPLC를 사용하여 분석하였다(표 37).

[표 36]

40℃/75% RH에서의 다이에틸아민 설파살라진 염에 대한 안정성 요약

[표 37]

안정성 평가 동안 40℃/75% RH에서의 다이에틸아민 설파살라진 염에서의 개별 불순물의 요약

ND = 검출되지 않거나 결정되지 않음

비교를 위하여, 본 명세서에 기재된 방법을 조정함으로써, 설파살라진의 다이에틸아민 염 형태를 또한 25℃/60% RH에서의 안정성에 대해 평가하였다. 패키징 / 용기 마개 시스템: 집 타이 마개로 이중 배깅된 LDPE 백, 각각의 조건에 대해 단일 백. 표 36 및 표 37을 참조한다. 조성물을 표 38에 나타낸 바와 같이 평가하였다. 조성물 내의 불순물을 HPLC를 사용하여 분석하였다(표 39).

[표 38]

25℃/60% RH에서의 다이에틸아민 설파살라진 염에 대한 안정성 요약

[표 39]

안정성 평가 동안 25℃/60% RH에서의 다이에틸아민 설파살라진 염에서의 개별 불순물의 요약

실시예 7

예시적인 설파살라진 다이에틸아민 염의 강제 분해 연구

설파살라진 다이에틸아민 염을 열분해, 광분해, 산화 및 가수분해 스트레스를 포함한 강제 분해 조건 하에 두었다. 각각의 조건에 대한 목표 분해는 5 내지 20% 불순물이었다. 14일 후, 주어진 조건에 대해 최소한의 분해가 일어났다면, 약물 물질은 그러한 조건에 대해 안정한 것으로 간주되었다. 표 40은 각각의 스트레스 조건의 실험 세부사항을 열거한다.

[표 40]

강제 분해 조건

하기 일반적인 강제 분해 방법을 이용하여 설파살라진 다이에틸아민 염을 평가하였다.

열분해. 약물 물질을 14일 동안 80℃의 제어된 온도에 노출시켰다. 주위 온도에 그대로 둔 고체 약물 물질을 대조 샘플로서 사용하였다. 적절한 간격으로, 샘플 용액을 희석제 중의 공칭 농도로 제조하고 분석하였다. 최소한의 분해가 14일 후에 관찰되었다.

가수분해(습도). 약물 물질을 75% RH 분위기 및 55℃의 온도에 노출시켰다. 주위 온도 및 습도에 그대로 둔 고체 약물 물질을 대조 샘플로서 사용하였다. 적절한 간격으로, 샘플 용액을 희석제 중의 공칭 농도로 제조하고 분석하였다. 최소한의 분해가 14일 후에 관찰되었다.

광분해. 규격[ICH Q1B option 2 (Stability Testing: Photostability Testing of new Drug Substance and Products)]에 따라, 약물 물질을 2X 및 3X ICH 수준의 UV 및 냉백색 형광에 노출시켰다. 고체 약물 물질의 샘플을 모든 광을 차단하기 위해 알루미늄 포일 내에 감싸서 대조 샘플을 제조하고, 이어서 이 샘플을 노출된 샘플과 함께 광안정성 챔버 내에 넣었다. 적절한 간격으로, 샘플 용액을 희석제 중의 공칭 농도로 제조하고 분석하였다. 최소한의 분해가 3X 노출 후에 관찰되었다.

가수분해, 산. 약물 물질을 1 N HCl 중의 공칭 샘플 농도의 대략 4배로 제조하고, 이어서 55℃의 온도에 노출시켰다. 샘플은 스트레스 조건 동안 슬러리로서 남아 있었다. 적절한 간격으로, 샘플 용액의 분취물을 1:1로 중화시키고, 이어서 희석제로 1:1로 희석시키고, 분석하였다. 약물 물질 대조 샘플을 물 중에서 제조하고, 스트레스가 가해진 샘플과 함께 55℃의 온도에 노출시켰다. 대조 샘플 용액을 스트레스가 가해진 샘플 용액을 분석한 날마다 분석하였다. 최소한의 분해가 14일 후에 관찰되었다.

가수분해, 염기. 약물 물질을 1 N NaOH 중의 공칭 샘플 농도의 대략 2배로 제조하고, 이어서 55℃의 온도에 노출시켰다. 샘플은 스트레스 조건 동안 용액 중에 남아 있었다. 적절한 간격으로, 샘플 용액의 분취물을 1:1로 중화시키고, 이어서 희석제로 1:1로 희석시키고, 분석하였다. 약물 물질 대조 샘플을 물 중에서 제조하고, 스트레스가 가해진 샘플과 함께 55℃의 온도에 노출시켰다. 대조 샘플 용액을 스트레스가 가해진 샘플 용액을 분석한 날마다 분석하였다. 최소한의 분해가 14일 후에 관찰되었다.

산화. 약물 물질을 3% H₂O₂ 중의 공칭 샘플 농도의 대략 4배로 제조하였다. 적절한 간격으로, 샘플 용액의 분취물을 희석제로 1:4로 희석시키고, 분석하였다. 약물 물질 대조 샘플을 물 중에 제조하고, 어두운 주위 조건에서 유지하였다. 대조 샘플 용액을 스트레스가 가해진 샘플을 분석한 날마다 분석하였다. 대략 1.6%의 분해가 14일 후에 관찰되었다.

고체 대조예. "고체 대조예"는 전혀 스트레스가 가해지지 않은 약물 물질을 나타낸다. 고체 대조예를 희석제 중에 제조하고, 즉시 분석하였다. 고체 대조예를 사용하여 초기 순도 값을 확립하였다. 이 값을 사용하여 열분해 및 가수분해(습도) 연구에 대한 % 변화 값뿐만 아니라, 광분해 및 용액 대조 샘플의 % 변화를 계산하였다.

강제 분해 연구의 결과가 표 41에 기록되어 있다.

[표 41]

강제 분해 결과

고체 상태 형태에서, 설파살라진 다이에틸아민 염 물질은 열분해, 가수분해(습도) 및 광분해 스트레스에 대해 합리적인 안정성을 입증한다. 이 약물 물질은 강산성 및 염기성 조건 하에서 안정하다. 8일간의 노출 후에 산화 스트레스에 대한 분해가 측정가능하였다. 설파살라진 다이에틸아민 염 물질에 대한 피크 순도 값은 모든 최종 스트레스 조건에 대하여 합격 결과를 제공한다.

전술한 것은 단지 본 발명의 원리만을 예시한다. 당업자는, 본 명세서에 명시적으로 기술되거나 나타내지는 않았지만, 본 발명의 원리를 구현하며 그의 사상 및 범주 내에 포함된 다양한 설계를 고안할 수 있음이 이해될 것이다. 더욱이, 본 명세서에 인용된 모든 예 및 조건부 언어는 주로 독자가 본 발명의 원리 및 본 발명자에 의해 기여된 개념을 이해하여 본 발명을 진행시키는 데 도움이 되도록 의도되며, 그러한 구체적으로 인용된 예 및 조건에 대한 제한이 없는 것으로 해석되어야 한다. 더욱이, 본 명세서에서 본 발명의 원리, 태양, 및 실시 형태뿐만 아니라 그의 구체적인 예를 언급하는 모든 진술은 그의 구조적 및 기능적 등가물 둘 모두를 포함하도록 의도된다. 추가적으로, 그러한 등가물은 현재 알려진 등가물, 및 향후에 개발될 등가물, 즉 구조와 무관하게 동일한 기능을 수행하는 개발된 임의의 요소 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 범주는, 본 명세서에 나타내고 기재된 예시적인 실시 형태로 제한되도록 의도되지 않는다. 오히려, 본 발명의 범주 및 사상은 첨부된 청구범위에 의해 구현된다.

Claims (20)

1. 설파살라진의 수용성 결정질 염.
2. 제1항에 있어서, 상기 결정질 염은
   실질적으로 비흡습성이고/이거나;
   약 pH 7 및 25℃에서 수성 완충액 중에서의 용해도가 1 mg/mL 이상이고/이거나;
   다형체 안정성(polymorphically stable)이고/이거나;
   저장 안정성인, 결정질 염.
3. 제1항에 있어서, 상기 결정질 염은 설파살라진과 산의 약제학적으로 허용되는 염기성 염인, 결정질 염.
4. 제3항에 있어서, 상기 산은 유기 설폰산인, 결정질 염.
5. 제3항에 있어서, 상기 산은 벤젠설폰산, 에탄다이설폰산, 에탄 설폰산, 메탄 설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, p-톨루엔설폰산 및 황산으로부터 선택되는, 결정질 염.
6. 제1항에 있어서, 상기 결정질 염은 설파살라진과 유기 아민 염기의 약제학적으로 허용되는 산 염인, 결정질 염.
7. 제6항에 있어서, 상기 염기는 다이에틸아민, L-라이신, 트라이에탄올아민, 트로메타민, 피페라진, 벤자틴, 다이에탄올아민 및 L-아르기닌으로부터 선택되는, 결정질 염.
8. 제7항에 있어서, 상기 결정질 염은 결정질 설파살라진 다이에틸아민(1:1) 염인, 결정질 염.
9. 제8항에 있어서, 상기 결정질 염은 도 4에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴으로 특성화되거나, 또는 약 25℃부터 약 300℃까지 가열될 때 약 191℃의 개시 온도를 갖는 1개의 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량측정 도표를 갖는 것으로 특성화되는, 결정질 염.
10. 제7항에 있어서, 상기 결정질 염은 결정질 설파살라진 트로메타민(1:1) 염인, 결정질 염.
11. 제10항에 있어서, 상기 결정질 염은 도 7에 나타낸 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴으로 특성화되거나, 또는 약 25℃부터 약 300℃까지 가열될 때 약 67℃ 및 약 123℃의 개시 온도를 갖는 흡열 사건을 포함하는 시차 주사 열량측정 도표를 갖는 것으로 특성화되는, 결정질 염.
12. 제1항의 결정질 염 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
13. 신경학적 관련 질병, 신경퇴행성 질병, 염증성 질병 또는 질환, 또는 암인 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서,
    상기 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항의 결정질 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
14. 제13항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 하기와 같은 것인, 방법:
    a) 간질인 신경학적 관련 질병;
    b) 드라베(Dravet) 증후군, 레녹스-가스토(Lennox-Gastaut) 증후군, 두즈(Doose) 증후군, 웨스트(West) 증후군, 엔젤만(Angelman) 증후군, 양성 롤란드 간질(Benign Rolandic Epilepsy), CDKL5 장애, 소아 소발작 간질(Childhood and Juvenile Absence Epilepsy), 두즈 증후군, 드라베 증후군, 간근대성 소발작을 갖는 간질(Epilepsy with Myoclonic-Absences), Glut1 결핍 증후군, 영아 연축 및 웨스트 증후군, 소아 근간대성 간질, 라포라 진행성 근간대성 간질(Lafora Progressive Myoclonus Epilepsy), 란다우-클레프너(Landau-Kleffner) 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 오타하라(Ohtahara) 증후군, 파나이오토포울로스(Panayiotopoulos) 증후군, PCDH19 간질, 라스무센(Rasmussen) 증후군, 고리 염색체 20 증후군, 반사 간질, TBCK-관련 ID 증후군, 시상하부 과오종, 전두엽 간질, 전신성 긴장성-간대성 발작만을 갖는 간질, 진행성 근간대성 간질, 측두엽 간질, 복합 결절성 경화증(Tuberous Sclerosis Complex), 초점성 피질 이형성증 및 간질성 뇌병증으로부터 선택되는 간질 (상기 방법의 다른 태양에서, 상기 발작 질병 또는 장애는 소아 소발작, 영아 연축 및 웨스트 증후군, 소아 근간대성 간질, 전두엽 간질, 전신성 긴장성-간대성 발작만을 갖는 간질, 진행성 근간대성 간질, 측두엽 간질, 복합 결절성 경화증, 라스무센 증후군, 시상하부 과오종, 초점성 피질 이형성증, 간질성 뇌병증, 및 장기간 간질 관련 종양(LEAT), 예를 들어 신경절교종, 핍지교종, 및 이형성배아성 신경상피종성 종양(DNET)으로 이루어진 군으로부터 선택됨);
    c) 알렉산더병, 알츠하이머병(AD), 전두측엽 치매, HIV-관련 치매 및 다른 치매, 근위축성 측삭 경화증, 간질, 헌팅턴병(HD), 허혈성 뇌졸중, 운동 신경세포병(MND), 신경병증성 통증, 파킨슨병(PD) 및 PD-관련 장애, 프리온병, 레트(Rett) 증후군, 척수성 근위축증(SMA), 척수소뇌성 실조증(SCA), 외상성 뇌 손상, 결절성 경화증, 진행성 다발성 경화증(P-MS), 근위축성 측삭 경화증(ALS) 및 신경병증성 통증으로부터 선택되는 신경퇴행성 질병;
    d) 염증성 장 질병, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 관절염 질병, 강직성 척추염, 류마티스성 관절염 및 건선성 관절염으로부터 선택되는 염증성 질병 또는 질환; 또는
    e) 신경교 종양, 교아세포종, 림프종 및 췌장암으로부터 선택되는 암.
15. 제14항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 불응성 간질인, 방법.
16. 제13항에 있어서, 상기 대상체는 난치성 발작을 갖는 것으로 진단되는, 방법.
17. 제13항에 있어서, 상기 결정질 염은 설파살라진의 부작용의 발생을 감소시키기에 효과적인 투여량 및/또는 빈도로 투여되는, 방법.
18. 제13항에 있어서, 상기 대상체에게 항간질제 또는 ABCG2 억제제를 공동투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
19. 결정질 설파살라진 염의 제조 방법으로서,
    a) 설파살라진 염을 결정화하기에 충분한 조건 하에서 유기 용매 중에서 설파살라진과 유기 아민 염기를 배합하는 단계; 및
    b) 상기 설파살라진 염을 단리하는 단계를 포함하며,
    상기 유기 아민 염기는 다이에틸아민, L-라이신, 트라이에탄올아민, 트로메타민, 피페라진, 벤자틴, 다이에탄올아민 및 L-아르기닌으로부터 선택되는, 방법.
20. 제19항에 있어서,
    a) 상기 유기 아민 염기는 다이에틸아민이고 상기 용매는 에탄올이거나;
    b) 상기 유기 아민 염기는 L-라이신이고 상기 용매는 아세톤이거나;
    c) 상기 유기 아민 염기는 트라이에탄올아민이고 상기 용매는 아세톤이거나; 또는
    d) 상기 유기 아민 염기는 트로메타민이고 상기 용매는 에탄올인, 방법.

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